ES2962118T3 - Solubilizado con curcumina y al menos un cannabinoide como principio activo adicional - Google Patents

Abstract

Para poner a disposición del organismo humano las propiedades curativas y promotoras de la salud de la curcumina y/o los cannabinoides, la invención proporciona un solubilizado que consiste en o contiene curcumina que tiene una proporción menor o igual al 10% en peso y al menos un cannabinoide como al menos otro agente activo y al menos un emulsionante con un valor HLB en el intervalo inferior a 18, preferiblemente entre 13 y 18, en particular polisorbato 80 o polisorbato 20 o al menos un éster de azúcar de ácidos grasos comestibles, y un solubilizado que contiene, en particular compuesto por, al menos un cannabinoide que tiene una proporción igual o inferior al 10% en peso y al menos un emulsionante que tiene un valor HLB en el rango inferior a 18, preferiblemente entre 13 y 18, en particular polisorbato 80 o polisorbato 20 o al menos un éster de azúcar de ácidos grasos comestibles. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Solubilizado con curcumina y al menos un cannabinoide como principio activo adicional

La invención se refiere a un solubilizado que comprende curcumina y al menos un cannabinoide. Además, la invención se refiere a un fluido que contiene tal solubilizado, a una cápsula llena de tal solubilizado o fluido, y a un complemento alimenticio y/o fármaco que contiene tal solubilizado.

Se debate la curcumina como principio activo basado en varias propiedades farmacológicas potenciales. Por ejemplo, existen evidencias de un efecto antioxidante y también del efecto antiinflamatorio de la curcumina, así como de su eficacia contra virus y bacterias, y contra el cáncer. Por lo tanto, las indicaciones podrían ser, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes, tumores colorrectales, cáncer de páncreas y disfunción hepática.

Los cannabinoides son productos de transformación y análogos sintéticos de algunos fenoles terpénicos que se encuentran principalmente en las plantas de cáñamo(Cannabis).

El término “ planta de cáñamo” o “ planta de cannabis” abarca laCannabis sativade tipo salvaje y también variantes de la misma, incluyendo Cannabis quimiovar, que contiene naturalmente diferentes cantidades de los diversos cannabinoides,Cannabis sativa subespecies indicay también plantas que son el resultado de cruces genéticos, autocruces o híbridos de los mismos.

La planta de cannabis contiene al menos 113 cannabinoides del grupo de los fenoles terpénicos. Estos cannabinoides incluyen, entre otros, A9-tetrahidrocannabinol (THC), A8- tetrahidrocannabinol, cannabidiol (CBD), cannabicromeno (CBC), cannabigerol (CBG), cannabinol (CN), A9-tetrahidrocannabivarina (THCV), cannabiciclol (CBL), Cannabielsoína (CBE), cannabitriol (CBT) y cannabinodiol (CBND).

Se cree que el tetrahidrocannabinol (THC) como sustancia psicoactiva causa principalmente el efecto psicodélico de los productos de cannabis. La planta contiene naturalmente THC en forma de dos ácidos de THC que se convierten en THC al calentar el material vegetal.

Además del efecto psicodélico, al THC se le atribuyen considerables propiedades médicas, como efectos analgésicos y relajantes, estimulantes del apetito, antioxidantes y neuroprotectores, además de aliviar el glaucoma (“ estrella verde” ).

El cannabidiol (CBD) es un cannabinoide no psicoactivo que también tiene efectos antiespasmódicos, antiinflamatorios, ansiolíticos, inmunosupresores, neuroprotectores, antioxidantes y antieméticos, entre otros. Además, se cree que el CBD reduce los niveles altos de azúcar en sangre y estimula la formación de huesos. Puede surgir un efecto sinérgico junto con el THC.

Como el CBD, el cannabicromeno (CBC) no tiene un efecto psicodélico. En particular, se cree que tiene un efecto antifúngico y antidepresivo. El cannabinol (CBN) es un producto de oxidación del THC y tiene un efecto psicodélico. Además de sus efectos analgésicos, relajantes y calmantes, se cree que tiene un efecto estimulante del apetito y antibacteriano, antiinflamatorio y antiasmático. El cannabigerol (CBG) no es psicoactivo y se dice que, en particular, tiene un mayor efecto analgésico que el THC. La tetrahidrocannabivarina (THCV) tiene un efecto psicoactivo menor en comparación con el THC y tiene un efecto supresor del apetito y estimulante del metabolismo, entre otros.

Además, el cannabis contiene una variedad de no cannabinoides con diversas propiedades farmacológicas. Existen algunos indicios de que cannabinoides como el cannabinol (CBN), cannabidiol (CBD) y otros modifican los efectos del A9-THC.

Los cannabinoides sintéticos pueden producirse tanto de forma semisintética, es decir, a partir de cannabinoides naturales, como de forma totalmente sintética a partir de materias primas simples. También hay otras plantas que pueden producir principios activos que son efectivos en el cuerpo humano a través de los mismos mecanismos que los cannabinoides de la planta del cáñamo.

En el contexto de la presente solicitud, el término “ cannabinoide” abarca no solo cannabinoides naturales y sintéticos, sino también fitocannabinoides. Estos incluyen, por ejemplo, N-isobutilamidas deEchinaceay beta-cariofileno que está contenido en varias plantas aromáticas, así como yangonina de la planta de kava(Piper methysticum)y varias catequinas de la planta de té(Camellia sinensis).

Para poder acceder al torrente sanguíneo después de la ingesta oral, el principio activo ha de atravesar la barrera sanguínea del intestino delgado, luego se metaboliza en el hígado y entra en la vena hepática como una fracción biodisponible. El resto del principio activo total ingerido y liberado en el organismo se degrada por la microbiota en el intestino o se elimina con las heces o la bilis.

En el documento WO 2018/061007 A1 se aborda la biodisponibilidad por mejorar de los cannabinoides y, para ello, se describen formulaciones de cannabinoides, que contienen al menos un aceite, al menos un emulsionante hidrófilo, al menos un coemulsionante y/o cosolvente y al menos un 0,1%en peso de un cannabinoide. Formulaciones de este tipo pueden contener tanto cannabinoides como curcumina.

El documento WO 2016/022936 describe una forma de dosificación oral mejorada en cuanto al tránsito gástrico, de cannabinoides o extractos de marihuana estándar. Los componentes del principio activo se disuelven en un medio oleoso con al menos un emulsionante, para favorecer que se autoemulsione.

En la publicación de H. Rosenkrantz et al.: “ Oral and parenteral formulation of marijuana constituents” en Journal of Pharmaceutlical Sciences, Bd. 61, N°. 7, págs. 1106 a 1112 también se describen emulsionantes, que contienen THC en una proporción menor o igual al 10 % en peso en una formulación con aceite de sésamo y polisorbato 80.

El inventor ya ha creado un solubilizado de curcumina que presenta una biodisponibilidad significativamente más elevada en comparación con la curcumina nativa. Este solubilizado se describe en la solicitud de patente internacional WO 2014094921 A1. Sorprendentemente, se ha descubierto en varios estudios que, debido a su alta biodisponibilidad, este solubilizado de curcumina en su formulación específica también tiene un efecto inesperadamente mayor sobre la reducción de los síntomas de enfermedades que están particularmente asociadas con la inflamación o el cáncer.

La toxicidad debida a la micelización del principio activo de acuerdo con la invención en comparación con la forma nativa podía descartarse sobre la base de estudios con ensayos MTT para la viabilidad celular (“viabilidad” ). La verificación de la vitalidad celular mediante el ensayo MTT se basa en la reducción del colorante amarillo soluble en agua bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5- difeniltetrazolio (MTT) en un formazán azul-violeta insoluble en agua.

Por lo tanto, el inventor se ha propuesto la tarea de proporcionar una formulación que ponga a disposición del organismo humano o animal las propiedades curativas o de promoción de la salud de la curcumina en vista de una combinación con al menos un cannabinoide como principio activo adicional. En particular, es un objeto de la invención proporcionar la mayor biodisponibilidad posible de curcumina en combinación con al menos un cannabinoide.

Otro objeto de la invención es proporcionar cannabinoides nutricional y/o farmacológicamente aceptables. En particular, es un objeto de la invención proporcionar cannabinoides en una forma que, cuando se mezclan con agua, se obtiene una mezcla libre de turbidez para el ojo humano.

Estos objetos se consiguen de una manera sorprendentemente sencilla con un solubilizado según la reivindicación 1. Este solubilizado consiste en curcumina en una proporción menor o igual al 10 % en peso, preferiblemente, menor o igual al 8 % en peso, de manera particularmente preferible del 3 % en peso al 7 % en peso, de la forma más preferible del 1 % en peso al 3 % en peso y al menos un cannabinoide como principio activo adicional, así como polisorbato 80 o una mezcla de polisorbato 80 y polisorbato 20, o de polisorbato 80 y al menos un éster de sacarosa de ácidos grasos alimentarios (aprobado en la<u>E como aditivo alimentario E 473).

La invención también proporciona un solubilizado que consiste en al menos un cannabinoide, en particular, CBD y/o THC, en un contenido menor o igual al 10 % en peso, preferiblemente, menor o igual al 5 % en peso, de forma particularmente preferible, del 0,3 % en peso al 3 % en peso y polisorbato 80 o una mezcla de polisorbato 80 y polisorbato 20 o de polisorbato 80 y al menos un éster de sacarosa de ácidos grasos alimentarios.

Un tal solubilizado puede usarse en mezclas con solubilizados de curcumina. Estos también pueden contener otros principios activos. El solubilizado de cannabinoidesper seofrece, además, la ventaja de proporcionar cannabinoides en una forma que se puede administrar por vía oral, por ejemplo, en bebidas o como relleno de cápsulas. La solubilización del cannabinoide según la invención, en particular, del CBD proporciona una protección eficaz contra la oxidación de este principio activo. De otro modo, en particular, el CBD es propenso a la oxidación, lo que significa que el contenido en principio activo puede disminuir durante la vida útil de los productos que contienen CBD. Esto se previene mediante la invención. Con la protección oxidativa mejorada del principio activo cannabinoide, la invención permite proporcionar productos con una vida útil más larga.

En un perfeccionamiento ventajoso, el solubilizado se desarrolla en una forma que se puede administrar por vía oral, en particular, en una dosis de curcumina en el intervalo de 0,5 m kg de peso corporal a 1 mg/kg de peso corporal, preferiblemente, en una dosis de 0,81 mg/kg de peso corporal, en particular, una vez al día.

En el marco de la presente solicitud, el término “ principio activo” se refiere a una sustancia que se proporciona en una concentración farmacéuticamente eficaz y se añade preferiblemente con el fin de tener un efecto farmacéutico. En este caso, se entiende que el nombre de principio activo respectivo incluye también aquellas sustancias que se convierten en el cuerpo en el principio activo respectivo y/o en su forma biológicamente activa.

Un principio activo en el contexto de la presente solicitud es un cannabinoide. Además, los “ principios activos” en el sentido de la presente solicitud incluyen fitoquímicos secundarios que como compuestos químicos de plantas no son producidos ni en el metabolismo energético ni en el metabolismo biosintético (anabólico) o degradativo (catabólico). Un grupo de fitoquímicos secundarios y, por tanto, de principios activos en el sentido de la presente solicitud son los flavonoides. Los “ principios activos” en el sentido de la presente solicitud también incluyen polifenoles naturales como el resveratrol o los polifenoles de regaliz y fenoles naturales, en particular, calconas como xantohumol. También se incluyen los extractos de plantas, es decir, sustancias extraídas de plantas o partes de plantas utilizando un extractante. Estos incluyen extractos de lúpulo. El principio activo se denomina “ extracto” incluso si todavía está disuelto en el extractante. Además, el término “ esencia” se puede utilizar para un extracto.

Los “ principios activos” en el sentido de la presente solicitud también incluyen enzimas. Un ejemplo de una enzima como “ principio activo” en el sentido de la presente solicitud es la serrapeptasa. Sin embargo, la solicitud no se limita a esta enzima.

El extracto de la resina del árbol de incienso, extracto deBoswellia serrata,contiene varios triterpenos pentacíclicos que, en conjunto, a menudo se denominan ácidos boswélicos totales (“ BA totales” ). El término “ ácidos boswélicos” se refiere a un grupo de compuestos químicos que se encuentran naturalmente en la resina de los árboles de incienso mencionada anteriormente. Las dos estructuras básicas son el ácido a-boswélico y el ácido β-boswélico. Además, se conocen algunos derivados de los ácidos boswélicos, en particular, compuestos que portan un grupo ceto en la posición 11 y/o que están acetilados en la posición 3. Los ácidos boswélicos que actualmente se consideran importantes en términos de efectos farmacológicos incluyen, en particular, el “aBA” ácido a-boswélico y el “ I3BA” ácido β-boswélico, y sus derivados “ KBA” ácido 11-ceto-l3-boswélico (CAS 17019-92-0) y “AKBA” ácido 3-O-acetil-11-cetoβ-boswélico (CAS 67416-16-9) y “AaBA” ácido 3-O-acetil-a-boswélico y “AIJbA” ácido 3-O-acetil-l3-boswélico. En particular, se considera que el derivado AKBA tiene un efecto antiinflamatorio.

En el contexto de la presente solicitud, el término “ Boswellia” , en particular, en el término “ solubilizado de Boswellia” " se usa en el sentido de que el término “ Boswellia” se refiere a los principios activos de la resina del árbol de incienso, es decir, a al menos un ácido boswélico y/o a al menos un derivado de un ácido boswélico. A este respecto, el término “ solubilizado de ácido boswélico” se refiere a una formulación micelar de al menos un ácido boswélico. Esta también puede contener al menos un derivado de ácido boswélico.

El xanthohumol es un flavonoide que se encuentra naturalmente en el lúpulo. Es un polifenol vegetal prenilado que se asocia a las calconas y hasta ahora solo se ha identificado en el lúpulo. A este respecto, las variedades de lúpulo amargo presentan un contenido significativamente más alto en xantohumol que las variedades aromáticas. En las pruebas, se demostró que el xantohumol es eficaz contra la aparición y el desarrollo de células cancerosas. En experimentos de laboratorio se pudo determinar además que el xantohumol es capaz de proteger las células nerviosas del cerebro y, por tanto, podría ayudar posiblemente a ralentizar el curso de enfermedades como la enfermedad de Alzheimer o de Parkinson.

Serratia peptidasa o serrapeptasa es una enzima proteolítica producida por la bacteria Serratia que vive en el intestino del gusano de seda. Se dice que la serrapeptasa tiene efectos beneficiosos para aliviar el dolor, la inflamación, la hinchazón traumática y la secreción excesiva de moco por parte del organismo. Se dice que es eficaz como antiinflamatorio y analgésico similar al ácido acetilsalicílico, ibuprofeno u otros analgésicos no esteroideos. También se dice que induce una actividad fibrinolítica antiinflamatoria y antiedematosa en el tejido. Como todas las enzimas, la serrapeptasa es sensible a los ácidos producidos por el estómago. Por tanto, la disposición en una formulación que permita el paso gástrico es un objeto de la invención.

El solubilizado de acuerdo con la invención puede contener uno o más ácidos boswélicos o uno o más derivados de ácido boswélico en una proporción menor o igual al 10 % en peso, preferiblemente, menor o igual al 5 % en peso, de manera particularmente preferible, del 2 % en peso al 4 % en peso.

Debido a la alta proporción de Boswellia, la invención contempla, en una configuración ventajosa de la misma, que el solubilizado contenga un extracto obtenido a partir de la resina de la plantaBoswellia serratapor extracción utilizando acetato de etilo, como fuente del uno o más ácidos boswélicos y/o uno o más derivados del ácido boswélico, estando contenidos los ácidos boswélicos en una concentración de al menos el 85 % en peso en este extracto.

El solubilizado de acuerdo con la invención puede contener xantohumol en una proporción menor o igual al 10 % en peso, preferiblemente, menor o igual al 5 % en peso, de forma particularmente preferible, del 1 % en peso al 3 % en peso.

Debido a la alta proporción de xantohumol, la invención contempla, en una configuración ventajosa, que el solubilizado contenga un extracto etanólico de resinas duras de lúpulo como fuente de xantohumol, con una concentración de xantohumol en este extracto en un intervalo entre el 65 % en peso y el 95 % en peso, preferiblemente, una concentración en un intervalo del 80 % al 92 % en peso. En particular, los productos “Xantho-Flav Pur” o “Xantho-Flav” que se expondrán con más detalle a continuación pueden usarse como fuente de xantohumol en el contexto de la invención. El solubilizado de acuerdo con la invención puede contener serrapeptasa en un intervalo de hasta el 3 % en peso, preferiblemente, en un intervalo de entre el 0,1 % en peso y el 2 % en peso, de forma particularmente preferible, en un intervalo entre el 0,18 % en peso y el 0,35 % en peso.

También se puede proporcionar o emplear ventajosamente un solubilizado que consiste en curcumina y al menos un cannabinoide como principio activo adicional dentro del contexto de la invención para su uso como fármaco en el tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias, cáncer, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, obesidad, hipercolesterolemia, hiperglucemia, diabetes, síndrome metabólico y/o enfermedades autoinmunes, esclerosis múltiple (EM), para reducir la grasa visceral, para termogénesis, para reducir el colesterol, en particular, el colesterol LDL y/o glucosa en sangre y/o triglicéridos en la sangre; para mejorar la densidad del pigmento macular, para reducir el estrés oxidativo y/o para reducir la acumulación de grasa en los hepatocitos, en particular, como fármaco para el tratamiento y/o prevención del hígado graso, ataxia de Friedreich, enfermedades lisosomales, en particular, enfermedad de Tay-Sachs, arteriosclerosis, enfermedades del corazón, artritis.

En particular, la invención proporciona los solubilizados descritos anteriormente para su uso como fármaco antiinflamatorio y/o como antibiótico y/o como fármaco con efecto contra el cáncer, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, obesidad, hipercolesterolemia, hiperglucemia, diabetes, síndrome metabólico y/o enfermedades autoinmunes, esclerosis múltiple (EM), para reducir la grasa visceral, para la termogénesis, como fármaco para reducir el colesterol, en particular, con respecto al colesterol LDL y/o como fármaco con efecto para reducir la glucosa en sangre y/o los triglicéridos en la sangre; para mejorar la densidad del pigmento macular, para reducir el estrés oxidativo y/o para reducir la acumulación de grasa en los hepatocitos, en particular, como fármaco con efecto contra el hígado graso, la ataxia de Friedreich, las enfermedades lisosomales, en particular, la enfermedad de Tay-Sachs, la arteriosclerosis, enfermedades del corazón, artritis.

Dependiendo de los otros componentes contenidos en el solubilizado, para proporcionar micelas estables de los principios activos, la proporción de emulsionante, en particular, la proporción de polisorbato puede ser de al menos el 70 % en peso, preferiblemente, encontrarse en el intervalo entre el 75 % en peso y el 95 % en peso, de manera particularmente preferible, en el intervalo entre el 79 % en peso y el 88 % en peso dentro del contexto de la invención.

Dependiendo del caso de aplicación, el solubilizado de la invención puede contener por ejemplo hasta un 20 % en peso, preferiblemente, hasta un 15 % en peso de etanol, y/o hasta un 25 % en peso, preferiblemente, entre un 12 % en peso y un 20 % en peso, de forma particularmente preferible, hasta un 10 % en peso de glicerol y/o adicionalmente hasta un 10 % en peso, preferiblemente, hasta un 7 % en peso de agua. La adición de etanol permite reducir la proporción de emulsionante, en particular, la proporción de polisorbato, lo que es una ventaja en vista del valor de IDA del polisorbato (25 mg/kg de peso corporal) recomendado por la OMS. La proporción de emulsionante, en particular, la proporción de polisorbato, también puede reducirse mediante la adición de glicerol.

Los solubilizados de la invención tienen una distribución de tamaño de partícula estrecha con tamaños de partícula medios pequeños, incluso en las condiciones fisiológicas de un paso gástrico; preferiblemente, la distribución del diámetro de las micelas en una dilución del solubilizado con agua destilada en una relación de 1:500 a pH 1,1 y 37 °C varía de aproximadamente d10 = 6 nm a aproximadamente d90 = 20 nm. Estos valores se determinaron a partir de una distribución de volumen. Los detalles del análisis del tamaño de partícula de las micelas de los solubilizados se explicarán a continuación.

Mediante una medición de la turbidez del solubilizado, que es mucho más accesible a las técnicas de medición se obtiene una indicación de la biodisponibilidad mejorada en comparación con las composiciones de al menos un cannabinoide o de curcumina y al menos un cannabinoide como principio activo adicional que no se han micelado de acuerdo con la invención. Como resultado de la formulación de acuerdo con la invención, la turbidez del solubilizado es preferiblemente menor de 25 FNU, de la forma más preferible, menor de 3 FNU, medida por medición de luz dispersa utilizando luz infrarroja de acuerdo con las especificaciones de la norma ISO 7027 en una dilución del solubilizado en una relación de 1:50 en agua en condiciones fisiológicas (pH 1,1 y 37 °C).

Para permitir la aplicación oral de un solubilizado de acuerdo con la invención de una manera más simple y cómoda para el consumidor o paciente, la invención también proporciona una cápsula llena con un solubilizado descrito anteriormente, en donde la cápsula está diseñada como una cápsula de gelatina blanda o una cápsula de gelatina dura o una cápsula blanda sin gelatina o una cápsula dura sin gelatina, por ejemplo, una cápsula de celulosa.

Además, en el contexto de la invención, el solubilizado de acuerdo con la invención puede incorporarse en otros fluidos, en particular líquidos. Las pequeñas micelas llenas de principio activo se mantendrán al hacerlo. Por lo tanto, la invención también proporciona un fluido que contiene el solubilizado descrito anteriormente, en donde el fluido se selecciona del grupo que comprende alimentos, complementos alimenticios, bebidas, cosméticos y productos farmacéuticos. En el contexto de la invención, el fluido puede comprender, en particular, una dilución acuosa del solubilizado.

Para producir un solubilizado de acuerdo con la invención que comprenda curcumina y al menos un cannabinoide como principio activo adicional, es posible mezclar solubilizados preparados individualmente o preparar directamente un solubilizado que contenga curcumina y al menos un cannabinoide como principio activo adicional.

La invención proporciona además un método para producir un solubilizado descrito anteriormente. Si se desea la comicelización de curcumina y al menos un cannabinoide como principio activo adicional, la invención proporciona la siguiente primera variante de un método de preparación, con las siguientes etapas

a) proporción de polisorbato 80 o una mezcla de polisorbato 80 y polisorbato 20 o de polisorbato 80 y al menos un éster de sacarosa de ácidos grasos alimentarios,

b) adición del al menos un cannabinoide, en particular, en forma de aceite de CBD y/o aceite de THC, c) adición de curcumina en polvo,

en donde en la etapa a) se realiza un calentamiento a una temperatura en el intervalo de 40 °C a 62 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 45 °C a 57 °C, de forma particularmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 48 °C y 52 °C;

y en donde en la etapa b) se realiza un calentamiento a una temperatura en el intervalo de 82 °C a 97 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 83 °C a 92 °C, de forma particularmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 85 °C a 89 °C; en donde esta temperatura se mantiene en la etapa c).

Este método de preparación permite producir un solubilizado que, en una dilución acuosa, es capaz de formar micelas cargadas de curcumina y con al menos un cannabinoide como principio activo adicional. Para este propósito, también es posible mezclar los al menos dos principios activos entre sí en una etapa preparatoria bajo un control de temperatura convenientemente adaptado y luego agregarlos en forma combinada, como una mezcla.

En el contexto de la invención, el al menos un cannabinoide se utiliza en particular en forma de aceite de CBD, aceite de THC o una mezcla de los dos. En principio, se puede utilizar cualquier formulación como fuente de cannabinoides dentro del contexto de la invención. Por ejemplo, es posible utilizar aceites, en particular, los conocidos como aceites, pastas, polvos, formas cristalinas y/o aislados de “ espectro completo” , donde todas las formulaciones mencionadas contienen al menos un cannabinoide. Fundamentalmente, también es posible utilizar extractos de al menos un cannabinoide para obtener un solubilizado de acuerdo con la invención. Las formulaciones mencionadas pueden ser aquellas que contienen esencialmente un cannabinoide, por ejemplo, CBD en lo que se conoce como “ aceite de CBD” . Sin embargo, también es posible proporcionar mezclas de al menos dos cannabinoides en una formulación de cannabinoides que se utiliza como cannabinoide en el contexto de la invención.

Durante la etapa b), también se pueden incorporar otros principios activos como, por ejemplo, extracto deBoswellia serratay/o xantohumol.

Adicional o alternativamente, también se pueden incorporar en la etapa c) otros principios activos como, por ejemplo, serrapeptasa. Además o como alternativa a otros principios activos, se puede añadir aceite de MCT en la etapa c). En particular en este caso, antes de la etapa b) se puede llevar a cabo una etapa de

b1) agregar agua a una temperatura en el intervalo de 40 °C a 62 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 45 °C a 57 °C, de forma particularmente preferible a una temperatura en el intervalo de 48 °C a 52 °C.

Adicional o alternativamente, en la etapa b1) también se puede llevar a cabo la adición de etanol a una temperatura en el intervalo de 40 °C a 62 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 45 °C a 57 °C, de forma particularmente preferible a una temperatura en el intervalo de 48 °C a 52 °C.

La invención también se refiere a solubilizados que presentan en dilución acuosa tanto micelas cargadas solo con curcumina como también solo con otro principio activo, al menos inmediatamente después de su preparación. Por ello, la invención también proporciona un método para producir un solubilizado descrito anteriormente mezclando un solubilizado de curcumina y al menos un solubilizado de cannabinoide, en particular, en una relación cuantitativa de 1:1. Con este fin, la invención proporciona un método para producir un solubilizado de cannabinoides con las siguientes etapas:

a) proporción de polisorbato 80 o una mezcla de polisorbato 80 y polisorbato 20 o de polisorbato 80 y al menos un éster de sacarosa de ácidos grasos alimentarios,

b) adición del al menos un cannabinoide, por ejemplo, en la forma de aceite de CBD y/o aceite de THC, en donde en la etapa a) se lleva a cabo un calentamiento a una temperatura al menos en un intervalo de 40 °C a 62 °C, preferiblemente, a una temperatura en un intervalo de 45 °C a 57 °C, de forma particularmente preferible, a una temperatura en un intervalo de 48 °C a 52 °C,

y en donde en la etapa b) se lleva a cabo un calentamiento a una temperatura en un intervalo de 82 °C a 97 °C, preferiblemente, a una temperatura en un intervalo de 83 °C a 92 °C, lo más preferiblemente a una temperatura en un intervalo de 85 °C a 89 °C.

También es posible en la etapa a) aumentar la temperatura a un valor en un intervalo de 82 °C a 97 °C, preferiblemente a una temperatura en un intervalo de 83 °C a 92 °C, de forma particularmente preferible, a una temperatura en un intervalo de 85 °C a 89 °C. Como preparación para ello, es posible realizar una etapa de

a11) mezclar agua y al menos un éster de sacarosa de un ácido graso alimentario,

en donde en la etapa a11) se lleva a cabo un calentamiento a al menos una temperatura en un intervalo de 40 °C a 62 °C, preferiblemente, a una temperatura en un intervalo de 45 °C a 57 °C, de forma particularmente preferible a una temperatura en un intervalo de 48 °C a 52 °C

y se lleva a cabo una etapa de

a12) adición de polisorbato 20 y/o polisorbato 80 a la mezcla producida en la etapa a11),

en donde en la etapa a12) se lleva a cabo un calentamiento a una temperatura en un intervalo de 82 °C a 97 °C, preferiblemente, a una temperatura en un intervalo de 83 °C a 92 °C, de forma particularmente preferible, a una temperatura en un intervalo de 85 °C a 89 °C.

Después de la etapa a1) o de la etapa a11) o de la etapa a12), se añade el cannabinoide en la etapa b).

La invención se explicará a continuación con más detalle mediante ejemplos de formas de realización. Se utilizaron los siguientes componentes:

Curcumina

Como curcumina se utilizó el producto denominado “Turmeric Oleoresin Curcumin Powder 95 % “ (polvo de curcumina con oleorresina de cúrcuma al 95 %) con el código de producto EP-5001 de Green Leaf Extraction Pvt Ltd., Kerala, India. El polvo de curcumina tiene el número CAS 458-37-7. Es un producto natural obtenido por extracción con disolvente de los rizomas deCurcuma Longa.El contenido en curcumina del polvo es al menos del 95 %, según las especificaciones del fabricante. Este contenido en curcumina se determina mediante el método ASTA 18.0.

Como alternativa al polvo de curcumina "oleoresin turmeric 95 %" (oleorresina de cúrcuma 95 %) de Green Leaf mencionado anteriores, los ejemplos de realización descritos a continuación también pueden utilizar como curcumina, por ejemplo, extracto de curcumina al 95 % de Neelam Phyto-Extracts, Mumbai, India o curcumina BCM-95-SG o curcumina BCM-95-CG de eurochem GmbH, Grobenzell, Alemania o Curcuma Oleoresin 95 % de Henry Lamotte OILS GmbH, Bremen, Alemania.

CBD

El aceite de CBD se utilizó como fuente de un cannabinoide, en particular, por un lado, el producto “ CBD Drops PRM BLK 24 %” del fabricante Pharmahemp. Además, se utilizó un aislado de CBD con la marca Cannapure® del fabricante Arevipharma GmbH, que contiene al menos un 98 % de cannabidiol sintético.

Boswellia

En el contexto de la presente solicitud, el término “ Boswellia” se refiere, en particular, a un extracto de la resina de la planta de incienso. Específicamente, se utilizó un extracto de la especieBoswellia serrata.Se trataba de un extracto obtenido por extracción con acetato de etilo de la resina de la planta con el nombre botánicoBoswellia serratacon el código de producto “ HC22519” fabricado por Frutarom Belgium NV, Londerzeel, Bélgica. Un solubilizado que contiene este extracto también se denomina “ solubilizado de ácido boswélico” debido a su contenido en ácidos boswélicos.

Además de extractos de la resina de la planta de incienso, también es posible utilizar ácidos boswélicos y/o derivados de ácidos boswélicos para los fines de los solubilizados de acuerdo con la invención. En particular, se pueden considerar los siguientes: ácido alfa- boswélico (número CAS 471-66-9), ácido beta-boswélico (número CAS 631-69 6) y sus derivados, ácido 3-O-acetil-alfa-boswélico (Número CAS 89913-60-0), ácido 3-O-acetil-beta-boswélico (número CAS 5968-70-7), ácido 11-ceto-beta-boswélico (KBA, número CAS 17019-92-0) y ácido 3-O-acetil-11-cetobeta-boswélico (AKBA, número CAS 67416-61-9).

Xanthohumol

Como fuente de xantohumol se utilizaron los productos “Xantho-Flav” o “Xantho-Flav Pur” de la marca “ Hopsteiner” de Simon H. Steiner, Hopfen, GmbH, Mainburg, Alemania. Ambos son productos naturales elaborados a partir del lúpulo. El principio activo es el polifenol de lúpulo xantohumol. Se trata de un polvo de color amarillo con un contenido en xantohumol entre el 65 % y el 85 % en “Xantho-Flav” y de al menos el 85 % en “Xantho-Flav Pur” , según especificaciones del fabricante.

Las concentraciones de xantohumol e isoxantohumol en “Xantho-Flav Pur” las cuantifica el fabricante de acuerdo con el análisis espectrofotométrico UV o HPLC EBC 7.8 usando un patrón de calibración externo de XN puro (370 nm) o IX (290 nm). “Xantho-Flav Pur” contiene el flavonoide prenilado xanthohumol en una concentración muy alta. Para los ejemplos de realización en el contexto de la presente solicitud, se utilizó “ Xantho-Flav Pur"’ de lote número 9432.

Serrapeptasa

El producto denominado serratiopeptidasae 20 000 U/mg de Shaanxi Pioneer Biotech Co.Ltd. con el número de lote PBD 20170708 se utilizó como serrapeptasa. Se trata de un polvo de color blanco grisáceo a marrón claro. La unidad de enzima (U) es una unidad desde hace tiempo reemplazada por el katal para indicar actividad enzimática. Dado que los valores numéricos cambian cuando se usa katal, la unidad de enzima (U) continúa usándose en medicina y química clínica. Una unidad de enzima U corresponde a una transformación de micromol de sustrato por minuto.

Polisorbato 80

La fuente de polisorbato 80 fue el material “TEGO SMO 80 V FOOD” con el código de especificación “ K04 EU-FOOD” de Evonik Nutrition & Care GmbH, Essen, Alemania. El producto cumple con los requisitos de la UE para el aditivo alimentario E 433. Como alternativa al TEGO SMO 80 V de Evonik mencionado anteriormente, también es posible utilizar TEGO SMO 80 V de InCoPA Gmbh, Illertissen, Alemania o Crillet 4/Tween 80-LQ- (SG) de CRODA GmbH, Nettetal, Alemania o Lamesorb SMO 20 y Kotilen-O/1 VL de Univar o de Kolb Distributions AG, Hedingen, Suiza, como el polisorbato 80 en los ejemplos de realización descritos a continuación.

Polisorbato 20

La fuente de polisorbato 20 fue el material “TEGO SML 20 V FOOD” con el código de especificación “ K09 EU-FOOD” de Evonik Nutrition & Care GmbH, Essen, Alemania. El producto cumple con los requisitos de la UE para el aditivo alimentario E 432. Como alternativa al TEGO SML 20 de Evonik mencionado anteriormente, también es posible utilizar Crillet 1/Tween 20- LQ- (SG) de CRODA GmbH, Nettetal, Alemania, como polisorbato 20 en el contexto de la invención.

Ésteres de sacarosa de ácidos grasos alimentarios

Como éster de sacarosa de ácidos grasos alimentarios se utilizó un éster de sacarosa con la denominación de producto “ DUB SE 15 P” del fabricante Stéarine Dubois. Este éster está aprobado en la UE como aditivo alimentario E473.

Etanol

En el contexto de la presente solicitud, el etanol se adquirió de Berkel pfalzische Spritfabrik GmbH & Co. KG. De acuerdo con la especificación de “ alcohol neutro sin desnaturalizar 1411U sujeto a impuestos” , el contenido en etanol de este producto es de aproximadamente 92,6 a 95,2 % en peso.

Glicerol

El producto utilizado como glicerol en el contexto de la presente solicitud fue “ Glycamed 99,7 %” de Glaconchemie GmbH, Merseburg, Alemania. El contenido de glicerol de este producto es al menos del 99,5 %, de acuerdo con las especificaciones del fabricante.

Triglicéridos de cadena media

Los triglicéridos de cadena media (MCT) son triglicéridos que contienen ácidos grasos de cadena media. Los ácidos grasos de cadena media incluyen ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico y ácido láurico. Estos son ácidos grasos saturados que se encuentran naturalmente en grasas vegetales tropicales como el aceite de coco y el aceite de palmiste. En pequeña medida también están contenidos en la grasa de la leche. No hay aceite de MCT puro en la naturaleza, sin embargo, los aceites de MCT puros se pueden obtener sintéticamente.

Los siguientes aspectos con respecto al uso de triglicéridos de cadena media no son según la invención y solo sirven como aclaración. Se pueden usar MCT individuales o una mezcla de diferentes MCT como triglicéridos de cadena media. Se utilizaron triglicéridos de cadena media en forma de aceite de MCT Delios VK Kosher, fabricado por Cognis GmbH, Monheim, Alemania o en forma de aceite de MCT (70/30) Rofetan GTCC 70/30 fabricado por DHW Deutsche Hydrierwerke Rodleben GmbH, Dessau-RoBlau, Alemania, número CAS 73-398-61-5.

Además, los triglicéridos de cadena media se pueden utilizar en forma del producto ROFETAN DTCC 70/30 (Ph. Eur.). Se trata de un triglicérido de ácido caprílico/cáprico con número CAS 73398-61-5. El producto corresponde a la monografía “Triglicéridos de cadena media” de la Farmacopea Europea vigente en la fecha de presentación. Los fabricantes son Ecogreen Oleochemicals DHW, Deutsche Hydrierwerke GmbH, Rodleben, Alemania.

Si se agregaaguaen la preparación de un solubilizado, se usa agua destilada.

Los análisis del tamaño de partícula de las micelas en diluciones acuosas de solubilizados de acuerdo con la invención se midieron de acuerdo con el principio de dispersión dinámica de luz utilizando luz láser de longitud de onda de 780 nm, a menos que se indicara lo contrario. Las mediciones del tamaño de partícula se realizaron utilizando el analizador de partículas de retrodispersión ParticleMetrix NANOFLEX. El principio de medición se basa en la dispersión dinámica de la luz (DLS) en una configuración de retrodispersión heterodina de 180 °

Para la determinación experimental de la turbidez de los solubilizados de acuerdo con la invención, los turbidímetros se calibran con una suspensión estándar. Por tanto, la indicación no se produce como intensidad de luz medida, sino como concentración de la suspensión de calibración. Entonces, cuando se mide cualquier suspensión, la indicación significa que el líquido respectivo provoca la misma dispersión de luz que la suspensión estándar de la concentración indicada. El estándar de turbidez definido internacionalmente es la formacina. Las unidades más comunes incluyen la indicación “ FNU” , es decir, “ unidades nefelométricas de formacina” . Esta es la unidad utilizada en el tratamiento de agua, por ejemplo, para medir a 90 ° de acuerdo con los requisitos de la norma ISO 7072.

Para la preparación de un solubilizado de acuerdo con la invención que incluya los principios activos curcumina y al menos un cannabinoide como principio activo adicional, se pueden mezclar solubilizados preparados individualmente entre sí o preparar directamente un solubilizado que contiene curcumina y al menos un cannabinoide o varios principios activos adicionales.

Solubilizados de curcumina

A modo de ejemplo, se prepara un solubilizado de curcumina al 7 %. Para tal fin,

se utilizan 925 g de polisorbato 80 y

75 g de curcumina en polvo 95 % (= 71,2 g de curcumina).

El polisorbato 80 se calienta entre 48 y 52 °C. El polvo de curcumina se agrega al polisorbato con agitación, mientras se calienta adicionalmente a una temperatura en el intervalo de 95 a 97 °C. El polvo se añade a una tasa apropiada para que se integre uniformemente en el emulsionante durante la agitación. Después de enfriar a una temperatura por debajo de un máximo de 60 °C, se envasa el solubilizado de curcumina. Este solubilizado se utilizó para la preparación de un solubilizado de curcumina y Boswellia.

En una relación de dilución de 1:500 en agua a un pH 1,1 y una temperatura de 37 °C, el solubilizado de curcumina al 7 % presenta una turbidez promedio de 0,9 FNU.

Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el contenido en curcumina se puede aumentar aún más sin tener que aceptar consecuencias adversas, por ejemplo, en términos de estabilidad de las micelas.

Además, el polisorbato 80 puede sustituirse total o parcialmente por polisorbato 20 o por ésteres de sacarosa de ácidos grasos alimentarios. Por ejemplo, para preparar un solubilizado de curcumina solo con polisorbato 20, pueden usarse 894 g de polisorbato 80 y 106 g de polvo de curcumina al 95 %. El polisorbato 20 se calienta entre aproximadamente 63 °C y aproximadamente 67 °C. Mientras se agita, el polvo de curcumina se agrega lentamente al polisorbato 80. Mientras se agrega el polvo de curcumina, se continúa calentando entre aproximadamente 83 °C y aproximadamente 87 °C. El solubilizado resultante se enfría lentamente por debajo de aproximadamente 45 °C y luego está listo para ser envasado.

De lo contrario, la preparación de estas variantes corresponde a la descrita anteriormente. De esta manera se pueden producir solubilizados de hasta aproximadamente un 11 %.

Para preparar un

solubilizado de CBD al 2,4 % (anhidro), se utiliza lo siguiente:

900 g de polisorbato 80 y

100 g de aceite de CBD (CBD Drops PRM BLK al 24 %, = 24 g de CBD).

El polisorbato 80 se calienta entre 48 °C y 52 °C. El aceite de CBD se agrega al polisorbato con agitación, mientras que la temperatura aumenta aún más en un intervalo entre 85 °C y 89 °C. Después de enfriar a una temperatura por debajo de un máximo de 60 °C, se envasa el aceite de CBD solubilizado.

En una relación de dilución de 1:50 en agua a un pH 1,1 y una temperatura de 37 °C, el aceite solubilizado de CBD anhidro al 2,4 % muestra una turbidez de 2,9 FNU.

Un solubilizado de CBD anhidro de acuerdo con la invención, en particular, uno de acuerdo con el ejemplo anterior, es particularmente adecuado como relleno para cápsulas.

Un ejemplo adicional de un solubilizado de cannabinoide de acuerdo con la invención es un

solubilizado de CBD al 2,4 %, para el cual se utiliza lo siguiente:

100 g de aceite de CBD (CBD Drops PRM BLK al 24 %, = 24 g de CBD),

27 g de éster de sacarosa de ácidos grasos alimentarios,

54 g de agua,

22.5 g de glicerol y

79.5 g de polisorbato 80.

Se mezclan agua y glicerol, y se calientan a una temperatura en el intervalo de 48 °C a 52 °C. El éster de sacarosa se incorpora agitando con fuerza. La agitación se realiza con la fuerza suficiente para que el éster de sacarosa se disuelva en agua y glicerol. Se añade polisorbato 80 mientras se agita y se homogeneiza mientras se calienta a una temperatura de 85 °C a 89 °C. La agitación se realiza con la fuerza suficiente para que el polisorbato 80 se distribuya uniformemente. Después de enfriarse a una temperatura por debajo de 60 °C mientras se agita, el aceite de CBD se incorpora agitando con fuerza y se homogeneiza completamente mientras se vuelve a calentar a una temperatura de 85 °C a 89 °C. La agitación se realiza con la fuerza suficiente para que el aceite de CBD se distribuya uniformemente. El producto se enfría a una temperatura inferior a 60 ° C y se envasa. A continuación, se almacena en la oscuridad a un máximo de 25 °C.

En una relación de dilución de 1:50 en agua a un pH 1,1 y una temperatura de 37 °C, el aceite solubilizado de CBD al 2.4 % presenta una turbidez de 3,6 FNU. Es particularmente adecuado como aditivo para bebidas.

Solubilizado de CBD al 3 % (anhidro)

Se utiliza lo siguiente:

31,2 g de aislado de CBD (Cannapure® al menos al 98 %, = 30,5 g de CBD),

62 g de glicerol y

906,8 g de polisorbato 80.

El glicerol y el aislado de CBD se mezclan y se calientan a una temperatura en el intervalo de 85 °C a 89 °C. El calentamiento se realiza a una tasa suficiente para que el CBD se disuelva completamente en el glicerol y se obtenga una solución transparente. Se agrega polisorbato 80 a una temperatura entre 85 °C y 89 °C mientras se agita. La agitación se realiza con la fuerza suficiente para que el polisorbato 80 se distribuya uniformemente. El producto se enfría a una temperatura inferior a 60 °C y se envasa. Luego se almacena en la oscuridad a un máximo de 25 °C. En una relación de dilución de 1:50 en agua a un pH 1,1 y una temperatura de 37 °C, el aceite solubilizado de CBD al 2.4 % presenta una turbidez de 2,7 FNU. Es particularmente adecuado como relleno para cápsulas.

En particular para las bebidas, también es posible dentro del contexto de la invención preparar el siguientesolubilizado de CBD al 3 %, con una reducción en la cantidad de polisorbato.

Para ello, se utiliza lo siguiente:

31.5 g de aislado de CBD (Cannapure® al menos al 98 %, = 30,5 g de CBD),

27 g de éster de sacarosa de ácidos grasos alimentarios,

54 g de agua,

22.5 g de glicerol y

865 g de polisorbato 80.

El agua y el éster de sacarosa se mezclan y se calientan a una temperatura en el intervalo de 48 °C a 52 °C. Se añade polisorbato 80 mientras se agita y se homogeneiza mientras se calienta a una temperatura entre 85 °C y 89 °C. La agitación se realiza con la suficiente fuerza para que el polisorbato 80 se distribuya uniformemente. A esto le sigue el enfriamiento a una temperatura por debajo de 60 °C mientras se agita. Por separado, el glicerol y el aislado de CBD se mezclan y se homogeneizan por completo lentamente a una temperatura entre 85 °C y 89 °C, es decir, hasta que se haya obtenido una solución transparente. Posteriormente, la mezcla de polisorbato-éster de sacarosa se incorpora a la mezcla de CBD-glicerol agitando con fuerza. Mientras se recalienta a una temperatura entre 85 °C y 89 °C, la agitación se realiza con la fuerza suficiente como para conseguir una distribución uniforme. El producto se enfría a una temperatura inferior a 60 °C y se envasa. A continuación, se almacena en la oscuridad a un máximo de 25 °C. En una relación de dilución de 1:50 en agua a un pH 1,1 y una temperatura de 37 °C, este aceite solubilizado de CBD al 3 % presenta una turbidez de 4,1 FNU. Es particularmente adecuado como aditivo para bebidas.

Además del aceite de CBD, dentro del contexto de la invención, también se pueden preparar y utilizar solubilizados de cannabinoides adicional o alternativamente al aceite de THC y/o con aceites o aislados u otras fuentes de otros cannabinoides.

Solubilizado de ácido boswélico al 12 %

Se utiliza lo siguiente:

76 g de 80 % de extracto deBoswellia serrata(= 60,8 g de ácido boswélico),

24 g de agua,

400 g de polisorbato 20.

El agua se mezcla con el polvo de boswellia mientras se calienta a una temperatura en el intervalo de 87 a 93 °C. Manteniendo la temperatura, se incorpora polisorbato 20. El emulsionante se añade a tal tasa, mientras se agita, que los fluidos se homogeneizan de forma estable para formar un solubilizado. Puede producirse una formación considerable de espuma durante la preparación. Esto puede ignorarse si se puede ver un solubilizado claro en el fondo del recipiente de recolección durante el envasado.

Solubilizado de serrapeptasa al 1,5 %

Se utiliza lo siguiente:

15 g de serrapeptasa: serratiopeptidasa 20000 U/mg = 300000000 U,

15 g de agua,

16.5 g de aceite de MCT,

953.5 g de polisorbato 80.

A una temperatura en el intervalo entre 18 y 22 °C, se mezcla agua con serrapeptasa y se homogeneiza la mezcla. Esto significa que la serrapeptasa se distribuye lo más uniformemente posible en el agua. Este proceso crea las condiciones para que la serrapeptasa se pueda disolver por completo en el agua. Mientras se calienta a una temperatura en el intervalo de 83 a 87 ° C, se incorpora aceite de MCT a la mezcla de agua-serrapeptasa con agitación constante. La agitación se realiza con la suficiente fuerza para que la serrapeptasa se disuelva uniformemente en el agua. A temperatura inalterada, se añade polisorbato 80 con agitación y se homogeneiza. La agitación se realiza con la suficiente fuerza para que el polisorbato 80 se distribuya uniformemente. El producto se enfría a una temperatura inferior a 60 °C y se envasa. A continuación, se almacena en la oscuridad a un máximo de 25 °C.

300 000 U/g corresponden a 15 mg/g de serrapeptasa al 1,5 % en unidades enzimáticas. En una dilución en agua de 1:50, se determinó la turbidez de este solubilizado en condiciones fisiológicas a un pH 1,1 y a 37 °C. El valor resultante fue 1,8 FNU.

Solubilizado de Xantho-Flav al 10 % (= al 7,5 % de xantohumol) con etanol

Para esta variante de un solubilizado de xantohumol de acuerdo con la invención se utiliza lo siguiente:

100 g de Xantho-Flav (= 75 g de xanthohumol),

150 g de etanol (al 96 %) alcohol neutro grado 1411U y

750 g de polisorbato 80.

Primero, el polvo de Xantho-Flav se disuelve en etanol mientras se calienta a una temperatura en el intervalo entre 48 y 52 °C. Se crea una solución homogénea. Seguidamente, se agrega polisorbato 80 a la solución de Xantho-Flav en etanol mientras se calienta a entre 83 y 87 °C. La adición se realiza a una tal tasa que los dos fluidos se homogeneizan adecuadamente por agitación. El solubilizado resultante se enfría por debajo de 60 °C y se envasa y almacena en la oscuridad y fresco, es decir, a temperaturas por debajo de 25 °C.

Los solubilizados descritos anteriormente pueden utilizarse para preparar el solubilizado de acuerdo con la invención que comprende curcumina y al menos un principio activo adicional mediante mezcla. Esto se describirá a continuación con referencia al ejemplo de realización 1.

En el contexto de la presente solicitud, se obtiene una verificación sobre si la homogeneización de los componentes para formar un solubilizado de acuerdo con la invención se ha completado suficientemente, en la preparación de cualquier solubilizado mediante mediciones de la claridad del producto, lo que indica una micelización completa, utilizando un rayo láser. Tal medición de rayo láser se puede realizar, por ejemplo, iluminando la muestra con un puntero láser disponible comercialmente, en particular, con una longitud de onda en el intervalo entre 650 nm y 1700 nm (color espectral rojo), y el control visual posterior del solubilizado iluminado o irradiado. La verificación no se lleva a cabo tomando muestras y, por lo tanto, fuera del recipiente de reacción, sino en el recipiente de reacción. El rayo láser se dirige a través de una mirilla que se encuentra en la parte delantera del recipiente de reacción, perpendicularmente al recipiente de reacción. Si aparece simplemente un punto de luz en la superficie interna trasera del recipiente de reacción, completamente libre de dispersión, las estructuras de partículas resultantes en el recipiente de reacción son más pequeñas que la longitud de onda de la luz visible, lo que es una confirmación visual de que el proceso de micelización se ha completado.

Los siguientes ejemplos de realización 1 y 2 no son con respecto a la invención en cuanto al solubilizado de serrapeptasa con MCT y sirven únicamente de aclaración.

Ejemplo de realización 1

Solubilizado de 1,4 % de curcumina/2,4 % de ácido boswélico/1,5 % de xantohumol /0,48 % de CBD/0,3 % de serrapeptasa

Se utiliza lo siguiente de acuerdo con las respectivas formulaciones descritas anteriormente:

200 g de solubilizado de curcumina al 7 %,

200 g de solubilizado de Boswellia al 12 %,

200 g de solubilizado de xantohumol al 7,5 % y

200 g de solubilizado de CBD anhidro al 2,4 %,

200 g de solubilizado de serrapeptasa al 1,5 %.

Los cinco solubilizados se pueden calentar a una temperatura en el intervalo de 50 °C a 60 °C para reducir su viscosidad y así mejorar la fluidez. Seguidamente, se mezclan revolviendo. Una vez que se obtiene un producto completo homogéneo, se enfría, en su caso, a una temperatura por debajo de 60 °C y se envasa.

Antes del procesamiento adicional, como el llenado de cápsulas, es favorable volver a agitar el producto para homogeneizarlo y, si es necesario, calentarlo moderadamente, es decir, a una temperatura de aproximadamente 40 °C a 50 °C.

En una relación de dilución de 1:50 en agua a un pH de 1,1 y una temperatura de 37 °C, el solubilizado presenta una turbidez promedio de 3,4 FNU.

Ejemplo de realización 2

Solubilizado directamente preparado de 1,4 % de curcumina/2,4 % de ácidos boswélicos/1,5 % de xantohumol/0,048 % de CBD/3 % de serrapeptasa

Se utiliza lo siguiente:

15 g de curcumina en polvo al 95 %,

30,4 g de extracto deBoswellia Serrata(24,3 g de ácido boswélico),

20 g de polvo de Xantho-Flav (al menos 70 % de xantohumol = 15 g de xantohumol),

20 g de aceite de CBD (0,48 g de CBD),

3 g de serrapeptasa (60000000 U),

12,6 g de agua,

20 g de etanol,

3 g de aceite de MCT,

160 g de polisorbato 20 y

715.7 g de polisorbato 80.

El polisorbato 80 y el polisorbato 20 se mezclan a una temperatura en el intervalo entre 48 °C y 52 °C. Mientras se agita con la fuerza suficiente como para obtener una mezcla homogénea. Se añaden agua y etanol. Mientras se agita con la fuerza suficiente para que se obtenga una mezcla homogénea a una temperatura en el intervalo de 48 °C a 52 °C. Xanthohumol y Boswellia se mezclan lentamente con agitación constante. A continuación, se aumenta la temperatura de 63 °C a 67 °C agitando con fuerza. Posteriormente, se incorporan a la mezcla curcumina, serrapeptasa, aceite de CBD y aceite de MCT. Se procura asegurar una buena mezcla y homogeneidad del producto. Si procede, se hacen pausas entre la adición de una sustancia y la adición de la siguiente sustancia. La adición se lleva a cabo con la suficiente lentitud, mientras se agita, de modo que el ingrediente respectivo que se vaya a agregar se incorpore uniformemente en la preparación.

La temperatura se incrementa aún más a un valor en el intervalo entre 85 °C y 89 °C. El calentamiento se realiza por agitación constante y lo suficientemente lenta para que la mezcla que se está calentando permanezca homogénea y se obtenga un producto transparente. Después de enfriar a una temperatura por debajo de 60 °C, el producto se envasa. Es oscuro y viscoso, y se almacena en la oscuridad a temperaturas de máximo 25 °C. Antes del procesamiento adicional, como el llenado de cápsulas, es favorable volver a agitar el producto para homogeneizarlo y, si es necesario para este fin, calentarlo moderadamente, es decir, a una temperatura de aproximadamente 40 °C a 50 °C.

En una relación de dilución de 1:50 en agua a un pH de 1,1 y una temperatura de 37 °C, el solubilizado presenta una turbidez de 3,4 FNU.

Ejemplo de realización 3

Solubilizado del 3 % de curcumina/3,2 % de ácido boswélico/1,6 % de xantohumol/1 % de aceite de CBD

Se utiliza lo siguiente:

40.5 g de extracto deBoswellia serrataal 80 % (3,4 % de ácido boswélico),

31.5 g de curcumina en polvo al 95 % (29,925 g de curcumina),

20.7 g de polvo de Xantho-Flav que contenga al menos un 80 % de xantohumol (16,5 g de xantohumol),

54,3 g de agua,

45 g de etanol,

315 g de polisorbato 20,

483 g de polisorbato 80,

10 g de aceite CBD: cannabidiol al 30 %.

El cannabidiol (CBD) es un cannabinoide apenas psicoactivo derivado del cáñamo femeninoCannabis sativaoCannabis indica.Se utilizó un aceite de CBD sin THC, lo que significa que puede contener trazas de THC. El tetrahidrocannabinol (THC) es responsable de los efectos psicodélicos de las plantas de cáñamo.

Mientras se calienta a una temperatura en el intervalo de 48 a 52 °C, el polisorbato 20 y el polisorbato 80 se homogeneizan entre sí mientras se disuelven entre sí por agitación. Mientras se mantiene la temperatura, la mezcla de emulsionante se mezcla con agua y etanol. Mientras se agita con la suficiente fuerza para que el agua y el etanol se disuelvan uniformemente en la solución de emulsionante. A temperatura inalterada, el extracto deBoswellia serratay el xantohumol se incorporan a la mezcla de emulsionante diluida en agua mientras se agita. La adición se realiza a una tasa lo suficientemente lenta para que el extracto deBoswellia serratay el xantohumol se incorporen uniformemente por agitación en la solución de emulsionante diluida. Posteriormente, la temperatura se aumenta a un intervalo entre 63 °C y 67 °C agitando con fuerza. El polvo de curcumina se incorpora mientras se agita. La temperatura se aumenta aún más a un valor en el intervalo entre 85 °C y 89 °C. Mientras se agita con la suficiente fuerza como para que la curcumina se distribuya uniformemente en la preparación y se homogeneice. Posteriormente, el aceite de CBD se incorpora a la mezcla. Mientras se agita con la fuerza suficiente para que el aceite de CBD se distribuya uniformemente en la preparación y se homogeneice.

A esto le sigue el enfriamiento a una temperatura inferior o igual a 45 °C. La preparación viscosa de color amarillo oscuro que comprende un solubilizado de curcumina y ácido boswélico y xantohumol y aceite de CBD se envasa posteriormente y se almacena en la oscuridad y fresco, es decir, por debajo de 25 °C. El solubilizado y una solución acuosa del mismo son establemente homogéneos y solubles en forma cristalina.

Será evidente para una persona experta en la técnica que la invención no se limita a los ejemplos descritos anteriormente, sino que puede variarse de diversas formas. En particular, también es posible combinar o intercambiar las características de los ejemplos ilustrados individualmente. Esto se aplica, en particular, a la composición emulsionante y la composición de principios activos del solubilizado de acuerdo con la invención.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Solubilizado que consiste en,

curcumina en una proporción menor o igual al 10 % en peso, preferiblemente, menor o igual al 8 % en peso, de forma particularmente preferible, del 3 % en peso al 7 % en peso, de la forma más preferible, del 1 % en peso al 3 % en peso

y al menos un cannabinoide como al menos otro principio activo, así como

polisorbato 80 o una mezcla de polisorbato 80 y polisorbato 20 o de polisorbato 80 y al menos un éster de sacarosa de ácidos grasos alimentarios,

donde el solubilizado contiene opcionalmente

hasta un 20 % en peso, preferiblemente, hasta un 15 % en peso de etanol y/o

hasta un 25 %, preferiblemente, entre el 12 % en peso y el 20 % en peso, de forma particularmente preferible, hasta el 10 % en peso de glicerol y/o

adicionalmente hasta un 10 % en peso, preferiblemente, hasta un 7 % en peso de agua.

2. Solubilizado según la reivindicación 1,

caracterizado por que

el solubilizado comprende al menos otro principio activo en forma de una o varias sustancias que está o están seleccionadas del grupo que

comprende fitoquímicos secundarios, en particular, flavonoides; fenoles naturales, en particular, calconas tales como xanthohumol; extractos de plantas, en particular, de la resina del árbol de incienso y enzimas, en particular, serrapeptasa.

3. Solubilizado que consiste en,

al menos un cannabinoide, en particular, cannabidiol CBD y/o tetrahidrocannabinol THC, en una proporción menor o igual al 10 % en peso, preferiblemente, menor o igual al 5 % en peso, de la forma particularmente preferible del 0,3 % en peso al 3 % en peso,

un polisorbato 80 o una mezcla de polisorbato 80 y polisorbato 20, o de polisorbato 80 y al menos un éster de sacarosa de ácidos grasos alimentarios,

donde el solubilizado contiene opcionalmente

hasta un 20 % en peso, preferiblemente, hasta un 15 % en peso de etanol y/o

hasta un 25 %, preferiblemente, entre el 12 % en peso y el 20 % en peso, de forma particularmente preferible, hasta el 10 % en peso de glicerol y/o

adicionalmente hasta un 10 % en peso, preferiblemente, hasta un 7 % en peso de agua.

4. Solubilizado según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias, cáncer, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, obesidad, hipercolesterolemia, hiperglucemia, diabetes, síndrome metabólico y/o enfermedades autoinmunes, esclerosis múltiple (EM), para reducir la grasa visceral, para la termogénesis, para reducir el colesterol, en particular, el colesterol LDL y/o glucosa en sangre y/o triglicéridos en la sangre; para mejorar la densidad del pigmento macular, para reducir el estrés oxidativo y/o para reducir la acumulación de grasa en los hepatocitos, en particular, como un fármaco para el tratamiento y/o prevención de la enfermedad del hígado graso, ataxia de Friedreich, enfermedades lisosomales, en particular, enfermedad de Tay-Sachs, arteriosclerosis, enfermedades cardiovasculares, artritis.

5. Solubilizado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso como complemento alimenticio antiinflamatorio y/o como fármaco con efecto contra el cáncer, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, obesidad, hipercolesterolemia, hiperglucemia, diabetes, síndrome metabólico y/o enfermedades autoinmunes, esclerosis múltiple (EM), para reducir la grasa visceral, para la termogénesis, como fármaco para reducir el colesterol, en particular, con respecto al colesterol LDL, y/o como fármaco con efecto para reducir la glucosa en sangre y/o los triglicéridos en la sangre; para mejorar la densidad del pigmento macular, para reducir el estrés oxidativo y/o para reducir la acumulación de grasa en los hepatocitos, en particular, como un fármaco con efecto contra la enfermedad del hígado graso, la ataxia de Friedreich, las enfermedades lisosomales, en particular, la enfermedad de Tay-Sachs, la arteriosclerosis, enfermedades cardiovasculares, artritis.

6. Solubilizado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o solubilizado para su uso según una de las reivindicaciones 4 o 5,

caracterizado por que

la proporción de emulsionante, en particular, la proporción de polisorbato es de al menos el 70 % en peso, preferiblemente, se encuentra en el intervalo entre el 75 % en peso y el 95 % en peso, de forma particularmente preferible, en el intervalo entre el 79 % en peso y el 88 % en peso y/o

la distribución de diámetro de las micelas en una dilución del solubilizado con agua destilada en una relación de 1:500 en condiciones fisiológicas (pH 1,1 y 37 °C) va desde aprox. un d10=6 nm hasta aprox. un d90=20 nm

y/o

la turbidez del solubilizado es menor que 25 FNU, preferiblemente, menor que 5 FNU, de la forma más preferible, menor que 3, medida por medición de luz dispersa con luz infrarroja según las especificaciones de la norma ISO 7027 en una dilución del solubilizado en una relación de 1:50 o 1:500 en agua en condiciones fisiológicas (pH 1,1 y 37 °C).

7. Cápsula llena de un solubilizado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o 6, o cápsula llena de un solubilizado para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6,

caracterizada por que

la cápsula está diseñada como cápsula de gelatina blanda o cápsula de gelatina dura, o como cápsula blanda sin gelatina o como cápsula dura sin gelatina, por ejemplo, como cápsula de celulosa.

8. Fluido que contiene un solubilizado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o 6, o fluido que contiene un solubilizado para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6,

caracterizado por que

el fluido está seleccionado del grupo que comprende alimentos, complementos alimenticios, bebidas, cosméticos y productos farmacéuticos,

donde el fluido comprende opcionalmente una dilución acuosa del solubilizado.

9. Método de preparación de un solubilizado según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 o 6, con las siguientes etapas:

a) suministro de polisorbato 80 o de una mezcla de polisorbato 80 y polisorbato 20, o de polisorbato 80 y al menos un éster de sacarosa de ácidos grasos alimentarios,

b) adición de al menos un cannabinoide,

c) adición de curcumina en polvo

donde en la etapa a) se produce un calentamiento a una temperatura en el intervalo de 40 °C a 62 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 45 °C a 57 °C, de forma particularmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 48 °C y 52 °C

y donde

en la etapa b) se produce un calentamiento a una temperatura en el intervalo de 82 °C a 97 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 83 °C a 92 °C, de forma particularmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 85 °C y 89 °C, donde esta temperatura se mantiene en la etapa c),

donde antes de la etapa b) se realiza opcionalmente una etapa de

b1)adición de agua a una temperatura en el intervalo de 40 °C a 62 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 45 °C a 57 °C, de forma particularmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 48 °C y 52 °C, y/o donde también se lleva a cabo opcionalmente en la etapa

b1 )la adición de etanol a una temperatura en el intervalo de 40 °C a 62 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 45 °C a 57 °C, de forma particularmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 48 °C y 52 °C.

10. Método, según la reivindicación 9, donde en la etapa b) se integra al menos otro principio activo, en particular, extracto deBoswellia serratay/o xanthohumol.

11. Método, según la reivindicación 9 o 10, donde en la etapa c) se integra al menos otro principio activo, en particular, serrapeptasa.

12. Método de preparación de un solubilizado según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 o 6, mediante mezclado de un solubilizado de curcumina y al menos un solubilizado de cannabinoide según la reivindicación 3, en particular, en una relación cuantitativa de 1:1 de los solubilizados individuales.

13. Método de preparación de un solubilizado de cannabinoide según una de las reivindicaciones 3 o 6, con las siguientes etapas:

a)suministro de polisorbato 80 o de una mezcla de polisorbato 80 y polisorbato 20, o de polisorbato 80 y al menos un éster de sacarosa de ácidos grasos alimentarios,

b)adición de al menos un cannabinoide,

donde en la etapa a) se produce un calentamiento a una temperatura al menos en el intervalo de 40 °C a 62 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 45 °C a 57 °C, de forma particularmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 48 °C y 52 °C

y donde en la etapa b) se produce un calentamiento a una temperatura en el intervalo de 82 °C a 97 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 83 °C a 92 °C, de forma particularmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 85 °C y 89 °C.

Procedimiento, según la reivindicación 13,

donde la temperatura en la etapa c) se aumenta a un valor en el intervalo de 82 °C a 97 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 83 °C a 92 °C, de manera especialmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 85 °C y 89 °C.

Método, según la reivindicación 13 o 14, donde antes de la etapa a) se lleva a cabo una etapa

a1)de mezcla de glicerol y cannabinoide para generar

una solución,

donde en la etapa a1) se produce un calentamiento a una temperatura en el intervalo de 82 °C a 97 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 83 °C a 92 °C, de forma particularmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 85 °C y 89 °C, donde opcionalmente antes de la etapa a) se lleva a cabo una etapa a11) de mezcla de agua y al menos un

éster de sacarosa de un ácido graso alimentario,

donde en la etapa a11) se produce un calentamiento a una temperatura al menos en el intervalo de 40 °C a 62 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 45 °C a 57 °C, de forma particularmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 48 °C y 52 °C, y se lleva a cabo una etapa de

a12)adición de polisorbato 20 y/o polisorbato 80

a la mezcla generada en la etapa a11),

donde en la etapa a12) se produce un calentamiento a una temperatura en el intervalo de 82 °C a 97 °C, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de 83 °C a 92 °C, de forma particularmente preferible, a una temperatura en el intervalo de 85 °C y 89 °C.