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ES2992712T3 - Ocular composition containing bromfenac with increased bioavailability - Google Patents

Ocular composition containing bromfenac with increased bioavailability Download PDF

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ES2992712T3
ES2992712T3 ES12778008T ES12778008T ES2992712T3 ES 2992712 T3 ES2992712 T3 ES 2992712T3 ES 12778008 T ES12778008 T ES 12778008T ES 12778008 T ES12778008 T ES 12778008T ES 2992712 T3 ES2992712 T3 ES 2992712T3
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ES
Spain
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bromofenac
ocular
eye
aqueous formulation
concentration
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ES12778008T
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English (en)
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Angel Padilla
George Baklayan
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Bausch and Lomb Inc
Original Assignee
Bausch and Lomb Inc
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Publication date
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Abstract

Formulaciones y métodos que proporcionaron una penetración mejorada del bromfenaco en el tejido ocular cuando se administró por vía tópica, en comparación con la formulación y el método BROMDAY(TM) actualmente disponibles cuando se administró por vía tópica. Las formulaciones y los métodos lograron esto al mismo tiempo que conservaron la comodidad para el paciente de una administración una vez al día y redujeron ventajosamente la concentración de bromfenaco administrada al paciente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCION
Composición ocular que contiene bromofenaco con biodisponibilidad aumentada
Esta solicitud reclama prioridad sobre la solicitud estadounidense copendiente con número de serie 61/546.290 presentada el 12 de octubre de 2011;
El bromofenaco, ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético, es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) y se utiliza como solución oftálmica tópica, por ejemplo, para administrar a pacientes para tratar el dolor y la inflamación asociados con la cirugía ocular. BROMDAY<mr>es una solución oftálmica tópica de bromofenaco al 0.09 % disponible comercialmente. Las formulaciones de bromofenaco y los métodos de uso se divulgan en las solicitudes de patente publicadas en EE. UU. números 20050239895, 20070287749 y 20110054031.
El documento US 2008/0039398 se refiere a formulaciones y métodos para tratar el ojo seco. Las composiciones oftálmicas divulgadas en dicho documento comprenden un componente sustituto de las lágrimas y una cantidad de dosis baja de un NSAID, por ejemplo bromofenaco, en donde la combinación es eficaz para tratar o prevenir los signos y síntomas del ojo seco.
El documento US 2007/0299124 también se refiere a formulaciones y métodos para tratar el ojo seco. Las composiciones oftálmicas divulgadas en dicho documento comprenden un sustituto de lágrimas, o uno o más componentes del mismo, y una cantidad de dosis baja de NSAID eficaz para tratar y prevenir los signos y síntomas asociados con el ojo seco.
El documento US 2007/0297981 también se refiere a formulaciones y métodos para tratar el ojo seco. Más precisamente, el documento US 2007/0297981 proporciona composiciones para tratar y/o prevenir los signos y síntomas asociados con el ojo seco y/o la irritación ocular, y métodos de uso de las mismas. Las composiciones oftálmicas son cómodas para su instilación en el ojo.
El documento US 2008/0070908 se refiere a composiciones que incluyen antibióticos y métodos para utilizarlas. Las composiciones comprenden un componente de quinolona en una cantidad eficaz como antibiótico cuando la composición se coloca en el ojo de un mamífero, un componente de bromofenaco en una cantidad eficaz para reducir la inflamación o el dolor cuando la composición se coloca en el ojo de un mamífero y un componente portador en una cantidad eficaz para actuar como un portador para el componente de quinolona y el componente de bromofenaco en la composición, siendo el componente portador oftálmicamente aceptable.
El documento US 2010/0008993 se refiere a composiciones y métodos para aumentar la biodisponibilidad de fármacos oftálmicos tópicos. Se describen composiciones oftálmicas que comprenden un fármaco oftálmico que tiene una baja solubilidad en agua y un tensioactivo, en donde el fármaco oftálmico está presente en una concentración de aproximadamente 3 a aproximadamente 7000 veces la solubilidad del fármaco en agua.
El documento EP 0856 316 se refiere a un método para solubilizar ácido piridonacarboxílico, un agente solubilidad del mismo y una solución acuosa que contiene ácido piridonacarboxílico solubilizado. Se describe que se puede aumentar la solubilidad de los compuestos de ácido piridonacarboxílico y sus sales a un pH cercano al fisiológico, facilitando así la producción de una solución acuosa para ser utilizada como colirio.
El documento US 2010/0227928 se refiere a composiciones oftálmicas antiinflamatorias no esteroideas y, más precisamente, se refiere a composiciones y sistemas para aplicación oftálmica tópica, que incluyen una mezcla acuosa de bromofenaco y un polímero mucoadhesivo fluido, para tratar la inflamación y las condiciones inflamatorias del ojo.
El documento WO 2011/058579 se refiere a una combinación farmacéutica de un compuesto de prostaglandina y un NSAID para el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular y, en particular, se refiere a una composición oftálmica que comprende travoprost y bromofenaco para el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular.
El documento WO 2011/127196 se refiere a composiciones de ketorolac para la cicatrización de heridas corneales y, más precisamente, se refiere a una solución oftálmica acuosa que comprende una cantidad efectiva de ketorolac que comprende carboximetilcelulosa, que promueve la cicatrización de heridas epiteliales en la córnea de un paciente.
El efecto antiinflamatorio del bromofenaco se debe a su conocida acción como bloqueador de la síntesis de prostaglandina. En la parte frontal del ojo, el iris y el cuerpo ciliar son sitios conocidos de síntesis de prostaglandina que regulan los procesos inflamatorios oculares; la parte frontal del ojo abarca la cámara anterior, el iris y el cuerpo ciliar, mientras que la parte posterior del ojo abarca la retina, la coroides y el tejido escleral ubicado cerca de la parte posterior del ojo.
Las formulaciones y métodos de la invención de bromofenaco divulgados fueron similares a la formulación BROMDAYM<r>pero mejoraron ventajosamente la biodisponibilidad del bromofenaco en los tejidos oculares. Por ejemplo, en una realización, la concentración de bromofenaco se redujo de 0.09 % a 0.07 %, y el pH se redujo de pH 8.3 a un intervalo mayor que o igual a 7.0 a menor que o igual a 7.8. En una realización, se incluyó tiloxapol en las formulaciones. La mejora en la biodisponibilidad de bromofenaco proporcionada por las formulaciones y métodos de la invención permitieron alteraciones en las concentraciones de bromofenaco que se iban a administrar, mientras que aún se proporcionaba una eficacia comparable o mejor que con la administración tópica ocular de BROMDAY<mr>una vez al día.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1A muestra la estructura química del bromofenaco-sesquihidrato de sodio. La FIG. 1B muestra la estructura química del anión carboxilato de bromofenaco. La FIG. 1C muestra la estructura química del bromofenaco.
La FIG. 2 es un gráfico del logaritmo del coeficiente de partición del bromofenaco en diversas condiciones de pH. La FIG. 3 es un gráfico de los residuos radiactivos de bromofenaco marcado con 14C en los tejidos oculares, expresados como media de ppm (pg-eq/g) en conejos de Nueva Zelanda.
La FIG. 4 es un gráfico de los residuos radiactivos de bromofenaco marcado con 14C en los tejidos oculares, expresados como media de ppm (pg-eq/g) en el humor acuoso de conejos de Nueva Zelanda.
La FIG. 5 es un gráfico de los residuos radiactivos de bromofenaco marcado con 14C en los tejidos oculares, expresados como media de ppm (pg-eq/g) en la coroides de conejos de Nueva Zelanda.
La FIG. 6 es un gráfico de los residuos radiactivos de bromofenaco marcado con 14C en los tejidos oculares, expresados como media de ppm (pg-eq/g) en la conjuntiva de conejos de Nueva Zelanda.
La FIG. 7 es un gráfico de los residuos radiactivos de bromofenaco marcado con 14C en los tejidos oculares, expresados como media de ppm (pg-eq/g) en la córnea de conejos de Nueva Zelanda.
La FIG. 8 es un gráfico de los residuos radiactivos de bromofenaco marcado con 14C en los tejidos oculares, expresados como media de ppm (pg-eq/g) en el iris/cuerpo ciliar de conejos de Nueva Zelanda.
La FIG. 9 es un gráfico de los residuos radiactivos de bromofenaco marcado con 14C en los tejidos oculares, expresados como media de ppm (pg-eq/g) en el cristalino de conejos de Nueva Zelanda.
La FIG. 10 es un gráfico de los residuos radiactivos de bromofenaco marcado con 14C en los tejidos oculares, expresados como media de ppm (pg-eq/g) en la retina de conejos de Nueva Zelanda.
La FIG. 11 es un gráfico de los residuos radiactivos de bromofenaco marcado con 14C en los tejidos oculares, expresados como media de ppm (pg-eq/g) en la esclerótica de conejos de Nueva Zelanda.
La FIG. 12 es un gráfico de los residuos radiactivos de bromofenaco marcado con 14C en los tejidos oculares, expresados como media de ppm (pg-eq/g) en el humor vítreo de conejos de Nueva Zelanda.
La FIG. 13 es un gráfico de los residuos radiactivos de bromofenaco marcado con 14C en los tejidos oculares, expresados como dosis porcentual media en conejos de Nueva Zelanda.
La FIG. 14 es un gráfico de los residuos radiactivos de bromofenaco marcado con 14C en los tejidos oculares, expresados como dosis porcentual media en el humor acuoso de conejos de Nueva Zelanda.
La FIG. 15 es un gráfico de los residuos radiactivos de bromofenaco marcado con 14C en los tejidos oculares, expresados como dosis porcentual media en la coroides de conejos de Nueva Zelanda.
La FIG. 16 es un gráfico de los residuos radiactivos de bromofenaco marcado con 14C en los tejidos oculares, expresados como dosis porcentual media en la conjuntiva de conejos de Nueva Zelanda.
La FIG. 17 es un gráfico de los residuos radiactivos de bromofenaco marcado con 14C en los tejidos oculares, expresados como dosis porcentual media en la córnea de conejos de Nueva Zelanda.
La FIG. 18 es un gráfico de los residuos radiactivos de bromofenaco marcado con 14C en los tejidos oculares, expresados como dosis porcentual media en el iris/cuerpo ciliar de conejos de Nueva Zelanda.
La FIG. 19 es un gráfico de los residuos radiactivos de bromofenaco marcado con 14C en los tejidos oculares, expresados como dosis porcentual media en el cristalino de conejos de Nueva Zelanda.
La FIG. 20 es un gráfico de los residuos radiactivos de bromofenaco marcado con 14C en los tejidos oculares, expresados como dosis porcentual media en la retina de conejos de Nueva Zelanda.
La FIG. 21 es un gráfico de los residuos radiactivos de bromofenaco marcado con 14C en los tejidos oculares, expresados como dosis porcentual media en la esclerótica de conejos de Nueva Zelanda.
La FIG. 22 es un gráfico de los residuos radiactivos de bromofenaco marcado con 14C en los tejidos oculares, expresados como dosis porcentual media en el humor vítreo de conejos de Nueva Zelanda.
La composición para uso mejora la biodisponibilidad ocular del bromofenaco en solución acuosa administrada tópicamente a un ojo de un paciente que necesita tratamiento. Unaformaciónde bromofenaco que tiene un pH entre pH > 7.0 y pH < 7.8 es administrada tópicamente al ojo de un paciente que necesita tratamiento, por ejemplo, antes y/o después de una cirugía de cataratas. El método da como resultado una biodisponibilidad mejorada del bromofenaco afectada por el pH en el tratamiento del paciente. La formulación, debido a su pH más bajo, es menos irritante para el tejido ocular del paciente. El bromofenaco en la formulación es 0.07% de bromofenaco. En toda esta especificación y reivindicaciones, a menos que se indique de otro modo, el % (o porcentaje) es expresado sobre la base de peso por volumen (g/mL).
A menos que se indique de otro modo, todas las concentraciones porcentuales están en p/v. Se describe una composición para uso, para tratar un paciente que necesita dicho tratamiento con bromofenaco a una concentración del 0.07%, con concentraciones de bromofenaco proporcionadas en forma de ácido libre. En el método se administra una formulación de bromofenaco con pH > 7.0 y pH < 7.8, y la concentración de bromofenaco en la formulación acuosa de 0.07% es administrada tópicamente en el ojo del paciente en condiciones que dan como resultado una eficacia de bromofenaco comparable a la obtenida en estudios con bromofenaco 0.09%, pH 8.3, en las mismas condiciones de administración (por ejemplo, dosificación una vez al día, el día anterior a la cirugía y 14 días después de la cirugía, etc.). En cualquiera de estas realizaciones, el pH puede estar entre pH > 7.0 y pH < 7.8, es decir, pH 7.0, pH 7.1, pH 7.2, pH 7.3, pH 7.4, pH 7.5, pH 7.6, pH 7.7, pH 7.8.
Se describe una composición para uso en el tratamiento de dolor ocular y/o inflamación ocular de cualquier causa.
Dicho dolor y/o inflamación puede deberse, por ejemplo, a una o una combinación de meibomianitis, blefaritis, uveitis, iritis, hiperemia conjuntival, hiperemia del párpado, queratitis, rosácea ocular, escleritis, degeneración macular húmeda relacionada con la edad, retinopatía diabética, edema macular diabético, oclusión de la vena central de la retina, oclusión de la vena de la retinade la rama, inflamación de la cámara anterior, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis, traumatismo quirúrgico, ojo seco, conjuntivitis viral, conjuntivitis bacteriana, uveitis anterior, penetración de un cuerpo extraño y/o quemaduras (químicas, por radiación o térmicas). Una realización del método trata a un paciente con dolor e inflamación postoperatorios de cataratas con bromofenaco, administrando tópicamente una vez al día una formulación acuosa de bromofenaco a un pH entre pH > 7.0 y pH < 7.8, que tiene una concentración de 0.07% de bromofenaco en la formulación acuosa. En una realización, el tratamiento comienza con una administración una vez al día, el día antes de la cirugía y continúa con una administración una vez al día hasta el día 14 después de la cirugía.
En la formulación administrada el pH es de 7.8 y el bromofenaco es de 0.07%. En una realización de la formulación administrada, el pH es 7.7 y el bromofenaco es 0.07%. En una realización de la formulación administrada, el pH es 7.6 y el bromofenaco es 0.07%. En una realización de la formulación administrada, el pH es 7.5 y el bromofenaco es 0.07%. En una realización de la formulación administrada, el pH es 7.4 y el bromofenaco es 0.07%. En una realización de la formulación administrada, el pH es 7.3 y el bromofenaco es 0.07%. En una realización de la formulación administrada, el pH es 7.2 y el bromofenaco es 0.07%. En una realización de la formulación administrada, el pH es 7.1 y el bromofenaco es 0.07%. En una realización de la formulación administrada, el pH es 7.0 y el bromofenaco es 0.07%.
Se administraron tres series de formulación a conejos en estudios farmacocinéticos. En una serie de formulaciones, el bromofenaco fue de 0.18% y el pH se varió de pH 7.0 a pH 8.3. En otra serie de formulación, el bromofenaco fue de 0.09% y el pH varió de pH 7.0 a pH 8.3. En otra serie de formulación, el bromofenaco fue de 0.07% y el pH varió de pH 7.0 a pH 8.3. La administración de formulaciones con bromofenaco presente en concentraciones < 0.09% con un pH < pH 8.3 resultó en niveles de bromofenaco en los tejidos objetivo en la parte frontal del ojo (iris, cuerpo ciliar) que fueron iguales o mayores que los niveles observados con la administración de formulaciones con bromofenaco presente al 0.09%. Como un ejemplo, una solución de bromofenaco al 0.09 % formulada a un pH de 8.3 alcanzó concentraciones de bromofenaco en el iris y el cuerpo ciliar de 0.083 ppm en los ojos de conejo a las 2 horas. Como un ejemplo, una solución de bromofenaco al 0.07 % formulada a un pH de 7.8 alcanzó concentraciones de bromofenaco en el iris y el cuerpo ciliar de 0.110 ppm en ojos de conejo a las 2 horas. La administración de una solución de bromofenaco a un paciente en una concentración de bromofenaco inferior al 0.09 % mejoró de forma ventajosa la relación beneficio-seguridad del tratamiento con bromofenaco. Un experto en esta técnica considera poco probable que una formulación para administración oftálmica tópica que tiene una concentración de bromofenaco inferior al 0.09%, arroje como resultado una reducción suficiente del dolor y la inflamación cuando se administra por vía tópica una vez al día a un paciente el día anterior y durante 14 días después de la cirugía de cataratas. Esto se debió a que la cantidad de fármaco que llegaba a los tejidos objetivo se reduciría concomitantemente.
En las formulaciones y composiciones de la invención para uso, al reducir el pH de la formulación se logró una eficacia clínica igual o mejor que la formulación acuosa de bromofenaco al 0.09 %, con una formulación acuosa que contenía bromofenaco al 0.07 %. Sin estar atado a una teoría específica, la formulación acuosa de bromofenaco con pH reducido puede haber disminuido la carga total de bromofenaco y aumentado su carácter hidrófobo, por ejemplo, una sal como la sal sódica de bromofenaco (FIG. 1A), en comparación con la base libre de bromofenaco (FlG. 1B) o bromofenaco en forma totalmente protonada (FIG. 1C) y/o puede haber aumentado el coeficiente octanol-agua (FIG.
2), lo que permite que el bromofenaco penetre en ambientes como el iris, el cuerpo ciliar, la parte posterior del ojo, etc. La biodisponibilidad mejorada mejoró la capacidad del bromofenaco para bloquear la síntesis de prostaglandina, con el resultado de que el paciente experimentó menos dolor y menos inflamación.
Para una concentración dada de solución acuosa de bromofenaco, el pH de la solución afectó significativamente la cantidad de bromofenaco que penetró en los tejidos oftálmicos objetivo, tanto en la parte posterior del ojo, como la retina, como en la parte frontal del ojo, como el iris y el cuerpo ciliar, cuando se administró a ojos de conejo.
En un ejemplo, se administraron tres soluciones diferentes que contenían bromofenaco marcado radiactivamente en una concentración de 0.18% y con valores de pH respectivos de 8.3, 7.8 y 7.0, cada una en los ojos de conejos. En diferentes puntos de tiempo se midió la cantidad de bromofenaco presente en tejidos oftálmicos específicos. Los datos a continuación muestran los niveles de bromofenaco observados en el tejido de retina, es decir, el tejido en la parte posterior del ojo, dos horas después de la administración tópica (colirios).
Valores de pH de soluciones acuosas de Concentración de bromofenaco en la retina 2 bromofenaco al 0.18% administradas horas después de la administración.
pH 8.3 0.01 ppm
pH 7.8 0.03 ppm
pH 7.0 0.05 ppm
Los datos demostraron que las soluciones de bromofenaco con un pH inferior a 8.3 dieron como resultado mayores cantidades de bromofenaco en la retina.
En otro ejemplo, se administraron a los ojos de los conejos soluciones acuosas que contenían bromofenaco marcado radiactivamente una concentración de 0.07%, cada solución con diferentes valores de pH de pH 8.3, pH 7.8 y pH 7.0, respectivamente. Los datos a continuación muestran los niveles de bromofenaco observados en el iris y el tejido del cuerpo ciliar, es decir, el tejido en la parte frontal del ojo, dos horas después de la administración tópica (colirios).
Valores de pH de soluciones acuosas de Concentración de bromofenaco en iris, cuerpo bromofenaco al 0.07% administradas ciliar 2 horas después de la administración.
pH 8.3 0.046 ppm
pH 7.8 0.110 ppm
pH 7.0 0.154 ppm
Estos datos demostraron que la reducción del pH de la solución acuosa de bromofenaco resultó en una mayor absorción de bromofenaco en los tejidos del iris y del cuerpo ciliar.
La concentración de bromofenaco en una solución oftálmica puede ser disminuida por debajo de los niveles actuales para el tratamiento de la inflamación y el dolor asociados con la cirugía de cataratas. Al disminuir concomitantemente el pH de la formulación, se pueden obtener niveles de bromofenaco en el tejido objetivo ocular, que son comparables a los observados con la formulación acuosa actual de bromofenaco al 0.09%.
Los datos a continuación muestran los niveles de bromofenaco en el tejido de iris y del cuerpo ciliar del conejo, dos horas después de la administración tópica (colirios) de una solución acuosa de bromofenaco al 0.09 % y una solución acuosa de bromofenaco al 0.07 % a pH 8.3.
[bromofenaco], pH de Concentración de bromofenaco en el iris, cuerpo solución acuosa administrada ciliar de conejo 2 horas después de la
administración
0.09%, pH 8.3 0.083 ppm
0.07%, pH 8.3 0.046 ppm
Estos datos demostraron que la reducción de la concentración de bromofenaco del 0.09% al 0.07% resultó en una disminución significativa (0.046 ppm frente a 0.083 ppm) en los niveles de bromofenaco observados en el tejido del iris y del cuerpo ciliar. Como se muestra a continuación, la reducción del pH de la solución al 0.07 % de pH 8.3 a pH 7.8 permitió mayor penetración en este tejido y dio como resultado niveles más altos de bromofenaco en el iris y el cuerpo ciliar que los observados con la formulación acuosa de bromofenaco al 0.09 % (0.110 ppm frente a 0.083 ppm).
[bromofenaco], pH de Concentración de bromofenaco en el iris, cuerpo solución acuosa administrada ciliar de conejo 2 horas después de la
administración
8.3 0.083 ppm
0.110 ppm
Una solución acuosa de bromofenaco formulada para administración ocular tópica a un pH inferior a 8.3 logró una eficacia clínica comparable a concentraciones de bromofenaco inferiores al 0.09 % del bromofenaco disponible como BROMDAYmr. Un experto en la técnica reconoce el mayor beneficio de seguridad cuando se logra un efecto clínico comparable con concentraciones reducidas del fármaco administrado.
Las formulaciones y composiciones de la invención son usadas para aumentar los niveles de bromofenaco en los tejidos ubicados en la parte posterior del ojo. La concentración de bromofenaco aumentada y, por lo tanto, la biodisponibilidad en la parte posterior del ojo, al igual que en la parte frontal del ojo, puede ser el resultado de un aumento de la concentración de bromofenaco en la formulación administrada y también de una disminución del pH de la formulación de bromofenaco administrada. Al aumentar los niveles de bromofenaco en los tejidos de la parte posterior del ojo, resultará un mayor beneficio terapéutico del bromofenaco relacionado con las terapias asociadas con la parte posterior del ojo.
La formulación acuosa de bromofenaco a pH inferior a 8.3 fue estable. Los excipientes en las formulaciones pueden incluir al menos uno de ácido bórico, borato de sodio (tetraborato de sodio decahidratado), USP/NF, sulfito de sodio USP, cloruro de sodio, edetato de disodio USP, tiloxapol USP, polisorbato 80, cloruro de benzalconio USP/NF, povidona USP, agua purificada USP y NaOH (2N), NF. Son ejemplos de formulaciones los siguientes:
Ejemplo 1 comparativo: 0.05% de ácido libre de bromofenaco, 0.09% de NaCl, 1,5% de ácido bórico, pH 7.0.
Ejemplo 2 comparativo:0.08% de ácido libre de bromofenaco, 0.09% de NaCl, 1,5% de ácido bórico, pH 7.0.
Ejemplo 3 comparativo: 0.05% de ácido libre de bromofenaco, 1,5% de ácido bórico, 0.09% NaCl, 0.02% de tiloxapol,
pH 7.0.
Ejemplo 4 comparativo:0.08% de ácido libre de bromofenaco, 0.09% de NaCl, 1,5% de ácido bórico, 0.02% de tiloxapol, pH 7.0.
Ejemplo 5 comparativo: 0.06% de ácido libre de bromofenaco, 1,4% de ácido bórico, 0.74% de borato de sodio, 0,2% de sulfito de sodio, 0.02% de EDTA disódico, 0.02% de tiloxapol, 0.005% de BAK, 1.0% povidona pH 7.8.
Ejemplo 6: 0.07% de ácido libre de bromofenaco, 1,4% de ácido bórico, 0.74% de borato de sodio, 0,2% de sulfito de sodio, 0.02 % de EDTA disódico, 0.02% de tiloxapol, 0.005% de BAK, 1 % de povidona pH 7.8.
Ejemplo 7 comparativo:0.08% de ácido libre de bromofenaco, 1,4% de ácido bórico, 0.74% de borato de sodio, 0,2% sulfito de sodio, 0.02% de EDTA disódico, 0.02% de tiloxapol, 0.005% de BAK, 1.0% de povidona pH 7.8.
Ejemplo 8 comparativo:0.06% de ácido libre de bromofenaco, 1,4% de ácido bórico, 0.74% de borato de sodio, 0,2% sulfito de sodio, 0.02% de EDTA disódico, 0.02% de tiloxapol, 0.005% de BAK, 2,0% de povidona pH 7.8.
Ejemplo 9:0.07% de ácido libre de bromofenaco, 1,4% de ácido bórico, 0.74% de borato de sodio, 0,2% de sulfito de sodio, 0.02% de EDTA disódico, 0.02% de tiloxapol, 0.005% de BAK, 2,0% de povidona pH 7.8.
Ejemplo 10 comparativo:0.08% de ácido libre de bromofenaco, 1,4% de ácido bórico, 0.74% de borato de sodio, 0,2% sulfito de sodio, 0.02% de EDTA disódico, 0.02% de tiloxapol, 0.005% de BAK, 2,0% de povidona pH 7.8.
Sin estar atados a una única teoría, se pensó que la estabilidad de las formulaciones a un pH < 8.3 se debía a la inclusión de tiloxapol como agente de solubilidad, povidona y sulfito de sodio. De acuerdo con la presente invención, resultó una formulación estable de una solución acuosa de bromofenaco con pH 7.8. De acuerdo con la presente invención, la concentración de bromofenaco en la formulación acuosa es del 0.07%. En una realización, la concentración de tiloxapol varía de 0.01% a 0,5%. En una realización, la concentración de povidona varía del 0.1%al 2.0 %. En una realización, la concentración de cloruro de benzalconio varía de 0.0% a 0.010%. En una realización, el pH varía de pH 7 a pH 7.8. Los excipientes que pueden incluirse en diversas realizaciones de formulaciones incluyen tiloxapol, povidona, sulfito de sodio, cloruro de benzalconio, ácido bórico, borato de sodio, edetato de disodio, polisorbato 80, ácido hialurónico, agentes amortiguadores, otros agentes de viscosidad y suspensión, por ejemplo, cloruro de polivinilo; polímeros de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa; gomas, por ejemplo, goma xantana, goma guar y goma gellan; quitosano; carbómeros; policarbofilo; hialuronato de sodio; AVICELTM (celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa); acacia; alginato de sodio; tragacanto; carragenina; otros tensioactivos/estabilizantes no iónicos, por ejemplo, poloxámeros; Triton X-100; monoestearato de polioxilo; nonoxinoles; monoestearato de sorbitán; laurato de glicerilo; cetomacrogol; ésteres de azúcar como estearato de sacarosa o palmitato de sacarosa; otros conservantes, por ejemplo, gluconato de clorhexidina; alexidina; cloruro de cetilpiridinio; polihexametilenbiguanida; metil/propilparabenos; clorobutanol; alcohol bencílico; timerosal; perborato de sodio; clorito de sodio.
La formulación y las composiciones de la invención para uso proporcionaron un tratamiento eficaz con bromofenaco a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, por ejemplo, un paciente después de una cirugía de cataratas. En uso, se preparó el bromofenaco y administró tópicamente en una formulación que mejoraba la penetración del bromofenaco en los tejidos oculares. Esta formulación y método de la invención permitieron administrar una concentración de bromofenaco menor que la que se había administrado anteriormente. Ventajosamente, la administración se mantuvo en el uso de una vez al día, prescrita actualmente para administración con la concentración más alta de BROMDAYmr del 0.09 %. Ventajosamente, la administración a menor concentración proporcionó alta eficacia y seguridad. Por lo tanto, la formulación y el método de la invención proporcionaron una penetración mejorada del bromofenaco en el tejido ocular cuando se administró por vía tópica, en comparación con la formulación y el método BROMDAYmr actualmente disponibles cuando se administró por vía tópica, y al mismo tiempo conservaron la conveniencia para el paciente de una administración una vez al día y una concentración de bromofenaco más baja ventajosa administrada al paciente.
Ejemplo 11
Se realizaron dos estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con grupos paralelos en pacientes para determinar la eficacia de las formulaciones de bromofenaco de la invención. Cuatrocientos cuarenta pacientes que se sometieron a cirugía de cataratas en un ojo (unilateral) fueron asignados aleatoriamente para recibir la formulación de la invención de bromofenaco una vez al día o para recibir placebo una vez al día. El placebo fue la misma formulación de bromofenaco pero sin bromofenaco. La dosificación comenzó un día antes de la cirugía de cataratas y continuó el día de la cirugía y durante 14 días después de la cirugía. La proporción de pacientes que no experimentaron dolor fue evaluada el día 1 después de la cirugía y durante todo el estudio, es decir, hasta el día 14 después de la cirugía. Se evaluó la proporción de pacientes con ausencia completa de inflamación ocular desde el día 1 después de la cirugía hasta el día 22 después de la cirugía.
Se evaluó la inflamación ocular utilizando una Puntuación de Inflamación Ocular Sumada (SOIS). La evaluación de la inflamación ocular fue realizada mediante (1) la medición del número de células inmunes en la cámara anterior del ojo (medición celular) y (2) la medición de la cantidad de restos celulares en la cámara anterior del ojo (medición de ladilatación). El punto final de eficacia secundaria, el dolor, fue evaluado mediante una puntuación del dolor obtenida a partir de la autoevaluación del diario registrado por el paciente, la Evaluación de Calificación de Comodidad Ocular (OCGA).
Los pacientes mismos calificaron sus síntomas en cada visita al consultorio. Los síntomas incluían fotofobia, que era la principal queja sintomática de la cirugía de cataratas. La seguridad fue evaluada en variables que incluyeron eventos adversos, evaluación oftálmica y autoevaluación del diario de OCGA.
El protocolo del estudio y los resultados del estudio fueron muy similares a los de los ensayos de Fase 3 anteriores sobre BROMDAYmr una vez al día; el estudio que utilizó formulaciones de menor concentración y menor pH tuvo el número más bajo de eventos adversos de cualquiera de los estudios de bromofenaco para cirugía de cataratas realizados hasta la fecha.
Ejemplo 12
Se evaluó la farmacocinética ocular de veinticuatro horas de una formulación de bromofenaco marcado con 14C, después de la instilación tópica en ojos de conejos blancos de Nueva Zelanda. Se analizó el bromofenaco marcado con 14C para verificar la pureza radiactiva antes de su uso. Se prepararon y analizaron soluciones de dosificación después de la dosificación, para confirmar la pureza radioquímica de la solución de dosificación. La concentración radiactiva de las soluciones de la dosificación fue calculada mediante recuento de centelleo líquido (LSC). Los parámetros del tratamiento se resumen a continuación:
Tratamiento tópico (Ambos Volumen de la dosis Necropsia (Tiempo post-Grupo No.ojos) (por ojo) dosis)
A 3 Bromofenaco, 0.07% 50 pL 1 hora ± 5 minutos
B 3 Bromofenaco, 0.07% 50 pL 2 horas ± 15 minutos
C 3 Bromofenaco, 0.07% 50 pL 4 horas ± 15 minutos
D 3 Bromofenaco, 0.07% 50 pL 8 horas ± 15 minutos
E 3 Bromofenaco, 0.07% 50 pL 12 horas ± 15 minutos
F 3 Bromofenaco, 0.07% 50 pL 24 horas ± 15 minutos
El día 1, se instilaron tópicamente 50 pL de la solución de dosificación en ambos ojos de cada animal. Los animales se pesaron en la aleatorización y antes de la dosificación el día 1. Los animales fueron sometidos a eutanasia mediante una inyección intravenosa de una solución comercial de eutanasia a las 1 hora ± 5 minutos, 2 horas ± 15 minutos, 4 horas ± 15 minutos, 8 horas ± 15 minutos, 12 horas ± 15 minutos o 24 horas ± 15 minutos después de la dosificación. Después de la eutanasia, se enjuagó cada ojo con solución salina normal. Se recogió humor acuoso de ambos ojos y se registró el peso. Los globos fueron enucleados y congelados en nitrógeno líquido. Los globos fueron almacenados a < -70°C antes de la disección. Se recogieron el iris/cuerpo ciliar, cristalino, vitreo, retina, coroides, esclerótica, conjuntiva y córnea de cada ojo, se pesaron y se almacenaron a < -15 °C antes del análisis. Las muestras de humor acuoso se almacenaron a < -15°C hasta su análisis.
Todas las mediciones de radiactividad se realizaron utilizando un espectrómetro de centelleo líquido Beckman. El iris/cuerpo ciliar, el cristalino, la retina, la coroides, la esclerótica, la conjuntiva y la córnea de cada ojo se pesaron en conos de combustión y se sometieron a combustión. Se transfirieron alícuotas duplicadas de cada muestra de humor acuoso y de cada muestra de humor vítreo a viales LSC utilizando Insta-Gel como fluido de centelleo y se determinó la cantidad de radiactividad.
La media de ppm (pg/g) de radiactividad derivada del fármaco después de la administración de bromofenaco 14C fue observada en todos los tejidos oculares en niveles bajos, y las concentraciones más altas fueron encontradas en la córnea, la conjuntiva y la esclerótica. Las concentraciones en los tejidos disminuyeron en diversos grados durante el período de estudio de 24 horas, excepto en el cristalino, que mostró un aumento insignificante a partir del punto de tiempo de 1 hora. La radiactividad detectada por LSC en el cristalino y el humor vítreo fue muy baja y cercana a los valores de ruido de fondo.
Se utilizó bromofenaco marcado con 14C y se almacenó a una temperatura < -70°C. Se utilizó un diluyente (, formulación placebo 0.07% de bromofenaco (pH 7.8) y se almacenó a temperatura ambiente.
Se analizó el bromofenaco marcado con 14C para verificar la pureza radiactiva antes de su uso; la pureza radiactiva fue del 98,12%.
Se preparó la solución de dosificación pesando 2.41 mg de bromofenaco sódico marcado con 14C y disolviéndolo en 3 mL de diluyente para lograr una concentración no radiactiva de 0.7 mg/mL (0.07 % p/v) de ácido libre de bromofenaco, una concentración radiactiva de 129.7 jC i/mL y un pH de 7.8.
Las soluciones de dosificación fueron analizadas después de la dosificación para confirmar su pureza radioquímica. Se calcularon las concentraciones radiactivas de las soluciones de dosificación. Se pesaron tres alícuotas (100 j L) de cada solución de dosificación y se llevaron a un volumen de 25 mL con solución salina. Se cuantificaron alícuotas duplicadas (100<j>L) de las soluciones diluidas resultantes para determinar su radiactividad mediante recuento de centelleo líquido (LSC). La pureza radioquímica posterior a la dosis de la solución de dosificación fue del 98.35%. Las soluciones de dosificación preparadas fueron almacenadas refrigeradas. Después de la dosificación, las soluciones de dosificación fueron almacenadas a una temperatura < -20°C.
Se obtuvieron dieciocho conejos blancos hembras de Nueva Zelanda de The Rabbit Source (Ramona CA). Los conejos tenían al menos doce semanas de edad y pesaban 2.23-3.60 kg en el punto de tiempo de la dosificación. Se realizó un examen físico y examen oftálmico previo al tratamiento (lámpara de rendija y oftalmoscopia indirecta) en cada animal. Se aplicó tinción de fluorescencia en ambos ojos de cada animal para facilitar los exámenes oftálmicos. Esta desviación no tuvo ningún efecto sobre el resultado del estudio. Los criterios de aceptación para el estudio fueron calificaciones de < 1 para la congestión y la hinchazón de conjuntiva; calificaciones de 0 para todas las demás variables de observación. Todos los animales cumplieron los criterios de aceptación.
Antes del tratamiento, se pesaron dieciocho animales y se asignaron aleatoriamente a seis grupos de tratamiento (Tabla 1).
Tabla 1
Grupos de tratamiento
Tratamiento tópico Volumen de dosis 1 Necropsia
Grupo No. (Ambos ojos) (por ojo) (Tiempo después de la dosis)
A 3 Bromofenaco, 0.07% 50<j>L 1 hora ± 5 minutos
B 3 Bromofenaco, 0.07% 50 j L 2 horas ± 15 minutos
C 3 Bromofenaco, 0.07% 50 j L 4 horas ± 15 minutos
D 3 Bromofenaco, 0.07% 50 j L 8 horas ± 15 minutos
E 3 Bromofenaco, 0.07% 50 j L 12 horas ± 15 minutos
F 3 Bromofenaco, 0.07% 50<j>L 24 horas ± 15 minutos
1 Cada dosis de 50<j>L equivale a 0.04 mg de bromofenaco marcado con 14C y 6.48 jC i.
El día 1, se instilaron tópicamente 50 j L de la solución de dosificación en ambos ojos de cada animal. Se instiló la solución de dosificación en el saco conjuntival utilizando una pipeta calibrada y el párpado se mantuvo cerrado durante 5 a 10 segundos después de la dosis. Cualquier solución de dosificación encontrada en el margen del párpado después de la dosis fue recuperada con una lanza Lasik. Se registró el punto de tiempo de administración de cada dosis.
Se observó mortalidad/morbilidad en los animales una vez durante el estudio, excepto en los animales del Grupo F. Los animales del Grupo F fueron observados con respecto a mortalidad/morbilidad dos veces el día 1 y una vez el día 2.
Se pesaron los animales en la aleatorización y antes de la dosificación el día 1.
Los animales fueron sometidos a eutanasia mediante una inyección intravenosa de una solución de eutanasia comercial a las 1 hora ± 5 minutos, 2 horas ± 15 minutos, 4 horas ± 15 minutos, 8 horas ± 15 minutos, 12 horas ± 15 minutos o 24 horas ± 15 minutos después de la dosificación.
Después de la eutanasia, se enjuagó cada ojo con solución salina normal. Se recogió humor acuoso de ambos ojos y se registró el peso. Los globos fueron enucleados y congelados en nitrógeno líquido. Los globos se almacenaron a < -70°C antes de la disección. Se recolectaron de cada ojo el iris/cuerpo ciliar, cristalino, vitreo, retina, coroides, esclerótica, conjuntiva y córnea, se pesaron y se almacenaron a < -15°C antes del análisis. Se registró la hora de inicio de la necropsia. Las muestras de humor acuoso fueron almacenadas a < -15°C hasta su análisis.
El iris/cuerpo ciliar, cristalino, retina, coroides, esclerótica, conjuntiva y córnea de cada ojo se pesaron en conos de combustión y se quemaron con excepción del ojo izquierdo del animal N° 731. La retina, coroides y córnea de este ojo se perdieron durante el procesamiento y no pudieron ser recuperadas. No se dispone de datos de radiactividad de estos tejidos. Quedó suficiente tejido para evaluar el artículo de prueba hasta el punto de tiempo de 24 horas y esta desviación tuvo un efecto mínimo en el resultado del estudio.
Las muestras quemadas fueron atrapadas en 3C Cocktail (RJ Harvey) presente en viales LSC y se determinó la cantidad de radiactividad mediante LSC. Se transfirieron alícuotas duplicadas de cada muestra de humor acuoso (aproximadamente 25 j L) a viales LSC y se determinó la cantidad de radiactividad mediante LSC utilizando Insta-Gel como líquido de centelleo. Cada muestra de humor vítreo fue dividida en alícuotas por duplicado (100 j L cada una) y fue transferida a viales LSC y se determinó la cantidad de radiactividad mediante LSC utilizando Insta-Gel como líquido de centelleo. Se determinó la cantidad de radiactividad mediante LSC. Si las muestras se congelaron antes del análisis, se descongelaron y se mezclaron adecuadamente antes de retirar alícuotas para el análisis. Las muestras restantes se almacenaron a < -20°C.
Todas las mediciones de radiactividad fueron realizadas utilizando un espectrómetro de centelleo líquido Beckman. El tiempo de conteo que es realizado con una exactitud estadística de ± 2% o un máximo de 10 minutos, lo que ocurriera primero. El espectrómetro fue programado para restar automáticamente el ruido de fondo y convertir cpm a dpm. Si el coeficiente de variación de la medición de radiactividad de las alícuotas de una muestra difería en más del 20 por ciento, se tomó de nuevo alícuota de la muestra y se analizó de nuevo, si había suficiente muestra disponible. Cualquier medición de radiactividad inferior a 100 dpm fue considerada cercana al fondo y no se repitió.
Cuando fue aplicable, se utilizaron la media (x) y la desviación estándar (DE) de cada tejido para caracterizar los datos (es decir, medición de radiactividad, % de dosis, etc.). Todos los demás datos recopilados se evaluaron únicamente mediante inspección.
Los datos de mortalidad y pesos corporales son presentados en la Tabla 2.
Tabla 2
Pesos Corporales y Datos de Mortalidad
No. de Mortalidad/
Grupo Animal Peso del día 1 Morbilidad
640 2.39
A 719 3.12 0/3
733 2.78
636 2.23
B 727 3.12 0/3
634 2.43
C 718 3.20 0/3
725 2.75
637 2.35
D 644 2.46 0/3
724 3.60
641 2.43
E 726 3.42 0/3
734 2.77
642 2.38
F 645 2.51 0/3
731 3.04
1<La mortalidad está expresada como el número de animales encontrados muertos o que fueron sometidos>a eutanasia antes de la eutanasia programada/número de animales en el grupo
No hubo mortalidad y todos los animales estaban dentro del intervalo de peso.
Los residuos radiactivos de bromofenaco marcado con 14C, expresados como media de ppm (pg-eq/g) y porcentaje medio de dosis en el tejido ocular se presentan en las Tablas 3 y 4, respectivamente, y en las FIGS. 3-12 y FIGS. 13 22, respectivamente.
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La media de ppm (pg/g) de radiactividad derivada del fármaco después de la administración de bromofenaco 14C fue observada en todos los tejidos oculares en niveles bajos, con las concentraciones más altas en la córnea, la conjuntiva y la esclerótica. Las concentraciones en los tejidos disminuyeron en distintos grados durante 24 horas, excepto en el cristalino, que mostró un aumento insignificante a partir del punto de tiempo de 1 hora. La radiactividad detectada por LSC en el cristalino y el humor vítreo fue muy baja y cercana a los valores de ruido de fondo.
La media de ppm (pg/g) de radiactividad derivada del fármaco después de la administración de bromofenaco 14C fue observada en todos los tejidos oculares en niveles bajos, con las concentraciones más altas encontradas en la córnea, la conjuntiva y la esclerótica. Las concentraciones en los tejidos disminuyeron en distintos grados durante el periodo de estudio de 24 horas, excepto para el cristalino, que mostró un aumento insignificante a partir del punto de tiempo de 1 hora. La radiactividad detectada por LSC en el cristalino y el humor vítreo fue muy baja y cercana a los valores de ruido de fondo.
Las realizaciones mostradas y descritas en la especificación son sólo realizaciones específicas de inventores expertos en la técnica y no son limitantes de ningún modo. Por ello, se pueden realizar diversos cambios, modificaciones o alteraciones a dichas realizaciones sin apartarse del espíritu de la invención en el alcance de las reivindicaciones siguientes.
Lo que se reivindica es:

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación acuosa que tiene un valor de pH en un intervalo de mayor que o igual a 7.0 a menor que o igual a 7.8, en donde la concentración de bromofenaco en la formulación acuosa es de 0.07 % para su uso en un método para mejorar la biodisponibilidad ocular del bromofenaco de una formulación acuosa, cuando se administra tópicamente en el ojo de un paciente en necesidad del mismo, en comparación con la biodisponibilidad ocular de bromofenaco de otra formulación acuosa que tiene un pH de 8.3 y una concentración de 0.09 %, cuando se administra tópicamente en un ojo de un paciente que lo necesita.
2. La formulación acuosa de la reivindicación 1, en donde la formulación de bromofenaco contiene 0.07% de bromofenaco y está a pH 7.0, o a pH 7.1, o a pH 7.2, o a pH 7.3, o a pH 7.4, o a pH 7.5, o a pH 7.6, o a pH 7.7, o a pH 7.8.
3. La formulación acuosa de cualquier reivindicación precedente, en la que ambas formulaciones de bromofenaco comprenden además al menos uno de tiloxapol, povidona, sulfito de sodio y cloruro de benzalconio.
4. La formulación acuosa de cualquier reivindicación precedente, en donde ambas formulaciones de bromofenaco comprenden además al menos una de tiloxapol en una concentración en el intervalo de 0.01 % a 0,5 %, povidona en una concentración en el intervalo de 0.1 % a 2,0 %, sulfito de sodio y cloruro de benzalconio a una concentración de < 0.01%.
5. La formulación acuosa de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en la que ambas formulaciones de bromofenaco se utilizan para tratar al menos uno de: dolor posterior a cirugía de cataratas e inflamación posterior a cirugía de cataratas en el paciente.
6. La formulación acuosa de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en la que ambas formulaciones de bromofenaco se utilizan para tratar una afección inflamatoria ocular de un paciente, preferiblemente seleccionada del grupo que consiste en meibomianitis, blefaritis, uveitis, iritis, hiperemia conjuntival, hiperemia del párpado, queratitis, rosácea ocular, escleritis, degeneración macular húmeda relacionada con edad, retinopatía diabética, edema macular diabético, oclusión de vena central de la retina, oclusión de vena deramade la retina, inflamación de la cámara anterior, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis, trauma quirúrgico, ojo seco, conjuntivitis viral, conjuntivitis bacteriana, uveitis anterior, penetración de un cuerpo extraño, quemaduras químicas, quemaduras por radiación y quemaduras térmicas.
7. La formulación acuosa de cualquier reivindicación precedente, en donde dicho método da como resultado una biodisponibilidad mejorada de bromofenaco en los tejidos oculares en el segmento anterior del ojo o en la parte posterior del ojo.
8. La formulación acuosa de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en donde ambas formulaciones de bromofenaco se utilizan para tratar una afección ocular seleccionada del grupo que consiste en meibomianitis, blefaritis, uveitis, iritis, hiperemia conjuntival, hiperemia del párpado, queratitis, rosácea ocular, escleritis, degeneración macular húmeda relacionada con la edad, retinopatía diabética, edema macular diabético, oclusión de la vena central de la retina, oclusión de la rama de la vena de la retina, inflamación de la cámara anterior, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis, traumatismo quirúrgico, ojo seco, conjuntivitis viral, conjuntivitis bacteriana, uveitis anterior, penetración de un cuerpo extraño, quemaduras químicas, quemaduras por radiación, quemaduras térmicas y combinaciones de las mismas.
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