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ES2942468T3 - Compuestos que contienen deuterio - Google Patents

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ES2942468T3
ES2942468T3 ES19790194T ES19790194T ES2942468T3 ES 2942468 T3 ES2942468 T3 ES 2942468T3 ES 19790194 T ES19790194 T ES 19790194T ES 19790194 T ES19790194 T ES 19790194T ES 2942468 T3 ES2942468 T3 ES 2942468T3
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mol
iii
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Fredrik Lehmann
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Oncopeptides AB
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Abstract

La invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (Fórmula I), en la que cada R1-R30 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y deuterio, y al menos uno de R1-R30 es deuterio. con un nivel de abundancia mayor que la abundancia natural de deuterio. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y usos de los compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos que contienen deuterio
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de melflufeno deuterados con propiedades especialmente beneficiosas. Los nuevos derivados de melflufeno deuterados, o sales de los mismos, encuentran uso en el tratamiento o la profilaxis del cáncer.
Antecedentes de la invención
El melflufeno (también conocido como melfalán flufenamida y éster etílico de L-melfalanil-4-fluoro-L-fenilalanina) es un agente antitumoral útil en el tratamiento del cáncer, particularmente en el tratamiento del mieloma múltiple. El melflufeno se describe en los documentos WO 01/96367 y WO 2014/065751. La estructura de la sal de clorhidrato de melflufeno se muestra a continuación:
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El melflufeno es un agente alquilante potente y altamente lipófilo y logra el suministro dirigido de metabolitos alquilantes a las células tumorales. A diferencia de otros agentes alquilantes que son hidrófilos, la alta lipofilicidad del melflufeno conduce a su rápida absorción en los tejidos y las células. Una vez dentro de una célula, el melflufeno puede unirse directamente al ADN o puede hidrolizarse fácilmente por peptidasas intracelulares en melfalán o hidrolizarse por esterasas intracelulares en desetil-melflufeno, que también tiene propiedades alquilantes. La alta actividad de esterasas y peptidasas en tumores humanos conduce a la rápida formación de metabolitos de melflufeno en estas células, lo que luego conduce al flujo de entrada de más melflufeno (Gullbo, J., et al., J Drug Target, (2003) Vol. 11, páginas 355-363; Wickstrom, M., et al., Biochem Pharmacol (2010) Vol. 79, páginas 2381-1290). Dado que el desetilmelflufeno y el melfalán son relativamente hidrófilos, existe la posibilidad de atrapamiento intracelular de estos agentes.
La adición de melflufeno a paneles de cultivos primarios de células tumorales humanas, da como resultado un patrón de actividad similar al del melfalán, pero con una eficacia de 50 a 100 veces mayor (Wickstrom, M., et al., Invest New Drugs (2008) Vol. 26, páginas 195-204), que se explica por la concentración intracelular de 10 a 20 veces mayor (Gullbo, J., et al., J Drug Target, (2003) Vol. 11, páginas 355-363; Wickstrom, M., et al., Biochem Pharmacol (2010) Vol. 79, páginas 2381-1290). Esto puede explicarse por la absorción altamente eficiente de melflufeno en estas células y la formación eficiente de los metabolitos de melflufeno.
El melflufeno se proporciona generalmente en forma cristalina después de la síntesis. La forma cristalina solamente se puede disolver en soluciones acuosas altamente ácidas que, a menudo, no son adecuadas para fines de fabricación y farmacéuticos. En preparaciones farmacéuticas previas, la forma cristalina se disolvió en una solución de dimetilacetamida (DMA) y glucosa. Sin embargo, esta preparación era inestable y formaba de inmediato dímeros de melflufeno no deseados. Los disolventes orgánicos, tales como DMA, también pueden ser peligrosos para los pacientes y pueden dañar los productos sanitarios utilizados para la administración. Como se describe en los documentos WO 2012/146625 y WO 2014/065751, se ha descubierto que las preparaciones liofilizadas de melflufeno tienen una estabilidad y solubilidad mejoradas en soluciones acuosas.
Los compuestos que son inherentemente inestables son difíciles de manipular y es más probable que formen metabolitos e impurezas no deseados. Los agentes alquilantes, tales como el melflufeno, presentan dificultades adicionales ya que tienen el potencial de formar metabolitos genotóxicos e impurezas no deseados que pueden causar efectos inespecíficos en un paciente. Por lo tanto, los agentes alquilantes con estabilidad deficiente a menudo son difíciles de manipular y pueden tener propiedades farmacológicas indeseables. Por lo tanto, existe la necesidad de derivados de melflufeno con mejores propiedades de estabilidad y manipulación.
Los presentes inventores han descubierto que los derivados deuterados de melflufeno tienen propiedades mejoradas en comparación con el melflufeno con un nivel de abundancia de deuterio natural.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
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donde,
cada R1- R30 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y deuterio, y al menos uno de R1- R30 es deuterio con un nivel de abundancia de al menos 1 % en moles de deuterio.
La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000003_0002
donde,
cada R1-R30 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y deuterio, y al menos uno de R1- R30 es deuterio con un nivel de abundancia de al menos 1 % en moles de deuterio.
La invención proporciona además una composición que comprende un melflufeno deuterado de fórmula (I) o (Ia), junto con un vehículo aceptable. La composición puede comprender opcionalmente un agente terapéutico adicional, por ejemplo, un inhibidor de la proteasa (PI), un fármaco inmunomodulador (IMiD) o un alquilante.
La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un melflufeno deuterado de fórmula (I) o (Ia), junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede comprender opcionalmente un agente terapéutico adicional, por ejemplo, un inhibidor de la proteasa (PI), un fármaco inmunomodulador (IMiD) o un alquilante.
La invención proporciona además un compuesto o una composición farmacéutica según la invención para su uso como medicamento. Además, también se proporciona un compuesto o una composición farmacéutica según la invención para su uso en el tratamiento o la profilaxis del cáncer, por ejemplo, mieloma múltiple, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, leucemias y linfomas.
La invención encuentra utilidad en un método de tratamiento de un paciente que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o composición farmacéutica según la invención.
Descripción de las figuras
La figura 1 muestra las concentraciones plasmáticas medias de melflufeno-d5 (III) en perros de raza beagle macho y hembra combinados después de una infusión de 1,25 y 2,5 mg/kg de melflufeno-d5 (III).
La figura 2 muestra una comparación de Cmáx individual y media (± DT) de melflufeno-d5 (III) o melflufeno después de la administración de melflufeno-d5 (III) (grupo 3, 2,5 mg/kg) o melflufeno (grupo 4, 2,5 mg/kg) a perros de raza beagle macho y hembra.
La figura 3 muestra una comparación de la ABC última individual y media (± DT) de melflufeno-d5 (III) o melflufeno después de la administración de melflufeno-d5 (III) (grupo 3, 2,5 mg/kg) o melflufeno (grupo 4, 2,5 mg/kg) a perros de raza beagle macho y hembra.
La figura 4 muestra una comparación de Cmáx individual y media (± DT) de desetil-melflufeno después de la infusión de melflufeno-d5 (III) (grupo 3, 2,5 mg/kg) y melflufeno (grupo 4, 2,5 mg/kg) a perros de raza beagle macho y hembra.
La figura 5 muestra una comparación de la ABCúltima individual y media (± ST) del desetil-melflufeno después de la infusión de melflufeno-d5 (III) (grupo 3, 2,5 mg/kg) y melflufeno (grupo 4, 2,5 mg/kg) a perros de raza beagle macho y hembra.
Las figuras 6a y 6b muestran las concentraciones plasmáticas medias de melflufeno-d5 (III) y sus metabolitos desetil-melflufeno y melfalán después de la infusión de 1,25 mg/kg de melflufeno-d5 (III) a perros de raza beagle macho y hembra (sexos combinados del grupo 2).
Las figuras 7a y 7b muestran las concentraciones plasmáticas medias de melflufeno-d5 (III) y sus metabolitos desetil-melflufeno y melfalán después de la infusión de 2,5 mg/kg de melflufeno-d5 (III) a perros de raza beagle macho y hembra (sexos combinados del grupo 3).
Las figuras 8a y 8b muestran las concentraciones plasmáticas medias de melflufeno y sus metabolitos desetilmelflufeno y melfalán después de la infusión de 2,5 mg/kg de melflufeno a perros de raza beagle macho y hembra (sexos combinados del grupo 4).
La figura 9 muestra una comparación de Cmáx individual y media (± DT) de melfalán después de la infusión de melflufeno-d5 (III) (grupo 3, 2,5 mg/kg) o melflufeno (grupo 4, 2,5 mg/kg) a perros de raza beagle macho y hembra. La figura 10 muestra una comparación de la ABC última individual y media (± DT) de melfalán después de la infusión de melflufeno-d5 (III) (grupo 3, 2,5 mg/kg) o melflufeno (grupo 4, 2,5 mg/kg) a perros de raza beagle macho y hembra.
La figura 11 muestra una comparación de t=1/2,zindividual y media (± DT) de melfalán después de la infusión de melflufeno-d5 (III) (grupo 3, 2,5 mg/kg) o melflufeno (grupo 4, 2,5 mg/kg) a perros de raza beagle macho y hembra. La figura 12 muestra una comparación de la A B C individual y media (± d T) de melfalán después de la infusión de melflufeno-d5 (III) (grupo 3, 2,5 mg/kg) o melflufeno (grupo 4, 2,5 mg/kg) a perros de raza beagle macho y hembra.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada R1- R30 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y deuterio y al menos uno de R1-R30 es deuterio con un nivel de abundancia de al menos 1 % en moles de deuterio.
La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada R1- R30 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y deuterio, y al menos uno de R1- R30 es deuterio con un nivel de abundancia de al menos 1 % en moles de deuterio.
La abundancia de deuterio de origen natural es de 0,0156 % en moles, donde % en moles es el porcentaje de los moles totales de hidrógeno de muestra que es deuterio. Por lo tanto, en 1 mol de hidrógeno de origen natural se encuentran 0,156 mmol de deuterio, o en una muestra de 6,022 X 1023 átomos de hidrógeno de origen natural se encuentran 9,39 X 1019 átomos de deuterio, o en una muestra de 6413 átomos de hidrógeno de origen natural se encuentra un átomo de deuterio.
Hay 30 grupos carbono-hidrógeno (C-H) en el melflufeno y cada uno contiene una distribución de origen natural de isótopos de hidrógeno. Por lo tanto, en una muestra de melflufeno, la abundancia de deuterio en cada posición es de aproximadamente 0,0156 % en moles. Por lo tanto, en 1 mol de melflufeno se encuentra 4,68 mmol de deuterio, o en una muestra de 6,022 X 1023 moléculas de melflufeno se encuentran 2,82 X 1021 átomos de deuterio, o en 214 moléculas de melflufeno se encuentra 1 átomo de deuterio.
Cuando uno o más de R1- R30 de fórmula (I) o (Ia) se indican en esta invención como "deuterio", la abundancia de deuterio en la posición indicada es de al menos 1 % en moles, 5 % en moles, 10 % en moles, 50 % en moles, 90 % en moles o 98 % en moles de deuterio.
El deuterio es un isótopo seguro y estable del hidrógeno. La energía necesaria para romper un enlace carbono-deuterio (C-D) es superior a la necesaria para romper un enlace carbono-hidrógeno (C-H). Por lo tanto, las reacciones que participan en la ruptura de un enlace C-D se desarrollan a una menor velocidad que las reacciones que rompen un enlace C-H. Si el enlace C-H se rompe en una etapa de determinación de la velocidad de una reacción, entonces la sustitución por un enlace C-D disminuirá la velocidad de reacción. Este efecto se denomina efecto isotópico cinético del deuterio (DKIE).
La influencia de la deuteración en las propiedades farmacológicas de un fármaco es impredecible y ha de determinarse empíricamente. En algunos casos seleccionados, se ha demostrado que la deuteración mejora las propiedades farmacológicas de un fármaco (véase, por ejemplo, el documento WO 2010/044981). En otros casos, la deuteración puede no tener un efecto clínicamente relevante o puede tener un efecto negativo en las propiedades farmacológicas de un fármaco.
La deuteración de un fármaco puede disminuir la velocidad a la que es metabolizado por enzimas tales como citocromos P450 (CYP), esterasas, peptidasas, reductasas, deshidrogenasas y oxidasas, alterando así sus propiedades farmacológicas. También es posible que la deuteración pueda tener el efecto de alterar el perfil metabólico del fármaco, un fenómeno que a menudo se denomina "cambio metabólico".
El cambio metabólico puede producirse cuando un fármaco deuterado se une a enzimas metabolizadoras en una conformación diferente en comparación con el fármaco no deuterado. Esto puede conducir a la formación de diferentes proporciones de metabolitos conocidos o incluso a la formación de nuevos metabolitos (Fischer et al., Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9(1), 100-109). No es posible predecir cómo un aumento de la abundancia de deuterio en una posición particular puede alterar el perfil de metabolitos de un fármaco. Tampoco es posible predecir si un perfil de metabolitos alterado mejorará, o será perjudicial para, las propiedades farmacológicas de un fármaco.
Los inventores de la presente invención han descubierto sorprendentemente que los derivados de melflufeno deuterados según la invención tienen propiedades particularmente beneficiosas. Por ejemplo, los derivados de melflufeno deuterados cuando se administran por infusión dan como resultado una mayor exposición sistémica al derivado en sí, así como al metabolito activo melfalán, en comparación con una dosis equivalente de melflufeno. Este efecto se muestra en el Ejemplo (a) a continuación y, en particular, en las Figuras 3, 4, 9 y 10 del Ejemplo (a) que muestran la Cmáx y la ABCúltima medias e individuales de melflufeno-d5 (III)/melflufeno o melfalán después de la administración de melflufeno-d5 (III) o melflufeno a perros.
El resultado del aumento de la exposición a melflufeno-d5 (III) y melfalán para dosis idénticas de melflufeno-d5 (III) y melflufeno tiene beneficios muy significativos. Como se mencionó anteriormente, la excelente eficacia clínica del melflufeno puede explicarse por la absorción altamente eficiente de melflufeno en las células y la formación eficiente de los metabolitos de melflufeno. Por tanto, un derivado que conduce a una exposición aún mayor del derivado de melflufeno y a una mayor exposición del metabolito activo melfalán, en comparación con el melflufeno, es especialmente ventajoso, ya que se espera que mejore ambas propiedades del melflufeno. Además de esas ventajas, lo que quiere decir que se necesita fabricar, almacenar y administrar menos compuesto, también permite administrar una dosis más baja del derivado de melflufeno deuterado en comparación con la dosis equivalente de melflufeno, lo que reduce el riesgo de efectos secundarios de la administración de melflufeno; o, si se administra la misma dosis que una dosis de melflufeno, se puede lograr una mayor exposición al derivado de melflufeno deuterado y al melfalán, lo que conduce a una mejor oportunidad de proporcionar un beneficio clínico a un paciente sin aumentar el riesgo de efectos secundarios tóxicos intolerables.
Los compuestos según la invención son aquellos donde al menos uno de R1- R30 es deuterio. Los compuestos particularmente preferidos según la invención son aquellos donde, al menos uno de R1-R8 es deuterio; al menos uno de R9-R15 es deuterio; al menos uno de R16-R18 es deuterio; al menos uno de R19-R25 es deuterio; o al menos uno de R26- R30 es deuterio.
Compuestos preferidos adicionales según la invención son aquellos donde al menos dos de R1-R8 son deuterio; al menos tres de R1-R8 son deuterio; al menos cuatro de R1-R8 son deuterio; al menos cinco de R1-R8 son deuterio; al menos seis de R1-R8 son deuterio; al menos siete de R1-R8 son deuterio; o al menos ocho de R1-R8 son deuterio.
Compuestos preferidos adicionales según la invención son aquellos donde al menos dos de R9-R15 son deuterio; al menos tres de R9-R15 son deuterio; al menos cuatro de R9-R15 son deuterio; al menos cinco de R9-R15 son deuterio; al menos seis de R9-R15 son deuterio; o al menos siete de R9-R15 son deuterio.
Compuestos preferidos adicionales según la invención son aquellos donde al menos dos de R16-R18 son deuterio; o al menos tres de R16-R18 son deuterio.
Compuestos preferidos adicionales según la invención son aquellos donde al menos dos de R19-R25 son deuterio; al menos tres de R19-R25 son deuterio; al menos cuatro de R19-R25 son deuterio; al menos cinco de R19-R25 son deuterio; al menos seis de R19-R25 son deuterio; o al menos siete de R19-R25 son deuterio.
Compuestos preferidos adicionales según la invención son aquellos donde al menos dos de R26- R30 son deuterio; al menos tres de R26- R30 son deuterio; al menos cuatro de R26- R30 son deuterio; o cinco de R26- R30 son deuterio. En una realización especialmente preferida de la presente invención, los compuestos según la invención son aquellos donde cinco de (es decir, cada uno de) R26- R30 son deuterio.
Compuestos preferidos adicionales según la invención son aquellos donde al menos dos de R1- R30 son deuterio. Compuestos particularmente preferidos son aquellos donde al menos uno de R1-R8 es deuterio y al menos uno de R9-R15, R16-R18, R19-R25 o R26- R30 es deuterio; al menos uno de R9-R15 es deuterio y al menos uno de R1-R8, R16-R18, r 19-r 25 o r 26- r 30 es deuterio; al menos uno de R16-R18 es deuterio y al menos uno de R1-R8, R9-R15, R19-R25 o R26-R30 es deuterio; al menos uno de R19-R25 es deuterio y al menos uno de R1-R8, R9-R15, R16-R18 o R26- R30 es deuterio; o al menos uno de R26- R30 es deuterio y al menos uno de R1-R8, R9-R15, R16-R18 o R19-R25 es deuterio.
En una realización de la invención, al menos dos de R1-R8 son deuterio. Por ejemplo, los compuestos según la invención pueden seleccionarse del siguiente grupo donde cada uno de los átomos indicados como deuterio (D) tiene una abundancia de deuterio de al menos 1 % en moles de deuterio:
Figure imgf000006_0001
En otra realización de la invención, al menos cuatro de R1-R8 son deuterio. Por ejemplo, los compuestos según la invención pueden seleccionarse del siguiente grupo donde cada uno de los átomos indicados como deuterio (D) tiene una abundancia de deuterio de al menos 1 % en moles de deuterio:
Figure imgf000007_0001
En otra realización de la invención, al menos ocho de R1-R8 son deuterio. Por ejemplo, un compuesto según la invención tiene la siguiente estructura donde cada uno de los átomos indicados como deuterio (D) tiene una abundancia de deuterio de al menos 1 % en moles de deuterio:
Figure imgf000007_0002
En otra realización de la invención, al menos dos de R9-R15 son deuterio, por ejemplo, al menos dos de R9-R12 son deuterio. Por ejemplo, los compuestos según la invención pueden seleccionarse del siguiente grupo donde cada uno de los átomos indicados como deuterio (D) tiene una abundancia de deuterio de al menos 1 % en moles de deuterio:
Figure imgf000008_0001
En otra realización de la invención, al menos tres de R16-R18 son deuterio. Por ejemplo, un compuesto según la invención tiene la siguiente estructura donde cada uno de los átomos indicados como deuterio (D) tiene una abundancia de deuterio de al menos 1 % en moles de deuterio:
Figure imgf000008_0002
En otra realización de la invención, al menos uno de R19-R25 es un deuterio. Por ejemplo, un compuesto según la invención tiene la siguiente estructura donde cada uno de los átomos indicados como deuterio (D) tiene una abundancia de deuterio de al menos 1 % en moles de deuterio:
Figure imgf000009_0001
En otra realización de la invención, al menos dos de R26- R30 son deuterio. Por ejemplo, un compuesto según la invención tiene la siguiente estructura donde cada uno de los átomos indicados como deuterio (D) tiene una abundancia de deuterio de al menos 1 % en moles de deuterio:
Figure imgf000009_0002
En otra realización de la invención, al menos tres de R26- R30 son deuterio. Por ejemplo, un compuesto según la invención tiene la siguiente estructura donde cada uno de los átomos indicados como deuterio (D) tiene una abundancia de deuterio de al menos 1 % en moles de deuterio: 15*
Figure imgf000009_0003
En una realización especialmente preferida de la invención, cinco de R26- R30 son deuterio (es decir, cada uno de R26-R30 es deuterio). Por ejemplo, un compuesto según la invención tiene la siguiente estructura donde cada uno de los átomos indicados como deuterio (D) tiene una abundancia de deuterio de al menos 1 % en moles de deuterio:
Figure imgf000010_0001
En otra realización de la invención, al menos uno de R9-R15 es un deuterio y al menos uno de R19-R25 es un deuterio. Por ejemplo, un compuesto según la invención tiene la siguiente estructura donde cada uno de los átomos indicados como deuterio (D) tiene una abundancia de deuterio de al menos 1 % en moles de deuterio:
Figure imgf000010_0002
En otra realización de la invención, al menos uno de R9-R15 es deuterio y al menos uno de R1-R8 o R26- R30 es deuterio. Por ejemplo, los compuestos según la invención pueden seleccionarse del siguiente grupo donde cada uno de los átomos indicados como deuterio (D) tiene una abundancia de deuterio de al menos 1 % en moles de deuterio:
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000011_0001
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse usando métodos conocidos por los expertos en la materia de química orgánica y mediante modificación rutinaria de procedimientos conocidos para preparar melflufeno. Los procedimientos para preparar melflufeno se describen en los documentos WO 01/96367 y w O 2016/180740. En la técnica se conocen procedimientos para preparar compuestos deuterados. Véanse, por ejemplo, Sajiki, New Horizons of Process Chemistry (2017), Springer, págs. 29-40, y Hanson, The Organic Chemistry of Isotopic Labelling (2011), Capítulo 3, RSC Publishing.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante técnicas sintéticas que emplean reactivos deuterados. De manera alternativa, el deuterio se puede introducir mediante la reducción de restos reducibles usando agentes reductores deuterados. Una estrategia alternativa adicional es el uso de reacciones de intercambio de hidrógeno-deuterio post-sintéticas usando gas D2 en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo, un catalizador de Pd/C o Pt/C.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse usando una combinación de reactivos deuterados y no deuterados. Los reactivos deuterados adecuados son aquellos donde cada deuterio tiene un nivel de abundancia mayor que la abundancia de deuterio de origen natural. Por ejemplo, un nivel de abundancia de al menos 1 % en moles, 5 % en moles, 10 % en moles, 50 % en moles, 90 % en moles o 98 % en moles de deuterio. Los reactivos deuterados adecuados incluyen ácido cloroacético deuterado, cloroetanol deuterado, óxido de etileno deuterado, etanol deuterado, para-fluoro-fenilalanina deuterada, para-nitro-fenilalanina deuterada y para-amino-fenilalanina deuterada. Los reactivos deuterados se pueden adquirir en proveedores comerciales. Como alternativa, se pueden preparar a partir de reactivos no deuterados usando una reacción de intercambio de hidrógeno-deuterio como se describió anteriormente.
Los compuestos de la presente invención también pueden prepararse usando agentes reductores deuterados. Los agentes reductores deuterados adecuados incluyen borano deuterado, complejo de borano-base de Lewis deuterado, borodeuteruro, un deuteruro metálico y gas D2 en presencia de un catalizador metálico.
Los compuestos de la presente invención también pueden prepararse a partir de melflufeno usando una reacción de intercambio de hidrógeno-deuterio.
Los métodos específicos para preparar los compuestos según la invención se describen en esta invención en la sección de Ejemplos.
Para evitar cualquier tipo de duda, en este documento, cuando se usa la expresión "melflufeno deuterado", se incluye(n) sal(es) del mismo, a menos que se indique lo contrario. El melflufeno y las sales del mismo, especialmente la sal de clorhidrato del mismo, se conocen, por ejemplo, a partir de los documentos WO 01/96367 y WO 2014/065751, y las mismas sales son adecuadas para su uso en la presente invención.
Las sales de melflufeno deuterado que son adecuadas para su uso en la presente invención son aquellas donde un contraión es farmacéuticamente aceptable. Las sales adecuadas incluyen aquellas formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos. En particular, las sales adecuadas formadas con ácidos según la invención incluyen aquellas formadas con ácidos minerales, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono que están no sustituidos o sustituidos, por ejemplo, con halógeno, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, tales como aminoácidos, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alquilo (C1-C4) o aril-sulfónicos que están no sustituidos o sustituidos, por ejemplo, con halógeno. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas a partir de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, cítrico, tartárico, acético, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, succínico, perclórico, fumárico, maleico, glicólico, láctico, salicílico, oxálico, oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, ptoluenosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfónico, bencenosulfónico, isetiónico, ascórbico, málico, ftálico, aspártico y glutámico, lisina y arginina.
Las sales preferidas de melflufeno deuterado incluyen sales de adición de ácido tales como aquellas formadas a partir de ácido clorhídrico, bromhídrico, acético, p-toluenosulfónico, tartárico, sulfúrico, succínico, fosfórico, oxálico, nítrico, metanosulfónico, málico, maleico y cítrico. Más preferentemente, la sal de melflufeno deuterado según la presente invención es la sal de clorhidrato (es decir, la sal de adición formada a partir de ácido clorhídrico).
Los expertos en la materia de la química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos puedan formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o a partir de los cuales se precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como "hidrato". El complejo puede incorporar un disolvente en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los solvatos se describen en Water-Insoluble Drug Formulation, 2a ed. R. Lui CRC Press, página 553 y Byrn et al., Pharm Res 12(7), 1995, 945­ 954. Antes de su constitución en solución, el melflufeno deuterado de fórmula (I) y (la), o una sal del mismo, para su uso en la presente invención puede estar en forma de un solvato. Los solvatos de melflufeno deuterado que son adecuados para su uso como un medicamento son aquellos donde el disolvente asociado es farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, un hidrato es un solvato farmacéuticamente aceptable.
Si bien es posible que un compuesto según la invención se administre solo, es preferible que esté presente en una composición y particularmente en una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas incluyen aquellas adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, infusión intraósea, intramuscular, intravascular (bolo o infusión) e intramedular), intraperitoneal, transmucosa, transdérmica, rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular) aunque la vía más adecuada puede depender, por ejemplo, de la afección y trastorno del sujeto bajo tratamiento.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas, tales como cápsulas, obleas o comprimidos, que contienen cada una la cantidad predeterminada del principio activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El melflufeno deuterado también puede presentarse como un bolo, electuario o pasta. Se describen diversos vehículos farmacéuticamente aceptables y su formulación en tratados de formulación estándar, por ejemplo, Remington 's Pharmaceutical Sciences de E. W. Martin. Véase también Wang, Y. J. y Hanson, M. A., Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report N.° 10, Supl. 42:2S, 1988.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Preferentemente, las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosificación unitaria o de dosificación dividida, por ejemplo, ampollas y viales sellados. La formulación se puede almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada) que requiere únicamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Tales formulaciones liofilizadas se conocen a partir de los documentos WO2012/146625 y WO2014/065751 para el compuesto de melflufeno establecido. Los compuestos de la presente invención se pueden formular de una manera similar, por ejemplo, en una forma liofilizada que contiene el principio activo y sacarosa, por ejemplo, en una relación en peso de 1:25 a 1:75, por ejemplo, 1:50. Las soluciones y suspensiones extemporáneas para inyección e infusión pueden prepararse a partir de polvos estériles, gránulos u otra composición seca. Las composiciones ilustrativas para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes adecuados no tóxicos, parenteralmente aceptables, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución isotónica de cloruro de sodio, u otros agentes dispersantes o humectantes y de suspensión adecuados, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico, o Cremaphor.
Las composiciones farmacéuticas para administración nasal, en aerosol o por inhalación incluyen soluciones en solución salina, que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes tales como los conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas para administración rectal se pueden presentar como un supositorio con los vehículos habituales tales como manteca de cacao, ésteres de glicéridos sintéticos o polietilenglicol. Tales vehículos son típicamente sólidos a temperaturas ordinarias, pero se licúan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
Las composiciones farmacéuticas para administración tópica en la boca, por ejemplo, por vía bucal o sublingual, incluyen pastillas para chupar que comprenden el principio activo en una base aromatizada tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el principio activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga. Las composiciones ilustrativas para administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como Plastibase (aceite mineral gelificado con polietileno).
Los compuestos, composiciones y composiciones farmacéuticas según la invención se pueden usar en el tratamiento y/o la profilaxis del cáncer, reduciendo el crecimiento tumoral y/o destruyendo las células tumorales. Por lo tanto, el melflufeno deuterado se puede usar para curar y/o prolongar la supervivencia de pacientes aquejados de enfermedades cancerosas. La presente invención es especialmente útil en el tratamiento y/o la profilaxis de mieloma múltiple, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, leucemias y linfomas, en particular cuando la afección ha recaído o es refractaria. La presente invención encuentra un uso particular en el tratamiento de mieloma múltiple refractario recidivante.
La cantidad de melflufeno deuterado que se requiere para lograr un efecto terapéutico variará con la vía de administración particular y las características del sujeto bajo tratamiento, por ejemplo, la especie, edad, peso, sexo, afecciones médicas, la enfermedad particular y su gravedad, y otros factores médicos y físicos relevantes. Un médico experto en la materia puede determinar y administrar fácilmente la cantidad eficaz de melflufeno deuterado requerida para el tratamiento o la profilaxis del cáncer.
El melflufeno deuterado, o sal del mismo, puede administrarse diariamente, cada dos o tres días, semanalmente, cada dos, tres o cuatro semanas o incluso como una alta dosis única, dependiendo del sujeto y de la forma de cáncer a tratar.
Preferentemente, el melflufeno deuterado, o sal del mismo (excluyendo la masa de cualquier sal), se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 15 a 150 mg por administración. Por ejemplo, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 o 150 mg.
Como alternativa, el melflufeno deuterado, o sal del mismo (excluyendo la masa de cualquier sal), puede administrarse en una única dosis alta. Una única dosis alta puede ser de aproximadamente 150 a 1200 mg, por ejemplo, de aproximadamente 150 a 800 mg. Por ejemplo, puede seleccionarse a partir de 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100 y 1200 mg. Por ejemplo, puede seleccionarse a partir de 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700 y 800 mg.
Aunque el melflufeno deuterado, o sal del mismo, se puede usar como el único principio activo en la presente invención, también es posible usarlo en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, y el uso de tales combinaciones proporciona una realización preferida de la invención. Dichos agentes terapéuticos adicionales pueden ser agentes útiles en el tratamiento o la profilaxis del cáncer, u otros materiales farmacéuticamente activos. Dichos agentes se conocen en la técnica. Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales para su uso en la presente invención incluyen esteroides (prednisona y dexametasona), IMiD (talidomida, lenalidomida y pomalidomida), PI (bortezomib y carfilzomib), inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) (panobinostat) y quimioterapia convencional (alquilantes (por ejemplo, melfalán, ciclofosfamida) y doxorrubicina).
Ejemplos
Síntesis del compuesto de la invención
Detalles experimentales generales
A menos que se indique lo contrario, todos los reactivos y disolventes se adquirieron en fuentes comerciales y se utilizaron sin purificación adicional. El melflufeno y los intermedios de melflufeno se pueden preparar utilizando los métodos de síntesis descritos en el documento WO 2016/180740 o en el documento W o 01/96367.
La HPLC/LCMS analítica se realizó utilizando un detector selectivo de cromatografía líquida/masa de la serie Agilent 1100 (MSD, cuadrupolo único) equipado con una interfaz de electropulverización y un detector de matriz de diodos UV. Los análisis se realizaron mediante dos métodos utilizando una columna ACE 3 C8 (3,0 x 50 mm) con un gradiente al 10-97 % de acetonitrilo en TFA acuoso al 0,1 % durante 3 min y un flujo de 1 ml/min (condición n.° 1), o una columna Xbridge C18 (3,0 X 50 mm) con un gradiente al 10-97 % de acetonitrilo en bicarbonato de amonio 10 mM durante 3 min y un flujo de 1 ml/min (condición n.° 2), ambas con detección UV a 305 nm. Los espectros de 1H-RMN se registraron en un instrumento Bruker de 400 MHz a 25 °C. La HPLC preparativa se realizó en un sistema Gilson equipado con un detector UV utilizando una columna Xbridge Prep C18 5 pM OBD (19 x 50 mm), con acetonitrilo y bicarbonato de amonio 50 mM como tampón.
Ejemplo 1 - Síntesis del ácido (2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-[4-[bis(2-cloroetil)amino] fenil] propanoil] amino]-3-(4-fluorofenil)propanoico (II).
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Se suspendió clorhidrato de melflufeno (500 mg, 0,93 mmol) en agua (10 ml) seguido de la adición de HCl concentrado (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió tolueno a la mezcla de reacción y la solución se concentró in vacuo. Este proceso se repitió tres veces. A continuación, la solución se evaporó hasta sequedad in vacuo. La mezcla cruda se utilizó como material de partida para el Ejemplo 2.
Ejemplo 2 - Síntesis de melflufeno-d5 (III), melflufeno-d6 (IV) y melflufeno-d7 (V)
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El compuesto II (507 mg, 0,93 mmol) se disolvió en etanol-d6 (4,86 g, 93,32 mmol) y se sometió a reflujo. Después de 2 horas, hubo una conversión casi completa del compuesto II en el éster. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se evaporó hasta sequedad in vacuo para proporcionar un sólido blanco (495 mg, 95 %).
La RMN del compuesto final mostró deuteración parcial en las posiciones orto de la función anilina. La integración del doblete a 86,78-6,82 ppm sugirió que la muestra final era una mezcla heterogénea de melflufeno-d5 (III), melflufenod6 (IV) y melflufeno-d7 (V), comprendiendo la muestra final aproximadamente 12,5 % de melflufeno-d5 (III). Se sabe que el intercambio de deuterio-protón se produce con los protones en una función anilina en condiciones de calor y ácidas en un disolvente deuterado.
LC-MS (condición N.° 1): ír 2,28 min (pureza >97 %), m/z [M+H] 505. LC-MS (condición N.° 2): ír 2,63 min (pureza >98 %), m/z [M+H] 505. 1H-RMN (400 MHz, MeOD): 8/ppm; 2,92-2,97 (m, 1H), 3,01-306 (m, 1H), 3,16-3,21 (dd, 2H), 3,67-3,71 (m, 4H), 3,78-3,81 (m, 4H), 4,02-4,05 (m, 1H), 4,69-4,73 (m, 1H), 6,78-6,82 (d, 0,25H), 7,02-7,07 (t, 2H), 7,19 (s, 2H), 7,24-7,28 (m, 2H).
Ejemplo 3 - Síntesis de (2S)-2-[[(2S)-3-[4-[bis(1,1,2,2-tetradeuterio-2-hidroxi-etil)amino] fenil]-2-(tercbutoxicarbonilamino)propanoil] amino]-3-(4-fluorofenil)propanoato de etilo (VI)
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Se suspendió (2S)-2-[[(2S)-3-(4-aminofenil) -2-terc-butoxicarbonilamino)propanoil] amino]-3-(4-fluorofenil) propanoato de etilo (470 mg, 0,99 mmol, véase el WO 2016/180740 para un método de síntesis adecuado) en acetonitrilo. Se añadió Na2CO3 (210,42 mg, 1,99 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos antes de añadir 1,1,2,2-tetradeuterio-2-yodo-etanol (0,17 ml, 2,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante un mes a reflujo. Después del enfriamiento, la reacción se dividió sobre DCM y agua, y se extrajo con DCM. La fase orgánica se concentró y el producto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (0,29 g, 51 %).
Ejemplo 4 - Síntesis de melflufeno-d8 (VII).
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El compuesto VI (290 mg, 0,51 mmol) se disolvió en DCM seguido de una adición lenta de POCb. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió sobre agua y DCM, y después se basificó añadiendo NaOH 1 M. El compuesto del título se extrajo con éter dietílico y el disolvente se evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto del título como una espuma de color amarillo pálido con aproximadamente 95 % de pureza (96 mg, 37 %). LC-MS (condición N.° 1): ír 2,27 min, m/z [M+H] 506. LC-MS (condición N.° 2): ír 2,63 min, m/z [M+H] 506. 1H-RMN (400 MHz, MeOD): 8/ppm; 1,00-1,15 (t, 3H), 2,80-2,84 (m, 1H), 2,91-2,95 (m, 1H), 3,04-3,09 (dd, 2H), 3,90-3,94 (m, 1H), 4,03-4,08 (q, 2H), 4,58-4,62 (m, 1H), 6,68-6,70 (d, 2H), 6,90-6,94 (t, 2H), 7,07-7,10 (d, 2H), 7,13-7,17 (m, 2H).
Ejemplo 5: Preparación de (2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-[4-[bis(2-cloro-1,1,2,2-tetradeuterioetil)amino]fenil]propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoato (VIII)
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El compuesto VII (20 mg, 0,04 mmol) se suspendió en agua (3 ml) seguido de la adición de HCl concentrado (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió tolueno a la mezcla de reacción y la solución se concentró in vacuo. Este proceso se repitió tres veces. El residuo se disolvió en acetonitrilo/agua y se transfirió a un vial seguido de la eliminación del disolvente usando una corriente de N2 para dar el compuesto del título (13,7 mg, 64 %). LC-MS (condición N.° 1): ír 1,97 min (pureza >95 %), m/z [M+H] 478. LC-MS (condición N.° 2): ír 1,72 min (pureza >94 %), m/z [M+H] 478.
Ejemplo 6 - Actividad biológica
El ensayo de citotoxicidad de microcultivo fluorométrico (FMCA) (Larsson, R., eí al., 1992: Int J Cancer, 50,177-185) se utilizó para evaluar los compuestos. En resumen, se preparan placas de microtitulación de 96 pocillos (NUNC, Roskilde, Dinamarca) con 20 pl de solución farmacológica a diez veces la concentración deseada y se almacenan durante hasta dos meses a -70 °C. En general, las sustancias se disuelven primero en etanol absoluto o ácido a concentraciones de 4,0 a 8,2 mM y se diluyen adicionalmente con agua estéril o solución salina tamponada con fosfato estéril. Todas las diluciones con agua se realizan directamente antes de los experimentos para minimizar la influencia de la hidrólisis de mostaza. Las concentraciones finales de etanol no superan el 1 % v/v. En el día cero del experimento, se añaden 180 pl de suspensión celular de concentración adecuada a los pocillos de la placa descongelada, seis pocillos sirven como controles (solo suspensión celular) y seis pocillos como blancos (solo medio celular). Después de 72 horas de incubación, las células se lavan una vez con PBS, y se añaden 100 pl de diacetato de fluoresceína (10 pg/ml) en un tampón fisiológico. Después de otros 45 min, se mide la fluorescencia generada (ex 485 rim; em 528 nm) en un fluorómetro de barrido de 96 pocillos (Fluoroscan II, Lab-systems Oy, Helsinki, Finlandia). La fluorescencia generada es proporcional al número de células vivas, y los datos se presentan como índice de supervivencia (fluorescencia en el pocillo de prueba en porcentaje de pocillos de control con valores de blanco restados) y CI50 (concentración inhibidora al 50 %, calculada mediante el software GraphPad Prism® (Graphpad Software Inc., San Diego, CA, EE. UU.). Los criterios de calidad para un ensayo satisfactorio incluyen un coeficiente de variación inferior al 30 % en los pocillos de blanco (seis pocillos), control (seis pocillos) y de ensayo (tres) respectivamente, una señal de control superior a diez veces el blanco y finalmente una viabilidad celular inicial de más del 70 % (cultivos tumorales humanos primarios) o del 90 % (líneas celulares) a juzgar por la prueba de exclusión con azul de tripano.
El diacetato de fluoresceína (FDA, Sigma) se disuelve en DMSO a 10 mg/ml y se mantiene congelado como una solución madre en la oscuridad. Se utiliza medio de crecimiento celular RPMI-1640 (Sigma) complementado con 10 % de suero de ternera fetal inactivado por calor (FCS, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), glutamina 2 mM, 100 pg/ml de estreptomicina y 100 pg/ml de penicilina.
Ejemplo 7a: Producción de clorhidrato de (2H5)etil(2S)-2-amino-3-(4-fluorofenil)propanoato mediante esterificación de p-fluoro-L-fenilalanina con etanol (d6)
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Se suspendió p-fluoro-L-fenilalanina (1,0 kg, número de CAS 1132-68-9) en una mezcla de etanol-d6 (2,5 l, número de CAS: 1516-08-1) y 1,2-dicloroetano (2,0 l). Un limpiador que contenía NaOH (solución 5 M) se conectó a la salida del reactor, después del condensador. Con el fin de seguir la degradación del fluido limpiador, se añadió azul de bromotimol (1-2 mg).
El reactor se calentó a una temperatura interna de 60 °C. Cuando la temperatura interna alcanzó los 60 °C, se inició la adición de cloruro de tionilo (600 ml) a una velocidad lenta. Inicialmente se formó un precipitado muy espeso. La suspensión inicialmente muy espesa se diluyó durante el transcurso de la reacción. El tiempo total para la adición fue de aproximadamente 3 h. Se dejó que la temperatura interna alcanzase un máximo de 70 °C y se controló ajustando la temperatura del manto en consecuencia. Después de la adición completa, la temperatura del manto se ajustó para mantener la temperatura interna entre 65-70 °C.
La conversión completa en el clorhidrato de (2H5)etil(2S)-2-amino-3-(4-fluorofenil)propanoato deseado se logró después de 3 h después del punto de adición completa del cloruro de tionilo. Después de que se confirmase la conversión completa (análisis de LC-MS con las siguientes condiciones: Columna ACE 3 C8 (3,0 x 50 mm), con un gradiente al 10-90 % de B durante 3 min; fase móvil A, agua, 0,1 % de TFA, fase móvil B, acetonitrilo puro, flujo de 1 ml/min, detección UV a 215-395, 254 y 220 nm), la reacción se enfrió (temperatura interna de aproximadamente 45 °C) y se añadió terc-butil metil éter (12,5 litros) dando el producto como un precipitado blanco. La mezcla se agitó con el fin de obtener una mezcla homogénea.
A continuación, la mezcla se enfrió a continuación a una temperatura interna de 0 °C y se maduró a esta temperatura durante aproximadamente 30 min antes de la filtración. El clorhidrato de (2Hs)etil(2S)-2-amino-3-(4-fluorofenil)propanoato sólido se lavó con aproximadamente 1 litro de terc-butil metil éter y luego se secó a una temperatura máxima de 30 °C a presión reducida. El producto se tamizó cuidadosamente con el fin de eliminar los grumos, si estaban presentes. El rendimiento aislado de clorhidrato de (2Hs)etil(2S)-2-amino-3-(4-fluorofenil)propanoato fue del 92 %. LC-MS: ír 1,43 min, m/z [M+H] 217.
Ejemplo 7b: Producción a escala en Kg de (2H5)etil (2S)-2-[(2S)-3-14-[bis(2-doroetil)ammo]feml}-2-{[(fercbutoxi)carbonil]-amino}propanamido]-3-(4-fluorofenil)propanoato (IX)
Figure imgf000017_0002
Se añadió melfalán (1,663 kg, 5,45 mol, 1 eq.) a una mezcla de agua purificada (16,0 kg), NaOH (32 %, ac., 1,04 kg) y tetrahidrofurano (10,0 kg) a 10-15 °C. Se añadió una mezcla de dicarbonato de di-ferc-butilo (1,308 kg, 5,99 mol, 1,1 eq.) y tetrahidrofurano (4,75 kg) a 10-15 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 4-5 h a 18-23 °C hasta que se logró una conversión mínima del 97,0 % (HPLC) de melfalán. La temperatura se ajustó a 15-20 °C, y mientras se mantenía esta temperatura, el pH se ajustó a 2,5-3,0 con HCl 1,5 M. Se añadió acetato de etilo (7,34 kg) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (7,34 kg). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo. Los disolventes se eliminaron por destilación in vacuo y el residuo que contenía ácido (2S)-3-{4-[bis(2-cloroetil)amino]fenil}-2-{[(ferc-bufoxi)carbonil]-amino}propanoico se secó in vacuo durante un mínimo de 12 h a 20-25°C. HPLC: tiempo de retención 11,9 min. (Las condiciones de HPLC fueron las siguientes: disolvente de muestra acetonitrilo:agua, 1:1 (v/v), Waters, columna Atlantic T3 (3 |j, 4,6 x 150 mm), gradiente de B al 10-90-10 % durante 23 min, flujo de 1 ml/min, fase móvil A: 500 j l de ácido fosfórico al 85 % en 1,0 l de agua MQ, fase móvil B: 500 j l de ácido fosfórico al 85 % en 1,0 de acetonitrilo, con detección UV a 262 nm).
El residuo de ácido (2S)-3-{4-[bis(2-cloroetil)amino]fenil}-2-{[(ferc-butoxi)carbonil]-amino}propanoico se volvió a disolver en diclorometano (44,0 kg). Se añadió 4-metilmorfolina (1,378 kg, 13,63 mol, 2,5 eq.), seguido de clorhidrato de (2H5)etil(2S)-2-amino-3-(4-fluorofenil)propanoato (1,377 kg, 5,45 mol, 1,0 eq.), 1-hidroxibenzotriazol, H2O (0,083 kg, 0,54 mol, 0,1 eq.) y N-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida, HCl (1,045 kg, 5,45 mol, 1,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante 3-4 h a 18-23 °C, hasta que se logró una conversión mínima del 97,0 % (HPLC) de ácido (2S)-3-{4-[bis (2-cloroetil)amino]fenil}-2-{[(terc-butoxi)carbonil]-amino} propanoico a (2H5)etil(2S)-2-[(2S)-3-{4-[bis(2-clororoetil)amino]fenil}-2-{[(ferc-butoxi)carbonil]-amino}propanamido]-3-(4-fluorofenil)propanoato (las condiciones de HPLC fueron las siguientes: disolvente de muestra acetonitrilo, Waters, columna Atlantic T3 (3 j , 4,6 X 150 mm), gradiente al 10-90-10 % de B durante 23 min, flujo de 1 ml/min, fase móvil A: 500 j l de ácido fosfórico al 85 % en 1,0 l de agua MQ, fase móvil B: 500 j l de ácido fosfórico al 85 % en 1,0 acetonitrilo, con detección UV a 262 nm).
El pH se ajustó a 3,0-4,0 con KHSO4 al 5 % (ac.). La fase orgánica se aseguró y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (29,0 kg). La primera fase orgánica se lavó con NaHCO3 al 6 %. La fase orgánica se aseguró y la fase acuosa restante se retroextrajo con la segunda fase orgánica. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se lavaron con diclorometano. La fase orgánica seca se concentró por destilación in vacuo hasta 22-26 l. La fase orgánica reducida se aplicó a cromatografía en columna (gel de sílice (40-63 pm, 22,4 kg), nheptano (6,7 kg) y diclorometano (52,2 kg)). La columna se eluyó con acetato de etilo/diclorometano al 6 %. Las fracciones que contenían (2Hs)etil (2S)-2-[(2S)-3-{4-[bis(2-cloroetil)amino]fenil}-2-{[(terc-butoxi)carbonil]-amino} propanamido]-3-(4-fluorofenil)propanoato (TLC) se combinaron y se evaporaron a presión reducida hasta 26-28 l. Se añadió acetato de etilo (5,8 kg) y la evaporación continuó hasta 26-28 l. Este procedimiento se repitió. Después de la adición de acetato de etilo, se inició la precipitación de (2H5)etil(2S)-2-[(2S)-3-{4-[bis(2-cloroetil)amino]fenil}-2-{[(fercbutoxi)carbonil]-amino}propanamido]-3-(4-fluorofenil)propanoato. Opcionalmente, se pueden añadir cristales germen de (2H5)etil(2S)-2-[(2S)-3-{4-[bis(2-cloroetil)amino]fenil}-2-{[(ferc-butoxi)carbonil]-amino}propanamido]-3-(4-fluorofenil)propanoato para ayudar a la precipitación. Se añadió de nuevo acetato de etilo (5,8 kg) y se puede repetir la etapa de siembra opcional. La mezcla se evaporó a presión reducida hasta 19-21 l y se añadió n-heptano (22,1 kg) a 35-45 °C. La suspensión se enfrió de -2 a 2 °C y se agitó durante 2-18 h. El sólido se aisló por centrifugación, y la torta del filtro se lavó con n-heptano. El sólido se secó in vacuo a 30 °C para dar 2H5)etil(2S)-2-[(2S)-3-{4-[bis(2-cloroetil)amino]fenil}-2-{[(ferc-butoxi)carbonil]-amino}propanamido]-3-(4-fluorofenil)propanoato (2,6 kg, 80 %) como un material sólido de color blanco a ligeramente amarillo. HPLC: tiempo de retención 13,4 min.
Ejemplo 7c: Producción a escala en kg de melflufeno-d5 (111) (clorhidrato de ((2H5)etM(2S)-2-[(2S)-2-amino-3-{4-[bis(2-cloroe-til)amino] fenil}propanamido]-3-(4-fluorofenil)propanoato)
Figure imgf000018_0001
Una solución de (2H5)etil(2S)-2-[(2S)-3-{4-[bis(2-doroetil)amino]fenil}-2-{[(terc-butoxi)carboniI]-amino} propanamido]-3-(4-fluorofenil)propanoato (compuesto IX) (3,10 kg, 5,14 mol) en HCl 1,3 M en acetonitrilo preparado a partir de cloruro de hidrógeno (1,31 kg 35,9 mol) y acetonitrilo (21,7 kg) se agitó durante 12-24 horas a 29-33 °C. Se obtuvo una conversión de (2H5)etil(2S)-2-[(2S)-3-{4-[bis(2-cloroetil)amino]fenil}-2-{[(ferc-butoxi)carbonil]-amino}propanamido]-3-(4-fluorofenil)propanoato a clorhidrato de (2H5)etil(2S)-2-[(2S)-2-amino-3-{4-[bis(2-cloroetil)amino]fenil} propanamido]-3-(4-fluorofenil)propanoato de mínimo el 99,0 % (HPLC) (las condiciones de HPLC fueron las siguientes: disolvente de muestra DMSO acetonitrilo, columna 1:9 (v/v), Waters, Atlantic T3 (3 p ,4,6 x 150 mm), gradiente al 10-90-10 % de B durante 23 min, flujo de 1 ml/min, fase móvil A: 500 pl de ácido fosfórico al 85 % en 1,0 l de agua MQ, fase móvil B: 500 pl de ácido fosfórico al 85 % en 1,0 acetonitrilo, con detección UV a 262 nm).
La mezcla de reacción se sometió a filtración por pulido y se diluyó con acetonitrilo (68,9 kg). Después se llevó a cabo destilación a presión reducida usando una temperatura de camisa de 45 °C. Cuando el volumen de la mezcla de reacción era de 86 l, se añadió acetonitrilo (22,7 kg) y la destilación continuó. Cuando quedaron 86 l de mezcla de reacción, se añadió acetonitrilo (22,7 kg) y continuó la destilación. Cuando el volumen en el reactor era de 86 l, se añadió acetonitrilo (22,7 kg) y la destilación continuó hasta que se alcanzó un volumen de 86 l en el reactor.
Se añadió ferc-butil metil éter (68,4 kg) durante un periodo de 25-45 min a 35-45 °C seguido de enfriamiento a 22-28 °C. Después de agitar a esta temperatura durante 60-120 min, el clorhidrato de (2H5)etil(2S)-2-[(2S)-2-amino-3-{4-[bis(2-cloroetil)amino]fenil} propanamido]-3-(4-fluorofenil)propanoato crudo se separó por filtración y se lavó con tercbutil metil éter (12,5 kg). El material crudo se secó al vacío en el reactor usando un punto de ajuste de la temperatura de la camisa de 30 °C.
Se añadió acetonitrilo (84,0 kg) y la suspensión resultante se agitó durante 30-90 min a 48-54 °C seguido de enfriamiento a 40-45 °C. Se añadió ferc-butil metil éter (74,6 kg) durante un periodo de 40-70 min a 38-45 °C seguido de enfriamiento a 22-28 °C. Después de agitar a esta temperatura durante 60-120 min, se separó por filtración clorhidrato de (2H5)etil(2S)-2-[(2S)-2-amino-3-{4-[bis(2-cloroetil)amino]fenil}propanamido]-3-(4-fluorofenil)propanoato crudo y se lavó con terc-butil metil éter (14,0 kg). El secado al vacío a 30-35 °C proporcionó clorhidrato de (2Hs)etil(2S)-2-[(2S)-2-amino-3-{4-[bis(2-cloroetil)amino]fenil} propanamido]-3-(4-fluorofenil)propanoato (melflufeno-d5, (III)) (2,5 kg, 90 %) como un sólido de color blanco a blanquecino. HPLC: tiempo de retención 9,0 min.
Pruebas biológicas
Ejemplo (a) Estudio in vivo en perros
Se llevó a cabo un estudio comparativo de toxicidad de dosis única en perros, comparando melflufeno-d5 (III) y melflufeno para investigar la toxicocinética de melflufeno y melflufeno-d5 (III) y sus metabolitos, desetil-melflufeno y melfalán, después de una única administración intravenosa de melflufeno-d5 (III) o melflufeno como infusión de 30 minutos en el perro.
(i) Introducción y objetivos
Este estudio tuvo como objetivo comparar la toxicidad aguda potencial de melflufeno-d5 (III) y melflufeno. La toxicocinética de melflufeno-d5 (III), melflufeno y sus metabolitos desetil-melflufeno y melfalán se evaluaron después de una única administración intravenosa como una infusión de 30 minutos en perros.
(ii) Materiales y métodos
Abreviaturas
En este documento se utilizan las siguientes abreviaturas:
ABC» Área bajo la curva de concentración plasmática vs. tiempo hasta tiempo infinito
Área bajo la curva de concentración plasmática vs. tiempo hasta la última concentración ABCúltima detectable
Cúltima Última concentración plasmática detectable
Cmáx Concentración plasmática máxima
% de CV Coeficiente de variación de la media como porcentaje
h Hora
DT desviación típica
t1/2,z Semivida terminal aparente
T última Tiempo de la última concentración detectable
T máx Tiempo de la concentración máxima
% de ABC extr Porcentaje de área extrapolada
Diseño del estudio
Melflufeno-d5 (III) o melflufeno se administró como una infusión de 30 minutos a perros macho y hembra según el siguiente esquema:
Figure imgf000020_0002
El grupo de control se trató con una solución de glucosa al 5 %.
Recolección de las muestras
Se recogieron muestras de sangre de la vena periférica el Día 1 antes de la dosis, 15 min, 30 min (justo antes del final de la infusión), 40 min, 1 h, 2 h, 4 h y 6 h después del inicio de la infusión).
Se recogieron muestras de sangre en tubos de recolección heparinizados, se pusieron en un baño de agua con hielo y se centrifugaron inmediatamente (3 minutos, 10.000 g, 4 °C). El plasma obtenido se dividió en dos alícuotas, se colocó en crioviales preenfriados y en un congelador a -70 °C hasta su análisis.
Cálculos toxicocinéticos
Los análisis toxicocinéticos en plasma para melflufeno-d5 (III), melflufeno y sus metabolitos, desetil-melflufeno y melfalán se realizaron según la estrategia estándar no compartimental utilizando el sistema Phoenix WinNonlin (v. 6.3, Certara Company, EE. UU.).
Después de la administración, Cmáx, concentración máxima y Tmáx, tiempo en el que se alcanzó la concentración máxima, se leyeron como las coordenadas de la concentración plasmática más alta del curso temporal. Cúltima, última concentración detectable, y Túltima, tiempo de la última concentración detectable, se notificaron como parámetros.
El área bajo la curva de concentración plasmática vs. tiempo hasta la última concentración detectable, ABCúltima, se calculó mediante la regla trapezoidal lineal.
Cuando fue posible, se calcularon los siguientes parámetros:
t1/2,z, la semivida de la fase terminal, se calculó mediante análisis de regresión lineal de la curva de concentración logarítmica natural vs. tiempo según la fórmula:
Figure imgf000020_0001
donde -Az es la pendiente de la línea de regresión. La estimación de ti/2,z se llevó a cabo en al menos tres puntos de tiempo.
La ABC~, el área bajo la curva de concentración plasmática vs. tiempo hasta el tiempo infinito, se calculó añadiendo la parte del área calculada como Cúltima/Az a la ABCúltima suponiendo una disminución monoexponencial.
La fracción de ABC~ correspondiente al área extrapolada bajo la curva se calculó de la siguiente manera:
t f , ABCultin-IC _rr.
% de ABCExtr = 100 -ABC
Las estadísticas individuales y descriptivas (media ± DT, % de CV) de las concentraciones plasmáticas y los parámetros toxicocinéticos se presentaron con tres dígitos significativos.
(iii) Resultados
No se midieron melflufeno-d5 (III), melflufeno ni sus metabolitos desetil-melflufeno y melfalán en muestras de plasma del grupo de control (grupo 1), ni tampoco en las muestras previas a la dosis de los grupos tratados 2, 3 y 4.
Los parámetros de exposición sistémica en machos y hembras de melflufeno-d5 (III), melflufeno y sus metabolitos desetil-melflufeno y melfalán fueron comparables, por lo tanto, también se notificaron estadísticas descriptivas sobre los parámetros de machos y hembras combinados.
Melflufeno-d5 (III)
Los parámetros toxicocinéticos resumidos de melflufeno-d5 (III) se indican en las Tablas 1 y 2:
Tabla 1
Figure imgf000021_0001
Tabla 2
Figure imgf000022_0001
El melflufeno-d5 (III) infundido durante 30 minutos a las dosis de 1,25 y 2,5 mg/kg (grupos 2 y 3) alcanzó su concentración plasmática máxima a mitad de la infusión y luego desapareció dentro de los 40 minutos desde el inicio de la dosificación. Debido al número insuficiente de puntos de tiempo en la fase terminal, no se calculó la semivida. La exposición a melflufeno-d5 (III) aumentó con la dosis en términos de pico y área bajo la curva (2,7 veces frente a un aumento de dosis de 2 veces, calculado en parámetros de género combinados).
Las concentraciones plasmáticas media DT de melflufeno-d5 (III) después de 1,25 y 2,5 mg/kg se muestran en la Figura 1.
Melflufeno
Los parámetros toxicocinéticos resumidos de melflufeno se indican en las siguientes Tablas 3 y 4:
Tabla 3
Figure imgf000022_0003
Tabla 4
Figure imgf000022_0002
De manera similar al melflufeno-d5 (III), un pico a los 15-30 minutos y una rápida desaparición del plasma caracterizaron la cinética del melflufeno infundido durante 30 minutos a la dosis de 2,5 mg/kg (grupo 4).
Comparación entre la exposición sistémica a melflufeno-d5 (III) y melflufeno
La comparación de los parámetros de exposición sistémica individual y media (± DT) de melflufeno-d5 (III) (grupo 3, 2,5 mg/kg) y melflufeno (grupo 4, 2,5 mg/kg) en perros de raza beagle macho y hembra combinados se muestra en la Figura 2 (Cmáx) y la Figura 3 (ABCúltima).
La exposición promedio a melflufeno fue 2 veces menor que la de melflufeno-d5 (III) a 2,5 mg/kg. Como se muestra en las Figuras 2 y 3, la diferencia de los valores medios se debió en parte a las altas concentraciones medidas en un perro macho tratado con melflufeno-d5 (III). Sin embargo, como se puede observar a partir de la Figura 2 y la Figura 3, que muestran los valores de Cmáx y ABC individuales para cada animal, existe una clara tendencia de aumento de Cmáx y aumento de ABC para melflufeno-d5 (III) en comparación con melflufeno.
La variabilidad interanimal (% de CV) en los dos grupos fue del mismo orden de magnitud.
Desetil-melflufeno
Los parámetros toxicocinéticos resumidos del metabolito desetil-melflufeno se indican en las Tablas 5 y 6:
Tabla 5
Figure imgf000023_0001
Tabla 6
Figure imgf000024_0001
Después de la infusión de 1,25 y 2,5 mg/kg de melflufeno-d5 (III) (grupos 2 y 3), el metabolito desetil-melflufeno apareció en plasma en el primer tiempo de muestreo, alcanzando su concentración máxima a los 15-30 minutos para dejar de ser detectable después de 40-60 minutos después de la dosificación (1,25-2,5 mg/kg). La semivida, estimable en un animal solo a la dosis de 2,5 mg/kg, fue de 5 minutos.
La exposición a desetil-melflufeno aumentó 3,1 veces en Cmáx y 3,5 veces en ABCúltima vs. un aumento de dosis de melflufeno-d5 (III) 2 veces (calculado en parámetros de género combinados).
Después de la administración de melflufeno (grupo 4), el perfil plasmático de desetil-melflufeno fue similar al observado después de la administración de melflufeno-d5 (III) en términos de tmáx y túltima. La semivida, estimable en un animal solo a la dosis de 2,5 mg/kg, fue de 7 minutos.
Comparación entre la exposición sistémica a desetil-melflufeno después de la administración de melflufeno-d5 (III) o melflufeno
La comparación de los parámetros de exposición sistémica individual y media (± DT) de desetil-melflufeno después de la infusión de melflufeno-d5 (III) (grupo 3, 2,5 mg/kg) y melflufeno (grupo 4, 2,5 mg/kg) en perros de raza beagle macho y hembra combinados se muestra en la Figura 4 (Cmáx) y la Figura 5 (ABCúltima).
La exposición promedio a desetil-melflufeno fue menor tras la infusión de melflufeno a 2,5 mg/kg que tras la infusión de melflufeno-d5 (III) a 2,5 mg/kg. Como se muestra en las Figuras 4 y 5, la diferencia para los valores medios se debió principalmente a las altas concentraciones de desetil-melflufeno medidas en un perro macho tratado con melflufeno-d5 (III). Sin embargo, como se puede observar a partir de la Figura 4, que muestra los valores de Cmáx individual para cada animal, existe una tendencia de aumento de Cmáx de desetil-melflufeno después de la infusión de melflufeno-d5 (III) en comparación con melflufeno.
Melfalán
Los parámetros toxicocinéticos resumidos del metabolito melfalán se indican en las Tablas 7 y 8:
Tabla 7
Figure imgf000025_0001
Tabla 8
Figure imgf000025_0002
Después de una infusión de 1,25 y 2,5 mg/kg de melflufeno-d5 (III), el metabolito melfalán apareció en plasma en el primer momento de muestreo, alcanzó su concentración máxima a una tmáx. media de 30 minutos y fue detectable hasta 4 horas después de la dosificación después de cada dosis de melflufeno-d5 (III). La semivida estimada fue de aproximadamente 40 minutos.
Después de la infusión de melflufeno (grupo 4), el perfil plasmático de melfalán fue comparable al formado por melflufeno-d5 (III). Tmáx y túltima de melfalán en los dos tratamientos fueron similares.
La exposición al melfalán aumentó con la dosis administrada de melflufeno-d5 (III) en términos de valores pico y ABC: al combinar los géneros, un aumento de la dosis de 2 veces correspondió a un aumento de 2,2 veces en la Cmáx media y un aumento de 2,0 veces en ABCúltima y AUC~ del metabolito.
En las dos dosis crecientes de melflufeno-d5 (III), la ABCúltima de melfalán fue 48 y 35 veces mayor que la exposición a melflufeno-d5 (III), respectivamente (calculada sobre los valores de ABCúltima media de los datos de sexos combinados). En las dos dosis crecientes de melflufeno-d5 (III), la ABC de melfalán fue en promedio 51,1 veces (intervalo 37-70) y 44,8 veces (intervalo 22-100) mayor que la exposición a melflufeno-d5 (III), respectivamente (calculada sobre valores individuales de sexos combinados).
Después de la infusión de melflufeno, la ABCúltima del melfalán fue en promedio 75 veces (intervalo 38-142) mayor que la exposición al melflufeno (calculada sobre los valores individuales de los sexos combinados).
Las concentraciones plasmáticas media DT de melflufeno-d5 (III), melfalán y desetil-melflufeno después de la infusión de melflufeno-d5 (III) en perros (sexos combinados) en el grupo 2 o el grupo 3 se muestran en las Figuras 6a (grupo 2, escala logarítmica) y 6b (grupo 2, escala no logarítmica) y las Figuras 7a (grupo 3, escala logarítmica) y 7b (grupo 3, escala no logarítmica). Como se muestra en las Figuras 7a y 7b, la Cmáx media después de la infusión de 2,5 mg/kg de melflufeno-d5 (III) fue de 2,73 pmol/l.
Las concentraciones plasmáticas media DT de melflufeno, melfalán y desetil-melflufeno después de la infusión de melflufeno en perros (sexos combinados) en el grupo 4 se muestran en las Figuras 8a (grupo 4, escala logarítmica) y 8b (grupo 4, escala no logarítmica). Como se muestra en las Figuras 8a y 8b, la Cmáx media después de la infusión de 2,5 mg/kg de melflufeno fue de 2,23 pmol/l.
Comparación entre la exposición sistémica a melfalán después de la administración de melflufeno-d5 (III) o melflufeno
La comparación de los parámetros de exposición sistémica individual y media (± DT) de melfalán después de la infusión de melflufeno-d5 (III) (grupo 3, 2,5 mg/kg) y melflufeno (grupo 4, 2,5 mg/kg) en perros de raza beagle macho y hembra combinados se muestra en la Figura 9 (Cmáx) y la Figura 10 (ABCúltima). Los resultados de ti/2,z y A B C también se muestran en las Figuras 11 y 12, respectivamente.
La exposición promedio a melfalán fue menor tras la infusión de melflufeno a 2,5 mg/kg que tras la infusión de melflufeno-d5 (III) a 2,5 mg/kg. Como se puede observar a partir de las Figuras 9, 10 y 21, que muestran los valores de Cmáx, ABCúltima y A U C individuales para cada animal, hay una tendencia de aumento de Cmáx, aumento de ABCúltima y aumento de A U C de melfalán después de la infusión de melflufeno-d5 (III) en comparación con melflufeno. Como se muestra en la Figura 11, el promedio t=1/2,z para melfalán fue menor tras la infusión de melflufeno-d5 (III) a 2,5 mg/kg que tras la infusión de melflufeno, y hay una tendencia a disminuir t=1/2,z para melfalán en animales individuales después de la infusión de melflufeno-d5 (III) en comparación con melflufeno.
Conclusiones
Los descriptores de exposición sistémica de melflufeno-d5 (III), melflufeno y sus metabolitos desetil-melflufeno y melfalán después de una infusión única de 30 minutos de melflufeno-d5 (III) (1,25 y 2,5 mg/kg) o melflufeno (2,5 mg/kg) fueron similares en machos y hembras.
Después de la infusión de melflufeno-d5 (III), el melflufeno-d5 (III) y el metabolito desetil-melflufeno desaparecieron rápidamente de la circulación sistémica. La exposición a desetil-melflufeno fue aproximadamente la mitad de la exposición al compuesto original.
El metabolito melfalán se formó rápida y extensamente. El melfalán se detectó en plasma hasta 4 horas después del final de la infusión, descomponiéndose con una semivida terminal de aproximadamente 40 minutos. Tmáx, túltima y t1/2,z de melfalán fueron constantes entre las dosis de melflufeno-d5 (III). En sexos combinados, el grado de exposición al melfalán formado fue aproximadamente 50 veces mayor que la exposición al melflufeno-d5 (III).
Tras dosis increméntales crecientes de la infusión de melflufeno-d5 (III), la exposición sistémica aumentó como se esperaba (melfalán) y ligeramente más de lo esperado (melflufeno-d5 (III) y desetil-melflufeno) suponiendo la proporcionalidad de la dosis.
Comparando dosis equivalentes de melflufeno-d5 (III) y melflufeno, en general, la exposición a melflufeno-d5 (III) y al metabolito activo melfalán fue sistemáticamente superior tras la infusión de melflufeno-d5 (III) en comparación con melflufeno. Este aumento de la exposición a melflufeno-d5 (III) y melfalán para dosis idénticas de melflufeno-d5 (III) y melflufeno es un beneficio muy significativo.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000028_0001
Fórmula (I)
donde,
cada R1- R30 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y deuterio, y al menos uno de R1-R30 *es deuterio con un nivel de abundancia de al menos 1 % en moles de deuterio.
2. El compuesto según la reivindicación 1, donde cada R1-R30 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y deuterio, y al menos uno de R1-R30 es deuterio con un nivel de abundancia de al menos 5 % en moles, 10 % en moles, 50 % en moles, 90 % en moles o 98 % en moles de deuterio.
3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, donde al menos uno de R1-R8 es deuterio con un nivel de abundancia de al menos 5 % en moles; o al menos uno de R9-R15 es deuterio con un nivel de abundancia de al menos 5 % en moles; o al menos uno de R16-R18 es deuterio con un nivel de abundancia de al menos 5 % en moles; o al menos uno de R19-R25 es deuterio con un nivel de abundancia de al menos 5 % en moles; o al menos uno de R26-R30 es deuterio con un nivel de abundancia de al menos 5 % en moles.
4. El compuesto según la reivindicación 3, donde al menos dos de R26-R30 son deuterio, por ejemplo donde dos de R26-R30 son deuterio; o donde tres de R26-R30 son deuterio; o donde cuatro de R26-R30 son deuterio; o donde cada uno de R26-R30 es deuterio.
5. El compuesto según la reivindicación 4, donde el nivel de abundancia es de al menos 10 % en moles, 50 % en moles, 90 % en moles o 98 % en moles de deuterio.
6. El compuesto según la reivindicación 3, donde el compuesto tiene una fórmula estructural seleccionada del siguiente grupo:
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0001
o seleccionada del siguiente grupo:
Figure imgf000029_0002
7. El compuesto según la reivindicación 3, donde el compuesto tiene una fórmula estructural seleccionada del siguiente grupo: 8
Figure imgf000029_0003
8. El compuesto según la reivindicación 3, 4 o 5, donde el compuesto tiene una fórmula estructural seleccionada del siguiente grupo:
Figure imgf000030_0001
9. El compuesto según la reivindicación 8, donde el compuesto tiene la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000030_0002
10. El compuesto según la reivindicación 3, 4 o 5, donde el compuesto tiene la fórmula estructural:
Figure imgf000030_0003
11. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde la estructura es según la fórmula (Ia)
Figure imgf000031_0001
12. El compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000031_0002
13. El compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto es clorhidrato de (2H5)etil(2S)-2-[(2S)-2-amino-3-{4-[bis(2-doroetil)amino]fenil}propanamido]-3-(4-fluorofenil)propanoato.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un agente terapéutico adicional, por ejemplo, un inhibidor de la proteasa (PI), un fármaco inmunomodulador (IMiD) o un alquilante.
15. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 14 para su uso como medicamento.
16. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 14 para su uso en el tratamiento o la profilaxis del cáncer.
17. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 14 para su uso en el tratamiento o la profilaxis de mieloma múltiple, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, leucemias y linfomas.
18. Un compuesto que tiene una fórmula estructural seleccionada del siguiente grupo:
Figure imgf000032_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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