ES2935158T3 - Composición farmacéutica de nilotinib - Google Patents
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Abstract
Un método para tratar la leucemia que comprende administrar por vía oral a un paciente que lo necesite dosis diarias reducidas de nilotinib de 100 mg a 600 mg, en el que el nilotinib se administra en una forma de dosificación que tiene una composición que comprende butanodisulfonato de nilotinib (2:1) o butanodisulfonato de nilotinib (1:1). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica de nilotinib
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una forma de dosificación que tiene una composición que comprende butanodisulfonato de nilotinib (2:1) o butanodisulfonato de nilotinib (1:1) para usar en el tratamiento de leucemia mielógena crónica, cromosoma de Filadelfia positiva, resistente o intolerante. También se proporciona una composición que comprende butanodisulfonato de nilotinib (2:1) o butanodisulfonato de nilotinib (1:1) para usar en el tratamiento de leucemia mieloide crónica, cromosoma de Filadelfia positiva, recién diagnosticada.
Antecedentes de la invención
Nilotinib, 4-metil-N-[3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzamida, que tiene la siguiente fórmula
Se comercializa bajo el nombre Tasigna® en Estados Unidos y Europa. Tasigna® está disponible como cápsulas duras que contienen clorhidrato de nilotinib equivalente a 150 mg y 200 mg de Nilotinib, para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica, cromosoma de Filadelfia positiva (LMC Ph+), recién diagnosticada en fase crónica. Tasigna® también está indicado para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica, cromosoma de Filadelfia positiva (LMC Ph+), en fase crónica y fase acelerada en pacientes adultos resistentes o intolerantes a la terapia previa que incluía imatinib. Nilotinib, particularmente su clorhidrato, es poco soluble en agua y se informa que es difícil de formular y administrar. Se prescribe como 300 mg dos veces al día (dosis diaria de 600 mg) para el tratamiento de leucemia mieloide crónica, cromosoma Filadelfia positiva, recién diagnosticada y 400 mg dos veces al día (800 mg dos veces al día) para el tratamiento de leucemia mielógena crónica, cromosoma de Filadelfia positiva, resistente o intolerante. Además, la biodisponibilidad aumenta cuando se administra con un alimento. (Castagnetti y otros; Hematology Meeting Reports, 2008; 2 (5): 22-26). En comparación con el estado de ayuno, se informa que la exposición sistémica (AUC) aumenta en un 82 % cuando la dosis se administra 30 minutos después de una comida rica en grasas. El prospecto de Tasigna® revela que se instruye a los pacientes que ingieran las cápsulas dos veces al día con 12 horas de diferencia. Además, las cápsulas deben administrarse necesariamente con el estómago vacío. No se debe consumir ningún alimento durante al menos 3 horas antes de ingerir la dosis y durante al menos 1 hora después de ingerir la dosis.
El documento US20150273070 describe una forma de dosificación que comprende una forma amorfa de sales de ácidos orgánicos de nilotinib. La solicitud de patente describe la composición que tiene clorhidrato de nilotinib junto con ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido acético y ácido succínico en la composición. La forma de dosificación que comprende la forma amorfa de sales de ácidos orgánicos de nilotinib aumentó la biodisponibilidad en perros y se encontró que el uso del ácido orgánico suprimía el efecto de los alimentos sobre la biodisponibilidad. El documento WO2016/024289 describe el butanodisulfonato de nilotinib para usar en el tratamiento de leucemia, incluida la leucemia mieloide crónica.
El documento WO2015/049371 describe el tratamiento de leucemia mieloide crónica o leucemia linfoblástica aguda, cromosoma de Filadelfia positiva, mediante la administración de un inhibidor de tirosina quinasa tal como nilotinib, típicamente a una dosis de 0,01 a aproximadamente 500 mg.
La administración oral de nilotinib en dosis que oscilan de 50 mg a 1200 mg una vez al día, y en dosis de 400 mg y 600 mg dos veces al día, para usar en el tratamiento de leucemia mielógena crónica, cromosoma Filadelfia positiva, resistente, se describe en Kantarjian Hagop y otros; New England Journal of Medicine, sociedad médica NELM de Massachusetts; vol 354, no 24, 15 de junio de 2002, páginas 2542-2551.
La administración de nilotinib en dosis que oscilan de 50 mg a 1200 mg una vez al día, para usar en el tratamiento de la leucemia mielógena crónica, cromosoma de Filadelfia positiva, se describe en Tanaka y otros, Clinical Pharmacology and Therapeutics, grupo editorial Nature, vol 87, no 2, 1 de febrero 201: páginas 197-203.
Las preparaciones de nilotinib disponibles comercialmente suponen riesgo de efectos adversos, particularmente porque deben administrarse con el estómago vacío; sin embargo, si el paciente ingiere los comprimidos de nilotinib con o después de los alimentos, particularmente con comidas ricas en grasas, la velocidad y el grado de absorción (área bajo la curva de perfil de plasma y la Cmáx) aumentan en un 82 % y un 112 %, respectivamente (Castagnetti y otros; Hematology Meeting Reports, 2008; 2 (5); 22-26). Los presentes inventores han descubierto un método para reducir tal riesgo. Los inventores han descubierto una nueva forma de dosificación que tiene una composición que usa butanodisulfonato de nilotinib y proporciona una biodisponibilidad oral mejorada de nilotinib mientras asegura además un efecto reducido de los alimentos sobre la biodisponibilidad oral.).
Resumen de la invención
La presente invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica que tiene una composición que comprende butanodisulfonato de nilotinib (2:1) o butanodisulfonato de nilotinib (1:1) para usar en el tratamiento de leucemia mielógena crónica, cromosoma de Filadelfia positiva, resistente o intolerante, que comprende administrar por vía oral a un paciente que lo necesite dosis diarias de nilotinib en el intervalo de 300 mg a 500 mg
La presente invención también proporciona una forma de dosificación que tiene una composición que comprende butanodisulfonato de nilotinib (2:1) o butanodisulfonato de nilotinib (1:1) para usar en el tratamiento de leucemia mieloide crónica, cromosoma de Filadelfia positiva, recién diagnosticada, en una dosis diaria total en el intervalo de 300 mg a 375 mg.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra un patrón DRX de una Forma II cristalina de sal de ácido butanodisulfónico de nilotinib 2:1 que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos de difracción de rayos X de polvo en 5,9, 8,1, 26,3 y 26,9 ± 0,2 grados 2-theta.
La Figura 2 es un histograma del analizador de tamaño de partículas Malvern en donde se representa la distribución del tamaño de partícula del butanosulfonato de nilotinib. (2:1); Dio=0,715 pms, D50 =1,434 pms y Dg0=2,9 |_ims.
Figura 3: Perfil de disolución in vitro de dos formas de dosificación de la presente invención que contienen 125 mg de base de nilotinib, una que contiene poloxámero como estabilizador de superficie y otra que contiene poloxámero e hidroxipropilmetilcelulosa de baja viscosidad como estabilizador de superficie. La disolución in vitro se llevó a cabo en 500 mL de ácido clorhídrico 0,01 N, aparato Tipo I USP a 75 rpm, seguido de la adición de 100 mL de tampón acetato pH 4,5 con taurocolato de sodio I mM.
Figura 4: Es un perfil comparativo de la concentración plasmática media de nilotinib frente al tiempo después de la administración oral de la forma de dosificación de la presente invención en condición de ayuno, a una dosis de 125 mg de nilotinib como butanodisulfonato de nilotinib (2:1) y Tasigna® como referencia, que contiene 200 mg de nilotinib como clorhidrato de nilotinib.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica que tiene una composición que comprende butanodisulfonato de nilotinib (2:1) o butanodisulfonato de nilotinib (1:1) para usar en el tratamiento de leucemia mielógena crónica, cromosoma de Filadelfia positiva, resistente o intolerante, que comprende administrar por vía oral a un paciente que lo necesite dosis diarias de nilotinib en el intervalo de 300 mg a 500 mg.
En una modalidad preferida de la presente invención, la dosis diaria de nilotinib está en el intervalo de 400 mg a 500 mg.
El butanodisulfonato de nilotinib usado en la composición de la forma de dosificación de acuerdo con la presente invención, se selecciona de 1,4 butanodisulfonato de nilotinib (2:1), butanodisulfonato de nilotinib (1:1) o hidratos, anhidratos de los mismos, en donde 1:1 o 2:1 se refiere a la relación molar de nilotinib a ácido butanosulfónico. En modalidades preferidas, el nilotinib tiene forma de su sal de ácido butanodisulfónico (2:1).
Butanodisulfonato de nilotinib (2:1)
Fórmula II
Preferentemente, cuando la dosis diaria de nilotinib es de 300 mg, se administran por vía oral dos formas de dosificación unitaria, cada una de las cuales comprende 75 mg de nilotinib, dos veces al día. En una modalidad en donde la leucemia es leucemia mielógena crónica, cromosoma de Filadelfia positiva, resistente o intolerante, la dosis diaria de nilotinib está en el intervalo de 300 a 500 mg, en donde dos formas de dosificación unitaria, cada una de cuyas formas de dosificación comprende de 75 a 125 mg de nilotinib, se administran por vía oral dos veces al día. Preferentemente, cuando la leucemia es leucemia mielógena crónica, cromosoma de Filadelfia positiva, resistente o intolerante, la dosis diaria de nilotinib es de 400 mg, en donde dos formas de dosificación unitaria, cada una de cuyas formas de dosificación comprende 100 mg de nilotinib, se administran por vía oral dos veces al día. En otra modalidad en donde la leucemia es leucemia mielógena crónica, cromosoma de Filadelfia positiva, resistente o intolerante, la dosis diaria de nilotinib está en el intervalo de 300 a 500 mg, en donde una forma de dosificación unitaria única que comprende de 150 a 250 mg de nilotinib se administra por vía oral dos veces al día. Preferentemente, cuando la leucemia es leucemia mielógena crónica, cromosoma de Filadelfia positiva, resistente o intolerante, la dosis diaria de nilotinib es de 400 mg, en donde una forma de dosificación unitaria única que comprende 200 mg de nilotinib se administra por vía oral dos veces al día.
En otra modalidad, la presente invención en una modalidad proporciona una forma de dosificación para usar en el tratamiento de leucemia que comprende administrar por vía oral con el estómago vacío o en estado alimentado a un paciente que lo necesite dosis diarias de nilotinib en el intervalo de 300 mg a 500 mg, en donde el nilotinib se administra por vía oral en una forma de dosificación que tiene una composición que comprende 1,4 butanodisulfonato de nilotinib (2:1) o butanodisulfonato de nilotinib (1:1), en donde la leucemia es leucemia mielógena crónica, cromosoma de Filadelfia positiva, resistente o intolerante. En estas modalidades, la dosis diaria de nilotinib está en el intervalo de 300 a 500 mg, en donde dos formas de dosificación unitaria, cada una de cuyas formas de dosificación comprende de 75 a 125 mg de nilotinib, se administran por vía oral dos veces al día con el estómago vacío o en estado alimentado. Preferentemente, la dosis diaria de nilotinib es de 400 mg, en donde dos formas de dosificación, cada una de cuyas formas de dosificación comprende 100 mg de nilotinib, se administran por vía oral dos veces al día con el estómago vacío o en estado alimentado. En otra modalidad en donde la leucemia es leucemia mielógena crónica, cromosoma de Filadelfia positiva, resistente o intolerante, la dosis diaria de nilotinib está en el intervalo de 300 a 500 mg, en donde una forma de dosificación unitaria que comprende de 150 a 250 mg
de nilotinib se administra por vía oral dos veces al día. Preferentemente, cuando la leucemia es leucemia mielógena crónica, cromosoma de Filadelfia positiva, resistente o intolerante, la dosis diaria de nilotinib es de 400 mg, en donde una forma de dosificación unitaria que comprende 200 mg de nilotinib se administra por vía oral dos veces al día, en donde la forma de dosificación se administra con el estómago vacío o en estado alimentado.
La presente invención en un aspecto proporciona una forma de dosificación la cual tiene forma de micropartículas. Las micropartículas de butanodisulfonato de nilotinib (2:1) o butanodisulfonato de nilotinib (1:1) pueden tener una distribución del tamaño de partícula caracterizada porque la D90 es menor que 25 micras. Alternativamente, las micropartículas de butanodisulfonato de nilotinib (2:1) o butanodisulfonato de nilotinib (1:1) pueden tener una distribución del tamaño de partícula caracterizada porque la D90 es menor que 10 micras o menor que 5 micras o menor que 3 micras. En una modalidad específica, el butanodisulfonato de nilotinib (2:1) usado en la composición de la forma de dosificación es cristalino y tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos de difracción de rayos X de polvo de 5,9, 8,1, 26,3 y 26,9 ± 0,2 grados 2-theta. En una modalidad específica, la composición de la forma de dosificación de la presente invención contiene un estabilizador de superficie. Además, por ejemplo, en otra modalidad de la presente invención para el tratamiento de leucemia mielógena crónica, cromosoma de Filadelfia positiva, resistente o intolerante, la dosis diaria total está en el intervalo de 300 a 500 mg, más particularmente 400 mg en lugar de los 800 mg de dosis diaria prescritos actualmente.
La presente invención proporciona además una forma de dosificación farmacéutica que tiene una composición que comprende butanodisulfonato de nilotinib (2:1) o butanodisulfonato de nilotinib (1:1) para usar en el tratamiento de leucemia mieloide crónica, cromosoma de Filadelfia positiva, recién diagnosticada, en una dosis diaria total en el intervalo de 300 mg a 375 mg. En una modalidad de la invención para el tratamiento de leucemia mieloide crónica, cromosoma de Filadelfia positiva, recién diagnosticada, la dosis diaria total está en el intervalo de 300 mg a 375 mg en lugar de los 600 mg de dosis diaria de base de nilotinib prescritos actualmente.
La forma de dosificación de la presente invención comprende una composición que comprende butanodisulfonato de nilotinib (2:1) o (1:1) y un excipiente farmacéuticamente aceptable. El butanodisulfonato de nilotinib (2:1) o (1:1) puede estar presente en forma de micropartículas. En una modalidad, está presente en una forma cristalina y en otra, está presente en una forma amorfa. En otro aspecto de la presente invención, se usa el butanodisulfonato de nilotinib (2:1). En una modalidad específica, el butanodisulfonato de nilotinib (2:1) está en la forma hidrosa que tiene menos del 5 % de contenido de agua, preferentemente en el intervalo del 3 al 8 % determinado por la técnica de Karl Fischer. En otra modalidad, el butanodisulfonato de nilotinib (2:1) está en la forma anhidra. En un aspecto, se usa butanodisulfonato de nilotinib (1:1). En ciertas modalidades, se usa butanodisulfonato de nilotinib cristalino (2:1). Se pueden usar varias formas polimórficas de butanodisulfonato de nilotinib (2:1). Por ejemplo, una Forma II cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos característicos en 5,9, 8,1, 26,3 y 26,9 ± 0,2 grados 20. Es posible usar una Forma III cristalina de sal de nilotinib 2:1 con ácido butanodisulfónico que tenga un contenido de agua menor al 1 % en el que el patrón de difracción de rayos X de polvo comprenda picos característicos a 10,0, 20,3, 20,9 y 25,2 ± 0,2 grados 20. La forma de dosificación puede tener ácido butanodisulfónico de nilotinib (1:1). Puede estar presente en una Forma IV cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos característicos en 5,9, 8,1, 26,3 y 26,9 ± 0,2 grados 20. La Forma IV cristalina del ácido butanodisulfónico de nilotinib (1:1) puede tener picos característicos adicionales a 19,6, 21,1, 21,9 y 27,5 ± 0,2 grados 20.
El nilotinib butanodisulfonato de nilotinib (2:1) o (1:1) butanodisulfonato de nilotinib (2:1) o (1:1) usado en la composición de la forma de dosificación de la presente invención puede estar en forma de micropartícula o micronizada de manera que tiene una distribución del tamaño de partícula que tiene D90 menor que 10 micras, en donde el 'D90 de 10 micras' significa que el 90 % de las partículas tienen un tamaño de partícula de menos de 10 micras. En otras varias modalidades, el butanodisulfonato de nilotinib cristalino (2:1) tiene una D90 de menos de 3 micras o 7,5 micras o 10 micras, 15 micras o 25 micras, respectivamente. En estas modalidades, el D50 oscila de menos de 1,5 micras, menos de 3,5 micras, menos de 6 micras o menos de 8 micras o menos de 12 micras, respectivamente. En otro aspecto de la invención, se usa el butanodisulfonato de nilotinib (1:1). Por ejemplo, la D90 de partículas de butanodisulfonato de nilotinib (1:1) es de menos de 3 micras, o menos de 2 micras o menos de 1 micra. En estos casos, la D50 de partículas de butanodisulfonato de nilotinib es de menos de 2 micras, menos de 1,5 micras o menos de 0,5 micras. En tales modalidades, el butanodisulfonato de nilotinib puede ser cristalino, semicristalino o amorfo. En ciertas modalidades, es posible incluir una mezcla de micropartículas y nanopartículas de butanodisulfonato de nilotinib (2:1) o butanodisulfonato de nilotinib (1:1). En ciertas modalidades, las partículas de butanodisulfonato de nilotinib (2:1) o (1:1) pueden adsorberse en o asociarse con la superficie de las mismas a un estabilizador de superficie no reticulado. Los estabilizadores de superficie adecuados incluyen, pero no se limitan a, excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y tensioactivos. Los estabilizadores de superficie incluyen tensioactivos no iónicos, iónicos, aniónicos, catiónicos y zwitteriónicos. Los estabilizadores de superficie poliméricos adecuados de acuerdo con la presente invención son los que proporcionan una baja viscosidad cuando se ensayan como solución al 2 % en peso en medio acuoso. Los grados adecuados del polímero son aquellos que proporcionan una viscosidad de menos de 20 centipoises. Particularmente, estos estabilizadores de superficie poliméricos son aquellos que no interfieren o retardan la liberación del fármaco cuando se administran por vía oral.
En una modalidad de la invención, la composición de la forma de dosificación comprende un estabilizador de superficie que es un polímero de povidona. Los ejemplos representativos de estabilizadores de superficie incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (ahora conocida como hipromelosa), albúmina, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, laurilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato, gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos), dextrano, goma arábiga, colesterol, derivados polioxietilénicos del aceite de ricino, ésteres de ácidos grasos de sorbitán polioxietilenados (por ejemplo, los Tweens® disponibles comercialmente tales como por ejemplo, Tween® 20 y Tween® 80 ( iC i Speciality Chemicals)); polietilenglicoles, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, alcohol polivinílico (PVA), polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como tiloxapol, superiona y tritón), poloxámeros (por ejemplo, Pluronics® F68 y F108, que son copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno); poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®, también conocido como poloxamina 908®, que es un copolímero de bloques tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200®, que es un alquil aril poliéter sulfonato (Rohm and Haas); Crodestas F-110®, que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli-(glicidol), también conocido como Olin-IOG® o Tensioactivo 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, Conn.); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); y SA90HCO, que es C18H37CH2C(O)N(CHa)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (Eastman Kodak Co.); decanoil-N-metilglucamida; n-decil (-D-glucopiranósido; n-decil (-D-maltopiranósido; n-dodecil (-D-glucopiranósido; n-dodecil (-D-maltósido; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-(-D-glucopiranósido; n-heptil (-D-tioglucósido; n-hexil (-D-glucopiranósido; nonanoil-N-metilglucamida; n-noil (-D-glucopiranósido; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-(-D-glucopiranósido; octil (-D-tioglucopiranósido; PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, PEG-derivado de colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolímeros aleatorios de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, y similares. Los ejemplos de estabilizadores de superficie catiónicos útiles incluyen, pero no se limitan a, polímeros, biopolímeros, polisacáridos, celulósicos, alginatos, fosfolípidos y compuestos no poliméricos, tales como estabilizadores zwitteriónicos, poli-n-metilpiridinio, cloruro de antriulpiridinio, fosfolípidos catiónicos, quitosano, polilisina, polivinilimidazol, polibreno, bromuro de polimetilmetacrilato de trimetilamonio (PMMTMABr), bromuro de hexildesiltrimetilamonio (HDMAB) y sulfato de dimetilmetacrilato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetilo. Otros estabilizadores de superficie catiónicos útiles incluyen, pero no se limitan a, lípidos catiónicos, compuestos de sulfonio, fosfonio y amonio cuaternario, tales como cloruro de esteariltrimetilamonio, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamonio, cloruro o bromuro de trimetilamonio de coco, cloruro o bromuro de metil dihidroxietilamonio de coco, cloruro de decil trietilamonio, cloruro o bromuro de decil dimetilhidroxietilamonio, cloruro o bromuro de dimetil hidroxietilamonio C12-15, cloruro o bromuro de dimetil hidroxietilamonio de coco, metilsulfato de miristil trimetilamonio, cloruro o bromuro de lauril dimetilbencilamonio, cloruro o bromuro de lauril dimetil (etenoxi)4 amonio, cloruro de N-alquil (C12-18) dimetilbencilamonio, cloruro de N-alquil (C14-18) dimetil-bencilamonio, cloruro de N-tetradecilidmetilbencilamonio monohidrato, cloruro de dimetil didecilamonio, cloruro de N-alquil y (C12-14) dimetil 1-naftilmetilamonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquiltrimetilamonio y sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril trimetilamonio, sal de alquiamidoalquildialquilamonio etoxilada y/o una sal de trialquilamonio etoxilada, cloruro de dialquilbenceno dialquilamonio, cloruro de N-didecildimetilamonio, N-tetradecildimetilbencilamonio, cloruro monohidrato, cloruro de N-alquil(C12-14) dimetil 1-naftilmetilamonio y cloruro de dodecildimetilbencilamonio, cloruro de dialquilbencenoalquilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenpoliaminas, acrilatos de N,N-dialquilaminoalquilo y vinilpiridina, sales de amina, tales como acetato de laurilamina, acetato de estearilamina, sal de alquilpiridinio y sal de alquilimidazolio y óxidos de amina; sales de imida azolinio; acrilamidas cuaternarias protonadas; polímeros cuaternarios metilados, tales como poli[cloruro de dialildimetilamonio] y poli-[cloruro de N-metilvinilpiridinio]; y guar catiónico. Los estabilizadores de superficie no poliméricos son cualquier compuesto no polimérico, tal como cloruro de benzalconio, un compuesto de carbonio, un compuesto de fosfonio, un compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un compuesto organometálico catiónico, un compuesto de fósforo cuaternario, un compuesto de piridinio, un compuesto de anilinio, un compuesto de amonio, un compuesto de hidroxilamonio, un compuesto de amonio primario, un compuesto de amonio secundario, un compuesto de amonio terciario. En modalidades en donde se usa un estabilizador de superficie, puede usarse una combinación de más de un estabilizador de superficie en la composición de la forma de dosificación de la presente invención. Otra modalidad de esta invención proporciona una forma de dosificación que tiene una composición que comprende un butanodisulfonato de nilotinib (2:1) o butanodisulfonato de nilotinib (1:1), al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un solubilizante farmacéuticamente aceptable.
Los solubilizantes representativos incluyen, pero no se limitan a, copolímero de injerto de polivinil caprolactamaacetato de polivinilo-polietilenglicol, disponible comercialmente como Soluplus®, PUREBRIGHT mb-37-50T y PUREBRIGHT mb-37-100T (copolímeros de 2-metacriloxietil fosforilcolina (MPCTM) y metacrilato de n-butilo (BMA)), Kollicoat (copolímero de injerto de PVA-PEG), poli(estireno-co-metacrilato de metilo-co-anhídrido maleico) y copolímero de injerto de poli(óxido de etileno) monometil éter, copolímero de injerto de poli(alcohol vinílico)-poli(etilenglicol) y poli(N-isopropilacrilamida)-b-[poli(acrilato de etilo)-g-poli (2-vinilpiridina)], copolímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno disponible como poloxámero 105, poloxámero 108, poloxámero 122, poloxámero 123, poloxámero 124 (peso molecular 2090-2360), poloxámero 181, poloxámero 188 (peso molecular 7680-9510), poloxámero 212, poloxámero 217, poloxámero 235, poloxámero 237 (peso molecular 6840-8830), poloxámero 282, poloxámero 331, poloxámero 338 (peso molecular 12700-17400), poloxámero 401, poloxámero 403 y poloxámero 407 (peso molecular 9840-14600) o mezclas de los mismos. En otra modalidad, un copolímero de bloque se puede
seleccionar de copolímero de poli(alcohol vinílico) y poli(etilenglicol), poli(metilmetacrilato) y poli(etilenglicol), poli(metilmetacrilato) y poli(ácido metacrílico), poli(ácido láctico) y poli(etilenglicol), poli(óxido de etileno)-poli(butadieno), poli(óxido de etileno)-poli(etilen etileno), 2-metacriloiloxietilfosforilcolina (MPC™) y metacrilato de nbutilo (BMA, poli(2-(dimetilamino)etil metacrilato) (PDMAEMA) y poli(metilmetacrilato) (PMmA), dextrano-bloquepoli(s-caprolactona) (DEX-b-PCL) (copolímero dibloque anfifílico), copolímeros dibloque PolyVivo mPEG-PLGA, copolímero dibloque PolyVivo mPEG-PCL, copolímeros tribloque PLGA-bloque-PEG-bloque-PLGA) -(poli(ácido láctico-co-ácido glicólico)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(ácido láctico-co-ácido glicólico), copolímeros dibloque mPEG-PLLA (Metoxi poli(etilenglicol)-b-poli(L-lactida)), copolímeros dibloque mPEG-PDLLA (Metoxi poli(etilenglicol)-b-poli(D,L-lactida)), copolímeros dibloque mPEG-PS (metoxi poli(etilenglicol)-b-poli(estireno), copolímeros mPEG-P(5BZTMC) (metoxi poli(etilenglicol)-poli(carbonato de 5-benciloxi-trimetileno)), copolímeros mPEG-PTMC (metoxi poli(etilenglicol)-poli(carbonato de trimetileno)), copolímeros PCL-PEG-PCL (poli(caprolactona)-b-poli(etilenglicol)-bpoli(caprolactona)), copolímeros PLA-PCL-p Eg -PCL-PLA (Poli(D,L) lactida-b-Poli(caprolactona)-b-Poli(etilenglicol)-b-Policaprolactona-b-poli(D,L)lacida), copolímeros PLA-PEG-PLA (Poli(D,L-lactida)-b-poli(etilenglicol)-b-poli(D,L-lactida)), copolímeros PDLLA-PEG-Pd LlA (poli(D,L-lactida)-b-poli(etilenglicol)-b-poli(D,L-lactida)), copolímeros PeG-PDLLA-Decil(Poli(etilenglicol)-b-poli(D,L-ácido láctico)-decilo), Kollidon VA 64 poli(copolímero de vinilpirrolidonaacetato de vinilo), Poli(N-vinil-2-pirrolidona)-poli(D,L-lactida), copolímero de poli(2-etil-2-oxazlina)-bloque-(poli(épsilon-caprolactona), copolímeros di y tribloque de poli(óxido de etileno)-poli(óxido de butileno), copolímeros di y tribloque de Poliestireno-poli(óxido de etileno), poli(2-metil-2-oxazolina)-b-poli(2-alquil-2-oxazolina), copolímero dibloque poli(metilmetacrilato)-poli(óxido de etileno), poli(N-isopropilacrilamida)-Poli(y-bencil-L-glutamato), Poli(óxido de etileno)-Poli(metilidenmalonato), Poli(óxido de etileno)-poli(ácido acrílico), Poli(óxido de etileno)-poli(ácido metacrílico), Poli(óxido de etileno)-poli(benzoato de vinilo), poli(óxido de etileno)-poli(N-isopropilacrilamida), poli(óxido de etileno)-poli(2-vinilpiridina), poli(alcohol vinilbencílico)-poli(oligo(etilenglicol)metacrilato), poliestirenopoli(ácido acrílico), poliestireno-poli(ácido metacrílico) y poli(2-etoxietilviniléter)-poli(2-metoxietilviniléter), éteres de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, polioxietilen alquil éter, polisorbatos y o sus mezclas y combinaciones. En ciertas modalidades, el solubilizante es un poloxámero. En algunas de tales modalidades, el poloxámero es el poloxámero 407.
En algunas modalidades, la composición de la forma de dosificación comprende de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 30 % en peso del solubilizante, basado en el peso total de la composición de la forma de dosificación. Los estabilizadores preferentemente se adsorben en o se asocian con la superficie de las partículas de butanodisulfonato de nilotinib. Los estabilizadores útiles en la presente descripción no reaccionan químicamente con las partículas de butanodisulfonato de nilotinib o consigo mismo. En otra modalidad, las composiciones de la forma de dosificación pueden comprender dos o más estabilizadores de superficie. En una modalidad preferida, cada forma de dosificación unitaria sólida comprende 1,4 butanodisulfonato de nilotinib (2:1) o burtanodisulfonato de nilotinib (1:1) en el intervalo de 25 mg a 150 mg, en donde la forma de dosificación tiene forma de una cápsula de gelatina dura y se administran dos unidades dos veces al día. En otra modalidad preferida, la composición presente en la forma de dosificación sólida contiene de 25 mg a 150 mg de nilotinib en forma de butanodisulfonato cristalino (2:1) que tiene un patrón de DRX con picos de DRX característicos a valores de 5,9; 8,1; 26,3 y 26,9 ± 0,220 y que tiene una distribución del tamaño de partícula de manera que D-i0=0,73 pm, D50 es menos de 1,4 pm y D90 es 3 pm y uno o más estabilizadores de superficie tal como el copolímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno en cantidades que oscilan de 0,01 a 10 % en peso, o hidroxipropilmetilcelulosa de baja viscosidad (15 cps), presente en cantidades que oscilan de 10 a 25 % en peso de la forma de dosificación sólida y excipientes farmacéuticamente aceptables tales como desintegrantes, lubricantes y diluyentes. En una modalidad preferida, la composición está libre de un ácido orgánico tal como ácido cítrico, ácido tartárico o similares.
La forma de dosificación de la presente invención puede estar en forma de cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el butanodisulfonato de nilotinib, ya sea (2:1) o (1:1), se mezcla con al menos uno de los siguientes: (a) uno o más excipientes inertes (o portadores), tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio; (b) rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (c) aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y/o acacia; (d) humectantes, tales como glicerol; (e) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos, crospovidona y carbonato de sodio; (f) agentes retardadores de la solución, tales como parafina; (g) aceleradores de la absorción, tales como los compuestos de amonio cuaternario; (h) agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (i) absorbentes, tales como caolín y bentonita; (j) deslizantes, tales como dióxido de silicio coloidal, talco y (k) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y sus mezclas.
La composición de la forma de dosificación de la presente invención se puede preparar mediante métodos convencionales tales como granulación en seco, granulación húmeda para obtener gránulos que se pueden llenar en cápsulas o comprimir en forma de comprimidos. También es posible mezclar cantidades terapéuticamente efectivas de butanodisulfonato de nilotinib (2:1) o butanodisulfonato de nilotinib (1:1) con otros excipientes y la mezcla en polvo puede llenarse en cápsulas de gelatina dura o comprimirse en forma de un comprimido. Alternativamente, en otras modalidades de esta invención, la composición de la forma de dosificación comprende una dispersión sólida de butanodisulfonato de nilotinib, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un solubilizante
farmacéuticamente aceptable. Se puede preparar mediante un proceso que comprende las etapas de a) preparar una masa homogénea fundida de butanodisulfonato de nilotinib, dicho al menos un solubilizante y un excipiente farmacéuticamente aceptable y permitir que la masa fundida solidifique para obtener un producto de dispersión sólida. En una modalidad preferida, la composición usada en la forma de dosificación comprende butanodisulfonato de nilotinib (2:1) que tiene una distribución del tamaño de partícula tal que D90 es de menos de 5 micras y D50 es de menos de 2 micras, y uno o más solubilizantes tales como polímeros tribloque de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno en una cantidad de 0,1 a 10 % en peso.
La forma de dosificación de la presente invención tiene una biodisponibilidad oral mejorada cuando se administra por vía oral con el estómago vacío o cuando se administra en estado alimentado. Las modalidades de la invención proporcionan un aumento en el grado de absorción oral de aproximadamente un 25 % a un 60 % en comparación con la forma de dosificación comercialmente disponible que contiene 200 mg de base de nilotinib como sal de clorhidrato disponible como Tasigna®. Por tanto, la forma de dosificación de la presente invención es útil en el tratamiento de la leucemia a dosis diarias reducidas de nilotinib.
En lo adelante, la invención se describirá más específicamente con referencia a ejemplos.
Ejemplo 1
La composición farmacéutica en la forma de dosificación en cápsulas de butanodisulfonato de nilotinib se prepara según la fórmula más abajo.
Tabla 1: detalles de com osición
Los excipientes de la fase granular y el butanodisulfonato de nilotinib micronizado se mezclan y luego se forman gránulos mediante un método de granulación convencional. Los gránulos se mezclan con excipientes extragranulares y se envasan en cápsulas. En ejemplos alternativos, la composición se prepara mediante granulación húmeda y los gránulos se rellenan en cápsulas. Alternativamente, los gránulos también se pueden comprimir en forma de comprimidos.
Tabla 2: resultados de disolución in vitro de la forma de dosificación sólida
La composición en la forma de dosificación en cápsula del ejemplo 1 se sometió a determinación de biodisponibilidad oral. Un estudio aleatorizado, al descubierto, de dos tratamientos, tres períodos, tres secuencias, dosis única de referencia, cruzado, replicado sobre biodisponibilidad relativa en condiciones de ayuno. Dieciocho voluntarios humanos sanos recibieron dosis para el estudio y dieciséis de ellos completaron los tres períodos del estudio. Particularmente, los voluntarios estuvieron en ayunas durante la noche durante al menos 10 horas, después de lo cual ingirieron una dosis única de la composición de la presente invención que contenía butanodisulfonato de nilotinib micronizado en cantidades equivalentes a 125 mg de nilotinib (que tiene una distribución del tamaño de partícula de D-i0= 0,715 micras, Dso= 1,434 micras y D90 = 2,9 ums y patrón de DRX como se muestra en la Figura 1) y las cápsulas disponibles comercialmente, disponibles bajo la marca Tasigna® que contiene clorhidrato de nilotinib en cantidades equivalentes a 200 mg de nilotinib. En cada uno de los períodos de estudio, se recolectaron
muestras de sangre y se cuantificó el nilotinib en plasma mediante el uso de un método LCMS.MS. El grado de absorción del fármaco se determina por medición del área bajo la curva en el infinito AUC (0—~).
Se encontró que la forma de dosificación prevista para usar en el método de la presente invención, que contiene butanodisulfonato de nilotinib en cantidades equivalentes a 125 mg de nilotinib) administrada en condición de ayuno en comparación con Tasigna® (Nilotinib), Cápsulas de 200 mg, mostró una absorción de cantidades comparables de nilotinib según lo medido por el AUC(o—~). Los valores medios geométricos observados para AUC(o-inf) fueron 11 196,5 ng.h/mL para la forma de dosificación de 125 mg de nilotinib para usar en el método de la presente invención y 11 609,9 ng.h/mL para Tasigna® (Nilotinib), cápsulas de 200 mg. Por lo tanto, es evidente que la forma de dosificación usada en el método de la presente invención tuvo una biodisponibilidad mejorada significativamente. La presente invención permite así la reducción de la dosis de nilotinib.
La composición de la forma de dosificación unitaria de la presente invención que contiene tanto hidroxipropilmetilcelulosa como poloxámero como estabilizadores de superficie, que contenía butanodisulfonato de nilotinib en una cantidad equivalente a 125 mg de nilotinib, se sometió al estudio de biodisponibilidad relativa con Tasigna® 200 mg como producto de referencia. El perfil de concentración plasmática media-tiempo se muestra en la figura 4. Los resultados se proporcionan en la Tabla 3.
Tabla 3: Resultados del estudio de biodis onibilidad oral
Se observó que incluso con un contenido de 125 mg de nilotinib por unidad de forma de dosificación sólida, la composición de la presente invención proporcionó valores mayores de AUCü—~ y Cmáx. Se conoce que Tasigna® es efectivo y, por lo tanto, los datos anteriores muestran que se pueden obtener niveles plasmáticos efectivos con la forma de dosificación sólida de la presente invención que contiene una dosis reducida de nilotinib.
Claims (3)
1. Una forma de dosificación farmacéutica que tiene una composición que comprende butanodisulfonato de nilotinib (2:1) o butanodisulfonato de nilotinib (1:1) para usar en el tratamiento de la leucemia mielógena crónica, cromosoma de Filadelfia positiva, resistente o intolerante, que comprende administrar por vía oral a un paciente que lo necesite dosis diarias de nilotinib en el intervalo de 300 mg a 500 mg.
2. Una forma de dosificación farmacéutica que tiene una composición que comprende butanodisulfonato de nilotinib (2:1) o butanodisulfonato de nilotinib (1:1) para usar en el tratamiento de leucemia mieloide crónica, cromosoma de Filadelfia positiva, recién diagnosticada, en una dosis diaria total en el intervalo de 300 mg a 375 mg.
3. La forma de dosificación farmacéutica para usar como se reivindicó en la reivindicación 1, en donde la dosis diaria total está en el intervalo de 400 mg a 500 mg.
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