[go: up one dir, main page]

ES2970222T3 - Oxiesteroles y procedimientos de uso de los mismos - Google Patents

Oxiesteroles y procedimientos de uso de los mismos Download PDF

Info

Publication number
ES2970222T3
ES2970222T3 ES15809462T ES15809462T ES2970222T3 ES 2970222 T3 ES2970222 T3 ES 2970222T3 ES 15809462 T ES15809462 T ES 15809462T ES 15809462 T ES15809462 T ES 15809462T ES 2970222 T3 ES2970222 T3 ES 2970222T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
disorder
alkyl
substituted
unsubstituted
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15809462T
Other languages
English (en)
Inventor
Boyd Harrison
Botella Gabriel Martinez
Albert Robichaud
Francesco Salituro
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sage Therapeutics Inc
Original Assignee
Sage Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sage Therapeutics Inc filed Critical Sage Therapeutics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2970222T3 publication Critical patent/ES2970222T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Los compuestos se proporcionan según la Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus composiciones farmacéuticas; en donde X, Y, R1, R2a, R2b, R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, R6b, R7 y R8 son como se definen en el presente documento. Se contempla que los compuestos de la presente invención son útiles para la prevención y el tratamiento de una variedad de afecciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Oxiesteroles y procedimientos de uso de los mismos
Antecedentes de la invención
Los receptores NMDA son complejos heteroméricos formados por subunidades NR1, NR2 y/o NR3 y que poseen sitios de reconocimiento distintos para ligandos exógenos y endógenos. Estos sitios de reconocimiento incluyen sitios de unión para la glicina, y agonistas y moduladores del glutamato. Los receptores NMDA se expresan en los tejidos periféricos y en el SNC, donde intervienen en la transmisión sináptica excitatoria. La activación de estos receptores contribuye a la plasticidad sináptica en algunas circunstancias y a la excitotoxicidad en otras. Estos receptores son canales iónicos activados por ligando que admiten al Ca2+ tras la unión del glutamato y la glicina, y son fundamentales para la neurotransmisión excitatoria y el funcionamiento normal del SNC. Los moduladores positivos pueden ser útiles como agentes terapéuticos con usos clínicos potenciales como potenciadores cognitivos y en el tratamiento de trastornos psiquiátricos en los que la transmisión glutamatérgica es reducida o defectuosa (véase, por ejemplo, Horaket al.,J. of Neuroscience, 2004, 24(46), 10318-10325). Por el contrario, los moduladores negativos pueden ser útiles como agentes terapéuticos con usos clínicos potenciales en el tratamiento de trastornos psiquiátricos en los que la transmisión glutamatérgica está patológicamente aumentada (por ejemplo, la depresión resistente al tratamiento).
Los oxiesteroles son derivados del colesterol y se ha demostrado que modulan de modo potente y selectivo la función del receptor NMDA. Se necesitan nuevos y mejores oxiesteroles que modulen el receptor NMDA para la prevención y el tratamiento de afecciones asociadas con la expresión y la función del NMDA. Los compuestos, composiciones y procedimientos descritos en el presente documento están dirigidos a este fin. El documento WO2013/036835 divulga esteroides 3-a y 3-p hidroxi sustituidos que se indican que son activos en el receptor NMDA.
Resumen de la invención
En el presente documento se proporcionan oxiesteroles sustituidos útiles para prevenir y/o tratar una amplia gama de trastornos, incluidos, entre otros, los trastornos mediados por NMDA. Se prevé que estos compuestos muestren potenciain vivo,propiedades farmacocinéticas (PK), biodisponibilidad oral, formulabilidad, estabilidad y/o seguridad mejoradas en comparación con otros oxiesteroles. Se proporcionan además composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención y su uso en tratamientos. La invención se expone en las reivindicaciones adjuntas. En un aspecto, en el presente documento se proporciona y reivindica un compuesto seleccionado de:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, en el presente documento se proporciona y reivindica una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha mencionado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento se describen, pero no se reivindican a menos que se haya mencionado anteriormente, los compuestos según la fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en la que: R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo o heterociclilo; cada uno de R2ay R2b es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, halo, ciano, -ORAo -NRBRC, o R2ay R2b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo (por ejemplo, un anillo de 3 a 7 miembros, por ejemplo, un anillo de 5 a 7 miembros; un anillo que contiene al menos un heteroátomo, por ejemplo, un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre); cada uno de R4a y R4b está independientemente ausente, es hidrógeno, alquilo C1-C6 o halo; X es -C(RX)2- o -O-, en el que RX es independientemente hidrógeno, halo, o un grupo RX y R5b se unen para formar un doble enlace; Y es-ORY, en el que RY es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -C(O)RA, -C(O)ORA, -C(O)NRBRC o -S(O)2RD; cada uno de R5a y R5b es independientemente hidrógeno, halo o alquilo C1-C6; cada uno de R6a y R6b es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, o R6ay R6b, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo (por ejemplo, un anillo de 3 a 6 miembros, por ejemplo, un anillo de 4 a 6 miembros que contiene un heteroátomo); o R5a y R6a, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo (por ejemplo, un anillo de 3 a 6 miembros, por ejemplo, un anillo de 4 a 6 miembros que contiene un heteroátomo); y R7 está ausente o es hidrógeno en la configuraciónalfa;R8 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6, carbociclilo o -ORA; ..........representa un enlace sencillo o doble, en el que cuando uno de lo s --------- es un enlace doble, el o tro ...........es un enlace sencillo; en el que cuando e l ............ entre -CR7 y -CR4aR4b es un enlace doble, entonces uno de R4a o R4b está ausente; y cuando uno de los......... es un doble enlace, R7 está ausente; RA es hidrógeno, alquilo C1-C6, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; cada uno de RB y RC es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, o tomados junto con el átomo al que están unidos forman un anillo; y RD es hidrógeno, alquilo C1-C6, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo.
En el presente documento se describen, pero no se reivindican a menos que se haya mencionado anteriormente, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otros objetos y ventajas resultarán evidentes para los expertos en la materia a partir del estudio de la descripción detallada, los ejemplos y las reivindicaciones.
Definiciones
Definiciones químicas
Las definiciones de grupos funcionales, términos y expresiones químicos específicos se describen con más detalle a continuación. Los elementos químicos se identifican de acuerdo con la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a ed., cubierta interior, y los grupos funcionales específicos se definen en general como se describe en la misma. Además, los principios generales de la química orgánica, así como las moléculas funcionales específicas y la reactividad, se describen en Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry, 5a edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden comprender uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en diversas formas isoméricas, por ejemplo, enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento pueden estar en forma de un enantiómero, diastereómero o isómero geométrico individual, o pueden estar en forma de una mezcla de estereoisómeros, incluidas las mezclas racémicas y las mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. Los isómeros pueden aislarse de las mezclas por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, incluida la cromatografía líquida de alta presión ("high pressure liquid chromatography", HPLC) quiral y la formación y cristalización de sales quirales; o los isómeros preferidos pueden prepararse mediante síntesis asimétrica. Véase, por ejemplo, Jacqueset al.,Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilenet al.,Tetrahedron, 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, pág. 268 (E.L. Eliel, ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). La invención abarca además los compuestos descritos en el presente documento en forma de isómeros individuales sustancialmente exentos de otros isómeros y, como alternativa, en forma de mezclas de diversos isómeros.
Los compuestos descritos en el presente documento también pueden comprender una o más sustituciones isotópicas.
Por ejemplo, el H puede estar en cualquier forma isotópica, incluidas 1H, 2H (D o deuterio) y 3H (T o tritio); el C puede estar en cualquier forma isotópica, incluidas 12C, 13C y 14C; el O puede estar en cualquier forma isotópica, incluidas
16O y 18O; y similares.
Cuando se enumera un intervalo de valores, se pretende abarcar cada valor y subintervalo dentro del intervalo. Por ejemplo, "alquilo C1-6" engloba alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C3-4, C4-6, C4-5 y C5-6.
Los siguientes términos y expresiones tienen los significados que se presentan a continuación y son útiles para comprender la descripción y el alcance previsto de la presente invención. Al describir la invención, que puede incluir compuestos, composiciones farmacéuticas que contengan dichos compuestos y procedimientos de uso de dichos compuestos y composiciones, los siguientes términos y expresiones, si están presentes, tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario. También debe entenderse que, cuando se describen en el presente documento, cualquiera de los restos definidos a continuación puede sustituirse con una diversidad de sustituyentes, y que las definiciones respectivas pretenden incluir dentro de su alcance a dichos restos sustituidos, tal como se establece a continuación. Salvo que se indique lo contrario, el término "sustituido" se define como se indica a continuación. Debe entenderse además que los términos "grupos" y "radicales" pueden considerarse intercambiables cuando se utilizan en el presente documento. Los artículos "un/una" y "el/la" pueden utilizarse en el presente documento para referirse a uno o a más de uno (es decir, al menos uno) de los objetos gramaticales del artículo. A
modo de ejemplo, "un análogo" significa un análogo o más de un análogo.
"Alifático" se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o carbociclilo, tal como se define en el presente documento.
"Alquilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono ("alquilo C1-20"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 12 átomos de carbono ("alquilo C1-12"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono ("alquilo C1-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 9 átomos de carbono ("alquilo C1-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono ("alquilo C1-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 7 átomos de carbono ("alquilo C1-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono ("alquilo C1-6", también denominado en el presente documento "alquilo inferior"). En algunas realizaciones, un grupo
alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono ("alquilo C1-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono ("alquilo C1-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono ("alquilo C1-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 2 átomos de carbono ("alquilo C1-2"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 átomo de carbono ("alquilo C1"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquilo C2-6"). Algunos ejemplos de grupos alquiloo1-6 son metilo (C1), etilo (C2), npropilo (C3), isopropilo (C3), n-butilo (C4), terc-butilo (C4), sec-butilo (C4), isobutilo (C4), n-pentilo (C5), 3-pentanilo (C5), amilo (C5), neopentilo (C5), 3-metil-2-butanilo (C5), amilo terciario (C5) y n-hexilo (C6). Otros ejemplos de grupos alquilo son n-heptilo (C7), n-octilo (C8) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo alquilo está opcionalmente sustituido de forma independiente, es decir, no está sustituido (un "alquilo no sustituido") o está sustituido (un "alquilo sustituido") con uno o más sustituyentes; por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente. En determinadas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C1-10 no sustituido (por ejemplo, -CH3). En determinadas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C1-10 sustituido. Las abreviaturas habituales de alquilo incluyen Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CHa)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3) o i-Bu (-CH2CH(CH3)2).
Tal como se utilizan en el presente documento, "alquileno", "alquenileno" y "alquinileno" se refieren a un radical divalente de un grupo alquilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente. Cuando se proporciona un intervalo o número de carbonos para un grupo "alquileno", "alquenileno" y "alquileno" concreto, se entiende que el intervalo o número se refiere al intervalo o número de carbonos en la cadena divalente de carbono lineal. Los grupos "alquileno", "alquenileno" y "alquileno" pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes según se describe en el presente documento.
"Alquileno" se refiere a un grupo alquilo en el que se eliminan dos hidrógenos para proporcionar un radical divalente, que puede estar sustituido o no sustituido. Los grupos alquileno no sustituidos incluyen, entre otros, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), butileno (-CH2CH2CH2CH2-), pentileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-), hexileno
(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) y similares. Algunos ejemplos de grupos alquileno sustituidos, por ejemplo, sustituidos con uno o más grupos alquilo (metilo), incluyen, entre otros, metileno sustituido (-CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), etileno sustituido
(-CH(CH3)CH2-,-CH2CH(CH3)-, -(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-), propileno sustituido (-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-) y similares.
"Alquenilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, uno o más dobles enlaces carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces carbono-carbono) y opcionalmente uno o más triples enlaces carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 triples enlaces carbono-carbono) ("alquenilo C2-20"). En determinadas realizaciones, el alquenilo no contiene ningún enlace triple. En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono ("alquenilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono ("alquenilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("alquenilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono ("alquenilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquenilo
C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono ("alquenilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("alquenilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono ("alquenilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene
2 átomos de carbono ("alquenilo C2"). Dichos uno o más dobles enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butenilo) o terminales (tal como en 1 -butenilo). Algunos ejemplos de grupos alquenilo C2-4 son etenilo (C2),
1-propenilo (C3), 2-propenilo (C3), 1 -butenilo (C4), 2-butenilo (C4), butadienilo (C4) y si grupos alquenilo C2-6 incluyen los grupos alquenilo C2-4 antes mencionados, así como pentenilo (C5), pentadienilo (C5), hexenilo (C6) y similares. Otros ejemplos de alquenilo son heptenilo (C7), octenilo (C8), octatrienilo (C8) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido de forma independiente, es decir, no está sustituido (un "alquenilo no sustituido") o está sustituido (un "alquenilo sustituido") con uno o más sustituyentes, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente. En determinadas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C2-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C2-10 sustituido.
"Alquenileno" se refiere a un grupo alquenilo en el que se eliminan dos hidrógenos para proporcionar un radical divalente, que puede estar sustituido o no sustituido. Algunos ejemplos de grupos alquenileno divalentes no sustituidos incluyen, entre otros, etenileno (-CH=CH-) y propenileno (por ejemplo, -CH=CHCH2-, -CH2-CH=CH-). Algunos ejemplos de grupos alquenileno sustituidos, por ejemplo, sustituidos con uno o más grupos alquilo (metilo), incluyen, entre otros, etileno sustituido (-C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-), propileno sustituido (por ejemplo, C(CH3)=CHCH2-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH(CH3)-, -CH=CHC(CH3)2-, -CH(CH3)-CH=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-C(CH3)=CH-, -CH2-CH=c (c H3)-) y similares.
"Alquinilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, uno o más triples enlaces carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 triples enlaces carbono-carbono) y opcionalmente uno o más dobles enlaces carbono-carbono (por ejemplo, 1,2, 3 o 4 dobles enlaces carbono-carbono) ("alquinilo C2-20"). En determinadas realizaciones, el alquinilo no contiene dobles enlaces. En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono ("alquinilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono ("alquinilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("alquinilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono ("alquinilo
C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquinilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono ("alquinilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("alquinilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a
3 átomos de carbono ("alquinilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 átomos de carbono ("alquinilo C2"). Dichos uno o más triples enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butilo) o terminales (tal como en 1 -butilo). Algunos ejemplos de grupos alquinilo C2-4 incluyen, entre otros, etileno (C2), 1-propinilo (C3), 2-propinilo (C3), 1 -butileno (C4), 2-butileno (C4) y similares. Algunos ejemplos de grupos alquenilo C2-6 incluyen los grupos alquinilo C2-4 antes mencionados, así como pentilo (C5), hexinilo (C6) y similares. Otros ejemplos de alquinilo son heptinilo (C7), octinilo (C8) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido de forma independiente, es decir, no está sustituido (un "alquinilo no sustituido") o está sustituido (un "alquinilo sustituido") con uno o más sustituyentes, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente. En determinadas realizaciones, el grupo alquinilo es alquinilo C2-10 no sustituido.
En determinadas realizaciones, el grupo alquinilo es alquinilo C2-10 sustituido.
"Alquinileno" se refiere a un grupo alquinilo lineal en el que se eliminan dos hidrógenos para proporcionar un radical divalente, que puede estar sustituido o no sustituido. Algunos ejemplos de grupos alquinileno divalentes incluyen, entre otros, etileno sustituido o no sustituido, propinileno sustituido o no sustituido y similares.
El término "heteroalquilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, que comprende además 1 o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) heteroátomos (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, fósforo) dentro de la cadena originaria, en la que dichos uno o más heteroátomos se insertan entre átomos de carbono adyacentes dentro de la cadena de carbono originaria y/o uno o más heteroátomos se insertan entre un átomo de carbono y la molécula originaria, es decir, entre el punto de unión. En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-10"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 9 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-9"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-8"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 7 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-7"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos ("heteroalquilo C1-6"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquilo C1-5"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquilo C1-4"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y 1 heteroátomo ("heteroalquilo C1-3"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 2 átomos de carbono y 1 heteroátomo ("heteroalquilo C1-2"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 átomo de carbono y 1 heteroátomo ("heteroalquilo C1"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquilo C2-6"). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroalquilo está independientemente no sustituido (un "heteroalquilo no sustituido") o sustituido (un "heteroalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo CC1-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C1-10 sustituido.
El término "heteroalquenilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo alquenilo, tal como se define en el presente documento, que comprende además uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) heteroátomos (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, fósforo), en el que dichos uno o más heteroátomos se insertan entre átomos de carbono adyacentes dentro de la cadena de carbono originaria y/o uno o más heteroátomos se insertan entre un átomo de carbono y la molécula originaria, es decir, entre el punto de unión. En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquenilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono, al menos un doble enlace, y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1, 2 o 3 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 heteroátomo ("heteroalquenilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-6"). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroalquenilo está independientemente no sustituido (un "heteroalquenilo no sustituido") o sustituido (un "heteroalquenilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquenilo es un heteroalquenilo C2-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquenilo es un heteroalquenilo C2-10 sustituido.
El término "heteroalquinilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo alquinilo, tal como se define en el presente documento, que comprende además uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) heteroátomos (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, fósforo), en el que dichos uno o más heteroátomos se insertan entre átomos de carbono adyacentes dentro de la cadena de carbono originaria y/o uno o más heteroátomos se insertan entre un átomo de carbono y la molécula originaria, es decir, entre el punto de unión. En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquinilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1,2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1, 2 o 3 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 heteroátomo ("heteroalquinilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-6"). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroalquinilo está independientemente no sustituido (un "heteroalquinilo no sustituido") o sustituido (un "heteroalquinilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquinilo es un heteroalquinilo C2-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquinilo es un heteroalquinilo C2-10 sustituido.
Tal como se utilizan en el presente documento, "alquileno", "alquenileno", "alquinileno", "heteroalquileno", "heteroalquenileno" y "heteroalquinileno" se refieren a un radical divalente de un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo, respectivamente. Cuando se proporciona un intervalo o número de carbonos para un determinado grupo "alquileno", "alquenileno", "alquinileno", "heteroalquileno", "heteroalquenileno" o "heteroalquinileno", se entiende que el intervalo o número se refiere al intervalo o número de carbonos de la cadena divalente de carbono lineal. Los grupos "alquileno", "alquenileno", "alquinileno", "heteroalquileno", "heteroalquenileno" y "heteroalquinileno" pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes según se describe en el presente documento.
"Arilo" se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático 4n+2 monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico o tricíclico) (por ejemplo, con 6, 10 o 14 electronesncompartidos en un conjunto cíclico) con 6 a 14 átomos de carbono en el anillo y cero heteroátomos proporcionados en el sistema de anillo aromático ("arilo C6-14"). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene seis átomos de carbono en el anillo ("arilo C6"; por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene diez átomos de carbono en el anillo ("arilo C10"; por ejemplo, naftilo, tal como 1-naftilo y 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene catorce átomos de carbono en el anillo ("arilo C14"; por ejemplo, antracilo). "Arilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo arilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo, en los que el radical o punto de unión está en el anillo arilo y, en tales casos, el número de átomos de carbono sigue indicando el número de átomos de carbono en el sistema de anillo arilo. Algunos ejemplos de grupos arilo incluyen, entre otros, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno y trinaftaleno. Entre los grupos arilo se incluyen fenilo, naftilo, indenilo y tetrahidronaftilo. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo arilo está opcionalmente sustituido de forma independiente, es decir,está no sustituido (un "arilo no sustituido") o está sustituido (un "arilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo arilo es arilo C6-14 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo arilo es arilo C6-14 sustituido.
En determinadas realizaciones, un grupo arilo está sustituido con uno o más de los grupos seleccionados entre halo, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C8 y amino.
Entre los ejemplos de arilos sustituidos representativos se incluyen los siguientes:
en los que uno de R56y R57 puede ser hidrógeno y al menos uno de R56y R57 se selecciona cada uno independientemente entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, heterociclilo de 4 a 10 miembros, alcanoílo, alcoxi C1-C8 , heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR58COR59, NR58SOR59 NR58SO2R59, COO-alquilo, COO-arilo, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-alquilo, SO-alquilo, SO2-alquilo, S-arilo, SO-arilo, SO2-arilo; o R56 y R57 pueden unirse para formar un anillo cíclico (saturado o insaturado) de 5 a 8 átomos, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo N, O o S. R60 y R61 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-C10, arilo Ca-C10 sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido.
"Arilo fusionado" se refiere a un arilo que tiene dos de los carbonos de su anillo en común con un segundo anillo arilo o heteroarilo o con un anillo carbociclilo o heterociclilo.
"Aralquilo" es un subconjunto de alquilo y arilo, tal como se define en el presente documento, y se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo arilo opcionalmente sustituido.
"Heteroarilo" se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático 4n+2 monocíclicos o bicíclicos de 5 a 10 miembros (por ejemplo, con 6 o 10 electronesncompartidos en un conjunto cíclico) con átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5 a 10 miembros"). En los grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, según lo permita la valencia. Los sistemas de anillos bicíclicos de heteroarilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heteroarilo" incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el punto de unión está en el anillo heteroarilo y, en tales casos, el número de miembros del anillo sigue indicando el número de miembros del anillo en el sistema de anillo heteroarilo. "Heteroarilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo en los que el punto de unión está en el anillo arilo o heteroarilo y, en tales casos, el número de miembros del anillo indica el número de miembros del anillo en el sistema de anillos fusionados (arilo/heteroarilo). Los grupos heteroarilo bicíclicos en los que un anillo no contiene un heteroátomo (por ejemplo, indolilo, quinolinilo, carbazolilo y similares), el punto de unión puede estar en cualquiera de los anillos, es decir, en el anillo que contiene un heteroátomo (por ejemplo, 2-indolilo) o en el anillo que no contiene un heteroátomo (por ejemplo, 5-indolilo).
En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5 a 10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5 a 10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5 a 8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5 a 8 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5 a 6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5 a 6 miembros"). En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 a 6 miembros tiene de 1 a 3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 a 6 miembros tiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 a 6 miembros tiene 1 heteroátomo en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroarilo está independientemente sustituido de forma opcional, es decir, está no sustituido (un "heteroarilo no sustituido") o está sustituido (un "heteroarilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 14 miembros no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido.
Algunos ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, entre otros, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Algunos ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, entre otros, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Algunos ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen tres heteroátomos incluyen, entre otros, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Algunos ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen cuatro heteroátomos incluyen, entre otros, tetrazolilo. Algunos ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, entre otros, piridinilo. Algunos ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, entre otros, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Algunos ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros que contienen tres o cuatro heteroátomos incluyen, entre otros, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Algunos ejemplos de grupos heteroarilo de 7 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, entre otros, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Algunos ejemplos de grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos incluyen, entre otros, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benztiazolilo, benzisotiazolilo, benztiadiazolilo, indolizinilo y purinilo. Algunos ejemplos de grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos incluyen, entre otros, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo.
Algunos ejemplos de heteroarilos representativos incluyen los siguientes:
en las que cada Z se selecciona entre carbonilo, N, NR65, O y S; y R65 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-Cs, cicloalquilo C3-C10 , heterociclilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros.
"Heteroaralquilo" es un subconjunto de alquilo y heteroarilo, tal como se definen en el presente documento, y se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido.
"Carbocidilo" o "carbocídico" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo ("carbocidilo C3-10") y cero heteroátomos en el sistema de anillo no aromáticos. En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C3-8"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C3-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C3-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C5-10"). Algunos ejemplos de grupos carbocíclicos C3-6 incluyen, entre otros, ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), ciclohexadieni similares. Algunos ejemplos de grupos carbocíclicos C3-6 incluyen, entre otros, los grupos carbociclilo C3-6 antes mencionados, así como cicloheptilo (C7), cicloheptenilo (C7), cicloheptadienilo (C7), cicloheptatrienilo (C7), ciclooctilo
(C8), ciclooctenilo (C8), biciclo[2.2.1]heptanilo (C7), biciclo[2.2.2]octanilo (C8) y similares. Algunos ejemplos de grupos carbocíclicos C3-10 incluyen, entre otros, los grupos carbociclilo C3-8 antes mencionados, así como ciclononilo (C9), ciclononenilo (C9), ciclodecilo (C10), ciclodecenilo (C10), octahidro-1H-indenilo (C9), decahidronaftalenilo (C10), espiro[4.5]decanilo (C10) y similares. Tal como ilustran los ejemplos anteriores, en determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es monocíclico ("carbociclilo monocíclico") o contiene un sistema de anillo fusionado, con puente o espiro,
tal como un sistema bicíclico ("carbociclilo bicíclico"), y puede estar saturado o parcialmente insaturado. "Carbocíclico" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo carbocíclico, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo en los que el punto de unión se encuentra en el anillo carbocíclico
y, en tales casos, el número de carbonos sigue indicando el número de carbonos del sistema de anillo carbocíclico. A
menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo carbociclilo está opcionalmente sustituido de forma independiente, es decir, está no sustituido (un "carbociclilo no sustituido") o está sustituido (un "carbociclilo sustituido")
con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es carbociclilo C3-10 no sustituido.
En determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es carbociclilo C3-10 sustituido.
En algunas realizaciones, el "carbociclilo" es un grupo carbociclilo monocíclico saturado que tiene de 3 a 10 átomos
de carbono en el anillo ("cicloalquilo C3-10"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C3-8"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C3-6"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C5-6"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C5-10"). Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo C5-6 son ciclopentilo (C5) y ciclohexilo
(C5). Entre los ejemplos de grupos cicloalquilo C3-6 se incluyen los grupos cicloalquilo C5-6 antes mencionados, así como ciclopropilo (C3) y ciclobutilo (C4). Entre los ejemplos de grupos cicloalquilo C3-8 se incluyen los grupos cicloalquilo C3-6 antes mencionados, así como cicloheptilo (C7) y el ciclooctilo (C8). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo cicloalquilo está independientemente no sustituido (un "cicloalquilo no sustituido") o sustituido (un "cicloalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo C3-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo C3-10 sustituido.
"Heterociclilo" o "heterocíclico" se refieren a un radical de un sistema de anillo no aromático de 3 a 10 miembros que
tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 3 a 10 miembros"). En
los grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, según lo permita la valencia. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico ("heterociclilo monocíclico") o un sistema de anillo fusionado, con puente o espiro, tal como un sistema bicíclico ("heterociclilo bicíclico") y puede estar saturado o parcialmente insaturado. Los sistemas de anillos bicíclicos heterocíclicos pueden
incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heterociclilo" también incluye sistemas de anillos en los que
el anillo heterociclilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo, en los
que el punto de unión se encuentra en el anillo carbociclilo o heterociclilo, o sistemas de anillos en los que el anillo heterociclilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en los
que el punto de unión se encuentra en el anillo heterociclilo y, en tales casos, el número de miembros del anillo sigue indicando el número de miembros del anillo en el sistema de anillo heterociclilo. A menos que se especifique lo contrario, cada heterociclilo está opcionalmente sustituido de forma independiente, es decir, está no sustituido (un "heterociclilo no sustituido") o está sustituido (un "heterociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 3 a 10 miembros no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido.
En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5 a 10 miembros que tiene
átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 5 a 10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5 a 8 miembros con átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5 a 8 miembros"). En algunas realizaciones,
un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5 a 6 miembros con átomos de carbono en el anillo y
de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5 a 6 miembros"). En algunas realizaciones, el heterociclo de 5 a 6 miembros tiene
de 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclo de 5 a 6 miembros tiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclo de 5 a 6 miembros tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Algunos ejemplos de grupos heterociclilo de 3 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, entre otros, azirdinilo, oxiranilo, tiorenilo. Algunos ejemplos de grupos heterociclilo de 4 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, entre otros, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Algunos ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, entre otros, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrol-2,5-diona. Algunos ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, entre otros, dioxolanilo, oxasulfuranilo, disulfuranilo y oxazolidin-2-ona. Algunos ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros que contienen tres heteroátomos incluyen, entre otros, triazolinilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo. Algunos ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, entre otros, piperidinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropiridinilo y tianilo. Algunos ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, entre otros, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo, dioxanilo. Algunos ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, entre otros, triazinanilo. Algunos ejemplos de grupos heterociclilo de 7 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, entre otros, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Algunos ejemplos de grupos heterociclilo de 8 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, entre otros, azocanilo, oxecanilo y tiocanilo. Algunos ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros fusionados con un anillo arilo C6 (también denominados en el presente documento anillo heterocíclico 5,6-bicíclico) incluyen, entre otros, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, benzoxazolinonilo y similares. Algunos ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros fusionados con un anillo arilo (también denominados en el presente documento anillo heterocíclico 6,6-bicíclico) incluyen, entre otros, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares.
"Hetero", cuando se utiliza para describir un compuesto o un grupo presente en un compuesto, significa que uno o más átomos de carbono en el compuesto o grupo han sido sustituidos por un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Hetero puede aplicarse a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos anteriormente, tales como alquilo, por ejemplo, heteroalquilo, cicloalquilo, por ejemplo, heterociclilo, arilo, por ejemplo, heteroarilo, cicloalquenilo, por ejemplo, cicloheteroalquenilo y similares que tengan de 1 a 5 y, concretamente, de 1 a 3 heteroátomos.
"Acilo" se refiere a un radical -C(O)R20, en el que R20 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como se define en el presente documento. "Alcanoílo" es un grupo acilo en el que R20 es un grupo distinto de hidrógeno. Los grupos acilo representativos incluyen, pero entre otros, formilo (-CHO), acetilo (-C(=O)CH3), ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoílo (-C(=O)Ph), bencilcarbonilo (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-alquilo C-i-Ca, -C(O)-(CH2)t(arilo C6-C10), -C(O)-(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) y -C(O)-(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 4. En determinadas realizaciones, R21 es alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; o cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-C10, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi.
"Acilamino" se refiere a un radical -NR22C(O)R23, en el que cada caso de R22 y R23 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como se definen en el presente documento, o R22 es un grupo protector de amino. Algunos ejemplos de grupos "acilamino" incluyen, entre otros, formilamino, acetilamino, ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetilcarbonilamino, benzoilamino y bencilcarbonilamino. Algunos ejemplos concretos de grupos "acilamino" son -NR24C(O)-alquilo C1-C8, -NR24C(O)-(CH2)t(arilo C6-C10), -NR24C(O)-(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 miembros),-NR24C(O)-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) y -NR24C(O)-(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 4, y cada R24 representa independientemente H o alquilo C1-C8. En determinadas realizaciones, R25 es H, alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-C10, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido o hidroxi; y R26 es H, alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-C10, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido o hidroxilo; siempre que al menos uno de R25 y R26 sea distinto de H.
"Aciloxi" se refiere a un radical -OC(O)R27, en el que R27 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como se definen en el presente documento. Algunos ejemplos representativos incluyen, entre otros, formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoílo y bencilcarbonilo. En determinadas realizaciones, R28 es alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 miembros, arilo Ca-C™, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi Ci-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o hidroxi.
"Alcoxi" se refiere al grupo -OR29, en el que R29 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. Algunos grupos alcoxi concretos son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi. Algunos grupos alcoxi concretos son alcoxi inferior, es decir, que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono. Otros grupos alcoxi concretos tienen entre 1 y 4 átomos de carbono.
En determinadas realizaciones, R29 es un grupo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, y concretamente de 1 a 3 sustituyentes, en concreto 1 sustituyente, seleccionado del grupo que consiste en amino, amino sustituido, arilo Ca-C1o, ariloxi, carboxilo, ciano, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 miembros, halógeno, heteroarilo de 5 a 10 miembros, hidroxilo, nitro, tioalcoxi, tioariloxi, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2-y aril-S(O)2-. Algunos ejemplos de grupos "alcoxi sustituido” incluyen, entre otros, -O-(CH2)t(arilo Ca-C™), -O-(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -O-(cH2)t(cicloalquilo C3-C10) y -O-(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 4 y cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presentes pueden estar sustituidos con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi. Algunos ejemplos concretos de grupos "alcoxi sustituido” son -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-ciclopropilo, -OCH2CH2OH y -OCH2CH2NMe2.
"Amino" se refiere al radical -NH2.
"Amino sustituido" se refiere a un grupo amino de la fórmula -N(R38)2, en la que R38 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo protector de amino, en la que al menos uno de R38 no es un hidrógeno. En determinadas realizaciones, cada R38 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C3-C8, alquinilo C3-C8, arilo Ca-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros o cicloalquilo C3-C10; o alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; alquenilo C3-C8, sustituido con halo o hidroxi; alquinilo C3-C8, sustituido con halo o hidroxi, o -(CH2)t(arilo Ca-C10), -(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) o -(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), siendo t un número entero entre 0 y 8, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi; o ambos grupos R38 se unen para formar un grupo alquileno.
Algunos ejemplos de grupos "amino sustituido” incluyen, entre otros, -NR39-alquilo C1-C8, -NR39-(CH2)t(arilo Ca-C10), -NR39-(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -NR39-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) y -NR39-(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 4, por ejemplo, 1 o 2, cada R39 representa independientemente H o alquilo C1-C8; y cualquier grupo alquilo presente puede estar sustituido con halo, amino sustituido o no sustituido, o hidroxi; y cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presente puede estar sustituido con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi. Para evitar dudas, la expresión "amino sustituido" incluye los grupos alquilamino, alquilamino sustituido, alquilarilamino, alquilarilamino sustituido, arilamino, arilamino sustituido, dialquilamino y dialquilamino sustituido, tal como se definen a continuación. Amino sustituido engloba los grupos amino monosustituido y amino disustituido.
"Azido" se refiere al radical -N3.
"Carbamoílo" o "amido" se refieren al radical -C(O)NH2.
"Carbamoílo sustituido" o "amido sustituido" se refieren al radical -C(O)N(Ra2)2, en el que cada Ra2 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo protector de amino, en los que al menos uno de Ra2 no es un hidrógeno. En determinadas realizaciones, Ra2 se selecciona entre H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 miembros, arilo Ca-C10, aralquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heteroaralquilo; o alquilo C1-C8 sustituido con halo o hidroxi; o cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 miembros, arilo Ca-C10, aralquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroaralquilo, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi; siempre que al menos un Ra2 sea distinto de H.
Algunos ejemplos de grupos "carbamoílo sustituido" incluyen, entre otros, -C(O)NRa4-alquilo C1-C8, -C(O)NRa4-(CH2)t{arilo Ca-C10), -C(O)NRa4-(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)NRa4-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) y -C(O)NRa4-(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), en los que donde t es un número entero de 0 a 4, cada Ra4 representa independientemente H o alquilo C1-C8 y cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presente puede estar sustituido con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi.
"Carboxi" se refiere al radical -C(O)OH.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Halo" o "halógeno" se refiere a fluoro (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). En determinadas realizaciones, el grupo halo es fluoro o cloro.
"Hidroxi" se refiere al radical -OH.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a un radical alquilo en el que el grupo alquilo está sustituido con un grupo cicloalquilo. Algunos ejemplos de grupos cicloalquilalquilo incluyen, entre otros, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclooctilometilo, ciclopropiletilo, ciclobutiletilo, ciclopentiletilo, ciclohexiletilo, cicloheptiletilo, ciclooctiletilo y similares.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo en el que el grupo alquilo está sustituido con un grupo heterociclilo. Algunos ejemplos de grupos heterociclilalquilo incluyen, entre otros, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, pirrolidiniletilo, piperidiniletilo, piperaziniletilo, morfoliniletilo y similares.
"Cicloalquenilo" se refiere al grupo carbociclilo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y que tiene un único anillo cíclico o múltiples anillos condensados, incluidos sistemas de anillos fusionados y con puente, y que tiene al menos uno y concretamente de 1 a 2 sitios de insaturación olefínica. Dichos grupos cicloalquenilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de un único anillo, tales como ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclopropenilo y similares.
"Cicloalquenilo fusionado" se refiere a un cicloalquenilo que tiene dos de sus átomos de carbono en el anillo en común con un segundo anillo alifático o aromático y que tiene su insaturación olefínica localizada para impartir aromaticidad al anillo cicloalquenilo.
"Etenilo" se refiere a -(C=C)- sustituido o no sustituido.
"Etileno" se refiere al -(C-C)- sustituido o no sustituido.
"Etinilo" se refiere a -(CeC)-.
Un grupo "heterociclilo que contiene nitrógeno" significa un grupo cíclico no aromático de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo, entre otros, morfolina, piperidina (por ejemplo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), azetidina, pirrolidona, imidazolina, imidazolidinona, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina y N-alquilpiperazinas, tales como N-metilpiperazina. Algunos ejemplos concretos son azetidina, piperidona y piperazona.
"Tioceto" se refiere al grupo =S.
Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, tal como se definen en el presente documento, están opcionalmente sustituidos (por ejemplo, un grupo alquilo "sustituido" o "no sustituido", alquenilo "sustituido" o "no sustituido", alquinilo "sustituido" o "no sustituido", carbociclilo "sustituido" o "no sustituido", heterociclilo "sustituido" o "no sustituido", arilo "sustituido" o "no sustituido" o heteroarilo "sustituido" o "no sustituido"). En general, el término "sustituido", precedido o no del término "opcionalmente", significa que al menos un hidrógeno presente en un grupo (por ejemplo, un átomo de carbono o de nitrógeno) se sustituye por un sustituyente permisible, por ejemplo, un sustituyente que, tras la sustitución, da lugar a un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto que no sufre espontáneamente una transformación, tal como por redisposición, ciclación, eliminación u otra reacción. A menos que se indique lo contrario, un grupo "sustituido" tiene un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura determinada está sustituida, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. El término "sustituido" se contempla para incluir la sustitución con todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos, cualquiera de los sustituyentes descritos en el presente documento que da lugar a la formación de un compuesto estable. La presente invención contempla todas y cada una de estas combinaciones para lograr un compuesto estable. Para los fines de esta invención, los heteroátomos como el nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado como se describe en el presente documento que satisfaga las valencias de los heteroátomos y produzca la formación de un resto estable.
Algunos ejemplos de sustituyentes de átomos de carbono incluyen, entre otros, halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(RbV X -, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(OR<cc>)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3-C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), alquilo C1-10, perhaloalquilo C1.10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo C6-i4 y heteroarilo de 5 a 14 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
o dos hidrógenos geminales en un átomo de carbono se sustituyen por el grupo =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb o =NORcc;
cada caso de Raa se selecciona, independientemente, entre alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 miembros, o dos grupos Raa se unen para formar un anillo heterociclilo de 3 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
cada caso de Rbb se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, -OH, -ORaa, - N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, _SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo C6-14y heteroarilo de 5 a 14 miembros, o dos grupos Rbb se unen para formar un anillo heterociclilo de 3 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
cada caso de Rcc se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo Ca-14 y heteroarilo de 5 a 14 miembros, o dos grupos Rcc se unen para formar un anillo heterociclilo de 3 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
cada caso de Rdd se selecciona, independientemente, entre halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3+X , -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, alquilo C1-a, perhaloalquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo Ca-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg, o dos sustituyentes geminales Rdd pueden unirse para formar =O o =S;
cada caso de Ree se selecciona, independientemente, de alquilo C1-a, perhaloalquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, carbociclilo C3-10, arilo Ca-10, heteroarilo de 3 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 10 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rgg;
cada caso de Rff se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C1-a, perhaloalquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo Ca-10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros, o dos grupos Rff se unen para formar un anillo heterociclilo de 3 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg; y
cada caso de Rgg es, independientemente, halógeno, -CN, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -O-alquilo C1-a, -ON(alquilo C1-a)2, -N(alquilo C1-a)2, -N(alquilo C1-a)3+X -NH(alquilo C1-a)2+X -NH2(alquilo C1-a)+X -NH3+X-, -N(O-alquil C1-a)(alquilo C1-a), -N(OH)(alquilo C1-a), -NH(OH), -SH, -S-alquilo C1-a, -SS(alquilo C1-a), -C(=O)(alquilo C1-a), -CO2H, -CO2(alquilo C1-a), -OC(=O)(alquilo C1-a), -OCO2(alquilo C1-a), -C(=O)NH2, -C(=O)N(alquilo C1-a)2, -OC(=O)NH(alquilo C1-a), -NHC(=O)(alquilo C1-a), -N(alquil C1-a)C(=O)(alquilo C1-a), -NHCO2(alquilo C1-a), -NHC(=O)N(alquilo C1-a)2, -NHC(=O)NH(alquilo C1-a), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(alquilo C1-a), -OC(=NH)(alquilo C1-a), -OC(=NH)O-alquilo C1-a, -C(=NH)N(alquilo C1-a)2, -C(=NH)NH(alquilo C1-a), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(alquilo C1-a)2, -OC(NH)NH(alquilo C1-a), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(alquilo C1-a)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(alquilo C1-a), -SO2N(alquilo C1-a)2, -SO2NH(alquilo C1-a), -SO2NH2, -SO2-alquilo C1-a, -SO2O-alquilo C1-a, -OSO2-alquilo C1-a, -SO-alquilo C1-a, -Si(alquilo C1-a)3, -OSi(alquilo C1-a)3, -C(=S)N(alquilo C1-a)2, C(=S)NH(alquilo C1-a), C(=S)NH2, -C(=O)S(alquilo C1-a), -C(=S)S-alquilo C1-a, -SC(=S)S-alquilo C1-a, -P(=O)2(alquilo C1-a), -P(=O)(alquilo C1-a)2, -OP(=O)(alquilo C1-a)2, -OP(=O)(O-alquilo C1-a)2, alquilo C1-a, perhaloalquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, carbociclilo C3-10, arilo Ca-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros; o dos sustituyentes gemínales Rgg pueden unirse para formar =O o =S; en los que X- es un contraión.
Un "contraión" o "contraión aniónico" es un grupo cargado negativamente asociado a un grupo amino cuaternario catiónico para mantener la neutralidad electrónica. Algunos ejemplos de contraiones incluyen iones haluro (por ejemplo, F-, Cl-, Br-, I-), NO3-, CO 4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, SO4-2, iones sulfonato (por ejemplo, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, 10-canforsulfonato, naftalen-2-sulfonato, 5-sulfonato de ácido naftalen-1-sulfónico, 2-sulfonato de ácido etan-1-sulfónico y similares) e iones carboxilato (por ejemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato y similares).
Los átomos de nitrógeno pueden estar sustituidos o no sustituidos según lo permita la valencia, e incluyen átomos de nitrógeno primario, secundario, terciario y cuaternario. Algunos ejemplos de sustituyentes de átomos de nitrógeno incluyen, entre otros, hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquilo C1.10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo C6-14y heteroarilo de 5 a 14 miembros, o dos grupos Rcc unidos a un átomo de nitrógeno se juntan para formar un anillo heterociclilo de 3 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, y en los que Raa, Rbb, Rcc y Rdd son como se han definido anteriormente.
Estos y otros ejemplos de sustituyentes se describen con más detalle en la descripción detallada, los ejemplos y las reivindicaciones. La invención no pretende estar limitada en modo alguno por la enumeración anterior de ejemplos de sustituyentes.
Otras definiciones
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que, dentro del alcance de los criterios médicos válidos, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación y respuesta alérgica indebidas y similares, y son acordes a una proporción de beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, Bergeet al.describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences (1977), 66:1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Algunos ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y no tóxicas son las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido fosfórico, el ácido sulfúrico y el ácido perclórico, o con ácidos orgánicos, tales como el ácido acético, el ácido oxálico, el ácido maleico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido succínico o el ácido malónico o mediante el uso de otros procedimientos utilizados en la técnica, tales como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, ptoluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo C1-4)4. Las sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, en su caso, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados mediante contraiones, tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
Un "sujeto" para el que se contempla la administración incluye, entre otros, seres humanos (es decir, un hombre o una mujer de cualquier grupo de edad, por ejemplo, un sujeto pediátrico (por ejemplo, lactante, niño, adolescente) o un sujeto adulto (por ejemplo, adulto joven, adulto de mediana edad o adulto mayor)) y/o un animal no humano, por ejemplo, un mamífero, tales como primates (por ejemplo, monos cynomolgus, monos rhesus), ganado vacuno, cerdos, caballos, ovejas, cabras, roedores, gatos y/o perros. En determinadas realizaciones, el sujeto es un ser humano. En determinadas realizaciones, el sujeto es un animal no humano. Los términos "humano", "paciente" y "sujeto" se utilizan indistintamente en el presente documento.
Una enfermedad, un trastorno y una afección se utilizan indistintamente en el presente documento.
Tal como se utilizan en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "tratar" y "tratamiento" contemplan una acción que tiene lugar mientras un sujeto padece la enfermedad, trastorno o afección especificados, que reduce la gravedad de la enfermedad, trastorno o afección, o retrasa o ralentiza la progresión de la enfermedad, trastorno o afección ("tratamiento terapéutico"), y también contempla una acción que tiene lugar antes de que un sujeto comience a padecer la enfermedad, trastorno o afección especificados ("tratamiento profiláctico").
En general, la "cantidad eficaz" de un compuesto se refiere a una cantidad suficiente para provocar la respuesta biológica deseada. Como apreciarán los expertos en la materia, la cantidad eficaz de un compuesto de la invención puede variar en función de factores tales como el criterio de valoración biológico deseado, la farmacocinética del compuesto, la enfermedad tratada, el modo de administración y la edad, la salud y el estado del sujeto. Una cantidad eficaz abarca el tratamiento terapéutico y profiláctico.
Tal como se utiliza en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad, trastorno o afección. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o combinado con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento de la enfermedad, trastorno o afección. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" puede englobar una cantidad que mejore la terapia general, que reduzca o evite los síntomas o las causas de una enfermedad o afección, o que potencie la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
Tal como se utiliza en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad profilácticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad, trastorno o afección, o uno o más síntomas asociados con la enfermedad, trastorno o afección, o prevenir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de un agente terapéutico, solo o combinado con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad, trastorno o afección. La expresión "cantidad profilácticamente eficaz" puede englobar una cantidad que mejore la profilaxis general o potencie la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.
Descripción detallada de algunas realizaciones de la invención
Tal como se describe en general en el presente documento, la presente invención proporciona oxiesteroles 19-sustituidos útiles para prevenir y/o tratar una amplia gama de trastornos que incluyen, entre otros, trastornos mediados por NMDA. Se prevé que estos compuestos muestren potenciain vivo,propiedades farmacocinéticas (PK), biodisponibilidad oral, formulabilidad, estabilidad y/o seguridad mejoradas en comparación con otros oxiesteroles.Compuestos
En un aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto seleccionado de:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En el presente documento se describen, pero no se reivindican a menos que se haya mencionado anteriormente, los compuestos según la fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en la que: R1 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo o heterociclilo; cada uno de R2ay R2b es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, halo, ciano, -ORAo -NRBRC, o R2ay R2b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo (por ejemplo, un anillo de 3 a 7 miembros, por ejemplo, un anillo de 5 a 7 miembros; un anillo que contiene al menos un heteroátomo, por ejemplo, un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre); cada uno de R4a y R4b está independientemente ausente, es hidrógeno, alquilo C1-C6 o halo; X es -C(RX)2- u -O-, en el que RX es independientemente hidrógeno, halógeno, o un grupo RX y R5b se unen para formar un doble enlace; Y es -O ry, en el que RY es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -C(O)RA, -C(O)ORA, -C(O)n RbRc o -S(O)2Rd; cada uno de R5a y R5b es independientemente hidrógeno, halo o alquilo C1-C6; cada uno de R6a y R6b es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, o R6ay R6b, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo (por ejemplo, un anillo de 3 a 6 miembros, por ejemplo, un anillo de 4 a 6 miembros que contiene un heteroátomo); o R5a y R6a, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo (por ejemplo, un anillo de 3 a 6 miembros, por ejemplo, un anillo de 4 a 6 miembros que contiene un heteroátomo); y R7 está ausente o es hidrógeno en la configuraciónalfa;R8 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6, carbociclilo, u -ORA; ............representa un enlace sencillo o doble, en el que cuando uno de los ..........es un enlace doble, el otro = es un enlace sencillo; en el que cuando el — entre -CR7 y -CR4aR4b es un enlace doble, entonces uno de R4a o R4b está ausente; y cuando uno de los .......... es un doble enlace, R7 está ausente; RA es hidrógeno, alquilo C1-C6, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; cada uno de RB y RC es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, o tomados junto con el átomo al que están unidos forman un anillo; y RD es hidrógeno, alquilo C1-C6, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo.
En el presente documento se describe que R1 es hidrógeno. En el presente documento se describe que R1 es alquilo C1-3 no sustituido. En el presente documento se describe que R1 es -CH3, -CH2CH3 o -CH2CH2CH3. En el presente documento se describe que R1 es alquilo C1-3 sustituido. En el presente documento se describe que R1 es -CF3 o -CH2OCH3.
En el presente documento se describe que R2a es hidrógeno. En el presente documento se describe que R2b es hidrógeno. En el presente documento se describe que R2a o R2b es hidrógeno. En el presente documento se describe que R2a y R2b son hidrógeno.
En el presente documento se describe que R4a es hidrógeno. En el presente documento se describe que R4b es hidrógeno. En el presente documento se describe que R4a o R4b es hidrógeno. En el presente documento se describe que R4a y R4b son hidrógeno.
En el presente documento se describe que X es -CH2-.
En el presente documento se describe que R8 es alquilo C1-3 sustituido o no sustituido. En el presente documento se describe que R8 es-CH3.
En el presente documento se describe que e l......... entre -CR7 y -CR4aR4b es un enlace doble, y uno de R4a o R4b está ausente.
En el presente documento se describe que ..........es un enlace sencillo, y R7 es hidrógeno en la configuraciónalfa.
En el presente documento se describe que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I-A) o (I-B):
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En el presente documento se describe que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (II):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento se describe que el compuesto de fórmula (II) es un compuesto de fórmula (II-A):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento se describe que el compuesto de fórmula (II-A) es un compuesto de fórmula (III):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento se describe que el compuesto de fórmula (II) es un compuesto de fórmula (II-B):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento se describe que R5a o R5b es hidrógeno. En el presente documento se describe que R5a y R5b son ambos hidrógeno.
En el presente documento se describe que R6a es un alquilo C1-3 sustituido o no sustituido (por ejemplo, haloalquilo C1-3). En el presente documento se describe que R6a es -CH3 o -CH2CH3. En el presente documento se describe que R6a es un alquilo C2-4 sustituido o no sustituido, un alquenilo C2-3 sustituido o no sustituido, un alquinilo C2-3 sustituido o no sustituido, o un carbociclilo sustituido o no sustituido.
En el presente documento se describe que R6b es alquilo C1-3 sustituido o no sustituido (por ejemplo, haloalquilo C1-3). En el presente documento se describe que R6b es -CH3 o -CH2CH3. En el presente documento se describe que R6b es hidrógeno. En el presente documento se describe que R6b es -CH3 o -CF3.
En el presente documento se describe que R6a o R6b es hidrógeno. En el presente documento se describe que R6a y R6b son ambos hidrógeno.
En el presente documento se describe que R6a es hidrógeno y R6b es alquilo C1-3 sustituido o no sustituido (por ejemplo, -CH3, -CH2CH3; haloalquilo C1-3 (por ejemplo, -CF3)).
En el presente documento se describe que R6a y R6b son ambos -CH3. En el presente documento se describe que R6a es -CH3 y R6b es -CH2CH3. En el presente documento se describe que R6a y R6b, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo. En el presente documento se describe que el anillo es un anillo de 3 miembros.
En el presente documento se describe que R1 es hidrógeno o alquilo C1-3, R6a es alquilo C1-3 sustituido o no sustituido (por ejemplo, haloalquilo C1-3), alquenilo C2-3 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-3 sustituido o no sustituido, o carbociclilo sustituido o no sustituido, y R6b es -CH3.
En el presente documento se describe que R6a se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3 sustituido o no sustituido (por ejemplo, haloalquilo C1-3), alquenilo C2-3 no sustituido, alquinilo C2-3 no sustituido o carbociclilo no sustituido. En el presente documento se describe que R6a se selecciona de un alquilo C1-3 sustituido o no sustituido (por ejemplo, haloalquilo C1-3).
En el presente documento se describe que R1 es -CH3 o-CH2CH3 y R6b es -CH3 o -CF3.
En el presente documento se describe que RY es alquilo C1-3 sustituido o no sustituido (por ejemplo, haloalquilo C1-3). En el presente documento se describe que RY es un heterociclilo sustituido o no sustituido. En el presente documento se describe que RY es -CH3 o -CH2CH3. En el presente documento se describe que RY es -CF3.
En un aspecto, el compuesto de la presente invención es:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En un aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo para su uso en la inducción de sedación o anestesia.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto según la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno mediado por NMDA. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno mediado por NMDA, por ejemplo, un trastorno que se beneficia del tratamiento con un modulador de NMDA. En algunas realizaciones, el trastorno es cáncer. En algunas realizaciones, el trastorno es la diabetes. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno de la síntesis de esteroles. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno gastrointestinal (GI), por ejemplo, estreñimiento, síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), trastornos estructurales que afectan al GI, trastornos anales (por ejemplo, hemorroides, hemorroides internas, hemorroides externas, fisuras anales, abscesos perianales, fístula anal), pólipos del colon, cáncer, colitis. En algunas realizaciones, el trastorno es una enfermedad inflamatoria intestinal.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto según la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención de una afección relacionada con el SNC. En algunas realizaciones, la afección relacionada con el SNC es un trastorno de adaptación, un trastorno de ansiedad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno por estrés postraumático y la fobia social), un trastorno cognitivo (incluida la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia), un trastorno disociativo, un trastorno de la conducta alimentaria, un trastorno del estado de ánimo (incluida la depresión [por ejemplo, postparto], el trastorno bipolar, el trastorno distímico, las tendencias suicidas), esquizofrenia u otro trastorno psicótico (incluido el trastorno esquizoafectivo), trastorno del sueño (incluido el insomnio), trastorno relacionado con sustancias, trastorno de la personalidad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad), trastornos del espectro autista (incluidos los que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank [por ejemplo, Shank3]), trastornos del neurodesarrollo (incluido el síndrome de Rett, el complejo de esclerosis tuberosa), esclerosis múltiple, trastornos de la síntesis de esteroles, dolor (incluido el dolor agudo y crónico), encefalopatía secundaria a una afección médica (incluida la encefalopatía hepática y la encefalitis por antirreceptores NMDA), trastorno convulsivo (incluido el estado epiléptico y formas monogénicas de epilepsia, tal como la enfermedad de Dravet), accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática, trastorno del movimiento (incluida la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson), problemas de visión, pérdida de audición y acúfenos.
Composiciones farmacéuticas
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto según la invención.
Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos proporcionados se administran en el presente documento se suelen administrar en forma de una composición farmacéutica. Dichas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo.
En una realización, con respecto a la composición farmacéutica, el vehículo es un vehículo parenteral, oral o tópico.
La presente invención también se refiere a un compuesto según la invención o a una composición farmacéutica del mismo para su uso como producto farmacéutico o medicamento.
Por lo general, los compuestos proporcionados en el presente documento se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz. La cantidad del compuesto administrado será determinada normalmente por un médico, a la luz de las circunstancias pertinentes, incluida la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente, la gravedad de los síntomas del paciente y otros factores similares.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden administrarse por diversas vías, incluidas la oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. En función de la vía de administración prevista, los compuestos proporcionados en el presente documento se formularán preferentemente como composiciones inyectables u orales o como ungüentos, lociones o parches para la administración transdérmica.
Las composiciones para la administración oral pueden adoptar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel, o polvos a granel. Sin embargo, lo más habitual es que las composiciones se presenten en formas farmacéuticas unitarias para facilitar una administración precisa. La expresión "formas farmacéuticas unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, y cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas farmacéuticas unitarias habituales incluyen ampollas o jeringas precargadas y premedidas de las composiciones líquidas o píldoras, comprimidos, cápsulas o similares en el caso de las composiciones sólidas. En tales composiciones, el compuesto suele ser un componente minoritario (de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 50 % en peso o, preferentemente, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 40 % en peso), siendo el resto diversos vehículos o portadores y adyuvantes del procesamiento útiles para formar la forma farmacéutica deseada.
Las formas líquidas adecuadas para la administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspensión y distribución, colorantes, aromas y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante, tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente, tal como almidón o lactosa; un agente disgregante, tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante, tal como estearato de magnesio; un deslizante, tal como dióxido de silicio coloidal; un edulcorante, tal como sacarosa o sacarina; o un aromatizante, tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja.
Las composiciones inyectables se suelen basar en solución salina estéril inyectable o solución salina tamponada con fosfato u otros vehículos inyectables conocidos en la técnica. Como antes, el compuesto activo en tales composiciones suele ser un componente minoritario, siendo a menudo de aproximadamente el 0,05 % al 10 % en peso, siendo el resto el vehículo inyectable y similares.
Las composiciones transdérmicas se suelen formular como una pomada o crema tópica que contiene el ingrediente o ingredientes activos, por lo general en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0,01 % y aproximadamente el 20% en peso, preferentemente entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 20% en peso, preferentemente entre aproximadamente el 0,1 % y aproximadamente el 10 % en peso, y más preferentemente entre aproximadamente el 0,5% y aproximadamente el 15% en peso. Cuando se formulan en forma de ungüento, los principios activos se combinan normalmente con una base parafínica o un ungüento miscible en agua. Como alternativa, los ingredientes activos pueden formularse en una crema, por ejemplo, con una base de crema de aceite en agua. Tales formulaciones transdérmicas son bien conocidas en la técnica y generalmente incluyen ingredientes adicionales para mejorar la penetración dérmica de la estabilidad de los ingredientes activos o la formulación. Todas las formulaciones e ingredientes transdérmicos conocidos se incluyen en el alcance del presente documento.
Los compuestos proporcionados en el presente documento también pueden administrarse mediante un dispositivo transdérmico. En consecuencia, la administración transdérmica puede llevarse a cabo utilizando un parche en forma de depósito o membrana porosa, o en una diversidad de matrices sólidas.
Los componentes descritos anteriormente para composiciones administrables por vía oral, inyectable o tópica son meramente representativos. Otros materiales, así como las técnicas de transformación y similares, se exponen en la parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania.
Los componentes descritos anteriormente para composiciones administrables por vía oral, inyectable o tópica son meramente representativos. Otros materiales, así como las técnicas de procesamiento y similares, se exponen en la parte 8 de Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, 2005, editorial: Lippincott Williams & Wilkins.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en formas de liberación sostenida o a partir de sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida. Se puede encontrar una descripción de materiales representativos de liberación sostenida enRemington's Pharmaceutical Sciences.
La presente invención también se refiere a las formulaciones farmacéuticamente aceptables de un compuesto según la invención. En una realización, la formulación comprende agua. En otra realización, la formulación comprende un derivado de ciclodextrina. Las ciclodextrinas más comunes son las a-, p- y Y-ciclodextrina que constan de 6, 7 y 8 unidades de glucosa a-1,4 enlazadas, respectivamente, que opcionalmente comprenden uno o más sustituyentes en los restos de azúcar enlazados, que incluyen, entre otros, sustituyentes metilados, hidroxialquilados, acilados y éteres de sulfoalquilo. En determinadas realizaciones, la ciclodextrina es un éter de sulfoalquilo de p-ciclodextrina, por ejemplo, éter de sulfobutilo de p-ciclodextrina, también conocido como Captisol®. Véase, por ejemplo, el documento U.S. 5376 645. En determinadas realizaciones, la formulación comprende hexapropil-p-ciclodextrina. En una realización más concreta, la formulación comprende hexapropil-p-ciclodextrina (al 10-50 % en agua).
La presente invención también se refiere a la sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de un compuesto según la invención. El ácido que puede utilizarse para preparar la sal farmacéuticamente aceptable es el que forma una sal de adición de ácidos no tóxica, es decir, una sal que contiene aniones farmacológicamente aceptables, tales como el clorhidrato, el yodhidrato, el bromhidrato, el nitrato, el sulfato, el bisulfato, el fosfato, el acetato, el lactato, el citrato, el tartrato, el succinato, el maleato, el fumarato, el benzoato, el para-toluenosulfonato y similares.
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas que pueden prepararse de acuerdo con esta invención. Sin embargo, la presente invención no se limita a las siguientes composiciones farmacéuticas.
Ejemplo de formulación 1- Comprimidos: Un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse en forma de polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una proporción en peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 240 a 270 mg (de 80 a 90 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa para fabricar comprimidos.
Ejemplo de formulación 2 - Cápsulas: Un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse en forma de polvo seco con un diluyente de almidón en una proporción en peso aproximada de 1:1. La mezcla se envasa en cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto activo por cápsula).
Ejemplo de formulación 3 - Líquido: Un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (125 mg) puede mezclarse con sacarosa (1,75 g) y goma xantana (4 mg) y la mezcla resultante puede mezclarse a fondo, hacerla pasar a través de un tamiz de malla n.° 10 U.S. y, a continuación, mezclarse con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio (11:89, 50 mg) en agua. El benzoato de sodio (10 mg), el aroma y el colorante se diluyen con agua y se añaden con agitación. A continuación, puede añadirse agua suficiente para obtener un volumen total de 5 ml.
Ejemplo de formulación 4 - Comprimidos: Un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse en forma de polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una proporción en peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 450 a 900 mg (de 150 a 300 mg de compuesto activo) en una prensa para fabricar comprimidos.
Ejemplo de formulación 5 - Inyección: Un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede disolverse o suspenderse en un medio acuoso inyectable salino estéril tamponado en una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.
Ejemplo de formulación 6 - Comprimidos: Un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse en forma de polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una proporción en peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 90 a 150 mg (de 30 a 50 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa para fabricar comprimidos.
Ejemplo de formulación 6 - Comprimidos: Un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse en forma de polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una proporción en peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 30 a 90 mg (de 10 a 30 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa para fabricar comprimidos.
Ejemplo de formulación 8 - Comprimidos: Un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse en forma de polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una proporción en peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 0,3 a 30 mg (de 0,1 a 10 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa para fabricar comprimidos.
Ejemplo de formulación 4 - Comprimidos: Un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse en forma de polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una proporción en peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 150 a 240 mg (de 50 a 80 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa para fabricar comprimidos.
Ejemplo de formulación 10 - Comprimidos: Un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse en forma de polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una proporción en peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 270 a 450 mg (de 90 a 150 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa para fabricar comprimidos.
Los niveles de dosis de inyección oscilan entre aproximadamente 0,1 mg/kg/hora y al menos 10 mg/kg/hora, todo durante aproximadamente 1 a aproximadamente 120 horas y en especial de 24 a 96 horas. También puede administrarse una dosis intravenosa en embolada de precarga de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o más para alcanzar niveles estables adecuados. No se prevé que la dosis máxima total exceda de aproximadamente 2 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg.
Para la prevención y/o el tratamiento de afecciones a largo plazo, la pauta de tratamiento suele extenderse durante muchos meses o años, por lo que se prefiere la administración oral por comodidad y tolerancia del paciente. Con la administración, unas pautas representativas son de una a cinco dosis orales al día y, en especial, de dos a cuatro y normalmente tres dosis orales al día. Usando estas pautas posológicas, cada dosis proporciona de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 mg/kg del compuesto proporcionado en el presente documento, con dosis preferidas que proporcionan cada una de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg y, en especial, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg.
Las dosis transdérmicas se seleccionan generalmente para proporcionar niveles sanguíneos similares o inferiores a los que se consiguen utilizando dosis inyectables.
Cuando se utilizan para prevenir la aparición de un trastorno del SNC, los compuestos proporcionados en el presente documento se administrarán a un sujeto en riesgo de desarrollar la afección, normalmente por consejo y bajo la supervisión de un médico, a los niveles de dosis descritos anteriormente. Los sujetos con riesgo de padecer una afección concreta suelen ser los que tienen antecedentes familiares de la afección o los que han sido identificados mediante pruebas o cribados genéticos como especialmente susceptibles de padecerla.
Procedimientos de tratamiento y uso
Los compuestos de la presente invención, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tal como se describen en el presente documento, están diseñados en general para modular la función NMDA y, por lo tanto, para actuar como oxiesteroles para el tratamiento y la prevención, por ejemplo, de afecciones relacionadas con el SNC en un sujeto. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tal como se describen en el presente documento, están diseñados en general para penetrar la barrera hematoencefálica (por ejemplo, están diseñados para ser transportados a través de la barrera hematoencefálica). La modulación, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere, por ejemplo, a la inhibición o potenciación de la función del receptor NMDA. En determinadas realizaciones, el compuesto según la invención o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede actuar como modulador alostérico negativo ("negative allosteric modulator", NAM) del NMDA e inhibir la función del receptor NMDA. En determinadas realizaciones, el compuesto según la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede actuar como modulador alostérico positivo ("positive allosteric modulators", PAM) del NMDA y potenciar la función del receptor NMDA. En determinadas realizaciones, el compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, modula la función NMDA, pero no actúa como modulador alostérico negativo (NAM) ni modulador alostérico positivo (PAM) del NMDA.
En algunas realizaciones, el trastorno es cáncer. En algunas realizaciones, el trastorno es la diabetes. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno de la síntesis de esteroles. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno gastrointestinal (GI), por ejemplo, estreñimiento, síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), trastornos estructurales que afectan al GI, trastornos anales (por ejemplo, hemorroides, hemorroides internas, hemorroides externas, fisuras anales, abscesos perianales, fístula anal), pólipos del colon, cáncer, colitis. En algunas realizaciones, el trastorno es una enfermedad inflamatoria intestinal.
Algunos ejemplos de afecciones relacionadas con la modulación del NMDA incluyen, entre otras, trastornos gastrointestinales (GI), por ejemplo, estreñimiento, síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), trastornos estructurales que afectan al GI, trastornos anales (por ejemplo, hemorroides, hemorroides internas, hemorroides externas, fisuras anales, abscesos perianales, fístula anal), pólipos del colon, cáncer, colitis y afecciones del SNC, por ejemplo, como se describe en el presente documento.
Algunos ejemplos de afecciones del SNC relacionadas con la modulación del NMDA incluyen, entre otras, trastornos de adaptación, trastornos de ansiedad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés postraumático, la fobia social, el trastorno de ansiedad generalizada), trastornos cognitivos (incluida la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia), trastornos disociativos, trastornos de la conducta alimentaria, trastornos del estado de ánimo (incluida la depresión [por ejemplo, postparto], el trastorno bipolar, el trastorno distímico, las tendencias suicidas), esquizofrenia u otros trastornos psicóticos (incluido el trastorno esquizoafectivo), trastornos del sueño (incluido el insomnio), trastornos relacionados con el abuso de sustancias, trastornos de la personalidad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad), trastornos del espectro autista (incluidos los que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank [por ejemplo, Shank3]), trastornos del neurodesarrollo (incluido el síndrome de Rett), esclerosis múltiple, trastornos de la síntesis de esteroles, dolor (incluido el dolor agudo y crónico), trastornos convulsivos (incluido el estado epiléptico y formas monogénicas de epilepsia, tales como la enfermedad de Dravet y el complejo de esclerosis tuberosa [CET]), accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática, trastornos del movimiento (incluida la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson) y acúfenos. En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede utilizarse para inducir sedación o anestesia. En determinadas realizaciones, el compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil en el tratamiento o la prevención de trastornos de adaptación, trastornos de ansiedad, trastornos cognitivos, trastornos disociativos, trastornos alimentarios, trastornos del estado de ánimo, esquizofrenia u otros trastornos psicóticos, trastornos del sueño, trastornos relacionados con sustancias, trastornos de la personalidad, trastornos del espectro autista, trastornos del neurodesarrollo, trastornos de la síntesis de esteroles, dolor, trastornos convulsivos, accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática, trastornos del movimiento y trastornos de la visión, pérdida de audición y acúfenos.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de la excitabilidad cerebral en un sujeto susceptible o afectado por una afección asociada con la excitabilidad cerebral.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona una combinación de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente farmacológicamente activo. Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden administrarse como único agente activo o combinados con otros agentes. La administración combinada puede llevarse a cabo mediante cualquier técnica evidente para los expertos en la materia, incluida, por ejemplo, la administración separada, secuencial, concurrente y alterna.
Ejemplos
Para que la invención descrita en el presente documento pueda comprenderse mejor, se exponen los siguientes ejemplos. Los ejemplos sintéticos y biológicos descritos en esta solicitud se ofrecen para ilustrar los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los procedimientos proporcionados en el presente documento y no deben interpretarse en modo alguno como una limitación de su alcance.
Ejemplo 1. Síntesis del compuesto 1.
Síntesis del compuesto A2. A una disolución del reactivo A1 (50 g, 127 mmol) en MeOH (500 ml) se le añadió H2SO4 (cat., conc. 5 ml). Tras calentar a reflujo durante toda la noche, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (1000 ml), se lavó con NaHCO3 (150 ml x 2), salmuera (150 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener el compuesto A2 (49 g, 94 %) en forma de un sólido blanco que se utilizó en la etapa siguiente sin más purificación. RMN de 1H (400 M<h z>, CDCh), 84,08 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,64 (m, 1H), 0,93 0,92 (d, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,65 (s, 3H).
Síntesis del compuesto A3. A una solución de A2 (60 g, 148 mmol) en piridina seca (400 ml) se le añadió una solución de cloruro de 4-toluenosulfonilo (62 g, 325 mmol) en piridina seca (200 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 días, se añadieron gradualmente trozos de hielo a la mezcla. El sólido precipitado se retiró por filtración y se lavó con HCl al 10 % y agua para obtener el producto bruto A3 (100 g, 95 %) en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCla), 87,80-7,78 (d, 2H), 7,74-7,72 (d, 2H), 7,35 (t, 4H), 4,81 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 2,47 (s, 6H), 0,90-0,88 (d, 3H), 0,81 (s, 3H), 0,60 (s, 3H).
Síntesis del compuesto A4. Una solución de A3 (6,72 g, 9,4 mmol) y acetato de potasio (720 mg, 7,2 mmol) en agua (6 ml) y DMF (40 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (80 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, AE/EP = 5:1) para obtener A4 (1,60 g, 43% ) en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCla), 85,36 (t, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,53 (m, 1H), 1,00 (s, 3H), 0,93-0,92 (d, 3H), 0,68 (s, 3H).
Síntesis del compuesto A5. Una solución de A4 (1,60 g, 4,1 mmol) en anhídrido acético (40 ml) se calentó hasta 90 °C durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se diluyó con NaHCO3 saturado (50 ml) y se agitó durante 2 h. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 3) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (60 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, AE/EP = 1:6) para obtener A5 (1590 mg, 90%) en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh), 85,39-5,38 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,93 0,92 (d, 3H), 0,68 (s, 3H).
Síntesis del compuesto A6. A una disolución de A5 (200 mg, 0,46 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadió agua (1 ml) y ácido perclórico (0,2 ml, 0,78 mmol). La mezcla resultante se protegió de la luz y se enfrió hasta -10 °C. Se añadió N-bromosuccinimida (125 mg, 0,70 mmol) en una porción. Tras agitar a -10 °C durante 30 min, se añadió otra porción de N-bromosuccinimida (42 mg, 0,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta que la TLC no mostró material de partida. La mezcla de reacción se inactivó con una solución 0,1 M de Na2S2O5 (40 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml x 3). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EP:AE 10:1, 5:1) para obtener A6 (100 mg, 42% ) yA6-a(50 mg, 21 %) en forma de un sólido blanco. A6 RMN de 1H (400 MHz, CDCh), 85,09 (m, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 0,94-0,92 (d, 3H), 0,72 (s, 3H); A6-a RMN de 1H (400 MHz, CDCh), 85,49 (m, 1H), 4,2 (s, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 0,93-0,91 (d, 3H), 0,68 (s, 3H).
Síntesis del compuesto A7. Se calentó a reflujo durante 10 min una disolución de Pd(OAc)4 (1,14 g, 3,32 mmol) e I2 (170 mg, 0,67 mmol) en ciclohexano (60 ml). Después se añadieron el compuesto A6 (700 mg, 1,33 mmol) y AIBN (10 mg, 0,08 mmol) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se filtró sobre un tapón de Celite y se lavó con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con una solución de metabisulfito de sodio al 10 % (40 ml x 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, AE/EP = 1:5) para obtener A7 (500 mg, 83 %) en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh), 85,21 (m, 1H), 4,07-4,06 (d, 1H), 3,94-3,92 (d, 1H), 3,76 3,74 (d, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 0,92-0,91 (d, 3H), 0,70 (s, 3H).
Síntesis del compuesto A8. A una solución de A7 (500 mg, 0,95 mmol) en EtOH (40 ml) se le añadió Zn (620 mg, 9,5 mmol) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se filtró sobre un tapón de Celite, se lavó con EtOAc y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, AE/EP = 5:1) para obtener A8 (310 mg, 72 %) en forma de un sólido blanco y A8-a (80 mg, 17 %) en forma de un sólido blanco. A8 RMN de 1H (400 MHz, CDCh), 85,78 (t, 1H), 4,66 (m, 1H), 3,86-3,83 (d, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,64-3,61 (d, 1H), 2,05 (s, 3H), 0,94-0,93 (d, 3H), 0,74 (s, 3H). A8-a RMN de 1H (400 MHz, CDCls), 85,75 (m, 1H), 3,84-3,81 (d, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,62-3,60 (d, 1H), 0,94-0,92 (d, 3H), 0,74 (s, 3H).
Síntesis del compuesto 1. A una disolución de A8-a (70 mg, 0,17 mmol) en THF (5 ml) se le añadió gota a gota MeMgBr (2 ml, 1 M en THF). Tras agitar a temperatura ambiente toda la noche, la mezcla se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, AE:EP =1:1) para obtener 1 (20 mg, 30 %) en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD), 85,62-5,61 (d, 1H), 3,85-3,82 (d, 1H), 3,59-3,56 (d, 1H), 1,17 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 1,16 (s, 3H), 0,97-0,96 (d, 3H), 0,78 (s, 3H).
Ejemplo 2. Síntesis del compuesto 2.
Síntesis del compuesto B2. A una solución de B1 (140 mg, 0,334 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió gel de sílice (100 mg) y PCC (107 mg, 0,5 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 horas. La TLC (EP:AE = 3:1) demostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP:AE = 10:1) para obtener B2 (120 mg, 86,3 %) en forma de un sólido blanco. LCMS, tR = 1,157 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB, pureza del 100 %, MS ESI calc. para C27H45O3 [M+H 417, encontrado 399 ([M+H-18]+).
Síntesis del compuesto 2. A una disolución de B2 (140 mg, 0,336 mmol) en THF seco (5 ml) a 0 °C en N2 se le añadió gota a gota EtMgBr (3 M en éter dietílico, 0,56 ml, 1,67 mmol). La mezcla se calentó hasta 25 °C y se agitó durante 16 horas. La LCMS demostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml * 3). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener 2 (3 mg, 2 %) en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 = 5,57 (d,J= 5,02 Hz, 1H), 3,59 (d,J= 10,04 Hz, 1H), 3,26-3,32 (m, 4H), 2,47 (d,J= 13,05 Hz, 1H), 1,61-2,08 (m, 10H), 1,24-1,49 (m, 9H), 1,05-1,17 (m, 10H), 0,74-1,03 (m, 11H), 0,71 (s, 3H). LCMS, tR = 1,239 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB, pureza del 100 %, m S ESI calc. para C29H51O3 [M+H]+ 447, encontrado 411 ([M+H-36]+).
Ejemplo 3. Síntesis de los compuestos 3 y 4.
Síntesis del compuesto 3. A una disolución de C1 (500 mg, 1,15 mmol) y tetraisopropoxititanio (326 mg, 1,15 mmol) en THF seco (20 ml) en N2 a 25 °C se le añadió EtMgBr (3 M en éter dietílico, 1,33 ml, 4,02 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 horas. La LCMS demostró que el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso (30 ml), se filtró a través de un lecho corto de Celite y el filtrado se extrajo con EtOAc (20 ml * 3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener 3 (211 mg, 42,6 %) en forma de un sólido blanco y 4 (68 mg, 12,8 %) en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (3): (400 MHz, CDCla) 5 = 5,57 (d,J= 5,0 Hz, 1H), 3,59 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 3,32-3,27 (m, 4H), 2,47 (d,J= 12,5 Hz, 1H), 2,10-1,94 (m,4H), 1,91 1,59 (m, 8H), 1,51-0,83 (m, 20H), 0,78-0,66 (m, 5H), 0,47-0,38 (m, 2H). LCMS (3): tR = 1,142 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB, pureza del 100 %, MS ESI calc. para C28H47O3 [M+H]+ 431, encontrado 453 ([M+Na]+). RMN de 1H (4): (400 MHz, CDCta) 5 = 5,56 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 5,05-4,93 (m, 1H), 3,59 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 3,33-3,25 (m, 4H), 2,47 (d,J= 12,5 Hz, 1H), 2,36-2,26 (m, 1H), 2,23-2,13 (m, 1H), 2,08-1,73 (m, 8H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,54-1,19 (m, 16H), 1,15 (s, 3H), 1,13-1,00 (m, 4H), 0,96-0,82 (m, 6 H), 0,70 (s, 3H). LCMS (4): tR = 1,317 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB, pureza del 100 %, MS ESI calc. para C30H53O3 [M+H]+ 461, encontrado 483 ([M+Na]+).
Ejemplo 4. Síntesis del compuesto 5.
Síntesis del compuesto D2. A una solución de D1 (20 g, 63,2 mmol) en DME (200 ml) se le añadió KOH (35,4 g, 0,632 mol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 horas. La TLC (EP:AE = 2:1) demostró que quedaba material de partida y se observó el compuesto deseado. La mezcla de reacción se inactivó con trozos de hielo y ácido cítrico acuoso (250 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml * 3). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP:AE = 5:1) para obtener D2 (3 g, 15,0 %) en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh)5= 5,67-5,56 (m, 1H), 3,66 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 3,48 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 3,40-3,28 (m, 4H), 2,91 (dd,J= 1,5, 16,6 Hz, 1H), 2,52-2,36 (m, 2H), 2,34-2,28 (m, 1H), 2,23-2,02 (m, 4H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,81-1,72 (m, 1H), 1,69-1,63 (m, 1H), 1,61-1,42 (m, 3H), 1,32 1,19 (m, 2H), 1,09-1,02 (m, 1H), 0,93 (s, 3H).
Síntesis del compuesto D3. Auna disolución agitada de D2 (24,8 g, 113 mmol) en tolueno (100 ml) se le añadió Me3Al (2Men tolueno, 28,3 ml, 56,6 mmol) a 0 °C en N2 gota a gota. La solución resultante se agitó durante 1 h a 25 °C. Se enfrió hasta -70 °C con un baño de hielo seco/acetona, se añadió una suspensión de (8R,9S,10S,13S,14S)-10-(metoximetil)-13-metil-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-decahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3,17(2H,4H)-diona (6 g, 18,9 mmol) en tolueno (150 ml) y se agitó durante 1 h de -50 °C a - 60 °C. A continuación, se añadió gota a gota MeMgBr en éter dietílico (3M, 18,8 ml, 56,6 mmol), manteniendo la temperatura durante la adición entre -50 °C y -40 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 3 h de -50 °C a -60 °C. La mezcla se inactivó con ácido cítrico acuoso al 10 % (200 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml * 3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (400 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP:AE = 8:1) para obtener D3 (4,5 g, 71,6 %) en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 = 5,61 (d,J= 5,0 Hz, 1H), 3,65 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 3,33-3,26 (m, 4H), 2,54 2,39 (m, 2H), 2,17-2,02 (m, 4H), 1,98-1,81 (m, 3H), 1,72-1,61 (m, 3H), 1,57-1,47 (m, 3H), 1,29-1,17 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,12-1,04 (m, 1H), 0,99-0,88 (m, 4H). LCMS, tR = 1,412 min en cromatografía de 7 min, 30-90AB, pureza del 100 %, MS ESI calc. para C21H33O3 [M+H]+ 333, encontrado 315 ([M+H-18]+).
Síntesis del compuesto D4. A una disolución de bromo(etil)trifenilfosforano (18,3 g, 49,5 mmol) en THF (100 ml) en N2 se le añadió una disolución de t-BuOK (5,55 g, 49,5 mmol) en THF (60 ml). La mezcla se volvió naranja y se agitó durante 1 hora. Se añadió a esta mezcla una disolución de D3 (3,3 g, 9,92 mmol) en THF (40 ml) y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 16 horas más. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso (200 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml * 2). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP:AE = 10:1) para obtener D4 (2,5 g, 73,3%) en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 = 5,62 5,54 (m, 1H), 5,16-5,10 (m, 1H), 3,61 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 3,36-3,26 (m, 4H), 2,53-2,27 (m, 3H), 2,23-1,94 (m, 4H), 1,90-1,81 (m, 1H), 1,69-1,64 (m, 3H), 1,63-1,45 (m, 8H), 1,28-1,19 (m, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,11-1,01 (m, 2H), 0,97-0,83 (m, 4H). LCMS, tR = 1,506 min en cromatografía de 2 min, 10-80AB, pureza del 100 %, MS ESI calc. para C23H37O2 [M+H]+ 345, encontrado 327 ([M+H-18]+).
Síntesis del compuesto D5. A una disolución de D4 (1,2 g, 3,48 mmol) y propiolato de metilo (874 mg, 10,4 mmol) en diclorometano (15 ml) en N2 a 0 °C se le añadió cloruro de dietilaluminio (0,9 M en tolueno, 15,4 ml, 13,9 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 16 horas. La TLC (EP:AE = 3:1) demostró que el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se inactivó con ácido cítrico acuoso (100 ml) a 0 °C con cuidado. La mezcla se extrajo con diclorometano (100 ml * 3), las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó junto con el otro lote (SAGE-LGY-041) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP:AE = 10:1) para obtener D5 (3,5 g, 76,4 %) en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 = 6,98-6,88 (m, 1H), 5,90-5,72 (m, 1H), 5,57 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 5,45-5,32 (m, 1H), 3,77-3,69 (m, 3H), 3,61 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 3,36-3,25 (m, 4H), 3,02 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 2,47 (d,J= 12,4 Hz, 1H), 2,10-1,92 (m, 5H), 1,90-1,59 (m, 2H), 1,23-1,14 (m, 7H), 1,10-0,92 (m, 3H), 0,90-0,81 (m, 5H). LCMS. tR = 1,176 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB, pureza del 100%, MS ESI calc. para C27H41O4 [M+H]+ 429, encontrado 451 ([M+Na]+).
Síntesis del compuesto D6. A una solución de D5 (2 g, 4,66 mmol) en EtOAc (50 ml) se le añadió Pd/C (al 5 % sobre carbono, 0,5 g). La mezcla se desgasificó y se purgó con H2 tres veces, y se agitó a 25 °C en un globo de H2 durante 2 horas. La LCMS demostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite y el filtrado se concentró para obtener D6 (2 g, 99,5 %) en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 = 5,56 (d,J= 5,0 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,59 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 3,32-3,26 (m, 4H), 2,46 (d,J= 12,5 Hz, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,26-2,17 (m, 1H), 2,08-1,92 (m, 4H), 1,89-1,73 (m, 3H), 1,68-1,59 (m, 2H), 1,54-1,23 (m, 7H), 1,15 (s, 3H), 1,13-0,99 (m, 4H), 0,95-0,83 (m, 5H), 0,70 (s, 3H). LCMS, tR = 1,210 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB, pureza del 100 %, Ms ESI calc. para C27H45O4 [M+H]+ 433, encontrado 415 ([M+H-18]+).
Síntesis del compuesto 5. A una solución de D6 (100 mg, 0,231 mmol) en THF seco (10 ml) a 0 °C se le añadió LiAlH4 (87,2 mg, 2,30 mmol) en porciones cuidadosamente. La suspensión resultante se agitó a 0 °C durante 2 horas. La TLC (EP:AE = 3:1) demostró que el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso (20 ml) a 0 °C gota a gota con cuidado, se filtró a través de un lecho corto de Celite y el filtrado se extrajo con EtOAc (10 ml * 3). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener 5 (32 mg, 34,2 %) en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 = 5,56 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 3,65-3,56 (m, 3H), 3,34-3,25 (m, 4H), 2,47 (d,J= 12,4 Hz, 1H), 2,08-1,94 (m, 4H), 1,87-1,73 (m, 2H), 1,68-1,56 (m, 4H), 1,50-1,21 (m, 9H), 1,17-1,00 (m, 8H), 0,97-0,84 (m, 5H), 0,71 (s, 3H). lCm S, tR = 1,074 min en cromatografía de 2 min, 30-90A b , pureza del 100%, MS ESI calc. para C26H45O3 [M+H]+ 405, encontrado 427 ([M+Na]+).
Ejemplo 5. Síntesis del compuesto 6.
Síntesis del compuesto 6. A una disolución de C1 (100 mg, 0,231 mmol) en THF seco (10 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota MeLi (1,6 M en éter dietílico, 0,72 ml, 25,2 1,15 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas. La TLC (EP:AE = 3:1) demostró que el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso (20 ml) a 0 °C y se extrajo con EtOAc (10 ml * 3). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener 6 (47 mg, 47,0 %) en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 = 5,56 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 3,59 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 3,34-3,26 (m, 4H), 2,47 (d,J= 12,4 Hz, 1H), 2,08-1,94 (m, 4H), 1,87-1,74 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 4H), 1,51- 1,25 (m, 9H), 1,19 (s, 6H), 1,17-1,00 (m, 8H), 0,96-0,84 (m, 5H), 0,70 (s, 3H). LCMS, tR = 1,177 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB, pureza del 100 %, MS ESI calc. para C28H49Oa [M+H]+ 433, encontrado 455([M+Na]+).
. .
Síntesis del compuesto E2. A una solución de B1 (200 mg, 0,491 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió gel de sílice (200 mg) y PCC (212 mg, 0,982 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 horas. La TLC (EP:AE = 3:1) demostró que el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante gel de sílice (EP:AE = 10:1) para obtener E2 (100 mg, 50,5%) en forma de un aceite incoloro. LCMS, tR = 1,201 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB, pureza del 100%, MS ESI calc. para C26H45O3 [M+H]+ 405, encontrado 387 ([M+H-18]+).
Síntesis del compuesto 7. A una disolución de E2 (100 mg, 0,247 mmol) y trimetil(trifluorometil)silano (174 mg, 1,23 mmol) en THF (5 ml) se le añadió CsF (3,75 mg, 24,7 pmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. La TLC (EP:AE = 3:1) demostró que el material de partida se había consumido. Se añadió a la mezcla una disolución de TBAF (1 M en THF, 1,23 ml, 1,23 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP:AE = 10:1) para obtener 7 (8 mg, 6,83%) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 = 3,92-3,79 (m, 1H), 3,52-3,43 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,21-1,91 (m, 4H), 1,89-1,60 (m, 7H), 1,52-1,40 (m, 3H), 1,39-1,18 (m, 9H), 1,16-0,97 (m, 5H), 0,97-0,75 (m, 5H), 0,73-0,62 (m, 4H). LCMS, tR = 1,204 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB, pureza del 100 %, MS ESI calc. para C27H46F3O3 [M+H]+ 475, encontrado 457 ([M+H-18]+).
Ejemplo 7. Síntesis del compuesto 8.
Síntesis del compuesto 8. A una disolución de E2 (50 mg, 0,124 mmol) y trimetil(trifluorometil)silano (88,1 mg, 0,62 mmol) en THF (2 ml) se le añadió CsF (1,88 mg, 0,0124 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. La TLC (EP:AE = 3:1) demostró que el material de partida se había consumido por completo y se añadió HCl (1 M en agua, 1,24 ml, 1,24 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 16 horas. El compuesto deseado se detectó por TLC (EP:AE = 3:1). La mezcla de reacción se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso (5 ml), se extrajo con EtOAc (5 ml * 3), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener 8 (5,5 mg, 9,38 %) en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)5= 5,57 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 3,94-3,78 (m, 1H), 3,60 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 3,39-3,23 (m, 4H), 2,47 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 2,10-1,92 (m, 5H), 1,89-1,69 (m, 4H), 1,46 (s a, 4H), 1,38-1,04 (m, 12H), 1,03-0,80 (m, 6 H), 0,71 (s, 3H). LCMS, tR = 1,168 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB, pureza del 100%, MS ESI calc. para C27H44F3O3 [M+H]+ 473, encontrado 455 ([M+H-18]+).
Ejemplo 8. Síntesis del compuesto 9.
Síntesis del compuesto D7. Auna solución de 5 (850 mg, 2,10 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió PCC (678 mg, 3,15 mmol) y gel de sílice (1 g). La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 horas. La TLC (EP:AE = 3:1) demostró que el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP:AE = 8:1) para obtener D7 (250 mg, 29,5 %) en forma de un sólido blanco. LCMS, tR = 1,089 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB, pureza del 45,2 %, MS ESI calc. para C26H43O3 [M+H]+ 403, encontrado 385 ([M+H-18]+).
Síntesis del compuesto 9. A una disolución de D7 (200 mg, 0,496 mmol) en THF seco (5 ml) a 0 °C se le añadió MeMgBr (3 M en dimetil éter, 0,83 ml, 2,48 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 horas. La TLC (EP:AE = 3:1) demostró que el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (5 ml), se extrajo con EtOAc (5 ml * 3), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener 9 (190 mg, 91,7 %) en forma de un sólido blanco. Un lote (140 mg) se utilizó directamente en la siguiente etapa, y el otro lote (50 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto deseado (3 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 = 5,56 (d,J =5,0 Hz, 1H), 3,77-3,71 (m, 1H), 3,59 (d,J =10,0 Hz, 1H), 3,33-3,25 (m, 4H), 2,47 (d,J =13,1 Hz, 1H), 2,10-1,92 (m, 5H), 1,87-1,73 (m, 3H), 1,69-1,58 (m, 3H), 1,49-1,23 (m, 10H), 1,20-1,00 (m, 11H), 0,96-0,81 (m, 6H), 0,71 (s, 3<h>). LCMS, tR = 1,126 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB, pureza del 100 %, MS ESI calc. para C27H47O3 [M+H]+ 419, encontrado 401 ([M+H-18]+).
Materiales y procedimientos
Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se indican condiciones del proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también pueden utilizarse otras condiciones del proceso, a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar en función de los reactivos o disolventes concretos utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la materia por medio de la optimización ordinaria.
Además, como será evidente para los expertos en la materia, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que determinados grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones apropiadas para la protección y desprotección, son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos protectores, así como su introducción y retirada, se describen en T W. Greene y P G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, segunda edición, Wiley, Nueva York, 1991 y las referencias allí citadas.
Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden aislarse y purificarse mediante procedimientos convencionales conocidos. Tales procedimientos incluyen (entre otros) recristalización, cromatografía en columna, HPLC o cromatografía de fluidos supercríticos ("supercritical fluid chromatography", SFC). A continuación, se presentan esquemas con detalles sobre la preparación de pirazoles representativos que se han enumerado en el presente documento. Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden prepararse a partir de materiales de partida y reactivos conocidos o disponibles en el mercado por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Algunos ejemplos de columnas quirales disponibles para su uso en la separación/purificación de los enantiómeros/diastereómeros proporcionados en el presente documento incluyen, entre otras, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ y CHIRALCEL® OK.
La RMN de 1H descrita en el presente documento (por ejemplo, para productos intermedios) puede ser una representación parcial del espectro de RMN completo de un compuesto, por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento. Por ejemplo, la RMN de 1H notificada puede excluir la región entre 8 (ppm) de aproximadamente 1 a aproximadamente 2,5 ppm.
Ejemplo de procedimiento general para la HPLC preparativa: Columna: Waters RBridge preparativa 10 pm C18, 19 *250 mm. Fase móvil: acetonitrilo, agua ( 4HCO3) (30 l de agua, 24 g de NH4HCO3, 30 ml de NH3.H2O). Caudal: 25 ml/min
Ejemplo de procedimiento general para la HPLC analítica: Fase móvil: A: agua (NH4HCO310 mM), B: acetonitrilo. Gradiente: B del 5 %-95 % en 1,6 o 2 min. Caudal: 1,8 o 2 ml/min; Columna: XBridge C18, 4,6 * 50 mm, 3,5 pm a 45 C.
Procedimientos de ensayo
Los compuestos de la presente invención pueden evaluarse utilizando diversos ensayosin vitroeinvivo descritos en la bibliografía; a continuación, se describen ejemplos de los mismos.
Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar la actividad biológica de los compuestos, composiciones farmacéuticas y procedimientos proporcionados en el presente documento y no deben interpretarse en modo alguno como limitantes del alcance de los mismos.
Potenciación de NMDA
La potenciación de NMDA se evaluó utilizando pinzamiento zonal de membrana ("patch clamp") de células enteras de mamífero que expresaban receptores NMDA, o utilizando pinzamiento de voltaje de dos electrodos ("two-electrode voltage clamp", TEVC) de oocitos deXenopus laevisque expresaban receptores NMDA.
Pinzamiento zonal de membrana de células completas de mamíferos
Se utilizó la técnica de pinzamiento zonal de membrana de células enteras para investigar los efectos de los compuestos sobre el receptor NMDA (subunidades GRIN1/GRIN2A) expresado en células HEK. Se registraron los picos de NMDA/glicina y las corrientes en estado estacionario de células transfectadas de forma estable que expresaban el receptor NMDA y se investigaron los efectos moduladores de los elementos de ensayo sobre estas corrientes. Los resultados se muestran en la tabla 1.
Las células se transfectaron de forma estable con GRIN1 humano (variante de NR1-3). Estas células se transfectaron transitoriamente (Lipofectamine™) con ADNc de GRIN2A y ADNc del antígeno CD8 (pLeu). Aproximadamente 24-72 horas después de la transfección se añadió 1 pl de Dynabeads M-45 CD8 para identificar las células transfectadas con éxito (Jurmanet al.,Biotechniques (1994), 17:876-881). Se realizaron pases de las células hasta lograr una confluencia del 50-80 %. Las células se sembraron en cubreobjetos recubiertos de poli-L-lisina y cubiertos con medio de cultivo completo en una placa de cultivo de 35 mm. Los grupos confluyentes de células se acoplan eléctricamente (Pritchettet al.,Science (1988), 242: 1306-1308). Debido a que las respuestas en células distantes no tienen un pinzamiento de voltaje adecuado y a las incertidumbres sobre el grado de acoplamiento (Verdoornet al.,Neuron (1990), 4:919-28), las células se cultivaron a una densidad que permite medir células individuales (sin conexiones visibles con células vecinas). Las células se incubaron a 37 °C en una atmósfera humidificada con un 5 % de CO2 (humedad relativa en torno al 95 %). Las células se mantuvieron y pasaron continuamente en frascos de cultivo estériles que contenían una mezcla 1:1 de medio de Eagle modificado de Dulbecco y mezcla de nutrientes F-12 (D-MEM/F-12 1x, líquido, con L-glutamina) suplementada con un 9 % de suero bovino fetal y un 0,9 % de solución de penicilina/estreptomicina. El medio completo se complementó con puromicina 3,0 pg/ml.
Las corrientes de células enteras se midieron con amplificadores HEKA EPC-10 utilizando el software PatchMaster. Las placas de cultivo celular para los registros se situaron en el soporte de placas del microscopio y se perfundieron continuamente (1 ml/min) con "solución de baño" (NaCl 137 mM, KCl 4 mM, CaCh 1,8 mM, MgCh 1 mM, HEPES 10 mM, D-glucosa 10 mM, pH (NaOH) 7,4). Todas las soluciones aplicadas a las células, incluida la solución de pipeta, se mantuvieron a temperatura ambiente (19°C-30°C). Tras la formación de un sello de gigaohmios entre los electrodos de pinzamiento y las células HEK 293 transfectadas individualmente (intervalo de resistencia de la pipeta: 2,5 MQ-6,0 MQ; intervalo de resistencia de sellado: >1 GS2), se rompió la membrana celular en la zona de la punta de la pipeta para asegurar el acceso eléctrico al interior de la célula (configuración de pinzamiento de célula completa). En este momento, la solución del baño se cambia a la "solución del baño de NMDA" (NaCl 137 mM, KCl 4 mM, CaCl22,8 mM, HEPES 10 mM, D-glucosa 10 mM, Cremophore al 0,02 %, pH (NaOH) 7,4). Las corrientes entrantes de NMDA se midieron tras la aplicación de NMDA 30 pM (y glicina 5,0 pM) a células con pinzamiento zonal de membrana (2 aplicaciones) durante 5 s. Las células se sometieron a pinzamiento de voltaje con un potencial de mantenimiento de -80 mV. Para el análisis de los artículos de ensayo, se estimularon los receptores NMDA con NMDA 30 pM y glicina 5,0 pM tras la preincubación secuencial de concentraciones crecientes del artículo de ensayo. La duración de la preincubación fue de 30 s. La duración de la estimulación fue de 5 s. Los artículos de ensayo se disolvieron en DMSO para formar soluciones madre de 0,1 mM y 1 mM. Los artículos de ensayo se diluyeron hasta 0,1 pM y 1 pM en "solución de baño de NMDA". Se ensayaron ambas concentraciones de artículos de ensayo en cada célula. Se aplicó la misma concentración al menos tres veces o hasta que se alcanzó la amplitud de corriente en estado estacionario. Cada día se analizaba una célula con PREGS 50 pM (control positivo) utilizando el mismo protocolo de aplicación, para comprobar si las células se transfectaban con éxito con receptores NMDA.
Tabla 1
En la Tabla 1, "A" indica de >5 a 50 %; B: >50 %; C indica no activo en el ensayo.
Pinzamiento zonal de membrana de células enteras de mamífero (IWB)
Se utilizó la técnica de pinzamiento zonal de membrana de células enteras para investigar los efectos de los compuestos sobre los receptores de glutamato NR1/NR2A expresados en células de mamífero. Los resultados se muestran en la tabla 2.
Los efectos del artículo de ensayo se evaluaron en un formato de concentración-respuesta de 8 puntos (4 pocillos replicados/concentración). Todas las soluciones de ensayo y de control contenían DMSO al 0,3 % y Kolliphor® EL al 0,01 % (C5135, Sigma). Las formulaciones de los artículos de ensayo se cargaron en una placa de compuestos de 384 pocilios utilizando un sistema automatizado de manipulación de líquidos (SciClone ALH3000, Caliper LifeScienses). Las mediciones se realizaron con la plataforma Ion Works Barracuda siguiendo el siguiente procedimiento:
Procedimientos electrofisiológicos:
a) Solución intracelular (mM): CsCl 50 mM, CsF 90 mM, MgCh 2 mM, EGTA 5 mM, HEPES 10 mM. Ajustar a pH 7,2 con CsOH.
b) Solución extracelular, HB-PS (composición en mM): NaCl, 137; KCI, 1,0; CaCh, 5; HEPES, 10; glucosa, 10; pH ajustado a 7,4 con NaOH (refrigerado hasta su uso).
c) Potencial de retención: -70 mV, potencial durante la aplicación del agonista/PAM: -40 mV. Procedimiento de registro:
a) Se cargará tampón extracelular en los pocillos de la placa PPC (11 pl por pocillo). La suspensión celular se pipeteará en los pocillos (9 pl por pocillo) del electrodo planar Pp C.
b) La configuración de registro de células enteras se establecerá mediante perforación zonal de membrana con corrientes de membrana registradas por amplificadores de pinzamiento zonal de membrana incorporados.
c) Se realizarán dos registros (exploraciones). Primero, durante la preaplicación de PAM solo (duración de la preaplicación: 5 min) y, segundo, durante la coaplicación de artículos de ensayo y agonista (CE20 L-glutamato y glicina 30 pM) para detectar efectos moduladores positivos del artículo de ensayo.
Administración del artículo de ensayo: La primera preaplicación consistirá en la adición de 20 pl de solución concentrada 2X del artículo de ensayo y, la segunda, de 20 pl de solución concentrada 1X del artículo de ensayo y agonista a 10 pl/s (tiempo total de aplicación de 2 segundos).
Tabla 2
En la tabla 2, "A" indica del 10%al 150 %, y "B" indica potenciación de >150 %.
Otras realizaciones
En las reivindicaciones, los artículos "un/una" y "el/la" pueden significar uno o más de uno, a menos que se indique lo contrario o resulte evidente por el contexto. Las reivindicaciones o descripciones que incluyen "o" entre uno o más miembros de un grupo se consideran satisfechas si uno, más de uno o todos los miembros del grupo están presentes en un producto o proceso determinado, se emplean en el mismo, o son importantes de otro modo para el mismo, a menos que se indique lo contrario o sea evidente por el contexto. La invención incluye realizaciones en las que exactamente un miembro del grupo está presente en un producto o proceso determinado, se emplea en el mismo, o es importante de otro modo para el mismo. La invención incluye realizaciones en las que más de uno, o todos los miembros del grupo están presentes en un producto o proceso determinado, se emplean en el mismo, o son importantes de otro modo para el mismo.
Además, la invención abarca todas las variaciones, combinaciones y permutaciones en las que una o más limitaciones, elementos, cláusulas y términos descriptivos de una o más de las reivindicaciones enumeradas se introducen en otra reivindicación. Por ejemplo, cualquier reivindicación que dependa de otra reivindicación puede modificarse para incluir una o más limitaciones que se encuentren en cualquier otra reivindicación que dependa de la misma reivindicación de base. Cuando los elementos se presentan como listas, por ejemplo, en formato de grupo de Markush, también se divulga cada subgrupo de los elementos, y cualquier elemento o elementos pueden eliminarse del grupo. Debe entenderse que, en general, cuando se indica que la invención, o aspectos de la invención, comprenden elementos y/o características concretas, determinadas realizaciones de la invención o aspectos de la invención consisten o consisten fundamentalmente en dichos elementos y/o características. En aras de la simplicidad, esas realizaciones no se han expuesto específicamentein haec verbaen el presente documento. También cabe señalar que los términos "comprende" y "contiene" pretenden ser abiertos y permiten la inclusión de otros elementos o etapas. Cuando se indican intervalos, se incluyen los puntos finales. Además, a menos que se indique lo contrario o resulte evidente por el contexto y la comprensión de un experto en la materia, los valores que se expresan como intervalos pueden asumir cualquier valor específico o subintervalo dentro de los intervalos indicados en diferentes realizaciones de la invención, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior del intervalo, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto seleccionado entre:
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  2. 2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  3. 3. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, para su uso en la inducción de sedación o anestesia en un sujeto.
  4. 4. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno en un sujeto, en el que el trastorno es un trastorno gastrointestinal (GI), por ejemplo, estreñimiento, síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), trastornos estructurales que afectan al GI, trastornos anales (por ejemplo, hemorroides, hemorroides internas, hemorroides externas, fisuras anales, abscesos perianales, fístula anal), pólipos del colon, cáncer, colitis; diabetes, o un trastorno de la síntesis de esteroles.
  5. 5. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una afección relacionada con el SNC en un sujeto; opcionalmente, en el que la afección relacionada con el SNC es un trastorno de adaptación, un trastorno de ansiedad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés postraumático y la fobia social), un trastorno cognitivo (incluida la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia), un trastorno disociativo, un trastorno de la conducta alimentaria, un trastorno del estado de ánimo (incluida la depresión [por ejemplo, postparto], el trastorno bipolar, el trastorno distímico, las tendencias suicidas), esquizofrenia u otro trastorno psicótico (incluido el trastorno esquizoafectivo), trastorno del sueño (incluido el insomnio), trastorno relacionado con sustancias, trastorno de la personalidad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad), trastornos del espectro autista (incluidos los que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank [por ejemplo, Shank3]), trastorno del neurodesarrollo (incluido el síndrome de Rett, complejo de esclerosis tuberosa), esclerosis múltiple, trastorno de la síntesis de esteroles, dolor (incluido el dolor agudo y crónico), encefalopatía secundaria a una afección médica (incluida la encefalopatía hepática y la encefalitis por antirreceptores NMDA), trastorno convulsivo (incluido el estado epiléptico y formas monogénicas de epilepsia, tal como la enfermedad de Dravet), accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática, trastorno del movimiento (incluida la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson), alteraciones de la visión, pérdida de audición o acúfenos.
ES15809462T 2014-06-18 2015-06-18 Oxiesteroles y procedimientos de uso de los mismos Active ES2970222T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462014014P 2014-06-18 2014-06-18
US201562107236P 2015-01-23 2015-01-23
PCT/US2015/036510 WO2015195967A1 (en) 2014-06-18 2015-06-18 Oxysterols and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2970222T3 true ES2970222T3 (es) 2024-05-27

Family

ID=54936111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15809462T Active ES2970222T3 (es) 2014-06-18 2015-06-18 Oxiesteroles y procedimientos de uso de los mismos

Country Status (5)

Country Link
US (4) US10259840B2 (es)
EP (2) EP3157528B1 (es)
JP (2) JP6628745B2 (es)
ES (1) ES2970222T3 (es)
WO (1) WO2015195967A1 (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT2753632T (lt) 2011-09-08 2023-07-10 Sage Therapeutics, Inc. Neuroaktyvieji steroidai, jų kompozicijos ir naudojimas
SMT202100475T1 (it) 2013-03-13 2021-09-14 Sage Therapeutics Inc Steroidi neuroattivi
ES2970222T3 (es) 2014-06-18 2024-05-27 Sage Therapeutics Inc Oxiesteroles y procedimientos de uso de los mismos
US20170304321A1 (en) * 2014-10-07 2017-10-26 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive compounds and methods of use thereof
HUE055199T2 (hu) 2015-07-06 2021-11-29 Sage Therapeutics Inc Oxiszterolok és alkalmazási eljárásaik
MA55097A (fr) 2015-07-06 2022-01-05 Sage Therapeutics Inc Oxystérols et leurs procédés d'utilisation
JP6882996B2 (ja) 2015-07-06 2021-06-02 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド オキシステロールおよびそれらの使用の方法
HRP20220716T1 (hr) * 2016-04-01 2022-09-02 Sage Therapeutics, Inc. Oksisteroli i postupci za njihovu uporabu
WO2017193046A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
MD3481846T2 (ro) 2016-07-07 2021-11-30 Sage Therapeutics Inc 24-Hidroxisteroli 11-substituiți pentru utilizare în tratamentul stărilor legate de NMDA
IL309259A (en) * 2016-07-11 2024-02-01 Sage Therapeutics Inc C17, c20, and c21 substituted neuroactive steroids and their methods of use
US11149056B2 (en) 2016-09-30 2021-10-19 Sage Therapeutics, Inc. C7 substituted oxysterols and methods of use thereof
KR20230051723A (ko) 2016-10-18 2023-04-18 세이지 테라퓨틱스, 인크. 옥시스테롤 및 그의 사용 방법
DK3529257T3 (da) * 2016-10-18 2023-08-07 Sage Therapeutics Inc Oxysteroler og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US10857163B1 (en) 2019-09-30 2020-12-08 Athenen Therapeutics, Inc. Compositions that preferentially potentiate subtypes of GABAA receptors and methods of use thereof
CA3223179A1 (en) 2021-06-11 2022-12-15 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroid for the treatment of alzheimer's disease
WO2023114224A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Sage Therapeutics, Inc. Combination of muscarinic receptor positive modulators and nmda positive allosteric modulators
CN116514892A (zh) * 2022-01-28 2023-08-01 珂阑(上海)医药科技有限公司 甾类化合物、其制备方法和应用

Family Cites Families (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2259698A (en) 1938-05-07 1941-10-21 Rare Chemicals Inc Physiologically effective substance and process of preparing same
US2594323A (en) 1948-07-22 1952-04-29 Upjohn Co 24-substituted delta 5-cholene-3, 24-diols
US3079385A (en) 1961-01-24 1963-02-26 Roussel Uclaf Novel process of preparation of polyhydroxylated pregnanes
US3206459A (en) 1962-10-19 1965-09-14 Syntex Corp 10alpha-pregnan-19-ol derivatives
JPS5324071B2 (es) 1974-04-30 1978-07-18
US4071625A (en) * 1974-05-13 1978-01-31 Richardson-Merrell Inc. 19-Oxygenated-5α-androstanes for the enhancement of libido
JPS5840960B2 (ja) 1976-12-28 1983-09-08 帝人株式会社 ヒドロキシコレステロ−ル立体異性体間の相互変換法
JPS54163565A (en) 1978-06-09 1979-12-26 Teijin Ltd 24*255epoxyy3beta * 266 dihydroxyychlestoo55ene or protected derivative of hydroxyl group thereof and production
US4269777A (en) 1979-05-21 1981-05-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Isotopically labeled vitamin D derivatives and processes for preparing same
JPS5735597A (en) 1980-08-13 1982-02-26 Teijin Ltd 25,26-epoxy-3beta,24-dihydroxycholest-5-ene or its hydroxyl- protected derivative and their preparation
JPS61254599A (ja) 1985-05-07 1986-11-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd コレステロ−ルのフツ素誘導体
JPS62187485A (ja) 1986-02-13 1987-08-15 Teijin Ltd ２４，２５−エポキシコレステロ−ル類の製造法
US5232917A (en) 1987-08-25 1993-08-03 University Of Southern California Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
DE69435286D1 (de) 1993-05-24 2010-05-20 Purdue Pharma Ltd Verfahren und zusammensetzungen zum hervorrufen von schlaf
IL110309A0 (en) 1993-07-15 1994-10-21 Univ Kentucky Res Found A method of protecting against neuron loss
DE4338316A1 (de) 1993-11-10 1995-05-11 Jenapharm Gmbh Neue Steroide mit radikophilen Substituenten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
KR100338287B1 (ko) 1994-02-14 2002-11-30 푸르듀 파머 리미티드 감마-아미노부티르산a수용체의알로오스테리조절용안드로스탄및프레그난
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
US5595996A (en) 1994-10-25 1997-01-21 Merck & Co., Inc. 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use
EP0808325B1 (en) 1994-11-23 2001-01-17 Cocensys, Inc. Androstane and pregnane series for allosteric modulation of gaba receptor
JPH08268917A (ja) 1995-03-31 1996-10-15 D D S Kenkyusho:Kk 癌組織への移行性の高い制癌剤
CA2223996A1 (en) 1995-06-06 1996-12-19 Cocensys, Inc. Neuroactive steroids of the androstane and pregnane series
US5792635A (en) 1995-06-07 1998-08-11 Magainin Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting the sodium/proton exchanger NHE3 and method of inhibiting growth by administering squalamine
US6645953B2 (en) 1995-06-23 2003-11-11 Novo Nordisk A/S Meiosis regulating compounds
HUP9900454A3 (en) 1995-06-23 1999-11-29 Novo Nordisk As Meiosis regulating compounds and their use
US5888996A (en) 1995-07-26 1999-03-30 Trustees Of Boston University Inhibition of NMDA receptor activity and modulation of glutamate-mediated synaptic activity
WO1997003677A1 (en) 1995-07-24 1997-02-06 Trustees Of Boston University Inhibition of nmda receptor activity by pregnenolone sulfate derivatives
AU3068497A (en) 1996-05-06 1997-11-26 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing 27-hydroxy cholesterol and related derivatives
JPH09328498A (ja) 1996-06-10 1997-12-22 Teijin Ltd ２４，２５−ジヒドロキシコレステロールの製造法およびその合成中間体
WO1998005337A1 (en) 1996-08-01 1998-02-12 Cocensys, Inc. Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache
DE19635525A1 (de) 1996-08-20 1998-02-26 Schering Ag 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US6122371A (en) 1997-07-22 2000-09-19 Atwell; Ronald C. Apparatus for protecting coin-operated telephones from vandalism and larceny
WO1999058497A1 (en) 1998-05-11 1999-11-18 Novo Nordisk A/S Substituted guanidines and diaminonitroethenes, their preparation and use
KR20010043558A (ko) 1998-05-13 2001-05-25 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 감수분열 조절 화합물
US8541600B2 (en) 1998-11-24 2013-09-24 Harbor Therapeutics, Inc. 11-aza, 11-thia and 11-oxa sterol compounds and compositions
DE19917930A1 (de) 1999-04-15 2000-10-19 Schering Ag Ent-Steroide als selektiv wirksame Estrogene
GB9910934D0 (en) 1999-05-11 1999-07-14 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
GB0000228D0 (en) 2000-01-06 2000-03-01 Phytopharm Plc Fluoro substituted sapogenins and their use
GB0019290D0 (en) 2000-08-04 2000-09-27 Symphar Sa Methods for inducing apolipoprotein E secretion
GR1003861B (el) 2000-12-29 2002-04-11 Νεα νευροστεροειδη που αλληλεπιδρουν με τον υποδοχεα gabaa.
GB0107822D0 (en) 2001-03-28 2001-05-23 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives their synthesis and use methods based upon their use
CA2446314C (en) 2001-05-03 2011-02-22 The University Of Chicago Liver x receptor agonists
US20070197484A1 (en) 2001-05-03 2007-08-23 Ching Song Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
EP1450816A4 (en) 2001-11-08 2008-02-13 Univ Chicago METHOD OF TREATING DISORDERS RELATED TO HIGH CHOLESTEROL RATE
EP1461028A4 (en) 2001-12-07 2007-07-25 Univ California TREATMENT FOR AGE-RELATED MACULAR AGENCY
CN102727501A (zh) 2002-03-27 2012-10-17 菲特法姆股份有限公司 皂角苷配基及其衍生物的用途
PL213697B1 (pl) 2002-03-27 2013-04-30 Phytopharm Plc Substancje czynne do stosowania w leczeniu chorób, zwlaszcza chorób neurodegeneracyjnych
US6933312B2 (en) 2002-10-07 2005-08-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives
AU2003288231A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Bayer Healthcare Ag Cholesterol 24-hydroxylase (cyp46) as therapeutic target for the treatment of alzheimer's disease
FR2850023B1 (fr) 2003-01-17 2007-04-06 Mapreg Medicaments pour le systeme nerveux
GB0403889D0 (en) 2004-02-21 2004-03-24 Univ Edinburgh Uses of er-beta modulators
US8604011B2 (en) 2004-09-27 2013-12-10 The Regents Of The University Of California Therapy for treatment of chronic degenerative brain diseases and nervous system injury
EP1993558B1 (en) 2006-02-27 2014-07-30 The Regents of The University of California Oxysterol compounds and the hedgehog pathway
CN101164540A (zh) 2006-08-03 2008-04-23 中山大学 海洋甾体化合物在制备治疗神经元损伤药物中的应用
GB0619860D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Birkeland Innovasjon As Treatment of insulin resistance and disorders associated therewith
US8273747B2 (en) 2006-11-02 2012-09-25 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
RU2458065C2 (ru) 2006-11-21 2012-08-10 Юмекрайн Аб Новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления
US8383823B2 (en) 2007-06-20 2013-02-26 Auspex Pharmaceuticals Substituted N-aryl pyridinones
GB0712494D0 (en) 2007-06-27 2007-08-08 Isis Innovation Substrate reduction therapy
WO2009059961A2 (en) 2007-11-06 2009-05-14 N.V. Organon A method of hormone suppression in humans
EP2231164A1 (en) 2007-12-03 2010-09-29 The Regents of the University of California Oxysterols for activation of hedgehog signaling, osteoinduction, antiadipogenesis, and wnt signaling
WO2009090063A1 (en) 2008-01-16 2009-07-23 Jado Technologies Gmbh Steroid sapogenin, androstane and triterpenoid sapogenin derivatives for the treatment and prevention of infectious diseases
EP2244577B1 (en) 2008-01-25 2012-10-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolizidinone m1 receptor positive allosteric modulators
MX2010012186A (es) 2008-05-09 2011-02-22 Univ Emory Antagonistas del receptor nmda para el tratamiento de transtornos neuropsiquitricos.
WO2010065709A2 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Amin Khan Hydroxamic acid derivatives, preparation and therapeutic uses thereof
WO2010075282A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 University Of Washington Molecular inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway
US20110319416A1 (en) 2009-01-28 2011-12-29 Emory University Subunit Selective NMDA Receptor Antagonists For The Treatment Of Neurological Conditions
JP2013500986A (ja) 2009-07-29 2013-01-10 ザ・ユニバーシティ・オブ・シカゴ 肝臓ｘ受容体アゴニスト
WO2011028794A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Lazarus Therapeutics, Inc. Treatment of huntington's disease with cycloserine and an nmda receptor antagonist
FR2953138B1 (fr) 2009-12-02 2015-10-16 Assist Publ Hopitaux Marseille Composes aminosteroidiens pour une application topique locale pour la decolonisation cutaneo-muqueuse de staphylococcus aureus
WO2011092127A1 (en) 2010-01-26 2011-08-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 14,17-bridged estratriene derivatives comprising heterocyclic bioisosteres for the phenolic a-ring
KR101692275B1 (ko) 2010-02-11 2017-01-04 노오쓰웨스턴 유니버시티 ２차 구조 안정화된 ｎｍｄａ 수용체 조절제 및 그의 용도
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
US20120035156A1 (en) 2010-08-09 2012-02-09 Daniela Alberati Combination of glyt1 compound with antipsychotics
US8969525B2 (en) 2010-11-09 2015-03-03 Enzo Life Sciences, Inc. Hydroxycholesterol immunoassay
US20150031655A1 (en) 2011-04-15 2015-01-29 University Of North Dakota Combination of liver x receptor modulator and estrogen receptor modulator for the treatment of age-related diseases
AU2012262520A1 (en) 2011-05-27 2014-01-23 Cytocure Llc Methods, compositions, and kits for the treatment of cancer
JP2014521662A (ja) 2011-07-29 2014-08-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ＧＡＢＡＡ受容体のモジュレーターとしての新規な１７β−ヘテロアリール置換ステロイド
LT2753632T (lt) 2011-09-08 2023-07-10 Sage Therapeutics, Inc. Neuroaktyvieji steroidai, jų kompozicijos ir naudojimas
UY34365A (es) 2011-10-07 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Compuestos heterociclicos
CN104136452A (zh) 2011-10-14 2014-11-05 萨奇治疗股份有限公司 3,3-二取代的19-去甲孕甾烷化合物、组合物、及其用途
US20150119327A1 (en) 2012-04-25 2015-04-30 The Regents Of The University Of California Drug screening platform for rett syndrome
US9737522B2 (en) 2012-08-09 2017-08-22 Emory University NMDA receptor modulators and uses related thereto
US20140149272A1 (en) 2012-08-17 2014-05-29 Trueex Group Llc Interoffice bank offered rate financial product and implementation
IL310501A (en) * 2012-12-18 2024-03-01 Washington University St Louis Neuroactive 19-alkoxy-17-substituted steroids, prodrugs thereof, and methods of treatment using same
US20150376225A1 (en) 2013-01-23 2015-12-31 Sphaera Pharma Pvtd. Ltd. Novel compounds of 11beta-hydroxy-steroids for use in mitochondria biogenesis and diseases associated with mitochondrial dysfunction or depletion
JP6419087B2 (ja) 2013-01-29 2018-11-07 アプティニックス インコーポレイテッド スピロラクタム系ｎｍｄａ受容体モジュレーターおよびその使用
SMT202100475T1 (it) 2013-03-13 2021-09-14 Sage Therapeutics Inc Steroidi neuroattivi
CN119269811A (zh) 2013-03-13 2025-01-07 萨奇治疗股份有限公司 神经活性类固醇、组合物、及其用途
ES2970222T3 (es) 2014-06-18 2024-05-27 Sage Therapeutics Inc Oxiesteroles y procedimientos de uso de los mismos
EP3166613A4 (en) 2014-07-09 2018-02-21 Duke University Compositions and methods for the repair of myelin
US20170304321A1 (en) 2014-10-07 2017-10-26 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive compounds and methods of use thereof
JP6882996B2 (ja) 2015-07-06 2021-06-02 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド オキシステロールおよびそれらの使用の方法
MA55097A (fr) 2015-07-06 2022-01-05 Sage Therapeutics Inc Oxystérols et leurs procédés d'utilisation
HUE055199T2 (hu) 2015-07-06 2021-11-29 Sage Therapeutics Inc Oxiszterolok és alkalmazási eljárásaik
GB2557875A (en) 2015-09-02 2018-07-04 Univ Swansea Diagnostic methods and kits
HRP20220716T1 (hr) 2016-04-01 2022-09-02 Sage Therapeutics, Inc. Oksisteroli i postupci za njihovu uporabu
WO2017193046A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
MD3481846T2 (ro) 2016-07-07 2021-11-30 Sage Therapeutics Inc 24-Hidroxisteroli 11-substituiți pentru utilizare în tratamentul stărilor legate de NMDA
US11149056B2 (en) 2016-09-30 2021-10-19 Sage Therapeutics, Inc. C7 substituted oxysterols and methods of use thereof
DK3529257T3 (da) 2016-10-18 2023-08-07 Sage Therapeutics Inc Oxysteroler og fremgangsmåder til anvendelse deraf
KR20230051723A (ko) 2016-10-18 2023-04-18 세이지 테라퓨틱스, 인크. 옥시스테롤 및 그의 사용 방법
AU2018234828A1 (en) 2017-03-15 2019-09-19 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle formulation
CA3067219A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Methods and intermediates for the preparation of bile acid derivatives
JP7312169B2 (ja) 2017-11-10 2023-07-20 マリナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 遺伝性てんかん性障害の処置に使用するガナキソロン

Also Published As

Publication number Publication date
US20170247405A1 (en) 2017-08-31
US20230348526A1 (en) 2023-11-02
JP6628745B2 (ja) 2020-01-15
WO2015195967A1 (en) 2015-12-23
US12129276B2 (en) 2024-10-29
JP2017518323A (ja) 2017-07-06
US20210040138A1 (en) 2021-02-11
US10259840B2 (en) 2019-04-16
EP3157528A1 (en) 2017-04-26
EP3157528A4 (en) 2017-12-27
EP3157528B1 (en) 2023-09-13
US10723758B2 (en) 2020-07-28
US20190135854A1 (en) 2019-05-09
EP4306114A1 (en) 2024-01-17
JP2018138619A (ja) 2018-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2970222T3 (es) Oxiesteroles y procedimientos de uso de los mismos
ES2921010T3 (es) Oxisteroles y procedimientos de uso de los mismos
JP7602513B2 (ja) オキシステロールおよびそれらの使用の方法
AU2021200721B2 (en) Neuroactive compounds and methods of use thereof
ES2884086T3 (es) Oxisteroles y sus procedimientos de uso
ES2886506T3 (es) Esteroides neuroactivos
ES2968140T3 (es) Oxisteroles y procedimientos de uso de los mismos
ES2935057T3 (es) C7 oxisteroles sustituidos y estos compuestos para su uso como moduladores de la NMDA
BR112019008032A2 (pt) oxiesteróis e métodos de uso dos mesmos
BR112016000975B1 (pt) Compostos esteróides neuroativos e composições compreendendo os mesmos
BR112018070123B1 (pt) Compostos oxiesteróis, composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos e uso destes
BR122023021450B1 (pt) Compostos oxiesteróis, composição farmacêutica que os compreende e uso relacionado
BR122024020803A2 (pt) Compostos oxiesteróis, composição farmacêutica e uso dos mesmos