CN109394685B

CN109394685B - 一种vegfr抑制剂的药物组合物及其制备方法

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Publication number: CN109394685B
Application number: CN201810919117.8A
Authority: CN
Inventors: 李俊明; 杨俊然; 王立坤; 杜振兴
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority date: 2017-08-15
Filing date: 2018-08-14
Publication date: 2021-04-06
Anticipated expiration: 2038-08-14
Also published as: CN109394685A

Abstract

本发明涉及一种VEGFR抑制剂的药物组合物及其制备方法。具体而言，本发明涉及一种包含粒径D90小于约10μm的N‑[4‑(1‑氰基环戊基)苯基]‑2‑(4‑吡啶甲基)氨基‑3‑吡啶甲酰胺的药物组合物及其制备方法，该药物组合物相对于市售制剂而言具有改善的个体差异性。

Description

一种VEGFR抑制剂的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有粒径D90小于约10μm的N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的药物组合物及其制备方法。

背景技术

近年来，VEGFR的小分子抑制剂日渐成为一种非常具有应用前景的新型非细胞毒抗肿瘤药物。与抑制肿瘤生长的传统细胞毒药物相比，靶向新生血管生成的治疗药物具有更高的特异性、更低的毒性，以及有利于克服肿瘤的耐药性，并且可用于多种肿瘤的治疗。N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺(化合物A)是新一代VEGFR的小分子抑制剂，具有如下结构：

目前市场上销售的N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐普通片剂(商品名艾坦)在健康受试者中，同组内的暴露量的变异比较高，男女不同性别间的健康受试者之间的暴露量差别也较大，同样的给药剂量下，女性受试者的暴露量高于男性受试者；同时可能由于胃癌患者存在胃排空时间延长、胃酸度降低、胃肠血流量差，而其它肿瘤患者存在肝损伤或肾损伤导致清除率降低，胃癌患者暴露量低于健康志愿者，更低于其它肿瘤患者，为此，普通片在实际的临床疗效上也展现较大程度的个体间差异。因此，药物制剂研究人员急需开发新的药物制剂以解决个体差异大的问题。

纳米混悬剂(nanosuspensions)是20世纪末发展的一种纳米微粒药物传递系统。利用表面稳定剂的稳定作用，将药物颗粒分散在水中，通过粉碎或者控制析晶技术形成稳定的纳米胶态分散体。当然不论是难溶于水的药物还是既难溶于水又难溶于油的药物，都可以通过此方法制备得到相应的纳米混悬剂。作为一种中间剂型，纳米混悬剂可以进一步制备为适合口服、注射或其他给药途径的药物剂型，从而提高药物的吸收和生物利用度。而且纳米混悬剂能提高制剂中的药物含量，特别适合大剂量、难溶性药物的口服和注射给药。此外，由于处方中不含载体和共溶剂，注射给药的毒副作用很低。

例如US5145684公开了含有溶解性差的治疗或诊断剂的颗粒，在其表面上有吸附的或缔合的非交联的表面稳定剂的纳米颗粒剂药物组合物，其中纳米颗粒相对含有大尺寸的颗粒而言具有改善的疗效、低毒性和稳定性。同时，目前已上市的纳米混悬剂品种有治疗乳腺药物紫杉醇，免疫抑制剂西罗莫司及止吐药阿瑞吡坦。

但是使用纳米制剂来改善一种药物在不同患者中表现出的个体差异性尚无文献报导。

发明内容

本发明提供了一种药物组合物，其包含粒径D90值小于约10μm的N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺作为活性成分。

在可选实施例中，本发明药物组合物中活性成分的粒径D90值可选自小于约10μm，小于约9μm，小于约8μm，小于约7μm，小于约6μm，小于约5μm，小于约4μm，小于约3μm，小于约2μm，小于约1μm，小于约5000nm，小于约4800nm，小于约4500nm，小于约4200nm，小于约4000nm，小于约3800nm，小于约3500nm，小于约3200nm，小于约3000nm，小于约2800nm，小于约2500nm，小于约2200nm，小于约2000nm，小于约1900nm，小于约1800nm，小于约1700nm，小于约1600nm，小于约1500nm，小于约1400nm，小于约1300nm，小于约1200nm，小于约1100nm，小于约1000nm，小于约900nm，小于约800nm，小于约700nm，小于约600nm，小于约500nm，小于约400nm，小于约300nm，小于约200nm，小于约100nm，小于约50nm或更小，优选小于约5000nm，更优选小于约3000nm，最优选小于约2000nm。

进一步地，本发明药物组合物中活性成分的粒径D50值小于约1μm，所述D50值优选自小于约1μm，小于约900nm、小于约800nm，小于约700nm，小于约600nm，小于约500nm，小于约450nm，小于约400nm，小于约350nm，小于约300nm，小于约250nm，小于约200nm，小于约150nm，小于约100nm或更小，优选小于约800nm，更优选小于约700nm，最优选小于约600nm。

更进一步地，本发明药物组合物中活性成分的粒径D10值小于约300nm，所述D50值优选自小于约300nm，小于约280nm，小于约250nm，小于约220nm，小于约200nm，小于约180nm，小于约150nm，小于约120nm，小于约100nm，小于约90nm，小于约80nm，小于约70nm，小于约60nm，小于约50nm，小于约40nm，小于约30nm，小于约20nm，小于约10nm，小于约5nm或更小，优选小于约200nm，最优选小于100nm。

进一步地，本发明所述药物组合物还含有至少一种表面稳定剂。

本发明所述表面稳定剂是那些通过物理作用吸附在N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的表面，但不与N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺形成化学键结合的物质。表面稳定剂包括非离子型、阴离子型、阳离子型、离子型和两性离子型表面稳定剂。

表面稳定剂的代表性实例包括但是不局限于羟丙基甲基纤维素(现称为"羟丙甲纤维素”)、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、葡聚糖、阿拉伯树胶、多库酯钠、胆酸钠、脱氧胆酸钠、胆固醇、黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蜡、失水山梨糖醇酯、聚氧乙稀烷基醚(例如，聚乙二醇醚如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙稀失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，市售可得的

例如，Tween

和Tween

聚乙二醇(例如，Carbowaxes

和

聚氧乙稀硬脂酸酯、胶体二氧化硅、磷酸盐/酯、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、D-Α琥珀酸生育酚聚乙二醇酯(TPGS)、非晶纤维素、硅酸铝镁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(亦称泰洛沙泊、四丁纷醛和triton)、泊洛沙姆(例如，

和

其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；poloxamines(例如，Tetromc

亦称Poloxamine

它是由环氧丙烷和环氧乙烷顺序加成到乙二胺而衍生形成的四官能嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation,Parsippany,N.J.))；Tetronic

(T-l508)(BASF Wyandotte Corporation)，

(一种烷基芳基聚酸磺酸酯，Rohn and Haas)；Crodestas

(蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物，Croda Inc.)；对异壬基苯氧基聚(缩水甘油)，也称作

或Surfactant

(Olin Chemicals,Stamford,CT)；Crodestas

(Croda,Inc.)；和SA9OHCO(C₁₈H₃₇CH₂(CON(CH₃)-CH₂(CHOH)₄(CH₂OH)₂，Eastman Kodak Co.)；癸酰-N-甲基葡糖酰胺(glucamide)；正癸基(-D_吡喃葡糖苷；正癸基(-D-吡喃麦芽糖苷；正十二烷基(-D-吡喃葡糖苷；正十二烷基(-D-麦芽糖苷；庚酰-N-甲基葡糖酰胺；正庚基-(-D-吡喃葡糖苷；正庚基(-D-硫代葡糖苷；正己基(-D-吡喃葡糖苷；壬酰-N-甲基葡糖酰胺；正壬酰(-D-吡喃葡糖苷；辛酰-N-甲基葡糖酰胺；正辛基-(-D-吡喃葡糖苷；辛基(-D-硫代吡喃葡糖苷；PEG-磷脂，PEG-胆固醇，PEG-胆固醇衍生物、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)；PEG-维生素A，PEG-维生素E，溶菌酶，Soluplus(聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)，乙稀基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的无规共聚物等。

有用的阳离子型表面稳定剂的实例包括但不局限于聚合物、生物聚合物、多糖、纤维素质(cellulosics)、藻酸盐、磷脂和非聚合的化合物，诸如两性离子型稳定剂、聚-n-甲基吡啶鎓、氯化anthryulpltp吡啶鎓、阳离子型磷脂、壳聚糖、聚赖氨酸、聚乙烯基咪唑、polybrene、溴化聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化铵(PMMTMABr)、己基二苯乙酮基三甲基溴化铵(HDMAB)和聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲氨基乙基异丁烯酸酯硫酸二甲酯。其他有用的阳离子型稳定剂包括但不局限于，阳离子型脂质、锍、鏻和季铵化合物，诸如硬脂基三甲基氯化铵、苄基二(2-氯乙基)乙基溴化铵、椰油三甲基氯化铵或溴化铵、椰油甲基二羟乙基氯化铵或溴化铵、癸基三乙基氯化铵、癸基二甲基羟乙基氯化铵或溴化铵、C_12-15二甲基羟乙基氯化铵或溴化铵、椰油二甲基羟乙基氯化铵或溴化铵、十四烷基三甲基甲硫酸铵、月桂基二甲基苄基氯化铵或溴化铵、月桂基二甲基(氧乙烯基)4氯化铵或溴化铵、N-烷基(C_12-18)二甲基苄基氯化铵、N-烷基(C_14-18)二甲基苄基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物、二甲基二癸基氯化铵、N-烷基和(C_12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵、三甲基卤化铵、烷基三甲基铵盐和二烷基二甲基铵盐、月桂基三甲基氯化铵、乙氧基化烷酰氨基烷基二烷基铵盐和/或乙氧基化三烷基铵盐、二烷基苯二烷基氯化铵、N-二癸基二甲基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物、N-烷基(C_12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵和十二烷基二甲基苄基氯化铵、二烷基苯烷基氯化铵、月桂基三甲基氯化铵、烷基千基甲基氯化铵、烷基苄基二甲基溴化铵、C₁₂,C₁₅,C₁₇-三甲基溴化铵、十二烷基苄基三乙基氯化铵、聚二烯丙基二甲基氯化铵(DADMAC)、二甲基氯化铵、烷基二甲基卤化铵、三(十六烷基)甲基氯化铵、癸基三甲基溴化铵、十二烷基三乙基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、甲基三辛基氯化铵(ALIQUAT 336)、POLYQUAT、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、胆碱酯(诸如脂肪酸的胆碱酯)、苯扎氯铵、司拉氯铵(stearalkonium chloride)类化合物(诸如硬脂基三甲基氯化铵和二硬脂基二甲基氯化铵)、十六烷基溴化吡啶鎓或氯化吡啶鎓、季铵化的聚氧乙基烷基胺的卤化物盐、MIRAPOL和ALKAQUAT(Alkaril Chemical Company)、烷基吡啶鎓盐；胺，诸如烷基胺、二烷基胺、链烷醇胺、聚乙烯多胺、N,N-二烷基氨基烷基丙烯酸酯和乙烯基吡啶，胺盐，诸如十二烷基胺乙酸盐、十八烷基胺乙酸盐、烷基吡啶鎓盐和烷基咪唑鎓盐，和氧化胺；酰亚胺p比咯鎓(imideazolinium)盐；质子化的季型丙烯酰胺；甲基化的季型聚合物如聚[二烯丙基二甲基氯化铵]和聚[N-甲基乙烯基氯化吡啶鎓]；和阳离子型瓜尔胶。示例性的阳离子型表面稳定剂和其它有用的阳离子型表面稳定剂描述于以下文献中：J.Cross和E.Singer，CationicSurfactants:Analytical and Biological Evaluation(Marcel Dekker,1994)；P·和D.Rubingh(编者)，Cationic Surfactants:Physical Chemistry(Marcel Dekker,1991)；和J.Richmond,Cationic Surfactants:Organic Chemistry,(Marcel Dekker,1990)。

非聚合的表面稳定剂是任何非聚合的化合物，如苯扎氯铵、碳鎓化合物、锜化合物、氧鎓化合物、卤鎓化合物、阳离子型有机金属化合物、季磷化合物、吡啶鎓化合物、苯胺鎓化合物、铵化合物、羟基铵化合物、伯铵化合物、仲铵化合物、叔铵化合物和通式NR₁R₂R₃R₄(+)的季铵化合物。

这些化合物包括但不限于：氯化benzethonium、十六烷基氯化吡啶鎓、二十二烷基三甲基氯化铵、十二烷基苄基二甲基氯化铵、十六烷基苄基二甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基氢氟胺、氯化氯烯丙基六亚甲基四胺(Quaternium-15)、二硬脂基二甲基氯化铵(Quaternium-5)、十二烷基二甲基乙基千基氯化铵(Quaternium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18锂蒙脱石、二甲氯乙基氯盐酸盐、半耽氨酸盐酸盐、二乙醇铵POE(10)油基醚磷酸盐、二乙醇铵POE(3)油基醚磷酸盐、牛脂基苄基二甲基氯化铵、二甲基—(十八烷基)铵衫润土、司拉氯铵、溴化杜灭芬、地那铵苯甲酸盐、十四烷基苄基二甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、乙二胺二盐酸盐、盐酸胍、盐酸吡哆醇、盐酸碘非他胺、盐酸葡甲胺、甲苄索氯铵、十四烷基三甲基溴化铵、油基三甲基氯化铵、Polyquaternium-l、盐酸普鲁卡因、椰油基甜菜碱、硬脂基苄基二甲基铵膨润土、硬脂基苄基二甲基铵锂蒙脱石、十八烷基三羟基乙基丙二胺二氢氟酸盐、牛脂基三甲基氯化铵和十六烷基三甲基溴化铵。这些表面稳定剂的大多数是已知的药物赋形剂，在TheAmerican Pharmaceutical Association和The Pharmaceutical Society of GreatBritain联合出版的Handbook of Pharmaceutical Excipients(The PharmaceuticalPress,2000)中有详细说明，特别引入本文作为参考。

进一步地，所述表面稳定剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、多库酯钠、胆酸钠、脱氧胆酸钠、泊洛沙姆、吐温、十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇(PVA)、甲基纤维素、D-Α琥珀酸生育酚聚乙二醇酯(TPGS)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)、Soluplus(聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)、羟乙基纤维素中至少一种。本发明所述的药物组合物可以同时包含1至10种表面稳定剂，优选2至5种表面稳定。在可选实施例中，本发明所述的药物组合物含有至少两种或三种表面。

在非限制实施例中，本发明所述的药物组合物含有表面稳定剂组合包括但不限于十二烷基硫酸钠与羟丙甲基纤维素，十二烷基硫酸钠与羟丙基纤维素，十二烷基硫酸钠与聚乙烯醇，十二烷基硫酸钠与聚乙烯吡洛烷酮(PVP，如Plasdone)，羟丙甲基纤维素(HPMC)与多库酯钠，泊洛沙姆与共聚维酮，聚乙烯吡洛烷酮与多库酯钠，共聚维酮与多库酯钠，D-Α琥珀酸生育酚聚乙二醇酯(TPGS)与羟丙甲基纤维素，泊洛沙姆与吐温-80(Tween80)，吐温-20与十二烷基硫酸钠(SDS)、羟丙基纤维素(HPC)等。

在可选实施例中，基于活性成分和表面稳定剂的总干重，本发明药物组合物中所述表面稳定剂的含量约为0.1至99.9wt％，优选约为1.0至75.0wt％，可以约为1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19.5、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、31.5、32、32.5、33、33.5、34、34.5、35、35.5、36、36.5、37、37.5、38、38.5、39、39.5、40、40.5、41、41.5、42、42.5、43.4、44、44.5、45、45.5、46、46.5、47、47.5、48、48.5、49.5、50、50.5、51、51.5、52、52.5、53.4、54、54.5、55、55.5、56、56.5、57、57.5、58、58.5、59.5、60、60.5、61、61.5、62、62.5、63.6、66、66.5、65、65.5、66、66.5、67、67.5、68、68.5、69.5、70、70.5、71、71.5、72、72.5、73.5、74、74.5、75wt％，更优选为2.5至35.0wt％。

在可选实施方案中，基于药物组合物重量计，本发明所述活性成分的含量约0.5至99.9wt％，优选约为25.0至99.0wt％，可以为25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、31.5、32、32.5、33、33.5、34、34.5、35、35.5、36、36.5、37、37.5、38、38.5、39、39.5、40、40.5、41、41.5、42、42.5、43.4、44、44.5、45、45.5、46、46.5、47、47.5、48、48.5、49.5、50、50.5、51、51.5、52、52.5、53.4、54、54.5、55、55.5、56、56.5、57、57.5、58、58.5、59.5、60、60.5、61、61.5、62、62.5、63.6、66、66.5、65、65.5、66、66.5、67、67.5、68、68.5、69.5、70、70.5、71、71.5、72、72.5、73.5、74、74.5、75、76.5、75、75.5、76、76.5、77、77.5、78、78.5、79.5、80、80.5、81、81.5、82、82.5、83.5、84、84.5、85、86.5、85、85.5、86、86.5、87、87.5、88、88.5、89、89.5、90、90.5、91、91.5、92、92.5、93.5、94、94.5、95、96.5、95、95.5、96、96.5、97、97.5、98、98.5、99.0wt％，更优选为65.0至97.5wt％。

进一步地，本发明所述药物组合物还含有赋形剂。在非限制实施例中，本发明所述的药物组合物可以中间制剂进一步制备成注射液或固体制剂，所述固体制剂选自但不限于片剂、丸剂、颗粒剂、冻干粉针剂或胶囊剂。

进一步地，所述固体制剂中赋形剂为本领域技术人员所熟知或可以确定的，选自但不限于崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂中的至少一种；所述注射液赋形剂选自但不限于无毒性的生理学可接受的液体载体，如生理盐水、注射用水、5％葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液，pH调节剂或防腐剂中的至少一种。

填充剂提供体积，将片剂制成可加工处理的实际大小，也可能有助于加工处理，改善固体制剂的物理性质如流动性，可压缩性和固体制剂的硬度。本发明所述填充剂为本领域技术人员所知或可确定的，选自但不限于糊精、乳糖、蔗糖、磷酸氢钙、硫酸钙、淀粉、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙、微晶纤维素、甘露醇中至少一种；优选地，所述填充剂的用量占固体制剂重量的20至90％，在实施例方案中可以为20、22、25、27、30、32、35、38、40、42、45、47、50、52、55、58、60、62、65、68、70、72、75、78、80、82、85、88、90％，更优选为35至70％，，以固体制剂重量计。

本发明所述崩解剂为本领域技术人员所知或可以确认的，选自但不限于交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、海藻酸中的至少一种；优选地，所述崩解剂的用量占固体制剂重量的1至20％，实施方案中可以为1.0、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20％，优选为5至15％，以固体制剂重量计。

本发明所述粘合剂为本领域技术人员所知或可以确认的，选自但不限于聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸盐中的至少一种，优选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素中的至少一种，更优选所述粘合剂的用量占固体制剂重量的0.5至10％，实施方案中可以为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10％，以固体制剂重量计。

本发明所述润滑剂为本领域技术人员所知或可以确认的，选自但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石粉、胶态二氧化硅、巴西棕榈蜡、硬脂富马酸钠中的至少一种；优选地，本发明所述润滑剂的用量占固体制剂重量的0.1至5％，实施方案中可以为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5、5％，优选为0.1至2％，以固体制剂重量计。

本发明所述活性成分的日剂量为50至700mg，可以为50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg，优选300至600mg，更优选400至550mg，最优选500mg。

本发明还提供一种制备前述药物组合物的方法，该方法包括使活性成分与至少一种表面稳定剂接触以提供粒径D90小于约10μm的活性成分的步骤。

本发明所述接触包括研磨、湿磨、均化、沉淀或超临界流体颗粒生成技术。

在非限制性实施例中，本发明所选用活性成分是购买或参照CN201610595409.1实施例所述方法制备的原料药。所用活性成分原料药颗粒粒径用筛检法测量，最好(但不是必须〉小于约100μm。如果活性成分原料药颗粒粒径大于约100μm，那么最好用常规的研磨方法如空气喷射磨或破碎磨将其粒径减小至以下100μm以下。

然后，可以把所选用化合物A原料药加入对它基本上不溶解的液体介质中，优选如水，形成初混物。活性成分在液体介质中的浓度为0.1至60％(W/W)，优选5至30％(W/W)，可以为5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30％(W/W)。最好表面改良剂存在于初混物中，但非必须如此。初混物混悬液的表观粘度最好小于约2000厘泊。

初混物可以直接用机械手段将其平均粒径在分散相中减小至100um以下。当用球磨机研磨时最好直接应用初混物。另一种方法，将活性成分和任意的表面稳定剂，用适当的方法分散在液体介质中，如用辊筒式磨或Cowles型混合器，直到形成，肉眼观察不到大团块的均匀的分散体系为止。如果用循环式介质磨研磨时最好将初混物经过此预磨分散步骤。

用于减小活性成分颗粒粒径惯用的机械手段可以采用分散磨形适宜的分散磨包括球磨机、擦碎机、振动磨、行星磨、介质磨(如砂磨机和珠磨机)。

用于研磨颗粒步骤的研磨介质可以选自刚性介质，优选球形或颗粒状，其平均粒径小于约3mm，更好的小于约1mm。这种介质具有较短的加工时间和对研磨设备的磨损较轻，同时能提供本发明的颗粒。研磨介质的原料选择并不重要。如氧化锆，以镁稳定的95％ZrO、硅酸锆、玻璃研磨介质能提供在制备药用络合物所允许的杂质含量范围内的颗粒。再者，其它介质如不锈钢、二氧化钛、氧化铝也能应用。优选介质的比重要大于2.5g/cm3。

研磨的时间变化很大，主要取决于特定的机械方法和加工条件。对于球磨机，加工时间可以需要1天或更长。另一方面，用高剪切介质磨小于一天的加工时间(保留时间从一分钟至几个小时)已提供了期望的结果。

粉碎颗粒的过程必须在对活性成分无明显降解的溫度下进行。通常优选在低于50℃的溫度下加工。如果需要，加工设备可以用常规冷却设备冷却。这些颗粒生成技术为本领域技术人员所熟知，详细地研磨、湿磨、均化、沉淀或超临界流体颗粒生成技术等内容可参见CN1063630C、CN101175481A或CN1515244A中所述，并特别将相关内容引入本申请中。

本发明还提供前述药物组合物在制备改善服用药物的患者个体差异性的药物中的用途，其所改善是相对于甲磺酸阿帕替尼片。

本发明还提供了一种改善服用药物的患者个体差异性的方法，包括给予需要治疗的患者前述药物组合物，其所改善是相对于甲磺酸阿帕替尼片。

本发明所述的“D10”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到10％时所对应的粒径。“D50”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径。“D90”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到90％时所对应的粒径。D[4,3]表示“四次矩/体积”平均直径，也叫体积(或重量)平均直径。

本发明所述的“以固体制剂的重量计”为不包含包衣剂的片芯重量计算活性成分或其他种类药用辅料的使用量数值范围。

本发明所述药物组合物相对于市售的甲磺酸阿帕替尼片(商品名艾坦)具有减少受试患者的个体间差异的效果，同时能提供药物种活性成分的生物利用度，减少给药剂量。基于此，所述活性成分的日剂量可以为50-700mg，相较于现有的艾坦制剂850mg的日剂量有所降低，优选300-600mg，更优选400-550mg，最优选500mg。由于日剂量相应降低，其可按每日给药的剂量制备成单位剂量形式，则患者可每日只需服药一次，一次一个单位剂量。

除另有说明外，本发明所述活性成分以其自由碱形式存在，使用活性成分的自由碱形式完全不同于现有技术中活性成分的甲磺酸盐。发明人惊奇地发现，当使用活性成分的甲磺酸盐作为活性成分时，可能是由于服用药物的患者胃肠道内pH值的不同，在部分患者体内活性成分的甲磺酸盐可能转化为无法吸收的形式，从而造成不同患者之间非常明显的个体差异。而本发明使用活性成分的自由碱形式后，极大的改善了服用药物的患者之间的个体差异性。

如本文中使用的，“约”应该被本领域普通技术人员理解，并将随其所用之处的上下文而有一定程度的变化。如果根据术语应用的上下文，对于本领域技术人员而言，其使用不是清楚的，那么“约”意思是不超过所述特定术语的正负10％。

本发明所述药物辅料或试剂均可来自商业途径，如酯酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯；化合物N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺可以参照CN201610595409.1实施例所述方法制备。

附图说明

结合以下附图，本发明的以上和其他的目的和特征将会变的显而易见，这些附图分别表示：

图1：A/B/C/D 4组的溶出曲线。

图2：A/B/C/D 4组的平均APA血药浓度时间曲线。

具体实施方式

通过以下实施例和实验例进一步详细说明本发明。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本发明的范围。

实施例1：纳米混悬剂的制备及表征

称取约2.5gHPMC，加入100ml的纯化水，搅拌分散并逐渐溶解，加入0.25g SDS，搅拌溶解以备用；

称取约1.0gN-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺(化合物A)加至10ml前述溶液中，搅拌30min混匀，化合物A大致浓度为100mg/ml；

采用50ml的球磨罐，加入载20ml体积量的小球，研磨速度为150rpm，研60s，停30s，分别于研磨前(0h)、研磨后10min、30min、1h、90min、90min+10min(300rpm)，用注射器取样适量，考察粒径(取研磨前(0h)、研磨不同时间的纳米混悬剂直接进行粒径检测)，见表1。

表1：研磨前及研磨不同时间后粒径结果

实验例1：纳米混悬剂的物理稳定性

试验一：取纳米混悬液适量，封口，置于室温放置17h、40℃稳定性试验箱放置6h，考察混悬液粒径变化。结果发现，40度放置后D90有所增加，D10和D50无明显变化，室温放置稳定性较好，数据见表2。

表2：

实施例2：纳米颗粒片剂制备

1)纳米混悬剂制备

称取约2.5g HPMC(羟丙基甲基纤维素)、0.25g SDS(十二烷基硫酸钠)加入120ml的纯化水，搅拌溶解以备用；

称取N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺(化合物A)约16.4mg加至82ml前述溶液中，搅拌混匀，化合物A大致浓度为200mg/ml；

采用500ml的球磨罐，加入120ml体积量的小球后，研磨(研磨速度约250rpm)至目标粒径。研磨后粒径见表3

表3

样品	D10	D50	D90	D[4,3]
					化合物A	45.5μm	108μm	207μm	77.5μm
化合物A研磨后	0.025μm	0.105μm	1.64μm	3.26μm

2)制粒

取MCC PH101 25g于制粒机中，开启搅拌和剪切，加入适量前述纳米混悬液制软材后，制粒、干燥、整粒。

3)压片

收得干燥后颗粒38.18g，加入PVPP 1.9g和硬脂酸镁0.4g，混匀后压片。

实施例3：纳米晶粉末制备

1)纳米混悬液的配制

称取约2.50gHPMC，加入150ml的纯化水，搅拌溶解，加入0.25g多库酯纳，搅拌溶解。

称取约15.075g化合物A加至100.5ml载体溶液中，搅拌混匀，取样测定粒径(即研磨前粒径)。

采用500ml的球磨罐，加入100ml载药混悬液及150ml体积量的小球，研磨(研磨速度约250rpm)至目标粒径。研磨后粒径见表4

表4

样品	D10(μm)	D50(μm)	D90(μm)	D[4,3](μm)
					化合物A	22.2	94.3	199	105
化合物A研磨后	0.0343	0.206	2.01	0.644

2)固化-喷雾干燥

控制喷雾干燥器(GB210，YAMATO)进出口温度，进料，压缩空气压力为0.065MPa，将化合物A纳米混悬液喷雾干燥，真空干燥得产物。

对比例1：固体分散体制剂制备

1)固体分散体制备

配制二氯甲烷/甲醇(等质量比)溶剂500g。烧杯中加入480.2g的溶剂，取16.1g的尤特奇加入，搅拌迅速溶解，再加入8.0g的化合物A，搅拌亦迅速溶解。喷雾干燥得固体分散体。

2)制粒

取固体分散体10.0g、MCC PH 101 7.5g、气相SiO₂ 0.23g，混匀后，压大片，制粒。

3)压片

取前述颗粒，加入PVPP 0.71g、硬脂酸镁0.15g混匀后，压片。

对比例2：固体分散体制剂制备

1)固体分散体制备

配制二氯甲烷/甲醇(等质量比)溶剂500g。烧杯中加入480.2g的溶剂，取16.1g的HPMC AS-MG加入，搅拌迅速溶解，再加入8.0g的化合物A，搅拌亦迅速溶解。喷雾干燥得固体分散体。

2)制粒

取固体分散体12.5g、MCC PH 101 9.38g、气相SiO₂ 0.3g，混匀后，压大片，制粒。

3)压片

取前述颗粒，加入PVPP 1.02g、硬脂酸镁0.21g混匀后，压片。

对比例3：普通速释片的制备

1)粘合剂的配制

称取2.5gPVPk30，加入47.5g纯化水，搅拌至溶解，得5％PVPk30水溶液以备用。

2)干混

取化合物A 10.33g、MCC PH101 1.82g、PVPP0.3g混匀以备用。

3)湿法制粒、压片

取步骤(2)所得干混物料于烧杯中，加入适量步骤(1)所得粘合剂制得软材，过筛制粒，干燥后整粒，得11.2g颗粒，再加入PVPP0.28g及硬脂酸镁0.12g，混匀、压片。

实施例4：溶出度研究

试验用样品信息

分别取普通速释片D、纳米颗粒片剂A、尤特奇L100-55固体分散体片B和HPMC AS-MG固体分散体片C各1片进行溶出试验，溶出条件如下：以900ml模拟饱腹肠液FessIF(pH6.0)溶液为介质，溶出温度：37℃，转速：50rpm，取样点：5min、10min、15min、30min、45min、60min、90min、120min。溶出样品溶液过0.45μm滤液，取滤液进HPLC分析，测定药物含量，并计算累积溶出度。见表5。

表5

结论：5种片剂的累积溶出度高低顺序为：C>B>D>A。C组迅速溶出，45分钟累积溶出度达到最高(约76％)，而后有所降低；B组其次，2小时溶出38％；D与A组溶出最慢，2小时分别仅为20％和9％。

实施例5：药代动力学研究

试验用样品信息

方案：设A、B、C、D四组，分别给药化合物A的不同制剂A、B、C和D一片(规格均为125mg)。给药前10分钟及给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、24、36、48小时共14个时间点采集静脉血，采用HPLC/MS-MS法测定化合物A在体内48小时的血浆药物浓度，并利用DAS软件计算化合物A在体内的药代动力学参数。见表6

表6

结论：使用AUC_0-48h的标准差/平均值评价每种服用不同制剂的个体差异，A、B、C、D组该数值分别为约0.33、0.22、0.48、0.40，可见，B组制剂的个体差异最小，可以预期当使用在肿瘤患者中时，这些制剂在个体差异方面的数据差别将会相差更大，B组制剂的优势将更为明显。

实施例6：稳定剂筛选

按照实施例1的方式配制不同种类的稳定剂溶液以备用，分别称取350mg化合物A加至前述溶液中，搅拌均匀；采用12ml的球磨罐，加入4.5ml体积量的小球，研磨速度为250rpm，研磨60min，取样适量测定粒径。见表7。

表7

实施例7：长期加速稳定性实验

将实施例3样品放置于25℃、60％RH和40℃、75％RH条件下考察稳定性。

表8

表8的稳定性实验结果显示：纳米晶样品能在25℃、60％RH或40℃、75％RH条件下稳定放置长达6个月，展现优异的稳定性。

Claims

1.一种药物组合物，其包含粒径D90值小于约5000nm的N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺作为活性成分，活性成分的粒径D50值小于约800nm，还含有至少一种表面稳定剂。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述活性成分的粒径D90值小于约3000nm。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述活性成分的粒径D90值小于约2000nm。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中活性成分的粒径D50值小于约700nm。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中活性成分的粒径D50值小于约600nm。

6.根据权利要求1-5任意一项所述的药物组合物，其中活性成分的粒径D10值小于约300nm。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中活性成分的粒径D10值小于约200nm。

8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中活性成分的粒径D10值小于约100nm。

9.根据权利要求1-5、7-8中任一项所述的药物组合物，其中表面稳定剂选自阴离子型表面稳定剂、阳离子型表面稳定剂、两性表面稳定剂、非离子表面稳定剂。

10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述表面稳定剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、多库酯钠、胆酸钠、脱氧胆酸钠、泊洛沙姆、吐温、十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇(PVA)、甲基纤维素、D-Α琥珀酸生育酚聚乙二醇酯（TPGS）、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、Soluplus、羟乙基纤维素中至少一种。

11.根据权利要求1-5、7-8、10任意一项所述的药物组合物，其包含至少两种表面稳定剂。

12.根据权利要求1-5、7-8、10任意一项所述的药物组合物，其中，基于活性成分和表面稳定剂的总干重，所述表面稳定剂的含量为0.1至99.9wt%。

13.根据权利要求1-5、7-8、10任意一项所述的药物组合物，其中，基于活性成分和表面稳定剂的总干重，所述表面稳定剂的含量为1.0至75.0wt%。

14.根据权利要求1-5、7-8、10任意一项所述的药物组合物，其中，基于活性成分和表面稳定剂的总干重，所述表面稳定剂的含量为2.5至35.0wt%。

15.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，基于活性成分和表面稳定剂的总干重，所述表面稳定剂的含量为0.1至99.9wt%。

16.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，基于活性成分和表面稳定剂的总干重，所述表面稳定剂的含量为1.0至75.0wt%。

17.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，基于活性成分和表面稳定剂的总干重，所述表面稳定剂的含量为2.5至35.0wt%。

18.根据权利要求1-5、7-8、10、15-17任意一项所述的药物组合物，其中基于药物组合物重量计，所述活性成分的含量为0.5至99.9wt%。

19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中基于药物组合物重量计，所述活性成分的含量为25.0至99.0wt%。

20.根据权利要求18所述的药物组合物，其中基于药物组合物重量计，所述活性成分的含量为65.0至97.5wt%。

21.根据权利要求1-5、7-8、10、15-17、19、20任意一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还含有赋形剂。

22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述药物组合物选自注射液或固体制剂，所述固体制剂选自片剂、丸剂、颗粒剂或胶囊剂。

23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述固体制剂中赋形剂选自崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂中的至少一种。

24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、淀粉、海藻酸中的至少一种。

25.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述崩解剂选自预胶化淀粉。

26.根据权利要求24-25任一项所述的药物组合物，其中所述崩解剂的用量占固体制剂重量的1至20%。

27.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述填充剂选自糊精、乳糖、蔗糖、磷酸氢钙、淀粉、硫酸钙、微晶纤维素、甘露醇中至少一种。

28.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述填充剂选自无水磷酸氢钙。

29.根据权利要求27-28中任一项所述的药物组合物，其中所述填充剂的用量占固体制剂重量的20至90%。

30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述填充剂的用量占固体制剂重量的35至75%。

31.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸盐中的至少一种。

32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述粘合剂的用量占固体制剂重量的0.5至10%。

33.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石粉、胶态二氧化硅、巴西棕榈蜡、硬脂富马酸钠中的至少一种。

34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述润滑剂的用量占固体制剂重量的0.1至5%。

35.根据权利要求1-5、7-8、10、15-17、19、20、22-25、27-28、30-34任意一项所述的药物组合物，其中所述活性成分的日剂量为50至700mg。

36.根据权利要求35所述的药物组合物，其中所述活性成分的日剂量为300至600mg。

37.根据权利要求35所述的药物组合物，其中所述活性成分的日剂量为400至550mg。

38.根据权利要求35所述的药物组合物，其中所述活性成分的日剂量为500mg。

39.一种制备权利要求1-5、7-8、10、15-17、19、20、22-25、27-28、30-34、36-38任意一项所述的药物组合物的方法，该方法包括使活性成分与至少一种表面稳定剂接触以提供需要的粒径的活性成分的步骤。

40.根据权利要求39所述的方法，其中所述接触包括研磨、湿磨、均化、沉淀或超临界流体颗粒生成技术。

41.根据权利要求40所述的方法，其中所述接触在液体介质中进行。

42.根据权利要求41所述的方法，其中所述介质为水。

43.权利要求1-5、7-8、10、15-17、19、20、22-25、27-28、30-34、36-38任意一项所述的药物组合物在制备改善服用药物的患者个体差异性的药物中的用途。

44.根据权利要求43所述的用途，所述改善是相对于甲磺酸阿帕替尼片。