BR112020000398B1

BR112020000398B1 - Solubilizado com curcumina e, opcionalmente, pelo menos umas outras substâncias ativas

Info

Publication number: BR112020000398B1
Application number: BR112020000398-0A
Authority: BR
Inventors: Dariush Behnam
Original assignee: Aquanova Ag
Priority date: 2017-07-11
Filing date: 2018-07-11
Publication date: 2024-10-29

Abstract

Com a finalidade de tornar disponíveis as propriedades promotoras da saúde e curativas da curcumina ao organismo humano ou animal, também em combinação com pelo menos uma substância ativa adicional, a invenção proporciona um solubilizado que consiste ou contém um conteúdo de curcumina igual ou menor do que 10% em peso, de preferência igual ou menor que 7,5% em peso, de mais preferência 6% em peso e pelo menos um emulsificante com um valor de HLB em uma faixa abaixo de 18, de preferência entre 13 e 18, ou seja, polissorbato 80 ou polissorbato 20 ou uma mistura de polissorbato 20 e polissorbato 80, com um diâmetro médio das micelas carregadas com curcumina variando de 5 nm a 40 nm, de preferência de 6 nm a 20 nm, de mais preferência de 7 nm a 10 nm, para uso em particular como um suplemento dietético e/ou medicamento farmacêutico para tratamento e/ou prevenção de doenças que envolvem inflamação, câncer e outras doenças.

Description

[001] A invenção se refere a um solubilizado compreendendo curcumina e, opcionalmente, pelo menos uma substância ativa adicional para uso de acordo com a reivindicação 1. Além disso, a invenção se refere a um fluido que contenha esse solubilizado, a uma cápsula cheia com esse solubilizado ou fluido e a um suplemento dietético e/ou medicamento farmacêutico que contém esse solubilizado.

[002] A curcumina é discutida como uma substância ativa com base em várias propriedades farmacológicas potenciais. Por exemplo, existem indicações para o efeito antioxidante e também para o efeito anti-inflamatório da curcumina, bem como para a eficácia contra vírus e bactérias, bem como contra o câncer. Portanto, as indicações podem ser, por exemplo, para Parkinson, Alzheimer, diabetes, tumores color- retais, câncer de pâncreas e disfunção hepática.

[003] Com a finalidade de entrar na corrente sanguínea depois da ingestão oral, a substância ativa deve passar pela barreira sanguínea do intestino delgado, é então metabolizada no fígado e entra na veia hepática como uma fração bio disponível. O restante da substância ativa total ingerida e liberada no organismo é degradada microbiana no intestino ou eliminada pelas fezes ou pela bile.

[004] O inventor já criou um solubilizado de curcumina que aumentou significativamente a biodisponibilidade em comparação com a curcumina nativa. Este solubilizado é descrito no pedido de patente internacional WO 2014 094921 A1. Surpreendentemente, foi verificado em vários estudos que, além de sua alta biodisponibilidade, esse solu- bilizado de curcumina em sua formulação específica também tem um efeito inesperadamente maior na redução dos sintomas da doença que estão particularmente associados à inflamação ou câncer.

[005] Uma toxicidade devido à micelização da substância ativa de acordo com a invenção em comparação com a forma nativa pode ser descartada com base em estudos com análises de MTT com relação á viabilidade celular. A verificação da vitalidade celular através do ensaio MTT se baseia na redução do corante amarelo solúvel em água 3 (4,5- dimetiltiazol-2-il) brometo de 2,5-difeniltetrazólio (MTT) em um formação insolúvel em água azul violeta.

[006] O inventor estabeleceu, portanto, a tarefa de proporcionar uma formulação que disponibiliza as propriedades curativas ou promotoras da saúde da curcumina com relação ao organismo humano ou animal, também em vista de uma combinação com pelo menos uma substância ativa adicional. Em particular, é um objetivo da invenção o de proporcionar uma maior biodisponibilidade possível da curcumina em combinação com pelo menos uma substância ativa adicional.

[007] Estes objetivos são alcançados de uma maneira surpreendentemente simples com um solubilizado de acordo com a reivindicação 1. Este solubilizado consiste em ou contém curcumina com um conteúdo menor ou igual a 10% em peso, de preferência menor ou igual a 7,5% em peso, a maioria de preferência em 6% em peso e pelo menos um emulsificante com um valor de HLB na faixa entre 13 e 18, ou seja, polissorbato 80 ou polissorbato 20 ou uma mistura de polis- sorbato 20 e polissorbato 80, em que o diâmetro médio das micelas carregadas com curcumina é entre 5 nm e 40 nm, de preferência entre 6 nm e 20 nm, de mais preferencia entre 7 nm e 10 nm, para uso em de forma específica como um medicamento no tratamento e/ou na prevenção de doenças que envolvem inflamação, câncer, Alzheimer, Parkinson, obesidade, colesterol alto, açúcar elevado no sangue, diabetes, síndrome metabólica e/ou doenças auto-imunes, esclerose múltipla (EM), para reduzir a gordura visceral, para termogênese, para baixar o colesterol, em particular o colesterol LDL e/ou glicose n o sangue e/ou triglicerídeos no sangue, para melhorar a densidade do pigmento macular, reduzir o estresse oxidante e/ou reduzir o acúmulo de gordura nos hepatócitos, em particular como um medicamento para o tratamento e/ou prevenção da doença hepática gordurosa, Ataxia de Friedreich, doenças lisossômicas, em particular doença de Tay-Sachs, arteriosclerose, doenças cardíacas, artrite.

[008] Além disso, o inventor descobriu que o efeito positivo da curcumina nos processos de cura ou manutenção da saúde pode surpreendentemente ser explorado sinergicamente, pelo menos parcialmente, em combinação com outras substâncias ativas. Em uma modalidade vantajosa, a invenção proporciona um solubilizado que consiste em ou contém curcumina com um conteúdo menor ou igual a 10% em peso, de preferência menor ou igual a 8% em peso, de mais preferência de 3% em peso a 7% em peso %; e pelo menos mais uma substância ativa; e pelo menos um emulsificante com um valor de HLB em um faixa abaixo de 18, de preferencia entre 13 e 18, em particular po- lissorbato 80 ou polissorbato 20 ou uma mistura de polissorbato 20 e polissorbato 80.

[009] Em uma modalidade vantajosa, o solubilizado é fornecido em uma forma que pode ser administrada por via oral, em particular em uma dose de curcumina na faixa de 0,5 mg/kg de peso corporal até 1 mg/kg de peso corporal, de preferência em uma dose de 0,81 mg/kg de peso corporal, em especial uma vez por dia.

[0010] Para os fins deste pedido, o termo "substância ativa" se refere a uma substância que é fornecida em uma concentração farma- ceuticamente eficaz e é de preferencia adicionada com a finalidade de ter um efeito farmacêutico. Neste contexto, o nome da respectiva substância ativa deve compreender também substâncias que são convertidas no corpo na substância ativa e/ou na sua forma biologicamente ativa.

[0011] Para as finalidades deste pedido de patente, essas "substâncias ativas" incluem fitoquímicos secundários que são produzidos como compostos químicos pelas plantas, nem no metabolismo energético nem no metabolismo anabólico ou catabólico. Um grupo de fito- químicos secundários e, portanto, substâncias ativas no sentido do presente pedido de patente são os flavonoides. As substâncias ativas no sentido do presente pedido de patente também incluem polifenóis naturais, como o resveratrol ou os polifenóis do alcaçuz, e fenóis naturais, em particular chalconos, como o xanthohumol e também incluem extratos vegetais, ou seja, substâncias extraídas de plantas ou partes de plantas usando um extrator. Estes incluem extratos de lúpulo ou do material da raiz da planta de alcaçuz. A substância ativa é referida como "extrato", mesmo que ainda esteja dissolvida no extratante.

[0012] As substâncias ativas no sentido do presente pedido também incluem enzimas. Um exemplo de uma enzima como substância ativa no presente pedido é a serrapeptase. No entanto, a aplicação não se limita a esta enzima.

[0013] O extrato da resina da árvore de incenso, extrato de Bos- wellia serrata, contém vários triterpenos pentacíclicos que, juntos, são frequentemente chamados de ácidos boswélicos totais ("BA totais"). A expressão "ácidos boswélicos" se refere a um grupo de compostos químicos que ocorrem naturalmente na resina das árvores de incenso mencionadas acima. As duas estruturas básicas são o ácido a- boswélico e o ácido p-bóswell. Além disso, são conhecidos alguns derivados dos ácidos boswélicos, em particular compostos que carregam um grupo ceto na posição 11 e/ou que são acetilados na posição 3. Os ácidos boswélicos que atualmente são considerados significativos em termos de efeitos farmacológicos incluem, em particular, α ácido - boswellico (αBA) e ácido β-boswelico (βBA) e seus derivados ácido 11ceto-e-boswélico (KBA); CAS 17019-92-0) e ácido 3-O-acetil-11- ceto-e-boswélico (AKBA); CAS 67416-16-9) e ácido 3-O-acetil-α- boswélico (AaBA) e ácido 3-O-acetil-e-boswélico (AβBA). Em particular, o AKBA derivado é considerado como tendo um efeito anti- inflamatório.

[0014] No contexto do presente pedido de patente, o termo "Bos- wellia", em particular no termo "Boswellia solubilizate", é usado no sentido de que o termo "Boswellia" se refere às substâncias ativas da resina da árvore do incenso, ou seja, a pelo menos um ácido boswélico e/ou pelo menos um derivado de um ácido boswélico. O termo "solubi- lizado de ácido boswélico" se refere a uma formulação micelar de pelo menos um ácido boswélico que também pode conter pelo menos um derivado de ácido boswélico.

[0015] Xanthohumol é um flavonoide que ocorre naturalmente no lúpulo. É um polifenol de plantas pré-alquiladas, atribuído às chalconas e que até agora só foi identificado no lúpulo. As variedades de lúpulo amargo têm um teor significativamente maior de xanthohumol do que as variedades de aroma. Nos testes, o xanthohumol mostrou-se eficaz contra o surgimento e o desenvolvimento de células cancerígenas. Além disso, em experimentos de laboratório, verificou-se que o xan- thohumol é capaz de proteger as células nervosas do cérebro e, portanto, poderia ajudar a retardar o curso de doenças como Alzheimer ou Parkinson.

[0016] O óleo flavonoide de alcaçuz (LFO), composto por polife- nóis de alcaçuz hidrofóbico em triglicerídeos de cadeia média, tem um efeito de redução de peso associado à redução da gordura corporal. Além disso, propriedades antioxidantes são atribuídas a extratos eta- nólicos de alcaçuz. O óleo de flavonoide de alcaçuz com uma concentração de glabridina de 3% tem a marca "KANEKA GLAVONOIDTM". Também será referido abaixo como "glavonoide".

[0017] O resveratrol é uma fitoalexina com propriedades antioxi- dantes, pertencente aos polifenóis. A substância é encontrada nas uvas, por exemplo, na casca das uvas vermelhas, mesmo em quantidades relativamente grandes, mas também nas framboesas, amoras, ameixas, amendoins e Knotweed japonês. O resveratrol também pode ser isolado da própria videira. De acordo com a entrada na enciclopédia on-line Wikipedia, estudos in vitro mostraram evidências de potencial atividade anticâncer e efeitos benéficos em doenças como ateros- clerose, doenças cardíacas, doença de Alzheimer, artrite e algumas doenças auto-imunes.

[0018] Serratia peptidase ou serrapeptase é uma enzima proteolí- tica produzida pela bactéria Serratia, que vive no intestino do bicho da seda. É dito que a serrapeptase tem efeitos benéficos no alívio da dor, inflamação, inchaço traumático e secreção excessiva de muco pelo organismo. É dito que é eficaz como um anti-inflamatório e analgésico semelhante ao ácido acetilsalicílico, ibuprofeno ou outros analgésicos não esteroides. É dito também que induz a atividade anti-inflamatória e anti-edemamatosa fibrinolítica no tecido. Como todas as enzimas, a serrapeptase é sensível aos ácidos produzidos pelo estômago. Portanto, a disposição em uma formulação que permita a passagem gástrica é um objetivo da invenção.

[0019] O solubilizado de acordo com a invenção pode conter um ou mais ácidos boswélicos e/ou um ou mais derivados de ácido bos- wélico com um teor menor ou igual a 10% em peso, de preferência menor ou igual a 8% em peso, de mais preferência de 4.7 % em peso a 6,6% em peso.

[0020] Devido à alta proporção de Boswellia, a invenção contempla, em uma modalidade vantajosa, que o solubilizado contém um extrato obtido a partir da resina da planta Boswellia serrata através de extração com a utilização de acetato de etila, como fonte dos um ou mais ácidos boswélicos e/ou um ou mais derivados do ácido boswéli- co, com os ácidos boswélicos contidos em uma concentração de pelo menos 85% em peso neste extrato.

[0021] O solubilizado de acordo com a invenção pode conter xan- thohumol em uma quantidade menor ou igual a 10% em peso, de preferência menor ou igual a 5% em peso, de mais preferência de 1% em peso a 3% em peso

[0022] Devido à alta proporção de xanthohumol, a invenção contempla, em uma modalidade vantajosa, que o solubilizado contém um extrato etanólico de resinas duras do lúpulo como fonte de xanthohu- mol, com uma concentração de xanthohumol nesse extrato em um intervalo entre 65% em peso % e 95% em peso, de preferência em uma concentração na faixa de 80% a 92% em peso. Em particular, os produtos "Xantho-Flav Pure" ou "Xantho-Flav" que serão discutidos em mais detalhes abaixo podem ser utilizados como uma fonte de xantho- humol no contexto da invenção.

[0023] O solubilizado de acordo com a invenção pode conter um fluido que contenha extrato de raiz de alcaçuz, em particular uma solução hidrofóbica de um extrato de raiz de alcaçuz, de preferencia gla- vonoide e/ou glabridina, em uma quantidade menor ou igual a 35% em peso, de preferência menos igual ou igual a 20% em peso, de mais preferência de 0,3% em peso a 17% em peso.

[0024] O solubilizado de acordo com a invenção pode conter resveratrol em uma faixa entre 1% em peso e 15% em peso, de mais preferencia em uma faixa entre 5% em peso e 10% em peso.

[0025] O solubilizado de acordo com a invenção pode conter ser- rapeptase em uma faixa de até 3% em peso, de preferência em uma faixa entre 0,1% em peso e 2% em peso, de mais preferencia em uma faixa entre 0,18% em peso e 0,35% em peso.

[0026] O solubilizado de acordo com a invenção pode conter co- enzima Q10 em uma faixa de até 10% em peso, de preferência em uma faixa entre 0,1% em peso e 5% em peso, de mais preferência em uma faixa entre 0,5% em peso e 1,5% em peso. %

[0027] O solubilizado de acordo com a invenção pode conter ácido a-lipônico em uma faixa de até 10% em peso, de preferência em uma faixa entre 0,1% em peso e 5% em peso, de mais preferência em uma faixa entre 0,8% em peso e 2,5 % em peso

[0028] Um solubilizado que consiste em ou contém curcumina e pelo menos uma substância ativa adicional também pode ser fornecido ou utilizado vantajosamente no contexto da invenção para uso como antibiótico e/ou como medicamento farmacêutico no tratamento e/ou prevenção de doenças que envolvem inflamação, câncer, Alzheimer, Parkinson, obesidade, colesterol alto, açúcar elevado no sangue, diabetes, síndrome metabólica e/ou doenças auto-imunes, esclerose múltipla (EM), para reduzir a gordura visceral, para termogênese, para baixar o colesterol, em particular o colesterol LDL, e/ou glicose no sangue e/ou triglicerídeos no sangue, para melhorar a densidade dos pigmentos maculares, reduzir o estresse oxidante e/ou reduzir o acúmulo de gordura nos hepatócitos, em particular como um medicamento para o tratamento e/ou prevenção doença hepática gordurosa, ataxia de Friedreich, doenças lisossômicas, em particular doença de Tay- Sachs, arteriosclerose, doenças cardíacas, artrite.

[0029] Em particular, a invenção proporciona os solubilizados como descrito acima para uso como um medicamento anti-inflamatório e/ou como um antibiótico e/ou como um medicamento com efeito contra câncer, Alzheimer, Parkinson, obesidade, colesterol alto, açúcar no sangue elevado, diabetes, síndrome metabólica e/ou doenças auto- imunes, esclerose múltipla (EM), para redução de gordura visceral, para termogênese, como um medicamento farmacêutico para baixar o colesterol, em particular com relação ao colesterol LDL e/ou como um medicamento com efeito para diminuir a glicose no sangue e/ou trigli- cerídeos no sangue, melhorar a densidade do pigmento macular, reduzir o estresse oxidante e/ou reduzir o acúmulo de gordura nos hepa- tócitos, em particular como um medicamento com efeito contra a gordura fígado, ataxia de Friedreich, doenças lisossômicas, em particular doença de Tay-Sachs, arteriosclerose, doenças cardíacas, artrite.

[0030] Também provou ser vantajoso neste contexto com relação ao solubilizado de acordo com a invenção, que a concentração total de curcuminoide no plasma sanguíneo humano medida uma hora após a administração oral de 500 mg de curcumina na forma do solubilizado como descrito acima é de cerca de 500 ng curcuminoide por ml de plasma ± 100 ng curcuminoide por ml de plasma. A concentração total de curcuminoide no plasma sanguíneo humano, medida durante um período de 24 horas, como a área sob a curva total de concentração plasmática versus curva de tempo (AUC) está na faixa de cerca de 9.500 a cerca de 10.000 nmohh/l. Assim, o solubilizado está disponível para o corpo em grande parte, mesmo após a administração oral.

[0031] A invenção proporciona de forma vantajosa solubilizados com muito boas propriedades anti-inflamatórias. A atividade anti- inflamatória medida como a concentração de proteína C-reativa (PCR) no soro sanguíneo de ratos artríticos depois de uma única administração do solubilizado de acordo com a invenção em uma dose de 5 mg/kg de peso corporal de curcumina está na variante de cerca de 2100 pg/ml a cerca de 2500 pg/ml, e depois de uma única administração do solubilizado em uma dose de 10 mg/kg de peso corporal de curcumina, está na faixa de cerca de 1400 pg/ml a cerca de 1800 pg/ml.

[0032] O efeito anti-inflamatório medido como a concentração de mieloperoxidase (MPO) no soro sanguíneo de ratos artríticos depois de uma única administração do solubilizado em uma dose de 5 mg/kg de peso corporal de curcumina está na faixa de cerca de 800 mU/ml a cerca de 900 mU/ml. Esses valores são significativamente inferiores aos da curcumina nativa, como será explicado em mais detalhes abaixo.

[0033] A atividade anti-inflamatória de um solubilizado da invenção compreendendo curcumina e Boswellia medida como a concentração de proteína C reativa (PCR) no soro do sangue de ratos artríticos depois de uma única administração do solubilizado em uma dose de 5 mg/kg de peso corporal de curcumina e 10 mg/kg de peso corporal de ácidos boswélicos está em uma faixa de cerca de 1200 pg/ml até cerca de 1500 pg/ml, em comparação com cerca de 3200 pg/ml e cerca de 3500 pg/ml depois da administração da mesma dose de curcumina nativa e Boswellia, respectivamente.

[0034] O efeito anti-inflamatório de um solubilizado da invenção compreendendo curcumina e Boswellia, medido como a concentração de mieloperoxidase (MPO) no soro sanguíneo de ratos artríticos depois de uma única administração do solubilizado em uma dose de 5 mg/kg de peso corporal de curcumina e 10 mg/kg de peso corporal de ácidos boswélicos está em uma faixa de cerca de 750 mU/ml até cerca de 815 mU/ml e, portanto, é significativamente menor do que cerca de 1150 mU/ml até cerca de 1250 mU/ml depois da administração da mesma dose de curcumina nativa e Boswellia, respectivamente.

[0035] A unidade de enzima (U) é uma unidade que foi substituída pelo katal (kat) para indicar atividade enzimática. Como os valores numéricos mudam quando o katal é usado, a unidade enzimática (U) continua sendo usada na medicina e na química clínica. Uma unidade de enzima U corresponde a uma conversão de substrato micro-molar por minuto.

[0036] Além disso, a invenção oferece a vantagem de proporcionar o solubilizado de acordo com a invenção para uso na agricultura, piscicultura e/ou horticultura e/ou no campo da higiene alimentar e/ou pa ra uso como desinfetante e/ou no campo de embalagem, de preferência na embalagem de carne de bovina, aves ou peixe e/ou para uso como desinfetante.

[0037] Em particular com relação ao solubilizado com curcumina como a única substância ativa, foi possível mostrar que, em termos de contaminação germinativa de alimentos, o tratamento com o solubili- zado de acordo com a invenção resultou em uma redução significativa da carga microbiana. A curcumina é eficaz como fotossensibilizador neste caso. É aplicado localmente em uma superfície infectada por micróbios e absorvida pelos micróbios na mesma e, em seguida, a superfície é exposta à luz através da qual o fotossensibilizador é ativado, o que produz espécies reativas de oxigênio ("radicais de oxigênio") nos micróbios que são mortos por esse meio.

[0038] No setor de alimentos, por exemplo, em embalagens anti- microbianas, os alimentos, como carne, podem ser pulverizados com uma solução aquosa de um solubilizado de acordo com a invenção e embalados em películas transparentes feitos de PP, PE, PC ou similares e depois expostos à luz, de modo a manter a superfície dos alimentos já embalados sem germes. As aplicações correspondentes com relação a embalagens isentas de germes de outros itens também estão dentro do âmbito da invenção. Isso inclui, por exemplo, a embalagem de instrumentos cirúrgicos e utensílios semelhantes.

[0039] A vantagem da formulação como solubilizado de acordo com a invenção para este tipo de aplicação é que a substância ativa, em particular a curcumina, pode ser usada em uma diluição aquosa muito alta, de modo que uma carga colorida da superfície tratada possa ser substancialmente completamente excluída. Devido ao elevado número de micelas muito pequenas, é alcançada uma distribuição uniforme e suficiente da substância ativa do solubilizado na superfície a ser tratada, mesmo com forte diluição. Isto permite a aplicação da in- venção no campo da embalagem mais livre de germes possível, a título de exemplo, de uma maneira simples e muito econômica.

[0040] Com a finalidade de proporcionar micelas estáveis das substâncias ativas, o teor de emulsificante, em particular o teor de po- lissorbato, pode ser de pelo menos 70% em peso, de preferência na faixa entre 75% em peso e 95% em peso, de mais preferência na faixa entre 79% em peso e 88% em peso no contexto da invenção, dependendo dos outros componentes adicionais que estão contidos no solubilizado.

[0041] Dependendo da aplicação específica, o solubilizado da invenção pode conter até 20% em peso, de preferência até 15% em peso de etanol, por exemplo, e/ou até 25% em peso, de preferência entre 12% em peso e 20% em peso, de mais preferencia até 10% em peso de glicerol e/ou além disso até 10% em peso, de preferência até 7% em peso de água. Com a adição de etanol, o conteúdo de polissorbato pode ser reduzido, o que é uma vantagem em vista do valor ADI do polissorbato (25 mg/ kg de peso corporal), recomendado pela OMS. O conteúdo de polissorbato também pode ser reduzido pela adição de glicerol.

[0042] Os solubilizados da invenção exibem uma distribuição estreita de tamanho de partícula com pequeno tamanho médio de partícula, mesmo sob condições fisiológicas de uma passagem gástrica; a distribuição do diâmetro das micelas em uma diluição do solubilizado com água destilada na proporção de 1: 500 em um pH de 1,1 e 37°C varia de cerca de d10 = 6 nm até cerca de d90 = 20 nm. Esses valores foram determinados a partir de uma distribuição de volume. Detalhes da análise do tamanho de partícula das micelas dos solubilizados serão discutidos abaixo.

[0043] Uma indicação da biodisponibilidade aprimorada em comparação com composições de curcumina ou curcumina e pelo menos uma substância ativa adicional que não foi micelada de acordo com a invenção é obtida através de uma medição da turvação do solubiliza- do, que é muito mais fácil de acessar às técnicas de medição. Como resultado da formulação de acordo com a invenção, a turvação do so- lubilizado é de preferência menor do que 25 FNU, de mais preferencia menor do que 3 FNU, medida através de medição de luz dispersa com a utilização de luz infravermelha de acordo com as especificações da norma ISO 7027 em uma diluição do solubilizado na proporção de 1:50 ou 1: 500 em água em condições fisiológicas (pH 1,1 e 37°C).

[0044] Com a finalidade de facilitar a aplicação oral do solubilizado da invenção de uma maneira mais simples e conveniente para o consumidor ou paciente, a invenção também proporciona uma cápsula cheia com um solubilizado como descrito acima, em que a cápsula está na forma de uma capsula de gelatina macia ou uma cápsula de gelatina dura ou uma cápsula macia sem gelatina ou uma cápsula dura sem gelatina, por exemplo uma cápsula de celulose.

[0045] Além disso, no contexto da invenção, o solubilizado de acordo com a invenção pode ser incorporado em outros fluidos, especificamente líquidos. As pequenas micelas cheias da substância ativa serão retidas ao fazer assim. Dessa forma, a invenção também proporciona um fluido contendo o solubilizado como descrito acima, em que o fluido é selecionado a partir do grupo que consiste em alimentos, suplementos alimentares, bebidas, cosméticos e produtos farmacêuticos. No contexto da invenção, o fluido pode de modo específico compreender uma diluição aquosa do solubilizado.

[0046] A invenção proporciona ainda um método para o tratamento e/ou prevenção de doenças que envolvem inflamação, câncer, Alzheimer, Parkinson, obesidade, colesterol alto, açúcar elevado no sangue, diabetes, síndrome metabólica e/ou doenças autoimunes, esclerose múltipla (EM), para reduzir gordura visceral, para termogêne- se, para baixar o colesterol, em particular o colesterol LDL e/ou glicose no sangue e/ou triglicerídeos no sangue, para melhorar a densidade do pigmento macular, reduzir o estresse oxidante e/ou reduzir o acúmulo de gordura no sangue os hepatócitos, em particular como um medicamento farmacêutico para tratamento e/ou prevenção de doença hepática gordurosa, ataxia de Friedreich, doenças lisossômicas, em particular doença de Tay-Sachs, arteriosclerose, doenças cardíacas, artrite, para melhorar a densidade de pigmentos maculares, em que o método compreende a administração ao consumidor de suplementos alimentares ou ao paciente um solubilizado de acordo com a invenção, em particular em uma cápsula ou como um fluido, especificamente por via oral, em especial uma vez por dia.

[0047] Em uma modalidade de preferência do método da invenção, o solubilizado é administrado ao consumidor ou ao paciente de suplemento dietético em uma dose de curcumina que varia a partir de 0,5 mg/kg de peso corporal até 1 mg/kg de peso corporal, de preferência em uma dose de 0,81 mg/ kg peso corporal.

[0048] Em uma modalidade de preferência do método da invenção, o solubilizado é administrado ao consumidor ou paciente de suplemento dietético em uma dose de Boswellia que varia de 1 mg/kg de peso corporal a 2 mg/kg de peso corporal, de preferência em uma dose de 1,62 mg/kg de corpo peso.

[0049] Em uma modalidade de preferência do método da invenção, o solubilizado é administrado ao consumidor ou paciente de suplemento dietético em uma dose de xanthohumol que varia de 0,5 mg/kg de peso corporal até 1 mg/kg de peso corporal, de preferência em uma dose de 0,81 mg/kg de peso corporal.

[0050] Para produzir um solubilizado de acordo com a invenção que compreenda curcumina e pelo menos uma substância ativa adicional, é possível misturar solubilizados individualmente preparados ou preparar diretamente um solubilizado contendo curcumina e pelo menos uma substância ativa adicional.

[0051] A invenção proporciona ainda métodos para a produção de um solubilizado como descrito acima. Se a co-micelização de curcumi- na e pelo menos uma substância ativa adicional for desejada, a invenção fornece a seguinte primeira variante de um método de preparação, compreendendo as etapas de (a) fornecer polissorbato 80 e/ou polissorbato 20 e/ou uma mistura de polissorbato 20 e polissorbato 80; (b) adição de pelo menos mais uma substância ativa, em particular extrato de Boswellia serrata e/ou xanthohumol; (c) adição de curcumina em pó; em que a etapa (a) compreende o aquecimento até uma temperatura na faixa de 40°C até 62°C, de preferência pata uma temperatura na faixa de 45°C até 57°C, de mais preferencia para uma temperatura na faixa de 48°C até 52° C; e em que a etapa (b) compreende manter a temperatura inalterada em comparação com a etapa a) ou aquecer para uma temperatura na faixa de 60°C até 75°C, de preferência para uma temperatura na faixa de 61°C até 70°C, de maior preferência para uma temperatura na faixa de 63°C a 67°C; e em que a etapa (c) compreende o aquecimento para uma temperatura na faixa de 82°C a 97°C, de preferencia para uma temperatura na faixa de 83°C até 92°C, de mais preferencia a uma temperatura na faixa de 85°C a 89°C.Xx

[0052] Este método de preparação permite a produção de um so- lubilizado que é capaz de formar micelas carregadas com curcumina e com pelo menos uma substância ativa adicional, em uma diluição aquosa. Para essa finalidade, também é possível misturar as pelo menos duas substâncias ativas entre si em uma etapa preparatória sob controle de temperatura adequadamente adaptado e, em seguida, adicionar as mesmas na forma combinada, como uma mistura.

[0053] Em uma forma específica, é possível, antes da etapa b), executar uma etapa b1) que compreende a adição de água em uma temperatura na faixa de 40°C a 62°C, de preferência a uma temperatura na faixa de 45°C a 57°C, de mais preferência 4m uma temperatura na faixa de 48°C a 52°C.

[0054] Além disso, ou na forma alternativa, a etapa b1) pode compreender a adição de etanol a uma temperatura na faixa de 40°C a 62°C, de preferência a uma temperatura na faixa de 45°C a 57°C, de mais preferência a uma temperatura na faixa de 48°C a 52 C

[0055] Outra opção para um método de preparação que envolve a co-micelização de curcumina e pelo menos uma substância ativa adicional é fornecida pela segunda variante a seguir da invenção com um método compreendendo as etapas de (a) preparar uma primeira preparação fornecendo polissor- bato 80 e/ou polissorbato 20 e/ou uma mistura de polissorbato 20 e polissorbato 80 e pelo menos uma primeira substância ativa, em particular ácido a-lipoico; (b) preparar uma segunda preparação fornecendo água e pelo menos mais uma substância ativa, em particular serrapeptase; (c) adicionar pelo menos uma substância ativa adicional, em particular extrato de xanthohumol e/ou Boswellia serrata e/ou gla- vonoide e/ou resveratrol e/ou coenzima Q10 e adicionar pó de curcu- mina à segunda preparação da etapa (b); (d) combinar a primeira preparação do passo (a) e a segunda preparação do passo c); em que a temperatura está na faixa de 18°C a 22°C durante a execução das etapas (a) a (d); (e) aquecimento a uma temperatura na faixa de 80°C a 97°C, de preferência a uma temperatura na faixa de 83°C a 92°C, de mais preferência a uma temperatura na faixa de 85°C a 89°C.

[0056] A etapa c) pode ainda compreender a adição de etanol e/ou glicerol e/ou óleo MCT e/ou polissorbato 20 e/ou polissorbato 80 e/ou uma mistura de polissorbato 20 e polissorbato 80.

[0057] A invenção A invenção também se refere a solubilizados que exibem micelas em diluição aquosa carregadas apenas com cur- cumina ou então com outra substância ativa sozinha, pelo menos imediatamente depois da sua preparação. Esse motivo, a invenção também proporciona um método para a produção de um solubilizado como descrito acima, misturando um solubilizado de curcumina e um so- lubilizado de pelo menos uma substância ativa adicional, em particular em uma proporção quantitativa de 1: 1 dos solubilizados individu- ais.será em seguida explicada em mais detalhes por meio de modalidades exemplares. Os seguintes componentes foram usados: Curcumina

[0058] O produto denominado "Turmeric Oleoresin Curcumin Powder 95%" com o código de produto EP-5001 da Green Leaf Extraction Pvt Ltd., Kerala, Índia, foi usado como curcumina. O pó de curcu- mina tem o número CAS 458-37-7. É um produto natural obtido por extração com solvente dos rizomas de Curcuma Longa. O teor de cur- cumina do pó é de pelo menos 95%, de acordo com as especificações do fabricante. Este conteúdo de curcumina é determinado pelo método ASTA 18.0.

[0059] Como alternativa ao pó de curcumina "oleorresina açafrão a 95%" da Folha Verde mencionado acima, também é possível que as modalidades de exemplo descritas abaixo usem, como a curcumina, o extrato de curcumina a 95% de curcumina por Neelam Phyto-Extracts, Mumbai, Índia, ou curcumina BCM-95-SG ou curcumina BCM-95-CG da eurochem GmbH, Grobenzell, Alemanha, ou Curcuma Oleoresin 95% da Henry Lamotte OILS GmbH, Bremen, Alemanha, por exemplo. Boswellia

[0060] No contexto do presente pedido de patente, o termo "Bos- wellia" se refere em particular a um extrato da resina da planta de incenso. Especificamente, foi utilizado um extrato da espécie Boswellia serrata, que foi um extrato obtido por extração com acetato de etila da resina da planta com o nome botânico Boswellia serrata com o código de produto "HC22519" fabricado por Frutarom Belgium NV, Londer- zeel, Bélgica. Um solubilizado contendo esse extrato também é referido como "solubilizado do ácido boswélico" devido ao seu conteúdo em ácidos boswélicos.

[0061] Além de extratos da resina da planta de incenso, também é possível usar ácidos boswélicos e/ou derivados de ácidos boswélicos para os fins dos solubilizados de acordo com a invenção. Em particular, o seguinte pode ser considerado: ácido alfa-boswélico (número CAS 471669), ácido beta-boswélico (número CAS 631-69-6) e seus derivados, ácido 3-O-acetil-alfa-boswélico (número CAS 89913 -60-0), ácido 3-O-acetil-beta-boswélico (número CAS 5968707), ácido 11- ceto-beta-boswélico (KBA, número CAS 17019-92-0) e ácido 3-O- acetil-11-ceto-beta-boswélico (AKBA, número CAS 67416-61-9). Xanthohumol

[0062] Os produtos "Xantho-Flav" ou "Xantho-Flav Pure" da marca "Hopsteiner" de Simon H. Steiner, Hopfen, GmbH, Mainburg, Alemanha foram utilizados como fonte de xanthohumol. Ambos são produtos naturais produzidos a partir do lúpulo. A substância ativa é o lúpulo polifenol xanthohumol. Trata-se de um pó de cor amarela com um teor de xanthohumol entre 65% e 85% em "Xantho-Flav" e pelo menos 85% em "Xantho-Flav Pure", de acordo com as especificações do fabricante.

[0063] As concentrações de xanthohumol e isoxanthohumol em "Xantho-Flav Pure" são quantificadas pelo fabricante de acordo com a análise espectrofotométrica UV ou HPLC EBC 7.8 usando o padrão de calibração externo puro XN (370 nm) ou IX (290 nm). "Xantho-Flav Pure" contém o xanthohumol flavonoide prenilado em uma concentração muito alta. Para as modalidades de exemplo no contexto do presente pedido de patente, foi utilizado "Xantho-Flav Pure" do lote número 9432.Xx

Glavonoid/Glabridin

[0064] "Glavonoid" é o nome do produto para uma composição da Kaneka Corporation, Osaka, Japão, que contém glabridina como substância ativa. A glabridina é um flavonoide da planta de alcaçuz (Glycyrrhiza glabra). O produto "Kaneka Glavonoid" contém 30% de extrato de alcaçuz e 70% de óleo comestível, de acordo com o fabricante. O "Kaneka Glavonoid" é padronizado para 3% de glabridina, de acordo com o fabricante, que é o principal componente dos polifenóis da planta de alcaçuz. O número CAS de glabridina é 59870-68-7.

Resveratrol

[0065] O produto "eveResveratrol" foi utilizado como resveratrol. Este é o transresveratrol obtido através de fermentação. O produto é fornecido como um pó esbranquiçado sem aditivos. O conteúdo de transresveratrol é de pelo menos 98% em peso, o restante é água. O produto tem o número CAS 501-36-0 e o código do produto RSXOL 9800.

Serrapeptase

[0066] O produto denominado Serratiopeptidase da Shaanxi Pioneer Biotech Co. Ltd. com o número de lote PBD 20170708 foi utilizado como serrapeptase. Este é um pó branco acinzentado a marrom claro.

Coenzima Q10

[0067] A coenzima Q10 foi adquirida da Xiamen Kingdomway Group Company. Foi produzido por fermentação microbiana e contém menos de 0,5% do isômero cis, de acordo com as especificações do fabricante.

Ácido α-lipoico (ácido alfa-lipônico)

[0068] O ácido alfa-lipoico foi adquirido da Jiangsu Tohope Pharmaceutical Co. Ltd., China.

Polissorbato 80

[0069] A fonte do polissorbato 80 foi o material "TEGO SMO 80 V FOOD" com o código de especificação "K04 EU-FOOD" da Evonik Nutrition & Care GmbH, Essen, Alemanha. O produto está em conformidade com os requisitos da UE para o aditivo alimentar E 433. Como alternativa ao TEGO SMO 80 V da Evonik mencionado acima, também é possível usar o TEGO SMO 80 V da InCoPA Gmbh, Illertissen, Alemanha ou Crillet 4 / Tween 80-LQ- (SG) da CRODA GmbH, Nettetal, Alemanha ou Lamesorb SMO 20 e Kotilen-O / 1 VL da Univar ou da Kolb Distributions AG, Hedingen, Suíça, como o polissorbato 80 nas modalidades exemplares descritos abaixo.

Polissorbato 20

[0070] A fonte do polissorbato 20 foi o material "TEGO SML 20 V FOOD" com o código de especificação "K09 EU-FOOD" da Evonik Nutrition & Care GmbH, Essen, Alemanha. O produto está em conformidade com os requisitos da UE para o aditivo alimentar E 432. Como alternativa ao TEGO SML 20 da Evonik mencionado acima, também é possível usar o Crillet 1 / Tween 20-LQ- (SG) da CRODA GmbH, Nettetal, Alemanha, como o polissorbato 20 dentro do contexto da invenção.

Etanol

[0071] No contexto do presente pedido de patente, o etanol foi adquirido da Berkel Pfalzische Spritfabrik GmbH & Co. KG. De acordo com a especificação para "álcool neutro não desnaturado tributado 1411U", o teor de etanol deste produto é de cerca de 92,6 a 95,2% em peso.

Glicerol

[0072] O produto utilizado como glicerol no contexto do presente pedido foi "Glycamed 99,7%" da Glaconchemie GmbH, Merseburg, Alemanha. O teor de glicerol deste produto é de pelo menos 99,5%, de acordo com as especificações do fabricante. O teor de glicerol deste produto é de pelo menos 99,5%, de acordo com as especificações do fabricante.

Triglicerídeos de cadeia média

[0073] Os triglicerídeos de cadeia média (MCTs) são triglicerídeos que contêm ácidos graxos de cadeia média. Os ácidos graxos de cadeia média incluem ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico e ácido láurico. Estes são ácidos graxos saturados que ocorrem naturalmente em gorduras vegetais tropicais, como óleo de coco e óleo de cerne de palma. Em pequena medida, eles também estão contidos na gordura do leite. Não há óleo MCT puro na natureza, no entanto, os óleos MCT puros podem ser obtidos sinteticamente. MCTs individuais ou uma mistura de MCTs diferentes podem ser usados como triglicerí- deos de cadeia média dentro do escopo da invenção. Os triglicerídeos de cadeia média foram utilizados na forma de óleo MCT Delios VK Kosher, fabricado pela Cognis GmbH, Monheim, Alemanha, ou na forma de óleo MCT (70/30) Rofetan GTCC 70/30 fabricado pela DHW Deutsche Hydrierwerke Rodleben GmbH, Dessau-Roβlau, Alemanha, número CAS 73-398-61-5.

[0074] Além disso, os triglicerídeos de cadeia média podem ser utilizados na forma do produto ROFETAN DTCC 70/30 (Ph. Eur.). Este é um triglicerídeo caprílico /ácido cáprico com número CAS 73398-615. O produto corresponde à monografia "triglicerídeos de cadeia média" da Farmacopeia Europeia válida na data do depósito. Os fabrican- tes são Ecogreen Oleochemicals DHW, Deutsche Hydrierwerke GmbH, Rodleben, Alemanha.

Tocoferol misto

[0075] O tocoferol misturado a 70% no óleo vegetal Vitapherole T- 70 Non GMO, fabricado pela VitaeNaturals, pode ser usado como tocoferol misto (E306, números CAS 59-02-9, 16698-35-4, 5428-4 e 11913 -1), por exemplo.

[0076] De for adicionada água na preparação de um solubilizado é usada água destilada.

[0077] Prof. Dr. Ing. MT Khayyal, da Universidade do Cairo, Faculdade de Farmácia do Instituto de Farmacologia, realizou estudos sobre o efeito anti-inflamatório da curcumina e combinações de curcumina com Boswellia ou xanthohumol, em cada caso na forma natural e na forma solubilizada de acordo com a invenção.

[0078] Marcadores anti-inflamatórios e capacidade antioxidante foram determinados. Ratas Wistar fêmeas com peso corporal entre 150 e 200 g foram expostas à artrite induzida por adjuvante, de acordo com Pearson et al. (1956). No dia 0, os animais receberam 0,1 ml de Adjuvante de Freund (FCA) na pata traseira direita, por injeção subplantar. Os animais foram divididos aleatoriamente em 12 grupos de 8 animais cada. Grupo 1 foi o grupo controle. O grupo 2 recebeu diclofenaco como medicamento de referência na dose de 3 mg/kg de peso corporal. O grupo 3 recebeu curcumina nativa na dose de 5 mg/kg de peso corporal. O grupo 4 recebeu curcumina solubilizada de acordo com a invenção em uma dose de 5 mg/kg de peso corporal. O grupo 5 recebeu curcumina nativa na dose de 10 mg/ kg de peso corporal e O grupo 6 recebeu curcumina solubilizada na mesma dose. O grupo 7 recebeu xanthohumol nativo na dose de 5 mg/kg de peso corporal e O grupo 8 recebeu xanthohumol solubilizado na mesma do-se. O grupo 9 recebeu uma mistura de curcumina nativa na do-se de 5 mg/kg de peso corporal e extrato de Boswellia nativa na dose de 10 mg/kg de peso corporal. O grupo 10 recebeu uma mistura de curcumina solubilizada e Boswellia solubilizada na mesma dose respectiva. O grupo 11 recebeu uma mistura de curcumina nativa na dose de 5 mg/kg de peso corporal e xanthohumol nativo na dose de 5 mg/kg de peso corporal, e O grupo 12 recebeu uma mistura de curcumina solubilizada e xanthohumol solubilizado na mesma dose respectiva.

[0079] Todos os extratos ou solubilizados foram administrados por via oral uma vez ao dia, do dia 0 ao dia 21 depois da vacinação com o adjuvante. Após o dia 21, os animais foram mortos e as amostras de soro foram preparadas e armazenadas a -80°C. Foram feitas medidas de mieloperoxidase (MPO), proteína C-reativa (PCR), capacidade an- tioxidante total (TAC) e substâncias reativas ao ácido tiobarbiturático (TBARS).x

[0080] Os resultados serão agora explicados com referência às figuras anexas, em que:

[0081] Fig. 1a Ilustra o efeito da curcumina na forma nativa e solu- bilizada e do diclofenaco no nível de PCR no soro (pg / L);

[0082] FIG. 1b ilustra o efeito da curcumina (5 mg/ ml) na forma nativa e solubilizada quando administrada em conjunto com Boswellia ou xanthohumol no nível sérico de PCR (pg/ l), em comparação ao di- clofenaco;

[0083] FIG. 2 ilustra o efeito da curcumina na forma nativa e solu- bilizada e do diclofenaco no nível sérico de MPO (mU/ml); e

[0084] FIG. 3 ilustra o efeito da curcumina na forma nativa e solu- bilizada quando administrada em conjunto com Boswellia ou xantho- humol no nível sérico de MPO (mU/ml), em comparação com o diclo- fenaco

[0085] Primeiro, os efeitos na proteína C reativa (PCR) foram estudados. A proteína C reativa é um marcador específico da atividade anti-inflamatória. As formas nativa e solubilizada de curcumina inibiram os níveis séricos de PCR de rato de maneira dependente da dose, mas a forma solubilizada foi duas vezes mais eficaz que a forma nativa e significativamente mais eficaz que o diclofenaco na dose escolhida (FIG. 1a).

[0086] Quando Boswellia é administrado juntamente com curcumi- na em suas formas nativas, o efeito inibitório na PCR sérica não muda significativamente (FIG. 1b). No entanto, quando a curcumina e Bos- wellia são administradas na forma solubilizada em conjunto e em uma dose apropriada, o efeito anti-inflamatório é aumentado. A este respeito, Boswellia é superior ao xanthohumol ao potencializar o efeito da curcumina nas doses consideradas.

[0087] A mieloperoxidase (MPO) no plasma desempenha um papel central como mediador pró-inflamatório na artrite reumatoide e é um indicador da invasão de granulócitos neutrófilos no tecido afetado. Sua concentração é elevada em pacientes com artrite reumatoide e causa estresse oxidante. Nos estudos, a concentração de MPO foi efetivamente reduzida pela curcumina solubilizada, nas duas dosagens consideradas da mesma maneira e não significativamente diferentes do diclofenaco. No entanto, a curcumina nativa não teve efeito sobre os níveis de MPO (FIG. 2). A administração de Boswellia juntamente com a curcumina, tanto na forma nativa quanto na solubilizada, não melhorou o efeito da curcumina na redução dos níveis de MPO.

[0088] O estresse oxidante é um dos principais fatores que contribuem para a destruição articular da artrite reumatoide (AR). Um aumento na produção das chamadas "espécies reativas de oxigênio (ERO)" leva a uma oferta reduzida de antioxidantes endógenos e, finalmente, resulta na destruição das células. Os granulócitos neutrófi- los liberados na articulação reumatoide produzem radicais livres de oxigênio que causam aumento da formação de peróxidos lipídicos, manifestando um aumento no TBARS sérico. Portanto, um aumento no status antioxidante representado por um aumento no TAC pode ser usado como uma indicação de proteção contra o desenvolvimento de processos inflamatórios degenerativos. Existe uma relação inversa entre os níveis de TAC e TBARS, um alto nível de capacidade antioxi- dante TAC corresponde a uma baixa concentração de TBARS.

[0089] Os estudos realizados mostraram que, nas duas dosagens consideradas, a forma nativa de curcumina não teve efeito significativo nos níveis de TBARS ou TAC. A curcumina solubilizada de acordo com a invenção reduziu o nível de TBARS em ambas as dosagens selecionadas e aumentou o TAC, praticamente sem diferenças no efeito do diclofenaco.

[0090] Esses dados estão resumidos na tabela abaixo. A tabela contém dados sobre o efeito da curcumina e Boswellia na forma nativa e solubilizada, administrada isoladamente ou em combinação com di- clofenaco na dose de 3 mg por kg de peso corporal, uma vez ao dia por 21 dias, sobre a capacidade antioxidante TAC e o tiobarbitúrico. Substâncias reativas ácidas TBARS no soro de ratos artríticos (n = 8). Indicados são valores médios ± erro-padrão da média (MEV). Grupo TAC (nmol/microlitro) TBARS (nmol/l) Grupo de controle de artrite 57mg/kg26 ± 3.36 13mg/kg10 ± 0mg/kg39 Diclofenaco (3 mg/kg) 82mg/kg08 ± 2mg/kg96 7mg/kg93 ± 0mg/kg84 Curcumina natural (5 mg/kg) 60mg/kg31 ± 3mg/kg25 11mg/kg64 ± 0mg/kg39 Curcumina solubilizada (5 mg/kg) 77mg/kg01 ± 0mg/kg73 5mg/kg97 ± 0mg/kg47 Curcumina natural (10 mg/kg) 68mg/kg41 ± 1mg/kg09 13mg/kg18 ± 0mg/kg46 Curcumina solubilizada (10 mg/kg) 87mg/kg15 ± 5mg/kg27 6mg/kg82 ± 0mg/kg56 Curcumina natural (5 mg/kg) + Boswellia (10 mg/kg) 64mg/kg56 ± 1 mg/kg45 12mg/kg08 ± 0mg/kg52 Curcumina solubilizada (5 mg/kg) + Boswellia (10 mg/kg) 76mg/kg94 ± 2mg/kg17 6mg/kg81 ± 0mg/kg19

[0091] De acordo com os resultados apresentados na tabela, a administração de Boswellia juntamente com a curcumina, cada uma na forma nativa, não mostrou efeito significativo na redução do estresse oxidante. Na forma solubilizada, no entanto, essas combinações foram tão eficazes quanto o diclofenaco na redução do TBARS e no aumento do TAC no soro de ratos artríticos.

[0092] Primeiros estudos sobre o uso do solubilizado de curcumi- na, de acordo com a presente invenção, no combate às células cancerígenas das linhas (MCF-7) e (T47D) no câncer de mama, (Hepg-2) no câncer de fígado (HCT-116) no câncer de colón e (PC3) para câncer de próstata mostram resultados muito bons em termos de alcançar a menor proporção possível de células que sobrevivem ao tratamento. O solubilizado de curcumina permitiu uma redução para uma "fração sobrevivente" na faixa de cerca de 15% até cerca de 25%.

[0093] As análises de tamanho de partícula das micelas em diluições aquosas de solubilizados de acordo com a invenção foram medidas de acordo com o princípio da dispersão dinâmica da luz usando luz laser de comprimento de onda de 780 nm, a menos que indicado de outra forma. As medições do tamanho de partícula foram realizadas usando o analisador de partículas com retro dispersão ParticleMetrix NANO-flex. O princípio de medição é baseado no espalhamento dinâmico de luz (DLS) em uma configuração de retro espalhamento hete- ródino a 180°.

[0094] Para a determinação experimental da turvação dos solubili- zados de acordo com a invenção, os medidores de turvação são calibrados com uma suspensão padrão. Dessa forma, em vez da intensidade da luz medida, é indicada a concentração da suspensão de cali- bração. Dessa forma, quando qualquer suspensão arbitrária é medida, a indicação significa que o respectivo líquido causa a mesma dispersão de luz que a suspensão padrão na concentração indicada. O padrão de turvação definido internacionalmente é a formazina. As unidades mais comuns incluem a indicação FNU, ou seja, unidades nefelo- métricas de formazina. Esta é a unidade usada no tratamento de água, por exemplo, para medir a 90° em conformidade com os requisitos da norma ISO 7072.Xx

[0095] Para preparar um solubilizado de acordo com a invenção, incluindo as substâncias ativas curcumina e pelo menos uma substância ativa adicional, é possível misturar solubilizados individualmente preparados entre si ou preparar diretamente um solubilizado contendo curcumina e pelo menos uma substância ativa adicional ou diversas outras substâncias ativas.

Solubilizados de curcumina

[0096] A título de exemplo, é preparado um solubilizado de curcu- mina a 7%. Para este fim, 925 g de polissorbato 80 e 75 g de curcumina em pó 95% (= 71,2 g de curcumina) são usados. O polissorbato 80 é aquecido a 48 a 52°C. O pó de curcu- mina é adicionado ao polissorbato sob agitação, enquanto se aquece ainda mais a uma temperatura na faixa de 95 a 97°C. O pó é adicionado a uma velocidade adequada, de modo a ser uniformemente aspirado para dentro do emulsionante durante a agitação. Após o resfriamento a uma temperatura abaixo de um máximo de 60°C, o solubiliza- do de curcumina é engarrafado. Este solubilizado foi utilizado para a preparação de um curcumina e solubilizado de Boswellia.

[0097] A uma diluição de 1:500 em água em de pH 1,1 e a uma temperatura de 37°C, o solubilizado de curcumina a 7% exibe uma tur- vação média de 0,9 FNU.

[0098] No entanto, deve ser observado que o conteúdo de curcu- mina pode ser aumentado ainda mais sem que tenham que ser aceitas consequências adversas, por exemplo, em termos de estabilidade das micelas. Uma composição que consiste em 100 g de 95% de curcumi- na em pó e 900 g de polissorbato 80 resulta em um produto estável, assim como uma composição que consiste em 120 g de 95% de cur- cumina em pó e 880 g de polissorbato 80 ou 70 g de 95% de curcumi- na em pó e 930 g de polissorbato 80.

[0099] Além disso, o polissorbato 80 pode ser total ou parcialmente substituído por polissorbato 20. Por exemplo, para preparar um so- lubilizado de curcumina com polissorbato 20 de forma isolada, podem ser utilizados 894 g de polissorbato 20 e 106 g de pó de curcumina a 95%. O polissorbato 20 é aquecido para cerca de 63°C e cerca de 67°C. Enquanto é agitado, o pó de curcumina é adicionado lentamente ao polissorbato 20. Enquanto o pó de curcumina é adicionado, o aquecimento continua entre cerca de 83°C e cerca de 87°C. O solubilizado resultante é resfriado lentamente até abaixo de cerca de 45°C e está pronto para ser engarrafado.

[00100] Caso contrário, a preparação dessas variantes corresponde à forma descrita acima. Solubilizados de até 11% podem ser produzidos dessa maneira.

Solubilizado de Serrapeptase a 1,5%

[00101] O material usado é o que se segue: 15g serrapeptase: serratiopeptidase 20.000 U / mg = 300.000.000 U, 15g de água, 16,5 g de óleo MCT, 953,5 g de polissorbato 80.

[00102] A uma temperatura na faixa entre 18 e 22°C, a água é mis- turada com serrapeptase e a mistura é homogeneizada. Isso significa que a serrapeptase é distribuída o mais uniformemente possível na água. Isso cria as condições para que a serrapeptase seja completamente dissolvida na água. Enquanto o aquecimento a uma temperatura varia de 83 a 87°C, o óleo MCT é incorporado na mistura de água- serrapeptase sob agitação constante. A agitação é executada com intensidade suficiente para que a serrapeptase se dissolva uniformemente na água. A temperatura é inalterada, o polissorbato 80 é adicionado sob agitação e é homogeneizado. A agitação é realizada intensamente o suficiente para que o polissorbato 80 seja distribuído uniformemente. O produto é resfriado a uma temperatura abaixo de 60°C e engarrafado. Em seguida, é armazenado no escuro a uma temperatura não superior a 25°C.

[00103] 300.000 U/g correspondem a 15 mg/g de serrapeptase a 1,5% em unidades enzimáticas. A uma diluição em água de 1:50, a turvação deste solubilizado foi determinada em condições fisiológicas em um pH 1,1 e 37°C. O valor resultante foi de 1,8 FNU.

[00104] Para uma análise de tamanho de partícula do solubilizado de serrapeptase, esse solubilizado foi primeiro diluído com água destilada na proporção de 1:500 e aquecido a 37°C sob agitação constante com a utilização de um agitador magnético e uma placa de aquecimento. Em seguida, o pH foi ajustado para 1,1 usando ácido clorídrico a 32%. As amostras foram então medidas imediatamente. Os resultados estão resumidos na tabela abaixo, para a qual foram calculados os dados de duas medições. Solubilizado de Resveratrol a 10%

[00105] O seguinte material é usado: 100 g de resveratrol, 45 g de óleo MCT, 600 g de polissorbato 80, 180 g de polissorbato 20 e 75 g de tocoferol misturado. Em uma temperatura na faixa entre 18 e 22°C, os polissor- batos, o tocoferol misto e o óleo MCT são misturados e homogeneizados enquanto são agitados o suficiente para que os componentes sejam distribuídos uniformemente. O resveratrol é adicionado à mistura ou solução de polissorbato, óleo MCT e tocoferol misturado enquanto é aquecido para a uma temperatura na faixa de 83 a 87°C, enquanto é agitado o suficiente para que o resveratrol seja uniformemente aspirado para a preparação contendo emulsificante. Uma vez obtido um produto homogêneo e transparente, ele é resfriado a uma temperatura abaixo de 30°C e engarrafado. O produto é amarelado, transparente e viscoso e é armazenado no escuro a uma temperatura de 25°C. Se, para fins terapêuticos, for tomada como base a administração de 3.500 mg da forma nativa da matéria-prima resveratrol, o cálculo a seguir se aplica à quantidade equivalente de solubilizado: 3 enchimentos de cápsulas, cada um com 675 mg de solu- bilizado, que correspondem a uma quantidade de 2.025 mg por dia ou 200 mg da substância ativa resveratrol e 100 mg de tocoferol misto. Com um fator DV de 1:17, é aplicado o que se segue: 200 mg x 17 = 3.400 mg de substância pura de resveratrol.

[00106] A turvação deste solubilizado também foi determinada em condições fisiológicas (pH 1,1; 37°C) em uma diluição em água de 1:50. O valor resultante foi de 16,1 FNU. Solubilizante de Coenzima Q10 à 5%.

[00107] O seguinte é usado: 57,5 g de coenzima Q10, 160 g de óleo MCT e 782,5 g de polissorbato 80. O polissorbato é aquecido a uma temperatura na faixa entre 83°C e 87°C. Em seguida, o pó da coenzima Q10 é incorporado sob agitação. A agitação é realizada com intensidade suficiente para que os componentes sejam distribuídos uniformemente. Enquanto a temperatura é mantida ou reaquecida até uma temperatura na faixa de 83 a 87°C, a coenzima Q10 é dissolvida no polissorbato 80. Em seguida, o óleo MCT é incorporado enquanto a temperatura é mantida. Uma vez obtido um produto homogêneo e transparente, ele é resfriado para uma temperatura abaixo de 60°C e engarrafado. O produto é vermelho alaranjado, transparente e parcialmente sólido à temperatura ambiente. É armazenado no escuro a uma temperatura de 25 C.

[00108] A medição da turvação em condições fisiológicas (pH 1,1; 37°C) em uma diluição em água de 1:50 deu um valor de 11,9 FNU como o valor médio de três medições (11,4 FNU; 10,5 FNU; 13,9 FNU).

[00109] Uma análise de tamanho de partícula de uma amostra de 20 microlitros em uma proporção de diluição de 1:50 em uma solução de sal de mesa (50 mmol/ l) e azida de sódio (200 mg/l) pela Wyatt Technology Europe GmbH no programa Eclipse, isto é, através de fraccionamento de fluxo de campo, deu um pico com um raio de 16,5 nm para as micelas deste solubilizado. Por conseguinte, o diâmetro das micelas é de 33 nm. Solubilizado do ácido a-lipônico à 10%

[00110] O que se segue é usado: 896,7 g de polissorbato 80, 103,3 g de ácido α-lipoico. O polissorbato 80 é aquecido entre 28 e 32°C. Sob agitação, o pó de ácido α-lipoico é adicionado ao polissorbato e incorporado. O pó é adicionado a uma velocidade tal que é uniformemente aspi- rado para dentro do emulsificante durante a agitação. Isto é seguido pelo aquecimento até uma temperatura na faixa entre 83°C e 87°C. Uma vez obtido um produto homogêneo e transparente, ele é resfriado para uma temperatura abaixo de 60°C e engarrafado. O produto é amarelo e viscoso e é armazenado no escuro a uma temperatura de 25°C.

[00111] O produto também pode ser produzido com a utilização de polissorbato 20 ou uma mistura de polissorbato 80 e polissorbato 20.

[00112] A uma proporção de diluição de 1:50 em água a pH 1,1 e a uma temperatura de 37°C, o solubilizado exibe uma turvação média de 2,9 FNU.

[00113] Uma análise de tamanho de partícula de uma amostra de 20 microlitros em uma proporção de diluição de 1:50 em uma solução de sal de mesa (50 mmol/l) e azida de sódio (200 mg/ml) pela Wyatt Technology Europe GmbH no programa Eclipse, isto é, através de fraccionamento de fluxo de campo, deu um pico com um raio abaixo de 10 nm para as micelas deste solubilizado. Por conseguinte, o diâmetro das micelas não é superior a 20 nm. Solubilizado puro de Xantho-Flav a 10% (correspondendo a 9,2% de xanthohumol) com etanol.

[00114] Para esta variante de um solubilizado de xanthohumol de acordo com a invenção, foi utilizado o seguinte: 100 g de Xantho-Flav Pure (92 g de xanthohumol), 150 g de etanol (96%) de álcool neutro, grau 1411U, e 750 g de polissorbato 80. Primeiro, o pó Xantho-Flav Pure é dissolvido em etanol enquanto é aquecido para uma temperatura na faixa entre 48 e 52°C. Uma solução homogênea é criada. O polissorbato 80 é em seguida adicionado à solução de Xantho-Flav Pure em etanol enquanto é aquecido entre 83 e 87°C. A adição é feita a uma velocidade tal que os dois fluidos se homogeneízam bem sob agitação. O solubilizado resultante é resfriado para menos de 60°C e é engarrafado e armazenado no escuro e fresco, isto é, a temperaturas abaixo de 25°C. Solubilizado glavonoide a 15% (= 0,45% de glabridina) com glice- rol.

[00115] Foi utilizado o que se segue: 150 g de glavoniode (= 4,5 g de glabridina), 100 g de glicerol a 99%, 750 g de polissorbato 80. Primeiro o glicerol e o glavonoide foram misturados e ho-mogeneizados em uma temperatura na faixa de 18 a 22°C. Durante o aquecimento até 83 87°C, foi adicionado polissorbato 80 ao fluido constituído por glicerol e glavonoide, sob agitação. A agitação foi realizada de forma intensa o suficiente para que um solubilizado homogêneo fosse obtido, que foi deixado esfriar até um máximo de 30°C e engarrafado e depois armazenado no escuro a uma temperatura abaixo de 25°C.

[00116] Os solubilizados descritos acima podem ser utilizados para preparar o solubilizado de acordo com a invenção compreendendo curcumina e pelo menos uma substância ativa adicional por mistura. Isso será descrito abaixo com referência às modalidades exemplares 3, 5, 6 e 7. Exemplo de modalidade 1 Solubilizado de 5,4% de curcumina / 6,6% de ácido boswélico.

[00117] Esta Exemplo de modalidade do solubilizado de acordo com a invenção foi preparada diretamente. As substâncias ativas foram co-micelizadas. Para esse fim, o seguinte foi usado aqui, neste exemplo: 82 g de extrato de Boswellia serrata a 80% (= 65,6 g de ácido boswélico), 57 g de curcumina a 95% em pó (= 54,1 g de curcumina), 70 g de água, 350 g de polissorbato 20, 441 g de polissorbato 80. Enquanto aquecendo até uma temperatura na faixa de 48 a 52°C, o polissorbato 20 e o polissorbato 80 são homogeneizados um com o outro e, dessa forma, dissolvidos um com o outro sob agitação. Enquanto a temperatura é mantida, a mistura de emulsificante é misturada com a água enquanto é agitada com intensidade suficiente para que a água e o etanol sejam dissolvidos uniformemente na solução de emulsificante. Com a temperatura inalterada, o extrato de Boswellia serrata é incorporado no emulsificante diluído em água sob agitação. O extrato de Boswellia serrata é adicionado sob agitação em uma velocidade lenta o suficiente para ser uniformemente aspirado para a solução emulsionante diluída. Em seguida, a temperatura é aumentada para uma faixa entre 63°C e 67°C sob agitação vigorosa. O pó de cur- cumina é incorporado sob agitação. A temperatura é ainda aumentada para um valor na faixa entre 85°C e 89°C enquanto a mistura é agitada com intensidade suficiente para que a curcumina seja distribuída uniformemente na preparação e homogeneizada.

[00118] Em uma proporção de diluição de 1: 500 em água em pH 1,1 e a uma temperatura de 37°C, o solubilizado exibe uma turvação média de 1,9 FNU.

[00119] No contexto do presente pedido de patente, uma verificação sobre se a homogeneização dos componentes para formar um solubilizado de acordo com a invenção foi suficientemente concluída na preparação de qualquer solubilizado e é obtida por medições da clareza do produto, o que indica micelização completa com a utilização de um raio laser. Essa medição de feixe de laser pode ser realizada, por exemplo, iluminando a amostra usando um ponteiro laser disponí- vel comercialmente, em particular com um comprimento de onda na faixa entre 650 nm e 1700 nm (cor espectral vermelha) e subsequente inspeção visual do iluminado ou solubilizado irradiado. A verificação não é obtida por amostragem e, portanto, fora do frasco de reação, mas no frasco de reação. O feixe de laser é direcionado através de um visor localizado na frente do frasco de reação, perpendicularmente ao frasco de reação. Se apenas um ponto de luz aparecer na superfície interna traseira do frasco de reação, completamente livre de dispersão, as estruturas de partículas resultantes no frasco de reação serão menores que o comprimento de onda da luz visível, o que é uma confirmação visual de que o processo de micelização foi concluído.

[00120] No contexto da invenção, o conteúdo de curcumina e extrato de Boswellia nos solubilizados individuais também pode ser ajustado para ser significativamente mais alto do que no exemplo mostrado, dependendo do caso de aplicação. Exemplo de modalidade 2. Solubilizado de 3,3% de curcumina / 3,6% de ácido boswélico com 1,8% de xanthohumol.

[00121] O seguinte é usado: 45 g de extrato de Boswellia serrata a 80% (36 g de ácido boswélico), 35 g de curcumina a 95% em pó (33,25 g de curcumina), 23 g de Xantho-Flav com pelo menos 80% de xanthohumol (18,4 g de xanthohumol), 60 g de água, 50 g de álcool neutro em etanol (96%), grau 1411U, 350 g de polissorbato 20, 437 g de polissorbato 80. Enquanto é aquecido até uma temperatura na faixa de 48 a 52°C, o polissorbato 20 e o polissorbato 80 são homogeneizados um com o outro enquanto são dissolvidos um com o outro, sob agitação. Enquanto a temperatura é mantida, a mistura de emulsificante é misturada com água e etanol. A agitação é realizada com intensidade suficiente para que a água e o etanol sejam dissolvidos uniformemente na solução emulsificante. Com a temperatura inalterada, o extrato de Boswellia serrata e o xanthohumol são incorporados na mistura de emulsificante diluída em água enquanto é agitada. A adição sob agitação ocorre a uma velocidade lenta o suficiente para que o extrato de Boswellia serrata e o xanthohumol sejam atraídos uniformemente para a solução emulsificante diluída. Em seguida, a temperatura é aumentada para uma faixa entre 63°C e 67°C sob agitação vigorosa. O pó de curcumina é incorporado enquanto continua a agitação. A temperatura é ainda mais aumentada para um valor na faixa entre 85°C e 89°C enquanto a solução é agitada com intensidade suficiente para que a cur- cumina seja distribuída uniformemente na preparação e homogeneizada.

[00122] Isso é seguido pelo resfriamento para uma temperatura menor ou igual a 45°C. A preparação viscosa amarela escura compreendendo um solubilizado de curcumina e ácido boswélico e xanthohu- mol é então engarrafada e armazenada em ambiente escuro e fresco, isto é, abaixo de 25°C. A uma razão de diluição de 1: 500 em água a pH 1,1 e a uma temperatura de 37°C, o solubilizado exibe uma turvação média de 1,9 FNU.

[00123] Para análise do tamanho de partícula de um solubilizado de acordo com a invenção, a menos que indicado de outra forma, esse solubilizado foi primeiro diluído com água destilada na proporção de 1: 500 e levado para 37°C sob agitação constante com um agitador magnético e usando uma placa quente. Em seguida, o pH foi ajustado para 1,1 com a utilização de ácido clorídrico a 32%. As amostras foram em seguida medidas imediatamente. Os resultados estão resumidos na tabela abaixo. Exemplo de modalidade 3 Solubilizado de 1,5% de curcumina / 3% de ácido boswélico / 2% de xanthohumol / 0,35% de serrapeptase.

[00124] O seguinte é usado de acordo com as formulações descritas acima: 250 g de solubilizado de curcumina a 7%, 250 g de solubilizado de Bowellia a 12%, 250 g de solubilizado xanthohumol a 9,2%, e 250 g de solubilizado de serrapeptase a 1,5%. Todos os quatro solubilizados podem ser aquecidos para uma temperatura na faixa de 50°C a 60°C para diminuir a viscosidade e, assim, melhorar a fluidez. Posteriormente, eles são misturados por agitação. Assim que um produto completo homogêneo é obtido, é opcionalmente resfriado a uma temperatura abaixo de 60°C e engarrafado. Antes de um processamento posterior, como o enchimento de cápsulas, é favorável agitar novamente o produto para homogeneizá-lo e, se necessário, aquecê-lo moderadamente, ou seja, a uma temperatura de cerca de 40°C a 50°C.

[00125] A uma razão de diluição de 1: 500 em água a um pH de 1,1 e a uma temperatura de 37°C, o solubilizado exibe uma turvação média de 1,0 FNU.

[00126] Os resultados da analise do tamanho de partícula estão resumidos na tabela abaixo. Exemplo de modalidade 4 Solubilizado de 5% de glavonoide (= 1,8% de glabridina) / 3% de curcumina / 3,5% de xanthohumol.

[00127] O seguinte é usado: 32 g de curcumina a 95% em pó (= 30,4 g de curcumina), 44 g de pó puro de Xantho-Flav (= 35,2 g de xanthohumol), 60 g de glaneonoide Kaneka (= 1,8 g de glabridina), 60 g de etanol a 96%, álcool neutro, grau 1411U, 44 g de glicerol a 99,5%, 760 g de polissorbato 80 O polissorbato 80 e o glicerol são misturados sob agitação enquanto são aquecidos a uma temperatura na faixa de 48 a 52°C para homogeneizar adequadamente a mistura. O etanol é incorporado na mistura polissorbato-glicerol enquanto é agitado com intensidade suficiente para formar uma solução homogênea, enquanto a temperatura é mantida constante. Em seguida, o xanthohumol é incorporado na solução de polissorbato, glicerol e etanol, enquanto a temperatura é aumentada para um valor entre 63 e 67°C sob agitação intensa o suficiente para o xanthohumol combinar homogeneamente com a solução preparada.

[00128] Posteriormente, o pó de curcumina é incorporado no solubi- lizado xanthohumol, enquanto a temperatura é aumentada para um valor na faixa entre 78 e 82°C. Tal como acontece com o xanthohumol e também com a incorporação de glavonoide descrita abaixo, a agitação é realizada com intensidade suficiente para que o componente re- cém-adicionado do solubilizado se combine homogeneamente com o produto solubilizado no fluido preparado. Para a adição de glavonoide, a temperatura é aumentada ainda mais para um valor na faixa entre 85 e 98°C.

[00129] O produto é um solubilizado com curcumina co-micelada, xanthohumol e glavonoide. Deixa ser resfriada até um valor máximo de 45°C enquanto se mistura e depois é engarrafado. Modalidade de Exemplo 5 Solubilizado de 1,5% de curcumina / 2% de xanthohumol / 3,5% de glavonoide (0,1% de glabridina) / 1,2% de coenzima Qio.

[00130] O seguinte é usado de acordo com as formulações descritas acima: 250 g de solubilizado de curcumina a 7%, 250 g de solubilizado xanthohumol a 9,2%, 250 g de solubilizado glavonoide a 15% e 250 g de solubilizado de coenzima Q10 a 5%. Todos os quatro solubilizados podem ser aquecidos para uma temperatura na faixa de 50°C a 60°C para diminuir a viscosidade e, assim, melhorar a fluidez. Em seguida, eles são misturados por agitação. Uma vez obtido um produto completo e homogêneo, ele é opcionalmente resfriado a uma temperatura abaixo de 60°C e engarrafado.

[00131] Antes do processamento posterior, como o enchimento de cápsulas, é favorável agitar novamente o produto para homogeneizá-lo e, se necessário, para esse fim aquecê-lo moderadamente, ou seja, a uma temperatura de cerca de 40° C a 50° C.

[00132] Os resultados da análise de tamanho de partícula estão resumidos na tabela a seguir. Exemplo de Modalidade 6 Solubilizado de 1,3% de curcumina / 1,6% de xanthohumol / 3% de glavonoide (0,09% de glabridina) / 1% de coenzima Q10 / 2% de ácido a-lipônico.

[00133] O seguinte é usado de acordo com as formulações descritas acima: 200 g de solubilizado de curcumina a 7%, 200 g de solubilizado xanthohumol a 9,2%, 200 g de solubilizado glavonoide a 15% 200 g de solubilizado de coenzima Q10 a 5% e 200 g de solubilizado de ácido a-lipoico a 10%. Todos os cinco solubilizados podem ser aquecidos a uma temperatura na faixa de 50°C a 60°C para diminuir a viscosidade e, assim, melhorar a fluidez. Em seguida, eles são misturados por agitação. Uma vez obtido um produto completo e homogêneo, ele é opcionalmente resfriado a uma temperatura abaixo de 60°C e engarrafado.

[00134] Antes de um processamento posterior, como o enchimento de cápsulas, é favorável agitar novamente o produto para ser homogeneizado e, se necessário, para esse fim, aquecer moderadamente, isto é, para uma temperatura de cerca de 40°C a 50°

[00135] Os resultados da análise de tamanho de partícula estão resumidos na tabela a seguir. Modalidade de exemplo 7 Solubilizado de 0,8% de curcumina / 1,5% de ácido boswélico / 1% de xanthohumol / 1,8% de glavonoide (0,05% de glabridina) / 0,18% de serrapeptase / 1,2% de resveratrol / 0,6% de coenzima Q10 / 1,2% de ácido α-^nico.

[00136] O seguinte é usado de acordo com as formulações descritas acima: 125 g de solubilizado de curcumina a 7%, 125 g de solubilizado de Boswellia a 12%, 125 g de solubilizado xanthohumol a 9,2%, 125 g de solubilizado glavonoide a 15%, 125 g de solubilizado de serrapeptase a 1,5%, 125 g de solubilizado de resveratrol a 10%, 125 g de solubilizado de coenzima Q10 a 5% e

[00137] 125 g de solubilizado de ácido a-lipoico a 10%. Todos os oito solubilizados podem ser aquecidos a uma temperatura na faixa de 50°C a 60°C para diminuir a viscosidade e, assim, melhorar a fluidez. Então, eles são misturados por agitação. Uma vez obtido um produto completo e homogêneo, ele é opcionalmente resfriado a uma temperatura abaixo de 60°C e engarrafado.

[00138] Antes de um processamento posterior, como o enchimento de cápsulas, é favorável agitar novamente o produto para homogeneizá-lo e, se necessário, para esse fim, aquecer o mesmo moderadamente, isto é, para uma temperatura de cerca de 40°C a 50°C.

[00139] A uma razão de diluição de 1:50 em água em um pH de 1,1 e a uma temperatura de 37°C, o solubilizado exibe uma turvação média de 12,5 FNU.

[00140] Os resultados da análise de tamanho de partícula estão resumidos na tabela a seguir. Exemplo de modalidade 8 Solubilizado de 0,8% de curcumina / 1,5% de ácidos boswélicos / 1% de xanthohumol / 1,8% de glavonoide (0,05% de glabridina) / 0,18% de serrapeptase / 1,2% de resveratrol / 0,6% de coenzima Q10 / 1,2% de ácido α^nico em preparação direta.

[00141] O seguinte é usado: 9,375 g de curcumina a 95% em pó, 19 g de extrato de Boswellia Serrata (15,2 ácido boswélico), 12,5 g de Xantho-Flav em pó (pelo menos 80% de xantho- humol = 10 g de xanthohumol), 18,75 glavonoide (0,56 g de glabridina), 1,875 g de serrapeptase (37.500.000 U), 12,5 g de resveratrol, 7,19 g de coenzima Q10, 12,5 g de ácido α-lipoico 7,875 g de água, 18,75 g de etanol, 12,5 g de glicerol, 9,375 g de tocoferol misto, 27,685 g de óleo MCT, 122,5 g de polissorbato 20 e 707,225 g de polissorbato 80. O polissorbato 80 é misturado com ácido α-lipoico em uma temperatura na faixa entre 18 e 22°C, enquanto é agitado com intensidade suficiente para criar uma mistura homogênea. Separadamente, a serrapeptase é dissolvida em água da mesma maneira, a uma temperatura na faixa de 18 a 22°C. Os outros ingredientes etanol, xantho- humol, curcumina, Boswellia, glavonoide, resveratrol, coenzima Q10, tocoferol misto, glicerol, óleo MCT e polissorbato 20 são adicionados lenta e sucessivamente à mistura ou solução de serrapeptase e água sob agitação constante enquanto a temperatura é continua na faixa entre 18 e 22°C. É tomado cuidado para garantir uma boa mistura e homogeneidade do produto. Se apropriado, são feitas pausas entre a adição de uma substância e a adição da próxima substância. A adição e agitação são realizadas lentamente o suficiente para que o ingrediente específico a ser adicionado seja uniformemente incorporado na preparação. Em seguida, ambas as misturas, isto é, as preparações de polissorbato 80 e ácido a-lipônico, e a mistura restante de todos os outros ingredientes são misturadas e agitadas a uma temperatura na faixa de 18 a 22°C. Isso cria uma massa pastosa homogênea semelhante a uma pasta, que é aquecida a uma temperatura na faixa de 85°C a 89°C. O aquecimento é realizado sob agitação constante e lento o suficiente para que a pasta aquecida permaneça sempre misturada da maneira mais homogênea possível. Depois do resfriamento a uma temperatura abaixo de 60°C, o produto é engarrafado. O produto é escuro e viscoso e é armazenado no escuro a temperaturas não superiores a 25°C. Antes de um processamento posterior, como o enchimento de cápsulas, é favorável agitar novamente o produto para homogeneizá-lo e, se necessário para esse fim, aquecer moderadamente, isto é, a uma temperatura de cerca de 40°C a 50°C.

[00142] Em uma proporção de diluição de 1:50 em água em um pH de 1,1 e em uma temperatura de 37°C, o solubilizado exibe uma turva- ção de 1,0 FNU.

[00143] Os resultados da análise de tamanho de partícula estão resumidos na tabela a seguir. Exemplo de modalidade 9 Solubilizado de curcumina a 3%/ácido boswélico a 3,2% / xanthohumol a 1,6% / óleo CBD a 1%

[00144] O seguinte é usado: 40,5 g de extrato de Boswellia serrata a 80% (32,4% de ácido boswélico), 31,5 g de curcumina a 95% em pó (29.925 g de curcumina), 20,7 g de Xantho-Flav em pó contendo pelo menos 80% de xanthohumol (16,5 g de xanthohumol), 54 g de água, 45 g de etanol, 315 g de polissorbato 20, 483 g de polissorbato 80, 10 g de óleo CBD: 30% de canabidiol. O canabidiol (CBD) é um canabinoide pouco psicoativo derivado do cânhamo feminino Cannabis sativa ou Cannabis indica. Foi usado um óleo CBD não isento de THC, o que significa que ele pode conter traços de THC. O tetra-hidrocanabinol (THC) é responsável pelos efeitos psicodélicos das plantas de cânhamo. Enquanto em aquecimento até uma temperatura na faixa de 48 a 52°C, o polissorbato 20 e o polissorbato 80 são homogeneizados um com o outro enquanto são dissolvidos um com o outro, sob agitação. Enquanto mantém a temperatura, a mistura de emulsificante é misturada com água e etanol. A agitação é realizada com intensidade suficiente para que a água e o etanol sejam dissolvidos uniformemente na solução emulsificante. Com a temperatura inalterada, o extrato de Boswellia serrata e o xanthohumol são incorporados na mistura de emulsificante diluída em água enquanto se agita. A adição ocorre a uma velocidade lenta o suficiente para que o extrato de Boswellia ser- rata e o xanthohumol sejam uniformemente atraídos para a solução emulsificante diluída sob agitação. Em seguida, a temperatura é au-mentada para uma faixa entre 63°C e 67°C sob agitação vigorosa. O pó de curcumina é incorporado enquanto á solução é agitada. A temperatura é ainda aumentada para um valor na faixa entre 85°C e 89°C enquanto continua a agitação com intensidade suficiente para que a curcumina seja distribuída uniformemente na preparação e homogeneizada. Em seguida, o óleo CBD é incorporado na mistura enquanto é agitada com intensidade suficiente para que o óleo CBD seja distribuído uniformemente na preparação e homogeneizado.

[00145] Isto é seguido pelo resfriamento a uma temperatura menor ou igual a 45°C. A preparação viscosa amarelo escuro compreendendo um solubilizado de curcumina e ácido boswélico e óleo de xantho- humol e CBD é então engarrafada e armazenada no escuro e fresco, isto é, abaixo de 25°C. O solubilizado e uma solução aquosa do mesmo são estavelmente homogêneos e tão solúveis na forma cristalina quanto o solubilizado de acordo com a exemplo de modalidade 2.

[00146] Se tornará evidente para um versado na técnica que a invenção não se limita aos exemplos descritos acima, mas pode variar de várias maneiras. É particularmente possível que as características dos exemplos ilustrados individualmente sejam combinadas ou trocadas.

Claims

1. Solubilizado claro e estável, caracterizado pelo fato de que contém curcumina com um teor de 3% em peso a 7% em peso; ácido boswellico em um teor de 4,7 % em peso a 10% em peso e/ou xantohumol em um teor de 1% em peso a 10% em peso; polisorbato 80 ou polisorbato 20 ou uma mistura de polisorbato 20 e polisorbato 80, em que o teor de polisorbato está na faixa entre 79% em peso e 88% em peso.

2. Solubilizado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solubilizado ainda compreende uma substância ativa ou duas ou três substâncias ativas selecionadas do grupo que consiste em alcaçuz, serrapeptase, coenzima Q10, ácido a-lipóico e resveratrol e misturas de alcaçuz e/ou serrapeptase e/ou coenzima Q10 e/ou ácido a-lipóico e resveratrol.

3. Solubilizado, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o solubilizado adicionalmente contém etanol.

4. Solubilizado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o solubilizado contém até 10% em peso de glicerol.

5. Solubilizado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o solubilizado contém adicionalmente até 7% em peso de água.

6. Cápsula, caracterizada pelo fato de que é cheia com um solubilizado como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.

7. Cápsula de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que está na forma de uma cápsula de gelatina mole ou uma cápsula de gelatina dura ou uma cápsula sem gelatina mole ou uma cápsula sem gelatina dura, por exemplo uma cápsula de celulose.

8. Cápsula de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizada pelo fato que é adaptada para o tratamento e/ou prevenção de uma doença selecionada dentre doenças que incluem colesterol alto, açúcar elevado no sangue, para reduzir a gordura visceral, para diminuir o colesterol, para diminuir o colesterol LDL e/ou glicose no sangue e/ou triglicerídeos no sangue, para reduzir o estresse oxidativo e/ou para reduzir o acúmulo de gordura no os hepatócitos, para tratar e/ou prevenir a doença hepática gordurosa.

9. Fluido, caracterizada pelo fato de que contém um solubilizado, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.

10. Fluido, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o fluido é selecionado do grupo que consiste em alimentos, bebidas ou produtos farmacêuticos.

11. Fluido de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o fluido compreende uma diluição aquosa do solubilizado como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.

12. Fluido de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que é adaptado para o tratamento e/ou prevenção de doenças selecionadas dentre doenças que incluem colesterol alto, açúcar elevado no sangue, para reduzir a gordura visceral, para diminuir o colesterol, para diminuir o colesterol LDL e/ou glicose no sangue e/ou triglicerídeos no sangue, para reduzir o estresse oxidativo e/ou para reduzir o acúmulo de gordura no os hepatócitos, para tratar e/ou prevenir a doença hepática gordurosa.

13. Método para produzir um solubilizado, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de (a) fornecer polissorbato 80 e/ou polissorbato 20 e/ou uma mistura de polissorbato 20 e polissorbato 80; (b) adicionar extrato de Boswellia serrata e/ou xanthohumol; (c) adicionar curcumina em pó; em que a etapa (a) compreende aquecimento a uma temperatura na faixa de 48°C e 52°C; e em que a etapa (b) compreende manter a temperatura inalterada em comparação com a etapa a) ou aquecer a uma temperatura na faixa de 63°C e 67°C; e em que a etapa (c) compreende aquecimento a uma temperatura na faixa de 85°C e 89°C.

14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que, antes da etapa (b), uma etapa (b1) é realizada, compreendendo a adição de água a uma temperatura na faixa de 48°C a 52° C.

15. Método, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que a etapa (b1) compreende ainda adicionar etanol a uma temperatura na faixa de 48°C a 52°C.

16. Método para produzir um solubilizado como definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de (a) preparar uma primeira preparação fornecendo polissorbato 80 ou polissorbato 20 ou uma mistura de polissorbato 20 e polissorbato 80 e ácido a-lipoico; (b) preparar uma segunda preparação fornecendo água e serrapeptase; (c) adicionar xanthohumol e/ou extrato de Boswellia serrata e uma substância ativa adicional ou duas ou três substâncias ativas adicionais selecionadas do grupo que consiste em glavonoide, resveratrol e coenzima Q10 e misturas de glavonoide e/ou resveratrol e/ou coenzima Q10, e adicionar pó de curcumina à segunda preparação da etapa (b); (d) combinar a primeira preparação do passo (a) e a segunda preparação da etapa c); em que a temperatura está na faixa de 18°C a 22°C durante a execução das etapas (a) a (d); (e) aquecer a uma temperatura na faixa de 85°C a 89°C.

17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) compreende ainda adicionar etanol e/ou glicerol e/ou óleo MCT (triglicerídeo de cadeia média) e/ou polissorbato 20 e/ou polissorbato 80 e/ou uma mistura de polissorbato 20 e polissorbato 80.