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CN118525011A - 一种吗啉基喹唑啉类化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

一种吗啉基喹唑啉类化合物、其制备方法及应用 Download PDF

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CN118525011A
CN118525011A CN202380016569.4A CN202380016569A CN118525011A CN 118525011 A CN118525011 A CN 118525011A CN 202380016569 A CN202380016569 A CN 202380016569A CN 118525011 A CN118525011 A CN 118525011A
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CN
China
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compound
alkylene
substituted
mmol
heteroatoms
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Application number
CN202380016569.4A
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Inventor
许祖盛
楼杨通
谢铁刚
许林林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Yingli Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Yingli Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

提供了一种如式I所示的吗啉基喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物或其前药。所述吗啉基喹唑啉类化合物具有PI3Kδ抑制剂和HDAC双重抑制活性，有望实现更好的疗效，更广的应用。

Description

一种吗啉基喹唑啉类化合物、其药物组合物及应用
本申请要求申请日为2022年8月24日的中国专利申请202211018096.5的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种吗啉基喹唑啉类化合物、其药物组合物及应用
背景技术
PI3K全称为Phosphatidylinositol 3-kinase(磷脂酰肌醇3-激酶)，其参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。PI3K可分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类激酶，而研究最广泛的是能被细胞表面受体所激活的Ⅰ类PI3K。哺乳动物细胞中Ⅰ类PI3K根据结构和受体又分为Ⅰa类和Ⅰb类，它们分别传递来自酪氨酸激酶-偶联受体和G蛋白-偶联受体的信号。Ⅰa类PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ亚型，Ⅰb类PI3K包括PI3Kγ亚型(Trends.Biochem.Sci.,1997,22,267-272)。Ⅰa类PI3K是由催化亚单位p110和调节亚单位p85所组成的二聚体蛋白，具有类脂激酶和蛋白激酶的双重活性(Nat.Rev.Cancer 2002,2,489-501)，被认为与细胞增殖和癌症发生，免疫疾病和涉及炎症的疾病相关。
目前全球已有多款PI3Kδ抑制剂药物成功上市，如Idelalisib、Copanlisib、Duvelisb，均用于治疗血液循环系统癌症。Linperlisib(YY-20394)，化学名称为N-(5-(6-氟-8-((4-(2-羟基丙基-2-基)哌啶-1-基)甲基)-2-吗啡啉喹唑啉-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺，为一类新型的PI3Kδ抑制剂。临床研究表明，对于复发和/或难治B细胞恶性血液肿瘤患者，每日一次口服80mg，持续4周，Linperlisib显示出良好的安全性和临床获益。
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类重要的表观遗传酶，通过从组蛋白上的N-端赖氨酸残基中去除乙酰基来调节基因表达。HDACs与肿瘤的发生和发展密切相关，抑制HDACs，可以通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度，提高p21等基因的表达水平等途径，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞分化和(或)凋亡。目前，已经多个组蛋白去乙酰化酶抑制剂获批上市，如Vorinostat、Panobinostat等。
尽管PI3Kδ抑制剂和HDAC抑制剂都已有药物获批上市，然而，单药的使用往往存在适应症范围有限，容易耐药等缺陷。如果利用两类抑制剂的结构特点，研究具有PI3Kδ和HDAC双重抑制作用的药物，有望实现更好的疗效，更广的应用。
发明内容
本发明针对现有技术中缺乏具有PI3Kδ和HDAC双重抑制作用药物等缺陷，提供了一种吗啉基喹唑啉类化合物、其药物组合物及应用。本发明的吗啉基喹唑啉类化合物具有PI3Kδ抑制剂和HDAC双重抑制活性，有望实现更好的疗效，更广的应用。
本发明是通过以下技术方案来解决上述技术问题的：
本发明提供了一种如式I所示的吗啉基喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物或其前药，
其中，R1为C1-4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-4烷基、或C3-8环烷基；
R2为氢或-OC1-4烷基；
A、C和E独立地为连接键、或、-(U1)n1-(RL-1)n2-(U2)n3-(RL-2)n4-(U3)n5-(RL-3)n6-；
U1、U2和U3独立地为-O-、-S-、-NH-或-NR3-，R3为C1-6烷基；
RL-1、RL-2和RL-3独立地为C1-6亚烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
n1、n3和n5独立地为0或1；
n2、n4和n6独立地为0、1、2、3或4；
B和D独立地为连接键、C3-10环烷基、被一个或多个R1-1取代的C3-10环烷基、“含 1～3个杂原子，杂原子选自O和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子选自O和N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-3取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的8～12元苯并杂环烯基”、被一个或多个R1-5取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的8～12元苯并杂环烯基”、5～7元环烯基、或、被一个或多个R1-6取代的5～7元环烯基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5和R1-6独立地为卤素或C1-6烷基。
在某一方案中，如式I所示的吗啉基喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物或其前药里，某些基团具有如下定义，未提及的基团的定义如本发明中任一方案所述(本段内容以下简称为“在某一方案中”)，如式I所示的吗啉基喹唑啉类化合物，
在某一方案中，U1为O，n1为1，n2、n3、n4、n5和n6均为0，此时，A为-O-。
在某一方案中，A为-O-、C1-6亚烷基、-OC1-6亚烷基或C1-6亚烷基-NH-。
在某一方案中，B为连接键、C3-10环烷基、含有1-3个杂原子，杂原子选自O和N的4～10元杂环烷基、被一个或多个R1-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子选自O和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1-3取代的C6-20芳基、含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基、被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”、或、被一个或多个R1-5取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的8～12元苯并杂环烯基”。
在某一方案中，C为连接键、C1-6亚烷基、C2-6烯基、-OC1-6亚烷基、-OC1-6亚烷基-OC1-6亚烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6亚烷基或C1-6亚烷基-NH-。
在某一方案中，D为连接键、C6-20芳基、被一个或多个R1-3取代的C6-20芳基、C3-10环烷基、被一个或多个R1-4取代的含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基、被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”、或、含有1-3个杂原子，杂原子选自O和N的4～10元杂环烷基。
在某一方案中，无论E为连接键或者任意基团，所述的如式I所示的吗啉基喹唑啉类化合物均具有PI3Kδ抑制剂和HDAC双重抑制活性。
在某一方案中，E为连接键。
在某一方案中，E为连接键或C1-6亚烷基。
在某一方案中，所述的如式I所示的吗啉基喹唑啉类化合物中，
R1为C1-4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-4烷基、或C3-8环烷基；
R2为氢或-OC1-4烷基；
A为-O-、C1-6亚烷基、-OC1-6亚烷基或C1-6亚烷基-NH-；
B为连接键、C3-10环烷基、含有1-3个杂原子，杂原子选自O和N的4～10元杂环烷基、被一个或多个R1-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子选自O和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1-3取代的C6-20芳基、含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基、被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”、或、被一个或多个R1-5取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的8～12元苯并杂环烯基”；
C为连接键、C1-6亚烷基、C2-6烯基、-OC1-6亚烷基、-OC1-6亚烷基-OC1-6亚烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6亚烷基或C1-6亚烷基-NH-；
D为连接键、C6-20芳基、被一个或多个R1-3取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C3-10环烷基、被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”、或、含有1-3个杂原子，杂原子选自O和N的4～10元杂环烷基；
E为连接键或C1-6亚烷基。
在某一方案中，所述的如式I所示的吗啉基喹唑啉类化合物中，
R1为C1-4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-4烷基、或C3-8环烷基；
R2为氢或-OC1-4烷基；
A为-O-、C1-6亚烷基、-OC1-6亚烷基或C1-6亚烷基-NH-；
B为连接键、C3-10环烷基、含有1-3个杂原子，杂原子选自O和N的4～10元杂环烷基、被一个或多个R1-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子选自O和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1-3取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”；
C为连接键或C1-6亚烷基；
D为连接键、C6-20芳基、被一个或多个R1-3取代的C6-20亚芳基、“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”、或、被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”；
E为连接键或C1-6亚烷基。
在某一方案中，当R1为C1-4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-4烷基时，所述的C1- 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一方案中，当R1为C3-8环烷基时，所述的C3-8环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，例如，环丙基。
在某一方案中，当R2为氢或-OC1-4烷基时，所述的-OC1-4烷基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基。
在某一方案中，当R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5和R1-6独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，当R1为被一个或多个卤素取代的C1-4烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，当R1为被一个或多个卤素取代的C1-4烷基时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中，当R1为被一个或多个卤素取代的C1-4烷基时，所述的R1为两个或三个氟取代的C1-2烷基，例如，三氟甲基。
在某一方案中，当R3、R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5和R1-6独立地为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-4烷基，进一步为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在某一方案中，当A为C1-6亚烷基、-OC1-6亚烷基或C1-6亚烷基-NH-时，所述的C1- 6亚烷基为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2CH2-，例如，-CH2-。
在某一方案中，当A为-OC1-6亚烷基时，C1-6亚烷基端与B相连。
在某一方案中，当B为C3-10环烷基时，所述的C3-10环亚烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如，环己基(例如，进一步地，更进一步，其与两边基团的关系为)。
在某一方案中，当B为“含有1-3个杂原子，杂原子独立地选自O，S和N的4～10元杂环烷基”或被一个或多个取代的“含有1-3个杂原子，杂原子独立地选自O，S和N的4～10元杂环烷基”时，所述的“含有1-3个杂原子，杂原子独立地选自O，S和N的4～10元杂环烷基”为“含有1-2个杂原子，杂原子独立地选自N的3-6元杂环烷基”，例 如，进一步地，其位置a处与A相连。
在某一方案中，当B为被一个或多个R1-2取代的“含有1-3个杂原子，杂原子独立地选自O，S和N的4～10元杂环烷基”时，所述的R1-2为卤素。
在某一方案中，当B为被一个或多个R1-3取代的C6-20芳基时，所述的C6-20芳基为苯基，例如，
在某一方案中，当B为被一个或多个R1-3取代的C6-20芳基时，所述的R1-3为卤素。
在某一方案中，当B为“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”、或被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”时，所述的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”为“含有1-2个N的5-6元杂芳基”，例如，进一步地，其位置a处与A相连。
在某一方案中，当B为被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”时，所述的R1-4为卤素。
在某一方案中，当B为被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”时，所述的B为进一步地，其位置a处与A相连。
在某一方案中，当B为被一个或多个R1-5取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的8～12元苯并杂环烯基”时，所述的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的8～12元苯并杂环烯基”为“含1个N原子的9～10元苯并杂环烯基”，例如，进一步地，其位置a处与A相连。
在某一方案中，当B为被一个或多个R1-5取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选 自O、S和N的8～12元苯并杂环烯基”时，所述的R1-5为卤素。
在某一方案中，当B为被一个或多个R1-5取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的8～12元苯并杂环烯基”时，所述的B为进一步地，其位置a处与A相连。
在某一方案中，当C为C1-6亚烷基、-OC1-6亚烷基-OC1-6亚烷基、-C1-6亚烷基-O-C1- 6亚烷基或-C1-6亚烷基-NH-时，所述的C1-6亚烷基为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2CH2-。
在某一方案中，当C为-OC1-6亚烷基或-OC1-6亚烷基-OC1-6亚烷基时，-O端与B相连。
在某一方案中，当C为C1-6亚烷基-NH-时，C1-6亚烷基端与B相连。
在某一方案中，当C为C2-6烯基时，所述的C2-6烯基为乙烯基、丙烯基或烯丙基；进一步地，当所述的C2-6烯基为乙烯基时，所述的乙烯基为
在某一方案中，当D为C6-20芳基或被一个或多个R1-3取代的C6-20芳基时，所述的C6-20芳基为苯基或萘基，例如，
在某一方案中，当D为C6-20芳基或被一个或多个R1-3取代的C6-20芳基时，所述的R1-3为卤素。
在某一方案中，当D为被一个或多个R1-3取代的C6-20芳基时，所述的D为 进一步地，其位置a处与C相连。
在某一方案中，当D为“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”或被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基” 时，所述的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”为“含1～2个杂原子，杂原子选自O和N的5～6元杂芳基”，例如，进一步地，其位置a处与C相连。
在某一方案中，当D为被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”时，R1-4为卤素。
在某一方案中，当D为被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”时，所述的D为进一步地，其位置a处与C相连。
在某一方案中，当D为含有1-3个杂原子，杂原子选自O和N的4～10元杂环烷基时，所述的D为含有1-2个杂原子，杂原子选自O和N的5～6元杂环烷基，例如，进一步地，其位置a处与C相连。
在某一方案中，当E为C1-6亚烷基时，所述的C1-6亚烷基为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2CH2-，例如，-CH2-。
在某一方案中，A为-O-、-CH2-、 进一步地，其位置a处与B相连。
在某一方案中，B为连接键、 进一步地，其位置a处与A相连。
在某一方案中，C为连接键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、a-OCH2CH2OCH2-、或a-C(CH3)2OCH2-，进一步地，其位置a处与B相连。
在某一方案中，D为连接键、 进一步地，其位置a处与C相连。
在某一方案中，E为连接键或-CH2-。
某一方案中，-D-C-B-A-为 进一步地，其位置a处与E相连。
在某一方案中，-E-D-C-B-A-为 进一步地，其位置a处与相连。
在某一方案中，如前所述的如式I所示的吗啉基喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物或其前药，其为方案一或方案二：
方案一：R1为C1-4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-4烷基、或，C3-8环烷基；
R2为氢或-OC1-4烷基；
A为-O-、C1-6亚烷基、-OC1-6亚烷基或C1-6亚烷基-NH-；
B为连接键、C3-10环亚烷基、含有1-3个杂原子，杂原子选自O和N的4～10元杂环烷基、被一个或多个R1-3取代的C6-20芳基、含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基、被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”、或、被一个或多个R1-5取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的8～12元苯并杂环烯基”；
C为连接键、C1-6亚烷基、C2-6烯基、-OC1-6亚烷基、-OC1-6亚烷基-OC1-6亚烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6亚烷基或C1-6亚烷基-NH-；
D为连接键、C6-20芳基、被一个或多个R1-3取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C3-10环烷基、被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”、或、含有1-3个杂原子，杂原子选自O和N的4～10元杂环烷基；
E为连接键；
方案二：R1为C1-4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-4烷基、或C3-8环烷基；
R2为氢或-OC1-4烷基；
A为-O-、C1-6亚烷基、-OC1-6亚烷基或C1-6亚烷基-NH-；
B为连接键、C3-10环烷基、含有1-3个杂原子，杂原子选自O和N的4～10元杂环烷基、被一个或多个R1-3取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”；
C为连接键或C1-6亚烷基；
D为连接键、C6-20芳基、被一个或多个R1-3取代的C6-20亚芳基、“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”、或、被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”；
E为连接键；
其它基团的定义如前所述。
在某一方案中，所述的如式I所示的吗啉基喹唑啉类化合物可为下述任一结构：
本发明还提供了上述的如式I所示的含氮杂环化合物的制备方法。
路线一、合成路线如下：
其中，R1、R2、A、B、C、D或E的定义均如前所述；MET独立地为金属基团，例如BF3K、B(OH)2；PG为保护基，所述保护基例如THP；ALK为C1-6烷基，例如甲基、乙基；所述路线一的步骤如下所述：化合物A1与A2通过偶联反应生成A3，A3水解得到A4，A4缩合转化为A5，A5脱除保护基得到化合物I。
路线二、合成路线如下：
其中，R1、R2、A、B、C、D或E的定义均同前所述；MET独立地为金属基团，例如BF3K、B(OH)2；PG为保护基，所述保护基例如Boc；ALK为C1-6烷基，例如甲基、乙基；所述路线二的步骤如下所述：化合物A1与B1通过偶联反应生成B2，B2脱除保护基转化为化合物B3，B3通过偶联等方式转化为A4，A4进一步转化得到化合物I。
路线三、合成路线如下：
其中，R1、R2、A、B、C、D或E的定义均同前所述；ALK为C1-6烷基，例如甲基、乙基；Q独立地为离去基团，例如OTs、Br；所述路线三的步骤如下所述：化合物C1与C2通过亲核取代反应生成A4，A4进一步转化得到化合物Ia。
路线四、合成路线如下：
其中，R1、R2、B、C、D或E的定义均同前所述；PG为保护基，所述保护基例如THP；所述路线四的步骤如下所述：化合物D1与D2通过还原胺化反应生成D3，D3脱保护转化为化合物Ib。
路线五、合成路线如下：
其中，R1、R2、B、C、D或E的定义均同前所述；PG为保护基，所述保护基例如THP；所述路线五的步骤如下所述：化合物E1与E2通过还原胺化反应生成E3，E3脱保护转化为化合物Ic。
本发明还提供了一种化合物：
本发明还提供了一种药物组合物，其包含物质A和药用辅料；所述的物质A为治疗有效量的上述的如式I所示的吗啉基喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物或其前药。
本发明还提供了一种物质A在制造预防或治疗涉及细胞异常增殖、分化或存活的疾病的药物中的应用，所述的物质A为治疗有效量的上述的如式I所示的吗啉基喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物或其前药。
在某一方案中，所述的疾病为癌症。
在某一方案中，所述癌症为由恶性新生细胞的增殖而引发的，如肿瘤、赘生物、肉瘤、白血病、淋巴瘤等。
在某一方案中，所述药物具有PI3Kδ抑制剂和HDAC双重抑制活性。
本发明还提供了一种物质A在制造用于减少受试者体内循环的淋巴细胞数目的药物中的应用；所述的物质A为治疗有效量的上述的如式I所示的吗啉基喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物或其前药。
在某一方案中，所述受试者包括患血液性疾病的受试者，例如血液性癌症，患有自身免疫性疾病的受试者，和需要调节免疫反应的受试者，如患有糖尿病的受试者或器官移植的接受者。
本发明中，当RL-1、RL-2和RL-3独立地为C2-6烯基或C2-6炔基时，所述的烯基或炔基为烯烃或炔烃少一个或几个氢原子而成的烃基，比如，烯烃或炔烃少一个或两个氢原子而成烯基或炔基。同理，当其它基团的定义涉及到烷基、烯基或芳基时也是如此。
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其类似烷基。
术语“亚烷基”是指作为两个其它类之间的连接基团，它也可以是直链或支链，例子 包括但不限于-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH(CH3)-，-CH2CH(CH2CH3)CH2-。
术语“烷氧基”是指基团-O-RX，其中，RX为如上文所定义的烷基。
术语“环烷基”是指具有指定的碳原子数(例如C3～C6)的、仅由碳原子组成的、饱和的环状基团，其为单环、桥环或螺环。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“芳基”是指由碳原子组成的芳香基团，每个环均具有芳香性。例如苯基或萘基。
术语“杂芳基”是指具有指定环原子数(例如5～12元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，其为单环或多环，且至少一个环具有芳香性(符合休克尔规则)。杂芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子中的其他片段连接。杂芳基包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基等。
术语“杂环基”、“杂环”或“杂环烷基”指具有指定环原子数(例如3～8元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，其为单环、桥环或螺环，且每一个环均为饱和的。杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基等。
术语“羟基”指一个-OH基团。
术语“氰基”指一个-CN基团。
术语“氧代”指一个＝O基团。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了吗啉基喹唑啉类化合物、其药物组合物及应用。本发明的吗啉基喹唑啉类化合物具有PI3Kδ抑制剂和HDAC双重抑制活性，有望实现更好的疗效，更广的应用。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明中，室温指环境温度，为10℃-35℃。过夜是指8-15小时。回流是指常压下溶剂回流温度。
以下为实施例中使用到的缩写列表：
PE 石油醚
EA 乙酸乙酯
DCM 二氯甲烷
THF 四氢呋喃
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DIPEA 二异丙基乙基胺
DABCO 二氮杂二环辛烷
TFA 三氟乙酸
Tf 三氟甲磺酰基
Tf2O 三氟甲磺酸酐
TsCl 对甲苯磺酰氯
Cbz-Cl 氯甲酸苄酯
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
Pd(PPh3)4 四三苯基膦钯
Pd2(dba)3 二亚苄基丙酮二钯
Pd(dppf)Cl2 [1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物
X-Phos 2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯
PCC 氯铬酸吡啶
DMAP 对二甲氨基吡啶
CDI N,N-碳酰二咪唑
t-Butyl-x-Phos 2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
化合物1的合成路线
化合物1-e的合成
根据专利CN104557872A路线和操作合成。
化合物1-d的合成
将化合物哌啶-4-甲酸甲酯(3.15g,22.00mmoL)溶解在50mL的乙腈中，室温下依次加入碘化钾(199mg,1.20mmoL)，溴甲基氟硼酸钾(4g,19.92mmoL)，在80℃氮气条件下搅拌16小时。反应混合物冷却到室温，过滤，滤饼用乙腈(10mL)洗涤，然后滤液减压浓缩，得到粗品。粗品溶解在5mL的乙腈，搅拌下滴加甲基叔丁基醚(100mL)，固体析出，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(20mL)洗涤，收集固体，真空干燥，得到化合物1-d(4.5g，100％)。LC-MS(ESI):m/z＝243.1[M+18]+.
化合物1-c的合成
室温下将化合物1-e(600mg,1.28mmoL)溶解在50mL的THF中，依次加入水(5mL)、1-d(1.0g,4.48mmoL)、醋酸钯(29mg,0.13mmoL)、X-Phos(122mg,0.26mmoL)、碳酸铯(1.25g,3.84mmoL)，反应混合物在80℃氮气条件下搅拌36小时。向反应体系中加入50mL水，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝1:1)，得到化合物1-c(60mg,8％)。LC-MS(ESI):m/z＝589.2[M+1]+.
化合物1-b的合成
将化合物1-c(60mg,0.10mmoL)溶解在5mL的甲醇中，室温下依次加入THF(5mL)、水(2.5mL)、氢氧化钠(41mg,1.02mmoL)，反应混合物室温下搅拌2小时。减压浓缩，残留物溶解在水(10mL)中，用1M HCl水溶液调节pH值到3，用混合溶剂 (DCM/MeOH＝10:1,100mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩的粗品化合物1-b(58mg,100％)。LC-MS(ESI):m/z＝575.2[M+1]+.
化合物1-a的合成
室温下将化合物1-b(59mg,0.10mmoL)溶解在5mL的DMF中，冰浴下依次加入HATU(70mg,0.18mmoL)、DIPEA(101μL,0.61mmoL)，反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加入O-(四氢-2H-吡喃)-2-羟胺(29mg，0.24mmoL)，反应混合物升到室温并搅拌16小时。反应用20mL水淬灭，用乙酸乙酯(80mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(DCM/MeOH＝10:1)，得到化合物1-a(40mg,58％)。LC-MS(ESI):m/z＝674.2[M+1]+.
化合物1的合成
将化合物1-a(40mg,0.059mmoL)溶解在10mL的DCM中，冷却到0℃，慢慢滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,0.5mL)，加毕，混合物在0℃下搅拌10分钟后，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，用混合溶剂(DCM/MeOH＝10:1,100mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品，粗品通过PREP-HPLC纯化(DCM/MeOH＝6:1)，得到化合物1(6mg,17％)。LC-MS(ESI):m/z＝590.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.25(1H,d,J＝2.0Hz),8.09(1H,s),8.05-8.00(2H,m),7.61-7.57(1H,m),7.32-7.28(1H,m),4.67-4.58(1H,m),4.12-4.01(1H,m),4.04(3H,s),4.00-3.93(2H,m),3.91-3.81(4H,m),3.80-3.70(4H,m),3.37(1H,s),3.05-2.91(1H,m),2.99(3H,s),2.31-2.04(5H,m),1.58-1.49(2H,m).
化合物2的合成路线
化合物2-d的合成
将化合物哌啶-4-乙酸乙酯(2.50g，14.60mmoL)溶解在50mL的乙腈中，室温下依次加入碘化钾(132mg，0.80mmoL)，溴甲基氟硼酸钾(2.67g，13.28mmoL)，在80℃氮气条件下搅拌16小时。反应混合物冷却到室温，过滤，滤饼用乙腈(10mL)洗涤，然后滤液减压浓缩，得到粗品。粗品溶解在3mL的乙腈，搅拌下滴加甲基叔丁基醚(30mL)， 固体析出，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(10mL)洗涤，收集固体，真空干燥，得到化合物2-d(3.3g，100％)。LC-MS(ESI):m/z＝271.2[M+18]+.
化合物2的合成
参照化合物1的合成路线和操作，使用化合物2-d替代化合物1-d，得到化合物2(82mg)。LC-MS(ESI):m/z＝604.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.42(1H,s),9.59(1H,brs),8.72(1H,s),8.42(1H,d,J＝1.2Hz),8.01(1H,d,J＝1.2Hz),7.59(1H,brs),4.67-4.63(1H,m),4.03(3H,s),3.96-3.81(4H,m),3.79-3.64(4H,m),3.56(4H,s),3.11(3H,s),1.96-1.83(2H,m),1.79-1.64(2H,m),1.63-1.53(1H,m),1.52-1.28(3H,m).
化合物3的合成路线
化合物3-g的合成
将化合物1-Boc-4-甲酰基哌啶(3.5g，16.40mmoL)溶解在50mL的氯仿中，加入甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(5.5g，16.45mmoL)，反应混合物回流16小时。冷到室温，减压浓缩，残余物悬浮在50mL的乙醚中，过滤，滤饼用乙醚(10mL)淋洗，将滤液减压浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝5:1)，得到化合物3-g(4.4g，100％)。LC-MS(ESI):m/z＝292.1[M+Na]+.
化合物3-f的合成
将化合物3-g(3g，11.14mmoL)溶解在100mL的甲醇中，加入Pd/C(50％wet，10％，0.6g)，反应体系先用氮气置换3次，再用氢气置换3次，然后反应混合物在室温氢气条件下搅拌16小时。过滤，滤饼用甲醇(20mL)淋洗，将滤液减压浓缩，得到化合物3-f(2.56g，85％)。LC-MS(ESI):m/z＝294.1[M+Na]+.
化合物3-e的合成
将化合物3-f(2.56g，9.43mmoL)溶解在10mL的甲醇中，室温条件下加入氯化氢的甲醇溶液(4M，30mL)，反应混合物在室温下搅拌2天。减压浓缩后，将粗产物悬浮在30mL的饱和碳酸氢钠溶液中，减压浓缩，真空干燥1小时后，将粗产物悬浮在50mL 的THF中，过滤，滤饼用THF(10mL)淋洗，将滤液减压浓缩，得到化合物3-e(520mg，32％)。LC-MS(ESI):m/z＝172.2[M+H]+.
化合物3-d的合成
将化合物3-e(520mg，3.04mmoL)溶解在20mL的乙腈中，室温下依次加入碘化钾(27mg，0.17mmoL)，溴甲基氟硼酸钾(554mg，2.76mmoL)，然后在80℃氮气条件下搅拌16小时。反应混合物冷却到室温，过滤，滤饼用乙腈(5mL)洗涤，然后将滤液减压浓缩，得到粗品。粗品溶解在2mL的乙腈，搅拌下滴加甲基叔丁基醚(50mL)，固体析出，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(10mL)洗涤，收集固体，真空干燥，得到化合物3-d(635mg，91％)。LC-MS(ESI):m/z＝271.2[M+18]+.
化合物3的合成
参照化合物1的合成路线和操作，使用化合物3-d替代化合物1-d，得到化合物3(120mg)。LC-MS(ESI):m/z＝618.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(1H,d,J＝1.2Hz),8.15(1H,s),7.68(1H,brs),7.42-7.31(1H,m),5.02-4.87(1H,m),4.11(2H,s),4.11-4.05(2H,m),3.93(4H,s),3.82(4H,s),3.70(3H,s),3.07(3H,s),3.11-2.95(2H,m),2.36-2.08(4H,m),1.90-1.46(7H,m).
化合物4的合成路线
化合物4-e的合成
将化合物1-Boc-4-哌啶-丁酸(1g,3.68mmoL)溶解在10mL的甲醇中，冷却到0℃，滴加氯化亚砜(1mL)，反应混合物升到室温并搅拌5小时。减压浓缩，得到化合物4-e(816mg,100％)。LC-MS(ESI):m/z＝186.2[M+H]+.
化合物4-d的合成
将化合物4-e(816mg,3.68mmoL)溶解在20mL的乙腈中，室温下依次加入碘化钾(33mg,0.20mmoL)，碳酸钾(693mg,5.02mmoL)，溴甲基氟硼酸钾(673mg,3.35mmoL)， 然后在80℃氮气条件下搅拌16小时。反应混合物冷却到室温，过滤，滤饼用乙腈(10mL)洗涤，然后将滤液减压浓缩，得到粗品。粗品溶解在2mL的乙腈，搅拌下滴加甲基叔丁基醚(80mL)，固体析出，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(10mL)洗涤，收集固体，真空干燥，得到化合物4-d(838mg,94％)。LC-MS(ESI):m/z＝285.2[M+18]+.
化合物4的合成
参照化合物1的合成路线和操作，使用化合物4-d替代化合物1-d，得到化合物4(50mg)。LC-MS(ESI):m/z＝632.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.29(1H,d,J＝2.0Hz),8.04(1H,d,J＝2.4Hz),7.78(1H,d,J＝6.4Hz),7.65(1H,dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz),4.68(2H,s),4.02(3H,s),3.88(4H,t,J＝4Hz),3.72(4H,t,J＝5.2Hz),3.59-3.45(2H,m),3.09(2H,t,J＝12.4Hz),2.95(3H,s),1.98(1H,t,J＝7.6Hz),1.94-1.64(3H,m),1.60-1.46(3H,m),1.44-1.20(4H,m).
化合物5的合成路线
化合物5-e的合成
将化合物3-g(1.7g,6.31mmoL)溶解在20mL的DCM中，冰浴下，加入TFA(4mL)，然后反应混合物在室温下搅拌5小时。减压浓缩，得到化合物5-e(1.78g,100％)。LC-MS(ESI):m/z＝170.2[M+H]+.
化合物5-d的合成
将化合物5-e(1.78g,6.28mmoL)溶解在40mL的乙腈中，室温下依次加入碘化钾(56.9mg,0.34mmoL)，碳酸钾(1.18g,8.56mmoL)，溴甲基氟硼酸钾(1.15g,5.71mmoL)，然后在80℃氮气条件下搅拌16小时。反应混合物冷却到室温，过滤，滤饼用乙腈(10mL)洗涤，然后将滤液减压浓缩，得到粗品。粗品溶解在5mL的乙腈，搅拌下滴加甲基叔丁 基醚(100mL)，固体析出，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(10mL)洗涤，收集固体，真空干燥，得到粗品化合物5-d(1.58g,100％)。LC-MS(ESI):m/z＝269.2[M+18]+.
化合物5的合成
参照化合物1的合成路线和操作，使用化合物5-d替代化合物1-d，得到化合物5(50mg,88％)。LC-MS(ESI):m/z＝616.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.38(1H,d,J＝2.4Hz),8.15(1H,d,J＝2.0Hz),7.77(1H,d,J＝7.6Hz),7.62(1H,d,J＝10.0Hz),6.77(1H,dd,J1＝15.6Hz,J2＝6.8Hz),5.84(1H,d,J＝15.2Hz),4.52-4.28(2H,m),4.13(3H,s),4.04-3.89(4H,m),3.89-3.77(4H,m),3.41-3.35(1H,m),3.07(3H,s),2.99-2.86(1H,m),2.86-2.32(3H,m),1.92(2H,d,J＝13.2Hz),1.75-1.53(2H,m).
化合物6的合成路线
化合物6-f的合成
将化合物1-Boc-哌嗪(2g,10.74mmoL)溶解在50mL的乙腈中，室温下依次加入碘化钾(97mg,0.58mmoL)，溴甲基氟硼酸钾(1.95g,9.71mmoL)，然后在80℃氮气条件下搅拌16小时。反应混合物冷却到室温，过滤，滤饼用乙腈(10mL)洗涤，然后将滤液减压浓缩，得到粗品。粗品溶解在3mL的乙腈，搅拌下滴加甲基叔丁基醚(100mL)，固体析出，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(10mL)洗涤，收集固体，真空干燥，得到化合物6-f(1.9g,73％)。LC-MS(ESI):m/z＝286.2[M+18]+.
化合物6-e的合成
室温下将化合物1-e(600mg,1.28mmoL)溶解在100mL的THF中，依次加入水 (10mL)、6-f(1.03g,3.84mmoL)、醋酸钯(29mg,0.13mmoL)、x-Phos(122mg,0.26mmoL)、碳酸铯(1.25g,3.85mmoL)，反应混合物在80℃氮气条件下搅拌36小时。向反应体系中加入100mL水，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝1:1～EA)，得到化合物6-e(810mg,100％)。LC-MS(ESI):m/z＝632.2[M+1]+.
化合物6-d的合成
将化合物6-e(810mg,1.28mmoL)，溶解在36mL的DCM中，并冷却到0℃，加入TFA(9mL)，反应混合物升到室温，搅拌3小时，减压浓缩，真空干燥1小时，得到粗品化合物6-d(1.3g,100％)。LC-MS(ESI):m/z＝532.2[M+1]+.
化合物6-c的合成
将化合物6-d(400mg,0.40mmoL)溶解在20mL的DMF中，依次加入碳酸钾(386mg,2.80mmoL)，5-溴-戊酸甲酯(63μL,0.44mmoL)，反应混合物在室温氮气条件下搅拌2天。加入30mL的水，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(DCM/MeOH＝10:1)，得到化合物6-c(240mg,93％)。LC-MS(ESI):m/z＝646.2[M+1]+.
化合物6的合成
参照化合物1的合成路线和操作，使用化合物6-c替代化合物1-c，得到化合物6(46mg)。LC-MS(ESI):m/z＝647.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.40(1H,s),8.71(1H,s),8.39(1H,d,J＝2Hz),7.98(1H,d,J＝2.0Hz),7.71(1H,d,J＝8.4Hz),7.47(1H,d,J＝8.8Hz),4.04(2H,s),4.02(3H,s),3.91-3.79(4H,m),3.78-3.67(4H,m),3.09(3H,s),3.02-2.55(7H,m),2.04-1.88(2H,m),1.64-1.37(4H,m),1.37-1.07(4H,m).
化合物7的合成路线
化合物7-c的合成
将化合物6-d(400mg,约0.40mmoL)溶解在20mL的DMF中，依次加入DIPEA(660μL,4mmoL)，2-氯-嘧啶-4-甲酸乙酯(82mg,0.44mmoL)，反应混合物在室温氮气条件下搅拌16小时。加入30mL的水，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机相用饱和食盐 水(100mL*3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(DCM/MeOH＝10:1)，得到化合物7-c(200mg,73％)。LC-MS(ESI):m/z＝682.2[M+1]+.
化合物7的合成
参照化合物1的合成路线和操作，使用化合物7-c替代化合物1-c，得到化合物7(130mg)。LC-MS(ESI):m/z＝669.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.07(1H,s),9.51(1H,s),9.00(1H,s),8.67(2H,d,J＝5.2Hz),8.41(1H,d,J＝2.4Hz),8.01(1H,d,J＝2.0Hz),7.77(1H,dd,J1＝2.8Hz,J2＝8.8Hz),7.47(1H,dd,J1＝3.2Hz,J2＝9.6Hz),4.04(2H,s),4.03(3H,s),3.93-3.78(8H,m),3.77-3.63(4H,m),3.10(3H,s),2.62-2.54(4H,m).
化合物8的合成路线
化合物8-d的合成
将化合物1-e(600mg,1.28mmoL)溶解在25mL的1,4-二氧六环中，室温下依次加入水(15mL)、Pd2(dba)3(117mg,0.13mmoL)、t-Butyl-x-Phos(217mg,0.51mmoL)、KOH(3.1g,55.04mmoL)。反应混合物在100℃氮气条件下搅拌16小时。将反应混合物冷却到0℃，慢慢滴加1N的盐酸(约55mL,pH＝4～5)，用DCM萃取(200mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到化合物8-d(575mg,100％)。LC-MS(ESI):m/z＝450.1[M+1]+.
化合物8-c的合成
室温条件下，将化合物6-溴-己酸甲酯(92mg,0.44mmoL)溶解在10mL的DMF中，加入碳酸铯(217mg,0.67mmoL)。反应混合物在80℃氮气条件下搅拌10分钟后，将化合物8-d(200mg,0.44mmoL)加入上述反应体系中，并且在80℃氮气条件下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液加压浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得到化合物8-c(157mg,62％)。LC-MS(ESI):m/z＝578.2[M+1]+.
化合物8-b的合成
将化合物8-c(157mg,0.27mmoL)溶解在10mL的甲醇中，室温下依次加入THF(10mL)、水(5mL)、氢氧化钠(54mg,1.36mmoL)，反应混合物室温下搅拌2小时。减压浓缩，残留物溶解在水(20mL)中，用1N HCl水溶液调节pH值到4～5，用DCM萃取(100mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩，得到化合物8-b(153mg,100％)。LC-MS(ESI):m/z＝564.2[M+1]+.
化合物8-a的合成
室温下将化合物8-b(153mg,0.27mmoL)溶解在10mL的DMF中，冰浴下依次加入HATU(154mg,0.41mmoL)、DIPEA(224uL,1.36mmoL)，反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加入O-(四氢-2H-吡喃)-2-羟胺(64mg,0.54mmoL)，将反应混合物升到室温并搅拌16小时。反应用30mL水淬灭，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品。粗品通过PREP-HPLC分离纯化，得到化合物8-a(125mg,70％)。LC-MS(ESI):m/z＝663.2[M+1]+.
化合物8的合成
将化合物8-a(125mg,0.19mmoL)溶解在20mL的DCM中，冷却到0℃，慢慢滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,1mL)，加毕，混合物在0℃下搅拌10分钟后，用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，用混合溶剂(DCM/MeOH＝10:1,100mL*5)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物8(85mg,78％)。LC-MS(ESI):m/z＝579.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.36(1H,s),9.51(1H,s),8.39(1H,dd,J＝2.4Hz),7.99(1H,dd,J＝1.6Hz),7.22(1H,dd,J1＝2.4Hz,J2＝10.8Hz),7.07(1H,dd,J1＝2.4Hz,J2＝9.6Hz),4.14(2H,t,J＝6.4Hz),4.03(3H,s),3.89-3.76(4H,m),3.76-3.62(4H,m),3.62-3.53(1H,m),3.10(3H,s),1.99(2H,t,J＝7.2Hz),1.90-1.75(2H,m),1.68-1.56(2H,m),1.54-1.39(2H,m).
化合物9的合成路线
化合物9的合成
参照化合物8的合成路线和操作，使用化合物7-溴-庚酸甲酯替代化合物6-溴-己酸甲酯，得到化合物9(118mg)。LC-MS(ESI):m/z＝593.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.35(1H,s),9.51(1H,s),8.67(1H,d,J＝1.2Hz),8.40(1H,d,J＝2.4Hz),7.99(1H,d,J＝2Hz),7.20(1H,dd,J1＝2Hz,J2＝10.4Hz),7.07(1H,dd,J1＝2.4Hz,J2＝9.6Hz),4.13(2H,t,J＝6Hz),4.03(3H,s),3.93-3.78(4H,m),3.78-3.63(4H,m),3.11(3H,s),1.96(2H,t,J＝7.2Hz),1.89-1.73(2H,m),1.62-1.43(4H,m),1.43-1.27(2H,m).
化合物10的合成路线
化合物10-c的合成
将化合物6-d(290mg,0.29mmoL)溶解在10mL的DMF中，依次加入DIPEA(485μL,2.94mmoL)，4-溴甲基苯甲酸甲酯(74mg,0.32mmoL)，反应混合物在室温氮气条件下搅拌16小时。加入30mL的水，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝1:1,EA)，得到化合物10-c(160mg,80％)。LC-MS(ESI):m/z＝680.4[M+1]+.
化合物10的合成
参照化合物1的合成路线和操作，使用化合物10-c替代化合物1-c，得到化合物10(100mg)。LC-MS(ESI):m/z＝681.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.17(1H,s),9.53(1H,s),9.00(1H,s),8.40(1H,d,J＝2.4Hz),8.00(1H,d,J＝2.4Hz),7.74-7.62(3H,m),7.51-7.41(1H,m),7.37(2H,d,J＝8.0Hz),4.03(3H,s),3.99(2H,s),3.90-3.79(4H,m),3.78- 3.65(4H,m),3.53(2H,s),3.10(3H,s),2.64-2.27(8H,m).
化合物11的合成路线
化合物11-f的合成
将化合物N-Cbz-4-羟基哌啶(2.35g,10mmoL)溶解在50mL的1,4-二氧六环中，室温下依次加入叔丁醇钾(60mg,0.54mmoL)，丙烯酸叔丁酯(3.7mL,25mmoL)，反应混合物在室温氮气条件下搅拌30分钟，然后在110℃氮气条件下搅拌16小时。反应混合物冷却到室温，减压浓缩，得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝2:1)，得到化合物11-f(1.58g,44％)。LC-MS(ESI):m/z＝386.2[M+23]+.
化合物11-e的合成
将化合物11-f(1.58g,4.35mmoL)溶解在100mL的甲醇中，室温氮气下加入Pd/C(0.5g)，反应混合物在室温氢气条件下搅拌16小时。过滤，减压浓缩，得到化合物11-e(875mg,88％)。LC-MS(ESI):m/z＝230.3[M+1]+.
化合物11-d的合成
将化合物11-e(875mg,3.82mmoL)溶解在50mL的乙腈中，室温下依次加入碘化钾(35mg,0.21mmoL)，溴甲基氟硼酸钾(697mg,3.47mmoL)，在80℃氮气条件下搅拌16小时。反应混合物冷却到室温，过滤，滤饼用乙腈(10mL)洗涤，然后滤液减压浓缩，得到粗品化合物11-d(1.25g)。粗品未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝329.1[M+18]+.
化合物11-c的合成
室温下将化合物1-e(200mg,0.43mmoL)溶解在30mL的THF中，依次加入水(3mL)、11-d(399mg,1.28mmoL)、醋酸钯(10mg,0.043mmoL)、x-Phos(41mg,0.085mmoL)、碳酸铯(417mg,1.28mmoL)，反应混合物在80℃氮气条件下搅拌36小时。向反应体系中加入50mL水，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(DCM/MeOH＝10:1)，得到化合物11-c(290mg,100％)。LC-MS(ESI):m/z＝675.2[M+1]+.
化合物11-b的合成
将化合物11-c(100mg,0.15mmoL)溶解在5mL的DCM中，冰浴条件下加入TFA(2.5mL)，反应混合物升到室温搅拌2小时，得到粗品化合物11-b(92mg)。粗品未经纯化，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝619.2[M+1]+.
化合物11-a的合成
室温下将化合物11-b(92mg,0.15mmoL)溶解在10mL的DMF中，冰浴下依次加入HATU(84mg,0.22mmoL)、DIPEA(244μL,1.48mmoL)，反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加入O-(四氢-2H-吡喃)-2-羟胺(35mg,0.30mmoL)，反应混合物升到室温并搅拌16小时。反应用20mL水淬灭，用乙酸乙酯(80mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品。粗品通过PREP-HPLC分离纯化，得到化合物11-a(52mg,49％)。LC-MS(ESI):m/z＝718.2[M+1]+.
化合物11的合成
将化合物11-a(52mg,0.072mmoL)溶解在20mL的DCM中，冷却到0℃，慢慢滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,1mL)，加毕，混合物在0℃下搅拌10分钟后，用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，用混合溶剂DCM(100mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物11(40mg,87％)。LC-MS(ESI):m/z＝634.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.39(1H,s),9.56(1H,brs),8.75(1H,s),8.40(1H,d,J＝2.0Hz),8.00(1H,d,J＝2.0Hz),7.75(1H,brs),7.48(1H,brs),4.13-3.97(4H,m),3.91-3.78(4H,m),3.79-3.65(5H,m),3.60(2H,t,J＝8.0Hz),3.58-3.49(1H,m),3.10(3H,s),3.02-2.70(2H,m),2.17(2H,t,J＝6.4Hz),1.94-1.72(2H,m),1.64-1.32(4H,m).
化合物12的合成路线
化合物12-d的合成
将化合物2-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(1g，6.02mmoL)，溶解在10mL的四氯化碳中，依次加入NBS(1.07g，6.02mmoL)，AIBN(49mg，0.3mmoL)，反应混合物在80℃氮气条件下搅拌16小时。减压浓缩，粗品悬浮在100mL的乙酸乙酯，过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠(100mL*2)，饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，加压浓缩，得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝3:1)，得到化合物12-d(320mg，22％)。LC-MS(ESI):m/z＝245.1[M+1]+.
化合物12-c的合成
将化合物6-d(290mg，0.29mmoL)溶解在10mL的DMF中，依次加入DIPEA(485μL，2.94mmoL)，12-d(79mg，0.32mmoL)，反应混合物在室温氮气条件下搅拌16小时。加入30mL的水，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(DCM/MeOH＝10:1)，得到化合物12-c(170mg，83％)。LC-MS(ESI):m/z＝696.3[M+1]+.
化合物12的合成
参照化合物1的合成路线和操作，使用化合物12-c替代化合物1-c，得到化合物12(70mg)。LC-MS(ESI):m/z＝683.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.46(1H,brs),9.61(1H,brs),9.36(1H,s),9.03(2H,s),8.39(1H,d,J＝2.0Hz),7.99(1H,d,J＝2.0Hz),7.65(1H,dd,J1＝9.2Hz,J2＝2.0Hz),7.43(1H,dd,J1＝9.2Hz,J2＝2.4Hz),4.02(3H,s),3.95(2H,s),3.90-3.79(4H,m),3.76(2H,s),3.74-3.64(4H,m),3.09(3H,s),2.65-2.51(8H,m).
化合物13的合成路线
化合物13-f的合成
将化合物N-Cbz-4-羟基哌啶(791mg，3.36mmoL)与4-碘-丁酸乙酯(977mg，4.03mmoL)混合，室温下加入氧化银(1.56g，6.72mmoL)，反应混合物在60℃氮气条件下搅拌5天，冷却到室温，100mL的DCM加入，过滤，减压浓缩，得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝2:1)，得到化合物13-f(100mg，8.5％)。LC-MS(ESI):m/z＝350.2[M+1]+.
化合物13-e的合成
将化合物13-f(100mg，0.29mmoL)溶解在50mL的甲醇中，室温氮气下加入Pd/C(50mg)，反应混合物在室温氢气条件下搅拌16小时。过滤，减压浓缩，得到粗品化合物13-e(40mg)。LC-MS(ESI):m/z＝216.2[M+1]+.
化合物13-d的合成
将化合物13-e(40mg，0.19mmoL)溶解在6mL的乙腈中，室温下依次加入碘化钾(2mg，0.011mmoL)，溴甲基氟硼酸钾(34mg，0.17mmoL)，在80℃氮气条件下搅拌16小时。反应混合物冷却到室温，过滤，滤饼用乙腈(10mL)洗涤，然后滤液减压浓缩，得到粗品化合物13-d(60mg)。粗品未经纯化直接用于下一步反应。
化合物13的合成
参照化合物1的合成路线和操作，使用化合物13-d替代化合物1-d，得到化合物13(4mg)。LC-MS(ESI):m/z＝648.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.38(1H,s),9.56(1H,s),8.69(1H,s),8.43(1H,d,J＝2.0Hz),8.08(1H,brs),8.01(1H,d,J＝2.4Hz),7.68(1H,brs),4.03(3H,s),3.96-3.83(4H,m),3.79-3.72(4H,m),3.72-3.64(1H,m),3.59(2H,s),3.43-3.39(2H,m),3.10(3H,s),2.04-1.95(4H,m),1.78-1.59(4H,m),1.53-1.39(4H,m).
化合物14的合成路线
化合物14-f的合成
将化合物N-Cbz-4-哌啶酮(2g，8.57mmoL)溶解在20mL的DCM中，依次加入4-哌啶甲酸甲酯(1.23g，8.57mmoL)，醋酸(491μL，8.57mmoL)，反应混合物在室温氮气条件下搅拌30分钟，加入醋酸硼氢化钠(3.63g，17.14mmoL)，反应混合物在室温氮气条件下搅拌5天。加入100mL水，用DCM(100mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(DCM/MeOH＝10:1)，得到化合物14-f(600mg，19％)。LC-MS(ESI):m/z＝361.2[M+1]+.
化合物14-e的合成
将化合物14-f(600mg，1.66mmoL)溶解在50mL的甲醇中，室温氮气下加入Pd/C(100mg)，反应混合物在室温氢气条件下搅拌16小时。过滤，减压浓缩，得到粗品化合物14-e(370mg)。LC-MS(ESI):m/z＝227.2[M+1]+.
化合物14-d的合成
将化合物14-e(370mg，1.63mmoL)溶解在20mL的乙腈中，室温下依次加入碘化钾(15mg，0.09mmoL)，溴甲基氟硼酸钾(297mg，1.48mmoL)，在80℃氮气条件下搅拌16小时。反应混合物冷却到室温，过滤，滤饼用乙腈(10mL)洗涤，然后滤液减压浓缩，得到粗品化合物14-d(456mg)。粗品未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝309.1[M+1]+.
化合物14的合成
参照化合物1的合成路线和操作，使用化合物14-d替代化合物1-d，得到化合物14(10mg)。LC-MS(ESI):m/z＝673.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.59(1H,s),9.57(1H,s),8.82(1H,s),8.43(1H,d,J＝2.0Hz),8.13(1H,brs),8.01(1H,d,J＝2.0Hz),7.71 (1H,brs),4.74(2H,s),4.04(3H,s),3.98-3.81(4H,m),3.79-3.68(4H,m),3.66-3.43(4H,m),3.11(3H,s),3.06-2.83(4H,m),2.71-2.64(1H,m),2.36-2.30(1H,m),2.30-2.15(2H,m),2.14-1.98(2H,m),1.97-1.80(4H,m).
化合物15的合成路线
化合物15-h的合成
往反应瓶中加入3-(1-Boc-4-哌啶基)-1-丙醇(2.43g，10.00mmol)，二氯甲烷(100mL)，PCC(4.30g，20.00mmol)，室温搅拌过夜24小时。饱和碳酸氢钠(200mL)淬灭，二氯甲烷(200mL*3)萃取。合并有机相，用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物15-h(1.93g，80％)。LC-MS(ESI):m/z 186.3(M-56+H)+.
化合物15-g的合成
往反应瓶中加入15-h(1.93g，8.01mmol)，甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(2.67g，8.01mmol)，甲苯(100mL)。反应液用N2置换，在120℃下搅拌12小时。浓缩过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯10/1到3/1)，得到化合物15-g(1.76g，74％)。LC-MS(ESI):m/z 320.4(M+Na)+.
化合物15-f的合成
往反应瓶中加入15-g(1.76g，5.93mmol)，钯碳(0.35g，10％pd，50％wet)，甲醇(150mL)。反应在氢气(1000mL)条件下，室温搅拌12小时。过滤浓缩得到化合物15-f(1.46g，83％)。LC-MS(ESI):m/z 200.3(M-100+H)+.
化合物15-e的合成
往反应瓶中加入15-f(1.46g，4.88mmol)，盐酸1,4-二氧六环(50mL，200.00mmol)。氮气保护下室温搅拌24小时。过滤浓缩得到化合物15-e(0.97g)。LC-MS(ESI):m/z 200.4(M+H)+.
化合物15-d的合成
将15-e(0.76g，3.23mmol)，碘化钾(0.03g，0.18mmol)，溴甲基氟硼酸钾(0.58g， 2.91mmol)，碳酸钾(0.58g，4.20mmol)溶解在乙腈(60mL)中。氮气保护下在80℃搅拌12小时。将反应液冷却至室温，过滤浓缩，得到粗产品。后将粗产物用甲基叔丁醚洗涤，过滤。浓缩有机相得到化合物15-d(0.91g，100％)。LC-MS(ESI):m/z 299.2(M+NH4)+.
化合物15的合成
参照化合物1的合成路线和操作，使用化合物15-d替代化合物1-d，得到化合物15(30mg)。LC-MS(ESI):m/z 646.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.35(1H,s),9.57(1H,s),8.66(1H,s),8.43(1H,d,J＝2.0Hz),8.11(1H,s),8.01(1H,d,J＝1.6Hz),7.66(1H,s),4.64(1H,s),4.04(3H,s),3.84-3.95(4H,m),3.68-3.76(4H,m),3.57(1H,s),3.11(3H,s),1.90-1.96(2H,m),1.70-1.83(3H,m),1.36-1.52(6H,s),1.10-1.34(6H,m).
化合物16的合成路线
化合物16-g的合成
将化合物N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷(1.73g，10mmoL)溶解在20mL的DMF中，冷却到0℃，氮气条件下加入NaH(800mg，20mmoL，60％)，将反应混合物升温到60℃，然后滴加苄基2-溴乙基醚(2.37mL，15mmoL)，反应混合物在同样的条件下搅拌16小 时。将反应混合物冷却到0℃，用20mL的饱和氯化铵溶液淬灭，并加水50mL，用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*5)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝1:1)，得到化合物16-g(2.58g，84％)。LC-MS(ESI):m/z＝252.1[M-56+1]+.
化合物16-f的合成
将化合物16-g(2.58g，8.39mmoL)溶解在100mL的甲醇中，室温氮气下加入Pd/C(10％Pd，50％wet，0.5g)，反应混合物在室温氢气条件下搅拌16小时。过滤，减压浓缩，得到化合物16-f(1.86g,100％)。LC-MS(ESI):m/z＝162.1[M-56+1]+.
化合物16-e的合成
室温氮气下，将NaH(177mg，4.42mmoL，60％)溶解在10mL的THF中，然后慢慢加入化合物16-f(800mg，3.68mmoL)的THF(5mL)溶液，反应混合物在室温搅拌1小时后，冷却到0℃，滴加溴乙酸乙酯(490μL，4.42mmoL)，加毕，升到室温，搅拌16小时。0℃下，用饱和氯化铵溶液(30ml)淬灭反应，加水50mL，混合物用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝1:1)，得到化合物16-e(518mg，46％)。LC-MS(ESI):m/z＝248.1[M-56+1]+.
化合物16-d的合成
室温下将化合物16-e(518mg，1.71mmoL)溶解在10mL的DCM中，冷却到0℃，加入TFA(2mL)，反应混合物升到室温搅拌2.5小时后，减压浓缩，粗品溶解在DCM(20mL)，减压浓缩，重复上述操作3次，得到粗品化合物16-d(542mg)，粗品直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝204.1[M+1]+.
化合物16-c的合成
将化合物16-d(542mg，1.71mmoL)溶解在20mL的乙腈中，室温下依次加入碘化钾(15mg，0.093mmoL)，溴甲基氟硼酸钾(311mg，1.55mmoL)，碳酸钾(321mg，2.32mmoL)，然后混合物在80℃氮气条件下搅拌16小时。反应混合物冷却到室温，过滤，滤饼用乙腈(10mL)洗涤，然后滤液减压浓缩，得到粗品化合物16-c(1g，按理论值计算约44％的纯度)。粗品未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝303.1[M+18]+.
化合物16-b的合成
室温下将化合物1-e(482mg，1.03mmoL)溶解在60mL的THF中，依次加入水(6mL)、16-c(1g，44％，1.54mmoL)、醋酸钯(23mg，0.10mmoL)、x-Phos(98mg，0.21mmoL)、碳酸铯(1.01g，3.1mmoL)，反应混合物在80℃氮气条件下搅拌36小时。将反应液冷却至室温，并加入50mL水，用乙酸乙酯(100mL)萃取，水相用1N稀盐酸调pH的5， 将水相减压浓缩，粗品悬浮在混合溶剂中(DCM/MeOH＝10:1，20mL)，过滤，滤饼用混合物溶剂(DCM/MeOH＝10:1，20mL*2)洗涤，合并有机相，减压浓缩，粗品通过PREP-HPLC分离纯化，得到化合物16-b(136mg，21％)。LC-MS(ESI):m/z＝621.2[M+1]+.
化合物16-a的合成
室温下将化合物16-b(50mg，0.08mmoL)溶解在3mL的DMF中，冰浴下依次加入HATU(46mg，0.12mmoL)、DIPEA(66uL，0.40mmoL)，反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加入O-(四氢-2H-吡喃)-2-羟胺(19mg，0.16mmoL)，反应混合物升到室温并搅拌16小时。用20mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(DCM/MeOH＝10:1)，得到化合物16-a(36mg，63％)。LC-MS(ESI):m/z＝720.2[M+1]+.
化合物16的合成
将化合物16-a(36mg，0.05mmoL)溶解在5mL的DCM中，冷却到0℃，慢慢滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M，0.25mL)，加毕，混合物在0℃下搅拌20分钟后，用饱和碳酸氢钠溶液(1mL)淬灭反应，加入DCM(20mL)，混合物用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物16(33mg，100％)。LC-MS(ESI):m/z＝636.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.48(1H,s),9.52(1H,brs),8.87(1H,s),8.39(1H,d,J＝2.4Hz),8.00(1H,d,J＝1.6Hz),7.61-7.53(1H,m),7.47-7.37(1H,m),4.17(1H,t,J＝5.6Hz),4.08(2H,s),4.03(3H,s),3.91-3.79(6H,m),3.77-3.70(4H,m),3.70-3.62(2H,m),3.59-3.51(2H,m),3.51-3.46(2H,m),3.10(3H,s),3.07-2.96(2H,m).
化合物17的合成路线
化合物17-g的合成
将化合物3-氟-4-溴苯甲酸乙酯(1g，4.00mmoL)溶解在20mL的1,4-二氧六环中， 室温条件下依次加入N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(1.40g，4.40mmoL)，四三苯基膦钯(462mg，0.40mmoL)，碳酸铯(2.60g，8.00mmoL)，水(4mL)，反应混合物在100℃氮气条件下搅拌5小时。反应混合物冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：DCM/MeOH 10/0到10/1)，得到化合物17-g(1.1g，79％)。LC-MS(ESI):m/z＝294.2[M-56+H]+.
化合物17-f的合成
将化合物17-g(1.1g，3.15mmoL)溶解在50mL的甲醇中，室温下加入Pd/C(10％Pd，50％wet，1g)，反应混合物在室温氢气条件下搅拌过夜。将反应混合物过滤，浓缩，得到粗品化合物17-f(980mg，88％)。LC-MS(ESI):m/z＝296.1[M-56+H]+.
化合物17-e的合成
将化合物17-f(980mg，2.79mmoL)加入氯化氢的甲醇溶液(M,10mL)，混合物室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，得到粗品化合物17-e(870mg)。将粗产品直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z＝252.2[M+1]+.
化合物17-d的合成
将化合物17-e(870mg，2.79mmoL)溶解在10mL的乙腈中，室温下依次加入KI(52mg，0.30mmoL)，溴甲基氟硼酸钾(632mg，3.14mmoL)，K2CO3(652mg，4.72moL)，将反应混合物在80℃氮气条件下搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温，过滤，滤液浓缩至干，得到粗品。将粗品溶解在5mL的乙腈中，冷却到0℃，慢慢加入乙醚(50mL)，固体析出，过滤，收集固体，固体真空干燥1小时，得到粗品化合物17-d(900mg)。
化合物17的合成
参照化合物1的合成路线和操作，使用化合物17-d替代化合物1-d，得到化合物17(28mg)。LC-MS(ESI):m/z＝684.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.38(1H,s),9.56(1H,s),9.13(1H,s),8.44(1H,d,J＝2Hz),8.27(1H,d,J＝8.0Hz),8.02(1H,d,J＝2.0Hz),7.71(1H,d,J＝9.2Hz),7.61(1H,d,J＝7.2Hz),7.54(1H,d,J＝11.2Hz),7.34(1H,t,J＝6.8Hz),4.78(2H,d,J＝3.2Hz),4.03(3H,s),3.92(4H,m),3.75(4H,m),3.67(1H,s),3.56-3.48(2H,m),3.28-3.25(2H,m),3.10(3H,s),2.19-2.09(2H,m),1.93-1.86(2H,m).
化合物18的合成路线
化合物18的合成
参照化合物17的合成路线和操作，使用化合物2-氟-4-溴苯甲酸甲酯替代化合物3-氟-4-溴苯甲酸乙酯，得到化合物18(81mg)。LC-MS(ESI):m/z＝684.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.16(1H,s),10.93(1H,s),9.56(1H,s),8.43(1H,d,J＝2.0Hz),8.33-8.28(1H,m),8.02(1H,d,J＝2.0Hz),7.69(1H,m),7.50(1H,t,J＝7.6Hz),7.12(2H,t,J＝9.2Hz),4.78(2H,d,J＝3.2Hz),4.03(3H,s),3.92(4H,m),3.75(4H,m),3.67(1H,s),3.52-3.50(2H,m),3.21-3.18(2H,m),3.10(3H,s),2.22-2.11(2H,m),1.96-1.93(2H,m).
化合物19的合成路线
化合物19的合成
参照化合物17的合成路线和操作，使用化合物4-溴-3,5-二氟苯甲酸乙酯替代化合物3-氟-4-溴苯甲酸乙酯，得到化合物19(2mg)。LC-MS(ESI):m/z＝702.1[M+1]+.
化合物20的合成路线
化合物20的合成
参照化合物17的合成路线和操作，使用化合物4-溴-2,5-二氟苯甲酸甲酯替代化合物3-氟-4-溴苯甲酸乙酯，得到化合物20(85mg)。LC-MS(ESI):m/z＝702.2[M+1]+.
化合物21的合成路线
化合物21-g的合成
将化合物N-Boc-4-羟基哌啶(2.01g，10mmoL)溶解在20mL的DMF中，冷却到0℃，氮气条件下加入NaH(800mg，20mmoL，60％)，将反应混合物升温到60℃，搅拌30分钟，然后滴加苄基2-溴乙基醚(2.37mL，15mmoL)，反应混合物在同样的条件下搅拌16小时。将反应混合物冷却到0℃，用50mL的饱和氯化铵溶液淬灭，并加水50mL，用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝2:1)，得到化合物21-g(1g，30％)。LC-MS(ESI):m/z＝280.2[M-56+1]+.
化合物21-f的合成
将化合物21-g(1g，2.98mmoL)溶解在100mL的甲醇中，室温氮气下加入Pd/C(10％Pd，50％wet，0.5g)，反应混合物在室温氢气条件下搅拌16小时。过滤，减压浓缩，得到化合物21-f(736mg，100％)。LC-MS(ESI):m/z＝190.2[M-56+1]+.
化合物21-e的合成
室温氮气下，将NaH(156mg，3.9mmoL，60％)溶解在10mL的THF中，然后慢慢加入化合物21-f(736mg，3.0mmoL)的THF(5mL)溶液，反应混合物在室温搅拌2小时后，冷却到0℃，滴加溴乙酸乙酯(432uL，3.9mmoL)，加毕，升到室温，搅拌16小时。0℃下，用饱和氯化铵溶液(50ml)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(100mL*2)萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝1:1到EA)，得到化合物21-e(313mg，32％)。LC-MS(ESI):m/z＝276.1[M-56+1]+.
化合物21-d的合成
室温下将化合物21-e(313mg，0.94mmoL)溶解在10mL的DCM中，冷却到0℃，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(5mL)，反应混合物升到室温搅拌16小时后，减压浓缩，得到粗品化合物21-d(252mg)，粗品直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝232.2[M+1]+.
化合物21-c的合成
将化合物21-d(252mg，0.94mmoL)溶解在20mL的乙腈中，室温下依次加入碘化钾(9mg，0.054mmoL)，溴甲基氟硼酸钾(180mg，0.90mmoL)，碳酸钾(185mg，1.34mmoL)，然后混合物在80℃氮气条件下搅拌16小时。反应混合物冷却到室温，过滤，滤饼用乙腈(10mL)洗涤，然后滤液减压浓缩，粗品溶解在5mL的乙腈中，加入50mL的乙醚，固体析出，过滤，滤饼用乙醚(10mL)洗涤，收集固体，得到化合物21-c(216mg，77％)。LC-MS(ESI):m/z＝331.2[M+18]+.
化合物21-b的合成
室温下将化合物1-e(215mg，0.46mmoL)溶解在20mL的THF中，依次加入水(2mL)、21-c(216mg，0.69mmoL)、醋酸钯(10mg，0.046mmoL)、x-Phos(44mg，0.092mmoL)、碳酸铯(450mg，1.38mmoL)，反应混合物在80℃氮气条件下搅拌48小时。将反应液冷却至室温，并加入30mL水，用乙酸乙酯(100mL)萃取，水相用1N稀盐酸调pH的5，将水相减压浓缩，粗品悬浮在混合溶剂中(DCM/MeOH＝10:1，20mL)，过滤，滤饼用混合物溶剂(DCM/MeOH＝10:1，20mL*2)洗涤，合并有机相，减压浓缩，粗品通过PREP-HPLC分离纯化，得到化合物21-b(10mg，3.3％)。LC-MS(ESI):m/z＝649.2[M+1]+.
化合物21-a的合成
室温下将化合物21-b(10mg，0.015mmoL)溶解在1mL的DMF中，冰浴下依次加入HATU(9mg，0.023mmoL)、DIPEA(13μL，0.077mmoL)，反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加入O-(四氢-2H-吡喃)-2-羟胺(10mg，0.085mmoL)，反应混合物升到室温并搅拌16小时。用10mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩，粗品通过PREP-HPLC分离纯化，得到化合物21-a(12mg，100％)。LC-MS(ESI):m/z＝748.3[M+1]+.
化合物21的合成
将化合物21-a(12mg，0.016mmoL)溶解在5mL的DCM中，冷却到0℃，慢慢滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M，0.3mL)，加毕，混合物在0℃下搅拌20分钟后，用 饱和碳酸氢钠溶液(2mL)淬灭反应，加入DCM(20mL)，混合物用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物21(6mg，54％)。LC-MS(ESI):m/z＝664.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.45(1H,s),9.53(1H,brs),8.88(1H,s),8.41(1H,d,J＝1.2Hz),8.05(1H,s),8.00(1H,d,J＝2.4Hz),4.64(1H,s),4.02(3H,s),3.93-3.79(4H,m),3.79-3.65(4H,m),3.55(2H,s),3.52-3.19(10H,m),3.09(3H,s),2.00-1.83(3H,m),1.59-1.38(2H,m).
化合物22的合成路线
化合物22-e的合成
将化合物Linperlisib(3g，5.1mmoL)溶解在30mL的DCM中，室温氮气下加入DMAP(716mg，5.86mmoL)、BOC2O(1.17g，5.35mmoL)，然后搅拌16小时。减压浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(DCM/MeOH＝10:1)，得到化合物22-e(3g，86％)。LC-MS(ESI):m/z＝689.2[M+1]+.
化合物22-d的合成
将化合物22-e(200mg，0.29mmoL)溶解在20mL的DCM中，室温氮气下加入Rh2(OAc)4(65mg，0.15mmoL)、重氮乙酸乙酯(99mg，0.87mmoL)，然后混合物在室温氮气下搅拌2天。补加500μL的重氮乙酸乙酯，并在30℃氮气下搅拌16小时。冷到室温，过滤，滤液减压浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(DCM/MeOH＝10:1)，得到粗品化合物22-d(约100mg)，粗品直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z＝775.3[M+1]+.
化合物22-c的合成
将粗品化合物22-d(200mg，0.26mmoL)溶解在20mL的DCM中，0℃氮气下加入TFA(7mL)，并在0℃氮气下搅拌5小时。减压浓缩，粗品悬浮在50mL的饱和碳酸氢钠溶液中，用DCM(100mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩，粗 品通过快速分离柱分离纯化(DCM/MeOH＝10:1)，得到化合物22-c(115mg，66％)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝675.3[M+1]+.
化合物22的合成
参照化合物1的合成路线和操作，使用化合物22-c替代化合物1-c，得到化合物22(18mg)。LC-MS(ESI):m/z＝662.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.21(1H,s),9.49(1H,brs),8.75(1H,s),8.41(1H,d,J＝2.0Hz),8.00(1H,d,J＝2.0Hz),7.72(1H,brs),7.47(1H,brs),4.03(3H,s),3.90-3.78(4H,m),3.80-3.61(6H,m),3.24-3.20(1H,m),3.10(3H,s),3.10-2.89(2H,m),2.22-1.89(2H,m),1.72-1.55(2H,m),1.55-1.26(4H,m),1.07(6H,s).
化合物23的合成路线
化合物23的合成
参照化合物17的合成路线和操作，使用化合物4-溴-苯甲酸乙酯替代化合物3-氟-4-溴苯甲酸乙酯，得到化合物23(40mg)。LC-MS(ESI):m/z＝666.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.13(1H,s),8.98(1H,s),8.39(1H,d,J＝1.6Hz),7.99(1H,d,J＝2Hz),7.75(1H,d,J＝7.6Hz),7.67(2H,d,J＝8.0Hz),7.45(1H,d,J＝7.6Hz),7.33(2H,d,J＝8.0Hz),4.14-3.95(1H,m),4.01(3H,s),3.93-3.78(4H,m),3.77-3.65(4H,m),3.14-2.97(2H,m),3.09(3H,s),2.88(2H,s),2.66-2.54(1H,m),2.40-2.14(2H,m),1.86-1.63(4H,m).
化合物24的合成路线
化合物24-f的合成
根据专利CN111440142A的路线和操作合成。
化合物24-e的合成
往反应瓶中加入化合物24-f(2g，4.56mmol)，5-氨基吡啶-3-硼酸频哪醇酯(1.2g，5.48mmol)，甲苯(30mL)，异丙醇(10mL)，水(10mL)，碳酸钠(3.8g，27.4mmol)和四三苯基膦钯(264mg，0.23mmol)，用氮气置换三次，氮气中100℃搅拌过夜。反应结束后，反应液旋干，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0/100到5/95)，得到化合物24-e(400mg，24％)。LC-MS(ESI):m/z＝360.0(M+H)+.
化合物24-d的合成
往反应瓶中加入24-e(400mg，1.11mmol)，吡啶(5mL)，然后在冰浴下滴加甲磺酰氯(191mg，1.66mmol)，室温搅拌过夜。次日，反应用水淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL*2)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0/100到100/0)，得到化合物24-d(350mg，72％)。LC-MS(ESI):m/z＝438.0(M+H)+；
化合物24-c的合成
往反应瓶中加入24-d(350mg，0.80mmol)，四氢呋喃(20mL)，4-d(641mg，2.40mmol)， 水(2mL)，X-Phos(76mg，0.16mmol)，碳酸铯(781mg，2.40mmol)，醋酸钯(18mg，0.08mmol)，氮气置换三次，氮气中80℃搅拌36小时，反应液旋干，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0/100到5/95)，得到化合物24-c(300mg，62％)。LC-MS(ESI):m/z＝601.2(M+H)+.
化合物24-b的合成
往反应瓶中加入24-c(300mg，0.50mmol)，四氢呋喃(10mL)，甲醇(10mL)，水(5mL)和氢氧化钠(80mg，2mmol)，氮气中室温搅拌过夜，次日，旋掉四氢呋喃和甲醇，用1N盐酸调节pH到4，二氯甲烷/甲醇10/1萃取(15mL*6)，无水硫酸钠干燥，旋干，得到化合物24-b(200mg，68％)，该化合物未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝587.2(M+H)+.
化合物24-a的合成
往反应瓶中加入24-b(200mg，0.34mmol)，DMF(5mL)，O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺(60mg，0.51mmol)，HATU(260mg，0.68mmol)和DIPEA(132mg，1.02mmol)，氮气中室温搅拌过夜。次日，反应液直接HPLC制备(碳酸氢铵)，冻干，得到化合物24-a(120mg，51％)。LC-MS(ESI):m/z＝686.2(M+H)+；
化合物24的合成
将24-a(120mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，冰浴下滴加4M盐酸1,4-二氧六环(1.0mL)，并在该温度下搅拌50分钟，先用1mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，再补加1g固体碳酸氢钠和100mL二氯甲烷/甲醇(10/1)溶液，该溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，再用乙腈水冻干，得到24(70mg，66％)。LC-MS(ESI):m/z＝602.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.32-10.65(2H,m),8.65-8.69(3H,m),8.20-8.32(1H,m),7.97-7.98(1H,m),7.62-7.64(1H,m),4.64-4.77(2H,m),3.87-4.02(4H,m),3.69-3.79(4H,m),3.58(2H,s),3.30-3.50(2H,m),3.16(3H,s),2.91-3.11(2H,m),1.88-1.99(2H,m),1.73-1.84(2H,m),1.39-1.60(5H,m).
化合物25的合成路线
化合物25-e的合成
室温下将化合物24-f(438mg，1mmoL)溶解在30mL的甲苯中，依次加入水(10mL)、异丙醇(10mL)、3-氨基-2-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(300mg，1.2mmoL)、四三苯基磷钯(58mg，0.05mmoL)、碳酸钠(636mg，6mmoL)，反应混合物在30℃氮气条件下搅拌16小时。减压浓缩后，向反应体系中加入50mL水，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝1:1)，得到化合物25-e(381mg，98％)。LC-MS(ESI):m/z＝390.1[M+1]+.
化合物25-d的合成
冰浴下将化合物25-e(381mg，0.98mmoL)溶解在6mL的吡啶中，滴加环丙基磺酰氯(276mg，1.96mmoL)，加毕，反应混合物升到40度搅拌16小时。反应混合物冷到室温，加入100mL水，用DCM(100mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝1:1)，得到化合物25-d(400mg，83％)。LC-MS(ESI):m/z＝494.1[M+1]+.
化合物25-c的合成
室温下将化合物25-d(200mg，0.41mmoL)溶解在20mL的THF中，依次加入水(2mL)、4-d(325mg，1.22mmoL)、醋酸钯(10mg，0.041mmoL)、x-Phos(39mg，0.081mmoL)、碳酸铯(396mg，1.22mmoL)，反应混合物在80℃氮气条件下搅拌48小时。向反应体系中加入50mL水，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝1:1，DCM/MeOH＝10:1)，得到化合物25-c(135mg，51％)。LC-MS(ESI):m/z＝657.2[M+1]+.
化合物25-b的合成
将化合物25-c(135mg，0.21mmoL)溶解在10mL的甲醇中，室温下依次加入THF(10mL)、水(5mL)、氢氧化钠(82mg，2.06mmoL)，反应混合物室温下搅拌12小时。减压浓缩，残留物溶解在水(20mL)中，用1N HCl水溶液调节pH值到4～5，用混合溶剂(DCM/MeOH＝10:1，100mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩的粗品化合物25-b(127mg，96％)。LC-MS(ESI):m/z＝643.2[M+1]+.
化合物25-a的合成
室温下将化合物25-b(127mg，0.20mmoL)溶解在3mL的DMF中，冰浴下依次加入HATU(113mg，0.30mmoL)、DIPEA(163uL，0.99mmoL)，反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加入O-(四氢-2H-吡喃)-2-羟胺(46mg，0.40mmoL)，将反应混合物升到室温并搅拌16小时。反应液通过PREP-HPLC分离纯化，得到化合物25-a(98mg，67％)。LC-MS(ESI):m/z＝742.1[M+1]+.
化合物25的合成
将化合物25-a(98mg，0.13mmoL)溶解在5mL的DCM中，冷却到0℃，慢慢滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M，0.25mL)，加毕，混合物在0℃下搅拌20分钟后，用饱和碳酸氢钠溶液(1mL)淬灭反应，加入混合溶剂(DCM/MeOH＝10:1，50mL)，体系用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物25(80mg，92％)。LC-MS(ESI):m/z＝658.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.33(1H,s),9.52(1H,brs),8.66(1H,s),8.39(1H,d,J＝2.4Hz),7.99(1H,d,J＝2.0Hz),7.67(1H,d,J＝9.6Hz),7.42(1H,dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.8Hz),4.01(3H,s),3.96(2H,s),3.89-3.77(4H,m),3.77-3.63(4H,m),2.96-2.82(2H,m),2.82-2.69(1H,m),2.16-2.01(2H,m),1.94-1.85(2H,m),1.67-1.55(2H,m),1.52-1.41(2H,m),1.24-1.11(5H,m),0.99-0.88(4H,m).
化合物26的合成路线
化合物26-d的合成
将化合物25-e(200mg，0.51mmoL)溶解在10mL的DCM中，0℃氮气条件下，滴加三氟甲磺酸酐(255μL，1.54mmoL)，反应混合物在0℃氮气条件下搅拌30分钟。0℃条件下，用饱和碳酸氢钠(50mL)淬灭反应，混合物用DCM(100mL*5)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干，得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到化合物26-d(260mg，97％)。LC-MS(ESI):m/z＝522.0[M+1]+.
化合物26-c的合成
室温下将化合物26-d(260mg，0.50mmoL)溶解在50mL的THF中，依次加入水(5mL)、4-d(399mg，1.49mmoL)、醋酸钯(11mg，0.5mmoL)、x-Phos(48mg，0.10mmoL)、碳酸铯(487mg，1.49mmoL)，反应混合物在80℃氮气条件下搅拌36小时。向反应体系中加入50mL水，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(DCM/MeOH＝10:1)，得到化合物26-c(290mg，85％)。LC-MS(ESI):m/z＝685.2[M+1]+.
化合物26-b的合成
将化合物26-c(290mg，0.42mmoL)溶解在10mL的甲醇中，室温下依次加入THF(10mL)、水(5mL)、氢氧化钠(170mg，4.24mmoL)，反应混合物室温下搅拌16小时。减压浓缩，残留物溶解在水(20mL)中，用1N HCl水溶液调节pH值到3～4，用DCM/MeOH(10:1)的混合溶剂(100mL*5)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩的粗品化合物26-b(270mg，95％)。LC-MS(ESI):m/z＝671.2[M+1]+.
化合物26-a的合成
室温下将化合物26-b(100mg，0.15mmoL)溶解在3mL的DMF中，冰浴下依次加入HATU(86mg，0.23mmoL)、DIPEA(124uL，0.75mmoL)，反应混合物在0℃下搅拌 10分钟，然后加入O-(四氢-2H-吡喃)-2-羟胺(35mg，0.3mmoL)，将反应混合物升到室温并搅拌16小时。反应液通过PREP-HPLC分离纯化，得到化合物26-a(85mg，74％)。LC-MS(ESI):m/z＝770.2[M+1]+.
化合物26的合成
将化合物26-a(85mg，0.11mmoL)溶解在DCM/MeOH的混合溶剂(10mL，10:1)中，冷却到0℃，慢慢滴加氯化氢的甲醇溶液(4M，1mL)，加毕，混合物在0℃下搅拌20分钟后，在0℃下用饱和碳酸氢钠溶液(约10mL)淬灭反应(pH＝8)，50℃减压浓缩，残余物悬浮在50mL乙醇中，浓缩至干，重复上述操作3次，得到干燥的粗品。将上述粗品悬浮在DCM/MeOH的混合溶剂(100mL，约4:1)中，过滤，将滤液减压浓缩至干，得到粗品。将粗品悬浮在DCM/MeOH(50mL，8:1)混合溶剂中，用微孔滤膜过滤，将滤液减压浓缩，粗品通过PREP-HPLC(酸法)分离纯化，得到化合物26(6.7mg，8.9％)。LC-MS(ESI):m/z＝686.1[M+1]+.
化合物27的合成路线
化合物27的合成
参照化合物24的合成路线和操作，使用化合物环丙基磺酰氯替代化合物甲磺酰氯，得到27(53mg)。LC-MS(ESI):m/z＝628.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.34(1H,bs),8.66(1H,m),8.22-8.15(1H,m),8.05-7.98(1H,m),7.70-7.58(2H,m),7.40-7.33(1H,m),3.94(2H,s),3.90-3.81(4H,m),3.77-3.67(4H,m),2.90(1H,d,J＝10.0Hz),2.41-2.30(1H,m),2.07(2H,t,J＝10.0Hz),1.93(2H,t,J＝7.2Hz),1.69-1.58(2H,m),1.56-1.44(2H,m),1.30-1.09(6H,m),0.83-0.64(4H,m).
化合物28的合成路线
化合物28-f的合成
将化合物N-Boc-4-氨基乙基哌啶(2g，8.76mmoL)溶解在40mL的THF中，在冰水浴下，加入5mL水，NaHCO3(2.2g，26.28mmoL)，滴加氯甲酸苄酯(1.85mL，13.14mmoL)，反应混合物升到室温，搅拌16小时。用50ml水淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩，得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝1:1)，得到粗品化合物28-f(3.81g)。LC-MS(ESI):m/z＝263.1[M+1]+.
化合物28-e的合成
将化合物28-f(1.9g，80％，4.19mmoL)溶解在10mL的DCM中，冰水浴条件下加入氯化氢的甲醇溶液(4M，10mL)，反应混合物升到室温，搅拌2天。减压浓缩，粗品悬浮在1,4-二氧六环(50mL)中，减压浓缩，粗品悬浮在乙酸乙酯(50mL)中，将混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗涤，收集固体，真空干燥1小时，得到化合物28-e(1.16g，93％)。LC-MS(ESI):m/z＝263.2[M+1]+.
化合物28-d的合成
将化合物28-e(1.16g，3.88mmoL)溶解在5mL的乙腈中，室温下依次加入碘化钾 (37mg，0.22mmoL)，溴甲基氟硼酸钾(743mg，3.70mmoL)，碳酸钾(766mg，5.55mmoL)，在80℃氮气条件下搅拌16小时。反应混合物冷却到室温，过滤，滤饼用乙腈(10mL)洗涤，然后滤液减压浓缩，得到粗品，粗品溶解在5mL的乙腈中，加入50mL的乙醚，析出大量固体，过滤，收集固体，真空干燥，得到化合物28-d(1.12g，88％)。LC-MS(ESI):m/z＝362.2[M+18]+.
化合物28-c的合成
室温下将化合物1-e(763mg，1.63mmoL)溶解在50mL的THF中，依次加入水(5mL)、28-d(1.12g，3.26mmoL)、醋酸钯(37mg，0.16mmoL)、x-Phos(155mg，0.33mmoL)、碳酸铯(1.59g，4.89mmoL)，反应混合物在80℃氮气条件下搅拌36小时。向反应体系中加入50mL水，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(DCM/MeOH＝10:1)，得到化合物28-c(1.1g，96％)。LC-MS(ESI):m/z＝708.3[M+1]+.
化合物28-b的合成
将化合物28-c(1.1g，1.55mmoL)溶解在100mL的甲醇中，室温氮气条件下，加入钯碳(0.5g，10％Pd，50％wet)，反应混合物在室温氢气条件下，搅拌16小时。将反应混合物过滤，用混合溶剂(DCM/MeOH(NH3)＝10:1，500mL)洗涤，得到粗品化合物28-b(1.0g)，粗品直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z＝574.2[M+1]+.
化合物28-a的合成
将化合物28-b(100mg，0.17mmoL)溶解在3mL的DMF中，0℃氮气条件下依次加入CDI(62mg，0.38mmoL)、TEA(53μL，0.38mmoL)，反应混合物在室温氮气条件下，搅拌30分钟后，加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺(22mg，0.19mmoL)的DMF(2mL)溶液，然后室温氮气下搅拌16小时。反应液通过PREP-HPLC分离纯化，得到化合物28-a(60mg，48％)。LC-MS(ESI):m/z＝717.3[M+1]+.
化合物28的合成
将化合物28-a(60mg，0.084mmoL)溶解在DCM(5mL)中，冷却到0℃，慢慢滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M，0.3mL)，加毕，混合物在0℃下搅拌15分钟后，在0℃下用饱和碳酸氢钠溶液(约2mL)淬灭反应(pH＝8)后，加入混合溶剂(DCM/MeOH＝10:1，100mL)，将混合物用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，得到化合物28(20mg，38％)。LC-MS(ESI):m/z＝633.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.42(1H,brs),8.50(1H,s),8.38(1H,d,J＝2.0Hz),8.20(1H,s),7.98(1H,d,J＝2.0Hz),7.66(1H,dd,J1＝9.2Hz,J2＝2.0Hz),7.42(1H,dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz),6.63(1H,t,J＝5.6Hz),4.02(3H,s),3.94(2H,s),3.89-3.78(4H,m),3.78-3.65(4H,m),3.09(3H,s),3.13-3.00(2H,m),2.88(2H,d,J＝10.4Hz), 2.07(2H,t,J＝10.8Hz),1.66(2H,d,J＝11.6Hz),1.41-1.31(2H,m),1.31-1.09(3H,m).
化合物29的合成路线
化合物29的合成
参照化合物26的合成路线和操作，使用化合物17-d替代化合物4-d，得到化合物29(76mg)。LC-MS(ESI):m/z＝738.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.96(1H,d,J＝1.6Hz),7.78(1H,d,J＝1.6Hz),7.70(1H,dd,J1＝2.0Hz,J2＝9.2Hz),7.49(1H,d,J＝7.6Hz),7.44(1H,dd,J1＝2.4Hz,J2＝9.2Hz),7.36(1H,d,J＝12.0Hz),7.24(1H,t,J＝8.0Hz),4.11(1H,brs),4.00(2H,s),3.88-3.79(7H,m),3.79-3.65(4H,m),3.03(2H,d,J＝10.8Hz),2.85-2.71(1H,m),2.23(2H,t,J＝11.2Hz),2.04-1.90(1H,m),1.86-1.64(4H,m),1.52-1.30(1H,m).
化合物30的合成路线
化合物30-e的合成
冰浴冷却下，往反应瓶中加入6-溴-5-氟烟酸甲酯(234mg，1.00mmol)，4-羟基哌啶(101mg，1.00mmol)，DMAP(122mg，1.00mmol)和DMF(4mL)。混合物在80℃搅拌4.5小时。向反应液中加入冰水。水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到100/40)，得到化合物30-e(200mg，79％)。LC-MS(ESI):m/z 255.0(M+H)+.
化合物30-c的合成
往反应瓶中加入30-e(100mg，0.39mmol)，DABCO(88mg，0.79mmol)和二氯甲烷(4mL)，然后冰浴下加入TsCl(112mg，0.59mmol)。混合物在0～25℃氮气保护下搅拌18小时。反应液蒸干过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到100/50)，得到化合物30-d(70mg，44％)。LC-MS(ESI):m/z 409.1(M+H)+.
往反应瓶中加入30-d(70mg，0.17mmol)，碳酸铯(70mg，0.21mmol)和DMF(2.5mL)。混合物在80℃氮气保护下搅拌2分钟。加入8-d(64mg，0.14mmol)，混合物在80℃氮气保护下搅拌18小时。反应液冷却至室温，乙酸乙酯稀释，用水洗，饱和食盐水洗，无 水Na2SO4干燥，过滤，蒸干得到化合物30-c(150mg，100％)。LC-MS(ESI):m/z 686.1(M+H)+.
化合物30-b的合成
往反应瓶中加入30-c(150mg，0.14mmol)，THF(2mL)，甲醇(1.5mL)和水(0.5mL)。反应液0℃加入氢氧化锂(20mg，0.83mmol)，然后0～25℃搅拌18小时。蒸干，粗品用乙酸乙酯、水稀释，加入少量柠檬酸和无水硫酸钠，分液，水相用THF萃取两次，合并有机相，蒸干得到化合物30-b(120mg，100％)。LC-MS(ESI):m/z 672.1(M+H)+.
化合物30-a的合成
往反应瓶中加入30-b(120mg，0.14mmol)，O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺(70mg，0.61mmol)，DIPEA(70mg，0.54mmol)和DMF(2mL)。冰浴冷却下加入HATU(117mg，0.33mmol)。反应液5～25℃搅拌2小时。乙酸乙酯稀释，用水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/0到100/5)，得到化合物30-a(120mg，100％)。LC-MS(ESI):m/z 771.2(M+H)+.
化合物30的合成
往反应瓶中加入30-a(120mg，0.14mmol)和二氯甲烷(3mL)，冰浴下加入4M盐酸/1.4-二氧六环溶液(0.4mL)。反应液0℃搅拌1.5h。浓氨水(0.2mL)淬灭反应。反应液蒸干制备柱分离(0.1％氨水水溶液、乙腈)得到化合物30(22mg，23％)。LC-MS(ESI):m/z 687.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.16(1H,s),9.52(1H,s),9.08(1H,s),8.41(1H,t,J＝1.7Hz),8.39(1H,d,J＝2.3Hz),7.99(1H,d,J＝2.3Hz),7.76(1H,dd,J＝14.6,1.9Hz),7.44(1H,dd,J＝10.8,2.6Hz),7.16(1H,dd,J＝9.4,2.6Hz),5.04–4.92(1H,m),4.03(3H,s),3.98–3.87(2H,m),3.85–3.81(4H,m),3.71–3.67(4H,m),3.62–3.50(2H,m),3.09(3H,s),2.12–2.04(2H,m),1.89–1.80(2H,m).
化合物31合成路线
化合物31-e的合成
将3,4-二氟苯甲酸甲酯(200mg，1.16mmol)，4-羟基哌啶(117mg，1.16mmol)，DIPEA(0.6mL)加入DMSO(5mL)中，在120℃条件下搅拌过夜。反应液冷却至室温，向反 应液中加入饱和氯化铵(50mL)，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mLx3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物31-e(130mg，44％)。
化合物31-d的合成
将化合物31-e(113mg，0.45mmol)加入DCM(5mL)中，0℃下依次加入TEA(0.12mL)，DMAP(3mg，0.022mmol)，TsCl(93mg，0.49mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液减压浓缩得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝20:1)，得到化合物31-d(180mg，98％)。LC-MS(ESI):m/z＝408.1[M+H]+.
化合物31的合成
参照化合物30的合成路线和操作，使用化合物31-d替代化合物30-d，得到化合物31(13mg，72％)。LC-MS(ESI):m/z＝685.8[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.14(1H,s),9.51(1H,s),9.00(1H,s),8.39(1H,d,J＝2.0Hz),7.99(1H,d,J＝2.0Hz),7.66-7.38(3H,m),7.21-7.07(2H,m),5.03-4.86(1H,m),4.02(3H,s),3.88-3.78(4H,m),3.74-3.61(4H,m),3.50-3.39(2H,m),3.17-3.04(5H,m),2.17-2.04(2H,m),1.99-1.84(2H,m).
化合物32的合成路线
化合物32-e的合成
冰浴冷却下，往反应瓶中加入4-哌啶甲酸乙酯(700mg，4.45mmol)，4-羟基环己酮(1.02g，8.94mmol)，醋酸(100mg，1.67mmol)和二氯甲烷(30mL)。2小时内分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.8g，17.8mmol)。混合物在0～25℃搅拌18小时。向反应液中加入冰水。水相用碳酸氢钠和无水硫酸钠饱和，二氯甲烷萃取。合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干得到化合物32-e(粗品2.0g，100％)。LC-MS(ESI):m/z 256.1(M+H)+.
化合物32-d的合成
往反应瓶中加入32-e(粗品2.0g，4.46mmol)，DABCO(1.5g，13.2mmol)和二氯甲烷(20mL)，然后冰浴下加入TsCl(1.65g，8.66mmol)。混合物在0～25℃氮气保护下搅拌18小时。反应液蒸干过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇，100/0到100/5)，得到化合物32-d(900mg，48％)。LC-MS(ESI):m/z 410.1(M+H)+.
化合物32-c的合成
往反应瓶中加入32-d(80mg，0.20mmol)，碳酸铯(106mg，0.33mmol)和DMF(2.5mL)。混合物在80℃氮气保护下搅拌3分钟。加入中间体1(74mg，0.16mmol)，混合物在80℃氮气保护下搅拌18小时。反应液冷却至室温，乙酸乙酯稀释，用水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇，100/0到100/10)，得到化合物32-c(120mg，100％)。LC-MS(ESI):m/z 687.1(M+H)+.
化合物32-b的合成
往反应瓶中加入32-c(120mg，0.17mmol)，THF(3mL)，甲醇(1.5mL)和水(0.5mL)。反应液0℃加入氢氧化锂(24mg，1.0mmol)，然后0～25℃搅拌23小时。蒸干，粗品加入少量柠檬酸，用乙酸乙酯萃取1次，DMF萃取(1.5mLx3)。合并有机相，蒸干得到化合物32-b的DMF溶液(4.5mL)。LC-MS(ESI):m/z 659.2(M+H)+.
化合物32-a的合成
往反应瓶中加入32-b(4.5mL DMF溶液)，O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺(80mg，0.68mmol)，DIPEA(100mg，0.78mmol)。冰浴冷却下加入HATU(160mg，0.42mmol)。反应液5～25℃搅拌2小时。乙酸乙酯稀释，用水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇/5％氨100/0到100/10)，得到化合物32-a(60mg，45％)。LC-MS(ESI):m/z 758.0(M+H)+.
化合物32的合成
往反应瓶中加入32-a(60mg，0.052mmol)和二氯甲烷(4mL)，冰浴下加入4M盐酸/1,4-二氧六环溶液(0.4mL)。反应液0℃搅拌1.5h。浓氨水(0.3mL)淬灭反应。反应 液蒸干制备柱分离(0.1％甲酸水溶液、乙腈)得到化合物32(10mg，18％)。LC-MS(ESI):m/z 674.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.36(1H,s),8.64(1H,bs),8.31(1H,s),8.27(1H,d,J＝2.0Hz),7.92(1H,d,J＝2.4Hz),7.29(1H,dd,J＝10.9,2.7Hz),7.11(1H,dd,J＝9.4,2.6Hz),4.57–4.44(1H,m),4.00(3H,s),3.83(4H,t,J＝4.7Hz),3.71(4H,t,J＝4.8Hz),3.02(3H,s),2.90–2.82(2H,m),2.44–2.31(2H,m),2.20–2.09(4H,m),1.98–1.89(1H,m),1.86–1.77(2H,m),1.60–1.39(8H,m).
化合物33合成路线
化合物33-e的合成
将3-氟-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(733mg，2.97mmol)，4-羟基哌啶(300mg，2.97mmol)，K2CO3(1.23g，8.91mmol)加入DMF(10mL)中，在室温条件下搅拌过夜。向反应液中加入饱和氯化钠(80mL)，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mLx6)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物33-e(500mg，63％)。
化合物33-d的合成
将化合物33-e(200mg，0.75mmol)加入DCM(5mL)中，0℃下依次加入TEA(0.21mL)，DMAP(5mg，0.037mmol)，TsCl(156mg，0.82mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液减压浓缩得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝20:1)，得到化合物33-d(188mg，59％)。
化合物33的合成
参照化合物30的合成路线和操作，使用化合物33-d替代化合物30-d，得到化合物33(5mg)。LC-MS(ESI):m/z＝699.8[M+H]+.
化合物34合成路线
化合物34-c的合成
将化合物6-d(164mg,0.17mmoL)溶解在5mL的DMF中，室温下加入3,4-二氟苯甲酸甲酯(162mg,0.94mmoL)，碳酸钾(80mg,0.58mmoL)，然后将混合物在100℃氮气条件下搅拌16小时。反应混合物冷却到室温，加入饱和食盐水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得到粗品化合物，粗品通过快速分离柱分离纯化(DCM/MeOH＝10:1)，得到粗品化合物34-c(116mg,100％)。LC-MS(ESI):m/z＝683.8[M+1]+.
化合物34的合成
参照化合物1的合成路线和操作，使用化合物34-c替代化合物1-c，得到化合物34(5mg)。LC-MS(ESI):m/z＝684.9[M+H]+.
化合物35的合成路线
化合物35-e的合成
将化合物1-e(2.0g,4.27mmoL)，溶解在30mL的DMF中，依次加入氰化锌(999mg,8.54mmoL)，X-Phos(407mg,0.85mmoL)，Pd2(dba)3(391mg,0.43mmoL)，锌粉(200mg,3.08mmoL)，混合物在100℃氮气下搅拌18小时。将混合物冷却到室温，用100mL水淬灭，用乙酸乙酯(100mL*2)，有机相用饱和食盐水(100mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(EA/PE＝0～80％)，得到化合物35-e(1.2g,61％)。LC-MS(ESI):m/z＝459.1[M+1]+.
化合物35-d的合成
往反应瓶中加入35-e(140mg，0.31mmol)，雷尼镍(200mg)和四氢呋喃(20mL)。混合物在25℃氢气环境下搅拌40小时。过滤，蒸干过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇/氨，100/0/0到100/10/5)，得到化合物35-d(62mg，44％)。LC-MS(ESI):m/z 463.1(M+H) +.
化合物35-c的合成
往反应瓶中加入6-溴-5-氟烟酸甲酯(350mg，1.50mmol)，THF(4mL)，甲醇(3.2mL)和水(0.8mL)。反应液0℃加入氢氧化锂(72mg，3.0mmol)，然后0℃搅拌2小时。少量柠檬酸淬灭反应，蒸干，粗品加入水，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干得到化合物35-c(320mg，97％)。LC-MS(ESI):m/z 220.0(M+H)+.
化合物35-b的合成
冰浴冷却下，往反应瓶中加入35-c(320mg，1.45mmol)，O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺(185mg，1.60mmol)，DMF(4mL)，HATU(1.10g，2.90mmol)和DIPEA(561mg，4.35mmol)。反应液0～25℃搅拌2小时。加入少量柠檬酸，乙酸乙酯稀释，用水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0到100/80)，得到化合物35-b(350mg，64％)。LC-MS(ESI):m/z 375.1(M+H)+.
化合物35-a的合成
往反应瓶中加入35-d(58mg，0.13mmol)，35-b(94mg，0.25mmol)，DIPEA(65mg，0.50mmol)和DMF(2.5mL)。混合物在80℃氮气保护下搅拌6小时。反应液冷却至室温，乙酸乙酯稀释，用水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干过柱纯化(流动相：0.1％甲酸/水、乙腈)，得到化合物35-a(30mg，34％)。LC-MS(ESI):m/z 701.1(M+H)+.
化合物35的合成
往反应瓶中加入35-a(30mg，0.043mmol)和二氯甲烷(3mL)，冰浴下加入4M盐酸/1,4-二氧六环溶液(0.3mL)。反应液0℃搅拌40分钟。浓氨水(0.2mL)淬灭反应。反应液蒸干制备柱分离(0.1％氨水水溶液、乙腈)得到化合物35(8mg，30％)。LC-MS(ESI):m/z 617.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.02(1H,s),9.51(1H,bs),8.98(1H,s),8.42(1H,d,J＝2.2Hz),8.21(1H,d,J＝1.5Hz),8.01(1H,d,J＝2.2Hz),7.78(1H,t,J＝6.5Hz),7.68(1H,dd,J＝12.2,1.8Hz),7.51–7.38(2H,m),5.06(2H,d,J＝5.9Hz),4.03(3H,s),3.93–3.82(4H,m),3.71(4H,t,J＝4.7Hz),3.10(3H,s).
化合物36的合成路线
化合物36-d的合成
将化合物35-e(160mg,0.35mmoL)溶解在15mL的DCM中，冷却到-78℃，滴加DIBAL-H(1.05mL,1.05mmoL,1M甲苯溶液)，反应混合物升到室温并搅拌2.5小时，然后冷却到0℃，用50％的酒石酸钾钠溶液(30mL)淬灭，加入100mL乙酸乙酯，室温下搅拌1.5小时，有机相分离，水相用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL*2)，无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(EA/PE＝0～100％)，得到化合物36-d(41mg,25％)。LC-MS(ESI):m/z＝462.1[M+1]+.
化合物36-c的合成
往反应瓶中加入3-氟-4-硝基苯甲酸(1.0g，5.4mmol)，钯碳(200mg)甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)。混合物在25℃氢气环境下搅拌18小时。过滤，蒸干得到化合物36-c(750mg，89％)。LC-MS(ESI):m/z 156.0(M+H)+.
化合物36-b的合成
冰浴冷却下，往反应瓶中加入36-c(200mg，1.29mmol)，O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟 基胺(453mg，3.87mmol)，DMF(4mL)，DIEA(500mg，3.87mmol)和HATU(640mg，1.68mmol)。反应液0℃搅拌1小时。反应液乙酸乙酯稀释，用水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0到100/80)，得到粗品用乙酸乙酯溶解，柠檬酸水溶液(3％)洗涤三次，蒸干得到化合物36-b(350mg，100％)。LC-MS(ESI):m/z 255.1(M+H)+.
化合物36-a的合成
往反应瓶中加入36-d(60mg，0.13mmol)，36-b(66mg，0.26mmol)和甲醇(3mL)。反应液室温搅拌2小时。加入2-甲基吡啶硼烷络合物(21mg，0.195mmol)混合物在25℃氮气保护下搅拌18小时。加入丙酮(0.2mL)，室温搅拌10分钟，蒸干过柱纯化(流动相：0.1％FA/水、乙腈)，得到化合物36-a(40mg，44％)。LC-MS(ESI):m/z 700.2(M+H)+.
化合物36的合成
往反应瓶中加入36-a(40mg，0.057mmol)和二氯甲烷(4mL)，冰浴下加入4M盐酸/1,4-二氧六环溶液(0.4mL)。反应液0℃搅拌40分钟。浓氨水(0.3mL)淬灭反应。反应液蒸干制备柱分离(0.1％氨水水溶液、乙腈)得到化合物36(5mg，14％)。LC-MS(ESI):m/z 616.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.89(1H,s),9.50(1H,bs),8.83(1H,s),8.42(1H,d,J＝2.0Hz),8.02(1H,d,J＝2.3Hz),7.53(1H,dd,J＝9.4,2.9Hz),7.50–7.42(2H,m),7.36(1H,dd,J＝8.5,2.0Hz),6.77(1H,s),6.63(1H,t,J＝8.7Hz),4.85(2H,d,J＝6.2Hz),4.03(3H,s),3.90(4H,t,J＝4.9Hz),3.74(4H,t,J＝4.9Hz),3.10(3H,s).
化合物37的合成路线
化合物37-d的合成
冰浴冷却下，往反应瓶中加入甲氧基甲基三苯基氯化膦(989mg，2.88mmol)和四氢 呋喃(10mL)。加入叔丁醇钾(308mg，2.75mmol)。混合物在0℃搅拌5分钟，加入3-氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(250mg，1.37mmol)。反应液在0℃搅拌4小时。旋去溶剂，残余物用乙酸乙酯/石油醚混合物洗涤，洗涤液蒸干过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到100/15)，得到化合物37-d(200mg，69％)。
化合物37-c的合成
往反应瓶中加入37-d(200mg，0.95mmol)，THF(5mL)和盐酸水溶液(6M，0.5mL)。混合物在60℃搅拌4小时。旋去溶剂，残余物用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到100/30)，得到化合物37-c(160mg，85％)。
化合物37-b的合成
冰浴冷却下，往反应瓶中加入37-c(160mg，0.82mmol)和甲醇(5mL)。10分钟内分批加入硼氢化钠(61mg，1.62mmol)。混合物在0℃搅拌2小时。向反应液中加入丙酮(0.5mL)，在0℃继续搅拌0.5小时。反应液蒸干过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到100/60)，得到化合物37-b(140mg，87％)。
化合物37-a的合成
往反应瓶中加入37-b(140mg，0.71mmol)，DABCO(246mg，2.12mmol)和二氯甲烷(5mL)，然后冰浴下加入TsCl(200mg，1.06mmol)。混合物在0℃氮气保护下搅拌1小时。反应液水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到100/20)，得到化合物37-a(225mg，90％)。
化合物37的合成
参照化合物8的合成路线和操作，使用化合物37-a替代化合物6-溴-己酸甲酯，得到化合物37(11.3mg，28％)。LC-MS(ESI):m/z 631.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.30(1H,s),9.49(1H,bs),9.14(1H,s),8.32(1H,s),7.94(1H,d,J＝2.2Hz),7.67(1H,t,J＝7.8Hz),7.59–7.50(2H,m),7.25(1H,dd,J＝10.9,2.6Hz),7.08(1H,dd,J＝9.5,2.5Hz),4.38(2H,t,J＝6.2Hz),4.01(3H,s),3.87–3.81(4H,m),3.72(4H,t,J＝4.7Hz),3.23(2H,t,J＝6.2Hz),3.05(3H,s).
化合物38合成路线
化合物38-a的合成
将化合物3-氟-4-羟甲基苯甲酸甲酯(300mg，1.63mmol)加入DCM(5mL)中，0℃下依次加入TEA(0.45mL)，DMAP(10mg，0.082mmol)，TsCl(341mg，1.79mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液减压浓缩得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝20:1)，得到化合物38-a(150mg，27％)。
化合物38的合成
参照化合物8的合成路线和操作，使用化合物38-a替代化合物6-溴-己酸甲酯，得到化合物38(2mg)。LC-MS(ESI):m/z＝617.0[M+H]+.
化合物39的合成路线
化合物39-e的合成
往反应瓶中加入1-叔丁氧羰基-4-(对甲苯磺酰氧基)哌啶(500mg，1.41mmol)，碳酸铯(1.02g，3.14mmol)和DMF(8mL)。混合物在80℃氮气保护下搅拌5分钟。加入中间体1(500mg，1.11mmol)，混合物在80℃氮气保护下搅拌4小时。反应液冷却至室温，乙酸乙酯稀释，用水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干过柱纯化(流动 相：石油醚/乙酸乙酯、二氯甲烷/甲醇，100/0到100/100，100/4)，得到化合物39-e(550mg，78％)。LC-MS(ESI):m/z 633.2(M+H)+.
化合物39-d的合成
冰浴冷却下，往反应瓶中加入39-e(550mg，0.87mmol)，二氯甲烷(15mL)和三氟乙酸(1mL)。混合物在0℃搅拌3小时。反应液蒸干，残余物用甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥得到化合物39-d(600mg，95％)。LC-MS(ESI):m/z 533.2(M+H)+.
化合物39-c的合成
冰浴冷却下，往反应瓶中加入39-d(120mg，0.17mmol)，2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(44mg，0.24mmol)，碳酸钾(109mg，0.79mmol)和乙腈(5mL)。混合物在70℃搅拌6小时。反应液蒸干，残余物中加入冰水。水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干得到化合物39-c(150mg，100％)。LC-MS(ESI):m/z 683.2(M+H)+.
化合物39的合成
参照化合物30的合成路线和操作，使用化合物39-c替代化合物30-c，得到化合物39(24mg)。LC-MS(ESI):m/z 670.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.10(1H,s),9.53(1H,s),9.04(1H,s),8.69(2H,s),8.39(1H,d,J＝2.1Hz),7.99(1H,d,J＝2.3Hz),7.45(1H,dd,J＝10.8,2.5Hz),7.16(1H,dd,J＝9.5,2.6Hz),5.01(1H,s),4.21–4.08(2H,m),4.03(3H,s),3.93–3.77(6H,m),3.72–3.67(4H,m),3.10(3H,s),2.10–1.94(2H,m),1.88–1.73(2H,m).
化合物40的合成路线
化合物40-c的合成
冰浴冷却下，往反应瓶中加入39-d(120mg，0.17mmol)，6-氯烟酸甲酯(44mg，0.26mmol)，碳酸钾(109mg，0.79mmol)和乙腈(2mL)。混合物在80℃搅拌22小时。加入DMF(2mL)。混合物在80℃搅拌20小时。反应液蒸干，残余物中加入冰水。水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干得到化合物40-c(150mg，100％)。LC-MS(ESI):m/z 668.3(M+H)+.
化合物40的合成
参照化合物30的合成路线和操作，使用化合物40-c替代化合物30-c，得到化合物40(28mg)。LC-MS(ESI):m/z 669.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.00(1H,s),9.51(1H,bs),8.90(1H,s),8.52(1H,d,J＝2.4Hz),8.39(1H,d,J＝2.2Hz),7.99(1H,d,J＝2.2Hz),7.87(1H,dd,J＝9.0,2.5Hz),7.44(1H,dd,J＝10.8,2.7Hz),7.15(1H,dd,J＝9.5,2.7Hz),6.92(1H,d,J＝9.0Hz),4.98(1H,dt,J＝7.5,3.8Hz),4.03(3H,s),3.98(2H,td,J＝8.2,7.3,3.6Hz),3.82(4H,t,J＝4.7Hz),3.67(4H,t,J＝4.8Hz),3.62(2H,td,J＝7.6,6.9,3.6Hz),3.10(3H,s),2.07–1.93(2H,m),1.86–1.72(2H,m).
化合物41合成路线
化合物41-h的合成
室温下将化合物4-溴-3-氟苯甲酸甲酯(3.00g，12.87mmol)，1,4-二氧杂-螺[4,5]癸-7-烯-8-硼酸频哪醇酯(3.77g，14.16mmol)，Pd(PPh3)4(1.49g，1.29mmol)，Cs2CO3(8.39g，25.74mmol)加入混合溶剂1,4-二氧六环(60mL)和水(12mL)中，反应混合物在100℃氮气条件下搅拌过夜。冷至室温，向反应液中加入饱和食盐水(50mL)，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mLx3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝10:1)，得到化合物41-h(3.74g，99％)。
化合物41-g的合成
将化合物41-h(1.50g,5.13mmol)加入乙酸乙酯(30mL)中，冷却至0℃，HCl的1,4-二氧六环溶液(4M,15mL)加入乙酸乙酯溶液中，室温搅拌1hrs,重新冷却至0℃，向反应 液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mLx3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物41-g(1.4g)。
化合物41-f的合成
将化合物41-g(1.40g)加入甲醇(30mL)中，然后Pd/C(140mg)加入，反应混合物在室温，氢气条件下搅拌过夜。过滤掉反应液中的Pd/C，滤液减压浓缩得到化合物41-f(1.10g)。LC-MS(ESI):m/z＝251.1[M+H]+.
化合物41-e的合成
将化合物41-f(530mg,2.12mmol)加入THF(15mL)中，冷却至0℃，NaBH4(160mg,4.24mmol)分三批加入THF溶液中，室温搅拌2hrs,重新冷却至0℃，向反应液中加入饱和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mLx3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到产物。得到化合物41-e(530mg,99％)。
化合物41-d的合成
将化合物41-e(530mg，2.10mmol)加入DCM(10mL)中，0℃下依次加入TEA(0.584mL)，DMAP(13mg，0.11mmol)，TsCl(440mg，2.31mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液减压浓缩得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(DCM/MeOH＝20:1,10:1)，得到化合物41-d(354mg，41％)。
化合物41-c的合成
将化合物41-d(150mg，0.37mmol)，Cs2CO3(98mg，0.30mmol)加入DMF(5mL)中，在80℃氮气条件下搅拌15min，然后将8-d(166mg，0.37mmol)溶解在DMF(1mL)的溶液加入反应液中，在80℃氮气条件下继续搅拌过夜,反应液冷却至室温，向反应液中加入饱和氯化钠(50mL)，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mLx3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(DCM/MeOH＝20:1)得到化合物41-c(144mg，57％)。
化合物41-b的合成
将化合物41-c(144mg，0.21mmol)，LiOH·H2O(26mg，0.62mmol)加入混合溶剂甲醇(2mL)，1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，反应混合物室温下搅拌过夜。反应液用HCl(1M)溶液调节pH值到7，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mLx3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物41-b(117mg，83％)。
化合物41-a的合成
室温下将化合物41-b(117mg，0.17mmol)，O-(四氢-2H-吡喃)-2-羟胺(40mg，0.34mmol)，HATU(99mg，0.26mmol)，DIPEA(0.091mL)加入DMF中(5mL)，室温 搅拌过夜。向反应液中加入饱和食盐水(50mL)，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mLx3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品,粗品通过制备HPLC(酸法HCOOH)纯化，得到化合物41-a(28mg，22％)。
化合物41的合成
将化合物41-a(28mg，0.037mmol)加入DCM(5mL)中，冷却到0℃，慢慢滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M，0.5mL)，加毕，混合物在0℃下搅拌30分钟后，反应液在0℃下用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，淬灭后pH＝8，DCM(50mLx3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mLx3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物41(18mg，72％)。LC-MS(ESI):m/z＝684.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.34(1H,s),9.52(1H,s),9.13(1H,s)，8.41(1H,d,J＝2.0Hz),8.00(1H,d,J＝2.4Hz),7.63(1H,dd,J＝8.0Hz,J＝1.2Hz),7.54(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝1.6Hz),7.47-7.34(2H,m),7.12(1H,d,J＝9.2Hz,J＝2.4Hz)，5.11-4.98(1H,m)，4.03(3H,s)，3.89(4H,t,J＝4.8Hz),3.72(4H,t,J＝4.4Hz),3.10(3H,s),3.01(1H,t,J＝12.4Hz),2.20-1.96(4H,m),1.86-1.53(4H,m).
化合物42的合成路线
化合物42-c的合成
微波管中加入39-d(150mg,0.21mmol)，3,4,5-三氟苯甲酸甲酯(126mg,0.66mmol)，碳酸钾(142mg 1.00mmol)和DMF(1.5mL)。氮气吹1分钟。反应液80℃加热2.5小时。反应液冷却至室温，加入冰水中，乙酸乙酯萃取，柠檬酸水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到42-c(180mg，粗品)直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z 703.2(M+H)+.
化合物42的合成
参照化合物30的合成路线和操作，使用化合物42-c替代化合物30-c，得到42(35mg)。LC-MS(ESI):m/z 704.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.26(1H,bs),9.49(1H,bs),9.16(1H,s),8.39(1H,d,J＝2.2Hz),7.99(1H,d,J＝2.2Hz),7.50–7.38(3H,m),7.15(1H,dd,J＝9.5,2.7Hz),4.97–4.91(1H,m),4.03(3H,s),3.87(4H,t,J＝4.7Hz),3.72(4H,t,J＝4.7Hz),3.58–3.47(2H,m),3.20–3.10(2H,m),3.10(3H,s),2.12–2.01(2H,m),1.95–1.84 (2H,m).
化合物43合成路线
化合物43-h的合成
6-溴-8-氟异喹啉(900mg,3.98mmol)加入乙酸(10mL)中，冷却至0℃，NaBH4(527mg,13.93mol)分三批加入乙酸溶液中，室温搅拌过夜，重新冷却至0℃，反应液用饱和碳酸氢钠淬灭反应，淬灭后pH＝7-8，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mLx3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到产物。得到化合物43-h(760mg,83％)。
化合物43-g的合成
将化合物43-h(760mg,3.30mmol)，Boc2O(2.16g,9.90mmol)，TEA(1.38mL，9.90mmol)加入DCM(20mL)中，室温搅拌过夜，向反应液中加入2g硅胶，减压浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝20:1)，得到化合物43-g(913mg,84％)。
化合物43-f的合成
将43-g(813mg,2.46mmol)，Pd(dppf)Cl2(183mg,0.25mmol)，三乙胺(1.03mL,7.39mmol)加入MeOH(10mL)中，在CO条件下，100℃搅拌过夜，冷至室温，向反应液中加入2g硅胶，减压浓缩得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝20:1)，得到化合物43-f(430mg,57％)。
化合物43-e的合成
将化合物43-f(430mg,1.39mmol)加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,8mL)溶液中，室温搅拌1hrs，反应液减压浓缩得到化合物43-e(319mg,94％)。
化合物43-d的合成
将化合物43-e(319mg，1.30mmol)加入乙腈(20mL)中，室温下依次加入碘化钾 (13mg，0.078mmol)，溴甲基氟硼酸钾(783mg，3.90mmol)，碳酸钾(539mg，3.90mmol)，在80℃氮气条件下搅拌过夜。反应液冷却到室温，过滤，减压浓缩得到化合物43-d(120mg，32％)。
化合物43的合成
参照化合物1的合成路线和操作，使用化合物43-d替代化合物1-d，得到化合物43(8mg)。LC-MS(ESI):m/z＝656.3[M+H]+.
化合物44的合成路线
化合物44-d的合成
反应瓶中加入氯代肟基乙酸乙酯(5.5g,36.29mmol)和1,1-二氯乙烯(50mL)，10℃氮气保护下在2小时内滴加三乙胺(13.5mL,95.18mmol)的1,1-二氯乙烯(50mL)溶液。1小时时撤去水浴。室温继续反应30分钟。倒入二氯甲烷和水的混合物中，分液，二氯甲烷相用1N盐酸洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品硅胶柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0到80/20)得到44-d(1.00g，16％)。
化合物44-c的合成
微波管中加入39-d(150mg,0.21mmol)，44-d(150mg,0.85mmol)，碳酸钾(145mg,1.02mmol)和DMF(1.5mL)。氮气吹1分钟。反应液80℃加热3.5小时。反应液冷却至室温，加入冰水中，乙酸乙酯萃取，柠檬酸水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇，100/0到96/4)，得到44-c(67mg，47％)直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z 672.4(M+H)+.
化合物44的合成
参照化合物30的合成路线和操作，使用化合物44-c替代化合物30-c，得到44(12mg)。LC-MS(ESI):m/z 659.3(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.29(1H,s),9.52(1H,s),9.26(1H,s),8.39(1H,d,J＝2.2Hz),7.99(1H,d,J＝2.3Hz),7.47(1H,dd,J＝10.7, 2.6Hz),7.17(1H,dd,J＝9.4,2.6Hz),5.63(1H,s),5.00–4.93(1H,m),4.03(3H,s),3.88–3.75(4H,m),3.71–3.61(6H,m),3.44–3.33(2H,m),3.10(3H,s),2.11–1.95(2H,m),1.92–1.79(2H,m).
化合物45合成路线
化合物45-d的合成
将化合物5-氟-6-甲基烟酸甲酯(140mg，0.83mmol)，NBS(148mg，0.83mmol)，AIBN(14mg，0.083mmol)加入)中，氮气保护下，回流搅拌过夜。反应液降至室温，反应液减压浓缩得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝10:1),得到化合物45-d(128mg，62％)。LC-MS(ESI):m/z＝249.7[M+H]+.
化合物45-c的合成
将化合物45-d(128mg，0.52mmol)，8-d(126mg，0.28mmol)，K2CO3(79mg，0.57mmol)加入DMF(5mL)中，在室温条件下搅拌过夜。向反应液中加入饱和氯化钠(80mL)，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mLx6)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物45-c(170mg，98％)。
化合物45的合成
参照化合物30的合成路线和操作，使用化合物39-c替代化合物30-c，得到化合物45(1mg)。LC-MS(ESI):m/z＝618.0[M+H]+.
化合物46的合成路线
化合物46-f的合成
在反应瓶中加入3,3-二氟-4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯(1.0g,4.22mmol)，DCM(20mL)和吡啶(1.02mL,12.65mmol)。-78℃缓慢滴加三氟甲磺酸酐(1.06mL,6.32mmol)。加毕，反应液室温搅拌2小时。往反应液中加入冰水淬灭反应，分液，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到46-f(1.55g，100％)。
化合物46-e的合成
往反应瓶中加入8-d(0.82g,1.82mmol)和NMP(8mL)，氮气保护下加入碳酸铯(1.66g,5.11mmol)。混合物升温到60℃，氮气保护下滴加46-f(1.05g,2.84mmol)的NMP(5mL)溶液，大概1.5小时内递交完毕，反应液60℃氮气保护下继续搅拌0.5小时。反应液冷却至室温，加入冰水，用乙酸乙酯萃取两次，旋去溶剂。往剩余物中再次加入冰水，用乙酸乙酯萃取两次。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，石油醚洗两次，干燥，得到46-e(560mg，46％)。LC-MS(ESI):m/z 669.6(M+H)+.
化合物46-d的合成
在反应瓶中加入46-e(560mg,0.84mmol)和二氯甲烷(6mL)，室温下滴加三氟乙酸(3mL)。加毕，反应液室温搅拌2小时。旋去溶剂，油泵干燥。加入甲基叔丁基醚和石油醚，析出固体，弃去液体，残余物用石油醚洗1次，旋干得到46-d(560mg，98％)。LC-MS(ESI):m/z 569.6(M+H)+.
化合物46-c的合成
在反应瓶中加入46-d(560mg,0.82mmol)，6-溴-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(530mg,2.27mmol)，碳酸钾(750mg,5.43mmol)和DMF(10mL)。混合物在氮气保护下80℃加热搅拌22小时。反应液加入到冰水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，有机相水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/乙酸乙酯， 100/0到60/40)，得到46-c(300mg，51％)。LC-MS(ESI):m/z 722.7(M+H)+.
化合物46-b的合成
在反应瓶中加入46-c(300mg,0.42mmol)，四氢呋喃(5mL)，甲醇(4mL)和水(1mL)。冰浴下加入一水合氢氧化锂(38mg,0.91mmol)。反应液从冰浴自然升温到室温，搅拌2小时。补加一水合氢氧化锂(30mg,0.72mmol)，反应液室温搅拌8小时。往反应液中加入硫酸氢钠固体(230mg)，室温搅拌5分钟，旋去溶剂，剩余物用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到46-b(280mg，95％)。LC-MS(ESI):m/z 708.7(M+H)+.
化合物46-a的合成
在反应瓶中加入46-b(280mg,0.40mmol)，HOBt(130mg,0.96mmol)，二氯甲烷(10mL)和四氢呋喃(1mL)。室温加入EDCI(190mg,0.99mmol)，混合物在室温搅拌10分钟后加入O-(四氢-2H-吡喃)-2-羟胺(120mg,1.02mmol)。反应液室温搅拌3小时。旋去溶剂。过柱纯化(C8柱，流动相：水(10mM碳酸氢铵)/乙腈，95/5到5/95)得到消旋体46-a(150mg，47％)。LC-MS(ESI):m/z 807.8(M+H)+.
化合物46的合成
在反应瓶中加入46-a(150mg,0.19mmol)和二氯甲烷(6mL)。原料溶解后冰浴冷却下滴加盐酸甲醇溶液(4M，0.47mL)。反应液冰浴搅拌3小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水，调节pH～7。用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。粗品过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇，100/0到94/6)，得到化合物46(80mg，收率60％)。LC-MS(ESI):m/z 723.2(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.22(1H,s),9.52(1H,s),9.13(1H,s),8.48–8.38(2H,m),8.00(1H,d,J＝2.0Hz),7.84(1H,dd,J＝14.4,1.6Hz),7.59(1H,dd,J＝10.4,2.4Hz),7.27(1H,dd,J＝9.2,2.4Hz),5.38–5.26(1H,m),4.29–4.13(1H,m),4.06–4.00(4H,m),3.93–3.80(5H,m),3.76–3.64(5H,m),3.11(3H,s),2.32–2.07(2H,m).
化合物47的合成路线
化合物47-e的合成
往微波管中加入2-氯-5-吡啶乙酸甲酯(980mg,5.28mmol)，4-羟基哌啶(680mg,6.72mmol)，RuPhos(50mg,0.11mmol)，Pd-PEPPSI-IHEPT-Cl(60mg,0.070mmol)(cas：1435347-24-2)和碳酸铯(2100mg,6.45mmol)。加入无水1,4-二氧六环(10mL)。氮气置换3次，封好盖子，反应液80℃加热搅拌18小时。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤3次，合并有机相，蒸干得到化合物47-e(1.32g，100％)。LC-MS(ESI):m/z 251.2(M+H)+.
化合物47-d的合成
在反应瓶中加入47-e(1.32g,5.27mmol)，DABCO(1.92g,17.12mmol)和二氯甲烷(20mL)。冰浴下加入TsCl(1.68g,8.81mmol)。反应液从冰浴缓慢升到室温，搅拌3小时。往反应液中加入水，有机相分开，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯，100/0到60/40)得到47-d(1.6g，75％)，放置冰箱固化。LC-MS(ESI):m/z 405.6(M+H)+.
化合物47-c的合成
在微波管中加入47-d(126mg,0.31mmol)，8-d(90mg,0.20mmol)，碳酸铯(185mg,0.57mmol)和NMP(1mL)。氮气置换后密闭。反应混合物在65℃搅拌8小时。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，加入水和硫酸氢钠固体。分液，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到47-c(120mg，88％)。LC-MS(ESI):m/z 682.8(M+H)+.
化合物47-b的合成
在反应瓶中加入47-c(120mg,0.18mmol)，四氢呋喃(4mL)，无水甲醇(3mL)和水(1mL)。冰浴下加入一水合氢氧化锂(48mg,1.14mmol)。反应液从冰浴到室温搅拌3 小时。旋去溶剂，冰浴下加入硫酸氢钠固体(160mg)，搅拌5分钟后加入乙酸乙酯和四氢呋喃，旋干。粗品用四氢呋喃洗涤3次，合并有机相，旋干得到47-b(110mg，94％)。LC-MS(ESI):m/z 668.3(M+H)+.
化合物47-a的合成
在反应瓶中加入47-b(110mg,0.17mmol)，HOBt(80mg,0.59mmol)和二氯甲烷(6mL)。室温搅拌下加入EDCI(115mg,0.60mmol)。反应液室温搅拌15分钟后，加入O-(四氢-2H-吡喃)-2-羟胺(70mg,0.60mmol)。反应液室温搅拌1小时。旋去溶剂，粗品过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇，100/0到98/2)得到47-a(120mg，95％)。LC-MS(ESI):m/z 767.8(M+H)+.
化合物47的合成
在反应瓶中加入47-a(120mg,0.16mmol)和二氯甲烷(5mL)。冰浴冷却下滴加盐酸甲醇溶液(4M，0.4mL)。反应液从冰浴自然升到室温，搅拌3小时。加入乙酸乙酯稀释，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH～8。分液，水相用二氯甲烷萃取1次。合并有机相，蒸干，用四氢呋喃溶解。水相过滤，滤饼用水洗1次后用四氢呋喃溶解。合并四氢呋喃溶液，蒸干得到粗品。粗品过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇，100/0到90/10)，得到化合物47(38mg，36％)。LC-MS(ESI):m/z 683.5(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.61(1H,s),9.51(1H,s),8.81(1H,s),8.40(1H,d,J＝2.0Hz),8.00(1H,d,J＝2.0Hz),7.98(1H,d,J＝2.0Hz),7.47(1H,d,J＝8.8Hz),7.43(1H,dd,J＝11.2,2.4Hz),7.15(1H,dd,J＝9.2,2.4Hz),6.89(1H,d,J＝7.6Hz),4.98–4.90(1H,m),4.03(3H,s),3.96–3.85(2H,m),3.87–3.76(4H,m),3.74–3.64(4H,m),3.54–3.42(2H,m),3.16(2H,s),3.11(3H,s),2.08–1.95(2H,m),1.83–1.69(2H,m).
效果实施例1 PI3Kα、PI3Kδ、PI3Kβ和PI3Kγ酶活性抑制IC50评价实验
实验使用ADP-Glo Kinase Assay试剂盒，按照说明书操作。配制以下缓冲溶液：50mM HEPES,pH 7.5,3mM MgCl2,1mM EGTA,100mM NaCl,0.03％CHAPS,2mM DTT。测试化合物样品用DMSO溶解，按照一定的起始浓度比如10μM，3倍稀释，加入到筛选体系中，同时设置DMSO对照和未加激酶对照。用缓冲液配制PI3Kα、PI3Kδ、PI3Kβ和PI3Kγ酶、底物(PIP2)和ATP的最佳浓度。酶反应体系包括：缓冲液，ATP 25μM，激酶底物(PIP2,50μg/mL)，激酶【PI3Kα(0.15μg/mL)、PI3Kδ(1.2μg/mL)、PI3Kβ(0.3μg/mL)和PI3Kγ(2.5μg/mL)】等。反应体系在室温下反应1小时。加入终止试剂(ADP-Glo reagent,5μL)终止反应，使用检测试剂(Kinase Detection Reagent,10μL)检测体系内的ADP含量。用Envision仪器收集信号数据。按照以下公式计算抑制率：％抑制率＝(DMSO对照 信号值-样品信号值)/(DMSO对照信号值-未加激酶对照信号值)。使用Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)公式拟合成曲线，获得IC50值。
效果实施例2 HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC6酶活性抑制IC50评价实验
按照试剂盒说明配制缓冲液(50mM Tris 7.5，0.01％Tween-20，50mM NaCl)，使用缓冲液配制酶溶液、底物溶液(乙酰化多肽，同时加入胰蛋白酶)。测试化合物样品用DMSO溶解，按照一定的起始浓度比如10μM，3倍稀释，加入到筛选体系中，同时设置DMSO对照和未加酶对照。酶反应体系包括：缓冲液，酶【终浓度：HDAC1＝10nM，HDAC2＝4nM，HDAC3＝7nM，HDAC6＝5nM】、底物(乙酰化多肽)【终浓度：Peptide(HDAC1)＝8μM，Peptide(HDAC2)＝10μM，Peptide(HDAC3)＝5μM，Peptide(HDAC6)＝11μM】、胰蛋白酶【终浓度：Trypsin(HDAC1，2，3)＝0.05μM，Trypsin(HDAC6)＝0.1μM】等。酶和化合物在室温下反应15分钟。加入底物和Trypsin后，离心1min，用Envision连续读取60min荧光信号数据(激发波长355nM/发射波长460nm)，并选取线性反应段得到斜率，进而计算该浓度下的抑制率。使用Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)公式拟合成曲线，获得IC50值。
效果实施例3 HDAC8、HDAC10酶活性抑制IC50评价实验
按照试剂盒说明配制缓冲液(HDAC8：50mM Tris 8.0，2.7mM KCl，137mM NaCl，1mM MgCl2，1mg/ML BSA；HDAC10：50mM Tris 7.5，0.01％Tween-20，50mM NaCl，0.05mg/ML BSA)，使用缓冲液配制酶溶液、底物溶液(乙酰化多肽)。测试化合物样品用DMSO溶解，按照一定的起始浓度比如10μM，3倍稀释，加入到筛选体系中，同时设置DMSO对照和未加酶对照。酶反应体系包括：缓冲液，酶【终浓度：HDAC8＝10nM，HDAC10＝10nM】、底物(乙酰化多肽)【终浓度：Peptide(HDAC8)＝20μM，Peptide(HDAC10)＝4μM】等。酶和化合物在室温下反应15分钟。加入底物多肽后反应体系在室温下反应240分钟，加入胰蛋白酶溶液【终浓度：Trypsin＝50μM】，继续孵育120分钟。用Envision仪器读取荧光信号数据(激发波长355nM/发射波长460nm)。根据相对荧光单位(RFU)计算该浓度下的抑制率。使用Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)公式拟合成曲线，获得IC50值。代表性化合物的活性结果见下表1。其中，“IC50>10μM”用“*”表示，“10μM≥IC50>1μM”用“**”表示，“1μM≥IC50>100nM”用“***”表示，“100nM≥IC50>10nM”用“****”表示，“IC50≤10nM”用“*****”表示。
表1本发明代表性化合物活性数据
应当理解的是，本发明中所述的实施例和实施方案仅用于解释说明目的，有鉴于此的各种改进或变化会提示给本领域技术人员，它们包括在本申请的主旨和范围以及所附权利要求的范围内。通过引用的方式将本发明所引用的所有出版物、专利和专利申请合并入本发明并用于所有目的。

Claims (14)

  1. 一种如式I所示的吗啉基喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物或其前药，
    其中，R1为C1-4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-4烷基、或C3-8环烷基；
    R2为氢或-OC1-4烷基；
    A、C和E独立地为连接键、或、-(U1)n1-(RL-1)n2-(U2)n3-(RL-2)n4-(U3)n5-(RL-3)n6-；
    U1、U2和U3独立地为-O-、-S-、-NH-或-NR3-，R3为C1-6烷基；
    RL-1、RL-2和RL-3独立地为C1-6亚烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
    n1、n3和n5独立地为0或1；
    n2、n4和n6独立地为0、1、2、3或4；
    B和D独立地为连接键、C3-10环烷基、被一个或多个R1-1取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子选自O和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子选自O和N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R1-3取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”、“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的8～12元苯并杂环烯基”、被一个或多个R1-5取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的8～12元苯并杂环烯基”、5～7元环烯基、或、被一个或多个R1-6取代的5～7元环烯基；当取代基为多个时，相同或不同；
    R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5和R1-6独立地为卤素或C1-6烷基。
  2. 如权利要求1所述的如式I所示的吗啉基喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物或其前药，其特征在于，
    R1为C1-4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-4烷基、或C3-8环烷基；
    R2为氢或-OC1-4烷基；
    A为-O-、C1-6亚烷基、-OC1-6亚烷基或C1-6亚烷基-NH-；
    B为连接键、C3-10环烷基、含有1-3个杂原子，杂原子选自O和N的4～10元杂环 烷基、被一个或多个R1-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子选自O和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1-3取代的C6-20芳基、含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基、被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”、或、被一个或多个R1-5取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的8～12元苯并杂环烯基”；
    C为连接键、C1-6亚烷基、C2-6烯基、-OC1-6亚烷基、-OC1-6亚烷基-OC1-6亚烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6亚烷基或C1-6亚烷基-NH-；
    D为连接键、C6-20芳基、被一个或多个R1-3取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C3-10环烷基、被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”、或、含有1-3个杂原子，杂原子选自O和N的4～10元杂环烷基；
    E为连接键或C1-6亚烷基。
  3. 如权利要求1所述的如式I所示的吗啉基喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物或其前药，其特征在于，
    R1为C1-4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-4烷基、或C3-8环烷基；
    R2为氢或-OC1-4烷基；
    A为-O-、C1-6亚烷基、-OC1-6亚烷基或C1-6亚烷基-NH-；
    B为连接键、C3-10环烷基、含有1-3个杂原子，杂原子选自O和N的4～10元杂环烷基、被一个或多个R1-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子选自O和N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R1-3取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”；
    C为连接键或C1-6亚烷基；
    D为连接键、C6-20芳基、被一个或多个R1-3取代的C6-20亚芳基、“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”、或、被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”；
    E为连接键或C1-6亚烷基。
  4. 如权利要求1-3任一项所述的如式I所示的吗啉基喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物或其前药，其特征在于，
    A为-O-、C1-6亚烷基、-OC1-6亚烷基或C1-6亚烷基-NH-；
    和/或，B为连接键、C3-10环烷基、含有1-3个杂原子，杂原子选自O和N的4～10元杂环烷基、被一个或多个R1-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子选自O和N的4～10元 杂环烷基”、被一个或多个R1-3取代的C6-20芳基、含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基、被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”、或、被一个或多个R1-5取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的8～12元苯并杂环烯基”；
    和/或，C为连接键、C1-6亚烷基、C2-6烯基、-OC1-6亚烷基、-OC1-6亚烷基-OC1-6亚烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6亚烷基或C1-6亚烷基-NH-；
    和/或，D为连接键、C6-20芳基、被一个或多个R1-3取代的C6-20芳基、C3-10环烷基、被一个或多个R1-4取代的含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基、被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”、或、含有1-3个杂原子，杂原子选自O和N的4～10元杂环烷基；
    和/或，E为连接键或C1-6亚烷基。
  5. 如权利要求4所述的如式I所示的吗啉基喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物或其前药，其特征在于，
    当R1为C1-4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-4烷基时，所述的C1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
    和/或，当R1为C3-8环烷基时，所述的C3-8环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；
    和/或，当R2为氢或-OC1-4烷基时，所述的-OC1-4烷基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
    和/或，当R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5和R1-6独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当R1为被一个或多个卤素取代的C1-4烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当R1为被一个或多个卤素取代的C1-4烷基时，所述的多个为两个或三个；
    和/或，当R3、R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5和R1-6独立地为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-4烷基；
    和/或，当A为C1-6亚烷基、-OC1-6亚烷基或C1-6亚烷基-NH-时，所述的C1-6亚烷基为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2CH2-；
    和/或，当A为-OC1-6亚烷基时，C1-6亚烷基端与B相连；
    和/或，当B为C3-10环烷基时，所述的C3-10环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    和/或，当B为“含有1-3个杂原子，杂原子独立地选自O，S和N的4～10元杂环烷基”或被一个或多个取代的“含有1-3个杂原子，杂原子独立地选自O，S和N的4～10元杂环烷基”时，所述的“含有1-3个杂原子，杂原子独立地选自O，S和N的4～10元杂环烷基”为“含有1-2个杂原子，杂原子独立地选自N的3-6元杂环烷基”；
    和/或，当B为被一个或多个R1-2取代的“含有1-3个杂原子，杂原子独立地选自O，S和N的4～10元杂环烷基”时，所述的R1-2为卤素；
    和/或，当B为被一个或多个R1-3取代的C6-20芳基时，所述的C6-20芳基为苯基；
    和/或，当B为被一个或多个R1-3取代的C6-20芳基时，所述的R1-3为卤素；
    和/或，当B为“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”、或被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”时，所述的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”为“含有1-2个N的5-6元杂芳基”；
    和/或，当B为被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”时，所述的R1-4为卤素；
    和/或，当B为被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”时，所述的B为
    和/或，当B为被一个或多个R1-5取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的8～12元苯并杂环烯基”时，所述的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的8～12元苯并杂环烯基”为“含1个N原子的9～10元苯并杂环烯基”；
    和/或，当B为被一个或多个R1-5取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的8～12元苯并杂环烯基”时，所述的R1-5为卤素；
    和/或，当B为被一个或多个R1-5取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的8～12元苯并杂环烯基”时，所述的B为
    和/或，当C为C1-6亚烷基、-OC1-6亚烷基-OC1-6亚烷基、C1-6亚烷基-O-C1-6亚烷基或C1-6亚烷基-NH-时，所述的C1-6亚烷基为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2CH2-；
    和/或，当C为-OC1-6亚烷基或-OC1-6亚烷基-OC1-6亚烷基时，-O端与B相连；
    和/或，当C为C1-6亚烷基-NH-时，C1-6亚烷基端与B相连；
    和/或，当C为C2-6烯基时，所述的C2-6烯基为乙烯基、丙烯基或烯丙基；
    和/或，当D为C6-20芳基或被一个或多个R1-3取代的C6-20芳基时，所述的C6-20芳基为苯基或萘基；
    当D为C6-20芳基或被一个或多个R1-3取代的C6-20芳基时，所述的R1-3为卤素；
    和/或，当D为“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”或被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”时，所述的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”为“含1～2个杂原子，杂原子选自O和N的5～6元杂芳基”；
    和/或，当D为被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”时，R1-4为卤素；
    和/或，当D为“含有1-3个杂原子，杂原子选自O和N的4～10元杂环烷基”时，所述的D为“含有1-2个杂原子，杂原子选自O和N的5～6元杂环烷基”；
    和/或，当E为C1-6亚烷基时，所述的C1-6亚烷基为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2CH2-。
  6. 如权利要求1所述的如式I所示的吗啉基喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物或其前药，其特征在于，
    A为-O-、-CH2-、-CH2NH-、-OCH2-、-OCH2CH2-、
    和/或，B为连接键、
    和/或，C为连接键、-CH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-OCH2CH2OCH2-、-CH2CH2NH-或-C(CH3)2OCH2-；
    和/或，D为连接键、
    和/或，E为连接键或-CH2-。
  7. 如权利要求6所述的如式I所示的吗啉基喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物或其前药，其特征在于，
    -D-C-B-A-为
  8. 如权利要求6所述的如式I所示的吗啉基喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物或其前药，其特征在于，
    -E-D-C-B-A-为
  9. 如权利要求1-8任一项所述的如式I所示的吗啉基喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物或其前药，其特征在于，所述的如式I所示的吗啉基喹唑啉类化合物为下述任一结构：
  10. 一种化合物：
  11. 一种药物组合物，其包含物质A和药用辅料；所述的物质A为治疗有效量的如权利要求1-9任一项所述的如式I所示的吗啉基喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物或其前药。
  12. 一种物质A在制造预防或治疗涉及细胞异常增殖、分化或存活的疾病的药物中的应用；所述的物质A为治疗有效量的如权利要求1-9任一项所述的如式I所示的吗啉基喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物或其前药；所述的疾病为癌症；所述癌症为由恶性新生细胞的增殖而引发的肿瘤、赘生物、肉瘤、白血病或淋巴瘤。
  13. 一种物质A在制造用于减少受试者体内循环的淋巴细胞数目的药物中的应用；所述的物质A为治疗有效量的如权利要求1-9任一项所述的如式I所示的吗啉基喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物或其前药；所述受试者优选包括患血液性疾病的受试者，患有自身免疫性疾病的受试者，和需要调节免疫反应的受试者。
  14. 如权利要求1所述的如式I所示的吗啉基喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物或其前药，其特征在于，其为方案一或方案二：
    方案一：R1为C1-4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-4烷基、或，C3-8环烷基；
    R2为氢或-OC1-4烷基；
    A为-O-、C1-6亚烷基、-OC1-6亚烷基或C1-6亚烷基-NH-；
    B为连接键、C3-10环亚烷基、含有1-3个杂原子，杂原子选自O和N的4～10元杂环烷基、被一个或多个R1-3取代的C6-20芳基、含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基、被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”、或、被一个或多个R1-5取代的“含1～3个杂原子，杂原子独立地选自O、S和N的8～12元苯并杂环烯基”；
    C为连接键、C1-6亚烷基、C2-6烯基、-OC1-6亚烷基、-OC1-6亚烷基-OC1-6亚烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6亚烷基或C1-6亚烷基-NH-；
    D为连接键、C6-20芳基、被一个或多个R1-3取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”、C3-10环烷基、被一个或多个R1-4取代的“含1～4 个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”、或、含有1-3个杂原子，杂原子选自O和N的4～10元杂环烷基；
    E为连接键；
    方案二：R1为C1-4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-4烷基、或C3-8环烷基；
    R2为氢或-OC1-4烷基；
    A为-O-、C1-6亚烷基、-OC1-6亚烷基或C1-6亚烷基-NH-；
    B为连接键、C3-10环烷基、含有1-3个杂原子，杂原子选自O和N的4～10元杂环烷基、被一个或多个R1-3取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”；
    C为连接键或C1-6亚烷基；
    D为连接键、C6-20芳基、被一个或多个R1-3取代的C6-20亚芳基、“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”、或、被一个或多个R1-4取代的“含1～4个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～12元杂芳基”；
    E为连接键；
    其它基团的定义如权利要求1-8任一项所述。
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