ES2988855T3

ES2988855T3 - Compuesto macrocíclico que sirve como inhibidor de wee1 y aplicaciones del mismo

Info

Publication number: ES2988855T3
Application number: ES18874492T
Authority: ES
Inventors: Wenyuan Qian; Chundao Yang; Zhengwei Li; Jie Li; Jian Li; Shuhui Chen
Original assignee: Wuxi Biocity Biopharmaceutics Co Ltd
Current assignee: Wuxi Biocity Biopharmaceutics Co Ltd
Priority date: 2017-11-01
Filing date: 2018-10-31
Publication date: 2024-11-21
Anticipated expiration: 2038-10-31
Also published as: IL274357A; CN111344290B; WO2019085933A1; AU2018361010A1; JP7290638B2; HUE067795T2; PL3712150T3; EP3712150A4; DK3712150T3; SG11202003974XA; JP2021501191A; AU2018361010B2; IL274357B2; IL274357B1; HRP20241020T1; SMT202400319T1; EP3712150B1; SI3712150T1; CA3080842A1; EP3712150A1

Abstract

En la presente invención se describe un compuesto macrocíclico que actúa como inhibidor de Wee1 y sus aplicaciones en la preparación de fármacos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con Wee1. La presente invención se refiere específicamente a un compuesto representado por la fórmula (II), un isómero del mismo y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuesto macrocíclico que sirve como inhibidor de weel y aplicaciones del mismo

Referencia cruzada a aplicaciones relacionadas

CN201711058653.5, fecha de presentación: 01 de noviembre de 2017.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto macrocíclico y a un uso del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades relacionadas con Wee1, específicamente se refiere a un compuesto representado por la fórmula (II), a un estereoisómero del mismo o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Antecedentes de la invención

El progreso del ciclo celular es un proceso complejo controlado por una serie de sistemas reguladores del ciclo celular. El componente central de los sistemas reguladores del ciclo celular son los complejos CKD/ciclinas formados por la combinación de cinasas dependientes de ciclinas (CDK) y ciclinas, que pueden promover que la célula entre en el ciclo de proliferación, en donde el complejo CDK1 (homólogo humano, también conocido como CDC2)/ciclina B desempeña un papel clave en el control de la célula para que entre en la fase M.

Es necesario completar la replicación del ADN antes de que la célula entre en la fase M. Debido a la interferencia de diversos factores endógenos y exógenos, el ADN a menudo mutará o se dañará. Este ADN anómalo debe repararse; de lo contrario, provocará una catástrofe mitótica y la muerte celular. La función principal de los puntos de control del ciclo celular es suspender el ciclo celular y permitir que la célula complete la reparación del ADN antes de entrar en la fase M. El punto de control G1/S al final de la fase G1 y el punto de control G2/M en la fase G2 son los dos puntos de control principales del ciclo celular, que son responsables de la identificación y reparación del daño del ADN. Las células normales pueden usar el punto de control G1/S para completar la reparación del ADN en la fase G1. Sin embargo, casi el 50 % de las células cancerosas tienen el defecto del gen supresor de tumores p53, lo que hace que carezcan de la función de punto de control G1/S, por lo que necesitan confiar más en el punto de control G2/M para completar la reparación del ADN. El punto de control<g>2/M rara vez muta. Es por esto que las células cancerosas pueden escapar al tratamiento de los agentes que dañan el ADN y la radiación.

La proteína cinasa Wee1 es un regulador del ciclo celular que pertenece a la familia de las proteínas cinasas de serina y treonina del núcleo y es una cinasa clave en el punto de control G2/M. La familia de proteínas cinasas “Wee” humanas incluye principalmente Wee1 y Myt1, que pueden fosforilar el sitio Tyr15 del CDC2, inhibir la activación del complejo CDC2/ciclina B e impedir que las células entren en la fase M hasta que se complete la reparación del ADN. Myt1 también puede fosforilar el sitio Thr14 en CDC2, lo que también es una regulación negativa de la actividad del CDC2. La cinasa Wee1 se expresa altamente en muchas células cancerosas. Al inhibir la cinasa Wee1, las células tumorales pueden saltarse directamente la reparación del ADN en la fase G2 y entrar en la mitosis con antelación, lo que lleva a la muerte de las células tumorales y logra el propósito de tratar el cáncer.

En la actualidad, un inhibidor de Wee1 de AstraZeneca, el AZD1775, ha entrado en la fase clínica II y se están desarrollando más de 30 ensayos clínicos que han demostrado buenos efectos terapéuticos. El AZD1775 fue desarrollado por primera vez por Merck, por lo que también se lo conoce como MK-1775. En septiembre de 2013, Merck transfirió el compuesto a AstraZeneca en todo el mundo, y las patentes relacionadas incluyen principalmente los documentos US20070254892, WO2007126122, EP2213673, WO2008133866, WO2011034743, etc. Abbott y Abbvie también han realizado investigaciones sobre los inhibidores de Wee1, y las patentes relacionadas incluyen principalmente los documentos US2012220572, WO2013126656, WO2013012681, WO2013059485, WO2013013031, WO2013126656, etc. Las patentes de Almac sobre inhibidores de Wee1 incluyen los documentos WO2014167347, WO2015019037 y WO2015092431.

El documento WO2008133866 describe el compuesto AZD1775, cuya estructura es la siguiente:

AZD1775

El documento WO2018/171633A1 se refiere a un derivado macrocíclico de la pirazol [3,4-d] pirimidin-3-ona representado por la fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una composición que comprende el compuesto representado por la fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un método de preparación del mismo, a su uso como inhibidor de Wee1 y a su uso como sensibilizante en la quimioterapia o la radioterapia de cánceres

Descripción detallada de la presente invenciónCualquier referencia a métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta descripción debe interpretarse como referencia a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).

Un compuesto representado por la fórmula (II), un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde,

es un enlace sencillo o un enlace doble;

R1 se selecciona de H y alquilo C1-3, en donde el alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con R, y el número de R es 1, 2 o 3;

R5 se selecciona de H y alquilo C1-3, en donde el alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con R, y el número de R es 1, 2 o 3;

R6 se selecciona de R<61>,

r es 1 o 2;

m es 1 o 2;

D se selecciona de -N(R2)-, -N+(O-)(R2)- y -C(R<3>)(R<4>)-;

R2 se selecciona de H y alquilo C1-3, en donde el alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con R, y el número de R es 1, 2 o 3;

R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 y alquilo C1-3, en donde el NH2 y el alquilo C1-3 están opcionalmente sustituidos con R, y el número de R es 1, 2 o 3;

alternativamente, R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de 5-7 miembros o un heterocicloalquilo de 5-7 miembros, en donde el cicloalquilo de 5-7 miembros y el heterocicloalquilo de 5-7 miembros están opcionalmente sustituidos con R, y el número de R es 1, 2 o 3;

R61 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2, alcoxilo C1-3 y cicloalquilo -O-C3-6, en donde el alcoxilo C1-3 y el cicloalquilo -O-C3-6 están opcionalmente sustituidos con R, y el número de R es 1, 2 o 3;

R7 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, alquilo C1-3, alcoxilo C1-3 y heterocicloalquilo de 5-6 miembros, en donde el alquilo C1-3, el alcoxilo C1-3 y el heterocicloalquilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con R, y el número de R es 1, 2 o 3;

alternativamente, R<6>y R7 junto con los átomos del anillo a los que están unidos forman el anillo A, y el anillo A se selecciona de un heterocicloalquilo de 5-7 miembros que está opcionalmente sustituido con R, y el número de R es 1, 2 o 3;

R se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, OH, NH2, alquilo C1-3, alcoxilo C1-3 y alquilamino C1-3;

el heterocicloalquilo de 5-7 miembros contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos o grupos heteroátomos seleccionados independientemente de -NH-, -S- y N.

En algunas realizaciones de la presente invención, el R se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, OH, NH2, CH3, Et, -OCH3 y

y otras variables son tal como se definen en la presente invención.

En algunas realizaciones de la presente invención, el R1 se selecciona de H, CH3 y Et, y otras variables son tal como se definen en la presente invención.

En algunas realizaciones de la presente invención, el R2 se selecciona de H, CH3 y Et, y otras variables son tal como se definen en la presente invención.

En algunas realizaciones de la presente invención, los R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, -NH(CH<3>), -N(CH<3>)<2>, CH3 y Et, y otras variables son tal como se definen en la presente invención.

En algunas realizaciones de la presente invención, el R3 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, -NH(CH<3>), -N(CH<3>)<2>, CH3 y Et, y otras variables son tal como se definen en la presente invención.

En algunas realizaciones de la presente invención, el R4 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CH3 y Et, y otras variables son tal como se definen en la presente invención.

En algunas realizaciones de la presente invención, el R5 se selecciona de H, CH3 y Et, en donde el CH3 y el Et están opcionalmente sustituidos con R, y el número de R es 1,2 o 3; y otras variables son tal como se definen en la presente invención.

En algunas realizaciones de la presente invención, el R5 se selecciona de H, CH3 y - CH2OH, y otras variables son tal como se definen en la presente invención.

En algunas realizaciones de la presente invención, el R61 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, -OCH3,

y

en donde el -OCH3,

están opcionalmente sustituidos con R, y el número de R es 1, 2 o 3; y otras variables son tal como se definen en la presente invención.

y otras variables son tal como se definen en la presente invención.

En algunas realizaciones de la presente invención, el R6 se selecciona de R<61>,

y

y otras variables son tal como se definen en la presente invención.

En algunas realizaciones de la presente invención, los R<3>y R<4>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de 5-7 miembros o un heterocicloalquilo de 5-7 miembros, el cicloalquilo de 5-7 miembros o el heterocicloalquilo de 5-7 miembros está opcionalmente sustituido con R, y el número de R es 1, 2 o 3; entonces el resto

es

y otras variables son tal como se definen en la presente invención.

En algunas realizaciones de la presente invención, el R<6>se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, -OCH3,

y

y otras variables son tal como se definen en la presente invención.

En algunas realizaciones de la presente invención, el R7 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CH3, -OCH3,

en donde el CH3, -OCH3,

1

O

' ly

En algunas realizaciones de la presente invención, el R7 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, -OCH3,

y

y otras variables son tal como se definen en la presente invención.

En algunas realizaciones de la presente invención, el anillo A se selecciona de piperidilo que está opcionalmente sustituido con R, y el número de R es 1, 2 o 3, y otras variables son tal como se definen en la presente invención. En algunas realizaciones de la presente invención, el resto

es

y otras variables son tal como se definen en la presente invención.

En algunas realizaciones de la presente invención, el resto

se selecciona de

y otras variables son tal como se definen en la presente invención.

En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona de

en donde,

D se selecciona de -N(R2)-, -N+(O-)(R2)- y -C(Ra)(R<4>)-;

r, m, R1, R2, R3, R4, R5, R61 y R7 son tal como se definen en la presente invención;

el átomo de carbono con “ *” es un átomo de carbono quiral y existe en forma de enantiómero único (R) o (S) o enriquecido en un enantiómero.

en donde,

D se selecciona de -N(R2)-, -N+(O-)(R2)- y -C(R<3>)(R<4>)-;

r, Ri , R2, R3, R<4>son tal como se definen en la presente invención;

En algunas realizaciones de la presente invención, el resto

se selecciona de

y otras variables son tal como se definen en la presente invención.

La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (I), un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde,

'^es un enlace sencillo o un enlace doble;

r es 1 o 2;

D se selecciona de -N(R<2>)- y -C(R3)(R4)-;

Ri se selecciona de H y alquilo C1-3, en donde el alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con R, y el número de R es 1,2 o 3;

R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 y alquilo C1-3, en donde el NH2 o el alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con R, y el número de R es 1, 2 o 3;

alternativamente, R3 y R4 están conectados para formar un cicloalquilo o un heterocicloalquilo de 5-7 miembros, el cicloalquilo y el heterocicloalquilo de 5-7 miembros están opcionalmente sustituidos con R, y el número de R es 1, 2 o 3; R se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, OH, NH2 y alquilo C1-3;

el heterocicloalquilo de 5-7 miembros contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos o grupos heteroátomos seleccionados independientemente de -NH-, -S- y N;

En algunas realizaciones de la presente invención, el R se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, OH, NH2, CH3 y Et, y otras variables son tal como se definen en la presente invención.

En algunas realizaciones de la presente invención, el resto

se selecciona de

y otras variables son tal como se definen en la presente invención.

En algunas realizaciones de la presente invención, el resto

se selecciona de

y

y otras variables son tal como se definen en la presente invención.

En algunas realizaciones de la presente invención, los R<3>y R<4>están conectados para formar un cicloalquilo o un heterocicloalquilo de 5-7 miembros, el cicloalquilo y el heterocicloalquilo de 5-7 miembros están opcionalmente sustituidos con R, y el número de R es 1,2 o 3; entonces el resto

y otras variables son tal como se definen en la presente invención.

En algunas realizaciones de la presente invención, el resto

se selecciona de

y otras variables son tal como se definen en la presente invención.

En algunas realizaciones de la presente invención, el resto

se selecciona de

y otras variables son tal como se definen en la presente invención.

Algunas realizaciones de la invención se derivan de cualquier combinación de las variables anteriores.

en donde,

R1, R2, R3, R4 son tal como se definen en la presente invención.

La presente invención también proporciona un compuesto como el que se muestra a continuación, un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona de

En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto, el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona de

La presente invención también proporciona el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con Wee1, opcionalmente, las enfermedades relacionadas con Wee1 son tumores sólidos.

La presente invención también proporciona el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como inhibidor de Wee1.

Efectos técnicos

Como inhibidor de Wee1 novedoso, el compuesto de la presente invención tiene un buen efecto inhibidor sobre la cinasa Wee1 y tiene una buena permeabilidad. En cuanto a la farmacocinética, ha mejorado significativamente múltiples indicadores farmacocinéticos, incluyendo la tasa de aclaramientoin vivo,la semivida, la integral de la concentraciónin vivoy la biodisponibilidad. En cuanto a la eficacia del fármacoin vivo,el compuesto de la presente invención mejora significativamente el efecto supresor de tumores, y la quiralidad del compuesto tiene un efecto inesperado sobre la eficaciain vivodel fármaco.

Definición y descripción

A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos, cuando se usan en las descripciones y las reivindicaciones de la presente invención, tienen los siguientes significados. Un término o una expresión específicos no deben considerarse indefinidos o poco claros en ausencia de una definición particular, sino que deben entenderse en el sentido habitual. Cuando aparece un nombre comercial en el presente documento, se pretende hacer referencia a su correspondiente producto básico o principio activo del mismo. El término “ farmacéuticamente aceptable” se usa en el presente documento en términos de aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son adecuados para su uso en contacto con tejidos humanos y animales dentro del alcance de un juicio médico confiable, sin toxicidad, irritación, reacción alérgica u otros problemas o complicaciones excesivas, proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable.

El término “ sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal del compuesto de la presente invención que se prepara haciendo reaccionar el compuesto que tiene un sustituyente específico de la presente invención con un ácido o base relativamente no tóxico. Cuando el compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional relativamente ácido, puede obtenerse una sal de adición de base poniendo en contacto la forma neutra del compuesto con una cantidad suficiente de base en una disolución pura o un disolvente inerte adecuado. La sal de adición de base farmacéuticamente aceptable incluye una sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amina orgánica o magnesio o sales similares. Cuando el compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional relativamente básico, puede obtenerse una sal de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra del compuesto con una cantidad suficiente de ácido en una disolución pura o un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable incluyen una sal de ácido inorgánico, en donde el ácido inorgánico incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, bicarbonato, ácido fosfórico, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, ácido sulfúrico, hidrogenosulfato, ácido yodhídrico, ácido fosforoso y similares; y una sal de ácido orgánico, en donde el ácido orgánico incluye, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido metanosulfónico y similares; y una sal de un aminoácido (tal como arginina y similares), y una sal de un ácido orgánico tal como el ácido glucurónico y similares. Determinados compuestos específicos de la presente invención que contienen grupos funcionales tanto básicos como ácidos pueden convertirse en cualquier sal de adición de base o ácido.

La sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención puede prepararse a partir del compuesto original que contiene un resto ácido o básico mediante un método químico convencional. En general, dicha sal puede prepararse haciendo reaccionar la forma de ácido o base libre del compuesto con una cantidad estequiométrica de una base o un ácido apropiados en agua o un disolvente orgánico o una mezcla de los mismos.

La presente invención contempla todos estos compuestos, incluyendo los isómeroscisytrans,los enantiómeros (-) y (+), los enantiómeros (R) y (S), los diastereoisómeros, los isómeros (D), los isómeros (L) y las mezclas racémicas y otras mezclas, por ejemplo, una mezcla enriquecida de enantiómeros o diastereoisómeros, todas las cuales están incluidas dentro del alcance de la presente invención. El sustituyente, tal como alquilo, puede tener un átomo de carbono asimétrico adicional. Todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.

A menos que se especifique lo contrario, el término “ enantiómero” o “ isómero óptico” se refiere a estereoisómeros que son imágenes especulares entre sí.

A menos que se especifique lo contrario, el término “ isómerocis-trans”o “ isómero geométrico” se debe a la incapacidad de un doble enlace o un enlace sencillo de átomos de carbono en el anillo para girar libremente.

A menos que se especifique lo contrario, el término “ diastereómero” se refiere a estereoisómeros en los que las moléculas tienen dos o más centros quirales y no son imágenes especulares entre sí.

A menos que se especifique lo contrario, “ (D)” o “ (+)” significan dextrorrotación, “ (L)” o “ (-)” significan levorrotación, “ (DL)” o “ (±)”significanracemización.

A menos que se especifique lo contrario, la configuración absoluta de un centro estereogénico está representada por

IJ t

) y un enlace discontinuo en cuña (■*,

'-A

), y la configuración relativa de un centroestereogénico está representada por un enlace sólido lineal (*''*’ ) y un enlace discontinuo lineal ). Una línea ondulada (jjJj) representa un enlace sólido en cuña{ ^ )o un enlace discontinuo en cuña ( ) , o representa un enlace sólido lineal ( ^ ) o un enlace discontinuo lineal ( ) .

A menos que se especifique lo contrario, el término “ enriquecido en un isómero” , “ enriquecido en isómeros” , “ enriquecido en un enantiómero” o “ enriquecido en enantiómeros” se refiere a que el contenido de uno de los isómeros o enantiómeros es inferior al 100 %, y el contenido del isómero o enantiómero es del 60 % o más, o el 70 % o más, o el 80 % o más, o el 90 % o más, o el 95 % o más, o el 96 % o más, o el 97 % o más, o el 98 % o más, o el 99 % o más, o el 99,5 % o más, o el 99,6 % o más, o el 99,7 % o más, o el 99,8 % o más, o el 99,9 % o más.

A menos que se especifique lo contrario, el término “ exceso de isómero” o “ exceso de enantiómero” se refiere a la diferencia entre los porcentajes relativos de los dos isómeros o enantiómeros. Por ejemplo, cuando el contenido de uno de los isómeros o enantiómeros es del 90 % y el otro es del 10 %, entonces el exceso de isómero o enantiómero (valor ee) es del 80 %.

Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos, o los isómerosDy L, pueden prepararse usando síntesis quiral o reactivos quirales u otras técnicas convencionales. Si va a obtenerse una clase de enantiómero de determinado compuesto de la presente invención, el enantiómero puro deseado puede obtenerse mediante síntesis asimétrica o acción derivada del agente auxiliar quiral, seguido por la separación de la mezcla diastereomérica resultante y la escisión del grupo auxiliar. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico (tal como amino) o un grupo funcional ácido (tal como carboxilo), el compuesto reacciona con un ácido o base ópticamente activos apropiados para formar una sal del isómero diastereomérico que luego se somete a resolución diastereomérica mediante el método convencional en la técnica para obtener el enantiómero puro. Además, el enantiómero y el diastereoisómero se aíslan generalmente mediante cromatografía que usa una fase estacionaria quiral y, opcionalmente, se combina con un método de derivados químicos (tal como el carbamato generado a partir de amina). El compuesto de la presente invención puede contener una proporción no natural de isótopo atómico en uno o más de uno o más átomos que constituyen el compuesto. Por ejemplo, el compuesto puede radiomarcarse con un isótopo radiactivo, tal como tritio (3H), yodo-125 (125I) o C-14 (14C). Para otro ejemplo, el hidrógeno puede reemplazarse por hidrógeno pesado para formar un fármaco deuterado, y el enlace compuesto de deuterio y carbono es más fuerte que el enlace compuesto de hidrógeno y carbono comunes. En comparación con los fármacos no deuterados, los fármacos deuterados tienen efectos secundarios reducidos y estabilidad del fármaco aumentada, han mejorado la eficacia y han prolongado la semivida biológica del fármaco. Todas las variaciones isotópicas del compuesto de la presente invención, ya sean radiactivas o no, están incluidas dentro del alcance de la presente invención. El término “ portador farmacéuticamente aceptable” se refiere a cualquier agente o medio portador que sea capaz de administrar una cantidad eficaz del principio activo de la presente invención, no interfiera con la actividad biológica del principio activo y no tenga ningún efecto secundario tóxico en el huésped o el paciente. El portador representativo incluye agua, aceite, vegetal y mineral, base de crema, base de loción, base de pomada y similares. La base incluye un agente de suspensión, un espesante, un potenciador de la penetración y similares. Sus formulaciones son bien conocidas por los expertos en el campo cosmético o en el campo farmacéutico tópico.

Para un medicamento o un agente farmacológicamente activo, el término “ cantidad eficaz” o “ cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad no tóxica pero suficiente para lograr un efecto deseado del medicamento o el agente. Para la forma de dosificación oral de la presente invención, una “ cantidad eficaz” del principio activo en la composición se refiere a una cantidad requerida para lograr un efecto deseado cuando se combina con otro principio activo en la composición. La cantidad eficaz varía de una persona a otra y se determina en función de la edad y el estado general del receptor, así como del principio activo específico. El experto en la técnica puede determinar la cantidad eficaz apropiada en un caso individual basándose en un experimento rutinario.

El término “ ingrediente activo” , “ agente terapéutico” , “ sustancia activa” o “ agente activo” se refiere a una entidad química que puede tratar eficazmente el trastorno, enfermedad o afección diana.

“ Opcional” u “ opcionalmente” significa que el evento o condición subsiguiente puede producirse pero no es obligatorio, que el término incluye el caso en el que se produce el evento o la condición y el caso en el que el evento o condición no se produce.

El término “ sustituido” significa que uno o más de un átomo o átomos de hidrógeno en un átomo específico están sustituidos con el sustituyente, incluyendo las variantes de deuterio e hidrógeno, siempre que la valencia del átomo específico sea normal y el compuesto sustituido sea estable. Cuando el sustituyente es un oxígeno (es decir, =O), significa que dos átomos de hidrógeno están sustituidos. Las posiciones en un anillo aromático no pueden sustituirse con una cetona. El término “ opcionalmente sustituido” significa que un átomo puede sustituirse con un sustituyente o no, a menos que se especifique lo contrario, el tipo y el número del sustituyente pueden ser arbitrarios siempre que puedan lograrse químicamente.

Cuando cualquier variable (tal como R) aparece en la constitución o estructura del compuesto más de una vez, la definición de la variable en cada aparición es independiente. Así, por ejemplo, si un grupo está sustituido con 0-2 R, el grupo puede sustituirse opcionalmente con hasta dos R, en donde la definición de R en cada aparición es independiente. Además, solo se permite una combinación del sustituyente y/o la variante del mismo cuando la combinación da como resultado un compuesto estable.

Cuando el número de un grupo de enlace es 0, tal como -(CRR)0-, significa que el grupo de enlace es un enlace sencillo.

Cuando una de las variables se selecciona de un enlace sencillo, significa que los dos grupos unidos por el enlace sencillo están conectados directamente. Por ejemplo, cuando L en A-L-Z representa un enlace sencillo, la estructura de A-L-Z es en realidad A-Z.

Cuando un sustituyente enumerativo no indica por qué átomo está unido al grupo sustituido, dicho sustituyente puede estar unido por cualquiera de sus átomos. Por ejemplo, el piridilo como sustituyente puede estar conectado al grupo sustituido mediante cualquier átomo de carbono en el anillo de piridina. Cuando el grupo de enlace enumerativo no indica la dirección de enlace, la dirección de enlace es arbitraria, por ejemplo, el grupo de enlace L contenido en

es -M-W-, entonces -M-W- puede unir el anillo A y el anillo B para formar

en la misma dirección que el orden de lectura de izquierda a derecha, y en forma

en la dirección contraria al orden de lectura de izquierda a derecha. Las combinaciones de los grupos de enlace, sustituyentes y/o variantes de los mismos son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.

A menos que se especifique lo contrario, el término “ hetero” representa un heteroátomo o un grupo heteroatómico (por ejemplo, un grupo atómico que contiene un heteroátomo), que incluye el átomo excepto el carbono (C) y el hidrógeno (H) y el grupo atómico que contiene el heteroátomo anterior, por ejemplo, que incluye oxígeno (O), nitrógeno<(N), azufre (S), silicio (Si), germanio (Ge), aluminio (Al), boro (B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-,>-<c>(=S)-,<-S(=O),>-S(=O)2- y el grupo que consiste en C(=O)N(H)-, - N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- y -S(=O)N(H)-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.

A menos que se especifique lo contrario, el término “ anillo” se refiere a un cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos. El denominado anillo incluye un anillo sencillo, un anillo doble, un anillo en espiral, un anillo condensado o un anillo en puente. El número de átomos en el anillo generalmente se define como el número de miembro del anillo, por ejemplo, un “ anillo de 5-7 miembros” significa que de 5 a 7 átomos están dispuestos en un anillo. A menos que se especifique lo contrario, el anillo contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos. Por tanto, un “ anillo de 5-7 miembros” incluye, por ejemplo, fenilo, piridinilo y piperidinilo; por otro lado, el término “ anillo heterocicloalquilo de 5-7 miembros” incluye piridilo y piperidinilo, pero excluye el fenilo. El término “ anillo” también incluye un sistema de anillos que contiene al menos un anillo, en donde cada “ anillo” cumple independientemente la definición anterior.

A menos que se especifique lo contrario, el término “ heterociclo” o “ heterocíclico” se refiere a un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable que contiene un heteroátomo o un grupo heteroatómico, que puede ser saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático) y puede contener átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, en donde cualquiera de los heterociclos anteriores puede fusionarse con un anillo de benceno para formar un anillo bicíclico. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente (es decir, NO y S(O)p, p es 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en donde R es H u otros sustituyentes ya definidos en el presente documento). El heterociclo puede estar unido al grupo colgante de cualquier heteroátomo o átomo de carbono para formar una estructura estable. Si el compuesto resultante es estable, el heterociclo descrito en el presente documento puede tener una sustitución en una posición de carbono o nitrógeno. El átomo de nitrógeno del heterociclo está opcionalmente cuaternizado. En una realización preferida, cuando el número total de átomos de S y O del heterociclo es superior a 1, los heteroátomos no son adyacentes entre sí. En otra realización preferida. El número total de átomos de S y O del heterociclo no es superior a 1. Tal como se usa en el presente documento, el término “ grupo heterocíclico aromático” o “ heteroarilo” se refiere a un anillo aromático heterocíclico monocíclico o bicíclico estable de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros que contiene átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O y S. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en donde R es H u otros sustituyentes ya definidos en el presente documento). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente (es decir, NO y S(O)p, p es 1 o 2). Cabe señalar que el número total de átomos de S y O de un heterociclo aromático no es más de uno. El anillo en puente también se incluye en la definición del heterociclo. Un anillo en puente se forma cuando uno o más de un átomo (es decir, C, O, N o S) unen dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Un anillo en puente preferido incluye, pero no se limita a, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Cabe señalar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. En un anillo en puente, el sustituyente en el anillo también puede estar presente en el puente.

Los ejemplos del compuesto heterocíclico incluyen, pero no se limitan a: acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzomercaptofuranilo, benzomercaptofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, benzodihidropiranilo, cromeno, cinolinilo decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuranilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoindolininilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidro-isoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1.2.5- oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, hidroxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazina, fenotiazina, benzoxantinilo, fenoloxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperodinilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirido-oxazolilo, pirido-imidazolilo, pirido-tiazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1.2.5- tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, isotiazoliltienilo, tieno-oxazolilo, tieno-tiazolilo, tieno-imidazolilo, tienilo, triazinilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, 1H-1,2,4-triazolilo, 4H-1,2,4-triazolilo y xantenilo. También se incluyen compuestos de anillos condensados y compuestos espiro.

A menos que se especifique lo contrario, el término “ hidrocarbilo” o sus hipónimos (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, etc.), por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical hidrocarbonado lineal, de cadena ramificada o cíclico o a cualquier combinación de los mismos; pueden estar completamente saturados (por ejemplo, alquilo), mono o poliinsaturados (por ejemplo, alquenilo, alquinilo y arilo), puede estar mono-, di- o polisustituido, puede ser monovalente (por ejemplo, metilo), divalente (por ejemplo, metileno) o multivalente (por ejemplo, metenilo), también puede incluir un grupo divalente o multivalente, tener un número específico de átomos de carbono (por ejemplo, C1-C12 indica de 1 a 12 átomos de carbono, C1-12 se selecciona de C1, C2, C3, C4, C5, C<6>, C7, C<8>, C9, C10, C11 y C12; C3-12 se selecciona de C3, C4, C5, C<6>, C7, Cs, C9, C10, C11 y C12). El término “ hidrocarbilo” incluye, pero no se limita a, hidrocarbilo alifático e hidrocarbilo aromático, el hidrocarbilo alifático incluye hidrocarbilo cíclico y de cadena, incluye específicamente, pero no se limita a, alquilo, alquenilo y alquinilo. El hidrocarbilo aromático incluye, pero no se limita a, un hidrocarbilo aromático de 6-12 miembros, tal como fenilo, naftilo y similares. En algunos casos, el término “ hidrocarbilo” se refiere a un grupo lineal o ramificado o una combinación de los mismos que puede estar completamente saturado, mono o poliinsaturado, y puede incluir un grupo divalente o multivalente. Los ejemplos del grupo hidrocarbilo saturado incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo y el homólogo o isómero de n-amilo, n-hexilo, nheptilo, n-octilo y otros grupos de átomos. El hidrocarbilo insaturado tiene uno o más de un enlace doble o triple. Los ejemplos del alquilo insaturado incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 2-propenilo, butenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y más homólogos e isómeros superiores.

A menos que se especifique lo contrario, el término “ heterohidrocarbilo” o sus hipónimos (tales como heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo y heteroarilo, etc.), por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico estable o cualquier combinación de los mismos, que tiene un número específico de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En algunos casos, el término “ heteroalquilo” por sí mismo o en combinación con otro término se refiere a una cadena lineal estable, un grupo alquilo ramificado o una combinación de los mismos que tiene un número específico de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En una realización específica, un heteroátomo se selecciona de B, O, N y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. El heteroátomo o grupo heteroatómico puede estar ubicado en cualquier posición interior de un heterohidrocarbilo, incluyendo la posición en la que el hidrocarbilo se une al resto de la molécula. Pero los términos “ alcoxilo” , “ alquilamino” y “ alquiltio” (o tioalquilo) se usan según el significado convencional y se refieren a un grupo alquilo conectado al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un amino o un átomo de azufre, respectivamente. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, - CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH<2>-CH<2>-N(CH<3>)-CH<3>, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, - S(O)-CHa, -CH<2>-CH<2>-S(O)<2>-CH<3>, -CH=CH-O-CH<3>, -CH<2>-CH=N-OCH<3>y -CH=CH-N(CH<3>)-CH<3>. Pueden estar presentes hasta dos heteroátomos consecutivos, tales como, -CH2-NH-OCH3.

A menos que se especifique lo contrario, el término “ ciclohidrocarbilo” , “ heterociclohidrocarbilo” o sus hipónimos (tales como arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, etc.) por sí mismo o en combinación con otro término se refiere a “ hidrocarbilo” o “ heterohidrocarbilo” ciclado. Además, para el heterohidrocarbilo o el heterociclohidrocarbilo (por ejemplo, heteroalquilo y heterocicloalquilo), un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo se une a la posición restante de la molécula. Los ejemplos del ciclohidrocarbilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitativos de heterociclohidrocarbilo incluyen 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuranindol-3-ilo, tetrahidro-tiofen-2-ilo, tetrahidro-tiofen-3-ilo, 1 -piperazinilo y 2-piperazinilo.

A menos que se especifique lo contrario, el término “ heterocicloalquilo” por sí mismo o en combinación con otros términos significa un “ heteroalquilo” ciclado. Además, para el “ heterocicloalquilo” , los heteroátomos pueden ocupar la posición de unión del heterocicloalquilo al resto de la molécula. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo de 4-6 miembros; en otras realizaciones, el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo de 5-6 miembros. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, dioxanilo, ditianilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, 1,2-oxazinilo, 1,2-tiazinilo, hexahidropiridazinilo, homopiperazinilo, homopiperidinilo u oxetanilo.

A menos que se especifique lo contrario, el término “ alquilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificado, puede estar monosustituido (por ejemplo, -CH2F) o polisustituido (por ejemplo, -CF3), puede ser monovalente (por ejemplo, metilo), divalente (por ejemplo, metileno) o multivalente (por ejemplo, metenilo). Los ejemplos de alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (tal como n-propilo e isopropilo), butilo (tal como n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo), pentilo (tal como n-pentilo, isopentilo, neopentilo) y similares.

A menos que se especifique lo contrario, el término “ alquenilo” se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más de un doble enlace carbono-carbono en cualquier posición de la cadena, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo y similares.

A menos que se especifique lo contrario, el término “ alquinilo” se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más de un triple enlace carbono-carbono en cualquier posición de la cadena, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y similares.

A menos que se especifique lo contrario, el cicloalquilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable, y cualquier átomo de carbono está saturado, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, norbornanilo, [2.2.2] biciclooctano, [4.4.0]biciclodecanilo y similares.

A menos que se especifique lo contrario, el cicloalquenilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable que tenga uno o más de un doble enlace carbono-carbono insaturado en cualquier posición del anillo, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos del cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.

A menos que se especifique lo contrario, el cicloalquinilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable que tenga uno o más triples enlaces carbono-carbono en cualquier posición del anillo, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente.

A menos que se especifique lo contrario, el término “ halo” o “ halógeno” por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, el término “ haloalquilo” pretende incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término “ haloalquilo (C1-C4)” pretende incluir, pero no se limita a, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo.

El término “ alcoxilo” representa cualquier alquilo definido anteriormente que tenga un número específico de átomos de carbono unidos por un puente de oxígeno. A menos que se especifique lo contrario, alcoxilo C1-6 incluye alcoxilo C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, sec-butoxilo, ferc-butoxilo, n-pentiloxilo y S-pentoxilo.

A menos que se especifique lo contrario, el término “ arilo” se refiere a un sustituyente aromático poliinsaturado, puede estar mono- o polisustituido, puede ser monovalente, divalente o multivalente, puede ser un anillo único o un anillo múltiple (por ejemplo, de uno a tres anillos; en donde al menos un anillo es aromático), que están condensados entre sí o conectados covalentemente. El término “ heteroarilo” se refiere a un arilo (o anillo) que contiene de uno a cuatro heteroátomos. En un ejemplo ilustrativo, el heteroátomo se selecciona de B, O, N y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. Un heteroarilo puede unirse al resto de una molécula a través de un heteroátomo. Los ejemplos no limitativos de arilo o heteroarilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, fenil-oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, benzotiazolilo, purinilo, benzimidazolilo, indolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinolilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-benzimidazolilo, 5-indolilo, 1 -isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. El sustituyente de cualquiera de los sistemas de anillos de arilo y heteroarilo anteriores se selecciona del sustituyente aceptable descrito a continuación.

A menos que se especifique lo contrario, cuando el arilo se combina con otros términos (tales como ariloxilo, ariltio, arilalquilo), el arilo incluye el anillo de arilo y heteroarilo tal como se definió anteriormente. Por tanto, el término “ arilalquilo” pretende incluir el grupo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo, etc.) en el que un arilo está unido a un alquilo, incluido un alquilo en el que el átomo de carbono (por ejemplo, metileno) se ha reemplazado por un átomo tal como oxígeno, por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo, y similares.

El término “ grupo saliente” se refiere a un grupo funcional o átomo que puede reemplazarse por otro grupo funcional o átomo mediante una reacción de sustitución (tal como una reacción de sustitución por afinidad). Por ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen el triflato; cloro, bromo y yodo; grupo sulfonato, tal como mesilato, tosilato, p-bromobencenosulfonato, p-toluenosulfonatos y similares; aciloxilo, tal como acetoxilo, trifluoroacetoxilo y similares.

El término “ grupo protector” incluye, pero no se limita a, “ grupo protector de amino” , “ grupo protector de hidroxilo” o “ grupo protector de tio” . El término “ grupo protector de amino” se refiere a un grupo protector adecuado para bloquear la reacción secundaria en el nitrógeno de un amino. Los grupos protectores de aminoácidos representativos incluyen, pero no se limitan a: formilo; acilo, tal como alcanoílo (por ejemplo, acetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo); alcoxicarbonilo, tal como ferc-butoxicarbonilo (Boc); arilmetoxicarbonilo tal como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); arilmetilo, tal como bencilo (Bn), tritilo (Tr), 1,1-bis-(4'-metoxifenil)metilo; sililo, tal como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS) y similares. El término “ grupo protector de hidroxilo” se refiere a un grupo protector adecuado para bloquear la reacción secundaria del hidroxilo. Los grupos protectores de hidroxilo representativos incluyen, pero no se limitan a: alquilo tal como metilo, etilo y terc-butilo; acilo tal como alcanoílo (por ejemplo, acetilo); arilmetilo, tal como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm) y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM); sililo, tal como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS) y similares.

El compuesto de la presente invención puede prepararse mediante una variedad de métodos de síntesis bien conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen la siguiente realización enumerativa, la realización formada por la siguiente realización enumerativa en combinación con otros métodos de síntesis química y el reemplazo equivalente bien conocido por los expertos en la técnica. La realización preferida incluye, pero no se limita a, la realización de la presente invención.

El disolvente usado en la presente invención está disponible comercialmente. La presente invención emplea las siguientes abreviaturas: aq. significa agua; HATU significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,W'W'-tetrametiluronio; EDC significa clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida; m-CPBA significa ácido 3-cloroperoxibenzoico; eq. significa equivalente; CDI significa carbonildiimidazol; DCM significa diclorometano; PE significa éter de petróleo; DIAD significa azodicarboxilato de diisopropilo; DMF significa N,N-dimetilformamida; DMSO significa dimetilsulfóxido; EtOAc significa acetato de etilo; EtOH significa etanol; MeOH significa metanol; CBz significa benciloxicarbonilo, que es un grupo protector de amina; BOC significa terc-butoxicarbonilo, que es un grupo protector de amina; HOAc significa ácido acético; NaCNBH<3>significa cianoborohidruro de sodio; t.a. significa temperatura ambiente; O/N significa durante la noche; THF significa tetrahidrofurano; BoczO significa dicarbonato de di-terc-butilo; TFA significa ácido trifluoroacético; DIPEA significa diisopropiletilamina; SoCb significa cloruro de tionilo; CS2 significa disulfuro de carbono; TsOH significa ácido p-toluenosulfónico; NFSI significa N-fluoro-N-(fenilsulfonil)bencenosulfonamida; NCS significa N-clorosuccinimida;n-Bu4NFsignifica fluoruro de tetrabutilamonio; iPrOH significa 2-propanol; pf significa punto de fusión; LDA significa diisopropilaminolitio; EA significa acetato de etilo; NH3H2O significa amoniaco; DEA significa dietanolamina;m-CPBAsignifica ácido m-cloroperoxibenzoico; ACN significa acetonitrilo; Tris-HCl significa clorhidrato de trishidroximetilaminometano; EDTA significa ácido etilendiaminotetraacético;. IPA significa alcohol isopropílico; NEAA significa aminoácidos no esenciales.

Los compuestos se nombran manualmente o mediante el software ChemDraw®; los compuestos disponibles comercialmente utilizan sus nombres de directorio de proveedores.

Descripción detallada de la realización preferida

Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la presente invención, pero la presente invención no se limita a los mismos. La presente invención se ha descrito en detalle en el texto y también se han descrito sus realizaciones específicas. Para un experto en la técnica, es obvio modificar y mejorar las realizaciones de la presente invención dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Producto

Intermedio 1

Se preparó con referencia al método de síntesis en el documento WO2007126122.

Ejemplo 1: Compuesto 1 y compuesto 2

Ruta de síntesis:

Etapa 1: Síntesis del compuesto1-A

A una disolución de 2-acetil-6-bromopiridina (7,35 g, 36,74 mmol) en THF (150 ml) se le añadió gota a gota bromuro de 3-butenilmagnesio (1 M, 55,12 ml) a 0-15 °C bajo protección con nitrógeno, y después se agitó la disolución de reacción a 10-20 °C durante 3 horas. Se añadieron 100 ml de disolución saturada de cloruro de amonio para extinguir la reacción. Se separó la fase orgánica y se lavó con 50 ml de cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró hasta sequedad para obtener un aceite marrón. Este aceite marrón se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA = 7/1) para obtener1-A.1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfó) 87,73 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,78-5,7 (m, 1 H), 4,94-4,85 (m, 2 H), 2,07-2,01 (m, 1 H), 1,90-1,71 (m, 3 H), 1,41 (s, 3 H).

Etapa 2: Síntesis del compuesto1-B

A una mezcla de1-A(3,47 g, 13,55 mmol) y 1-C (3,01 g, 13,55 mmol) en dioxano (150 ml) se le añadióN, N'-dimetiletilendiamina (1,31 g, 14,90 mmol, 1,60 ml), yoduro cuproso (2,58 g, 13,55 mmol) y carbonato de potasio (2,62 g, 18,97 mmol), seguido por reemplazo de nitrógeno tres veces. Después, se agitó la mezcla a 95 °C bajo protección con nitrógeno durante 1,5 horas y se añadieron 200 ml de hidróxido de amonio (28 %), después se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 2), se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera saturada (200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron hasta sequedad a presión reducida. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA = 3/1) para obtener1-B.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,02 (s,1H), 8,04 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,77-5,67 (m,2H) , 5,01-4,79(m,6H), 2,56 (s, 3H), 2,15-2,11 (m, 1H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,46 (s, 3H).

Etapa 3: Síntesis del compuesto1-D

A una disolución de1-B(2,06 g, 5,18 mmol) en tolueno (700 ml) se le añadió el catalizador de segunda generación de Grubbs (1,32 g, 1,55 mmol) y se agitó la mezcla a 80 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Se añadió un catalizador de segunda generación adicional de Grubbs (0,65 g, 0,775 mmol) y se agitó la mezcla a 80 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Después, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró el filtrado hasta sequedad para obtener un residuo marrón, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA = 1/1) para obtener1-D.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 89,07 (s, 1H), 8,06 (t, J = 80 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,39-5,25 (m, 3H), 4,66 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,40-1,95 (m, 3H), 1,85-1,65 (m, 1H) 1,64 (s, 3H).

Etapa 4: Síntesis del compuesto1-E

A una disolución del compuesto1-D(360 mg, 974,45 |jmol) en tolueno (35 ml) se le añadió ácido mcloroperoxibenzoico (265,09 mg, 1,31 mmol, 85 % de pureza) y se agitó la reacción a 25 °C durante 2 horas. A la disolución de reacción, se le añadieron 4- (4-metilpiperazina)anilina (242,30 mg, 1,27 mmol) y N,W-diisopropiletilamina (503,76 mg, 3,90 mmol). Se agitó la disolución de reacción a 25 °C durante 12 horas. Se añadieron 25 ml de agua a la disolución de reacción y se agitó, y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (30 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron una vez con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) y salmuera saturada (30 ml) respectivamente, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para obtener un producto en bruto, que se separó mediante cromatografía líquida preparativa (neutra) para obtener1-E.

<1>H-RMN (400 MHz, CdCla) 8 ppm 1,70 (s, 3H) 1,78 (d a, J = 13,54 Hz, 2 H), 2,04 (d a, J = 6,54 Hz, 1 H), 2,08-2,23 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,62-2,64 (m, 4 H), 3,21-3,24 (m, 4 H), 4,24 (s a, 1 H), 4,51 (d a, J = 13,54 Hz, 1 H), 5,61 - 5,88 (m, 2 H), 6,95 (d, J = 9,04 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 9,04 Hz, 3 H), 7,81 - 7,90 (m, 2 H), 8,87 (s, 1 H); MS m/z: 513,1 [M+H]+.

Etapa 5: Síntesis del compuesto1y2

Se sometió el compuesto1-E(100 mg, 195,08 jm ol) a resolución quiral SFC (columna cromatográfica: A.D. 250 * 50 mm de DI, 10 jm , fase móvil: A: CoZ supercrítico, B: EtOH (el 0,1 % de NH3H2O), A: B = 55:45 a 200 ml/min) para obtener1, tiempo de retención: 21 min.<1>H-RMN (400 MHz, CdCb ) 8 ppm 1,60 (s, 3 H), 1,68 (s a, 2 H), 1,94 (d a, J = 7.04 Hz, 1 H), 2,00 - 2,20 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,52 - 2,55 (m, 4 H), 3,12 - 3,15 (m, 4 H), 4,24 (s a, 1 H), 4,42 (d a, J = 9,54 Hz, 1 H), 5,65 (s a, 2 H), 6,85 (d, J = 9,04 Hz, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 9,04 Hz, 2 H), 7,69 - 7,81 (m, 2 H), 8,77 (s, 1 H). MS m/z: 513,1 [M+H]+. Y2,tiempo de retención: 42 min.<1>H-RMN (400 MHz, CdCla) 8 ppm 1,61 (s, 3 H), 1,70 (d a, J=5,02 Hz, 2 H), 1,94 (s a, 1 H), 2,03 - 2,18 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,52 - 2,55 (m, 4 H), 3,12 - 3,15 (m, 4 H), 4,16 (s a, 1 H), 4,42 (d a, J = 11,04 Hz, 1 H), 5,66 (s a, 2 H), 6,85 (d, J = 9,04 Hz, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 9.04 Hz, 2 H), 7,71 - 7,81 (m, 2 H), 8,77 (s, 1 H). MS m/z: 513,1 [M+H]+.

Ejemplo 2: Compuesto 3

Ruta de síntesis:

Etapa 1: Síntesis del compuesto3-A

Se añadió el compuesto 4-fluoronitrobenceno (2,46 g, 17,45 mmol, 1,85 ml) a DMF (30 ml), seguido de la adición de K2CO3 (5,48 g, 39,66 mmol) y clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (2,5 g, 15,86 mmol), se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 60 °C durante 6 horas. Se añadió H2O (20 ml) a la disolución de reacción para la dilución, y luego se añadió EtOAc (20 ml) para la extracción, se secó la fase orgánica, se filtró y se concentró para obtener un producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (SiO2, PE/EA = de 100/1 a 20/1) para obtener el compuesto3-A.<1>H-RMN (400 MHz, CdCb ): 8,05 - 8,21 (m, 2 H), 6,78 - 6,93 (m, 2 H), 3,53 - 3,65 (m, 4 H), 2,09 (ddd, J = 19,46, 13,51, 5,84 Hz, 4 H); MS m/z: 242,09 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis del compuesto3-B

Se añadió el compuesto3-A(1,5 g, 6,19 mmol) a THF (15 ml), luego se añadió Pd/C (0,2 g, 10 % de pureza) y se agitó la disolución de reacción a 25 °C durante 2 horas bajo una atmósfera de H2 (15 psi). Se filtró la disolución de reacción para retirar el Pd/C y se secó la fase orgánica mediante evaporación rotatoria para obtener3-B.<1>H-RMN (400 MHz, CdCb ): 6,69 - 6,84 (m, 2 H), 6,53 - 6,64 (m, 2 H), 3,02 - 3,17 (m, 4 H), 1,97 - 2,13 (m, 4 H). MS m/z: 212,11 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis del compuesto3

Se añadió1-D(0,2, 541,36 pmol) a tolueno (2 ml), luego se añadió m-CPBA (153,87 mg, 757,90 pmol, 85 % de pureza), se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 1 hora, luego se añadió3-B(126,39 mg, 595,50 pmol), se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 horas, se añadió una disolución saturada de Na<2>SO<3>(10 ml) a la disolución de reacción, seguida de extracción con EtOAc (10 ml x 3) n, se secó la fase orgánica, se filtró y se concentró para obtener un aceite marrón, que se purificó por CCF preparativa (SiO2, PE/EA = 1: 1) y cromatografía líquida preparativa de alta resolución para obtener3.<1>H-RMN (400Mh z ,CdCb ): 8,86 (s, 1 H), 7,84 - 7,90 (m, 1 H), 7,77 -7,83 (m, 1 H), 7,45 - 7,57 (m, 3 H), 6,95 (d, J = 9,04 Hz, 2 H), 5,72 (s a, 2 H), 4,22 (s, 1 H), 3,28 - 3,38 (m, 4 H), 2,04 -24 (m, 6 H), 1,61 - 1,72 (m, 7 H). MS m/z: 533,24 [M+H]+.

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto4-A

A una disolución del compuesto 6-bromopiridin-2-carbaldehído (15 g, 80,64 mmol) en THF (150 ml) se añadió gota a gota bromuro de 3-butenilmagnesio (0,5 M, 725,78 ml) a 0-15 °C bajo protección con nitrógeno. Y luego se agitó la disolución de reacción a 10- 20 °C durante 12 horas. Se añadieron 50 ml de cloruro de amonio saturado. Se extrajo la disolución de reacción con 200 ml de acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con 100 ml de salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se secó mediante evaporación rotatoria para obtener un aceite marrón oscuro, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA = 5/1) para obtener4-A. MS m/z: 242,0 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis del compuesto4-B

En un matraz de reacción se añadió el compuesto4-A(1,29 g, 5,34 mmol), el producto intermedio1-C(1,13 g, 5,08 mmol), CuI (1,02 g, 5,34 mmol), K2CO3 (1,03 g, 7,43 mmol), W,W'-dimetiletilendiamina (518,25 mg, 5,88 mmol, 632,78 |jl), 1,4-dioxano (20 ml), seguido de reemplazo de nitrógeno tres veces. Luego se agitó la disolución de reacción a 95 °C durante 13 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 50 ml de hidróxido de amonio. Se extrajo la disolución de reacción con 100 ml de acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con 50 ml de salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se secó mediante evaporación rotatoria para obtener4-B. MSm/z:384.2 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis del compuesto4-C

Se añadieron compuesto4-B(1,3 g, 3,39 mmol), catalizador de segunda generación de Grubbs (863,44 mg, 1.02 mmol) y tolueno (455 ml) a un matraz de reacción, seguido de un reemplazo de nitrógeno tres veces. Luego se agitó esta disolución de reacción a 80 °C durante 6 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se filtró la disolución de reacción y se secó el filtrado mediante evaporación rotatoria y se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo: acetato de etilo = 10: 1-1: 1) para obtener4-Cen bruto. MS m/z: 355,9 [M+H]+.

Etapa 4: Síntesis del compuesto4y el compuesto5

Se añadieron compuesto4-C(0,159 g, 447,37 jmol), m-CPBA (124,43 mg, 612,89 jm ol) y tolueno (2 ml) a un matraz de reacción, y se agitó la disolución de reacción a 25 °C durante 1 hora. A la disolución de reacción se le añadió 4- (4-metilpiperazina)anilina (119,80 mg, 626,32 jmol), diisopropiletilendiamina (289,09 mg, 2,24 mmol, 389,61 jl), y se agitó la disolución de reacción a 25 °C durante 12 horas. Se añadieron 5 ml de disolución acuosa saturada de sulfito de sodio a la disolución de reacción y se añadieron 10 ml de DCM para la extracción. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se secó mediante evaporación rotatoria para obtener un producto en bruto. Se disolvió el producto en bruto en 2 ml de metanol y se separó con una cromatografía líquida preparativa (columna cromatográfica: Luna C18 100 * 30 mm 5 jm ; fase móvil: [agua (el 0,1 % de TFA) - ACN]; B (acetonitrilo)%: 15 % -35 %, 10 min) y se liberó con resina básica Albert-21 (el pH se ajustó a 7), se filtró y se concentró para obtener un residuo. La operación anterior se repitió para obtener otro lote de residuos, y los dos lotes de residuos se separaron mediante SfC (columna cromatográfica: Chiralpak AD-H 250 * 30 mm de DI 5 jm , fase móvil: A: CoZ, B: IPA (el 0,1 % de NH3H2O), gradiente: % de B = 45 %, velocidad de flujo: 75 g/min) para obtener4,tiempo de retención: 10,5 min.

<1>H-RMN (400 MHz, CdCb ) 8 ppm 8,85 (s, 1 H), 7,82 - 7,89 (m, 2 H), 7,45 - 7,54 (m, 2 H), 7,18 - 7,24 (m, 1 H), 6,91 -6,96 (m, 2 H), 5,71 - 5,73 (m, 2 H), 4,92 - 4,97 (m, 1 H), 4,41 - 4,47 (m, 1 H), 3,19 - 3,27 (m, 4 H), 2,60 - 2,72 (m, 4 H), 2,41 (s, 3 H), 1,5 - 2,2 (m, 6 H); MS m/z: 499,2 [M+H]+.

Y 5, tiempo de retención: 16 min.

Ejemplo 4: Compuesto 6

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto6-A

A una disolución del compuesto1-D(128 mg, 346,47 |jmol) en tolueno (30 ml) se le añadió ácido mcloroperoxibenzoico (92,85 mg, 457,34 jmol, 85 % de pureza) y se agitó la reacción a 25 °C durante 2 horas. Se añadieron6-B(134,54 mg, 485,06 jm ol) y W,W-diisopropiletilamina (223,89 mg, 1,73 mmol) a la disolución de reacción. Se agitó la disolución de reacción a 25 °C durante 12 horas. Se añadieron 10 ml de agua a la disolución de reacción y se agitó, y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (10 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron una vez con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y salmuera saturada (20 ml) respectivamente, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para obtener un producto en bruto de6-A. MS m/z: 599,1 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis del compuesto6

A una disolución del compuesto6-A(265 mg, 442,63 jm ol) en diclorometano (15 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (7,70 g, 67,53 mmol) y se agitó la reacción a 20 °C durante 30 minutos. Se evaporó de manera rotatoria la disolución de reacción para obtener un producto en bruto, al que se le añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio para ajustar el pH a 7-8, y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (20 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron una vez con salmuera saturada (20 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para obtener un producto en bruto, que se separó mediante cromatografía líquida preparativa (neutra) para obtener6.<1>H-RMN (400 MHz, CdCla) 8 ppm 1,61 (s, 3 H), 1,70 (d a, J=5,02 Hz, 2 H), 1,86 - 1,97 (m, 1 H), 2 - 2,14 (m, 2 H), 2,97 - 3,01 (m, 4 H), 3,05 - 3,09 (m, 4 H), 4,23 (s a, 1 H), 4,42 (d a, J = 13,04 Hz, 1 H), 5,65 (s a, 2 H), 6,86 (d, J = 9,04 Hz, 2 H), 7,40 (d a, J = 9,04 Hz, 3 H), 7,71 - 7,82 (m, 2 H), 8,78 (s, 1 H). MS m/z: 499,0 [M+H]+.

Ejemplo 5: Compuesto 7

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto7

A una disolución del compuesto1-D(0,35 g, 947,38 |jmol) en tolueno (30 ml) se le añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (257,73 mg, 1,27 mmol, 85 % de pureza) y se agitó la reacción a 25 °C durante 2,5 horas. Se añadieron7-A(319,46 mg, 1,23 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (612,21 mg, 4,74 mmol) a la disolución de reacción. Se agitó la disolución de reacción a 25 °C durante 12 horas. Se añadieron 10 ml de agua a la disolución de reacción y se agitó, y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (15 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron una vez con disolución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y salmuera saturada (20 ml) respectivamente y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para obtener un producto en bruto, que se separó mediante cromatografía líquida preparativa (neutra) y CCF preparativa (diclorometano/metanol = 15/1) para obtener 7.

1H-RMN (400 MHz, CdCla) 8 ppm 1,60 (s a, 11 H), 1,69 (d a, J=14,82 Hz, 2 H), 1,94 (s a, 1 H), 2,06 (s a, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,48 (s a, 4 H), 3,05 - 3,10 (m, 4 H), 4,24 (s a, 1 H), 4,41 (d a, J = 11,80 Hz, 1 H), 5,65 (s a, 2 H), 6,86 (d a, J = 8,54 Hz, 2 H), 7,18 (s a, 1 H), 7,39 (d a, J = 8,78 Hz, 2 H), 7,71 - 7,82 (m, 2 H), 8,77 (s, 1 H). MSm/z:581,1 [M+H]+.

Ejemplo 6: Compuesto8

Se añadió paladio sobre carbono (0,04 g, 10 % de pureza) a metanol anhidro (20 ml), luego se añadió el compuesto1(80 mg, 156,07 jmol), seguido de un reemplazo de hidrógeno tres veces y se presurizó hasta 15 psi. Se hizo reaccionar la disolución de reacción a 25 °C durante 10 horas. Se filtró la disolución de reacción a través de un embudo de cinco orificios cubierto con tierra de diatomeas. Se lavó la torta de filtración con metanol (2 x 20 ml). Se secó el filtrado mediante evaporación rotatoria a presión para obtener un residuo. Se disolvió el residuo en 2 ml de metanol y se separó mediante HPLC (columna cromatográfica: Waters Xbridge 150 * 25 mm, 5 jm ; fase móvil: [agua (el 0,05 % de HCl) - ACN]; % de B: 15 % -35 %, 12 min) para obtener8.1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 = 8,71 (s, 1H), 7,99 - 7,93 (m, 1H), 7,99 - 7,93 (m, 1H), 7,85 (d a, J = 8,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,52 (d a, J = 8,8 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 3,83 - 3,74 (m, 2 H), 3,65 - 3,61 (m, 1 H), 3,48 - 3,39 (m, 1 H), 3,31 - 3,29 (m, 2 H), 3,25 - 3,20 (m, 3 H), 2,85 - 2,79 (m, 3 H), 2,68 (s, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 2,38 - 2,21 (m, 3 H), 1,90 (dd a, J = 7,3, 13,7 Hz, 1 H), 1,48 (s, 3 H); MS m/z: 514,62 [M+H]+.

Ejemplo 7: Compuesto 9

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto 9

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo9por el mismo método que la síntesis del compuesto1-Een el ejemplo 1.

1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,69 (s, 3 H) 1,80 (s a, 4 H), 1,95 - 2,05 (m, 3 H), 2,11 - 2,25 (m, 2 H), 2,35 (s, 6 H), 2,74 (t a, J=12,18 Hz, 2 H), 3,72 (d a, J=11,54 Hz, 2 H), 4,26 (s a, 1 H), 4,50 (d a, J=13,30 Hz, 1 H), 5,74 (s a, 2 H), 6,95 (d, J=9,04 Hz, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 7,47 (d, J=9,04 Hz, 2 H), 7,80 - 7,91 (m, 2 H), 8,86 (s, 1 H); MS m/z: 541,1 [M+H]+.

Ejemplo 8: Compuesto 10

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto10-A

A una disolución del compuesto 1-Boc-homopiperazina (3 g, 14,98 mmol) en dimetilsulfóxido (40 ml), se le añadieron p-nitrofluorobenceno (2,52 g, 14,98 mmol) y carbonato de potasio (3,00 g, 21,72 mmol). Se agitó la disolución de reacción a 100 °C durante 12 horas. Se añadieron 120 ml de agua a la disolución de reacción y se agitó, se filtró y se lavó la torta de filtración con 20 ml de agua y después se secó mediante evaporación rotatoria para obtener un producto en bruto de10-A.

<1>H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 ppm 1,36 - 1,46 (m, 9 H), 2,00 (d a, J=5,78 Hz, 2H), 3,24 - 3,42 (m, 2 H), 3,61 - 3,73 (m, 6 H), 6,68 (d a, J=9,28 Hz, 2 H), 8,14 (d, J=9,28 Hz, 2 H).

Etapa 2: Síntesis del compuesto10-B

A una disolución del compuesto10-A(3 g, 9,34 mmol) en diclorometano (18 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (9,24 g, 81,04 mmol) y se agitó la disolución de reacción a 30 °C durante 1 hora. Se concentró la disolución de reacción hasta sequedad, se diluyó con 20 ml de agua, se extrajo la fase acuosa con 30 ml de diclorometano, se descartó la fase orgánica, se ajustó el pH de la fase acuosa a 11-12 con una disolución de hidróxido de sodio al 10 % y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (40 ml x 3), se lavó la fase orgánica con 40 ml de salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y se concentró la disolución de reacción hasta sequedad para obtener un compuesto10-Ben bruto. MS m/z:220,0 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis del compuesto10-C

A una disolución del compuesto10-B(1,87 g, 8,45 mmol) en metanol (18,00 ml) se le añadió formaldehído (6,72 g, 82,83 mmol), acetato de borohidruro de sodio (3,58 g, 16,90 mmol) y ácido acético (507,54 mg, 8,45 mmol) y se agitó a 30 °C durante 1 hora. Se ajustó el pH de la disolución de reacción a 5 con ácido clorhídrico 2 N. Se concentró la disolución de reacción y luego se ajustó el pH a 11 con hidróxido de sodio al 10 %, se extrajo con diclorometano (50 ml x 3), se lavó la fase orgánica con salmuera saturada (30 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener un compuesto en bruto10-C.<1>H-RMN (400 MHz, CDCl<3>) 8 ppm 1,96 (quin, J=5,90 Hz, 2 H), 2,29 - 2,36 (m, 3 H), 2,46 - 2,53 (m, 2 H), 2,63 - 2,68 (m, 2 H), 3,52 (t, J=6,26 Hz, 2 H), 3,57 - 3,61 (m, 2 H), 6,56 (d, J=9,54 Hz, 2 H), 8,03 (d, J=9,54 Hz, 2 H). MS m/z: 235,9 [M+H]+.

Etapa 4: Síntesis del compuesto10-D

A una disolución del compuesto10-C(1,5 g, 6,38 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml), se añadió paladio sobre carbono (760 mg, 644,07 pmol, 10 % de pureza) y se agitó la mezcla a 30 °C y presión de hidrógeno (15 psi) durante 12 horas. Una vez completada la reacción, se filtró la disolución de reacción a través de tierra de diatomeas y se concentró para obtener un producto bruto de10-D.

<1>H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,91 (dt, J=11,42, 6,08 Hz, 2 H), 2,27 - 2,37 (m, 3 H), 2,45 - 2,54 (m, 2 H), 2,58 -2,64 (m, 2 H), 3,34 (t, J=6,54 Hz, 2 H), 3,38 - 3,46 (m, 2 H), 6,48 - 6,53 (m, 2 H), 6,55 - 6,61 (m, 2 H). MS m/z: 206,1 [M+H]+.

Etapa 5: Síntesis del compuesto10

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo10por el mismo método que la síntesis del compuesto1-Een el ejemplo 1.

1H-RMN (400 MHz, CDCb) 8 ppm 1,60 (s, 3 H) 1,68 (d a, J=3,76 Hz, 2 H), 1,94 - 1,99 (m, 2 H), 2,00 - 2,17 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,47 - 2,59 (m, 2 H), 2,63 - 2,70 (m, 2 H), 3,43 (t, J=6,26 Hz, 2 H), 3,50 - 3,54 (m, 2 H), 4,17 (s a, 1 H), 4,41 (d a, J=11,04 Hz, 1 H), 5,65 (s a, 2 H), 6,60 (d, J=8,78 Hz, 2 H), 7,17 (d a, J=7,54 Hz, 1 H), 7,31 (d a, J=8,54 Hz, 2 H), 7,70 - 7,80 (m, 2 H), 8,75 (s, 1 H). MS m/z: 527,1 [M+H]+.

Ejemplo 9: Compuesto 11

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto11-A

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo un producto en bruto de11-Apor el mismo método que la síntesis del compuesto10-Den el ejemplo 8. MS m/z: 292,1 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis del compuesto11-B

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo un producto en bruto de11-Bpor el mismo método que la síntesis del compuesto1-Een el ejemplo 1. MS m/z: 613,3 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis del compuesto11

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo11por el mismo método que la síntesis del compuesto6en el ejemplo 4.

1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,60 (s, 3 H), 1,91 - 1,95 (m, 2 H), 2,05 - 2,20 (m, 4 H), 2,83 - 2,89 (m, 2 H), 3,02 -3,07 (m, 2 H), 3,51 - 3,56 (m, 4 H), 4,23 (s a, 1 H) 4,41 (d a, J=13,56 Hz, 1 H), 5,66 (s a, 2 H), 6,61 (d, J=9,04 Hz, 2 H), 7,18 (d a, J=7,54 Hz, 1 H), 7,32 (d a, J=8,54 Hz, 2 H), 7,71 - 7,79 (m, 2 H), 8,75 (s, 1 H). MS m/z: 613,3 [M+H]+. Ejemplo 10: Compuesto 12-A y compuesto 12-B

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto 12-A y del compuesto 12-B

Se sometió el compuesto1-D(3,9 g, 10,56 |jmol) a resolución quiral SFC (columna cromatográfica: DAICEL CHIRALPAK AS 250 mm* 50 mm, DI, 10 jm ; fase móvil: A: CoZ supercrítico, B: MeOH (el 0,1 % de NH3H2O), A: B = 75: 25 a 200 ml/min) para obtener12 A,tiempo de retención: 13,1 mm.

<1>H-RMN (400 MHz, CDCb ) 8 = 8,97 (s, 1H), 7,94 - 7,89 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,32 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,93 - 5,46 (s a, 2H), 4,55( m, 1H), 4,50 - 4,34 (s a, 1H), 4,17 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,15 (m, J=14,1 Hz, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,81 -1,72 (m, 1H), 1,69 (s, 3H). MSm/z:370,2 [M+H]+.

Y12-B,tiempo de retención: 16,7 min.

<1>H-RMN (400 MHz, CDCb ) 8 = 8,97 (s, 1H), 7,95 - 7,88 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,32 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,04 - 5,43 (s a, 2H), 4,61- 4,52 (m, 1H), 4,49 - 4,31 (s a, 1H), 4,17 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,15 (m, J=14,1 Hz, 2H), 2,05- 1,95 (m, 1H), 1,81 - 1,72 (m, 1H), 1,69 (s, 3H). MS m/z: 370,1 [M+H]+.

Ejemplo 11: Compuesto 12

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto12

Se disolvió compuesto12-A(0,1 g, 270,68 jm ol) en tolueno (7 ml), se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (70,07 mg, 324,82 jmol, 80 % de pureza) y se agitó la reacción a 30 °C durante 1 hora. Se añadieron anilina (27,73 mg, 297,75 jmol, 27,18 jl), N,N-diisopropiletilendiamina (87,46 mg, 676,70 jmol, 117,87 j l ) a la disolución de reacción, y se agitó la disolución de reacción a 30 °C durante 12 horas. Se añadieron 5 ml de disolución acuosa saturada de sulfito de sodio a la disolución de reacción y se añadieron 10 ml de DCM para la extracción. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se secó mediante evaporación rotatoria para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se separó mediante cromatografía líquida preparativa (columna cromatográfica: Waters Xbridge 150 * 25 mm, 5 jm ; fase móvil: [H2O (NH4HCO310 mM) -ACN]; % de B: 33 % -63 %, 7 min) para obtener 12.1

<1>H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 = 8,90 (s, 1H), 7,92 - 7,86 (t, 1H), 7,85 - 7,80 (d, 1H), 7,62 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,57 - 7,50 (s a, 1H), 7,37 (t, J=7,9 Hz, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,13 (t, J=7,2 Hz, 1H), 5,73 (s a, 2H), 4,52 (m, J=12,6 Hz, 1H), 4,43 -4,27 (s a, 1H), 4,25 - 4,21 (s, 1H), 2,24 - 2,07 (m, 2H), 2,05 - 1,93 (m, 1H), 1,82 - 1,72 (m, 1H), 1,69 (s, 3H). MS m/z: 415,2 [M+H]+.

Ejemplo 12: Compuesto 13

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto13

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo13por el mismo método que la síntesis del compuesto12en el ejemplo 11.

1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 = 8,88 (s, 1H), 7,98 (s a, 1H), 7,92 - 7,84 (t, 1H), 7,84 - 7,77 (d, 1H), 7,66 - 7,56 (d, 2H), 7,35 (t, J=7,3 Hz, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,17 - 7,08 (t, 1H), 5,72 (s a, 2H), 4,61 - 4,45 (m, 1H), 4,43 - 4,31 (s a, 1H), 4,31 -4,21 (s, 1H), 2,14 (m, J=12,3 Hz, 2H), 2,05 - 1,95 (m, 1H), 1,81 - 1,73 (m, 1H), 1,68 (s, 3H). MS m/z: 415,2 [M+H]+. Ejemplo 13: Compuesto 14

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto14

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo14por el mismo método que la síntesis del compuesto12en el ejemplo 11.1

1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 = 8,86 (s, 1H), 7,89 - 7,83 (t, 1H), 7,82 - 7,76 (d, 1H), 7,49 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,26 - 7,24 (d, 1H), 6,91 (d, J=9,0 Hz, 2H), 5,74 (s a, 2H), 4,49 (m, J=12,8 Hz, 1H), 4,41 - 4,28 (s a, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,23 - 2,07 (m, 2H), 2,05 - 1,93 (m, 1H), 1,81 - 1,72 (m, 1H), 1,68 (s, 3H). MS m/z: 445,2 [M+H]+.

Ejemplo 14: Compuesto 15

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto15

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo15por el mismo método que la síntesis del compuesto12en el ejemplo 11.

1H-RMN (400 MHz, CDCb) 8 = 8,86 (s, 1H), 7,89 - 7,83 (t, 1H), 7,82 - 7,77 (d, 1H), 7,49 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,36 (s a, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,91 (d, J=9,0 Hz, 2H), 5,75 (s a, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,30 (s a, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,15 (m, .7=14,1 Hz, 2H), 2,05 - 1,94 (m, 1H), 1,77 (m, .7=13,8 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H). MS m/z: 445,2 [M+H]+.

Ejemplo 15: Compuesto 16

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto 15

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo 16 por el mismo método que la síntesis del compuesto 12 en el ejemplo 11.1

1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 = 8,90 (s, 1H), 7,92 - 7,87 (t, 1H), 7,87 - 7,83 (d, 1H), 7,50 (s a, 1H), 7,41 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,31 - 7,28 (d, 1H), 7,26 - 7,23 (d, 1H), 7,08 (dd, J=7,6 Hz, 1H), 6,68 (dd, J=2,0, 8,3 Hz, 1H), 5,74 (s a, 2H), 4,52 (m,J=90 Hz, 1H), 4,35 (s a, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,21 - 2,09 (m, 2H), 2,06 - 1,95 (m, 1H), 1,77 (m, J=13,3 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H). MSm/z:445,2 [M+H]+.

Ejemplo 16: Compuesto 17

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto17

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo17por el mismo método que la síntesis del compuesto12en el ejemplo 11.

1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 = 8,90 (s, 1H), 7,92 - 7,87 (t, 1H), 7,87 - 7,82 (d, 1H), 7,49 (s a, 1H), 7,41 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,30 - 7,28 (d, 1H), 7,26 - 7,23 (d, 1H), 7,07 (dd, J=7,5 Hz, 1H), 6,68 (dd, J=1,8, 8,3 Hz, 1H), 5,74 (s a, 2H), 4,52 (m, J=14,6 Hz, 1H), 4,35 (s a, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,22 - 2,08 (m, 2H), 2,06 - 1,93 (m, 1H), 1,82 -1,73 (m, 1H), 1,69 (s, 3H). MS m/z: 445,2 [M+H]+.

Ejemplo 17: Compuesto 18

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto18-A

Se disolvió compuesto hidruro de sodio (1,68 g, 42,07 mmol, pureza del 60 %) en DMF (20 ml) y se añadió lentamente N,W-dimetiletanolamina (1,5 g, 16,83 mmol, 1,69 ml) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante 1 hora, se añadió una mezcla de p-fluoronitrobenceno (2,37 g, 16,83 mmol) en DMF (2 ml) a la disolución de reacción y se agitó a 15 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Se añadió una disolución saturada de cloruro de amonio (20 ml) para extinguir la reacción, se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3), se combinaron las fases orgánicas, se lavaron una vez con salmuera saturada (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se secaron mediante evaporación rotatoria para obtener un producto en bruto. Se separó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1, CCF (diclorometano/metanol = 10/1, Rf = 0,6)) para obtener18-A.1H-RMN (400 MHz, DMSO- d e) 8 = 8,22 - 8,17 (d, 2H), 7,15 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 4,19 (t,J= 5,8 Hz, 2H), 2,64 (t,J= 5,6 Hz, 2H), 2,21 (s, 6H). MS m/z: 211,0 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis del compuesto18-B

Se disolvió compuesto18-A(1 g, 4,76 mmol) en THF (20 ml), se añadió Pd/C (650 mg, 548,85 pmol, pureza del 10 %), seguido de un reemplazo de hidrógeno tres veces y se presurizó hasta 15 psi. Se hizo reaccionar la disolución de reacción a 20 °C durante 16 horas. Se filtró la disolución de reacción a través de un embudo de cinco orificios cubierto con tierra de diatomeas, se lavó la torta de filtración con metanol (2 x 20 ml) y se secó el filtrado mediante evaporación rotatoria para obtener18-B.

1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 = 6,79 - 6,74 (d, 2H), 6,65 - 6,60 (d, 2H), 3,99 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,69 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H). MSm/z:181,1 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis del compuesto18

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo18por el mismo método que la síntesis del compuesto12en el ejemplo 11.

1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 = 8,86 (s, 1H), 7,90 - 7,83 (t, 1H), 7,82 - 7,76 (d, 1H), 7,48 (d, J=90 Hz, 2H), 7,37 (s a, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,93 (d, J=8,9 Hz, 2H), 5,75 (s a, 2H), 4,49 m, J=13,3 Hz, 1H), 4,32 (s a, 1H), 4,26 - 4,19 (s, 1H), 4,09 (t, J=5,7 Hz, 2H), 2,76 (t, J=5,7 Hz, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,25 - 2,08 (m, 2H), 2,06 - 1,93 (m, 1H), 1,81 - 1,73 (m, 1H), 1,68 (s, 3H). MS m/z: 502,3 [M+H]+.

Ejemplo 18: Compuesto 19

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto 19

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo19por el mismo método que la síntesis del compuesto12en el ejemplo 11.

1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 = 8,85 (s, 1H), 7,89 - 7,83 (t, 1H), 7,82 - 7,75 (d, 1H), 7,65 - 7,52 (s a, 1H), 7,51 - 7,45 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 6,92 (d, J=9,0 Hz, 2H), 5,74 (s a, 2H), 4,49 (m, J=12,8 Hz, 1H), 4,39 - 4,29 (s a, 1H), 4,28 - 4,16 (s, 1H), 4,08 (t, J=5,7 Hz, 2H), 2,75 (t, J=5,7 Hz, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,22 - 2,08 (m, 2H), 2,05 - 1,93 (m, 1H), 1,77 (m, J=4,6 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H). MS m/z: 502,3 [M+H]+.

Ejemplo 19: Compuesto 20

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto20

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo20por el mismo método que la síntesis del compuesto12en el ejemplo 11.

<1>H-RMN (400 MHz, CdCl 3) 8 = 8,88 (s, 1H), 7,90 - 7,85 (t, 1H), 7,84 - 7,79 (d, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,52 - 7,45 (s a, 1H), 7,31 - 7,27 (d, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz), 2 H), 5,75 (s a, 2 H), 4,51 (m, J = 13,8 Hz, 1 H), 4,41 - 4,28 (s a, 1 H), 4,27 - 4,20 (s, 1 H), 3,00 (d, J = 11,5 Hz, 2 H), 2,48 (m, J = 5,6, 10,6 Hz, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 2,23 - 2,12 (m, 2 H), 2,11 - 2,03 (m, 3 H), 1,99 (m, J = 10,5 Hz, 1 H), 1,84 (m, J = 3,5, 9,8 Hz, 3 H), 1,78 - 1,72 (m, 1H), 1,69 (s, 3 H). MS m/z: 512,5 [M+H]+.

Ejemplo 20: Compuesto 21

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto21

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo21por el mismo método que la síntesis del compuesto12en el ejemplo 11.1

1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 = 8,88 (s, 1H), 7,90 - 7,85 (t, 1H), 7,84 - 7,77 (d, 1H), 7,61 (s a, 1H), 7,57 - 7,51 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,24 - 7,19 (d, 2H), 5,73 (s a, 2H), 4,51 (m, J=12,9 Hz, 1H), 4,43 - 4,29 (s a, 1H), 4,28 - 4,18 (m, 1H), 3,00 (d, J=11,4 Hz, 2H), 2,49 (m, J=5,2, 10,7 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,23 - 2,12 (m, 2H), 2,12 - 2,03 (m, 3H), 2,02 - 1,93 (m, 1H), 1,84 (m, J=3,5, 9,6 Hz, 3H), 1,76 - 1,73 (m, 1H), 1,69 (s, 3H). MSm/z:512,4 [M+H]+.

Ejemplo 21: Compuesto 22

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto22-A

Se añadieron 2-fluoro-5-nitro-benzaldehído (8 g, 47,31 mmol), 1-metilpiperazina (9,48 g, 94,61 mmol, 10,49 ml), carbonato de potasio (13,08 g, 94,61 mmol) y W,N-dimetilformamida (20 ml) a un matraz de reacción. Luego se hizo reaccionar la mezcla a 90 °C durante 2 horas. Se enfrió el sistema de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió agua (40 ml), se extrajo con acetato de etilo (40 ml), se lavó con agua (3 x 30 ml) y salmuera saturada (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto. Se separó el producto en bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida (número de malla de gel de sílice: 200 de malla; éter de petróleo: acetato de etilo = 1: de 1 a 0: 1) y se purificó para obtener el compuesto22-A.1

1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8= 10,11 (s, 1H), 8,64 (d, J=2,9 Hz, 1H), 8,31 (dd, J=2,9, 9,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J=90 Hz, 1H), 3,40 - 3,31 (m, 4H), 2,70 - 2,62 (m, 4H), 2,40 (s, 3H).

Etapa 2: Síntesis del compuesto22-B

Se añadieron22-A(2,4 g, 9,63 mmol) y THF (20 ml) a un matraz de reacción, luego se enfrió el sistema hasta 0 °C en un baño de hielo, seguido de la adición de borohidruro de sodio (910,59 mg, 24,07 mmol) y metanol (6 ml), se agitó el sistema de reacción y se hizo reaccionar a 25 °C durante 2 horas. Se enfrió el sistema de reacción hasta 0 °C en un baño de agua con hielo, y se añadió lentamente agua (50 ml) y se agitó durante 10 minutos para extinguir la reacción, y se extrajo la disolución de reacción con diclorometano (3 x 50 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera saturada (2 * 50 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener un producto en bruto, que se separó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (número de malla de gel de sílice: 200 de malla; éter de petróleo: acetato de etilo = 1: de 1 a 0: 1), se purificó para obtener el compuesto22-B. CL-EM (ESI) (5-95AB): m/z: 251,28 [M+1]; 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 = 8,28 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,15 (dd, J=2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,09 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,63 (s a, 4H), 2,39 (s, 3H). Etapa 3: Síntesis del compuesto22-C

Se añadieron compuesto22-B(0,5 g, 1,99 mmol) y el metanol (20 ml) a un frasco de una sola boca previamente secado, se saturó con nitrógeno y luego se añadió paladio sobre carbono (0,08 g, pureza del 10 %), seguido de un reemplazo de nitrógeno tres veces, luego un reemplazo de hidrógeno tres veces y la presurización hasta 15 psi. Se agitó la disolución de reacción a 25 °C durante 2 horas. Se añadieron 10 ml de tetrahidrofurano al sistema de reacción para su dilución, se hizo pasar la disolución de reacción a través de un embudo de cinco orificios cubierto con tierra de diatomeas y se lavó la torta de filtración con tetrahidrofurano (5 x 10 ml). Se combinaron los filtrados y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto22-C.CL-Em(ESI) m/z: 221,30 [M+1]; 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 = 7,07 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,58 (dd, J=2,6, 8,4 Hz, 1H), 6,46 (d, J=2,6 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,58 - 3,57 (m, 1H), 3,59 (s a, 1H), 2,96 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,72 - 2,48 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,30 - 1,22 (m, 1H).

Etapa 4: Síntesis del compuesto22

Se añadieron compuesto intermedio12-A(150 mg, 406,02 jmol), tolueno (8 ml), ácido m-cloroperoxibenzoico (203,61 mg, 1,00 mmol, pureza del 85 %) a un matraz de reacción, y se agitó la disolución de reacción y se hizo reaccionar a 25 °C durante 1,5 horas, luego se añadieron el compuesto22-C(89,9 mg, 406,02 jmol) yN,N-diisopropiletilamina (131,19 mg, 1,02 mmol, 176,80 jl), se agitó la disolución de reacción y se hizo reaccionar durante 10 horas. Al sistema de reacción se le añadieron 10 ml de disolución saturada de sulfito de sodio y se extrajo con 10 ml de acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con 10 ml de salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión y se secó mediante evaporación rotatoria para obtener un producto en bruto, que se separó mediante HPLC (columna cromatográfica: Waters Xbridge 150 mm * 25 mm, 5 jm ; fase móvil: [agua (el 0,05 % de HCl) - acetonitrilo]; % de B: 10 % -30 %, 12 min), luego se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio para ajustar el pH a 7, y luego se concentró a presión reducida para eliminar el acetonitrilo. Se extrajo la disolución con diclorometano (3 x 10 ml), se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró mediante evaporación rotatoria a presión reducida para dar un producto, que se purificó mediante cromatografía de capa fina en placa de gel de sílice (diclorometano: metanol = 10: 1) para obtener el compuesto22. CL-EM (ESI) : m/z: 542,63 [M+1]; 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 = 8,87 (s, 1H), 7,98 - 7,89 (m, 1H), 7,83 (d a, J=7,9 Hz, 1H), 7,71 - 7,57 (m, 2H), 7,39 (d a, J=8,6 Hz, 1H), 7,30 (d a, J=7,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,74 (s a, 2H), 4,78 (d, J=5,1 Hz, 2H), 4,51 (d a, .7=12,8 Hz, 1H), 4,35 (s a, 1H), 3,07 (s a, 4H), 2,73 (s a, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,22 - 2,10 (m, 2H), 2,06 - 1,93 (m, 1H), 1,77 (d a, .7=13,5 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,26 (s, 1H).

Ejemplo 22: Compuesto 23

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto23-A

Se disolvieron compuesto22-B(450 mg, 1,79 mmol) y el cloruro de sulfóxido (426,11 mg, 3,58 mmol, 259,82 |jl) se disolvieron en cloroformo (10 ml), y se agitó la disolución de reacción y se hizo reaccionar a 25 °C durante 0,5 horas. Se colocó el sistema de reacción en un baño de agua con hielo y se añadió lentamente gota a gota una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio para ajustar el pH a 7-8. Se extrajo el sistema de reacción con acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua (3 x 10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto23-A. CL-EM (ESI): m/z: 269,73 [M+1].

Etapa 2: Síntesis del compuesto23-B

Se disolvió compuesto23-A(0,465 g, 1,72 mmol) en MeOH anhidro (5 ml), después de la disolución, se añadió metóxido de sodio (372,51 mg, 6,90 mmol) y, luego se colocó el sistema de reacción en un baño de aceite y se calentó hasta 60 °C, se agitó y se hizo reaccionar durante 2 horas. Se enfrió el sistema de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió agua (10 ml), se retiró el metanol mediante evaporación rotatoria a presión reducida y, luego se extrajo el sistema de reacción con acetato de etilo (3 x 10 ml), se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con salmuera saturada (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener un residuo. Se purificó el residuo mediante cromatografía en capa fina en placa de gel de sílice para obtener el compuesto23-B.CL-Em(ESI): m/z: 265,31 [M+1].

Etapa 3: Síntesis del compuesto23-C

Se disolvió compuesto23-B(0,107 g, 403,31 jm ol) en tetrahidrofurano anhidro (4 ml), se saturó con nitrógeno y se añadió paladio sobre carbono (0,05 g, pureza del 10 %), seguido de un reemplazo de nitrógeno tres veces, luego un reemplazo de hidrógeno tres veces y la presurización hasta 15 psi. Se agitó la disolución de reacción y se hizo reaccionar a 25 °C durante 0,5 horas. Se añadieron 10 ml de tetrahidrofurano anhidro al sistema de reacción para su dilución, se hizo pasar la disolución de reacción a través de un embudo de cinco orificios cubierto con tierra de diatomeas y se lavó la torta de filtración con tetrahidrofurano anhidro (3 x 10 ml). Se combinaron los filtrados y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto23-C. CL-EM (ESI) : m/z: 235,32 [M+1].

Etapa 4: Síntesis del compuesto23

Se añadieron tolueno (5 ml) y ácido m-cloroperoxibenzoico (124,23 mg, 611,92 jmol, pureza del 85 %) al compuesto intermedio12-A(113,03 mg, 305,96 jmol). Después de agitar y hacer reaccionar a 25 °C durante 2 horas, se añadieron el compuesto23-C(72 mg, 305,96 jmol), N,N-diisopropiletilamina (98,86 mg, 764,90 jmol, 133,23 jl), y luego se agitó la disolución de reacción y se hizo reaccionar durante 10 horas. Al sistema de reacción se le añadieron 10 ml de disolución saturada de sulfito de sodio, se extrajo con 10 ml de acetato de etilo, y se lavó la fase orgánica con 10 ml de solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión y se secó mediante evaporación rotatoria para obtener un producto en bruto. Se disolvió el producto en bruto en 1 ml de metanol y se separó mediante HPLC (columna cromatográfica: Waters Xbridge 150 * 255 jm ; fase móvil: [agua (el 0,05 % de HCl) - acetonitrilo]; % de B: 15 %-30 %, 12 min), se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio para ajustar el pH a 7, se retiró el acetonitrilo mediante evaporación rotatoria a presión reducida, se extrajo la disolución con diclorometano (3 x 10 ml), se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró mediante evaporación rotatoria a presión reducida para obtener el compuesto23.CL-EM (ESI): m/z: 556,66 [M+1].<1>H-RMN (400 MHz, CDCla)<8>= 8,79 (s, 1H), 7,87 - 7,65 (m, 3H), 7,38 (d a, J=<6 , 8>Hz, 1H), 7,19 (d a, J=2,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J=85 Hz, 1H), 5,65 (s a, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,41 - 3,41 (m, 1H), 3,38 (d, J=17,8 Hz, 3H), 3,40 - 3,32 (m, 1H), 2,89 (t a, J=4,6 Hz, 4H), 2,56 (s a, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,11 - 2,02 (m, 2H), 1,99 - 1,85 (m, 2H), 1,60 (s, 3H).

Ejemplo 23: Compuesto 24

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto24-A

Se disolvieron compuesto 2-BOC-hexahidro-pirrolo [3,4-c] pirrol (650 mg, 3,06 mmol) y p-fluoronitrobenceno (475,23 mg, 3,37 mmol) en DMSO (15 ml) y se añadió K<2>CO<3>(846,34 mg, 6,12 mmol). Luego se agitó la mezcla a 60 °C durante 12 horas. Se añadieron lentamente 50 ml de agua y se agitó durante 10 minutos, se filtró y se secó la torta de filtración mediante evaporación rotatoria para obtener24-A.

<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>= 8,06 (d, J=9,0 Hz, 2H), 6,62 (d, J=9,3 Hz, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,58 - 3,48 (m, 2H), 3,32 - 3,26 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,09 - 2,96 (m, 2H), 1,39 (s, 9H). MS m/z: 278,1 [M+H-56]+.

Etapa 2: Síntesis del compuesto24-B

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo24-Bpor el mismo método que la síntesis del compuesto18-Ben el ejemplo 17.

<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>= 6,48 (d, J=<8 , 8>Hz, 2H), 6,37 (d, J=<8 , 8>Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,20 (m, J=7,5 Hz, 2H), 3,18 - 3,10 (m, 2H), 3,01 (m, J=10,5 Hz, 2H), 2,96 - 2,86 (m, 2H), 1,38 (s, 9H). MS m /z: 304,2 [M+H]+. Etapa 3: Síntesis del compuesto24-C

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo24-Cpor el mismo método que la síntesis del compuesto12en el ejemplo 11.

<1>H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 = 8,83 (s, 1H), 7,89 - 7,84 (t, 1H), 7,83 - 7,79 (d, 1H), 7,41 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,24 (d, 1H), 6,55 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,74 (s a, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,40 - 4,27 (s a, 1H), 4,26 - 4,21 (s, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,24 (m, J=9,8 Hz, 3H), 3,03 (m, 2H), 2,15 (m, J=14,0 Hz, 2H), 2,06 - 1,97 (m, 1H), 1,77 (m, J= 14,1 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). MS m /z: 625,4 [M+H]+.

Etapa 4: Síntesis del compuesto24-D

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo24-Dpor el mismo método que la síntesis del compuesto22-Den el ejemplo 21. Ms m /z: 525,2 [M+H]+.

Etapa 5: Síntesis del compuesto24

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo24por el mismo método que la síntesis del compuesto22en el ejemplo 21.

<1>H-RMN (400 MHz, CdCla) 8 = 8,82 (s, 1H), 7,88 - 7,83 (t, 1H), 7,83 - 7,76 (d, 1H), 7,65 (s a, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,73 (sa, 2H), 4,48 (m, J = 10,9 Hz, 1H), 4,40 - 4,09 (m, 2H), 3,35 (m, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,27 - 3,20 (m, 2 H), 3,05 - 2,96 (m, 2H), 2,88 - 2,75 (m, 2H), 2,46 (m, J = 7,8 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,14 (m, J = 14,0 Hz, 2H), 2,00 (m, J = 9,1 Hz, 1H), 1,80 - 1,72 (m, 1H), 1,67 (s, 3H). MS m/z: 539,5 [M+H]+. Ejemplo 24: Compuesto 25

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto25-A

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo25-Apor el mismo método que la síntesis del compuesto12en el ejemplo 11.

<1>H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 = 8,83 (s, 1H), 7,89 - 7,84 (t, 1H), 7,84 - 7,79 (d, 1H), 7,41 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,24 (d, 1H), 6,55 (d, J=8,9 Hz, 2H), 5,91-5,50 (s a, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,39 - 4,27 (m, 1H), 4,26 - 4,22 (s, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,24 (m, J=9,4 Hz, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,22 - 2,09 (m, 2H), 2,07 - 1,96 (m, 1H), 1,77 (m, J=13,4 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). MS m /z: 625,4 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis del compuesto25-B

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo25-Bpor el mismo método que la síntesis del compuesto22-Den el ejemplo 21. Ms m /z: 525,3 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis del compuesto25

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo25por el mismo método que la síntesis del compuesto22en el ejemplo 21.

<1>H-RMN (400 MHz, CdCl 3) 8 = 8,82 (s, 1H), 7,88 - 7,83 (t, 1H), 7,82 - 7,76 (d, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,73 (s a, 2H), 4,47 (m, J = 12,9 Hz, 1H), 4,38 - 4,08 (m, 2H), 3,41 - 3,30 (m, 2H), 3,26 - 3,18 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,85 - 2,76 (m, 2H), 2,45 (m, J = 7,9 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,20 - 2,11 (m, 2H), 2,05 - 2,00 (m, 1H), 1,79 - 1,73 (m, 1H), 1,67 (s, 3H). MSm/z:539,5 [M+H]+.

Ejemplo 25: Compuesto 26

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto26-B

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo un producto en bruto de26-Apor el mismo método que la síntesis del compuesto10-Cen el ejemplo 8.<1>H-RMN (400 MHz, CdCl 3) 8 ppm 7,92 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H) 7,85 (d, J = 2,6 Hz, 1H) 7,19 (s, 1 H) 3,58 (s, 2 H) 2,94 (t, J = 5,6 Hz, 2 H) 2,66 (t, J = 6,0 Hz, 2 H) 2,40 -2,45 (m, 3 H). MS m/z: 193,0 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis del compuesto26-C

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo26-Cpor el mismo método que la síntesis del compuesto10-Den el ejemplo 8. m S m/z: 163,3 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis del compuesto26

A una disolución del compuesto12-A(100 mg, 270,68 |jmol) en tolueno (7 ml) y diclorometano (1 ml) se le añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (70,07 mg, 324,82 jmol, 80 % de pureza). Se agitó la disolución de reacción a 20 °C durante 1 hora. Se añadieron W,W-diisopropiletilamina (104,95 mg, 812,04 jm ol) y26-B(52,70 mg, 324,82 jm ol) a la disolución de reacción, y se agitó la disolución de reacción a 20 °C durante 12 horas. Se añadió agua (10 ml) a la disolución de reacción, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (15 ml x 3), se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), se repartieron y se lavó la fase orgánica con salmuera saturada (20 ml) y se repartió. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se separó mediante cromatografía líquida preparativa para obtener el compuesto 26. 1H-RMN (400 MHz, CDCb) 8 ppm 8,79 (s, 1 H), 7,73 - 7,83 (m, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,02 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 5,67 (s a, 2 H), 4,41- 4,44 (d, J=12,8 Hz, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 3,50 - 3,51 (m, 2 H), 2,82 - 2,87 (m, 2 H), 2,53 - 2,72 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 2,00 -2,16 (m, 2 H), 1,88 - 1,98 (m, 1 H), 1,69 - 1,72 (m, 1 H), 1,61 (s, 3 H); MS m/z: 484,3 [M+H]+.

Ejemplo 26: Compuesto 27

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto27

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo27por el mismo método que la síntesis del compuesto26en el ejemplo 25. 1H-RMN (400 MHz, CDCb ) 8 ppm 8,88 (s, 1 H), 7,82 - 7,92 (m, 2 H), 7,54 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,10 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 5,77 (s a, 2 H), 4,49- 4,53 (d, J=13,6 Hz, 1 H), 4,26 (s, 1 H), 3,53 -3,66 (m, 2 H), 2,91 - 2,94 (m, 2 H), 2,72 - 2,74 (m, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 2,15 - 2,21 (m, 2 H), 1,99 - 2,04 (m, 1 H), 1,79 -1,81 (m, 1 H), 1,70 (s, 3 H). MS m/z: 484,3 [M+H]+.

Ejemplo 27: Compuesto 28

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto28

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo28por el mismo método que la síntesis del compuesto26en el ejemplo 25.<1>H-RMN (400 MHz, CdCl 3) 8 ppm 8,84 (m, 1 H), 7,83 - 7,90 (m, 1 H), 7,72 - 7,79 (m, 2 H), 7,20 - 7,25 (m, 2 H), 7,03 (d,J =7,6 Hz, 1 H), 6,74 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,67 (s a, 2 H), 4,46 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 1,98 - 2,17 (m, 2 H), 1,85 - 1,97 (m, 1 H), 1,70 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 1,62 (s, 3 H); MS m/z: 433,0 [M+H]+.

Ejemplo 28: Compuesto 29

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto29

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo29por el mismo método que la síntesis del compuesto26en el ejemplo 25. 1H-RMN (400 MHz, CdCl 3) 8 ppm 8,83 (m, 1 H), 7,82 - 7,90 (m, 1 H), 7,67 - 7,79 (m, 2 H), 7,22 - 7,24 (m, 2 H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,73 (t, J = 7,2 Hz, , 1 H), 5,67 (s a, 2 H), 4,46 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 2,00 - 2,17 (m, 2 H), 1,85 - 1,97 (m, 1 H), 1,70 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 1,62 (s, 3 H); MS m/z: 433,0 [M+H]+.

Ejemplo 29: Compuesto 30

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto30

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo30por el mismo método que la síntesis del compuesto26en el ejemplo 25.<1>H-RMN (400 MHz, CdCl 3) 8 ppm 8,80 (s, 1 H), 7,76 - 7,82 (m, 1 H), 7,65 - 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,45 - 7,51 (m, 2 H), 7,18 - 7,22 (d, 1 H), 6,93 - 7,01 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,64 (s a, 2 H), 4,38 - 4,46 (m, 1 H), 2,01 - 2,17 (m, 2 H), 4,18 (s, 1 H), 1,86 - 1,98 (m, 1 H), 1,65 - 1,74 (m, 1 H), 1,61 (m, 3 H). MS m/z: 433,0 [M+H]+.

Ejemplo 30: Compuesto 31

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto31

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo31por el mismo método que la síntesis del compuesto26en el ejemplo 25.<1>H-RMN (400 MHz, CdCl 3) 8 ppm 8,80 (s, 1 H), 7,75 - 7,84 (m, 1 H), 7,65 - 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,44 - 7,53 (m, 2 H), 7,20 - 7,22 (d, 1 H), 6,94 - 7,01 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,64 (s a, 2 H), 4,38 - 4,48 (m, 1 H), 4,17 - 1 (m, 2 H), 2,00 - 2,18 (m, 2 H), 1,88 - 1,95 (m, 1 H), 1,65 - 1,74 (m, 1 H), 1,61 (s, 3 H). MS m/z: 433,0 [M+H]+.

Ejemplo 31: Compuesto 32

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto32

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo32por el mismo método que la síntesis del compuesto26en el ejemplo 25.<1>H-RMN (400 MHz, CdCl 3) 8 ppm 8,77 (s, 1 H), 7,69 - 7,82 (m, 2 H), 7,36 - 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,16 - 7,20 (d, 1 H), 6,80 - 6,86 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 5,64 (s a, 2 H), 4,39 - 4,44 (d, J = 10,28 Hz, 1 H), 4,20 (s, 1 H), 3,75 - 3,87 (m, 4 H), 3,01 - 3,15 (m, 4 H), 1,99 - 2,18 (m, 2 H), 1,88 - 1,99 (m, 1 H), 1,65 - 1,71 (m, 1 H), 1,61 (m, 3 H); MS m/z: 500,3 [M+H]+.

Ejemplo 32: Compuesto 33

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto33222

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo33por el mismo método que la síntesis del compuesto26en el ejemplo 25.

<1>H-RMN (400 MHz, CdCl 3) 8 ppm 8,84 (s, 1 H), 7,77 - 7,89 (m, 2 H), 7,46 - 7,51 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 6,86 - 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,71 (s a, 2 H), 4,44 - 4,49 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 3,81 - 3,94 (m, 4 H), 3,08 - 3,21 (m, 4 H), 2,09 - 2,24 (m, 2 H), 1,94 - 2,04 (m, 1 H), 1,74 - 1,79 (m, 1 H), 1,67 (s, 3 H); MS m/z: 500,0 [M+H]+. Ejemplo 33: Compuesto 34

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto34

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo34por el mismo método que la síntesis del compuesto26en el ejemplo 25. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,79 (s, 1 H), 7,73 - 7,87 (m, 2 H), 7,69 (s a, 1 H), 7,10 - 7,19 (m, 2 H), 6,90 - 6,97 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 6,56 - 6,63 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 5,55 (s a, 2 H), 4,45 (s a, 1 H), 4,32 (s a, 1 H), 3,07 (s a, 4 H), 2,44 (s a, 4 H), 2,27 (s, 3 H), 2,02 - 2,13 (m, 2 H), 1,85 - 1,95 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 1,65 -1,72 (d, J=6,2 Hz, 1 H), 1,62 (s, 3 H); MS m/z: 513,3 [M+H]+.

Ejemplo 34: Compuesto 35

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto35

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo35por el mismo método que la síntesis del compuesto26en el ejemplo 25.<1>H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,79 (s, 1 H), 7,73 - 7,95 (m, 2 H), 7,69 (s a, 1 H), 7,09 - 7,19 (m, 2 H), 6,89 - 6,95 (d, J=7,0 Hz, 1 H), 6,52 - 6,63 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 5,54 (s a, 2 H), 4,45 (s a, 1 H), 4,33 (s a, 1 H), 3,07 (s a, 4 H), 2,44 (s a, 4 H), 2,27 (s, 3 H), 2,04 - 2,12 (m, 2 H), 1,85 - 1,95 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 1,64 -1,72 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 1,62 (s, 3 H); MS m/z: 513,3 [M+H]+.

Ejemplo 35: Compuesto 36

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto36-B

A una disolución del compuesto36-A(1,5 g, 10,78 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml) se añadió carbonato de potasio (4,47 g, 32,35 mmol) y clorhidrato de 2-cloroetildimetilamina (2,33 g, 16,17 mmol). Se agitó la disolución de reacción a 85 °C durante 2 horas. Se añadió agua (10 ml) a la disolución de reacción, y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (15 ml x 3). Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron son salmuera saturada (15 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se secó el filtrado mediante evaporación rotatoria para obtener un producto en bruto. Se separó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1) para obtener36-B.MS m/z: 211,3 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis del compuesto36-C

A una disolución del compuesto36-B(717 mg, 3,41 mmol) en etanol (20 ml) se le añadió paladio húmedo sobre carbono (300 mg, 253,31 pmol) y se agitó la disolución de reacción a 25 °C durante 12 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (15 psi). Se filtró la disolución de reacción y se secó el filtrado mediante evaporación rotatoria para obtener36-C.<1>H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,07 (t, J=7,9 Hz, 1 H), 6,26 - 6,38 (m, 3 H), 4,05 (t, J=5,8 Hz, 2 H), 2,72 (t, J=5,8 Hz, 2 H), 2,29 - 2,41 (m, 6 H); MS m/z: 181,2 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis del compuesto36

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo36por el mismo método que la síntesis del compuesto26en el ejemplo25.<1>H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,81 (s, 1 H), 7,82 - 7,88 (m, 1 H), 7,70 - 7,81 (m, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,12 - 7,19 (m, 1 H), 6,98 - 7,02 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 6,58 - 6,62 (d, J=8,2, 1 H), 5,64 (s a, 2 H), 4,40 - 4,52 (d, J=10,2 Hz, 1 H), 4,21 (s a, 1 H), 3,93 - 4,01 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 2,61 - 2,68 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 2,27 (s, 6 H), 2,04 - 2,14 (m, 2 H), 1,88 - 1,94 (d, J=11,0 Hz, 1 H), 1,65 - 1,70 (m, 1 H), 1,61 (s, 3 H); MS m/z: 502,2 [M+H]+.

Ejemplo 36: Compuesto 37

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto37-B

A una disolución de 4-fluoronitrobenceno (2,52 g, 14,98 mmol) en dimetilsulfóxido (40 ml) se le añadió carbonato de potasio (3,00 g, 21,72 mmol) y37-A(3 g, 14,98 mmol), se agitó la disolución de reacción a 100 °C durante 12 horas. Se añadieron 120 ml de agua a la disolución de reacción y se agitó, se filtró la suspensión y se lavó la torta de filtración una vez con 20 ml de agua para obtener37-B.<1>H-RMN (400 MHz, CdCl 3) 8 ppm 8,14 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 6,68 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 3,61 - 3,73 (m, 6 H), 3,24 - 3,42 (m, 2 H), 2,00 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 1,36 - 1,46 (m, 9 H).

Etapa 2: Síntesis del compuesto37-C

A una disolución de37-B(3 g, 9,34 mmol) en diclorometano (18 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (9,24 g, 81,04 mmol) y se agitó la reacción a 30 °C durante 1 hora. Se concentró la disolución de reacción hasta sequedad, se añadieron 20 ml de agua al producto en bruto, se extrajo la fase acuosa con diclorometano (30 ml) y se desechó la fase orgánica. El pH de la fase acuosa se ajustó a 11-12 con una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 10 %, se extrajo la fase acuosa con diclorometano (40 ml x 3), se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con salmuera saturada (40 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se secó el filtrado mediante evaporación rotatoria para obtener37-C. MS m/z: 222,0 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis del compuesto37-D

A una disolución de37-C(1,87 g, 8,45 mmol) en metanol (18 ml) se le añadió formaldehído (6,72 g, 82,83 mmol), acetato de borohidruro de sodio (3,58 g, 16,90 mmol) y ácido acético (507,54 mg, 8,45 mmol) y se agitó la disolución de reacción a 30 °C durante 1 hora. El pH de la disolución de reacción se ajustó a 5 mediante la adición de 2 mol/l de ácido clorhídrico diluido, luego se separó por destilación la fase orgánica, el pH de la fase acuosa se ajustó a 11 con una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 10 %, se extrajo la fase acuosa con diclorometano (50 ml x 3), se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con salmuera saturada (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se secó el filtrado mediante evaporación rotatoria para obtener37-D.<1>H-RMN (400 MHz, CdCl 3) 8 ppm 8,03 (d, J = 9,6 Hz, 2 H), 6,56 (d, J = 9,6 Hz, 2 H), 3,57 - 3,61 (m, 2 H), 3,52 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,63 - 2,68 (m, 2 H), 2,46 - 2,53 (m, 2 H), 2,29 - 2,36 (m, 3 H), 1,96 (d, J = 5,8 Hz, 2 H); MS m/z: 235,9 [M+H]+.

Etapa 4: Síntesis del compuesto37-E

A una disolución de37-D(1,5 g, 6,38 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió paladio sobre carbono (760 mg, 644,07 |jmol) y se agitó la disolución de reacción a 30 °C durante 12 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (15 psi). Se filtró la disolución de reacción y se secó el filtrado mediante evaporación rotatoria para obtener37-E.<1>H-RMN (400 MHz, CdCl 3) 8 ppm 6,55 - 6,61 (m, 2 H), 6,48 - 6,53 (m, 2 H), 3,38 - 3,46 (m, 2 H), 3,34 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,58 - 2,64 (m, 2 H), 2,45 - 2,54 (m, 2 H), 2,27 - 2,37 (m, 3 H), 1,91 (d, J = 11,4, 2 H); MS m/z: 206,1 [M+H]+.

Etapa 5: Síntesis del compuesto37

A una disolución de12-A(200 mg, 541,36 |jmol) en tolueno (10 ml) se le añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (140,13 mg, 649,63 jm ol) y se agitó la disolución de reacción a 15 °C durante 4 horas, se añadieron37-E(133,37 mg, 649,63 jm ol) y N,W-diisopropiletilamina (209,90 mg, 1,62 mmol) a la disolución de reacción, y se agitó la disolución de reacción a 15 °C durante 12 horas. Se añadieron 15 ml de agua a la disolución de reacción, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (15 ml * 3), se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con sulfito de sodio (20 ml), y después se lavó adicionalmente con bicarbonato de sodio (20 ml) y salmuera saturada (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se secó el filtrado mediante evaporación rotatoria para obtener un producto en bruto. Se separó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1, 0,5 % de NH3.H2O) y cromatografía líquida preparativa (neutra) para obtener37.<1>H-RMN (400 MHz, CdCl 3) 8 ppm 8,75 (s, 1 H), 7,72 - 7,79 (m, 2 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,65 (s, 2 H), 4,41 (d, J = 94 Hz), 1 H), 4,18 (s, 1 H), 3,48 - 3,54 (m, 2 H), 3,43 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,62 - 2,69 (m, 2 H), 2,49 - 2,55 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,01 - 2,15 (m, 2 H), 1,94 - 1,98 (m, 2 H), 1,69 (d, J = 13,8 Hz, 2 H), 1,60 (s, 3 H); MS m/z: 527,1 [M+H]+.

Ejemplo 37: Compuesto 38

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto38

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo38por el mismo método que la síntesis del compuesto37en el ejemplo 36. 1H-RMN (400 MHz, CDCb) 8 ppm 8,78 (s, 1 H), 7,71 - 7,82 (m, 2 H), 7,39 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 6,86 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 5,65 (s, 2 H), 4,42 (d, J=12,4 Hz, 1 H), 4,18 (s, 1 H), 3,63 (d, J=11,6 Hz, 2 H), 2,65 (t, J=12,4 Hz, 2 H), 2,28 (s, 6 H), 2,04 - 2,17 (m, 2 H), 1,89 (d, J=12,4 Hz, 3 H), 1,68 - 1,83 (m, 4 H), 1,61 (s, 3 H); MS m/z: 541,1 [M+H]+.

Ejemplo 38: Compuesto 39

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto39

A una disolución de12-A(100 mg, 270,68 |jmol) en tolueno (7 ml) se le añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (70,07 mg, 324,82 jm ol) y se agitó la disolución de reacción a 25 °C durante 1 hora, se añadieron 4-cloroanilina (37,98 mg, 297,75 jm ol) y W,W-diisopropiletilamina (139,93 mg, 1,08 mmol) a la disolución de reacción, y se agitó la disolución de reacción a 25 °C durante 12 horas. Se añadieron 10 ml de agua a la disolución de reacción, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (15 ml* 3), se combinaron las fases orgánicas, luego se lavaron con bicarbonato de sodio (20 ml) y salmuera saturada (20 ml), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró y se secó el filtrado mediante evaporación rotatoria para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se separó mediante cromatografía líquida preparativa (neutra) para obtener el compuesto39.1H-RMN (400 MHz, CDCb) 8 ppm 8,82 (s, 1 H), 7,80 - 7,85 (m, 1 H), 7,69 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,47 - 7,52 (m, 2 H), 7,22 - 7,25 (m, 2 H), 5,64 (s, 2 H), 4,45 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 4,18 (s a, 1 H), 2,05 - 2,14 (m, 1 H), 1,85 - 1,96 (m, 1 H), 1,69 (d, J=17,6 Hz, 2 H), 1,62 (s, 3 H); MS m/z: 449,0 [M+H]+.

Ejemplo 39: Compuesto 40

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto40-A

A una disolución de hidruro de sodio en DMF (20 ml) se le añadió yoduro de potasio (142,91 mg, 860,89 jmol), se agitó la disolución de reacción a 5-10 °C bajo protección de nitrógeno, y se añadió lentamente una disolución de ciclopropanol (500 mg, 8,61 mmol) en DMF (0,5 ml) a la disolución de reacción y se agitó a 5-10 °C durante 1 hora. Luego se añadió una disolución de p-fluoronitrobenceno (1,34 g, 9,47 mmol) en DMF (0,5 ml) a la disolución de reacción, y se agitó la disolución de reacción a 25 °C durante 12 horas. Se añadió una disolución saturada de cloruro de amonio (15 ml) a la disolución de reacción, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (20 ml x 3), se combinaron las fases orgánicas y se lavaron una vez con salmuera saturada (20 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se secó el filtrado mediante evaporación rotatoria para obtener un producto en bruto, que se separó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 1-10/1) para obtener40-A.

<1>H-RMN (400 MHz, CdCl 3) 8 = 8,10 - 8,16 (m, 2 H), 7,05 (d, J = 8,06 Hz, 2 H), 3,74 - 3,79 (m, 1 H), 0,72 - 0,84 (m, 4 H).

Etapa 2: Síntesis del compuesto40-B

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo40-Bpor el mismo método que la síntesis del compuesto18-Ben el ejemplo 17.

<1>H-RMN (400 MHz, CdCl 3) 8 = 6,87 - 6,93 (m, 2 H), 6,64 -6,70 (m, 2 H), 3,65 - 3,71 (m, 1 H), 0,71 - 0,80 (m, 4 H). MS m/z: 150,0 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis del compuesto40

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo40por el mismo método que la síntesis del compuesto22en el ejemplo 21.

<1>H-RMN (400 MHz, CdCl 3) 8 = 8,86 (s, 1H), 7,89 - 7,83 (t, 1H), 7,82 - 7,77 (d, 1H), 7,49 (d, J = 90 Hz, 2H), 7,42 (s a, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,75 (s a, 2 H), 4,50 (m, J = 12,3 Hz, 1 H), 4,33 (s a, 1 H), 4,25 - 4,20 (s, 1 H), 3,78 - 3,73 (m, 1 H), 2,22 - 2,08 (m, 2 H), 2,01 (m, J=10,5 Hz, 1H), 1,77 (m, J = 13,8 Hz, 1 H), 1,68 (s, 3 H), 0,82 -0,78 (m, 4 H). MS m/z: 471,3 [M+H]+.

Ejemplo 40: Compuesto 41

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto41

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo40por el mismo método que la síntesis del compuesto22en el ejemplo 21.1

1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 = 8,85 (s, 1H), 7,90 - 7,83 (t, 1H), 7,82 - 7,76 (d, 1H), 7,49 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,29 - 7,24 (d, 1H), 6,94 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,72 (s a, 2H), 4,50 (m, J=12,5 Hz, 1H), 4,42 - 4,29 (s a, 1H), 4,29- 4,21 (s, 1H), 3,40 3,26 (m, 4H), 2,20 - 2,05 (m, 6H), 2,05 - 1,95 (m, 1H), 1,79 - 1,74 (m, 1H), 1,68 (s, 3H). MS m/z: 534,1 [M+H]+. Ejemplo 41: Compuesto 42

Ruta de síntesis

Etapa 1: Síntesis del compuesto37

Excepto porque se usaron las materias primas correspondientes, se obtuvo37por el mismo método que la síntesis del compuesto26en el ejemplo 25.<1>H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,82 (s, 1 H), 7,82 - 7,88 (m, 1 H), 7,70 - 7,81 (m, 1 H), 7,58 (s a, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,12 - 7,20 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 6,58 - 6,62 (d, J=8,2, 1 H), 5,64 (s a, 2 H), 4,42 -4,51 (d, J=12,0 Hz, 1 H), 4,19 (s a, 1 H), 3,94 - 4,01 (t, J=5,6 Hz, 2 H), 2,62 - 2,68 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 2,27 (s, 6 H), 2,03 - 2,14 (m, 2 H), 1,86 - 1,96 (d, J=11,2 Hz, 1 H), 1,69 - 1,73 (m, 1 H), 1,61 (s, 3 H); MS m/z: 502,2 [M+H]+.

Ejemplo experimental 1: Actividad inhibidora enzimáticain vitrode los compuestos de la presente invención Las pruebas experimentales se realizaron en Eurofins y los resultados fueron proporcionados por la empresa.

En el sistema de ensayo, Tris-HCl 20 mM, pH 8,5, EDTA 0,2 mM, sustrato polipeptídico 500 pM (LSNLYHQGKFLQTFCGSPLYRRR), acetato de magnesio 10 mM y [<y>-33P] -ATP 10 pM (cuya intensidad es de aproximadamente 500 cpm/pmol). Después de añadir la disolución mixta de Mg2+ y ATP, la reacción comenzó y se incubó la disolución de reacción a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadió tampón de fosfato al 3 % para detener la reacción. Se filtraron 10 pl de la disolución de reacción en un filtro continuo P30, se lavaron tres veces con tampón fosfato 75 mM, una vez con metanol y 5 minutos cada vez. Tras el secado, se leyó el valor mediante el método de recuento por centelleo.

Tabla 1: Resultados de la determinación de la actividad enzimáticain vitrode los compuestos de la presente invención (CI50)

Conclusión experimental:

Los compuestos de la presente invención tienen un buen efecto inhibidor sobre la cinasa Wee1.

Ejemplo experimental 2: Ensayo de permeabilidadin vitrode los compuestos de la presente invención

El estudio utilizó células MDR1-MDCK II autorizadas por el laboratorio Piet Borst del Instituto del Cáncer de los Países Bajos, que son un tipo de células renales caninas de Madin-Darby transfectadas con el gen humano de resistencia a múltiples fármacos (MDR1). Las células pueden expresar de manera estable la glicoproteína P transportadora de eflujo (P-gp), por lo que son adecuadas para analizar sustratos o inhibidores de P-gp, y predicen que los compuestos tienen una alta permeabilidad en la barrera de eflujo, tal como el duodeno, la barrera hematoencefálica, el núcleo de los hepatocitos y la unidad renal. Se usaron las células MDR1-MDCK II de 5a a 35a generación para el estudio de permeabilidad.

Las células MDR1-MDCK II se cultivaron con medio a-MEM (medio esencial mínimo a) en condiciones de 37 ± 1 °C, 5 % de CO2 y humedad relativa saturada. Después de eso, las células se inocularon en una placa BD Transwell de 96 pocillos con una densidad de inoculación de 2,3 x 10<5>células/cm<2>, y luego las células se colocaron en una incubadora con dióxido de carbono durante 4-7 días y se usaron para experimentos de transporte. El método de preparación del medio a-MEM fue el siguiente: la base nutritiva líquida se preparó disolviendo polvo (polvo de a-MEM de Gibco, n.° de catálogo: 11900) en agua pura, y se añadieron L-glutamina y NaHCO<3>. Se añadieron FBS (suero fetal bovino) al 10 %, PS (antibiótico dual) al 1 % y NEAA al 1 % para convertirlo en un medio completo cuando se usa. Los componentes del medio a-MEM se muestran en la tabla 2.

Tabla 2. Lista de componentes de aMEM (1 l *)

El AZD1775 (o los compuestos de la presente invención) y la digoxina se administraron a una concentración de 2j M,bidireccionalmente (direcciones A B y B A), y se duplicaron en dos pocillos. El fenoterol y el propranolol se sometieron a ensayo a una concentración de 2j M,se administraron unidireccionalmente (dirección A-B) y se duplicaron en dos pocillos.

La disolución que iba a usarse se preincubó en un baño de agua a 37 ± 1 °C durante 30 minutos. La disolución de dosificación y la disolución receptora se añadieron a las posiciones de los pocillos correspondientes de la placa celular (75 y 250 j l para cada pocillo superior e inferior, respectivamente) para iniciar el experimento de transporte bidireccional. Tras la carga, las placas celulares se colocaron en una incubadora a 37 ± 1 °C, 5%de CO<2>y humedad relativa saturada durante 150 minutos. La información de recogida de muestras se muestra en la tabla 3.

Tabla 3. Información sobre la recolección de muestras

Muestra Volumen de muestra por Volumen de disolución de Volumen de tampón de pocilio (pl) parada (pl) transporte (pl)Lado de 50 250 100 administración A-B

Lado de recepción 150 250 0

A-B

Lado de 50 250 100 administración B-A

Lado de recepción 50 250 100

B-A

T0 50 250 100

Nota: T0 representa la muestra de disolución de dosificación inicial.

Tras agitar con vórtex, todas las muestras se centrifugaron a 3.220 g durante 10 minutos. Se transfirió un volumen apropiado de sobrenadante a la placa de análisis de muestras y se analizó mediante CL/EM/EM. Si las muestras no se analizaron inmediatamente después del sellado, se almacenaron a 2-8 °C.

Una vez completado el experimento de transporte, se sometió a ensayo la integridad de las células MDR1-MDCK II usando el ensayo de rechazo con amarillo Lucifer. Tras incubar la disolución amarilla fluorescente durante 30 minutos, se recogieron las muestras de color amarillo fluorescente y el lector de placas 2e detectó la unidad de fluorescencia relativa (UFR) del amarillo fluorescente en la muestra a 425/528 nm (excitación/emisión).

Se usó un análisis semicuantitativo para los productos de ensayo AZD1775 (o el compuesto de la presente invención), los productos de control fenoterol, propranolol y digoxina. La razón entre el área del pico del analito y el patrón interno se usó como la concentración de la sustancia de referencia. Los resultados experimentales se muestran en la tabla 4:

Tabla 4 Velocidad de penetración (10-6 cm/s)

Conclusión experimental:

Las propiedades de permeabilidad de los compuestos de la presente invención han mejorado considerablemente en comparación con las del AZD1775, lo que es beneficioso para la utilización de fármacos por parte de los organismos.

Ejemplo experimental 3: Evaluación farmacocinética de compuestos

El propósito de este experimento era estudiar la farmacocinética del AZD1775 (o los compuestos de la presente invención) en el plasma de ratones hembra BALB/c Nude después de una única administración intravenosa, una única administración oral.

Doce ratones (proporcionados por Lingchang Biotech) se dividieron aleatoriamente en dos grupos, 6 hembras en cada grupo, y las muestras se recogieron mediante extracción cruzada de sangre. A todos los animales del grupo intravenoso se les administró 1 mg/kg de AZD1775 (o compuestos de la presente invención) mediante inyección intravenosa. La formulación era una disolución transparente de HP-betaCD al 5 % (Kunshan Ruisk Chemical Materials Co., Ltd.) que contenía 0,2 mg/ml de AZD1775 (o los compuestos de la presente invención). A los animales del grupo oral se les administró AZD1775 (o los compuestos de la presente invención) a 10 mg/kg mediante alimentación por sonda gástrica. La formulación era una suspensión uniforme de metilcelulosa al 0,5 % que contenía 1 mg/ml de AZD1775 (o los compuestos de la presente invención). En el grupo intravenoso, las muestras de plasma se recogieron en 9 puntos de tiempo de 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas y 24 horas después de la administración; en el grupo oral, las muestras de plasma se recogieron en 8 puntos de tiempo de 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas y 24 horas después de la administración. Las muestras se analizaron mediante CL-EM/EM para obtener datos de concentración en plasma de AZD1775 (o los compuestos de la presente invención) y se calcularon los parámetros farmacocinéticos, tales como la concentración máxima, el tiempo máximo, la tasa de aclaramiento, la semivida, el área bajo la curva concentración-tiempo, la biodisponibilidad, etc. Los resultados experimentales se muestran en la tabla 5:

Tabla 5 Resultados de las pruebas farmacocinéticas

Conclusión: En comparación con el AZD1775, los compuestos de la presente invención mejoran significativamente múltiples índices de farmacocinética en ratones, entre los cuales la tasa de aclaramientoin vivo,la semivida, la concentración integralin vivoy la biodisponibilidad tienen ventajas obvias.

Ejemplo experimental 4: Estudioin vivo

(1) Estudio farmacodinámicoin vivode los compuestos en el modelo en ratón desnudo BALB/c de tumor de xenoinjerto subcutáneo de células LoVo de cáncer de colon humano

Método experimental: El animal de experimentación seleccionado (proporcionado por Shanghai Xipu'er-Bikai Experimental Animal Co., Ltd.) fueron ratones desnudos BALB/c, de 6-8 semanas de edad, con un peso de 18 a 22 gramos.

Las células LoVo de cáncer de colon humano se cultivaron en monocapain vitro.Las condiciones de cultivo fueron el medio F-12 de Ham que contenía suero bovino fetal al 10 %, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 pg/ml y glutamina 2 mM, cultivo a 37 °C, 5 % de CO<2>. El tratamiento de digestión convencional con tripsina-EDTA se realizó dos veces por semana para su pase. Cuando la saturación celular fue del 80 %-90 %, las células se recogieron, se contaron y se inocularon. Se inocularon por vía subcutánea 0,1 ml (10 x 106) de células LoVo en la parte posterior derecha de cada ratón desnudo. Cuando el volumen promedio del tumor alcanzó 213 mm3, se dividieron en grupos y se inició la administración del fármaco. Dosificación: 40 mg/kg dos veces al día. El índice experimental es para investigar si el crecimiento del tumor se inhibe, retrasa o cura. El diámetro del tumor se midió con compases calibradores de Vernier dos veces por semana. La fórmula de cálculo del volumen del tumor es: V = 0,5a xb2, aybrepresentan los diámetros largo y corto del tumor, respectivamente.

La eficacia antitumoral del compuesto se evaluó mediante el TGI (%) o la tasa relativa de proliferación tumoral T/C (%). El TGI (%) refleja la tasa de inhibición del crecimiento tumoral. Cálculo de TGI (%): TGI (%) = [(1- (volumen tumoral promedio al final de la administración en un determinado grupo de tratamiento-volumen tumoral promedio al inicio de la administración en este grupo de tratamiento))/(volumen tumoral promedio del grupo de control con disolvente al final del tratamiento-volumen tumoral promedio del grupo control con disolvente al comienzo del tratamiento)] * 100 %.

Tras la administración final durante 16 días, los resultados experimentales son los siguientes:

Tabla 6 Resultados de eficacia del fármacoin vivode tumores de ratones

Conclusión: En comparación con el AZD1775, los compuestos de la presente invención aumentan significativamente el efecto inhibidor sobre los tumores en ratones, y la quiralidad del compuesto tiene un efecto inesperado sobre la eficacia del fármacoin vivo.

(2) Estudio farmacodinámicoin vivodel compuesto en un modelo de tumor transplantado por vía subcutánea en ratones desnudos BxPC-3 BALB/c con cáncer de páncreas humano

Método experimental: El animal de experimentación seleccionado fueron ratones desnudos BALB/c, desnudos, de 6 8 semanas de edad, con un peso de 18-22 gramos.

La 10a generación de células BxPC-3 se cultivó en monocapain vitro.Las condiciones de cultivo fueron el medio RPMI 1640 (fabricante: Gibco, número de artículo: 22400-089) que contenía un suero bovino fetal al 10 %, penicilina 100 U/ml y estreptomicina 100 |jg/ml, un cultivo a 37 °C con un 5 % de CO<2>, el pase se realizó 4 veces. El método de pase fue un tratamiento de digestión convencional con tripsina-EDTA dos veces por semana. Cuando la saturación celular alcanzó el 80 %-90 %, las células se digirieron con tripsina-EDTA, se contaron y se resuspendieron en PBS a una densidad de 5 x 107 células/ml. Se inoculó a cada animal con 0,1 ml (5 x 106) de células BxPC-3 en la parte posterior derecha. Cuando el volumen promedio del tumor alcanzó los 153 mm3, se dividieron aleatoriamente en grupos según el volumen del tumor y se inició la administración del fármaco. Dosificación: 25 mg/kg, una vez al día.

El índice experimental es para investigar si el crecimiento del tumor se inhibe, retrasa o cura. El diámetro del tumor se midió con compases calibradores de Vernier dos veces por semana. La eficacia antitumoral del compuesto se evaluó mediante el t G i (%) o la tasa relativa de proliferación tumoral T/C (%). El TGI (%) refleja la tasa de inhibición del crecimiento tumoral. Cálculo de TGI (%):<t>G<i>(%) = [(1- (volumen tumoral promedio al final de la administración en un determinado grupo de tratamiento-volumen tumoral promedio al inicio de la administración en este grupo de tratamiento))/(volumen tumoral promedio del grupo de control con disolvente al final del tratamiento-volumen tumoral promedio del grupo control con disolvente al comienzo del tratamiento)] * 100 %.

Tras la administración final durante 27 días, los resultados experimentales son los siguientes:

Tabla 7 Resultados de eficacia del fármaco invivode tumores de ratones

Conclusión: Puede observarse a partir de la tabla 7 que el compuesto de la presente invención aumenta significativamente el efecto inhibidor sobre los tumores corporales de los ratones en comparación con el AZD1775.

(3) Eficacia antitumoralin vivode los compuestos en un modelo de tumor trasplantado en animales con cáncer de colon de ratón CT26

Método experimental: El animal de experimentación seleccionado fueron ratones desnudos BALB/c, de 7 semanas de edad, con un peso de 16-20 gramos, hembras.

Células: Las células CT26 de cáncer de colon de ratón (el banco de células del Comité de Preservación de Cultivos Típicos de la Academia de Ciencias de China) se cultivaron en monocapain vitro.Las condiciones de cultivo fueron medio RPMI-1640 que contenía suero bovino fetal al 10 % y una incubadora a 37 °C y con el 5 % de CO2. El tratamiento de digestión convencional con tripsina-EDTA se realizó dos veces por semana para su pase. Cuando las células estaban en la fase de crecimiento exponencial y la saturación era del 80 %-90 %, las células se recogieron, se contaron y se inocularon. Se inocularon por vía subcutánea 0,1 ml de DPBS (que contenía 3 x 105 células CT26) en la parte posterior derecha de cada ratón. Cuando el volumen promedio del tumor alcanzó 50-70 mm3, la administración aleatoria se realizó de acuerdo con el volumen del tumor. Dosificación: 30 mg/kg dos veces al día.

El índice experimental es para investigar si el crecimiento del tumor se inhibe, retrasa o cura. El diámetro del tumor se midió con compases calibradores de Vernier dos veces por semana. La eficacia antitumoral del compuesto se evaluó mediante el t G i (%) o la tasa relativa de proliferación tumoral T/C (%). El TGI (%) refleja la tasa de inhibición del crecimiento tumoral. Cálculo de TGI (%): t G i (%) = [(1- (volumen tumoral promedio al final de la administración en un determinado grupo de tratamiento-volumen tumoral promedio al inicio de la administración en este grupo de tratamiento))/(volumen tumoral promedio del grupo de control con disolvente al final del tratamiento-volumen tumoral promedio del grupo control con disolvente al comienzo del tratamiento)] * 100 %.

Tras la administración final durante 18 días, los resultados experimentales son los siguientes:

Tabla 8 Resultados de eficacia del fármacoin vivode tumores de ratones

Conclusión: Puede observarse a partir de la tabla 8 que el compuesto de la presente invención aumenta significativamente el efecto inhibidor sobre los tumores corporales de los ratones en comparación con el AZD1775.

Claims

REIVINDICACIONES Un compuesto representado por la fórmula (II), un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde,

es un enlace sencillo o un enlace doble; R1 se selecciona de H y alquilo C1-3, en donde el alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con R, y el número de R es 1, 2 o 3; R5 se selecciona de H y alquilo C1-3, en donde el alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con R, y el número de R es 1, 23; R<6>se selecciona de R61,

r es 1 o 2; m es 1 o 2; D se selecciona de -N(R2) -, -N+(O-)(R2)- y -C(R<3>)(R<4>)-; R2 se selecciona de H y alquilo C1-3, en donde el alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con R, y el número de R es 1, 2 o 3; R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 y alquilo C1-3, en donde el NH2 y el alquilo C1-3 están opcionalmente sustituidos con R, y el número de R es 1, 2 o 3; alternativamente, R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de 5-7 miembros o un heterocicloalquilo de 5-7 miembros, en donde el cicloalquilo de 5-7 miembros y el heterocicloalquilo de 5-7 miembros están opcionalmente sustituidos con R, y el número de R es 1, 2 o 3; R61 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2, alcoxilo C1-3 y cicloalquilo -O-C3-6, en donde el alcoxilo C1-3 y el cicloalquilo -O-C3-6 están opcionalmente sustituidos con R, y el número de R es 1, 2 o 3; R7 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, alquilo C1-3, alcoxilo C1-3 y heterocicloalquilo de 5-6 miembros, en donde el alquilo C1-3, el alcoxilo C1-3 y el heterocicloalquilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con R, y el número de R es 1, 2 o 3; alternativamente, R<6>y R7 junto con los átomos del anillo a los que están unidos forman el anillo A, y el anillo A se selecciona de un heterocicloalquilo de 5-7 miembros que está opcionalmente sustituido con R, y el número de R es 1, 2 o 3; R se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, OH, NH2, alquilo C1-3, alcoxilo C1-3 y alquilamino C1-3; el heterocicloalquilo de 5-7 miembros contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos o grupos heteroátomos seleccionados independientemente de -NH-, -S- y N. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde el R se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, OH, NH2, CH3, Et, -OCH3 y

El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, en donde el R1 se selecciona independientemente de H, CH3 y Et, o, el R2 se selecciona de H, CH 3 y Et; o, los R 3 y R<4>se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, -NH(CH<3>), -N(CH<3>)<2>, CH3 y Et; o, el R5 se selecciona de H, CH3 y Et, en donde el CH3 y el Et están opcionalmente sustituidos con R, y el número de R es 1, 2 o 3; o, el R61 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, -OCH3,

en donde el - OCH3,

y están opcionalmente sustituidos con R, y el número de R es 1, 2 o 3; o, el R6 se selecciona de R<61>,

o, el R7 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, -CH<3>,-OCH<3>,

en donde el CH3, -OCH3,

están opcionalmente sustituidos con R, y el número de R es 1, 2 o 3; o, el anillo A se selecciona de piperidilo que está opcionalmente sustituido con R, y el número de R es 1, 2 o 3. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 3, en donde el R<3>se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, NH<2>, -N<h>(CH3), -N(CH3)2, CH<3>y Et; o, el R<4>se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CH<3>y Et; o, el R<5>se selecciona de H, CH<3>y -CH<2>OH; o, el R<61>se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, NH<2>, -OCH<3>,

o, el R6 se selecciona de R<61>,

o, el R<7>se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, NH<2>, -OCH<3>,

y o, el resto

El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde R<3>y R<4>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de 5-7 miembros o un heterocicloalquilo de 5-7 miembros, el cicloalquilo de 5-7 miembros o el heterocicloalquilo de 5-7 miembros está opcionalmente sustituido con R, y el número de R es 1,2 o 3; entonces el resto

es

El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, 4 o 5, en donde el R6 se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, -OCH3,

El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, en donde el resto

se selecciona de

y El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que se selecciona de

en donde, D se selecciona de -N(R>)-, -N+(O‘)(R2)- y -C(Ra)(R<4>)-; r, m, Ri , R2, R3, R4, R5 R<6>, y R7 son según cualquiera de las reivindicaciones 1-4; el átomo de carbono con “ *” es un átomo de carbono quiral y existe en forma de enantiómero único (R) o (S) o enriquecido en un enantiómero. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 8, que se selecciona de

en donde, D se selecciona de -N(R2)-, -N+(O-)(R2)- y -C(R<3>)(R<4>)-; r, R1, R2, R3, R4 son según cualquiera de las reivindicaciones 1-4; el átomo de carbono con “ *” es un átomo de carbono quiral y existe en forma de enantiómero único (R) o (S) o enriquecido en un enantiómero. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 9, en donde el resto

se selecciona de

El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 9, que se selecciona de

en donde R1, R2, R3, R4 son según cualquiera de las reivindicaciones 1-4; el átomo de carbono con “ *” es un átomo de carbono quiral y existe en forma de enantiómero único (R) o (S) o enriquecido en un enantiómero. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que se selecciona de

El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 12, que se selecciona de

El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con Wee1, opcionalmente, las enfermedades relacionadas con Wee1 son tumores sólidos. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para su uso como inhibidor de Wee1.