ES2999070T3 - A substituted tetrahydroisoquinoline derivative as a d1 positive allosteric modulator - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula (I) que es un modulador alostérico positivo de D1 y, en consecuencia, resulta beneficioso como agente farmacéutico para el tratamiento de enfermedades en las que los receptores D1 desempeñan un papel. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Un derivado de tetrahidroisoquinolina sustituido como modulador alostérico positivo de D1
La invención se refiere a un derivado de tetrahidroisoquinolina y a dicho compuesto para su uso en terapia. En particular, la presente invención se refiere a un derivado de tetrahidroisoquinolina sustituido farmacológicamente activo.
Este compuesto actúa como un modulador alostérico positivo de D1 y, en consecuencia, es beneficioso como agente farmacéutico para el tratamiento de enfermedades en donde los receptores D1 desempeñan un papel.
La monoamina dopamina actúa a través de dos familias de GPCR para modular la función motora, los mecanismos de recompensa, los procesos cognitivos y otras funciones fisiológicas. Específicamente, la dopamina actúa sobre las neuronas a través de receptores tipo D1, que comprenden D1 y D5 de dopamina, que se acoplan principalmente a la proteína G Gs y estimulan así la producción de AMPc, y receptores tipo D2, que comprenden D2, D3 y D4 que se acoplan a las proteínas Gi/qG y que atenúan la producción de AMPc. Estos receptores se expresan ampliamente en diferentes regiones del cerebro. En particular, los receptores D1 están implicados en numerosas funciones fisiológicas y procesos comportamentales. Los receptores D1 están implicados, por ejemplo, en la plasticidad sináptica, la función cognitiva y las funciones motoras dirigidas a objetivos, pero también en los procesos de recompensa. Debido a su papel en varios procesos fisiológicos/neurológicos, los receptores D1 se han implicado en una variedad de trastornos que incluyen síntomas cognitivos y negativos en la esquizofrenia, deterioro cognitivo relacionado con la terapia neuroléptica, deterioro cognitivo leve (MCI), impulsividad, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento, distonía, demencia de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Alzheimer, drogadicción, trastornos del sueño, apatía, lesión traumática de la médula espinal o dolor neuropático.
Ha resultado difícil desarrollar moléculas pequeñas biodisponibles por vía oral dirigidas a los receptores D1. Los agonistas de D1 desarrollados hasta ahora se caracterizan generalmente por un resto catecol y, por lo tanto, su uso clínico se ha limitado a terapias invasivas. Lograr una selectividad suficiente también ha sido un desafío debido al alto grado de homología en el sitio de unión del ligando entre los subtipos de receptores de dopamina (por ejemplo, dopamina D1 y D5). Además, los agonistas de D1 se asocian con efectos secundarios potencialmente limitantes que incluyen, pero no se limitan a, discinesia e hipotensión.
Por lo tanto, existe la necesidad de diseñar nuevos agentes que puedan modular los receptores D1.
Ha habido mucho interés en la identificación de moduladores alostéricos de los GPCR, tanto como herramientas para comprender los mecanismos de los receptores y como agentes terapéuticos potenciales. Los GPCR representan la familia más grande de receptores de la superficie celular y un gran número de fármacos comercializados activan o bloquean directamente las vías de señalización mediadas por estos receptores. Sin embargo, para algunos GPCR (por ejemplo, receptores peptídicos), ha resultado un desafío desarrollar moléculas pequeñas o lograr una selectividad suficiente debido al alto grado de homología en el sitio de unión del ligando entre los subtipos (por ejemplo, D1 y D5 o D2 y D3 de dopamina). En consecuencia, gran parte de la investigación sobre fármacos se ha centrado en la identificación de moléculas pequeñas que se dirigen a sitios distintos del agonista natural ortostérico. Los ligandos que se unen a estos sitios inducen un cambio conformacional en el GPCR, modulando así alostéricamente la función del receptor. Los ligandos alostéricos tienen un rango diverso de actividades que incluyen la capacidad de potenciar (modulador alostérico positivo, PAM) o atenuar (modulador alostérico negativo, NAM) los efectos del ligando endógeno, afectando la afinidad y/o la eficacia. Además de la selectividad de subtipo, los moduladores alostéricos pueden presentar otras ventajas potenciales desde la perspectiva del descubrimiento de fármacos, como la falta de efecto directo o eficacia intrínseca; potenciando únicamente el efecto del transmisor nativo donde y cuando se libera; propensión reducida para inducir desensibilización que surge de la exposición constante a un agonista, así como propensión reducida para inducir efectos secundarios relacionados con la diana.
El compuesto según la presente invención potencia el efecto de los agonistas de D1 o del ligando endógeno sobre los receptores D1 a través de un mecanismo alostérico y es, por lo tanto, un modulador alostérico positivo de D1 (PAM de D1).
El compuesto según la presente invención, al ser un PAM de D1, es por lo tanto beneficioso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades y trastornos en donde los receptores D1 desempeñan un papel. Tales enfermedades incluyen síntomas cognitivos y negativos en la esquizofrenia, deterioro cognitivo relacionado con la terapia neuroléptica, deterioro cognitivo leve (MCI), impulsividad, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento, distonía, demencia de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Alzheimer, drogadicción, trastornos del sueño, apatía, lesión traumática de la médula espinal o dolor neuropático.
La solicitud de patente internacional WO 2014/193781 A1 divulga ciertos derivados de 3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-ilo útiles para el tratamiento del deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Parkinson o la esquizofrenia.
La solicitud de patente internacional WO 2017/178377 divulga ciertos derivados de 3,4-dihidroisoquinol-2(1H)-ilo sustituidos y análogos de los mismos útiles como moduladores alostéricos positivos de D1.
La solicitud de patente internacional n°PCT/EP2020/068183, publicada como WO2021/001288, divulga 2-(3,5-dicloro-1 -metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S,3R)-3-(hidroximetil)-5-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona.
No obstante, sigue siendo necesario desarrollar moduladores alostéricos positivos de D1 alternativos y potentes. El contenido para el que se busca protección es el definido por las reivindicaciones. Cualquier referencia a una "divulgación" o una "realización" que no entre dentro del alcance de las reivindicaciones se presenta únicamente con fines explicativos y no forma parte de la invención.
La presente invención proporciona 2-(3,5-dicloro-indazol-4-il)-1 -[(1 S,3R)-3-(hidroximetil)-5-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona de fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
Aunque, como se indicó anteriormente, en el estado de la técnica se han divulgado ciertos compuestos PAM de D1, la estructura exacta de este compuesto no se ha divulgado previamente.
En otro aspecto, la presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedades y/o trastornos en donde los receptores D1 desempeñan un papel.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevención de síntomas cognitivos y negativos en esquizofrenia, deterioro cognitivo relacionado con terapia neuroléptica, deterioro cognitivo leve (MCI), impulsividad, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento, distonía, demencia de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia con cuerpos de Lewy, la enfermedad de Alzheimer, drogadicción, trastornos del sueño, apatía, lesión traumática de la médula espinal o dolor neuropático.
En una realización particular de este aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento, la enfermedad de Alzheimer o síntomas cognitivos y negativos en la esquizofrenia.
Por lo tanto, en un aspecto particular, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento y/o prevención de enfermedades y/o trastornos en donde los receptores D1 desempeñan un papel.
En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento y/o prevención de síntomas cognitivos y negativos en esquizofrenia, deterioro cognitivo relacionado con la terapia neuroléptica, deterioro cognitivo leve (MCI), impulsividad, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento, distonía, demencia de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Alzheimer, drogadicción, trastornos del sueño, apatía, lesión traumática de la médula espinal o dolor neuropático.
En una realización particular de este aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento, la enfermedad de Alzheimer o los síntomas cognitivos y negativos en la esquizofrenia.
En un aspecto particular, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento.
También se divulga un método para el tratamiento y/o prevención de trastornos para los cuales está indicada la administración de un modulador alostérico positivo de D1, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se divulga un método para el tratamiento y/o prevención de síntomas cognitivos y negativos en esquizofrenia, deterioro cognitivo relacionado con terapia neuroléptica, deterioro cognitivo leve (MCI), impulsividad, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento, distonía, demencia de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Alzheimer, drogadicción, trastornos del sueño, apatía, lesión traumática de la médula espinal o dolor neuropático, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se divulga un método para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento, la enfermedad de Alzheimer o los síntomas cognitivos y negativos en la esquizofrenia, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se divulga un método para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Para su uso en medicina, las sales del compuesto de fórmula (I) serán sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación del compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los principios estándar que subyacen a la selección y preparación de sales farmacéuticamente aceptables se describen, por ejemplo, enHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use,ed. PH Stahl & CG Wermuth, Wiley-VCH, 2002. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas del compuesto de fórmula (I) incluyen sales de adición de ácido que pueden formarse, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto de fórmula (I) con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable.
Debe entenderse que cada átomo individual presente en la fórmula (I), o en las fórmulas representadas a continuación en la presente memoria, puede estar presente de hecho en la forma de cualquiera de sus isótopos naturales, prefiriéndose el o los isótopos más abundantes. Así, a modo de ejemplo, cada átomo de hidrógeno individual presente en la fórmula (I), o en las fórmulas representadas a continuación en la presente memoria, puede estar presente como un átomo de 1H, 2H (deuterio) o 3H (tritio), preferiblemente 1H. De manera similar, a modo de ejemplo, cada átomo de carbono individual presente en la fórmula (I), o en las fórmulas representadas a continuación en la presente memoria, puede estar presente como un átomo de 12C, 13C o 14C, preferiblemente 12C.
La presente invención incluye dentro de su alcance solvatos de los compuestos de fórmula (I) anterior. Dichos solvatos pueden formarse con disolventes orgánicos comunes o agua.
La presente invención también incluye dentro de su alcance cocristales de los compuestos de fórmula (I) anterior. El término técnico "cocristal" se utiliza para describir la situación en donde componentes moleculares neutros están presentes dentro de un compuesto cristalino en una relación estequiométrica definida. La preparación de cocristales farmacéuticos permite realizar modificaciones en la forma cristalina de un ingrediente farmacéutico activo, que, a su vez, puede alterar sus propiedades fisicoquímicas sin comprometer su actividad biológica prevista (véase,Pharmaceutical Salts and Co-crystals, ed.J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012).
Los compuestos según la presente invención pueden existir en diferentes formas polimórficas. Aunque no se indican explícitamente en la fórmula anterior, se pretende que dichas formas se incluyan dentro del alcance de la presente invención.
En un aspecto particular según la presente invención, el compuesto de fórmula (I) se aísla en forma de monohidrato como se describe con más detalle en los Ejemplos.
También se divulgan formas de profármaco de los compuestos de fórmula (I) y sus diversos subámbitos y subgrupos.
Por supuesto, la actividad en cualquiera de las indicaciones terapéuticas o trastornos mencionados anteriormente se puede determinar llevando a cabo ensayos clínicos adecuados de una manera conocida por un experto en la técnica relevante para la indicación particular y/o en el diseño de ensayos clínicos en general.
Para el tratamiento de enfermedades, se puede emplear el compuesto de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables en una dosis diaria efectiva y administrarse en la forma de una composición farmacéutica.
Por lo tanto, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) como se representa anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Para preparar una composición farmacéutica según la invención, uno o más de los compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se mezcla íntimamente con un diluyente o vehículo farmacéutico según técnicas de composición farmacéutica convencionales conocidas por el profesional experto.
Los diluyentes y vehículos adecuados pueden adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la vía de administración deseada, por ejemplo, oral, rectal, parenteral o intranasal.
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención se pueden administrar, por ejemplo, por vía oral, parenteral, es decir, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, por vía intratecal, por inhalación o por vía intranasal.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden ser sólidas o líquidas y pueden, por ejemplo, estar en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas de gelatina, soluciones, jarabes, chicles y similares.
Para este fin, el ingrediente activo puede mezclarse con un diluyente inerte o un vehículo no tóxico farmacéuticamente aceptable tal como almidón o lactosa. Opcionalmente, estas composiciones farmacéuticas también pueden contener un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina, un desintegrante tal como ácido algínico, un lubricante tal como estearato de magnesio, un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal, un edulcorante tal como sacarosa o sacarina, o agentes colorantes o un agente aromatizante tal como menta o salicilato de metilo.
La invención también contempla composiciones que pueden liberar la sustancia activa de una manera controlada. Las composiciones farmacéuticas que pueden usarse para administración parenteral están en forma convencional, tales como soluciones o suspensiones acuosas u oleosas generalmente contenidas en ampollas, jeringas desechables, viales de vidrio o plástico o recipientes de infusión.
Además del ingrediente activo, estas soluciones o suspensiones también pueden contener opcionalmente un diluyente estéril tal como agua para inyección, una solución salina fisiológica, aceites, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos, agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico, antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio, agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético, tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajustar la osmolaridad, tales como cloruro de sodio o dextrosa.
Estas formas farmacéuticas se preparan utilizando métodos que los farmacéuticos utilizan de forma rutinaria.
La cantidad de un compuesto de uso en la invención requerida para la profilaxis o el tratamiento de una afección particular variará dependiendo del compuesto elegido y de la afección del paciente a tratar. En general, sin embargo, la dosificación diaria puede variar de 0,05 a 3.000 mg, típicamente de 0,5 mg a 1.000 mg para composiciones parenterales.
El compuesto según la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar solo (monoterapia) o en combinación con L-dopa (terapia de combinación). Solos o en combinación con fracciones de las dosis de L-dopa necesarias para mejorar la discapacidad motora en pacientes, los compuestos de fórmula (I) según la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser útiles para el tratamiento de la discinesia asociada con la administración. de L-dopa. Por ejemplo, si un compuesto de fórmula (I) según la presente invención se usa con fracciones de las dosis de L-dopa administradas al paciente o se usa solo para reemplazar la L-dopa, se cree que el compuesto de fórmula (l) según de la presente invención será efectivo contra la discapacidad motora sin inducir discinesia molesta. Por lo tanto, se cree que el compuesto según la presente invención puede ser útil para el tratamiento de déficits motores y discinesia inducida por levodopa (LID).
Por lo tanto, en un aspecto particular, la presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I), que es útil para el tratamiento de la discinesia inducida por levodopa (LID).
El compuesto de fórmula (I) se puede preparar mediante un proceso de dos etapas que implica hacer reaccionar un intermedio de fórmula (II) con un intermedio de fórmula (III) en donde P1 y P2 son grupos protectores tales como tercbutildimetilsililo y trimetilsililo respectivamente, seguido de una etapa de desprotección.
El intermedio (III) se puede hacer reaccionar primero convenientemente con el intermedio de fórmula (II) en presencia de hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio (COMU) u otro agente de acoplamiento conocido por el experto en la técnica, en un disolvente adecuado, por ejemplo, dimetilformamida, con una cantidad en exceso de una base, por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina. El intermedio resultante se puede desproteger directamente usando un reactivo a base de fluoruro tal como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en THF o según cualquier método conocido por el experto en la técnica.
El intermedio de fórmula (III) se puede preparar mediante un proceso que implica la reacción de intermedios de fórmula (IV),
en donde
Z representa halógeno o 1 -hidroxi-1 -metiletilo;
Ra representa terc-butildimetilsililo; y
Rc representa hidrógeno o terc-butoxicarbonilo.
En una primera etapa, el intermedio de fórmula (IV), en donde Z representa bromo y Rc representa hidrógeno, denominado en lo sucesivo en la presente memoria intermedio (IVa), se puede proteger con un grupo protector apropiado, según métodos conocidos por los expertos en la técnica para rendir un compuesto de fórmula (IV), en donde Z representa bromo y Rc representa terc-butoxicarbonilo, denominado en lo sucesivo en la presente memoria intermedio (IVb).
En una segunda etapa, se puede realizar una reacción de intercambio de metal-halógeno, por ejemplo, en presencia de n-BuLi, en un disolvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano, a baja temperatura, en presencia de acetona seca bajo flujo continuo, según un método descrito en los Ejemplos adjuntos, para rendir el intermedio correspondiente (IV) como se describe anteriormente, en donde Z representa 1 -hidroxi-1 -metiletilo, denominado en lo sucesivo en la presente memoria intermedio (IVc).
El grupo terc-butoxicarbonilo (Boc) (Rc) puede desprotegerse entonces primero según métodos conocidos por el experto en la técnica o como se describe con más detalle en los Ejemplos adjuntos para rendir el intermedio (III).
El intermedio de fórmula (IVa) se puede preparar mediante un proceso que implica la reacción de un intermedio de fórmula (V), en donde Y es un halógeno, por ejemplo, bromo, y Ra se define anteriormente para el intermedio de fórmula (IV).
La reacción se efectúa convenientemente en presencia de cloruro de metilmagnesio, en un disolvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano, a baja temperatura.
El intermedio (V) se puede preparar mediante un proceso de 2 etapas que implica la reacción del intermedio de fórmula (VI),
en donde Y es como se define anteriormente para el intermedio de fórmula (V) y Ra representa hidrógeno o tercbutildimetilsililo.
En una primera etapa, el intermedio (VI), en donde Ra representa hidrógeno, se hace reaccionar con cloruro de tercbutildimetilsililo en presencia de una base adecuada, por ejemplo, 4-dimetilamino-piridina a temperatura ambiente, para rendir el intermedio (VI) en donde Ra representa terc-butil-dimetilsililo.
En una segunda etapa, el intermedio (VI), en donde Ra representa terc-butildimetilsililo, se hace reaccionar con N-clorosuccinimida (NCS), en un disolvente adecuado, por ejemplo, THF, para rendir el intermedio (V).
El intermedio (VI), en donde Ra representa hidrógeno se puede preparar mediante un proceso que implica el intermedio de fórmula (VII), en donde Y es como se define anteriormente para el intermedio (V).
La reacción se efectúa convenientemente en presencia de una base fuerte, por ejemplo, hidróxido de sodio, en un disolvente adecuado, por ejemplo, una mezcla de etanol y agua, a alta temperatura.
El intermedio de fórmula (VII) se puede preparar mediante un proceso que implica la reacción del intermedio (VIII),
en donde Y es como se define aquí anteriormente para el intermedio de fórmula (V).
La reacción se efectúa convenientemente en presencia de trimetilsililtriflato y paraformaldehído, en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano.
El intermedio (VIII) se puede preparar mediante un proceso de 2 etapas que implica el intermedio (IX) disponible comercialmente,
en donde Y es como se define anteriormente para el intermedio (V).
La reacción se efectúa convenientemente según los métodos descritos en los ejemplos adjuntos o según métodos conocidos por el experto en la técnica.
El intermedio de fórmula (II) se puede preparar mediante cloración de un intermedio de fórmula (X),
Esta reacción se realiza convenientemente usando un agente clorante tal como N-clorosuccinimida en una mezcla de disolventes polares tal como DMF a temperatura ambiente o según cualquier método conocido por el experto en la técnica.
Cuando se obtiene una mezcla de productos de cualquiera de los procesos descritos anteriormente para la preparación de compuestos según la invención, el producto deseado se puede separar de la misma en una etapa apropiada mediante métodos convencionales tales como HPLC preparativa; o cromatografía en columna utilizando, por ejemplo, sílice y/o alúmina junto con un sistema disolvente apropiado.
Cuando los procesos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales. En particular, cuando se desea obtener un enantiómero particular de un compuesto de fórmula (I), éste se puede producir a partir de una mezcla correspondiente de enantiómeros usando cualquier procedimiento convencional adecuado para resolver enantiómeros. Así, por ejemplo, se pueden producir derivados diastereoisoméricos, por ejemplo, sales, mediante reacción de una mezcla de enantiómeros de fórmula (I), por ejemplo, un racemato, y un compuesto quiral apropiado, por ejemplo, una base quiral. Los diastereómeros pueden entonces separarse por cualquier medio conveniente, por ejemplo, mediante cristalización, y recuperarse el enantiómero deseado, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido en el caso en que el diastereómero sea una sal. En otro proceso de resolución, se puede separar un racemato de fórmula (I) usando HPLC quiral. Además, si se desea, se puede obtener un enantiómero particular usando un intermedio quiral apropiado en uno de los procesos descritos anteriormente. Alternativamente, se puede obtener un enantiómero particular realizando una biotransformación enzimática específica de enantiómero, por ejemplo, una hidrólisis de éster usando una esterasa, y luego purificando sólo el ácido hidrolizado enantioméricamente puro del antípoda éster sin reaccionar. También se puede usar cromatografía, recristalización y otros procedimientos de separación convencionales con productos intermedios o finales cuando se desea obtener un isómero geométrico particular de la invención. Alternativamente, el enantiómero no deseado se puede racemizar en el enantiómero deseado, en presencia de un ácido o una base, según métodos conocidos por el experto en la técnica, o según métodos descritos en los Ejemplos adjuntos.
Durante cualquiera de las secuencias sintéticas anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede conseguir por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3a edición, 1999. Los grupos protectores pueden eliminarse en cualquier etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) según la presente invención no activan directamente el receptor D1 de dopamina, sino que potencian el efecto de los agonistas de D1 o del ligando endógeno sobre los receptores D1, la dopamina, a través de un mecanismo alostérico, y por lo tanto son moduladores alostéricos positivos de D1 (PAM de D1).
La dopamina y otros agonistas de D1 activan directamente el receptor de dopamina D1 por sí mismos.
Se han diseñado ensayos para medir los efectos de los compuestos según la presente invención en ausencia de dopamina ("ensayo de activación") y en presencia de dopamina ("ensayo de potenciación").
El ensayo de activación mide la estimulación de la producción de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) en el ensayo de Fluorescencia Homogénea en Tiempo Resuelto (HTRF), con el aumento máximo de AMPc al aumentar las concentraciones del agonista endógeno, la dopamina, definido como activación del 100 %.
Cuando se ensayan, los compuestos de fórmula (I) según la presente invención carecen de efectos similares a agonistas directos significativos ya que producen menos del 20 % de activación (en comparación con la respuesta máxima de dopamina) cuando están presentes en una concentración de 10 pM.
El ensayo de potenciación mide la capacidad de los compuestos para aumentar los niveles de AMPc producido por una concentración de umbral bajo de dopamina. La concentración de dopamina utilizada ([CE20]) está diseñada para producir una estimulación del 20 % en comparación con la respuesta máxima (100 %) observada al aumentar la concentración de dopamina. Para medir esta potenciación, se incuban concentraciones crecientes del compuesto con la [CE20] de dopamina y se mide la potenciación como aumentos en la producción de AMPc y se mide la concentración del compuesto que produce el 50 % de la potenciación de los niveles de AMPc.
Cuando se ensayó en el ensayo HTRF de AMPc, el compuesto de fórmula (I) según la presente invención mostró un valor de pCE50 superior a aproximadamente 7,5, lo que muestra que es un modulador alostérico positivo de D1.
Se sabe que la inhibición del receptor de GABAa está íntimamente relacionada con las convulsiones y la epilepsia. Por lo tanto, es deseable desarrollar compuestos que sean moduladores alostéricos positivos de D1 y que, al mismo tiempo, minimicen tales efectos.
Cuando se ensaya en un ensayo de inhibición del receptor de GABA-A como se describe en la presente memoria, es por lo tanto deseable que el compuesto de fórmula (I) muestre un porcentaje de inhibición del receptor de GABAa de menos de aproximadamente el 5 %, cuando se mide a una concentración de 10 pM de un compuesto de fórmula (I).
Ensayo de HTRF de AMPc
Las condiciones particulares en las que se han ensayado los compuestos se describen aquí, a continuación.
a. MÉTODOS D1 Cultivo celular
Las células se cultivaron a 37 °C en una atmósfera humidificada de CO<2>al 5 %. Las células se cultivaron en medio DMEM-F12+GlutaMAXTM-I (GIBCO®, Invitrogen, Merelbeke, Bélgica) que contenía suero bovino fetal al 10 % (BioWhittaker®, Lonza, Verviers, Bélgica), 400 pg/ml de geneticina (GI<b>C<o>®), 100 UI/mL de penicilina y 100 UI/mL de estreptomicina (solución Pen-Strep, BioWhittaker®). Se utilizaron células de fibroblastos de ratón LMtk (Ltk-) que expresaban el receptor de dopamina D1 (BioSignal Inc, Montreal, Canadá, ahora Perkin Elmer), ya que se ha mostrado que se acoplan de manera eficiente y brindan respuestas funcionales sólidas (Wattset al,1995).
b. Ensayo de AMPc
La medición de los cambios de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) se determinó utilizando el kit de ensayo dinámico de HTRF de AMPc de CisBio (Codolet, Francia). Utilizando tecnología de fluorescencia homogénea en tiempo resuelto, el ensayo se basa en la competencia entre el AMPc nativo producido por las células y el AMPc marcado con el tinte d2. La unión del trazador se determina mediante un anticuerpo anti-AMPc marcado con criptato. Los efectos del compuesto solo (agonismo) se determinaron realizando el ensayo en ausencia de dopamina, mientras que el efecto del compuesto como modulador alostérico positivo (PAM) se determinó en presencia de una concentración CE<20>de dopamina. Las células (20.000 por pocillo) se incuban en 384 placas durante 1 hora a temperatura ambiente en un volumen final de 20 pL de HBSS (Lonza, con calcio, magnesio y tampón HEPES 20 mM, pH 7,4) que contiene: isobutilmetilxantina (Sigma, 0,1 mM final), concentraciones variables del compuesto de ensayo (típicamente de 10-95 M a 10-45 M) en presencia y ausencia de dopamina (1,1 nM final). Luego, se termina la reacción y las células se lisan añadiendo el reactivo de detección d2 en tampón de lisis (10 microL) y el reactivo criptato en tampón de lisis (10 microL) según las instrucciones del fabricante. Luego, se incuba durante 60 min más a temperatura ambiente y los cambios en la relación de emisión fluorescente HTRF se determinan según las instrucciones del fabricante utilizando un lector de placas Envision (Perkin Elmer, Zaventem, Bélgica) con excitación láser. Todas las incubaciones se realizaron por duplicado y los resultados se compararon con una curva de concentración-efecto de dopamina. (10-11 M a 10-6 M).
c. Análisis de los datos
Los datos se analizaron usando Excel y PRISM (Software GraphPad) para obtener pCEsü y Erel usando la ecuación logística de 4 parámetros (DeLean et al, 1978) donde Erel es la respuesta máxima ajustada del compuesto de ensayo menos basal expresada como un porcentaje relativo a la obtenida con la dopamina que se definió como el 100 %.
La pCE50 de un compuesto es el -log10 de la concentración del compuesto que produce el 50 % de la potenciación de los niveles de AMPc.
Se ha medido el Erel que es la eficacia relativa, definida como el % máximo de potenciación producida por el compuesto en comparación con la respuesta máxima producida por concentraciones crecientes de dopamina (Erel de 1 = respuesta máxima de dopamina).
Cuando se ensayó en el ensayo anterior, el compuesto de fórmula (I) exhibió un valor de pCE50 de aproximadamente 8,2 y un valor de Erel de aproximadamente el 62 %.
Estudios automatizados de pinzamiento zonal en las células con receptor de GABA<a>
Se utilizaron células CHO-K1 que expresan de forma estable las subunidades a1,p2 y y2 del receptor de GABAa humano. Las células se recogieron usando tripsina y se mantuvieron en medio sin suero a temperatura ambiente. Las células se lavaron y resuspendieron en solución extracelular antes del ensayo.
Estudios de pinzamiento zonal
Los experimentos en canales de GABAa humano (a<1>p<2>Y<2>) se realizaron utilizando un ensayo de pinzamiento zonal automatizado (IonFIuxTM HT). Los compuestos se ensayaron en 3 concentraciones (0,1, 1 y 10 gM) en 3 a 4 células. La solución externa para el registro de corrientes de GABAa estaban compuestas por cloruro de sodio 137 mM, cloruro de potasio 4 mM, cloruro de calcio 1,8 mM, cloruro de magnesio 1 mM, HEPES 10 mM y glucosa 10 mM. Tanto las soluciones externas como las internas se titularon con NaOH o KOH para obtener un pH de 7,35 o. 7,3, respectivamente. La solución de la pipeta interna contenía fluoruro de potasio 70 mM, cloruro de potasio 60 mM, cloruro de sodio 70 mM, HEPES 5 mM, EGTA 5 mM y magnesio ATP 4 mM. La concentración final del vehículo utilizada para diluir los compuestos fue DMSO al 0,33 % en cada pocillo. Se usó bicuculina (0,032 a 100 gM) como inhibidor de control positivo. Se usó GABA (15 gM) como agonista. Todos los registros se obtuvieron a partir de un potencial de fijación de -60 mV.
La secuencia de adición del compuesto fue la siguiente: se añadió una adición de la concentración CE<80>de GABA para establecer la respuesta en la línea base. Cada concentración de compuesto se aplicó durante 30 segundos seguido de la adición de GABA 15 gM en presencia del compuesto durante 2 segundos. El proceso se repitió con la siguiente concentración ascendente de compuesto. Se midieron las corrientes de entrada máximas en respuesta a las adiciones de GABA en presencia de una única concentración de compuesto. Todos los datos del compuesto se han normalizado respecto a la corriente máxima en la línea base inducida por la adición de GABA 15 gM durante 2 segundos.
Cuando se ensaya en el ensayo mencionado anteriormente, a una concentración de 10 gM, el compuesto representado por la fórmula (l) exhibe un porcentaje de inhibición del receptor de GABAa de menos de aproximadamente el 0,1 % medido a una concentración de 10 gM de un compuesto de fórmula (I).
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de compuestos de fórmula (I) según la presente invención.
Ejemplos
Abreviaturas/reactivos recurrentes
ACN: Acetonitrilo
Salmuera: Solución acuosa saturada de cloruro de sodio.
nBu: n-butilo
íBu: íerc-butilo
COMU: Hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio
DCM: Diclorometano
DMAP: 4-Dimetilaminopiridina
DMF: W,W-Dimetilformamida
DMSO: Dimetilsulfóxido
CE<20/50>: concentración que produce el 20 %/50 % de la respuesta máxima
Erel: eficacia relativa
ES+: Ionización Positiva por Electropulverización
Et: Etilo
EtOH: Etanol
Et<2>O: Dietil éter
EtOAc: Acetato de etilo
h: Hora
HPLC: Cromatografía Líquida de Alta Presión
HTRF: fluorescencia homogénea en tiempo resuelto
LCMS: Cromatografía Líquida Espectrometría de Masa
MeOH: Metanol
mín.: minutos
NCS: W-Clorosuccinimida
RMN: Resonancia magnética nuclear
/'PrOH: isopropanol
rt: temperatura ambiente
SFC: Cromatografía de Fluidos Supercríticos
TEA: Trietilamina
THF: Tetrahidrofurano
TLC: Cromatografía en Capa Fina
AMPc: monofosfato de adenosina cíclico
Los nombres IUPAC se generaron utilizando Biovia Draw versión 19.1 (2019) o 20.1 (2020).
Métodos analíticos
Todas las reacciones que implican aire o reactivos sensibles a la humedad se realizaron bajo una atmósfera de nitrógeno o argón usando disolventes secos y material de vidrio. Generalmente, se utilizaron disolventes y reactivos comerciales sin purificación adicional, incluidos disolventes anhidros cuando era apropiado (generalmente productos Sure-SealTM de Aldrich Chemical Company o AcroSeal™ de ACROS Organics). En general, las reacciones fueron seguidas por análisis de cromatografía en capa fina, HPLC o espectrometría de masas.
Las mediciones espectrométricas de masas en modo LCMS se realizan utilizando diferentes métodos e instrumento de la siguiente manera:
-Método de LCMS bás/co 1:
Para el análisis de LCMS se utiliza un espectrómetro de masas de cuadrupolo simple QDA Waters. Este espectrómetro está equipado con una fuente ESI y un UPLC Acquity Classic con detector de matriz de diodos (210 a 400 nm). Los datos se adquieren en una exploración MS completa de m/z 70 a 800 en modos positivo/negativo con una elución básica. La separación en fase inversa se lleva a cabo a 45 °C en una columna Waters Acquity UPLC BEH C18 de 1,7 gm (2,1 x 50 mm) para elución básica. La elución en gradiente se realiza con H<2>O/ACN/formiato de amonio (95/5/63 mg/L) 100 gL/L de NH<4>OH (disolvente A) y ACN/H<2>O/formiato de amonio (95/5/63 mg/L) 100 gL/L de NH<4>OH (disolvente B). Volumen de inyección: 1 gL. Flujo completo en MS.
-Método de LCMS ác/do 1:
Para el análisis de LCMS se utiliza un espectrómetro de masas de cuadrupolo simple QDA Waters. Este espectrómetro está equipado con una fuente ESI y un UPLC Acquity con detector de matriz de diodos (200 a 400 nm). Los datos se adquieren en una exploración MS completa de m/z 70 a 800 en modos positivo/negativo con una elución ácida. La separación en fase inversa se lleva a cabo a 45 °C en una columna Waters Acquity UPLC HSS T3 de 1,8 gm (2,1 x 50 mm) para elución ácida. La elución en gradiente se realiza con H<2>O/ACN/TFA (95/5/0,05 %) (disolvente A) y ACN (disolvente B).
Algunas mezclas de reacción podrían tratarse utilizando cartuchos de fase separadora Isolute® (de Biotage), columnas ácidas o cartuchos SPE (extracción en fase sólida) de captura y liberación. Los materiales crudos podrían purificarse mediante cromatografía de fase normal, TLC preparativa, cromatografía de fase inversa (ácida o básica), separación quiral, titulación o recristalización.
La cromatografía en fase normal se realizó usando columnas de gel de sílice (gel de sílice de malla 100:200 o cartuchos para sistemas de cromatografía en columna en fase normal tales como Isolera™ Four de Biotage® o columna de Teledyne Isco CombiNormal Phase®).
Los productos se secaron generalmente al vacío antes de los análisis finales y el envío para realizar ensayos biológicos. Los espectros de RMN se registraron en un espectrómetro de RMN BRUKER AVANCEIII de 400 MHz-Ultrashield equipado con una estación de trabajo Windows 7 Professional que ejecuta el software Topspin 3.2 y una sonda de banda ancha de doble resonancia de 5 mm (PABBI 1H/19F-BB Z-GRD Z82021/0075) o una sonda de resonancia triple de 1 mm (PATXI 1H/D-13C/15N Z-GRD Z868301/004).
Los desplazamientos químicos se referencian a señales derivadas de protones residuales de los disolventes deuterados (DMSO-afe, M eO H d o CDCI<3>). Los desplazamientos químicos se dan en partes por millón (ppm) y las constantes de acoplamiento (J) en Hercios (Hz). Las multiplicidades de espín se dan como amplia (br), singlete (s), doblete (d), triplete (t), cuartete (q) y multiplete (m).
Todos los productos finales se analizaron mediante LCMS tanto en modo básico como ácido, de la siguiente manera: -Método de LCMS básico2:
Para el análisis d LCMS se utiliza un espectrómetro de masas de cuadrupolo simple QDA Waters. Este espectrómetro está equipado con una fuente ESI y un UPLC Acquity Classic con detector de matriz de diodos (210 a 400 nm). Los datos se adquieren en una exploración MS completa de m/z 70 a 800 en modos positivo/negativo con una elución básica. La separación de fase inversa se lleva a cabo a 45 °C en una columna Waters Acquity UPLC BEH C18 de 1,7 pm (2,1 x 100 mm) para elución básica. La elución en gradiente se realiza con H<2>O/ACN/formiato de amonio (95/5/63 mg/L) 100 pL/L de NH<4>OH (disolvente A) y ACN/H<2>O/formiato de amonio (95/5/63 mg/L) 100 pL/L de NH<4>OH (disolvente B). Volumen de inyección: 1 pL. Flujo completo en MS.
-Método de LCMS ácido2:
Para el análisis de LCMS se utiliza un espectrómetro de masas de cuadrupolo simple QDA Waters. Este espectrómetro está equipado con una fuente ESI y un UPLC Acquity Clase H con detector de matriz de diodos (210 a 400 nm). Los datos se adquieren en una exploración MS completa de m/z 70 a 800 en modos positivo/negativo con una elución ácida. La separación de fase inversa se lleva a cabo a 45 °C en una columna Waters Acquity UPLC HSS T3 de 1,8 pm (2,1 x 100 mm) para elución ácida. La elución en gradiente se realiza con H<2>O/ACN/TFA (95/5/0,05 %) (disolvente A) y ACN (disolvente B).
1. Preparación del intermedio de fórmula (Il)-ácido 2-(3,5-dicloro-1 H-indazol-4- il)acético
A una solución de ácido 2-(5-cloro-1H-indazol-4-il)acéticoX(CAS: 1904662-08-3, WO2016055479, 2,1 g, 10 mmoles) en DMF (10 ml) se le añadió en porciones NCS (1,5 g, 11 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 100 ml de agua gota a gota. El producto precipitó después de agitar durante 1 h. El sólido se filtró y se lavó dos veces con la fase de licor madre y dos veces con agua (50 ml). El sólido se secó entonces al vacío a 45 °C durante la noche para dar ácido 2-(3,5-dicloro-1 H-indazol-4-il)acético (2,0 g, 7,62 mmoles, 93 % de pureza, 76 % de rendimiento) que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Método de LCMS ácido 2 (ES+): 245/247/249 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 13,52 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H)
2. Preparación del compuesto de fórmula (I)
2-(3,5-dicloro-1 -metil-indazol-4-il)-1 -[(1 S,3R)-3-(hidroximetil)-5-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona
(2R)-2-amino-3-(2- bromofenil)propan -1-ol-a6
Se cargan en un reactor ácido (2R)-2-amino-3-(2-bromofenil)propanoicoa5(34,0 kg, 139 moles) y THF (238 L). Se añade lentamente borohidruro de sodio (15,6 kg, 413 moles) a 20-30 °C. Se añade lentamente una solución de yodo (35,3 kg, 139 moles) en THF seco (20,0 L) a 0-10 °C y la mezcla de reacción se agita a 70 °C durante 12 h. La reacción se inactivó con metanol (70,0 L) a 0 °C y se calentó hasta 80 °C durante 30 min. La mezcla se enfrió, se concentró al vacío y el residuo se suspendió en NaOH (30,0 L, 2N), después se filtró. La torta del filtro se secó al vacío para dar (2R)-2-amino-3-(2- bromofenil)propan-1-ola6como un sólido blanco (31,0 kg, 135 moles, 96,7 % de rendimiento) que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, CDCIa) 57,57 (d,J =7,7 Hz, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,07-7,15 (m, 1H), 3,66 (dd,J =10,5, 3,6 Hz, 1H), 3,41 (dd,J =10,5, 7,2 Hz, 1H), 3,18-3,29 (m, 1H), 2,95 (dd,J =13,5, 5,5 Hz, 1H), 2,70 (dd,J =13,5, 8,2 Hz, 1H), 1,51-1,91 (m, 3H).
2.2. Preparación del intermedio de fórmula (VIII).
(4R)-4-[(2-bromofenil)metil]oxazolidin-2-ona-a7
Se cargan en un reactor (2R)-2-amino-3-(2-bromofenil)propan-1-ola6(31,0 kg, 135 moles) y diclorometano (220 L). Se añade trifosgeno (13,9 kg, 47,1 moles) a temperatura ambiente, después se añade lentamente N,N-diisopropiletilamina (39,1 kg, 303 moles) a 0-10 °C. La mezcla de reacción se agita a 0-10 °C durante 1 h, luego se lava con agua (50,0 L) dos veces, se seca con sulfato de sodio anhidro y se filtra para dar (4R)-4-[(2-bromofenil)metil]oxazolidin-2-onaa7como una solución en diclorometano que se usa directamente en la siguiente etapa.
2.3. Preparación del intermedio (VII).
(10aR)-9-bromo-1,5,10,10a-tetrahidrooxazolo[3,4-b]isoquinolin-3-onaa8
Una solución de (4R)-4-[(2-bromofenil)metil]oxazolidin-2-onaa7(135 moles) en diclorometano (220 L) se carga en un reactor y se enfría hasta 0-5 °C. Se añaden triflato de trimetilsililo (35,9 kg, 162 moles) y paraformaldehído (13,3 kg, 148 moles) a 0-5 °C, luego se agita durante 2 h a 15-20 °C. Se añade agua (170 L) a la mezcla que luego se extrae dos veces con diclorometano (50,0 L). La capa orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra al vacío. Se añade una mezcla de éter de petróleo:acetato de etilo (1:1,45,0 L) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 h y se filtra. El sólido se secó para obtener (10aR)-9-bromo-1,5,10,10atetrahidrooxazolo[3,4-b]isoquinolin-3-onaa8como un sólido blanquecino (29,0 kg, 80,2 % de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,45-7,52 (m, 1H), 7,08-7,14 (m, 2H), 4,83 (d,J =17,0 Hz, 1H), 4,62 (t,J =8,4 Hz, 1H), 4,36 (d,J =17,0 Hz, 1H), 4,21 (dd,J =8,6, 4,9 Hz, 1H), 3,91-3,99 (m, 1H), 3,25 (dd,J =16,3, 4,2 Hz, 1H), 2,67 (dd,J =16,1, 11,0 Hz, 1H).
2.4. Preparación de intermedios (VI)
2.4.1. [(3R)-5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metanola9
Se mezclan etanol (120 L) y agua (60,0 L) en un reactor. Se añade (10aR)-9-bromo-1,5,10,10atetrahidrooxazolo[3,4-b]isoquinolin -3-onaa8(29,7 kg, 111 moles) y luego se añade lentamente hidróxido de sodio (13,3 kg, 332 moles) a 15-20 °C. La mezcla de reacción se agita a 90 °C durante 2 h y luego se enfría hasta temperatura ambiente. Se añade agua (300 L) a la mezcla que se centrifuga. La torta de centrífuga se seca en un horno de circulación para dar [(3R)-5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metanola9como un sólido blanco (23,7 kg, rendimiento del 88,3 %) que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,37-7,47 (m, 1H), 6,95-7,08 (m, 2H), 4,00-4,10 (m, 2H), 3,85 (dd,J =10,9, 3,7 Hz, 1H), 3,57 (dd,J =10,9, 7,9 Hz, 1H), 3,06 (ddt,J =11,3, 7,6, 4,1,4,1 Hz, 1H), 2,79 (dd,J =17,1, 4,4 Hz, 1H), 2,40 (dd,J =17,1, 10,9 Hz, 1H), 1,93 (br s, 2H).
2.4.2. [(3R)-5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metoxi-terc-butil-dimetil-silanoa10
Se cargan en un reactor [(3R)-5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metanola9(23,7 kg, 97,8 moles) y diclorometano (240 L). Se añaden DMAP (120 g, 0,98 moles) e imidazol (13,3 kg, 196 moles). Se añade lentamente cloruro de terc-butildimetilsililo (TBSCI) (17,7 kg, 117 moles) a 15-20 °C y la mezcla se agita durante 12 h. Se añade a la mezcla cloruro de amonio (100 L). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (50,0 L), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar [(3R)-5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metoxiterc-butil-dimetil-silanoa10como un aceite amarillo (37,6 kg, 86 % de pureza, 93 % de rendimiento) que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,36-7,45 (m, 1H), 7,01 (d,J =4,6 Hz, 1H), 4,01 -4,13 (m, 2H), 3,84 (dd,J =9,9, 3,7 Hz, 1H), 3,64 (dd,J =9,8, 7,2 Hz, 1H), 2,96-3,08 (m, 1H), 2,75 (dd,J =17,0, 4,2 Hz, 1H), 2,44 (dd,J =17,0, 10,8 Hz, 1H), 1,76-2,20 (m, 2H), 0,89-0,97 (m, 9H), 0,08-0,14 (m, 6H).
2.5. Preparación del intermedio (V).
[(3R)-5-bromo-3,4-dihidroisoquinolin-3-il]metoxi-terc-butil-dimetil-silanoa11
Se cargan en un reactor [(3R)-5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metoxi-terc-butil-dimetil-silanoa10(3,42 kg, 8,31 moles) y THF (30,0 L). Se añade lentamente N-clorosuccinimida (NCS) (1,17 kg, 8,73 moles) a temperatura ambiente y la mezcla se agita a 25 °C durante 30 min. Se añade lentamente una solución de KOH (1,52 kg, 27,1 moles) en metanol seco (7,00 L) a temperatura ambiente y la reacción se agita a 25 °C durante 1 h. La reacción se inactiva con agua (10,0 L) y se extrae con éter de petróleo:acetato de etilo (1:2, 5,00 L). La capa orgánica se separa, se lava con salmuera (10,0 L), se seca con sulfato de sodio anhidro y se filtra. Este procedimiento general se lleva a cabo en 10 lotes del mismo tamaño en paralelo y los 10 filtrados de reacción se combinan y se concentran al vacío para dar [(3R)-5-bromo-3,4-dihidroisoquinolin-3-il]metoxi-terc-butil-dimetil-silanoa11como un aceite marrón (28,0 kg, crudo) que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,24 (d,J =2,6 Hz, 1H), 7,58 (dd,J =7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,12-7,25 (m, 2H), 4,03 (dd,J =9.5. 4,0 Hz, 1H), 3,67-3,77 (m, 2H), 3,07 (dd,J =17,0, 6,2 Hz, 1H), 2,68 (dd,J =17,1, 10,9 Hz, 1H), 0,88-0,91 (m, 9H), 0,07 (d,J =1,5 Hz, 6H).
2.6. Preparación de intermedios de fórmula (IV)
2.6.1. [(1 S,3R)-5-bromo-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metoxi-terc-butil-dimetil-silano(IVa)
Se cargan en un reactor [(3R)-5-bromo-3,4-dihidroisoquinolin-3-il]metoxi-terc-butil-dimetil-silanoa11(3,10 kg, 8,75 moles) y THF (20,0 L). La mezcla se enfría hasta 0 °C y se añade cloruro de metilmagnesio (3M, 11,6 L). La mezcla se agita a 20 °C durante 12 h. La reacción se inactiva con una solución saturada de cloruro de amonio. Las fases se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con éter de petróleo:acetato de etilo (3:1,5,00 L). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (10,0 L), se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se filtran. Este procedimiento global se lleva a cabo con 9 lotes del mismo tamaño en paralelo y los nueve filtrados de reacción se combinan y se concentran al vacío. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con éter de petróleo: acetato de etilo (10:1) para dar [(1S,3R)-5-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metoxi-terc-butildimetil-silano(IVa)como un aceite marrón (4,60 kg, 99,7 % de pureza, 15,7 % de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,41 (dd,J=7,7,0,9 Hz, 1H), 7,12-7,18 (m, 1H), 7,03-7,11 (m, 1H), 4,12 (q, J=6,8 Hz, 1H), 3,62 (d, J=5,7 Hz, 2H), 3,07-3,17 (m, 1H), 2,67-2,76 (m, 1H), 2,26 (dd, J=16,9, 10,0 Hz, 1H), 2,12 (br s, 1H), 1,32 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,84-0,93 (m, 9H), 0,07 (d, J=0,9 Hz, 6H).
2.6.2. (1 S,3R)-5-bromo-3-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxilato de tercbutilo(IVb)
Se cargan en un reactor [(1S,3R)-5-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metoxi-terc-butil-dimetil-silano(IVa)(1,85 kg, 4,99 moles) y diclorometano (13,0 L). Se añaden N,N-diisopropiletilamina (1,94 kg, 14,9 moles) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,14 kg, 5,24 moles) a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 12 h. La mezcla de reacción se lava dos veces con una solución saturada de cloruro de amonio (10,0 L), la capa orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro y se filtra. Este procedimiento global se lleva a cabo con 2 lotes del mismo tamaño en paralelo y los dos filtrados de reacción se combinan y se concentran al vacío. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con éter de petróleo: acetato de etilo (30:1) para dar (1S,3R)-5-bromo-3-[[tercbutil(dimetil)silil]oximetil]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxilato de terc-butilo(IVb)como un aceite amarillo (4,00 kg, 99,5 % de pureza, 85,2 % de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,50 (d,J = 7,9Hz, 1H), 7,22 (br d,J =6,7 Hz, 1H), 7,06-7,18 (m, 1H), 4,84 (br s, 1H), 4,12 (br s, 1H), 3,46 (br d,J =15,4 Hz, 2H), 2,94 (br dd,J =15,8, 5,2 Hz, 1H), 2,71 (br t,J =9,5 Hz, 1H), 1,45 (s, 9 H), 1,28 (br s, 3H), 0,81 (s, 9H), -0,08 (6H).
2.6.3. (1 S,3R)-3-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-5-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxilato de terc-butilo(IVc)
Una solución de (1S,3R)-5-bromo-3-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato de terc-butilo(IVb)(42,5 g, 90,3 mmoles) en THF seco (solución 0,5 M) y una solución comercial de n-butil litio en hexanos (solución 1,6 M) se bombearon a 6,0 ml/min (1,0 equiv.) y 2,46 mL/min (1,3 equiv.) respectivamente y se mezclaron en un microchip de vidrio enfriado a -40 °C. La corriente de flujo mixto se bombeó a través de la zona de reacción 1 del microchip (0,3 mL) y luego se combinó con una solución de acetona seca (13,5 M) bombeada a 6,0 mL/min (27 equiv.). La corriente resultante se pasó luego a través de la zona de reacción 2 del microchip (0,7 mL) a -40 °C. Finalmente, la corriente de flujo global que salía del reactor se recogió y se inactivó a temperatura ambiente en una solución saturada de cloruro de amonio acuoso. Cuando se consumieron todas las soluciones de alimentación, se obtuvo una mezcla de reacción en bicapa. La capa acuosa se separó de la capa orgánica y luego se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Se obtuvo un aceite amarillo (46,5 g) y se purificó mediante cromatografía SFC en una columna GreenSep Nitro (10 |u, 5 x 22,3 usando como eluyente CO<2>al 98 %/EtOH al 2 %). El disolvente se eliminó al vacío para dar un sólido blanco, (1 S,3R)-3-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-5-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxilato de terc-butilo(IVc)(25 g, 56 mmoles, 62 % de rendimiento).
UPLC_MS básico: 1 pico a 3,83 min (ES+): 350 (M-Boc+H)+, 332 (M-Boc-H<2>O+H)+, 100 % de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (dt, J = 8,1,5,2 Hz, 1H), 7,09 J = 9,0 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,87 (dq, J = 13,4, 6,4 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,96 (t, J = 14,9 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 9,4, 4,1 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 16,5, 5,0 Hz, 1H), 2,89 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,55 (d, J = 2,5 Hz, 9H), 1,34 (dd, J = 20,5, 6,6 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,08 (d, J = 7,2 Hz, 3H), -0,00 (s, 3H).
2.7. Preparación del intermedio (III)terc-butil-dimetil-[[(1 S,3R)-1 -metil-5-(1 -metil-1 -trimetilsililoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metoxi]silano
Se disuelve (1 S,3R)-3-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-5-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo(IVc)(148 g, 87 % de pureza, 287 mmoles) en 1.000 mL de diclorometano y se transfiere a un reactor de doble pared de 2 litros. Se añade 2,6-lutidina (100 ml, 860 mmoles) y se ajusta la temperatura de la camisa a -2 °C. Se añade trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (154 g, 129 mL, 692 mmoles) durante 40 min mediante un embudo de adición. Dos horas después del inicio de la adición, la reacción se inactiva añadiendo 650 mL de una solución acuosa de ácido cítrico. (1M) y la temperatura de la mezcla se lleva de nuevo a 20 °C. Una hora después del inicio de la inactivación, las capas se separan. La capa orgánica se lava dos veces con 350 mL de una solución acuosa de ácido cítrico (1M). La capa orgánica se agita con 750 mL de carbonato de sodio acuoso (10 % p/p) durante 10 min antes de la separación de las capas. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Luego, se filtra la capa orgánica y el filtrado se concentra al vacío a 40 °C proporcionando un aceite amarillo (128 g) de tercbutil-dimetil-[[(1 S,3R)-1 -metil-5-(1 -metil-1 -trimetilsililoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metoxi]silano(III)que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 57,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,24 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 9,7, 4,4 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 9,7, 7,0 Hz, 1H), 3,54 (dd, J = 16,3, 3,5 Hz, 1H), 3,15 (ddt, J = 10,9, 7,4, 4,0 Hz, 1H), 2,52 (dd, J = 16,3, 10,9 Hz, 1H), 1,66 (d, J = 14,6 Hz, 6H), 1,52-1,43 (m, 3H), 0,92 (q, J = 1,2 Hz, 9H), 0,14 (q, J = 1,2 Hz, 2H), 0,09 (d, J = 1,1 Hz, 6H), 0,00 (q, J = 1,2, 0,8 Hz, 9H).
2.8. Preparación del compuesto de fórmula (I)2-(3,5-dicloro-1H-indazol-4-il)-1-[(1S,3R)-3-(hidroximetil)-5-(1-hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona
A una solución de ácido 2-(3,5-dicloro-1H-indazol-4-il)acético(II)(200 mg, 0,82 mmoles) en DMF (2,00 mL) a rt se añadieron terc-butil-dimetil-[[(1 S,3R)-1 -metil-5-(1 -metil-1 -trimetilsililoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metoxi]silano (413 mg, 0,98 mmoles), DIPEA (405 pL, 2,44 mmoles) y COMU (398 mg, 0,90 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a rt durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x), una solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un residuo marrón. El crudo se filtró a través de sílice (columna de gel de sílice SFAR de 25 g en un gradiente de heptano:EtOAc de 100:0 a 0:100) para dar una mezcla (1:1) de 1 -[(1 S,3R)-3-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-1 -metil-5-(1 -metil-1 -trimetilsililoxi-etil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-2-(3,5-dicloro-1 H-indazol-4-il)etanona y 1 -[(1 S,3R)-3-[[tercbutil(dimetil)silil]oximetil]-5-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-2-(3,5-dicloro-1 H-indazol-4-il)etanona como un aceite amarillo (320 mg) que se disolvió directamente en THF (3 mL) a rt antes de la adición de TBAF (1,02 mL, 1,02 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (3x), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para dar un aceite incoloro. El crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa Biotage Isolera Four en condiciones básicas (en porciones de 1,0 g, columna de gel C18 SNAP de 60 g en un gradiente del 20 % al 100 % de CH<3>CN en agua/NH4OH) para rendir 2-(3,5-dicloro-1 H-indazol-4-il)-1 -[(1 S,3R)-3-(hidroximetil)-5-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona(I) (37,0 mg, 0,08 mmoles, rendimiento del 10 %) como un sólido blanco Método de LCMS básico 2: 1 pico a 3,72 min (ES+): 462 [M+H]+, 98 % de pureza. Método 2 de LCMS ácido: 1 pico a 4,14 min (ES+): 462 [M+H]+,<98>% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe)57,54-7,49 (m, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 0,3H), 7,35 (dd, J = 7.9, 1,3 Hz, 0,7 H), 7,23-7,04 (m, 2 H), 5,31 (q, J = 6,6 Hz, 0,3 H), 5,14 (s, 0,3 H), 5,12 (s, 0,7 H), 5,05 (q, J = 6,4 Hz, 0,7 H), 4,96 (t, J = 5,5 Hz, 0,7 H), 4,64-4,30 (m, 3H), 4,17 (q, J = 5,4 Hz, 0,3 H), 4,10-3,98 (m, 1H), 3,30 (tt, J = 9,8, 5,0 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 16,1,4,4 Hz, 1H), 2,97 (p, J = 7,8, 6,3 Hz, 1H), 1,57 (d, J = 9,6 Hz, 6H), 1,53 (s, 1H), 1,24 (d, J = 6,5 Hz, 2H).
Claims (6)
- REIVINDICACIONES 1. 2-(3,5-dicloro-indazol-4-il)-1 -[(1 S,3R)-3-(hidroximetil)-5-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]etanona de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
- 2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
- 3. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades y/o trastornos en donde los receptores D1 desempeñan un papel.
- 4. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevención de síntomas cognitivos y negativos en la esquizofrenia, deterioro cognitivo relacionado con terapia neuroléptica, deterioro cognitivo leve (MCI), impulsividad, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento, distonía, demencia de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Alzheimer, drogadicción, trastornos del sueño, apatía, lesión traumática de la médula espinal o dolor neuropático.
- 5. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento, la enfermedad de Alzheimer o síntomas cognitivos y negativos en la esquizofrenia.
- 6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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