ES2934492T3 - Inhibidores de ferroportina y métodos de uso - Google Patents

Abstract

El tema descrito en el presente documento se refiere a compuestos inhibidores de ferroportina de fórmula I y sales farmacéuticas de los mismos, métodos para preparar los compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y métodos para administrar los compuestos para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades causadas por la falta de hepcidina. o trastornos del metabolismo del hierro, particularmente estados de sobrecarga de hierro, tales como talasemia, enfermedad de células falciformes y hemocromatosis. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de ferroportina y métodos de uso

Campo de la invención

El tema descrito en este documento está dirigido a compuestos inhibidores de ferroportina, métodos para fabricar los compuestos, composiciones farmacéuticas y su uso en la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades causadas por falta de hepcidina o trastornos del metabolismo del hierro, particularmente estados de sobrecarga de hierro, tales como talasemia, enfermedad de células falciformes y hemocromatosis.

Antecedentes

En casi todos los organismos, el hierro es un oligoelemento esencial. En los seres humanos, el hierro es un componente crítico para el transporte de oxígeno, la absorción de oxígeno, funciones celulares como el transporte de electrones mitocondriales, funciones cognitivas y metabolismo energético. El hierro está presente en enzimas, hemoglobina y mioglobina, así como en depósitos en forma de ferritina y hemosiderina. Con respecto a la hemoglobina, aproximadamente la mitad de todo el hierro está presente como hierro hemo, unido a la hemoglobina de los eritrocitos. El cuerpo humano contiene en promedio aproximadamente 4 a 5 g de hierro. El requerimiento de hierro de un adulto humano es de 0.5 a 1.5 mg por día, mientras que los bebés y las mujeres durante el embarazo requieren de 2 a 5 mg de hierro por día.

En un adulto humano sano, la pérdida diaria normal de hierro de aproximadamente 1 mg generalmente se reemplaza a través de la ingesta de alimentos. El balance de hierro está regulado principalmente por el reciclaje y la recuperación de hierro de la hemoglobina de los eritrocitos envejecidos y la absorción duodenal del hierro de la dieta en forma de iones de hierro divalentes y trivalentes.

La absorción está regulada por el organismo en función de las necesidades de hierro y del tamaño del depósito de hierro. Por lo general, los compuestos de Fe(III) se disuelven en el estómago a un valor de pH suficientemente ácido y, por lo tanto, quedan disponibles para su absorción. La absorción del hierro se lleva a cabo en el intestino delgado superior por las células de la mucosa. El hierro trivalente no hemo se reduce primero en la membrana de la célula intestinal a Fe(II) para su absorción, por ejemplo, mediante la reductasa férrica (citocromo b duodenal unido a la membrana), de modo que luego puede transportarse a las células intestinales por medio de la proteína de transporte DMT1 (transportador de metal divalente 1). Por el contrario, el hierro hemo ingresa a los enterocitos a través de la membrana celular sin ningún cambio. En los enterocitos, el hierro se almacena en la ferritina como depósito de hierro o se libera a la sangre mediante la proteína de transporte ferroportina. El hierro divalente transportado a la sangre por la ferroportina se convierte en hierro trivalente por oxidasas (ceruloplasmina, hefestina). El hierro trivalente luego es transportado a su destino en el organismo por la transferrina. ("Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism", M.W. Hentze, Cell, 1:17, 2004, 285-297). La hepcidina juega un papel central en este proceso porque es el factor regulador esencial de la absorción de hierro. El sistema hepcidina-ferroportina regula directamente el metabolismo del hierro.

La absorción y el almacenamiento de hierro están regulados por la hepcidina. El péptido antimicrobiano hepcidina (HAMP; también conocido como LEAP-1; más conocido como hepcidina) es un péptido de 25 aminoácidos (Krause et al., FEBS Lett. 480, 147-150, 2000). La hepcidina tiene una estructura de horquilla con 8 cisteínas que forman 4 puentes disulfuro (Jordan et al., J Biol Chem. 284, 24155-24167, 2009). El terminal N parece ser importante para la función reguladora del hierro, ya que la eliminación de los primeros 5 aminoácidos dio como resultado una pérdida completa de bioactividad. Nemethoras et al., Blood, 107.328-333, 2006). La hepcidina se produce en el hígado y funciona como la principal hormona reguladora del hierro que controla la absorción intestinal de hierro y también regula el almacenamiento de hierro en otros órganos (Ganz, Hematol. Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 29-35, 5072006; Hunter et al., J. Biol. Chem 277, 37597-37603, 2002; Park et al., J. Biol. Chem. 276, 7806-7810, 2001). La hepcidina limita la absorción de hierro al unirse a la molécula transportadora de hierro ferroportina y provoca su degradación. Sebastiani et al., Front. Pharmacol. 7, 160, 2016).

La formación de hepcidina se regula en correlación directa con el nivel de hierro del organismo, es decir, si el organismo recibe suficiente hierro y oxígeno, se forma más hepcidina; si los niveles de hierro y oxígeno son bajos, o en caso de aumento de la eritropoyesis, se forma menos hepcidina. En las células de la mucosa del intestino delgado y en los macrófagos, la hepcidina se une a la proteína de transporte ferroportina, que convencionalmente transporta el hierro reciclado por fagocitosis desde el interior de la célula a la sangre.

La ferroportina es un transportador de hierro que juega un papel clave en la regulación de la absorción y distribución del hierro en el cuerpo y, por lo tanto, en el control de los niveles de hierro en la sangre. La proteína de transporte ferroportina es una proteína transmembrana que consta de 571 aminoácidos que se forma en el hígado, el bazo, los riñones, el corazón, el intestino y la placenta. En particular, la ferroportina se localiza en la membrana basolateral de las células epiteliales intestinales. La ferroportina unida de esta manera actúa exportando el hierro a la sangre. En este caso, lo más probable es que la ferroportina transporte hierro como Fe2+. Si la hepcidina se une a la ferroportina, la ferroportina se transporta al interior de la célula, en el que tiene lugar su rompimiento, de modo que la liberación del hierro reciclado por fagocitosis de las células se bloquea casi por completo. Si la ferroportina se inactiva, por ejemplo mediante hepcidina, de modo que no pueda exportar el hierro que está almacenado en las células de la mucosa, el hierro almacenado se pierde con la eliminación natural de células a través de las heces. Por lo tanto, la absorción de hierro en el intestino se reduce cuando la ferroportina se inactiva o inhibe, por ejemplo, por la hepcidina.

Una disminución de hepcidina da como resultado un aumento de ferroportina activa, lo que permite una mayor liberación de hierro almacenado y una mayor absorción de hierro, por ejemplo, de los alimentos, lo que resulta en un aumento de los niveles en suero de hierro, es decir, sobrecarga de hierro. La sobrecarga de hierro causa muchas enfermedades y condiciones médicas no deseadas. La sobrecarga de hierro se puede tratar eliminando el hierro del cuerpo. Este tratamiento incluye flebotomías (sangrados) programadas regularmente. Para los pacientes que no pueden tolerar las extracciones de sangre de rutina, existen agentes quelantes disponibles para su uso. Una desventaja en el tratamiento de la sobrecarga de hierro mediante la terapia de quelación es la eliminación del hierro quelado del cuerpo cuando ya se ha producido la sobrecarga de hierro en lugar de prevenir la aparición del trastorno.

Por lo tanto, lo que se necesita y no se aborda de forma eficaz en la técnica son compuestos que actúen como inhibidores de ferroportina que tengan la eficacia y el potencial terapéutico deseados. Este problema, así como otros derivados del desequilibrio del hierro, se abordan mediante el tema descrito en este documento.

Breve resumen

La invención está definida por las reivindicaciones adjuntas. Cualquier realización que no caiga dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención.

Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.

En ciertas realizaciones, el tema descrito en el presente documento se refiere a un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En ciertas realizaciones, el tema descrito en el presente documento se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En determinadas realizaciones, el tema descrito en el presente documento se refiere a métodos para inhibir el transporte de hierro mediado por ferroportina en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En ciertas realizaciones, el tema descrito en el presente documento se refiere a métodos para tratar a un sujeto afectado por una enfermedad relacionada o causada por niveles reducidos de hepcidina, niveles elevados de hierro, absorción aumentada de hierro, sobrecarga de hierro, eritropoyesis aumentada, eritropoyesis por estrés o eritropoyesis ineficaz, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En ciertas realizaciones, el tema descrito en este documento se refiere a métodos para preparar compuestos de Fórmula I.

También se describen otras realizaciones.

Descripción detallada

La invención está definida por las reivindicaciones adjuntas. Cualquier realización que no caiga dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención. En particular, la invención se refiere a compuestos de Fórmula Ib, Ic, Id, Ie, If e Ig como se define en las reivindicaciones.

En el presente documento se describen compuestos inhibidores de ferroportina de Fórmula I, métodos para preparar los compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y su uso en la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades causadas por falta de hepcidina o trastornos del metabolismo del hierro, particularmente estados de sobrecarga de hierro, tales como talasemia, enfermedad de células falciformes y hemocromatosis. La ferroportina es la proteína transportadora de hierro responsable de la absorción del hierro liberado a través del intestino y su transferencia a la circulación sanguínea, en el que finalmente el hierro se suministra a los tejidos y órganos apropiados. La inactivación o inhibición de la ferroportina reduce o previene la exportación de hierro, reduciendo así la absorción de hierro en el intestino y, en última instancia, la cantidad de hierro en el cuerpo. Estos compuestos, composiciones y métodos pueden usarse para una terapia eficaz para la profilaxis y el tratamiento de trastornos del metabolismo del hierro que están asociados con niveles elevados de hierro. Es deseable proporcionar compuestos, composiciones y métodos que muestren pocos efectos secundarios, tengan una toxicidad muy baja y una buena biodisponibilidad y compatibilidad.

La sobrecarga de hierro se ha asociado con una variedad de enfermedades (Blanchette et al., Expert Rev. Hematol.

9, 169-186, 2016). La hemocromatosis hereditaria es la enfermedad hereditaria más común en Europa y es causada por la falta o insensibilidad a la hepcidina. Powell et al., The Lancet 388, 706-716, 2016). Las manifestaciones clínicas de la hemocromatosis son la cirrosis hepática, la diabetes y la pigmentación de la piel (Powell et al., The Lancet 388, 706-716, 2016). Si bien esta enfermedad se puede controlar mediante flebotomía, este enfoque puede ser engorroso y no trata la causa de la enfermedad.

Las anemias por carga de hierro, como la beta-talasemia, también se asocian con niveles reducidos de hepcidina (Origa et al., Haematologica 92, 583-588, 2007). El tratamiento de esta enfermedad con miméticos de hepcidina no solo puede abordar la sobrecarga de hierro, sino que también se ha demostrado que mejora la eritropoyesis ineficaz que ocurre en esta enfermedad. Casu et al., Blood 128, 265-276, 2016). Esto puede ser de gran beneficio para los pacientes con talasemia que pueden ser menos dependientes de las transfusiones de sangre, lo que puede contribuir a la sobrecarga de hierro en estos pacientes.

La mielofibrosis, el síndrome mielodisplásico y la enfermedad de células falciformes son enfermedades que también se caracterizan por una eritropoyesis ineficaz y que pueden requerir transfusiones de sangre frecuentes. Carreau et al., Blood Rev. 30, 349-356, 2016; Temraz et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 91, 64-73, 2014; Walter et al., Acta Haematol. 122, 174-183, 2009). Se han descrito niveles reducidos de hepcidina en algunos de estos pacientes (Cui et al., Leuk. Res. 38, 545-550, 2014; Santini et al., PLoS ONE 6, e23109, 2011). Los miméticos de hepcidina también pueden ser beneficiosos en estos pacientes.

La policitemia vera es una enfermedad caracterizada por un aumento de la eritropoyesis. Se ha demostrado en modelos animales que altas dosis de miméticos de hepcidina pueden mejorar esta enfermedad al disminuir la eritropoyesis. Casu et al., Blood 128, 265-276, 2016).

La reducción de la absorción de hierro y, por lo tanto, de los niveles de hierro en suero puede incluso ser beneficiosa en enfermedades en las que la carga de hierro es normal, tales como las enfermedades renales (Walker y Agarwal, Nephrol. 36, 62-70, 2016), infecciones por bacterias dependientes del hierro (Arezes et al., Cell Host Microbe 17, 47­ 57, 2015), y sepsis polimicrobiana (Zeng et al., Anesthesiology, 122, 374-386, 2015).

La hepcidina en sí está limitada en su uso como fármaco debido a su estructura compleja que requiere una fabricación complicada, y también su limitada duración de acción in vivo. Se han realizado esfuerzos continuos para buscar miméticos de hepcidina y compuestos químicos que podrían usarse para aumentar los niveles de hepcidina.

Un enfoque común se refiere a péptidos pequeños derivados de hepcidina o similares a hepcidina, que se pueden producir de manera asequible y se pueden usar para tratar enfermedades y trastornos relacionados con hepcidina tales como los descritos en este documento. Estas denominadas minihepcidinas son péptidos pequeños diseñados racionalmente que imitan la actividad de la hepcidina y pueden ser útiles para el tratamiento de la sobrecarga de hierro y también para los síntomas de enfermedades relacionados con la sobrecarga de hierro.

Dichos péptidos de minihepcidina se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2010/065815 A2 y WO 2013/086143 A1. El documento WO 2015/157283 A1 y el correspondiente US 9,315,545 B2 describen péptidos miméticos de hepcidina y el uso de los mismos en trastornos relacionados con la hepcidina, tales como sobrecarga de hierro, beta-talasemia, hemocromatosis, etc. y cubren un compuesto en desarrollo M012 de la compañía Merganser Biotech, que ha estado bajo evaluación en un programa clínico en Fase I como una terapia potencialmente transformadora para una serie de enfermedades hematológicas, incluida la beta-talasemia, la mielodisplasia de bajo riesgo y la policitemia vera.

Los documentos WO 2014/145561 A2 y WO 2015/200916 A2 describen además análogos del péptido pequeño hepcidina y el uso de los mismos en el tratamiento o prevención de una variedad de enfermedades relacionadas con hepcidina, incluyendo enfermedades por sobrecarga de hierro y anemias por sobrecarga de hierro, y otros trastornos relacionados. Además, el documento WO2015/042515 A1 se refiere a la hepcidina y sus fragmentos peptídicos, que están destinados en particular al tratamiento de la lesión renal por isquemia-reperfusión o lesión renal aguda. Además, los análogos de mini-hepcidina son descritos, por ejemplo, por Preza et al., J. Clin. Invest., 121 (12), 4880-4888, 2011 o en los documentos CN 104011 066 y WO 2016/109363 A1.

Se necesitan inhibidores de ferroportina así como compuestos que tengan actividad similar a la hepcidina que también posean propiedades beneficiosas adicionales tales como solubilidad, estabilidad y/o potencia mejoradas. Una ventaja de los compuestos inhibidores de ferroportina de Fórmula I descritos en este documento es su preparación con rendimientos suficientes por las rutas de síntesis divulgadas en este documento.

La materia objeto de la presente invención se describirá ahora con más detalle a continuación. Sin embargo, muchas modificaciones y otras realizaciones de la materia actualmente divulgada expuesta en el presente documento vendrán a la mente de un experto en la técnica a la que pertenece la materia divulgada actualmente que tiene el beneficio de las enseñanzas presentadas en las descripciones anteriores. Por lo tanto, debe entenderse que la invención definida en las reivindicaciones adjuntas no debe limitarse a las realizaciones específicas divulgadas. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entienden comúnmente los expertos en este campo. En el caso de que uno o más de la bibliografía, patentes y materiales similares mencionados en el presente documento difieran o contradigan esta solicitud, incluidos, pero no se limitan a, términos definidos, uso de términos, técnicas descritas o similares, esta solicitud prevalecerá.

I. Definiciones

Tal como se utilizan en el presente documento descriptiva, las siguientes palabras, frases y símbolos generalmente tienen el significado que se establece a continuación, excepto en la medida en que el contexto en el que se utilizan indique lo contrario.

Un guión ("-") que no está entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -C(O)NH2 está unido a través del átomo de carbono. Un guión al principio o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia; los grupos químicos se pueden representar con o sin uno o más guiones sin perder su significado ordinario. Una línea ondulada o una línea discontinua dibujada a través o perpendicular al final de una línea en una estructura indica un punto específico de unión de un grupo. A menos que se requiera química o estructuralmente, el orden en que se escribe o nombra un grupo químico no indica ni implica direccionalidad ni estereoquímica.

El prefijo "Cu-Cv" indica que el siguiente grupo tiene de u a v átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C1-C6" indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en el presente documento incluye (y describe) realizaciones que están dirigidas a ese valor o parámetro en sí mismo. En ciertas realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 50%. En ciertas otras realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 20%. En ciertas otras realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 10%. En otras realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 5%. En ciertas otras realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 1%. En ciertas otras realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 0.5 % y en ciertas otras realizaciones, 0.1 %. Tales variaciones son apropiadas para realizar los métodos divulgados o emplear las composiciones divulgadas. Además, el término "aproximadamente x" incluye la descripción de "x". Además, las formas singulares "un, uno, una" y "el, la" incluyen referencias en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. De este modo, por ejemplo, la referencia a "el compuesto" incluye una pluralidad de dichos compuestos y la referencia a "el ensayo" incluye la referencia a uno o más ensayos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica.

"Alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada. Como se usa en el presente documento, el alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C20), de 1 a 12 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C12), de 1 a 8 átomos de carbono (es decir, alquilo C-i-Cs), de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C6), de 1 a 4 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C4), o de 1 a 3 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C3). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo y 3-metilpentilo. Cuando un residuo alquilo que tiene un número específico de carbonos se nombra por su nombre químico o se identifica por una fórmula molecular, todos los isómeros posicionales que tienen ese número de carbonos pueden estar incluidos; así, por ejemplo, "butilo" incluye n-butilo (es decir, -(CH2)3CH3), sec-butilo (es decir, -CH(CH3)CH2CH3), isobutilo (es decir, -CH2CH(CH3)2) y tert-butilo (es decir, -C(CH3)3); y "propilo" incluye n-propilo (es decir, -(CH2)2CH3) e isopropilo (es decir, -CH(CH3)2).

Se pueden usar ciertos nombres químicos alternativos de uso común. Por ejemplo, un grupo divalente tal como un grupo "alquilo" divalente, un grupo "arilo" divalente, etc., también puede denominarse grupo "alquileno" o grupo "alquilenilo", un grupo "arileno" o un grupo "arilenilo", respectivamente. Además, a menos que se indique explícitamente lo contrario, cuando las combinaciones de grupos se denominan en este documento como una fracción, por ejemplo, arilalquilo o aralquilo, el último grupo mencionado contiene el átomo mediante el cual la fracción se une al resto de la molécula.

"Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C20), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C8), de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C6) o de 2 a 4 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C4). Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, por ejemplo, etenilo, propenilo, butadienilo (incluyendo 1,2-butadienilo y 1,3-butadienilo).

"Alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C20), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-Cs), de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C6) o de 2 a 4 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C4). El término "alquinilo" también incluye aquellos grupos que tienen un triple enlace y un doble enlace.

"Alcoxi" se refiere al grupo "alquil-O-". Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, tert-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi.

"Alquiltio" se refiere al grupo "alquil-S-". "Alquilsulfinilo" se refiere al grupo "alquil-S(O)-". "Alquilsulfonilo" se refiere al grupo "alquil-S(O)2-". "Alquilsulfonilalquilo" se refiere a -alquil-S(O)2-alquilo.

"Acilo" se refiere a un grupo -C(O)Ry, en el que Ry es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento. Los ejemplos de acilo incluyen, por ejemplo, formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo y benzoilo.

"Amido" se refiere a un grupo "C-amido" que se refiere al grupo - C(O)NRyRz y un grupo "N-amido" que se refiere al grupo -NRyC(O)Rz, en el que Ry y Rz son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento, o Ry y Rz se toman juntos para formar un cicloalquilo o heterociclilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.

"Amino" se refiere al grupo -NRyRz en el que Ry y Rz son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.

"Amidino" se refiere a -C(NRy)(NRz2), en el que Ry y Rz son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.

"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático que tiene un solo anillo (por ejemplo, monocíclico) o múltiples anillos (por ejemplo, bicíclicos o tricíclicos) incluidos los sistemas condensados. Como se usa en el presente documento, el arilo tiene de 6 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, arilo C6-C20), de 6 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, arilo C6-C12), o de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo (es decir, arilo C6-C10). Los ejemplos de grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, fluorenilo y antrilo. Arilo, sin embargo, no abarca ni se superpone de ninguna manera con el heteroarilo definido a continuación. Si uno o más grupos arilo se fusionan con un heteroarilo, el sistema de anillo resultante es heteroarilo independientemente del punto de unión. Si uno o más grupos arilo se fusionan con un heterociclilo, el sistema de anillo resultante es heterociclilo independientemente del punto de unión.

"Arilalquilo" o "Aralquilo" se refiere al grupo "aril-alquil-", tal como bencilo.

"Carbamoilo" se refiere tanto a un grupo "O-carbamoilo" que se refiere al grupo -OC(O)NRyRz y un grupo "N-carbamoilo" que se refiere al grupo -NRyC(O)ORz, en el que Ry y Rz son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.

"Éster carboxílico" o "éster" se refieren tanto a -OC(O)RX y -C(O)ORX, en el que RX es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.

"Cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene un solo anillo o anillos múltiples que incluyen sistemas de anillos condensados, con puentes y espiro. El término "cicloalquilo" incluye grupos cicloalquenilo (es decir, el grupo cíclico que tiene al menos un doble enlace) y los sistemas de anillos condensados carbocíclicos que tienen al menos un átomo de carbono sp³ (es decir, al menos un anillo no aromático). Como se usa en el presente documento, cicloalquilo tiene de 3 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-C20), de 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-C12), de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-C10), de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-C8), de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-C7), o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-C⁶). Los grupos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los grupos policíclicos incluyen, por ejemplo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, adamantilo, norbornilo, decalinilo, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo y similares. Además, el término cicloalquilo pretende abarcar cualquier anillo no aromático que pueda fusionarse con un anillo de arilo, independientemente de la unión al resto de la molécula. Además, cicloalquilo también incluye "espirocicloalquilo" cuando hay dos posiciones para la sustitución en el mismo átomo de carbono, por ejemplo, espiro[2.5]octanilo, espiro[4.5]decanilo o espiro[5.5]undecanoilo.

"Cicloalquilalquilo" se refiere al grupo "cicloalquil-alquil-", tal como (cicloalquil C3-C6)-alquilo C1-C3

"Guanidino" se refiere a -NRyC(=NRz)(NRyRz), en el que cada Ry y Rz son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.

"Hidrazino" se refiere a -NHNH2.

"Imino" se refiere a un grupo -C(NRy)Rz, en el que Ry y Rz son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.

"Imido" se refiere a un grupo -C(O)NRyC(O)Rz, en el que Ry y Rz son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.

"Halógeno" o "halo" se refiere a átomos que ocupan el grupo VIIA de la tabla periódica, tales como flúor, cloro, bromo o yodo.

"Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado como se definió anteriormente, en el que uno o más (por ejemplo, 1 a 6, o 1 a 3) átomos de hidrógeno se reemplazan por un halógeno. Por ejemplo, halo- alquilo C1-C3 se refiere a un grupo alquilo de 1 a 3 carbonos en el que al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado por un halógeno. Cuando un residuo se sustituye con más de un halógeno, se puede hacer referencia a él mediante el uso de un prefijo correspondiente al número de fracciones de halógeno unidas. Dihaloalquilo y trihaloalquilo se refieren a alquilo sustituido con dos ("di") o tres ("tri") grupos halo, que pueden ser, pero no necesariamente, el mismo halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1,2-dibromoetilo y similares.

"Haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi como se definió anteriormente, en el que uno o más (por ejemplo, 1 a 6, o 1 a 3) átomos de hidrógeno se reemplazan por un halógeno.

"Hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente, en el que uno o más (por ejemplo, 1 a 6, o 1 a 3) átomos de hidrógeno se reemplazan por un grupo hidroxilo.

"Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de carbono (y cualquier átomo de hidrógeno asociado) se reemplazan independientemente con el mismo o diferente grupo heteroatómico, siempre que el punto de unión al resto de la molécula sea a través de un átomo de carbono. El término "heteroalquilo" incluye cadenas saturadas no ramificadas o ramificadas que tienen carbono y heteroátomos. A modo de ejemplo, 1, 2 o 3 átomos de carbono pueden reemplazarse independientemente con el mismo o diferente grupo heteroatómico. Los grupos heteroatómicos incluyen, pero no se limitan a, -NRy-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y similares, en el que Ry es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento. Los ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen, por ejemplo, éteres (por ejemplo, -CH2OCH3, -CH(CH3)OC3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, etc.), tioéteres (por ejemplo., -CH2SCH3, -CH(CH3)SCH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2SCH2CH2SCH3, etc.), sulfonas (por ejemplo, -CH2S(O)2CH3, -CH(CH3)S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH3, etc.) y aminas (por ejemplo, -CH2NRyCH3, -CH(CH3)NRyCH3, -CH2CH2NRyCH3, -CH2CH2NRyCH2CH2NRyCH3, etc., en el que Ry es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en este documento). Como se usa en el presente documento, heteroalquilo incluye de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 8 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono; y 1 a 3 heteroátomos, 1 a 2 heteroátomos o 1 heteroátomo.

"Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que tiene un solo anillo, múltiples anillos o múltiples anillos condensados, con uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en el presente documento, el heteroarilo incluye de 1 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, heteroarilo C1-C20), de 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, heteroarilo C3-C12), o de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, heteroarilo C3-C8), y 1 a 5 heteroátomos en el anillo, 1 a 4 heteroátomos en el anillo, 1 a 3 heteroátomos en el anillo, 1 a 2 heteroátomos en el anillo o 1 heteroátomo en el anillo seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertos casos, el heteroarilo incluye sistemas de anillos de 9 a 10 miembros (es decir, heteroarilo de 9-10 miembros), sistemas de anillos de 5-10 miembros (es decir, heteroarilo de 5-10 miembros), sistemas de anillos de 5-7 miembros (es decir, heteroarilo de 5-7 miembros), sistemas de anillos de 5-6 miembros (es decir, heteroarilo de 5-6 miembros) o sistemas de anillos de 4-6 miembros (es decir, heteroarilo de 4-6 miembros), teniendo cada uno independientemente de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, de 1 a 3 heteroátomos en el anillo, de 1 a 2 heteroátomos en el anillo, o 1 heteroátomo en el anillo seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, acridinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzindolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, isoquinolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, 1 -oxidopiridinilo, 1 -oxidopirimidinilo, 1 -oxidopirazinilo, 1 -oxidopiridazinilo, fenazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo y triazinilo. Los ejemplos de anillos heteroarilo condensados incluyen, pero no se limitan a, benzo[d]tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzo[d]imidazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo e imidazo[1,5-a]piridinilo, en el que el heteroarilo puede unirse a través de cualquier anillo del sistema condensado. Cualquier anillo aromático, que tenga uno o varios anillos condensados, que contenga al menos un heteroátomo, se considera un heteroarilo independientemente de la unión al resto de la molécula (es decir, a través de cualquiera de los anillos condensados). Heteroarilo no abarca ni se superpone con arilo como se definió anteriormente.

"Heteroarilalquilo" se refiere al grupo "heteroaril-alquil-".

"Heterociclilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado o parcialmente insaturado, con uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. El término "heterociclilo" incluye grupos heterocicloalquenilo (es decir, el grupo heterociclilo que tiene al menos un doble enlace), grupos heterociclilo con puente, grupos heterociclilo condensado y grupos espiro-heterociclilo. Un heterociclilo puede ser un solo anillo o anillos múltiples en los que los anillos múltiples pueden estar condensados, puenteados o espiro, y pueden comprender uno o más (por ejemplo, 1 a 3) fracciones oxo (=O) o N-óxido (-O-). Cualquier anillo no aromático que contenga al menos un heteroátomo se considera un heterociclilo, independientemente de la unión (es decir, puede estar unido a través de un átomo de carbono o un heteroátomo). Además, el término heterociclilo pretende abarcar cualquier anillo no aromático que contenga al menos un heteroátomo, cuyo anillo puede estar condensado con un anillo arilo o heteroarilo, independientemente de la unión al resto de la molécula. Como se usa en el presente documento, el heterociclilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C2-C20), de 2 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C2-C12), de 2 a 10 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C2-C10), de 2 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C2-C8), de 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo

C3-C12), de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C3-C8), o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C3-C6); que tiene de 1 a 5 heteroátomos en el anillo, de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, de 1 a 3 heteroátomos en el anillo, de 1 a 2 heteroátomos en el anillo o 1 heteroátomo en el anillo seleccionado independientemente entre nitrógeno, azufre u oxígeno. Cuando el anillo del heterociclo contiene de 4 a 6 átomos en el anillo, también se le denomina en el presente documento heterociclo de 4 a 6 miembros. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, azetidinilo, azepinilo, benzodioxolilo, benzo[b][1,4]dioxepinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzopiranilo, benzodioxinilo, benzopiranonilo, benzofuranonilo, dioxolanilo, dihidropiranilo, hidropiranilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, furanonilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, indolinilo, indolizinilo, isoindolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, oxiranilo, oxetanilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tritianilo, tetrahidroquinolinilo, tiofenilo (es decir, tienilo), tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo.

El término "heterociclilo" también incluye "espiroheterociclilo" cuando hay dos posiciones para la sustitución en el mismo átomo de carbono. Ejemplos de anillos de espiro-heterociclilo incluyen, por ejemplo, sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos, tales como 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo y 6-oxa-1-azaespiro [3.3]heptanilo. Los ejemplos de anillos de heterociclilo condensado incluyen, pero no se limitan a, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridinilo, indolinilo e isoindolinilo, en el que el heterociclilo puede estar unido a través de cualquier anillo del sistema condensado.

"Heterociclilalquilo" se refiere al grupo "heterociclil-alquil-".

"Oxima" se refiere al grupo -CRy(=NOH) en el que Ry es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.

"Sulfonilo" se refiere al grupo -S(O)2Ry, en el que Ry es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento. Ejemplos de sulfonilo son metilsulfonilo, etilsulfonilo, fenilsulfonilo y toluenosulfonilo.

"Sulfinilo" se refiere al grupo -S(O)Ry, en el que Ry es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento. Ejemplos de sulfinilo son metilsulfinilo, etilsulfinilo, fenilsulfinilo y toluenosulfinilo.

"Sulfonamido" se refiere a los grupos -SO2NRyRz y -NRySO2Rz, en el que Ry y Rz son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.

Los términos "opcional" u "opcionalmente" significan que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir o no y que la descripción incluye instancias en las que dicho evento o circunstancia ocurre e instancias en las que no ocurre. Además, el término "opcionalmente sustituido" se refiere a uno o más (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4 o 1 a 3) átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado pueden o no ser reemplazados por una fracción distinta de hidrógeno.

El término "sustituido" utilizado en el presente documento significa cualquiera de los grupos anteriores (es decir, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo y/o heteroalquilo) en el que al menos un (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4 o 1 a 3) átomo de hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo que no es hidrógeno tal como, pero no se limita a, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, acilo, amido, amino, amidino, arilo, aralquilo, azido, carbamoilo, carboxilo, éster carboxílico, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, guanidino, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -NHNH2, =NNH2, imino, imido, hidroxi, oxo, oxima, nitro, sulfonilo, sulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, tiocianato, -S(O)OH, -S(O)2OH, sulfonamido, tiol, tioxo, N-óxido o -Si(Ry)3, en el que cada Ry es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo.

En ciertas realizaciones, "sustituido" incluye cualquiera de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo anteriores en los que uno o más (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4 o 1 a 3) átomos de hidrógeno se reemplazan independientemente con deuterio, halo, ciano, nitro, azido, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, - NRgS(=O)-i_2Rh, -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -OC(=O)ORg, -OC(=O)Rg, -C(=O)NRgRh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -S(=O)Rg, SO(=O)i-2ORg, -S(=O)i-2ORg, - NRgS(=O)i-2NRgRh, =OSN2Rg, =NORg, -S(=O)i-2NRgRh, -SF5, -SCF3 u -OCF3. En ciertas realizaciones, "sustituido" también significa cualquiera de los grupos anteriores en los que uno o más (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4 o 1 a 3) átomos de hidrógeno se reemplazan con -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, o -CH2SO2NRgRh. En lo anterior, Rg y Rh son iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y/o heteroarilalquilo. En ciertas realizaciones, "sustituido" también significa cualquiera de los grupos anteriores en los que uno o más (por ejemplo, 1 a 5, 1 a 4 o 1 a 3) átomos de hidrógeno se reemplazan por un enlace a un amino, ciano, hidroxilo, imino, nitro, oxo, tioxo, halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, N-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y/o heteroarilalquilo, o dos de Rg y Rh y Ri se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo, halo o alquilo opcionalmente sustituido con oxo, halo, amino, hidroxilo o alcoxi.

Polímeros o estructuras indefinidas similares a las que se llega definiendo sustituyentes con más sustituyentes añadidos indefinidamente (por ejemplo, un arilo sustituido que tiene un alquilo sustituido que a su vez está sustituido con un grupo arilo sustituido, que además está sustituido con un grupo heteroalquilo sustituido, etc.) no están previstos para su inclusión en el presente documento. A menos que se indique lo contrario, el número máximo de sustituciones en serie en los compuestos descritos en este documento es tres. Por ejemplo, las sustituciones en serie de grupos arilo sustituidos con otros dos grupos arilo sustituidos se limitan a ((arilo sustituido)arilo sustituido)arilo sustituido. Del mismo modo, las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitución inadmisibles (por ejemplo, metilo sustituido con 5 flúor o grupos heteroarilo que tienen dos átomos de oxígeno adyacentes en el anillo). Dichos patrones de sustitución inadmisibles son bien conocidos por el experto en la materia. Cuando se usa para modificar un grupo químico, el término "sustituido" puede describir otros grupos químicos definidos en el presente documento.

En ciertas realizaciones, como se usa en el presente documento, la frase "uno o más" se refiere a uno a cinco. En ciertas realizaciones, como se usa en este documento, la frase "uno o más" se refiere a uno a cuatro. En ciertas realizaciones, como se usa en este documento, la frase "uno o más" se refiere a uno a tres.

Cualquier compuesto o estructura proporcionada en el presente documento pretende representar formas no marcadas así como formas marcadas isotópicamente (isotopólogos) de los compuestos. Estas formas de compuestos también pueden denominarse e incluir "análogos enriquecidos isotópicamente". Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas en este documento, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa seleccionados. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos divulgados incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tales como ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I y ¹²⁵ compuestos marcados isotópicamente de la presente divulgación, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como ³H, ¹³C y ¹⁴C se incorporan. Dichos compuestos marcados isotópicamente pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios de cinética de reacción, técnicas de detección o formación de imágenes, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), incluidos los ensayos de distribución tisular de fármacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes

El término "análogos enriquecidos isotópicamente" incluye "análogos deuterados" de los compuestos descritos en el presente documento en los que uno o más hidrógenos se sustituyen por deuterio, tales como un hidrógeno en un átomo de carbono. Dichos compuestos exhiben una mayor resistencia al metabolismo y, por lo tanto, son útiles para aumentar la vida media de cualquier compuesto cuando se administran a un mamífero, particularmente a un ser humano. Véase, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol.

Sci. 5(12): 524-527 (1984). Dichos compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo, empleando materiales de partida en los que uno o más hidrógenos han sido reemplazados por deuterio.

Los compuestos terapéuticos de la divulgación marcados con deuterio o sustituidos pueden tener propiedades DMPK (metabolismo de fármacos y farmacocinética) mejoradas, relacionadas con la distribución, el metabolismo y la excreción (ADME). La sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio, puede brindar ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor vida media in vivo, requisitos de dosificación reducidos y/o una mejora en el índice terapéutico. Un compuesto marcado con ¹⁸F, ³H, ¹¹C puede ser útil para PET o SPECT u otros estudios de imágenes. Los compuestos marcados isotópicamente de esta divulgación y sus profármacos generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritas a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente disponible fácilmente por un reactivo no marcado isotópicamente. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente en un compuesto descrito en este documento.

La concentración de un isótopo más pesado, específicamente el deuterio, puede definirse mediante un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de esta divulgación, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular pretende representar cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. Por consiguiente, en los compuestos de esta divulgación, cualquier átomo designado específicamente como deuterio (D) pretende representar deuterio. Además, en algunas realizaciones, se proporciona el análogo deuterado correspondiente.

En muchos casos, los compuestos de esta divulgación son capaces de formar sales de ácidos y/o bases en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.

También se proporcionan una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo enriquecido isotópicamente, un análogo deuterado, un isómero (tal como un estereoisómero), una mezcla de isómeros (tal como una mezcla de estereoisómeros), un profármaco y un metabolito de los compuestos descritos en el presente documento. No se reivindican isómeros en general, profármacos y metabolitos de los compuestos descritos en el presente documento.

"Farmacéuticamente aceptable" o "fisiológicamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son útiles en la preparación de una composición farmacéutica que es adecuada para uso farmacéutico humano o veterinario.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto dado se refiere a sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades del compuesto dado y que no son indeseables biológicamente o de otro modo. Las "sales farmacéuticamente aceptables" o "sales fisiológicamente aceptables" incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos y sales con un ácido orgánico. Además, si los compuestos descritos en el presente documento se obtienen como una sal de adición de ácido, la base libre se puede obtener basificando una solución de la sal de ácido. Por el contrario, si el producto es una base libre, se puede producir una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar ácidos, sales de adición de compuestos básicos. Los expertos en la técnica reconocerán diversas metodologías de síntesis que pueden usarse para preparar sales de adición no tóxicas farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glucónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Asimismo, se pueden preparar sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, sólo a modo de ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, aluminio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquilaminas (es decir, NH2(alquilo)), dialquilaminas (es decir, HN(alquilo)2), trialquilaminas (es decir, N (alquilo)3), alquilaminas sustituidas (es decir, NH2(alquilo sustituido)), di(alquilo sustituido)aminas (es decir, HN (alquilo sustituido^), tri(alquilo sustituido)aminas (es decir, N(alquilo sustituido^), alquenilaminas (es decir, NH2(alquenilo)), dialquenilaminas (es decir, HN(alquenilo)2), trialquenil aminas (es decir, N(alquenilo)3), alquenilaminas sustituidas (es decir, NH2(alquenil sustituido)), di(alquenil sustituido) aminas(es decir, HN(alquenilo sustituido^), tri(alquenil sustituido)aminas (es decir, N(alquenilo sustituido)3, mono, di o tricicloalquilaminas (es decir, NH2(cicloalquilo), HN(cicloalquilo)2, N(cicloalquilo)3), mono, di o tri-arilaminas (es decir, NH2(arilo), HN(arilo)2, N(arilo)3) o aminas mixtas, etc. Los ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, solo a modo de ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(isopropil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares.

El término "hidrato" se refiere al complejo formado por la combinación de un compuesto descrito en este documento y agua.

Un "solvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas de disolvente y un compuesto de la divulgación. Los ejemplos de disolventes que forman solvatos incluyen, pero no se limitan a, agua, isopropanol, etanol, metanol, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, ácido acético y etanolamina.

Algunos de los compuestos existen como tautómeros. Los tautómeros están en equilibrio entre sí. Por ejemplo, los compuestos que contienen amida pueden existir en equilibrio con tautómeros de ácido imídico. Independientemente de qué tautómero se muestre e independientemente de la naturaleza del equilibrio entre los tautómeros, un experto en la técnica entiende que los compuestos comprenden tautómeros tanto de amida como de ácido imídico. Por lo tanto, se entiende que los compuestos que contienen amida incluyen sus tautómeros de ácido imídico. Asimismo, se entiende que los compuestos que contienen ácido imídico incluyen sus tautómeros de amida.

Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, incluyen un centro asimétrico y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisómeras que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o, como (D)- o (L)- para aminoácidos. La presente invención pretende incluir todos los posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R)- y (S)-, o (D)- y (L)- se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía quiral líquida de alta resolución (HPLC). Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z.

Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales, que no son intercambiables. La presente invención contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluye "enantiómeros", que se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles entre sí.

Los "diastereómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí.

Los centros relativos de los compuestos representados en el presente documento se indican gráficamente usando el estilo de "enlace denso" (líneas en negrita o paralelas) y la estereoquímica absoluta se representa usando enlaces en cuña (en negrita o líneas paralelas).

"Profármacos" significa cualquier compuesto que libera un fármaco original activo de acuerdo con una estructura descrita en este documento in vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto descrito en este documento se preparan modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto descrito en este documento de tal manera que las modificaciones pueden escindirse in vivo para liberar el compuesto original. Los profármacos se pueden preparar modificando los grupos funcionales presentes en los compuestos de tal manera que las modificaciones se escindan, ya sea en la manipulación de rutina o in vivo, a los compuestos originales. Los profármacos incluyen compuestos descritos en este documento en los que un grupo hidroxilo, amino, carboxilo o sulfhidrilo en un compuesto descrito en este documento está unido a cualquier grupo que pueda escindirse in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, ésteres (por ejemplo, derivados de acetato, formiato y benzoato), amidas, guanidinas, carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi en compuestos descritos en este documento y similares. La preparación, selección y uso de profármacos se discute en T. Higuchi y V. Stella, " Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol. 14 de la A.C.S Symposium Series; "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, cada uno de los cuales se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.

El término "metabolito", como se usa en el presente documento, se refiere a un producto resultante que se forma cuando se metaboliza un compuesto divulgado en el presente documento. Como se usa en este documento, el término metabolizado se refiere a la suma de procesos (que incluyen, pero no se limitan a, reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas por enzimas) mediante los cuales un organismo cambia una sustancia particular, tal como un compuesto divulgado en el presente documento. Por ejemplo, una fracción aldehído (-C(O)H) de los compuestos de la invención puede reducirse in vivo a una fracción -CH2OH.

El uso de la palabra "inhibidor", "inhibir" o "inhibición" en el presente documento se refiere a la actividad de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable sobre la ferroportina, a menos que se especifique lo contrario. Por "inhibir" en el presente documento se pretende disminuir la actividad de la ferroportina, en comparación con la actividad de la ferroportina en ausencia del compuesto. En algunas realizaciones, el término "inhibir" significa una disminución en la actividad de la ferroportina de al menos un 5 %, al menos un 10 %, al menos un 20 %, al menos un 25 %, al menos un 50 %, al menos un 60 %, al menos un 70 %, al menos un 80 %, al menos un 90 %, o al menos un 95 %. En otras realizaciones, inhibir significa una disminución en la actividad de la ferroportina de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 25 %, aproximadamente un 25 % a aproximadamente un 50 %, aproximadamente un 50 % a aproximadamente un 75 % o aproximadamente un 75 % a un 100 %. En algunas realizaciones, inhibir significa una disminución en la actividad de la ferroportina de aproximadamente 95 % a 100 %, por ejemplo, una disminución en la actividad del 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 %. Dichas disminuciones se pueden medir utilizando una variedad de técnicas que serían reconocibles por un experto en la materia, que incluyen ensayos in vitro.

Como se usa en el presente documento, el término "inhibidor de ferroportina" y similares se refiere a un compuesto que reduce, inhibe o disminuye de otro modo una o más de las actividades biológicas de la ferroportina, por ejemplo, al inducir la internalización de la ferroportina. La actividad podría disminuir en una cantidad estadísticamente significativa que incluye, por ejemplo, una disminución de al menos un 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 95 % o 100 % de la actividad de la ferroportina en comparación con un control apropiado.

"Tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados pueden incluir uno o más de los siguientes: a) inhibir la enfermedad o afección (por ejemplo, disminuyendo uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o afección, y/o disminuyendo la extensión de la enfermedad o afección); b) retardar o detener el desarrollo de uno o más síntomas clínicos asociados con la enfermedad o afección (por ejemplo, estabilizar la enfermedad o afección, prevenir o retrasar el empeoramiento o la progresión de la enfermedad o afección y/o prevenir o retrasar la propagación (por ejemplo, metástasis) de la enfermedad o afección); y/o c) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos (por ejemplo, mejorar el estado de la enfermedad, proporcionar una remisión parcial o total de la enfermedad o afección, potenciar el efecto de otro medicamento, retrasar la progresión de la enfermedad, aumentar la calidad de vida y/o prolongar la supervivencia.

"Prevención" o "que previene" significa cualquier tratamiento de una enfermedad o afección que hace que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad o afección. Los compuestos pueden, en algunas realizaciones, administrarse a un sujeto (incluido un ser humano) que está en riesgo o tiene antecedentes familiares de la enfermedad o afección.

"Sujeto" se refiere a un animal, tal como un mamífero (incluido un ser humano), que ha sido o será objeto de tratamiento, observación o experimento. Los métodos descritos en este documento pueden ser útiles en terapia humana y/o aplicaciones veterinarias. En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero. En una realización, el sujeto es un ser humano.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" de un compuesto descrito en el presente documento o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, profármaco o análogo deuterado farmacéuticamente aceptable del mismo significa una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un sujeto, para proporcionar un beneficio terapéutico tal como la mejora de los síntomas o la ralentización de la progresión de la enfermedad. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad suficiente para disminuir un síntoma de una enfermedad de células falciformes. La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar según el sujeto, la enfermedad o afección que se esté tratando, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la enfermedad o afección y la forma de administración, que puede determinar fácilmente un experto en la materia.

También se pueden proporcionar definiciones adicionales a continuación, según corresponda.

II. Compuestos

En ciertas realizaciones, el tema descrito en el presente documento se refiere a compuestos de Fórmula I:

donde

el círculo punteado en esta porción de la molécula

representa enlaces simples o dobles en un sistema de anillo aromático o no aromático dependiendo del valor de las variables X³, X⁴, Y¹, Y² y Y³, como se describe en este documento,

R¹ es fenilo o un heteroarilo de 6 miembros, en el que el heteroarilo contiene hasta dos heteroátomos en el anillo, en el que el fenilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, halógeno, -OR1a, -NR1bR1c, -N3, y -CN;

en el que R1a, R1by R1c se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6;

R² y R³ son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; o R² y R³ tomados junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6;

X¹ y X² son cada uno independientemente N o CR¹⁰; donde

R¹⁰ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C1-C3,

-OR¹⁵, y -NR¹⁶R¹⁷; donde

R¹⁵, R¹⁶ y R¹⁷ se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, opcionalmente cicloalquilo C 3-C7 sustituido y -NRg(CO)Rh; donde

Rg y Rh se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C3;

X³ y X⁴ son cada uno independientemente N o C;

Y¹ es N, O, S, CR¹⁸, o NR¹⁸; y

Y² y Y³ son cada uno independientemente N, O, S, CR¹⁸, CJ¹, NR¹⁸, o NJ¹, siempre que al menos uno, preferiblemente solo uno, de Y² y Y³ es CJ¹ o NJ¹; donde

R18 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y

j 1 es

donde

R²⁰ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6;

m, n y o son cada uno independientemente 0 o 1, siempre que la suma de m, n y o sea al menos 1;

p, q y r son cada uno independientemente 0 o 1, siempre que la suma de p, q y r sea al menos 1;

cada RJ1a, RJ1b, RJ2a, RJ2b, RJ3a, RJ3b, RJ4a RJ4b, RJ5a, RJ5b, RJ6ay RJ6b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6 y un heterociclo de 4 a 6 miembros; o en el que dos de RJ1a, RJ2a, RJ3ay R²⁰ o dos de RJ4a, RJ5a, RJ6ay R²⁰ o uno de RJ1a, RJ2a y RJ3a, y uno de RJ4a, RJ5ay RJ6a tomados junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclo de 4 a 6 miembros; y

R⁴ es arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En ciertas realizaciones, R¹⁵, R¹⁶ y R¹⁷ se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6

En ciertas realizaciones, Y¹ es N o CH. En ciertas realizaciones, Y¹ es N.

En ciertas realizaciones, cada uno de RJ1a, RJ1b, RJ2a, RJ2b, RJ3a, RJ3b, RJ4a RJ4b, RJ5a, RJ5b, RJ6ay RJ6b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, metilo e hidroxilo; o en el que dos de RJ1a, RJ2a, RJ3a y R²⁰ o dos de RJ4a, RJ5a, RJ6ay R²⁰ tomados junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclo de 4 a 6 miembros.

En ciertas realizaciones, R⁴ es arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo C3-C6, fenilo, bencilo, alquilo C1-C6, -C(O)O-alquilo C1-C6, halógeno, -OR4a, -CN, -C(O)NR4bR4c, y -NR4b(CO)R4c; en el que R4a es hidrógeno; y R4b y R4c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C3.

En ciertas realizaciones, R⁴ es arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo C3-C6, fenilo, bencilo, halo- alquilo C1-C3, heteroarilo de 5 a 7 miembros, (cicloalquilo C3-C6)-C1-C3, alquilo, C1-C6, -C(O)O- alquilo C1-C6, halógeno, -OR4a, -CN, -C(O)NR4bR4c, y -NR4b(CO)R4c; en el que el fenilo o el heteroarilo de 5 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, halo- alquilo C1-C3 y alquilo C1-C6; en el que R4a es hidrógeno; y R4b y R4c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C3.

En ciertas realizaciones, R⁴ es arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo C3-C6, fenilo, bencilo, halo- alquilo C1-C3, heteroarilo de 5 a 7 miembros, (cicloalquilo C3-C6)- alquilo C1-C3, alquilo C1-C6, -C(O)O alquilo C1-C6, halógeno, -OR4a, -CN, -C(O)NR4bR4c, y -NR4b(CO)R4c; en el que el fenilo o el heteroarilo de 5 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, halo-alquilo C1-C3 y alquilo C1-C3; en el que R4a es hidrógeno; y R4b y R4c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C3

En ciertas realizaciones, X³ y X⁴ son cada C.

En ciertas realizaciones, Y² es CJ¹ o NJ¹.

En ciertas realizaciones, el tema descrito en el presente documento se refiere a compuestos de Fórmula Ia:

en los que R1, R2, R3, X1, X2, Y2, y Y3 son como se definen en este documento. En ciertas realizaciones de Fórmula la, Y3 es NR18, O o S. En ciertas realizaciones de Fórmula Ia, Y3 es S u O.

En ciertas realizaciones, el tema descrito en el presente documento se refiere a compuestos de Fórmula Ib:

en los que, R1, R2, R3, X1, X2, Y3y J1 son como se definen en este documento. En ciertas realizaciones de Fórmula Ib, Y3 es NR18, O o S. En ciertas realizaciones de Fórmula Ib, Y3 es S u O.

En ciertas realizaciones, el tema descrito en este documento se refiere a compuestos de Fórmula Ic:

en los que, R1, R2, R3y J1 son como se definen en este documento.

En ciertas realizaciones, el tema descrito en el presente documento se refiere a compuestos de Fórmula Id:

en los que, R1, R2, R3, X1 y J1 son como se definen en este documento.

En ciertas realizaciones, el tema descrito en el presente documento se refiere a compuestos de Fórmula Ie:

en los que, R1, R2, R3, X1 y J1 son como se definen en este documento.

En ciertas realizaciones, el tema descrito en el presente documento se refiere a compuestos de Fórmula If:

en los que R1, R2, R3, X1 y J1 son como se definen en este documento.

En ciertas realizaciones, el tema descrito en el presente documento se refiere a Compuestos de Fórmula Ig:

en los que, R1, R2, R3, X1, X2, Y1 y J1 son como se definen en este documento. En ciertas realizaciones, Y1 es NR18, O o S.

En ciertas realizaciones, R1 es un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos en el anillo. En ciertas realizaciones de este aspecto, los heteroátomos son nitrógeno. En ciertas realizaciones, R1 es un piridinilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R1 es piridinilo sustituido individualmente con un halógeno. En ciertas realizaciones, R1 tiene la siguiente estructura:

En ciertas realizaciones, R2 y R3 son cada uno hidrógeno.

En ciertas realizaciones, X1 es CR10

En ciertas realizaciones, X2 es n

En ciertas realizaciones, R10 es hidrógeno.

En ciertas realizaciones, R20 es hidrógeno.

En ciertas realizaciones, en J1, la suma de m, n y o es 2, y la suma de p, q y r es 2. En ciertas realizaciones, en J1, n, o, p y q, en cada caso es 1. En ciertas realizaciones, en J1, cada uno de RJ1a, RJ1b, RJ2a, RJ2b, RJ3a, RJ3b, RJ4a, RJ4b,RJ5a, Rjsb, RJ6ay RJ6b, si está presente, es hidrógeno.

En ciertas realizaciones, m es 1; RJ1a es flúor; RJ1b es hidrógeno o flúor; y cada uno de RJ2a, RJ2b, RJ3a, RJ3b, RJ4a, RJ4b, RJ5a, RJ5b, RJ6ay RJ6b, si está presente, es hidrógeno.

En ciertas realizaciones, m es 1; RJ1a es flúor; RJ1b es hidrógeno; y cada uno de RJ2a, RJ2b, RJ3a, RJ3b, RJ4a, RJ4b, RJ5a, RJ5b, RJ6ay RJ6b, si está presente, es hidrógeno.

En ciertas realizaciones, R4 es un heteroarilo de 5 a 10 miembros. En ciertas realizaciones, R4 es un heteroarilo de 9 a 10 miembros. En ciertas realizaciones, R4 es un heteroarilo bicíclico de 9 miembros. En ciertas realizaciones, R4 es un bencimidazolilo. En ciertas realizaciones de este aspecto, R4 tiene la siguiente estructura:

En ciertas realizaciones, R4 es

en las que R4d y R4e se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, fenilo y bencilo.

En ciertas realizaciones, R⁴ es

en el que R4d y R4e se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, heteroarilo de 5 a 7 miembros, (cicloalquilo C3-C6)- alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, fenilo y bencilo, y

en el que dicho fenilo o heteroarilo de 5 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, halo-alquilo C1-C3 y alquilo C1-C6

En ciertas realizaciones, R⁴ es

en el que R4d y R4e se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, heteroarilo de 5 a 7 miembros, (cicloalquilo C3-C6)-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, fenilo y bencilo, y

en el que dicho fenilo o heteroarilo de 5 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, halo-alquilo C1-C3 y alquilo C1-C3

El tema descrito en este documento incluye los siguientes compuestos en la Tabla 1, o sus sales farmacéuticamente aceptables:























 En ciertas realizaciones, el tema descrito en este documento se refiere a un compuesto de la Tabla 1 seleccionado del grupo que consta de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 , 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 42 ,43 , 44, 45, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 81, 82 y 83, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

En ciertas realizaciones, el tema descrito en el presente documento se refiere a un compuesto de la Tabla 1 seleccionado del grupo que consta de 1, 13, 23, 74, 75 y 77, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

III. Composiciones Farmacéuticas y Modos de Administración

Los compuestos proporcionados en este documento se administran normalmente en forma de composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, en el presente documento también se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos descritos en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros de los mismos y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables seleccionados de vehículos, adyuvantes y excipientes. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados pueden incluir, por ejemplo, diluyentes y rellenos sólidos inertes, diluyentes, que incluyen solución acuosa estéril y diversos disolventes orgánicos, potenciadores de la permeación, solubilizantes y adyuvantes. Tales composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Filadelfia, Pensilvania. 17a ed. (1985); y, Modern Pharmaceutics Marcel Dekker, Inc. 3a ed. (G. S. Banker y C.T. Rhodes, Eds.).

Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en dosis únicas o múltiples. La composición farmacéutica se puede administrar por varios métodos que incluyen, por ejemplo, las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se puede administrar mediante inyección intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica o como inhalante.

Un modo de administración es parenteral, por ejemplo, por inyección. Las formas en las que se pueden incorporar las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento para su administración por inyección incluyen, por ejemplo, suspensiones o emulsiones acuosas u oleosas, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de cacahuete, así como elixires, manitol, dextrosa, o una solución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares.

La administración oral puede ser otra ruta para la administración de los compuestos descritos en el presente documento. La administración puede ser a través de, por ejemplo, cápsulas o comprimidos con recubrimiento entérico. Al preparar las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto descrito en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros de los mismos, el ingrediente activo generalmente se diluye con un excipiente y/o se encierra dentro de dicho vehículo que puede estar en forma de cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede estar en forma de un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (sólidos o en medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta un 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.

Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes; y agentes saborizantes.

Las composiciones que incluyen al menos un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al sujeto empleando procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de suministro de fármacos de liberación controlada para administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos revestidos de polímero o formulaciones de matriz de fármaco-polímero. Se presentan ejemplos de sistemas de liberación controlada en las patentes de los EE. UU. Nos. 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; y 5,616,345. Otra formulación para usar en los métodos divulgados en el presente documento emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Dichos parches transdérmicos se pueden usar para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos descritos en el presente documento en cantidades controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, las patente de los EE. UU. Nos. 5,023,252; 4,992,445 y 5,001,139. Dichos parches pueden construirse para la administración continua, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos.

Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se puede mezclar con un excipiente farmacéutico para formar una composición de una preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto descrito en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo se puede dispersar uniformemente por toda la composición para que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.

Los comprimidos o píldoras de los compuestos descritos en el presente documento se pueden recubrir o combinar de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada, o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede incluir un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, estando este último en forma de envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o su liberación se retrase. Se puede usar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

Las composiciones para inhalación o insuflación pueden incluir soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describe en este documento. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. En otras realizaciones, las composiciones en disolventes farmacéuticamente aceptables pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden inhalar directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador se puede conectar a una mascarilla facial o una máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse, preferiblemente por vía oral o nasal, desde dispositivos que suministren la formulación de manera apropiada.

El nivel de dosis específico de un compuesto de la presente solicitud para cualquier sujeto en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la vía de administración y tasa de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular en el sujeto sometido a terapia. Por ejemplo, una dosificación puede expresarse como un número de miligramos de un compuesto descrito en este documento por kilogramo de peso corporal del sujeto (mg/kg). Pueden ser apropiadas dosis de entre aproximadamente 0.1 y 150 mg/kg. En algunas realizaciones, pueden ser apropiados aproximadamente 0.1 y 100 mg/kg. En otras realizaciones puede ser apropiada una dosificación de entre 0.5 y 60 mg/kg. La normalización según el peso corporal del sujeto es particularmente útil cuando se ajustan las dosis entre sujetos de tamaño muy diferente, como ocurre cuando se usa el fármaco tanto en niños como en humanos adultos o cuando se convierte una dosis efectiva en un sujeto no humano tal como un perro a una dosis adecuada para un sujeto humano. Se puede administrar una dosis una vez al día (QID), dos veces al día (BID) o con mayor frecuencia, dependiendo de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, incluidas la absorción, distribución, metabolismo y excreción del compuesto en particular. Además, los factores de toxicidad pueden influir en la dosificación y el régimen de administración. Cuando se administra por vía oral, la píldora, cápsula o comprimido se puede ingerir diariamente o con menos frecuencia durante un período de tiempo específico. El régimen puede repetirse durante varios ciclos de terapia.

IV. Métodos de tratamiento

Los métodos descritos en este documento pueden aplicarse a poblaciones celulares in vivo o ex-vivo. "In vivo" significa dentro de un individuo vivo, como dentro de un animal o ser humano. En este contexto, los métodos descritos en el presente documento pueden usarse terapéuticamente en un individuo. "Ex-vivo" significa fuera de un individuo vivo. Ejemplos de poblaciones celulares ex-vivo incluyen cultivos celulares in vitro y muestras biológicas, incluidas muestras de fluidos o tejidos obtenidos de individuos. Dichas muestras pueden obtenerse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Ejemplos de muestras de fluidos biológicos incluyen sangre, fluido cerebroespinal, orina y saliva. En este contexto, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento se pueden usar para una variedad de fines, incluidos fines terapéuticos y experimentales. Por ejemplo, los compuestos y composiciones descritos en este documento pueden usarse ex-vivo para determinar el programa y/o la dosificación óptimos de administración de un compuesto de la presente divulgación para una indicación dada, tipo de célula, individuo y otros parámetros. La información obtenida de dicho uso puede usarse con fines experimentales o en la clínica para establecer protocolos para tratamiento in vivo. Otros usos ex-vivo para los que pueden ser adecuados los compuestos y composiciones descritos en el presente documento se describen a continuación o serán evidentes para los expertos en la técnica. Los compuestos seleccionados pueden caracterizarse adicionalmente para examinar la dosificación de seguridad o tolerancia en sujetos humanos o no humanos. Dichas propiedades pueden examinarse usando métodos comúnmente conocidos por los expertos en la técnica.

La actividad de inhibición de ferroportina de los compuestos de Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables proporcionan métodos particularmente adecuados para el uso en la inhibición del transporte de hierro mediado por ferroportina. Como tales, los compuestos de Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del metabolismo del hierro que conducen a un aumento de los niveles de hierro, de enfermedades relacionadas o causadas por niveles elevados de hierro, absorción aumentada de hierro o sobrecarga de hierro, tales como en particular la sobrecarga tisular de hierro, las enfermedades asociadas a una eritropoyesis ineficaz o las enfermedades causadas por niveles reducidos de hepcidina. Además, los compuestos de Fórmula I son adecuados para su uso en una terapia complementaria al limitar la cantidad de hierro disponible para los microorganismos patógenos, por ejemplo, las bacterias siderofílicas Vibrio vulnificus y Yersinia enterocolitica, y patógenos comunes (por ejemplo, Escherichia coli), previniendo o tratando así infecciones, inflamaciones, sepsis y choque séptico causados por dichos microorganismos patógenos.

En determinadas realizaciones, el tema descrito en el presente documento se refiere a un método para inhibir el transporte de hierro mediado por ferroportina en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En ciertas realizaciones, el tema descrito en el presente documento se refiere a un método para tratar a un sujeto afectado por una enfermedad relacionada o causada por niveles reducidos de hepcidina, niveles aumentados de ferroportina, sensibilidad reducida de ferroportina a la hepcidina, niveles aumentados de hierro, absorción aumentada de hierro, sobrecarga de hierro (por ejemplo, debido a transfusiones de sangre), aumento de la eritropoyesis, eritropoyesis por estrés o eritropoyesis ineficaz, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En ciertas realizaciones, las enfermedades que están asociadas con, están relacionadas con, son causadas por o conducen a niveles elevados de hierro, absorción incrementada de hierro, sobrecarga de hierro (por ejemplo, sobrecarga de hierro tisular) o eritropoyesis ineficaz comprenden talasemia, hemoglobinopatía, tal como la enfermedad de la hemoglobina E (HbE), enfermedad de la hemoglobina H (HbH), hemocromatosis, anemia hemolítica, tal como anemia de células falciformes y anemia diseritropoyética congénita. Las enfermedades adicionales que están asociadas con, están relacionadas con, son causadas por o conducen a niveles elevados de hierro, absorción incrementada de hierro, sobrecarga de hierro (por ejemplo, sobrecarga de hierro tisular) incluyen enfermedades neurodegenerativas, tales como, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, enfermedad de Wilson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y ataxia de Friedreich, en los que los compuestos y métodos se consideran efectivos al limitar el depósito o aumento de hierro en tejido o células; condiciones asociadas con la formación de radicales, especies reactivas de oxígeno (ROS) y estrés oxidativo causado por exceso de hierro o sobrecarga de hierro; daño cardíaco, hepático y endocrino causado por exceso de hierro o sobrecarga de hierro; inflamación desencadenada por exceso de hierro o sobrecarga de hierro; enfermedades asociadas con eritropoyesis ineficaz, tales como síndromes mielodisplásicos (MDS, mielodisplasia), policitemia vera y anemia diseritropoyética congénita; enfermedades, trastornos y/o condiciones patológicas que comprenden sobrecarga de hierro causada por mutaciones en genes implicados en la detección de las reservas sistémicas de hierro, como hepcidina/péptido antimicrobiano de hepcidina (HAMP), proteína de hemocromatosis (HFE), hemojuvelina (HJV) y receptor 2 de transferrina (TFR2), TAL como en particular enfermedades relacionadas con mutaciones en los genes HFE y HJV; enfermedades relacionadas con mutaciones de ferroportina; enfermedades crónicas asociadas a la hemólisis, enfermedades de células falciformes (incluida la anemia de células falciformes (HbSS), así como la enfermedad de la hemoglobina SC (HbSC), la hemoglobina S beta-plus-talasemia (HbS/p+) y la hemoglobina S beta-cero-talasemia (HbS/ p0)), trastornos de la membrana de los glóbulos rojos, deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (deficiencia de G6PD), porfiria eritropoyética, ataxia de Friedreich, así como subgrupos de sobrecarga de hierro tal como sobrecarga transfusional de hierro, intoxicación por hierro, hemosiderosis pulmonar, osteopenia, resistencia a la insulina, sobrecarga de hierro africana, enfermedad de Hallervordan Spatz, hiperferritinemia, deficiencia de ceruloplasmina, hemocromatosis neonatal y trastornos de glóbulos rojos que comprenden talasemia, que incluyen talasemia alfa, talasemia beta y talasemia delta, talasemia intermedia, enfermedad de células falciformes y síndrome mielodisplásico; enfermedades hepáticas (por ejemplo, infección por el virus de la hepatitis B, infección por el virus de la hepatitis C, enfermedad hepática alcohólica, hepatitis autoinmune), otras afecciones, tales como ataxia, ataxia de Friedreich, degeneración macular relacionada con la edad, cataratas relacionadas con la edad, enfermedades de la retina relacionadas con la edad y enfermedades neurodegenerativas, tales como la neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa, el síndrome de piernas inquietas y la enfermedad de Huntington. En ciertas realizaciones, la enfermedad es anemia de células falciformes. La actividad de inhibición de ferroportina, por ejemplo mediante la inducción de la internalización de ferroportina, de los compuestos de Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables puede determinarse mediante los ensayos descritos en el presente documento, así como los descritos en el documento WO2018/ 92973.

La actividad de los compuestos de Fórmula I en el tratamiento de la anemia de células falciformes (enfermedad de células falciformes) se puede determinar utilizando un modelo de ratón, tal como, por ejemplo, el descrito por Yulin Zhao et al., en "MEK1/2 inhibitors reverse acute vascular occlusion in mouse models of sickle cell disease"; The FASEB Journal vol. 30, núm. 3, págs. 1171-1186, 2016. Dicho modelo de ratón puede adaptarse adecuadamente para determinar la actividad de los compuestos de Fórmula I en el tratamiento de la anemia de células falciformes. En determinadas realizaciones, la enfermedad está provocada por una falta de hepcidina o trastornos del metabolismo del hierro, en particular estados de sobrecarga de hierro, tales como talasemia, enfermedad de células falciformes y hemocromatosis. En ciertas realizaciones, la enfermedad está relacionada o es causada por niveles reducidos de hepcidina, niveles aumentados de hierro, absorción aumentada de hierro, sobrecarga de hierro, eritropoyesis aumentada, eritropoyesis por estrés o eritropoyesis ineficaz. En determinadas realizaciones, la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en talasemia, hemoglobinopatía, enfermedad de la hemoglobina E, enfermedad de la hemoglobina H, hemocromatosis y anemia hemolítica.

En determinadas realizaciones, los métodos de administración y tratamiento descritos en el presente documento comprenden a d em á s la coadministración de uno o m ás com puestos farmacéuticamente activos adicionales o en combinación con una transfusión de sangre.

En una terapia de combinación, los co m p uesto s farm acéuticam ente activos s e pueden administrar al mismo tiempo, en la misma formulación o en diferentes momentos. Tal terapia de combinación comprende la coadministración de un com puesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con al m enos un compuesto farmacéuticamente activo adicional. La terapia de combinación en una terapia de combinación de dosis fija comprende la coadministración de un com puesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con al menos un com puesto farmacéuticamente activo adicional en una formulación de dosis fija. La terapia de combinación en una terapia de combinación de dosis libre comprende la coadministración de un com puesto de Fórmula I o una de sus s a le s farmacéuticamente acep tables y al m enos un com puesto farmacéuticamente activo adicional en dosis libres de los com puestos respectivos, ya s e a mediante la administración simultánea de los com puestos individuales o mediante uso secuencial de los com p uestos individuales durante un período de tiempo.

El com puesto farmacéuticamente activo adicional incluye, en particular, fármacos para reducir la so brecarga de hierro (por ejemplo, Tm p rss6 -A SO o ARNip) o quelantes de hierro, en particular curcumina, SSP-004184, deferitrina, deferasirox, deferoxamina y/o deferiprona, o antioxidantes tales como n-acetilcisteína, antidiabéticos tales como agonistas del receptor de G LP-1, antibióticos tales com o penicilina, vancomicina (Van) o tobramicina, medicam entos antifúngicos, medicam entos antivirales tales com o interferón-a o ribavirina, fárm acos para el tratamiento de la malaria, a gen tes anticancerosos, fármacos para el tratamiento de enferm edades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson (por ejemplo, agonistas de la dopamina tales com o levodopa), o inmunosupresores (ciclosporina A o derivados de la ciclosporina A), suplementos de hierro, suplementos vitamínicos, estimuladores de la producción de glóbulos rojos (por ejemplo, eritropoyetina, Epo), a gen tes antiinflamatorios, antitrombolíticos, estatinas, v a s o p res o res y com p uestos inotrópicos. Otro objetivo de la presente invención s e refiere a las com binaciones anteriores para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enferm edades c a u s a d a s por falta de hepcidina o trastornos del metabolismo del hierro, tales com o estados de sobrecarga de hierro en particular tales como talasemia, enfermedad de células falciformes y hemocromatosis y otros trastornos como se describe en la presente solicitud.

V. Métodos de preparación de com p uestos de Fórmula I y su s s a le s farmacéuticamente aceptables

Los com puestos se pueden sintetizar por rutas de síntesis que incluyen p rocesos análogos a los bien conocidos en las artes químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en este documento, y aquellos para otros heterociclos descritos en: Com prehensive Heterocyclic Chemistry II, Editores Katritzky y R ees, Elsevier, 1997, por ejemplo, Volumen 3; Liebigs Annalen der Chemie, (9): 1910-16, (1985); Helvetica Chimica Acta, 41: 1052-60, (1958); Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990). Los materiales de partida generalmente están disponibles de fuentes comerciales tales com o Aldrichoras Chem icals (Milwaukee, WI) o se preparan fácilmente utilizando métodos bien con ocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, preparados por m étodos generalmente descritos en Louis F. F ieser y Mary Fieser, R eagen ts for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, NY (edición de 1967-2006).), o Beilsteins Handbuchoras der organischen Chemie, edición 4. Springer-Verlag, Berlín, incluidos los suplementos (también disponibles a través de la b a se de datos en línea de Beilstein). DTT s e refiere a ditiotreitol. DHAA s e refiere al ácido deshidroascórbico.

Las transformaciones químicas de síntesis y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles para sintetizar com puestos y reactivos y com puestos intermedios n ecesarios son conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellos descritas en R. Larock, Com prehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. G reen e y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley and S o n s (1999)); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of R eag en ts for Organic Synthesis, John Wiley and S o n s (1995)) y ediciones posteriores del mismo.

Los com puestos se pueden preparar solos o como bibliotecas de com puestos que comprenden al m enos 2, por ejemplo, de 5 a 1,000 compuestos, o de 10 a 100 compuestos. Las bibliotecas de com puestos de Fórmula I s e pueden preparar mediante un enfoque combinatorio de "dividir y mezclar" o mediante múltiples síntesis paralelas utilizando química en fa s e de solución o en fase sólida, mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por lo tanto, según otro aspecto, s e proporciona una biblioteca de com puestos que comprende al m enos 2 compuestos, o su s s a le s farmacéuticamente aceptables.

Los Procedimientos generales y los Ejemplos proporcionan ejemplos de métodos para preparar compuestos. Los expertos en la técnica apreciarán que s e pueden usar otras rutas de síntesis para sintetizar los compuestos. Aunque los reactivos y materiales de partida específicos s e describen y analizan en los E squem as, Procedimientos gen era les y Ejemplos, otros reactivos y materiales de partida pueden sustituirse fácilmente para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. A dem ás, muchos de los ejemplos de com puestos preparados por los métodos descritos pueden modificarse adicionalmente a la luz de esta divulgación usando química convencional bien conocida por los expertos en la técnica.

Esquemas generales de síntesis

Enfoques generales de síntesis para los compuestos 1a y 1b. En ciertas realizaciones, el Compuesto 1a y 1b se pueden sintetizar por dos rutas de síntesis como se muestra en los esquemas 1-3. En el esquema 1, el compuesto intermedio 2a de núcleo bicíclico se acopla primero con varias aminas para producir el compuesto intermedio 3a, la desprotección a través del método B conduce al compuesto intermedio 4a de amina libre, que se transformó mediante el método C de adición de Michael y el método D de cierre de anillo para producir el compuesto 1a final. El Compuesto 1a también se puede sintetizar a través del esquema 2, el compuesto intermedio 4a de amina estaba acoplado con alqueno 7a directamente para producir 1a a través del método E.

El Compuesto 1b podría sintetizarse como se muestra en el esquema 3. El compuesto intermedio 4a de amina se puede acoplar directamente con aldehído 8a a través del método F de aminación reductora para producir el compuesto intermedio 9a, que luego se convirtió en el compuesto 1b.

Pueden hacerse modificaciones y variaciones de los esquemas 1-3 en función de la disponibilidad de materiales de partida, compatibilidad sintética de reactivos y materiales de partida o compuestos intermedios, esto debería ser obvio para aquellos que están familiarizados con la técnica. Por ejemplo, X podría ser H, halógeno; Y podría ser tertbutiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo u otro grupo protector de amina común, G podría ser arilo, heteroarilo, alquilo o cicloalquilo sustituido, A, D, E, F podrían ser N, O, S o CH; P podría ser tritilo, dimetilsulfamilo u otro grupo protector común de imidazol.

Como se usa en el presente documento, el término "Cbz" es una abreviatura de carboxibencilo o benciloxicarbonilo. El término "Boc" es una abreviatura de tert-butiloxicarbonilo.

El término "trt" es una abreviatura de tritilo o trifenilmetilo.

El término "Mso" es una abreviatura de metanosulfonato o mesilato.

El término "TBS" es una abreviatura de tert-butildimetilsililo.

El Esquema 1 representa un método para preparar ejemplos de compuestos usando el Método A, el Método B, el Método C y el Método D.

El Esquema 2 representa un método para preparar ejemplos de compuestos usando el Método E.

Esquema 2

El Esquema 3 representa un método para preparar ejemplos de compuestos usando el Método F y el Método G.

Esquema 3

Las condiciones y los reactivos para los Métodos A-G se proporcionan en los Ejemplos siguientes. Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustración y no a modo de limitación.

1. Ejemplos de síntesis

Ejemplo 1.1

Método A: Método general de síntesis para el acoplamiento nucleofílico de amina a compuestos intermedios bicíclicos Procedimiento 1 de acoplamiento de amina: En un matraz de fondo redondo purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron una solución del compuesto intermedio bicíclico 2a (X = Cl) (1.0 equivalente) en disolvente aprótico tal como dimetilformamida (DMF) o acetonitrilo (MeCN), amina (1.1 a 2 equivalentes), una base tal como K2CO3 (2.0 - 4. 0 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 0.5 horas a 24 horas a una temperatura entre 45 y 125 °C, se enfrió y los sólidos se filtraron. La solución resultante se diluyó con H2O. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para producir el compuesto intermedio deseado 3a.

Procedimiento 2 de acoplamiento de amina (a través del N-óxido como compuesto intermedio): En un matraz de fondo redondo, se colocaron el compuesto intermedio 2a (X = H) (1 equivalente) en diclorometano (DCM). Esto fue seguido por la adición de ácido meta-cloroperoxibenzoico (m-CPBA) (1.5 a 4 equivalentes), en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante un máximo de 36 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con NaHCO3 saturado, se secó por Na2SO4. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (3%) para producir el producto N-óxido.

En un matraz de fondo redondo, se colocaron por encima N-óxido (1 equivalente), amina (1.1 a 2 equivalentes), tetrahidrofurano (THF), N,N-diisopropiletilamina (DIEA) (2 a 5 equivalentes). Esto fue seguido por la adición de hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidin-fosfonio (PyBrOP) (1.1 a 2.5 equivalentes), en porciones a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante un máximo de 36 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para producir el compuesto intermedio deseado 3a.

Ejemplo 1.2

Método B: Método general de síntesis para la eliminación del grupo de protección de amina.

Procedimiento 1: En un matraz de fondo redondo, se colocaron el compuesto intermedio benciloxicarbonilbicíclico 3a (Y = benciloxicarbonilo) (1.0 equivalente), HBr en ácido acético (AcOH) (40%) (5 a 25 mL). La solución resultante se agitó durante 0.5 horas a 12 horas a temperatura ambiente y se diluyó con 50 mL de H2O La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas acuosas se combinaron. El valor de pH de la solución se ajustó a 12 con NaOH (10%). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice o HPLC preparativa para producir la amina 4a.

Procedimiento 2: En un matraz de fondo redondo, se colocaron el compuesto intermedio bicíclico 3a protegido con tert-butiloxicarbonilo (Y = t-butiloxicarbonilo) (1 equivalente). Esto fue seguido por la adición de HCl en acetato de etilo (EtOAc) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 0.5 horas a 12 horas a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 10 con Na²CO³ saturado. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para producir la amina. 4a.

Ejemplo 1.3

Método C: Método general de síntesis para la adición de Michael

En un matraz de fondo redondo, se colocaron alquilamina bicíclica 4a (1.0 equivalente), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamida 5a (1.0 a 1.8 equivalentes), ácido tosílico (TsOH) (2.0 a 1.0 equivalente) y acetonitrilo (AcCN). La solución resultante se agitó durante 0.5 a 24 horas a una temperatura de 25 a 65 °C (por ejemplo, 40 °C), se enfrió y concentró. La solución resultante se diluyó con 20 mL de H²O. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para producir el aducto de adición de Michael 6a.

Ejemplo 1.4

Método D: Método general de síntesis para la formación de anillos de imidazol.

En un matraz de fondo redondo, se colocaron una solución de aducto de adición de Michael 6a (mmol, 1.0 equivalente) en AcOH y Fe (2.0 a 10.0 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 0.5 horas a 12 horas a una temperatura entre 30 y 90 °C, se enfrió y se concentró. La solución resultante se diluyó con AcCN. Los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró y purificó por HPLC de fase inversa o cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto final 1a. Ejemplo 1.5

Método E: Método general de síntesis para la hidroaminación de alquenos.

En un vial se colocaron alquilamina bicíclica 4a (1 equivalente), 2-etenil-1H-1,3-benzodiazol (1 a 1.5 equivalentes), CH³CN y Et³N (2 a 5 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 1 a 36 horas a una temperatura entre 30 a 80 °C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para producir el compuesto final 1a.

Ejemplo 1.6

Método F: Método general de síntesis para el acoplamiento de aminas y aldehídos o cetonas mediante aminación reductora

En un matraz de fondo redondo se colocaron alquilamina bicíclica 4a (1.0 equivalente), EtOH, aldehído 8a (1.1 a 2.0 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 1 a 24 horas a temperatura ambiente. Se añadió NaBH⁴ o NaBH³ CN (2.0 a 4 equivalentes) y la solución resultante se agitó durante 0.5 a 12 horas a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de agua/hielo. La solución resultante se diluyó con DMF y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa o cromatografía en columna de gel de sílice para producir un producto de aminación reductora 9a.

Ejemplo 1.7

Método G: Método general de síntesis para eliminación del grupo de protección de imidazol.

Procedimiento 1: En un matraz de fondo redondo, se colocaron imidazol protegido con tritilo 9a (P = tritilo) (1.00 equivalente), DCM, HCl (gas) en 1,4-dioxano (gran exceso). La solución resultante se agitó durante 1 a 24 horas a 25 °C, se concentró y se diluyó con 5 mL de ACN. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para producir el compuesto final 1b.

Procedimiento 2: En un matraz de fondo redondo, se colocaron imidazol protegido con sulfamilo 9a (P = Dimetilsulfamilo) (1.00 equivalente), HCl (2M) (4 a 20 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 1 a 12 horas a una temperatura entre 30 a 90 °C, se enfrió y se filtró. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para producir el compuesto final 1b.

Ejemplo 1.8

Procedimientos experimentales para compuestos de referencia comunes: Preparación del compuesto de referencia Int-1

El E squem a 4 representa una ruta de síntesis para preparar el com puesto Int-1.

E sq u e m a 4

Etapa 1:

En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocaron una solución de 4,6-didoropirimidin-5-amina (8.5 g, 51.83 mmol, 1.0 equivalente) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (100 mL), Na²S (4.04 g, 51.83 mmol, 1.0 equivalente). La solución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y se diluyó con 50 mL de H²O, y luego se le añadieron 20 mL de HCl concentrado. Los sólidos s e recogieron por filtración. Esto dio com o resultado 7.0 g (83.5%) de 5-amino-6-cloropirimidin-4-tiol com o un sólido amarillo. LCMS[M-1]- m/z: 160.0.

Etapa 2:

En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocaron una solución de ácido 3-[[(benciloxi)carbonil]amino]propanoico (10 g, 44.79 mmol, 1.0 equivalente) en diclorometano (DCM) (100 mL). Esto fue seguido por la adición de dicloruro oxálico (11.37 g, 89.59 mmol, 2.0 equivalentes) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y se concentró. Esto dio como resultado 10.7 g (98.8%) de N-(3-cloro-3-oxopropil)carbamato de bencilo com o un aceite incoloro.

En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocaron una solución de 5-amino-6-cloropirimidin-4-tiol (7 g, 43.31 mmol, 1.00 equivalente) en NMP (60 mL). Esto fue seguido por la adición de una solución de N-(3-cloro-3-oxopropil)carbamato de bencilo sintetizado anteriormente (12.56 g, 51.97 mmol, 1.2 equivalentes) en NMP (40 mL) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante s e agitó durante 2 horas a 100 °C, s e enfrió y s e diluyó con 100 mL de H²O La solución resultante se extrajo con 3 x 100 mL de acetato de etilo y las c a p a s orgánicas se combinaron y s e secaron sobre sulfato de sodio anhidro y s e concentraron. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 8.5 g (56.2%) de N-(2-[7-cloro-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]etil)carbamato de bencilo en forma de un sólido blanco. LCM S [M+1]+ m/z: 349.0. Etapa 3:

En un matraz de fondo redondo de 100 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, s e colocaron una solución de N-(2-[7-cloro-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]etil)carbamato de bencilo (1.4 g, 4.01 mmol, 1.0 equivalente) en dimetilformamida (DMF) (15 mL), 1-(3-fluoropiridin-2-il)metanamina (0.61 g, 4.81 mmol, 1.2 equivalentes), K²C O ³ (1.11 g, 8.02 mmol, 2.0 equivalentes) y CuI (76 mg, 0.40 mmol, 0.10 equivalentes). La solución resultante s e agitó durante 1 hora a 80 °C, s e enfrió y los sólidos s e filtraron. La solución resultante s e diluyó con 50 mL de H²O La solución resultante s e extrajo con 3 x 50 mL de acetato de etilo y las c a p a s orgánicas s e combinaron y s e secaron sobre sulfato de sodio anhidro y s e concentraron. El residuo s e aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2:1). Esto dio com o resultado 900 mg (51.1 % ) de N-[2-(7-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin- 2-il)etil]carbamato de bencilo como un aceite amarillo. r Mn 1H (300 MHz, DMSO-da) ⁸ 8.44 - 8.29 (m, 3H), 7.70 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.45 - 7.26 (m, ⁶ H), 5.02 (s, 2H), 4.89 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.25 (s, 2H). [M+1]+ m/z: 439.1

Etapa 4:

En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocaron N-[2-(7-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-2-il)etil]carbamato de bencilo (900 mg, 2.05 mmol, 1.0 equivalente), HBr en AcOH (40%) (10 mL). La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se diluyó con 50 mL de H²O. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 mL de acetato de etilo y se combinaron las c a p a s a cu o s a s . El valor de pH de la solución s e ajustó a 12 con NaOH (10%). La solución resultante s e extrajo con 4 x 50 mL de acetato de etilo y las c a p a s orgánicas se combinaron y s e secaron sobre sulfato de sodio anhidro y s e concentraron. Esto dio com o resultado 500 mg (80.0 %) de 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina com o un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) ⁸ 8.55 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.39 - 8.27 (m, 3H), 7.71 (ddd, J = 10.1, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = ⁸ .⁶ , 4.5 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 6.1, 2.0 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.2 Hz, 2H). L CM S [M+1]+ m/z: 305.1

Ejemplo 1.9

Procedimientos experimentales para com puestos de referencia comunes: Preparación del compuesto de referencia Int^{- 2}

El E squem a 5 representa una ruta de síntesis para preparar el com puesto Int-2.

Etapa 1:

A una solución de 3-amino-4-piridinol (2.50 g; 22.70 mmol; 1.00 equivalente) en DMF (45 mL) se le añadió N-(tertbutoxicarbonil)-beta-alanina (4.30 g; 22.70 mmol; ^{1 . 0 0} equivalente), trietilamina (6.35 mL; 45.41 mmol; ^{2 .0 0} equivalentes) y 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU) (10.36 g; 27.24 mmol; 1.20 equivalentes). La solución s e agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución s e diluyó con a gua y s e extrajo con EtOAc, las c a p a s orgánicas se combinaron y s e lavaron con salmuera, se secaron y concentraron para producir aceite crudo, el aceite crudo s e purificó por cromatografía en columna (Hexanos/EtOAc = 0:100) para producir N-{2-[(4-hidroxipiridin-3-il)carbamoil]etil}carbamato de tert-butilo (5.7 g, 89 %). LCM S [M+1]+ m/z: 281.9.

Etapa 2:

A P P h ³ soportado en un polímero (7 g) en DCM (5 mL) s e le añadió 1,1,1,2 ,2 ,2-hexacloroetano (1.47 g; 0.01 mol; 1.25 equivalentes) y trietilamina (3.48 mL; 24.88 mmol; 5.00 equivalentes), d e sp u é s de 5 min, se le añadió la muestra sólida de N-{2-[(4-hidroxipiridin-3-il)carbamoil]etil}carbamato de tert-butilo (1.40 g; 4.98 mmol; 1.00 equivalente). La mezcla s e agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, s e añadieron 1,1,1,2 ,2 ,2-hexacloroetano (1.0 g) y trietilamina (1 mL) adicionales. D e s p u é s de agitar durante 10 min adicionales, la HPLC mostró que la reacción s e había completado en su mayor parte. La m ezcla s e diluyó con DCM y A cC N , s e filtró para eliminar la resina y el filtrado s e concentró para producir el producto crudo, que s e purificó por cromatografía en columna (Hexanos/EtOAc = 100:0 a 0 a 95 % ) para producir N-(2-{[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2-il}etil)carbamato de tert-butilo. (0.8 g, 61 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 8 8.94 (d, J = = 1.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = = 5.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 5.6, 1.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.65 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H). LCM S [M+1]+ m/z: 263.7.

Etapa 3:

A una solución de N-(2-{[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2-il}etil)carbamato de tert-butilo (0.90 g; 3.42 mmol; 1.00 equivalente) en DCM (15 mL) a 0 °C s e le añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (1.18 g; 6.84 mmol; 2.00 equivalentes), d e sp u é s de agitar a 0 °C durante 2 horas, la m ezcla s e calentó a temperatura ambiente y s e agitó adicionalmente durante 3 v. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con N aH C O ³ saturado y salmuera, s e s e có y se concentró para producir el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (DCM/MeOH/NH³ = 90:9:1) para producir 2-(2-{[(tertbutoxi)carbonil]amino}etil)-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-5-io-5-olato ( 0.68 g, 71.2% ). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.38 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.26 (s, 1H). LCM S [M+1]+ m/z: 280.8.

Etapa 4:

A una solución de sal de bis HCl de (3-fluoropiridin-2-il)metanamina (0.73 g; 3.65 mmol; 1.50 equivalentes) y 2-(2-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}etil)-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-5-io-5-olato (0.68 g; 2.43 mmol; 1.00 equivalente) en THF (10 mL) se le añadió base de Hunig DIPEA (1.70 mL; 9.74 mmol; 4.00 equivalentes) y hexafluorofosfato de bromo[tri(1-pirrolidinil)]fosfonio (1.70 g; 3.65 mmol; 1.50 equivalentes). La m ezcla s e agitó durante 6 horas a temperatura ambiente y s e diluyó con EtOAc, s e lavó con NH⁴Cl saturado y N aH C O ³ saturado y salmuera. La c a p a orgánica s e separó, se s e c ó y s e concentró para producir el producto crudo, que s e purificó por cromatografía en columna (DCM/MeOH/NH³ = 90:9:1) para producir N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridina-2-il)etil]carbamato de tertbutilo (1.5 g, >100%)). LCM S [M+1]+ m/z: 388.2.

Etapa 5:

Al com puesto intermedio anterior de la etapa 4 N-[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]aminoH1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2-il)etil]carbamato tert-butilo (1.5 g) s e le añadió HCl 4 N en dioxano (6 mL, 16 mmol). La m ezcla s e agitó hasta que s e completó la reacción, s e decantó el disolvente y el sólido remanente s e concentró y s e le a g re g ó NH3 en MeOH (7 N) a pH = 9, la m ezcla resultante s e concentró nuevamente, el residuo s e diluyó con agua, el precipitado resultante s e recogió por filtración, s e s e c ó al vacío para producir 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)meti1H1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-amina (0.51 g, 73 % de la e ta p a 4). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 8.39 - 8.26 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H), 7.74-7.58 (m, 1H), 7.37 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 5.8, 1.9 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.29 (s, 6H), 2.99 (d, J = 4.6 Hz, 1H). LCM S [M+1]+ m/z: 388.2.

Ejemplo 1.10

Síntesis de 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-amina (C om puesto 13)

El E sq u e m a 6 representa una ruta de síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

E sq u e m a 6

En un vial de 20 mL, s e colocaron 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-amina Int-2 (150 mg, 0.498 mmol, 1 equivalente), 2-etenil-1H-1,3-benzodiazol (71.75 mg, 0.498 mmol, 1 equivalente), C H 3CN (4 mL), Et³N (151.07 mg, 1.493 mmol, 3 equivalentes). La solución resultante s e agitó durante 16 horas a 80 °C en un baño de aceite. La m ezcla de reacción s e enfrió a temperatura ambiente. El producto crudo s e purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna, Columna SunFire Prep C 18 OBD, 19*150 mm 5 ^m 10 nm; fase móvil, a g u a (FA al 0.1% ) y ACN; Detector, 254 nm. Esto dio com o resultado 54.3 mg (25.29 %) de 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-amina co m o un sólido marrón. RMN 1H (300 MHz, DMSO-da, ppm): 5 8.36 (dt, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.23 -7.03 (m, 3H), 6.90 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.54 (m, 2H), 3.16 -2.88 (m, 8H); LCMS: (ES, m/z):

[M+1]+: 432.

Ejemplo 1.11

Síntesis de 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]oxazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (Com puesto 2)

El E sq u e m a 7 representa una ruta de síntesis para la preparación de un ejemplo del compuesto.

Etapa 1:

En un matraz de fondo redondo de 3 b o ca s de 250 mL, s e colocaron 2-aminopropanodioato de 1,3-dietilo (3 g, 17.12 mmol, 1 equivalente), ácido 3-[[(benciloxi)carbonil]amino]propanoico (3.82 g, 17.11 mmol, 1.00 equivalente), hidroxibenzotriazol (h O b T) (2.31 g, 17.11 mmol, 1.00 equivalente), N,N-diisopropiletilamina (DIEA) (4.43 g, 34.22 mmol, 2.00 equivalentes) y DCM (50 mL). Esto fue seguido por la adición de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC.HCl) (4.92 g, 25.66 mmol, 1.50 equivalentes), en porciones a 0 °C. La solución resultante s e agitó durante 16 horas a 25 °C. A continuación, la reacción s e inactivó mediante la adición de 100 mL de agua/hielo. La solución resultante s e extrajo con 3 x 50 mL de diclorometano, s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro y s e concentró. El residuo s e aplicó a una columna de gel de sílice y s e eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio com o resultado 5 g (76 %) de 2-(3-[[(benciloxi)carbonil]amino]propanamido)propanodioato de 1,3-dietilo en forma de un sólido blanco. L CM S (ES) [M+1]+ m/z: 381.2

Etapa 2:

En un matraz de fondo redondo de 3 b o ca s de 250 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron 2-(3-[[(benciloxi)carbonil]amino]propanamido)propanodioato de 1.3-dietilo (3 g, 7.88 mmol, 1.00 equivalente), clorhidrato de metanimidamida (698.5 mg, 8.67 mmol, 1.10 equivalentes), MeOH (30 mL) y CHaONa (894.7 mg, 16.56 mmol, 2.10 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 65 °C en un baño de aceite. A continuación, la reacción s e inactivó mediante la adición de 100 mL de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 mL de acetato de etilo y la capa orgánica s e combinó. La c a p a orgánica s e lavó con 1 x 100 mL de salmuera, se s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro y s e concentró. El residuo s e aplicó a una columna de gel de sílice y s e eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio com o resultado 2.1 g (80%) de N-[2-[(6-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidropirimidin-5-il)carbamoil]etil]carbamato de bencilo en forma de un sólido blanco. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 333.1.

Etapa 3:

En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocaron N-[2-[(6-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidropirimidin-5-il)carbamoil]etil]carbamato de bencilo (2 g, 6.01 mmol, 1.00 equivalente), P O C l ³ (20 mL, 214.56 mmol, 35.65 equivalentes). La solución resultante s e agitó durante 2 horas a 100 °C en un baño de aceite, s e enfrió y se concentró. A continuación, la reacción s e inactivó mediante la adición de 100 mL de agua/hielo. El valor de pH de la solución se ajustó a pH 7 con Na ²C O ³ sólido. La solución resultante s e extrajo con 3 x 50 mL de diclorometano y s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro y s e concentró. El residuo s e aplicó a una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 600 mg (29%) de N-(2-[7-cloro-[1,3]oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]etil)carbamato de bencilo en forma de un sólido amarillo. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 333.1.

Etapa 4:

En un vial de 40 mL, se colocaron N-(2-[7-cloro-[1,3]oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]etil)carbamato de bencilo (600 mg, 1.80 mmol, 1.00 equivalente), 1-(3-fluoropiridin-2-il)metanamina (227.5 mg, 1.80 mmol, 1.00 equivalente), DMF (5 mL), trietilamina (TEA) (273.7 mg, 2.70 mmol, 1.50 equivalentes). La solución resultante s e agitó durante 3 horas a 100 °C en un baño de aceite, s e enfrió y s e diluyó con 20 mL de acetato de etilo (EA). La ca p a orgánica s e lavó con 3 x 20 mL de salmuera, se s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna ultrarrápida eluida con acetato de etilo. Esto dio com o resultado 530 mg (69 % ) N-[2-(7-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]carbamato de bencilo com o un sólido amarillo. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 422.2.

Etapa 5:

En un vial de 40 mL, se colocaron N-[2-(7-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]carbamato de bencilo (530 mg, 1.25 mmol, 1.00 equivalente), HBr en A cO H (40%, 5 mL). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 25 °C. La m ezcla resultante s e concentró al vacío. A continuación, la reacción s e inactivó mediante la adición de 20 mL de agua/hielo. El valor de pH de la solución se ajustó a 7-8 con Na²C O ³ sólido. La solución resultante s e extrajo con 3 x 20 mL de diclorometano, se s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro y s e concentró al vacío. Esto dio com o resultado 365 mg (100 % ) de 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)meti1H1,3]oxazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina com o un sólido amarillo. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 288.1.

Etapa 6:

En un vial de 40 mL, se colocaron 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]oxazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (365 mg, 1.26 mmol, 1.00 equivalente), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamida (243.3 mg, 1.26 mmol, 1.00 equivalente), A CN (5 mL), T E A (256.2 mg, 2.52 mmol, 2.00 equivalentes). La solución resultante s e agitó durante 16 horas a 80 °C en un baño de aceite, s e enfrió y se concentró. El residuo s e aplicó a una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo. Esto dio com o resultado 202 mg (33%) de 3-[[2-(7-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]aminoH1,3]oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino]-N-(2-nitrofenil) propanamida com o un sólido blanco. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 481.2.

Etapa 7:

En un vial de 40 mL, se colocaron 3-[[2-(7-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il) etil]amino]-N-(2-nitrofenil)propanamida (202 mg, 0.420 mmol, 1 equivalente), Fe (70.4 mg, 1.261 mmol, 3.00 equivalentes), AcOH (5 mL). La reacción se agitó a 80 °C durante 2 horas, se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con 10 mL de H²O El valor de pH s e ajustó a 7~8 con Na²C O ³ a cu o so saturado y se extrajo con 3 x 20 mL de diclorometano. La capa orgánica s e lavó con 30 mL de salmuera, s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La m ezcla de reacción cruda se filtró de nuevo y se sometió a HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 mM, 19 * 150 mm, Waters; gradiente de elución de MeCN al 5 % en a gua a MeCN al 5 % en agua durante un período de 2 min, M eCN 5 % en a gua hasta MeCN al 30% en a gu a durante otro período de 12 min, en el que am bos disolventes contenían FA al 1%). Esto dio como resultado 51.0 mg (27 %) de 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]oxazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina com o un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.15 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33-8.32 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.71-7.0 7 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.06-2.93 (m, 8H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 433.2.

Ejemplo 1.12

Síntesis de 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-4-amina (Com puesto 14)

El E squem a 8 representa una ruta de síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

En un matraz de fondo redondo d e 2 L y 3 bocas, s e colocaron piridin-3-amina (20 g, 212.50 mmol, 1.0 equivalente), THF (500 mL). A esto le siguió la adición de bis(trimetilsilil)amida d e sodio (NaHMDS) (1 M en THF) (426 mL, 2.0 equivalentes) gota a gota a 20 °C. D e s p u é s d e la adición, la m ezcla s e agitó durante 1 hora. A la m ezcla s e le añadió dicarbonato de di-tert-butilo (Boc²O) (51.0 g, 233.75 mmol, 1.1 equivalentes), en porciones y s e agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. A continuación, la reacción s e inactivó mediante la adición de 1 L d e agua, s e extrajo con 2 x 1 L d e acetato d e etilo y s e s e c ó sobre sulfato d e sodio anhidro. S e filtró y s e concentró al vacío, el residuo s e purificó en una columna d e gel d e sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). S e obtuvieron 30 g (73 %) d e N-(piridin-3-il)carbamato d e tert-butilo en forma d e un sólido amarillo.

Etapa 2:

En un matraz de fondo redondo d e 1 L y 3 bocas, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, s e colocaron N-(piridin-3-il)carbamato de tert-butilo (18 g, 92.78 mmol, 1.0 equivalente), THF ( 300 mL). Esto fue seguido por la adición d e n-BuLi (2.5 M en hexano) (93 mL, 93.00 mmol, 2.5 equivalentes) gota a gota con agitación a -78 °C. D e s p u és de la adición, la m ezcla s e calentó a 0 °C y s e agitó durante 2 horas. La temperatura s e enfrió a -78 °C nuevamente, s e añadió S8 (3.56 g, 111.25 mmol, 1.2 equivalentes) en una porción. La m ezcla s e agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, la reacción s e inactivó mediante la adición de 100 mL d e agua. El valor de pH de la solución se ajustó a 3-4 con HCl (3N en H²O), se extrajo con 2 x 200 mL de diclorometano, se s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro. S e filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna con diclorometano/metanol (25:1). S e obtuvieron 7.2 g (34%) de N-(4-sulfanilpiridin-3-il)carbamato de tert-butilo en forma de un sólido amarillo.

Etapa 3:

En un matraz de fondo redondo de 500 mL, s e colocaron N-(4-sulfanilpiridin-3-il)carbamato de tert-butilo (7.2 g, 1.0 equivalente), DCM (100 mL), HCl (g) (2 M en EA , 32 mL, 2 equivalentes). La m ezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. S e filtró y el sólido se recogió y se usó para la siguiente etapa directamente sin purificación adicional. S e obtuvieron 6.1 g (96 % ) de diclorhidrato de 3-aminopiridin-4-tiol en forma de un sólido amarillo.

Etapa 4:

En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocaron N-(3-cloro-3-oxopropil)carbamato de bencilo (8.7 g, 36.00 mmol, 1.2 equivalentes), N-metil-2-pirrolidona (NMP) (100 mL), diclorhidrato de 3-aminopiridin-4-tiol (6 g, 30.14 mmol, 1.0 equivalente). La m ezcla se agitó durante 2 horas a 100 °C. La m ezcla de reacción s e enfrió a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución s e ajustó a 8 con N a H C O ³ (acuoso, 100 mL), s e extrajo con 3 x 100 mL de acetato de etilo. La fase orgánica s e lavó con 3 x 100 mL de salmuera, s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro. S e filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna con (EA/PE = 1:1). S e obtuvieron 6.9 g (73% ) de N-(2-[[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-il]etil)carbamato de bencilo en forma de un sólido amarillo oscuro.

Etapa 5:

En un matraz de fondo redondo de 500 mL, s e colocaron N-(2-[[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-il]etil)carbamato de bencilo (7.0 g, 22.34 mmol, 1.0 equivalente), DCM (140 mL), m -C PB A (7.7 g, 44.67 mmol, 2.0 equivalentes). La m ezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. S e extrajo con 100 mL de N aH C O ³(ac.) y las c a p a s orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. S e filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna con diclorometano/metanol (100:3). S e obtuvieron 6.8 g (92 % ) de 2-(2-[[(benciloxi)carbonil]amino]etil)-[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-5-io-5-olato com o un sólido blanco.

Etapa 6:

En un matraz de fondo redondo de 100 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, s e colocaron 2-(2-[[(benciloxi)carbonil]amino]etil)-[1,3]tiazolo[5.4-c ]piridin-5-io-5-olato (1.5 g, 4.55 mmol, 1.0 equivalente), THF (30 mL), clorhidrato de 1-(3-fluoropiridin-2-il)metanamina (1.1 g, 6.83 mmol, 1.5 equivalentes), DIEA (5.9 g, 45.54 mmol, 10.0 equivalentes), PyBrOP (3.2 g, 6.83 mmol, 1.5 equivalentes). La m ezcla se agitó durante 16 horas a 25 °C. La solución de reacción s e diluyó con 30 mL de H²O, s e extrajo con 100 mL de acetato de etilo, s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro. S e filtró el sólido, el filtrado s e concentró al vacío. El residuo s e purificó en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). S e obtuvieron 1.2 g (60 % ) de N-[2-(4-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo[5.4-c]piridin-2-il)etil]carbamato de bencilo com o un sólido blanco.

Etapa 7:

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocaron N-[2-(4-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo[4,5-c] piridin-2-il)etil]carbamato de bencilo (1.2 g, 1.0 equivalente), HBr en AcOH (15%) (12 mL). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con 30 mL de H2O, se extrajo con 3 x 50 mL de acetato de etilo y las capas acuosas se combinaron. El valor del pH de la solución se ajustó a 10 con K2CO3 sólido. Luego se extrajo con 2 x 100 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Se obtuvieron 800 mg (96%) de 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-4-amina como un sólido blanco.

Etapa 8:

En un vial de 40 mL, se colocaron 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-4-amina (400 mg, 1.32 mmol, 1.0 equivalente), CH³CN (10 mL), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamida (253.4 mg, 1.32 mmol, 1.0 equivalente), TEA (133.4 mg, 1.32 mmol, 1.0 equivalente). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El residuo se purificó directamente por HPLC preparativa con las siguientes condiciones: columna, C18-120 g; fase móvil, CH³CN/H²O (NH⁴OH al 0.05%) del 30 % al 100 % en 12 min, 70 mL/min, detector 254 nm. Se obtuvieron 450 mg (69%) de 3-[[2-(4-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilo)etil]amino]-N-(2-nitrofenil) propanamida como un aceite amarillo.

Etapa 9:

En un vial de 40 mL, se colocaron 3-[[2-(4-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-il)etil]amino]-N-(2-nitrofenil)propanamida (450 mg, 0.91 mmol, 1.0 equivalente), HOAc (5 mL), Fe (202.9 mg, 3.63 mmol, 4.0 equivalentes). La mezcla se agitó durante 1 hora a 60 °C. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con 30 mL de H²O. El valor del pH de la solución se ajustó a 8 con K²CO³ sólido, se extrajo con 2 x 60 mL de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, C18-120 g; fase móvil, CH³CN/H²O (NH⁴OH al 0.05%) del 20 % al 100 % en 12 min, 70 mL/min, detector 254 nm. Se obtuvieron 86.7 mg (21 %) de 2-(2-[[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino]etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-4-amina como un sólido amarillo claro. RMN-1H (300 MHz, DMSo-d6): 8 8.40-8.37 (m, 1H), 7.85 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 3H), 4.85 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.09-2.96 (m, 6H). LC-MS (ES, m/z): [M+H]+: 448.

Ejemplo 1.13

Síntesis de 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (Compuesto 1)

El Esquema 9 representa una ruta de síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

Etapa 1:

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocaron 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metilH1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin- 7-amina (490 mg, 1.61 mmol, 1.0 equivalente), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamida (309.4 mg, 1.61 mmol, 1.0 equivalente), TsOH (138.62 mg, 0.80 mmol, 0.5 equivalentes), ACN (5 mL). La solución resultante se agitó durante 16 horas a 40 °C, se enfrió y se concentró. La solución resultante se diluyó con 20 mL de H²O. La solución resultante se extrajo con 2 x 20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (10:1). Esto dio como resultado 200 mg (25.0 %) de 3-[[2-(7-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin- 2-il)etil]amino]-N-(2-nitrofenil)propanamida como aceite de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 58.38 - 8.25 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.58 (m, 3H), 7.52 - 7.26 (m, 2H), 4.86 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H). [M+1]+ m/z: 497.1

Etapa 2:

En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocaron una solución de 3-[[2-(7-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo[5.4-d]pirimidin-2-il)etil]amino]-N-(2-nitrofenil)propanamida (200 mg, 0.40 mmol, 1.0 equivalente) en AcOH (3 mL), Fe (89.98 mg, 1.61 mmol, 4.0 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 80 °C, s e enfrió y se concentró. La solución resultante se diluyó con 3 mL de ACN. Los sólidos se filtraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa con las siguientes condiciones: columna, gel de sílice C18; fase móvil, A C N en agua, gradiente del 10 % al 50 % en 10 min; detector, UV 254 nm. Esto dio com o resultado 89.6 mg (49.5 %) de 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina com o un sólido gris. RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 88.38 - 8.25 (m, 3H), 7.70 (ddd, J = 12.0, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.48 -7.32 (m, 3H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 4.88 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.10 - 2.90 (m, 6H). LCMS: [M+1]+ m/z: 449.2

Ejemplo 1.14

Síntesis de 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-bencil-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (Com puesto 4)

El E squem a 10 representa una ruta de síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

Esquema 10

Etapa 1

En un vial de 40 mL, s e colocaron N-(2-[7-cloro-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]etil)carbamato de bencilo (620 mg, 1.77 mmol, 1.00 equivalente), 1-fenilmetanamina (190.47 mg, 1.77 mmol, 1.00 equivalente), DMF (5 mL), T E A (269.79 mg, 2.66 mmol, 1.5 equivalentes). La reacción s e agitó durante 3 horas a 100 °C, s e enfrió y s e diluyó con 20 mL de EA. La c a p a orgánica se lavó con 3 x 20 mL de salmuera, s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro, s e filtró y s e concentró. El residuo se purificó mediante columna ultrarrápida eluida con acetato de etilo. Esto dio com o resultado 780 mg (100 % ) de N-[2-(7-[[(3-metoxipiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]carbamato de bencilo como un sólido amarillo. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 420.1.

Etapa 2:

En un vial de 40 mL, s e colocaron N-[2-[7-(bencilamino)-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]etil]carbamato de bencilo (780 mg, 1.85 mmol, 1.00 equivalente), HBr en AcO H (40%) (10 mL). La solución resultante s e agitó durante 2 horas a 25 °C. La m ezcla resultante s e concentró al vacío. A continuación, la reacción s e inactivó mediante la adición de 20 mL de agua/hielo. El valor de pH de la solución s e ajustó a 7-8 con Na²C O ³ sólido. La solución resultante s e extrajo con 3 x 20 mL de diclorometano, s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro y s e concentró al vacío. Esto dio com o resultado 600 mg (crudo) de 2-(2-aminoetil)-N-bencil-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina com o un sólido amarillo. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 286.1.

Etapa 3:

En un vial de 40 mL, s e colocaron 2-(2-aminoetil)-N-bencil-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (590 mg, 2.06 mmol, 1 equivalente), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamida (397 mg, 2.06 mmol, 1.00 equivalente), A CN (10 mL), T E A (331 mg, 3.27 mmol, 1.5 equivalentes). La reacción s e agitó durante 16 horas a 80 °C, s e enfrió y s e concentró. El residuo s e purificó mediante una columna ultrarrápida eluida con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1). Esto dio com o resultado 500 mg (50 %) de 3-([2-[7-(bencilamino)-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]etil]amino)-N-(2-nitrofenil)propanamida com o sólido amarillo. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 429.2.

Etapa 4:

En un vial de 40 mL s e colocaron 3-([2-[7-(bencilamino)-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]etil]amino)-N-(2-nitrofenil) propanamida (500 mg, 1.04 mmol, 1.00 equivalente), Fe (175.4 mg, 3.12 mmol, 3.00 equivalentes), AcOH (10 mL). La reacción s e agitó a 80 °C durante 2 horas, s e enfrió y s e concentró. El residuo s e diluyó con 10 mL de H²O. El valor de pH s e ajustó a 7~8 con Na2C O 3 a cu o s o saturado y s e extrajo con 3 x 20 mL de diclorometano. La c a p a orgánica s e lavó con 30 mL de salmuera, s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro, s e filtró y s e concentró. La m ezcla de reacción cruda s e filtró de nuevo y s e sometió a HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 mM, 19 * 150 mm, Waters; elución en gradiente de M eCN al 5 % en a g u a a M eCN al 5 % en a g u a durante un período de 2 min, MeCN al 5 % en a g u a a MeCN al 30% en a g u a durante otro período de 12 min, en el que am bos disolventes contenían FA al 0.1 %). Esto dio com o resultado 59 mg (13 %) de 2-(2-[[2-(3a,7a-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino]etil)-N-bencil-[ 1.3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina com o un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DM SO-d6) 5 12.15 (s, 1H), 8.63­ 8.59 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.32-7.21 (m, 4H), 7.19 -7.10 (m, 1H) ), 7.09-7.07 (m, 2H), 4.71-4.69 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.24-3.19 (m, 2H), 3.04-2.96 (m, 6H). LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 430.4.

Ejemplo 1.15

Síntesis de 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(piridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (Com puesto 5)

El Ejemplo 15 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 14 reem plazando 1-fenilmetanamina con piridin-2-ilmetanamina. RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 8.56-8.40 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.77 - 7.65 (m, 1H), 7.43 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.34 - 7.19 (m, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 4.84 - 4.75 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.13 (s, 4H), 3.04 (s, 2H),[M+1]+ m/z:431.2

Ejemplo 1.16

Síntesis de 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(5-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (Com puesto 8)

El Ejemplo 16 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 14 reem plazando 1-fenilmetanamina con (5-fluoropiridin-2-il)metanamina. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812.16 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.49-8.48 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.10-7 .07 (m, 2H), 4.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 3.02-2.96 (m, 6H). LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 449.5.

Ejemplo 1.17

Síntesis de 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(pirimidin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo [5,4-d]pirimidin-7-amina (Com puesto 9)

El Ejemplo 17 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 14 reem plazando 1-fenilmetanamina con 1 -(pirimidin-2-il)metanamina. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 12.16 (br, 1H), 8.74 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.41 (br, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.11-7.08 (m, 2H), 4.87 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 3.30-2.97 (m, 6H). LCM S (ES) [M+1]+ m/z 432.1.

Ejemplo 1.18

Síntesis de 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-metoxipiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (Com puesto 11)

El Ejemplo 18 s e sintetizó de manera similar al Ejemplo 14 reem plazando 1-fenilmetanamina con 1-(3-metoxipiridin-2-il)metanamina. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8.34 (s, 1H), 8.27-8.17 (m, 1H), 8.09 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.06 7.97 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 2H), 4.77 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.28 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.18-3.05 (m, 4H), 3.05-2.96 (m, 2H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 461.2.

Ejemplo 1.19

Síntesis de 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-doropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (Compuesto 6)

El Ejemplo 19 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 14 reemplazando 1-fenilmetanamina con 1-(3-cloropiridin-2-il)metanamina. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 88.47-8.45 (m, 1H), 8.33-8.32 (m, 1H), 8.25-8.18 (m, 2H), 7.97­ 7.94 (m, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 4.89-4.87 (m, 2H), 3.29-3.25 (m, 2H), 3.13-2.99 (m, 6H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 465.2.

Ejemplo 1.20

Síntesis de 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-metilpiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (Compuesto 12)

El Ejemplo 20 se sintetizó de manera similar al Ejemplo 14 reemplazando 1-fenilmetanamina con 1-(3-metilpiridin-2-il)metanamina. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812.15 (s, 1H), 8.39-80.37 (m, 2H), 8.19-8.16 (m, 1H), 7.63 (d, J = 9Hz, 1H), 7.44-7.42(m, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 4.77 (d, J = 3 Hz, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 6H), 2.35 (s, 3H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 445.3.

Ejemplo 1.21

Síntesis de 2-(2-{[2-(4-fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-7-amina (Compuesto 15)

El Esquema 11 representa una ruta de síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

Etapa 1:

En un matraz de fondo redondo de 100 mL, s e colocaron 2-fluoro-6-nitroanilina (1.0 g, 6.40 mmol, 1.0 equivalente), MeOH (20 mL), Pd/C al 10 % (100 mg). La solución resultante s e agitó durante 4 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de H² (2.0 atm). Los sólidos s e filtraron y concentraron. El residuo s e purificó mediante columna ultrarrápida eluida con acetato de etilo/éter de petróleo (1/2). Esto dio com o resultado 700 mg (86.6%) de 3-fluorobenceno-1,2-diamina com o un sólido negro. [M+1]+ m/z: 127.1

Etapa 2:

En un matraz de fondo redondo de 50 mL s e colocaron 3-fluorobenceno-1,2-diamina (500 mg, 3.96 mmol, 1.0 equivalente), ácido 3-cloropropanoico (645.27 mg, 5.94 mmol, 1.5 equivalentes), HCl (4M, 10 mL). La solución resultante s e agitó durante 4 horas a 100 °C, s e enfrió y s e purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa con las siguientes condiciones: columna, gel de sílice C18; f a s e móvil, A C N en a g u a (FA al 0.1%), gradiente de 5 % a 35% en 10 min; detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 200 mg (25.4%) de 2-(2-cloroetil)-4-fluoro-1H-1,3-benzodiazol com o un sólido blanco [M+1]+ m/z: 199.0

Etapa 3:

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, s e colocaron 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (150 mg, 0.49 mmol, 1.0 equivalente), A CN (3 mL), 2-(2-cloroetil)-4-fluoro-1H-1,3-benzodiazol (97.9 mg, 0.49 mmol, 1.0 equivalente), DIEA (191.1 mg, 1.48 mmol, 3.0 equivalentes), KI (81.8 mg, 0.49 mmol, 1.0 equivalente). La solución resultante s e agitó durante 24 horas a 80 °C, s e enfrió y s e diluyó con 5 mL de ACN. Los sólidos s e filtraron. El producto crudo s e purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-013): Columna, Colum na SunFire Prep C 18 OBD, 19*150 mm 5 ^m 10 nm; fa s e móvil, a g u a (FA al 0.1% ) y A C N (7% de F a s e B hasta 22 % en 8 min); detector ultravioleta. Esto dio com o resultado 37.2 mg (16.1 %) de 2-(2-[[2-(4-fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino]etil)-N-[(3-fluoropiridina-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina com o un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.38 - 8.25 (m, 3H), 8.21 (s, 1H), 7.70 (ddd, J = 10.0, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 4.87 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.15-3.02 (m, 6H).[M+1]+ m/z: 467.2

Ejemplo 1.22

Síntesis de 2-(2-{[2-(5-fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-7-amina (Compuesto 3)

El Esquema 12 representa una ruta de síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

Etapa 1:

En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 mL, se colocaron 5-fluoro-2-nitroanilina (5.0 g, 32.02 mmol, 1.0 equivalente), acetona (100 mL), K2CO3 (17.71 g, 128.11 mmol, 4.0 equivalentes). Esto fue seguido por la adición de cloruro de prop-2-enoilo (8.70 g, 96.08 mmol, 3.0 equivalentes) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 100 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50). Esto dio como resultado 2.7 g (40.1%) de N-(5-fluoro-2-nitrofenil)prop-2-enamida como un sólido amarillo. [M+1 ]+ m/z: 211.0

Etapa 2:

En un matraz de fondo redondo de 100 mL, s e colocaron 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metNH1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (400 mg, 1.31 mmol, 1.0 equivalente), A C N (5 mL), N-(5-fluoro-2-nitrofenil)prop-2-enamida (276.2 mg, 1.34 mmol, 1.0 equivalente), TsOH (113.2 mg, 0.65 mmol, 0.5 equivalente). La solución resultante s e agitó durante 16 horas a 40 °C, s e enfrió y s e diluyó con 5 mL de H²O. El residuo s e purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa con las siguientes condiciones: columna, gel de sílice C18; fase móvil, A C N en agua, gradiente del 30 % al 90 % en 15 min; detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 290 mg (42.9 %) de N-(5-fluoro-2-nitrofenil)-3-[[2-(7-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino]propanamida com o aceite amarillo. [M+1]+ m/z: 515.1

Etapa 3:

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, s e colocaron N-(5-fluoro-2-nitrofenil)-3-[[2-(7-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino]propanamida (200 mg, 0.39 mmol, 1.0 equivalente), A cO H (3 mL), polvo de hierro (86.8 mg, 1.55 mmol, 4.0 equivalentes). La solución resultante s e agitó durante 1 hora a 80 °C, s e enfrió y s e diluyó con 5 mL de A C N . Los sólidos s e filtraron. El residuo s e purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa con las siguientes condiciones: columna, gel de sílice C18; fa s e móvil, A C N en a g u a (NH⁴ H²O al 0 .1% ), gradiente de 10 % a 50 % en 10 min; detector, UV 254 nm. Esto dio com o resultado 31.7 mg (17.5 %) de 2-(2-{[2-(5-fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridina-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina com o un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) S 8.38 - 8.25 (m, 3H), 8.19 (s, 1H), 7.70 (ddd, J = 10.1 , 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 9.9, 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.92 - 4.83 (m, 2H), 3.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.06 -2.99 (m, 6H).[M+1]+ m/z: 467.2

Ejemplo 1.23

Síntesis de 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil](metil)amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-7-amina (Com puesto 10)

El E squem a 13 representa una ruta de síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

En un vial de 8 mL s e colocaron una m ezcla de 2-(2-[[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino]etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (250 mg, 0.56 mmol, 1 equivalente), (HCHO)n (33 mg, 1.12 mmol, 2 equivalentes), NaBH3CN (105 mg, 1.672 mmol, 3 equivalentes), acetato de sodio (AcONa) (137 mg, 1.67 mmol, 3 equivalentes) y MeOH (3.0 mL). La m ezcla de reacción s e agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla s e diluyó con 10 mL de H²O, s e extrajo con 3 x 10 mL de diclorometano, las ca p a s orgánicas com binadas s e secaron sobre sulfato de sodio anhidro y s e concentraron. El producto crudo s e purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna, XBridge Shield R P 18 O BD, 5 ^m, 19*150 mm; fase móvil, a g u a (NH3H2O al 0.05%) y A CN (2 1% de F a s e B hasta 36% en 8 min); Detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 120.5 mg (47%) de 2-(2-[[2-(1H 1,3-benzodiazol-2-il)etil](metil)amino]etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina com o un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 12.13 (br, 1H), 8.38-8.30 (m, 3H), 7.73-7.67 m, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.12-7.06 (m, 2H), 4.89-4.87 (m, 2H) , 3.30-3.24 (m, 2H), 3.00-2.81 (m, 6H), 2.35 (s, 3H). LCM S (ES) [M+1]+ m/z 463.2.

Ejemplo 1.24

Síntesis de 2-(2-{[2-(1.3-benzoxazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (C om puesto 16)

El E sq u e m a 14 representa una ruta de síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

E sq u e m a 14

Etapa 1:

En un matraz de fondo redondo de 3 b o ca s de 100 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, s e colocaron 2-(3a,7a-dihidro-1,3-benzoxazol-2-il)acetato de etilo (1.2 g, 5.79 mmol, 1.00 equivalente), MeOH (15 mL). Esto fue seguido por la adición de NaBH⁴ (0.44 g, 11.58 mmol, 2.00 equivalentes) en porciones a 0 °C. La solución resultante s e agitó durante 2 horas a 25 °C. A continuación, la reacción s e inactivó mediante la adición de 100 mL de agua/hielo. La solución resultante s e extrajo con 3 x 50 mL de acetato de etilo, s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro y s e concentró al vacío. El residuo s e aplicó a una columna de gel de sílice y s e eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1). Esto dio com o resultado 490 mg (51% ) de 2-(benzo[d]oxazol-2-il)etan-1-ol com o aceite amarillo. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 164.1.

Etapa 2:

En un matraz de fondo redondo de 3 b o ca s de 50 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, s e colocaron 2-(3a,7a-dihidro-1,3-benzoxazol-2-il)etan-1-ol (100 mg, 0.60 mmol, 1.00 equivalente), DCM (5 mL), TEA (128.6 mg, 1.2 7 mmol, 2.10 equivalentes). Esto fue seguido por la adición de una solución de cloruro de metanosulfonilo (MsCl) (72.8 mg, 0.63 mmol, 1.05 equivalentes) en DCM (1 mL) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante s e agitó durante 5 min a 0 °C en un baño de agua/hielo. A continuación, la reacción s e inactivó mediante la adición de 30 mL de agua/hielo. La solución resultante s e extrajo con 3 x 5 mL de diclorometano, s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro y s e concentró al vacío. Esto dio co m o resultado 170 mg (crudo) de metanosulfonato de 2-(benzo[d]oxazol-2-il)etilo com o un sólido amarillo. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 242.0.

Etapa 3:

En un vial de 40 mL, s e colocaron metanosulfonato de 2-(3a,7a-dihidro-1,3-benzoxazol-2-il)etilo (200 mg, 0.82 mmol, 1.00 equivalente), ACN, T E A (166.38 mg, 1.64 mmol, 2.00 equivalentes). La solución resultante s e agitó durante 1 hora a 60 °C en un baño de aceite. A continuación, la reacción s e inactivó mediante la adición de 20 mL de agua/hielo. La solución resultante s e extrajo con 3 x 5 mL de diclorometano y s e lavó con 1 x 10 mL de salmuera. La m ezcla s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro y s e concentró al vacío. El residuo s e aplicó a una columna de gel de sílice y s e eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1/20) para producir 110 mg (90 %) de 2-vinilbenzo[d]oxazol com o un aceite amarillo. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 146.2.

Etapa 4:

En un vial de 40 mL, s e colocaron 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (110 mg, 0.36 mmol, 1.00 equivalente), 2-etenil-3a,7a-dihidro-1,3-benzoxazol (53 mg, 0.36 mmol, 1.00 equivalente), A CN (5 mL), T E A (55 mg, 0.54 mmol, 1.50 equivalentes). La reacción s e agitó a 80 °C durante 16 horas, s e enfrió y s e concentró. El residuo s e diluyó con 10 mL de H²O y s e extrajo con 3 x 10 mL de diclorometano. La ca p a orgánica s e lavó con 20 mL de salmuera, s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro, s e filtró y s e concentró. La m ezcla crudo de reacción s e filtró de nuevo y s e sometió a HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 mM, 19 x 150 mm, Waters; gradiente de elución de M eCN al 5 % en a g u a a M eCN al 5 % en a g u a durante un período de 2 min, M eCN al 5 % en a g u a a M eCN 30 % en a g u a durante otro período de 12 min, en el que a m b o s disolventes contenían FA al 0.1 %). Esto dio com o resultado 20.8 mg (12 %) de 2-(2-[[2-(1.3-benzoxazol-2-il)etil]amino]etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metilo]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 8.35-8.24 (m, 3H), 7.77-7.61 (m, 3H), 7.41-7.28 (m, 3H), 4.87 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.54-3.34 (m, 2H), 3.19-3.06 (m, 4H), 3.04-2.99 (m, 2H). LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 450.2.

Ejemplo 1.25

Síntesis de 2-(2-{[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (Com puesto 7)

El E sq u e m a 15 representa una ruta de síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

En un matraz de fondo redondo de 100 mL, s e colocaron 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)meti1H1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (150 mg, 0.49 mmol, 1.0 equivalente), EtOH (5 mL), 1H-1,3-benzodiazol-2-carbaldehído (108 mg, 0.74 mmol, 1.5 equivalentes). La solución resultante s e agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. S e añadió NaBH ⁴ (37.3 mg, 0.98 mmol, 2.0 equivalentes) y la solución resultante s e agitó durante ⁶ horas a temperatura ambiente. A continuación, la reacción s e inactivó mediante la adición de 5 mL de agua/hielo. La solución resultante s e diluyó con 10 mL de DMF y s e purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa con las siguientes condiciones: columna, gel de sílice C18; fase móvil, A C N en agua, gradiente del 20% al 50% en 15 min; detector, UV 254 nm. Esto dio com o resultado 54.3 mg (25.3%) de 2-(2-{[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metilo]-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-7-amina com o un sólido blanco. RMN 1H (300 m Hz , D M SO -d ⁶) 5 8.38 - 8.27 (m, 3H), 8.16 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 10.3 , 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.38 (dt, J = ⁸.⁶ , 4.4 Hz, 1H), 7.13 -7.11 (m, 2H), 4.88 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.27 (t, J = ^{6 . 8} Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H). LCM S [M+1]+ m/z: 435.1.

Ejemplo 1.26

Síntesis de 2-{1-[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]azetidin-3-il}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (Com puesto 20)

El E squem a 16 representa una ruta de síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

E sq u e m a 16

Etapa 1:

A una solución de 4,6-dicloro-5-pirimidinamina (500.00 mg; 3.05 mmol; 1.00 equivalente) y sal de bis-clorhidrato de (3-fluoropiridin-2-il)metanamina (12 13.79 mg; 6.10 mmol; 2.00 equivalentes) en nBuOH (10 mL) s e le añadió trietilamina (1.70 mL; 12.20 mmol; 4.00 equivalentes). La m ezcla s e calentó en un reactor de microondas a 150 °C durante 1 hora. La solución s e enfrió y s e diluyó con agua, los precipitados resultantes s e recogieron por filtración y s e secaro n al vac ío para producir 6-cloro-N4-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]pirimidin-4,5-diamina 900 mg (>100 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) ⁸ 8.35 (dt, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 10.0, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.76 (dd, J = 5.5, 1.8 Hz, 2H). LCM S [M+1]+ m/z 253.2, 255.4.

Etapa 2:

A una solución de ácido 1-[(benciloxi)carbonil]azetidina-3-carboxílico (370.94 mg; 1.58 mmol; 2.00 equivalentes) en DCM (1 mL) se le añadió 1 gota de DMF seguido de cloruro de oxalilo (0.14 mL; 1.58 mmol; 2.00 equivalentes) a temperatura ambiente. La m ezcla s e agitó durante 1.5 horas y s e concentró para producir 3-(clorocarbonil)azetidin-1-carboxilato de bencilo com o un aceite crudo. El cloruro de ácido crudo s e diluyó con DMA (dimetilacetamida, 1 mL) y se le añadió 6-cloro-N4-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]pirimidin-4,5-diamina (200.00 mg; 0.79 mmol; 1.00 equivalente). D e s p u és de agitar durante 1 hora, la m ezcla se diluyó con EtOAc y N aH C O ³ saturado, las c a p a s orgánicas se combinaron y concentraron, y el sólido se lavó con DCM/Hexano y s e aisló por filtración para producir 3-[(4-cloro-6-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}pirimidin-5-il)carbamoil]azetidina-1-carboxilato de bencilo 370 mg (99 %). RMN ¹ H (400 MHz, DM SO-d ⁶) ⁸ 9.64 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, ⁶ H), 5.03 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.09 (s, 4H), 3.58 (s, 1H). LCM S [M+1]+ m/z 471.1.

Etapa 3:

A una suspensión de 3-[(4-cloro-6-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}pirimidin-5-il)carbamoil]azetidina-1-carboxilato de bencilo (70.00 mg; 0.15 mmol; 1.00 equivalente) en dioxano (1.5 mL) se le añadió 2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano (8 1.17 mg; 0.20 mmol; 1.35 equivalentes). La m ezcla s e calentó a 95 °C durante 25 min, se enfrió y se concentró para producir un aceite crudo. La purificación por cromatografía en columna (Hexanos/EtOAc = 1:9, Et³ N al 1 % ) produjo 3-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il) azetidina-¹ -carboxilato de bencilo 36 mg (54%). r Mn 1H (400 Mh z , cloroformo-d) ⁸ 8.51 (d, J = 3.4 Hz, ¹ H), 8.44 (s, 1H), 7.47 - 7.23 (m, 7H), 5.14 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.46 (td, J = 9.0, 3.0 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.5, 5.7 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 7.6, 3.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 1H). LCMS [M+1]+ m/z: 451.1.

Etapa 4:

A una solución de 3-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)azetidina-1-carboxilato (160 mg, 0.36 mmol, 1.00 eq)) en DCM (3 mL) se le añadió tribromuro de boro (0.70 mL; 1.00 mol/L; 0.70 mmol; 1.94 equivalentes). La m ezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se concentró para producir un producto crudo, el producto crudo se diluyó con agua, s e extrajo con EtOAc, la capa a cu o s a s e separó y s e trató con NaOH, la c a p a a c u o s a s e extrajo nuevam ente con EtOAc (3X), s e combinaron las c a p a s orgánicas, se secaron y concentraron para producir 2-(azetidin-3-il)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5.4-d]pirimidin-7-amina ^{( 8 8} mg), que s e usó para la siguiente etapa sin purificación. LCM S [M+1]+ m/z: 317.0.

Etapa 5:

A una solución de 2-(azetidin-3-il)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (45.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 equivalente) en A cC N (2 mL) s e le añadió N-(2-nitrofenil)prop-2-enamida (30.07 mg; 0.16 mmol; 1.10 equivalentes) y trietilamina (0.04 mL; 2.08 mmol; 2.00 equivalentes). La m e zcla s e agitó durante 15 horas y luego s e concentró y diluyó con AcOH (2 mL); s e añadió hierro (23.83 mg; 0.43 mmol; 3.00 equivalentes) y la m ezcla s e calentó a 80 °C durante 2 h, s e enfrió y s e concentró para producir un producto crudo, que s e diluyó con A cC N y agua. El sólido insoluble s e filtró y el filtrado s e concentró para producir un aceite crudo, que s e purificó por HPLC preparativa para producir 2-{1-[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]azetidin-3-il}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (23 mg, 35 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 8.38 - 8.27 (m, 3H), 8.19 (s, 1H), 7.68 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.45 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = ⁸ .⁸ , 4.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 6.0, 3.4 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.02 (d, J = ^{8 . 6} Hz, 1H), 3.66 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 6.3 Hz, 2H). LCM S [M+1] m/z: 461.1.

Ejemplo 1.27

Síntesis de N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-(2-{[2-(1H-imidazol-2-il)etil]amino}etil)-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (Com puesto 42)

El E sq u e m a 17 representa una ruta de síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

Etapa 1:

En un matraz de fondo redondo de 3 b o ca s de 100 mL, s e colocaron 2-metil-1H-imidazol (3.0 g, 36.54 mmol, 1.0 equivalente), DCM (30 mL), T E A (7.4 g, 73.13 mmol, 2.0 equivalentes). La m ezcla s e enfrió a 0 °C, seguido de la adición de (dorodifenilmetil)benceno (10.7 g, 38.38 mmol, 1.05 equivalentes), que s e añadió gota a gota. La reacción s e agitó durante la noche durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción s e detuvo con H²O (50 mL), la fa s e orgánica s e separó, s e s e c ó sobre Na²S O ⁴ , s e filtró y s e concentró al vacío. El residuo s e purificó en columna de gel de sílice con diclorometano. S e obtuvieron ⁸ g (64%) de 2-metil-1-(trifenilmetil)-1H-imidazol en forma de un sólido blanco. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 325.

Etapa 2:

En un matraz de fondo redondo de 3 b o ca s de 250 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, s e colocaron 2-metil-1-(1, 1 ,2-trifeniletil)-1H-imidazol (5.0 g, 14.77 mmol, 1.0 equivalente), THF (50 mL). Esto fue seguido por la adición de n-BuLi (2.5 M en THF) (4.17 mL, 65.17 mmol, 3.0 equivalentes) a -78 °C. D e s p u és de la adición, la m ezcla s e agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Luego, s e le añadió H COO Et (5.47 g, 73.86 mmol, 5.0 equivalentes) y s e agitó durante 1.5 horas a -78 °C. La reacción s e inactivó mediante la adición de 20 mL de NHCU (ac.), s e extrajo con 3 x 100 mL de acetato de etilo, la f a s e orgánica s e combinó, s e s e c ó sobre Na²S O ⁴ , s e filtró y el filtrado s e concentró al vacío. El residuo s e purificó en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:9). 3 g (55 %) de 2-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-2-il]acetaldehído com o un sólido amarillo claro. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 353.

Etapa 3:

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, s e colocaron 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-7-amina (300 mg, 0.99 mmol, 1.0 equivalente), 2-[1-(trifenilmetil)imidazolidin-2-il]etano-1-ol (521 mg, 1.45 mmol, 1.5 equivalentes), CH Cl3/EtOH = 3/1 ^{( 8} mL) y AcOH (119 mg, 1.98 mmol, 2.0 equivalentes). La m ezcla s e agitó durante la noche a temperatura ambiente. Esto fue seguido por la adición de NaBH3CN (186 mg, 2.96 mmol, 3.0 equivalentes) y s e agitó durante 2 h. La reacción s e inactivó mediante la adición de 5 mL de agua. La solución resultante s e extrajo con 3 x 20 mL de diclorometano, la f a s e orgánica s e combinó, s e s e c ó sobre Na²S O ⁴, s e filtró y s e concentró al vacío. S e obtuvieron 300 mg (crudo) de N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-[2-({2-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-2-il]etil}amino)etilo]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina com o un sólido marrón y s e usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 641.

Etapa 4:

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, s e colocaron N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-[2-([2-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-2-il]etil]amino)etil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (300 mg, cruda de la última etapa), d C m (5 mL) y HCl 4N en dioxano (10 mL). La m e zcla s e agitó durante 2 horas a 50 °C. D e s p u é s de enfriar a temperatura ambiente, la reacción s e concentró al vacío. El residuo s e purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones: SunFire Prep C 18 5 ^m 19*150 mm, C H ³CN/H2O (FA al 2.0%), del 5 % al 35 % en 10 min, 20 mL/min, detector, UV 220 nm. S e obtuvieron 81.8 mg de N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-(2-{[2-(1H-imidazol-2-M)etM]amino}etM)-[1,3]tiazolo[5.4-d]pirimidin-7-amina com o un sólido blanco en sal de ácido fórmico (parcial). RMN ¹ H: (300 MHz, D M SO -d ⁶ , ppm): S 8.45 (br, 1 H), 8.36 - 8.33 (m, 2 H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.14 (s, 2H), 4.92 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.53 - 3.40 (m, 4H), 3.32 - 3.12(m, 4H). LCMS: (ES, m/z): [M-HCOOH+H]+: 399.

Ejemplo 1.28

Síntesis de N-[(3-Fluoropiridin-2-il)metil]-2-(2-{[2-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)etil]amino}etil)-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (Com puesto 35)

El E sq u e m a 18 representa una ruta de síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

Etapa 1:

En un matraz de fondo redondo de 100 mL, s e colocaron (NH⁴)²C O ³ (3.62 g, 37.68 mmol, 3.00 equivalentes) y AcOH (30.00 mL). La solución resultante s e agitó durante 30 min a 100 °C y s e le añadió bromuro de fenacilo (2.50 g, 12.56 mmol, 1.00 equivalente). La solución resultante s e agitó durante 5 horas a 100 °C, s e enfrió y s e diluyó con 50 mL de H²O. El valor de pH de la solución s e ajustó a 12 con NaOH a c u o s o (10%). La solución resultante s e extrajo con 3 x 40 mL de diclorometano y las c a p a s orgánicas s e combinaron. La m ezcla resultante s e lavó con 50 mL de salmuera, s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro y s e concentró. Esto dio como resultado 800 mg (40.2 %) de 2-metil-4-fenil-1H-imidazol en forma de un sólido de color amarillo claro. [M+1]+ m/z: 159.1

E tapa 2 ^:

En un matraz de fondo redondo de 3 b o ca s de 100 mL, s e colocaron 2-metil-4-fenil-1H-imidazol (800 mg, 5.05 mmol, 1.00 equivalente), DCM (10.00 mL) y T E A (1023 mg, 10.11 mmol, 2.00 equivalentes). Esto fue seguido por la adición de cloruro de trifenilmetilo (1691 mg, 6.06 mmol, 1.20 equivalentes) en porciones a 0°C. La solución resultante s e agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La m ezcla resultante s e concentró y el residuo s e aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/8). Esto dio com o resultado 1.7 g (83.94 %) de 2-metil-4-fenil-1-(trifenilmetil)imidazol com o un sólido blanco. [M+1]+ m/z: 401.2.

Etapa 3:

En un matraz de fondo redondo de 3 b o ca s de 100 mL s e colocaron 2-metil-4-fenil-1 -(trifenilmetil) imidazol (1.7 g, 4.24 mmol, 1.00 equivalente) y THF (20 mL). Esto fue seguido por la adición de n-BuLi en h exan o s (5.10 mL, 12.75 mmol, 3.00 equivalentes) gota a gota con agitación a -78 °C. La solución resultante s e agitó durante 1 hora a -78 °C. A esto s e le añadió H COO Et (1.57 g, 21.21 mmol, 5.00 equivalentes) gota a gota con agitación. La solución resultante s e agitó durante 30 min a -78 °C y luego s e inactivó mediante la adición de 10 mL de NH⁴CL La solución resultante s e extrajo con 3 x 50 mL de acetato de etilo y las c a p a s orgánicas s e combinaron, s e lavaron con 30 mL de salmuera, s e secaro n sobre sulfato de sodio anhidro y s e concentraron. El residuo s e aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/10). Esto dio co m o resultado 1.2 g (65.97 %) d e 2-[4-fenil-1-(trifenilmetil)imidazol-2-il]acetaldehído com o un sólido blanco. [M+1]+ m/z: 429.2.

Etapa 4:

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, s e colocaron 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (400 mg, 1.31 mmol, 1.00 equivalente), CH ³Q (6.00 mL), EtOH (2.00 mL) y 2-[4-fenil-1-(trifenilmetil)imidazol-2-il]acetaldehído (675 mg, 1.57 mmol, 1.20 equivalentes). La solución resultante s e agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. A esto s e le añadió NaBH³CN (206 mg, 3.28 mmol, 2.50 equivalentes) a 0 °C. La solución resultante s e agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego s e inactivó mediante la adición de 10 mL de NH⁴Q . La solución resultante s e extrajo con 2 x 20 mL de diclorometano y las c a p a s orgánicas s e combinaron. La m ezcla resultante s e lavó con 30 mL de salmuera, s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro y s e concentró. Esto dio com o resultado 500 mg (53.07 %) de N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-[2-([2-[5-fenil-1-(trifenilmetil)imidazol-2-il] etil]amino)etil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina com o un aceite de color amarillo claro. [M+1]+ m/z: 717.3.

Etapa 5:

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, s e colocaron N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-[2-([2-[5-fenil-1-(trifenilmetil)imidazol-2-il]etil]amino)etil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (500 mg, 0.69 mmol, 1.00 equivalente), DCM (3.00 mL) y HCl (gas) en 1.4-dioxano (3.00 mL, 98.73 mmol, 141.56 equivalentes). La solución resultante s e agitó durante 16 horas a 25 °C, s e concentró y s e diluyó con 5 mL de ACN. El producto crudo s e purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-013): Columna, Columna SunFire Prep C 18 OBD, 19*150 mm 5 ^m 10 nm; fase móvil, a gua (0.1) y A CN (7 % de F ase B hasta 22 % en ⁸ min); detector, UV. Esto dio com o resultado 106.3 mg (32.12 %) de N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-(2-[[2-(4-fenil-3H-imidazol-2-il)etil]amino]etil)-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina com o un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, D M S O -d6) S 8.38 - 8.28 (m, 3H), 8.25 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 3H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 4.89 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.22 - 2.98 (m, 4H), 2.88 (q, J = 6.4 Hz, 2H). [M+1]+ m/z: 475.2.

Ejemplo 1.29

Síntesis de 2-(2-{[2-(5-bencil-1H-imidazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (Com puesto 43)

El E sq u e m a 19 representa una ruta de síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

En un matraz d e fondo redondo de 3 bocas de 250 mL, s e colocaron imidazol (10.00 g, 146.88 mmol, 1.00 equivalente), CH Cl³ (200.00 mL) y T E A (22.30 g, 220.33 mmol, 1.50 equivalentes). Esto fue seguido por la adición de cloruro de dimetilsulfamoílo (23.20 g, 161.57 mmol, 1.10 equivalentes) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, se diluyó con 100 mL de CH Cl³ y se lavó con 2 x 200 mL de salmuera. La mezcla s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro y s e concentró. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1). Esto dio com o resultado 23.0 g (89.37%) de N,N-dimetilimidazol-1-sulfonamida com o un sólido blanco. [M+1]+ m/z: 176.0.

Etapa 2:

En un matraz de fondo redondo de 3 bo cas de 250 mL s e colocaron N,N-dimetilimidazol-1-sulfonamida (10.00 g, 57.07 mmol, 1.00 equivalente) y THF (150.00 mL). Esto fue seguido por la adición de n-BuLi en hexano (24.00 mL, 60.00 mmol, 1.05 equivalentes) gota a gota con agitación a -78 °C. La solución resultante s e agitó durante 15 min a -78 °C. A esto s e le añadió T B S C l (8.60 g, 57.07 mmol, 1.00 equivalente) y la m ezcla s e agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla s e le añadió gota a gota n-BuLi en hexano (23 mL, 57.07 mmol, 1.00 equivalente) con agitación a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a -78 °C. S e añadió BnBr (9.76 g, 57.07 mmol, 1.00 equivalente). La solución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de 30 mL de NH⁴CL La solución resultante se extrajo con 3 x 200 mL de acetato de etilo y las c a p a s orgánicas se combinaron. La m ezcla resultante s e lavó con 2 x 200 mL de salmuera, s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/10). Esto dio com o resultado 4.8 g (22.16 % ) de 4-bencil-2-(tert-butildimetilsilil)-N,N-dimetilimidazol-1-sulfonamida como un sólido blanco. LCM S [M+1]+ m/z: 380.2.

Etapa 3:

En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocaron 4-bencil-2-(tert-butildimetilsilil)-N,N-dimetilimidazol-1-sulfonamida (4.80 g, 12.64 mmol, 1.00 equivalente), THF (50.00 mL) y fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF) (1 N en THF) ( 15.17 mL, 15.17 mmol, 1.20 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se concentró y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3). Esto dio com o resultado 2.5 g (74.51 %) de 4-bencil-N,N-dimetilimidazol-1-sulfonamida com o un sólido blanco. LCM S [M+1]+ m/z: 266.1.

Etapa 4:

En un matraz de fondo redondo de 3 bo cas de 100 mL, s e colocaron 4-bencil-N,N-dimetilimidazol-1-sulfonamida (1.60 g, 6.03 mmol, 1.00 equivalente) y THF (20.00 mL). A esto le siguió la adición de n-BuLi (2.52 mL, 6.27 mmol, 1.04 equivalentes) gota a gota con agitación a -78 °C. La solución resultante s e agitó durante 30 min a -78 °C. A esto se agregó CH ³ I (0.89 g, 6.27 mmol, 1.04 equivalentes) gota a gota. La solución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y s e inactivó mediante la adición de 20 mL de NH⁴Cl. La solución resultante s e extrajo con 3 x 30 mL de acetato de etilo y las c a p a s orgánicas se combinaron. La m ezcla resultante se lavó con 2 x 20 mL de salmuera, se s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro y s e concentró. El residuo s e aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/4). Esto dio com o resultado 1.1 g (65.30 %) de 4-bencil-N,N.2-trimetilimidazol-1-sulfonamida com o un aceite de color amarillo claro. LCM S [M+1]+ m/z: 280.1.

E tapa 5:

En un matraz de fondo redondo de 3 bo cas de 100 mL, se colocaron 4-bencil-N,N.2-trimetilimidazol-1-sulfonamida (1.20 g, 4.29 mmol, 1.00 equivalente) y THF (20.00 mL). A esto le siguió la adición de n-BuLi (5.15 mL, 12.85 mmol, 3.00 equivalentes) gota a gota con agitación a -78 °C. La solución resultante s e agitó durante 1 hora a -78 °C. A esto se le añadió gota a gota H C O O E t (1.59 g, 21.47 mmol, 5.00 equivalentes) y la m ezcla s e agitó durante 30 min a -78 °C y s e inactivó mediante la adición de 20 mL de NH⁴CI. La solución resultante s e extrajo con 3 x 20 mL de acetato de etilo y las c a p a s orgánicas s e combinaron. La m ezcla resultante se lavó con 20 mL de salmuera, s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro y s e concentró. El residuo s e aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3). Esto dio como resultado 300 mg (22.72 %) de 4-bencil-N,N-dimetil-2-(2-oxoetil)imidazol-1-sulfonamida com o un aceite de color amarillo claro. LCM S [M+1]+ m/z: 308.1.

Etapa ⁶ :

En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocaron 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (297 mg, 0.97 mmol, 1.00 equivalente), C h CI³ (3.00 mL), EtOH (1.00 mL), 4-bencil-N,N-dimetil-2-(2-oxoetil)imidazol-1-sulfonamida (300.00 mg, 0.97 mmol, ^{1 . 0 0} equivalente) y AcOH (5.8 mg, ^{0 . 1 0} mmol, ^{0 .1} equivalente). La solución resultante s e agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. A esto s e le añadió NaBHaCN (153 mg, 2.44 mmol, 2.50 equivalentes) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y s e diluyó con 10 mL de H²O La solución resultante s e extrajo con 3 x 10 mL de diclorometano y las c a p a s orgánicas se combinaron. La m ezcla resultante se lavó con 20 mL de salmuera, se s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Esto dio como resultado 400 mg (68.80 % ) de 5-bencil-2-(2-[[2-(7-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1.3]tiazolo[5.4-d]pirimidin-2-il)etil]amino]etil)-N,N-dimetilimidazol-1-sulfonamida como un sólido amarillo claro. LCM S [M+1]+ m/z: 596.2.

Etapa 7:

En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocaron 5-bencil-2-(2-[[2-(7-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino]etil)-N,N-dimetilimidazol-1-sulfonamida (400 mg, 0.67 mmol, 1.00 equivalente), HCl (2 M) (5.00 mL). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 80 °C, se enfrió y se filtró. El producto crudo s e purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-013): Columna, Columna SunFire Prep C 18 OBD, 19*150 mm 5 pm 10 nm; fase móvil, a gua (0.1) y A CN (10 % de F a s e B hasta 25 % en 10 min);

Detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 39.1 mg (11.92 %) de 2-(2-[[2-(4-bencil-3H-imidazol-2-il)etil]amino]etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina com o un sólido blanco. RMN 1H (300 Mh z , D M sO -d ⁶) ⁸ 8.39 - 8.28 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 7.71 (ddd, J = 10.1, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = ⁸.⁶ , 4.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.11 (m, 5H), 6.57 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.9 Hz, 2H). LCM S [M+1]+ m/z: 489.6.

Ejemplo 1.30

Síntesis de N-[(3-azidopiridin-2-il)metil]-2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (Com puesto 17).

El E squem a 20 representa una ruta de síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

En un matraz de fondo redondo de 3 b o ca s de 250 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron ácido 2-bromopiridina-3-carboxílico (10 g, 49.5 mmol, 1.0 equivalente), TE A (5.5 g, 54.5 mmol, 1.1 equivalentes), y t-BuOH (150 mL). El matraz se eva cu ó y s e lavó tres v e c e s con nitrógeno. Esto fue seguido por la adición de D P P a (14.3 g, 52.0 mmol, 1.05 equivalentes). La m ezcla s e agitó durante 2 horas a 80 °C en un baño de aceite. La m ezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, s e inactivó con H²O (100 mL), s e extrajo con 3 x 100 mL de acetato de etilo y la fase orgánica s e lavó con 2 x 25 mL de Na²C O ³ y 2 x 25 mL de salmuera. La m ezcla se s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro, s e filtró y se concentró. El residuo s e purificó en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (3:1). S e obtuvieron 6.7 g (50 %) de N-(2-bromopiridin-3-il)carbamato de tert-butilo en forma de un sólido blanco. L C m S (ES) [M+¹ ]+ m/z: 273.

E tapa 2

En un matraz de fondo redondo de 1 L y 4 bocas, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron N-(2-bromopiridin-3-il)carbamato de tert-butilo (33.8 g, 123.8 mmol, 1.0 equivalente) en THF (500 mL). La reacción s e enfrió a -78 °C. Esto fue seguido por la adición de n-BuLi (124.2 mL, 1318.5 mmol, 2.5 equivalentes) y la reacción s e agitó durante 1 hora a la misma temperatura. S e añadió DMF (10.9 g, 148.5 mmol, 1.2 equivalentes) y se dejó que la temperatura subiera a 0 °C. D e sp u és de esto, la reacción se agitó durante 1 hora. A continuación, la reacción s e inactivó mediante la adición de NH⁴Cl (ac) (300 mL). La solución resultante s e extrajo con 3 x 200 mL de acetato de etilo, se s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro, s e filtró y s e concentró. El residuo s e purificó en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (3:1). S e obtuvieron 11.9 g (43 %) de N-(2-formilpiridin-3-il)carbamato de tert-butilo en forma de un sólido amarillo. Lc Ms (ES) [M+1]+ m/z: 222.

Etapa 3

En un matraz de fondo redondo de 3 b o ca s de 500 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron N-(2-formilpiridin-3-il)carbamato de tert-butilo (11.9 g, 53.5 mmol, 1.0 equivalente) en EtOH (200 mL). Esto fue seguido por la adición de una solución de NH²OH.HCl (3.91 g, 56.2 mmol, 1.05 equivalentes) en K²C O ³ (1 mol/L en H²O) con agitación. La reacción s e agitó a temperatura ambiente durante la noche. La m ezcla s e concentró y s e extrajo con 3 x 100 mL de diclorometano. La fa s e orgánica s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro, s e filtró y se concentró. S e obtuvieron 11.9 g (93 %) de N-[2-[(1E)-(hidroxiimino)metil]piridin-3-il]carbamato de tert-butilo como un sólido amarillo y s e usaron en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 238.

Etapa 4

En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocaron N-[2-[(1E)-(hidroxiimino)metil]piridin-3-il]carbamato de tertbutilo (2.5 g, 10.5 mmol, 1.0 equivalente) en MeOH (100 mL), NH³ H²O (20 mL) y Pd/C (250 mg, 10 % en peso). El matraz se e va cu ó y s e lavó tres v e c e s con nitrógeno, seguido de lavado con hidrógeno. La m ezcla s e agitó durante la noche a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. A continuación, s e filtró la mezcla y s e concentró el filtrado. El residuo s e purificó en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). S e obtuvieron 2.2 g (94 %) de N-[2-(aminometil)piridin-3-il]carbamato de tert-butilo en forma de un aceite amarillo. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 224.

Etapa 5

En un tubo sellado de 40 mL, se colocaron N-[2-(aminometil)piridin-3-il]carbamato de tert-butilo (2.2 g, 9.9 mmol, 1.0 equivalente), N-(2-[7-cloro-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]etil)carbamato (3.4 g, 9.9 mmol, 1.0 equivalente), DMF (20 mL) y DIEA (2.6 g, 19.7 mmol, 2.0 equivalente). La m ezcla s e agitó durante 3 horas a 100 °C en un baño de aceite. D e s p u és de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se diluyó con agua fría (20 mL). La m ezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL*2). La fa s e orgánica se lavó con salmuera y se s e có sobre Na²S O ⁴ , se filtró y el filtrado s e concentró al vacío. El residuo s e purificó en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). S e obtuvieron 1.45 g (28%) N-[2-(7-[[(3-[[(tert-butoxi)carbonil]amino]piridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-2-il)etil]carbamato de bencilo en forma de un sólido marrón. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 536.

Etapa ⁶

En un vial de 20 mL, se colocaron N-[2-(7-[[(3-[[(tert-butoxi)carbonil]amino]piridin-2-il)metil]amino]-[1,3] tiazolo[5,4-d]pirimidin-² -il)etil]carbamato de bencilo (793 mg, 1.5 mmol, ^{1 . 0} equivalente), AcOH (3 mL) y HBr/AcOH (33 %) (3 mL). La m ezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El residuo se disolvió en 20 mL de H²O, s e extrajo con 3 x 20 mL de acetato de etilo y las c a p a s a c u o s a s se combinaron. El valor de pH de la solución s e ajustó a 9 con K²C O ³ sólido, extraído con DCM/MeOH = 10:1 (50 mL*3), y se s e c o sobre Na²S O ⁴. D e sp u és de la filtración, el filtrado se concentró al vacío, S e obtuvieron 409 mg (92 % ) de 2-([[2-(2-aminoetil)-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il]amino]metil)piridin-3-amina en forma de un sólido marrón. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 302.

Etapa 7

En un matraz de fondo redondo de 3 b o ca s de 100 mL, s e colocaron 2-([[2-(2-aminoetil)-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il]amino]metilo )piridin-3-amina (409 mg, 1.4 mmol, 1.0 equivalente), A c N (40 mL, 1.0mmol), NH⁴O A c (104.6 mg, 1.4 mmol, 1.0 equivalente) y 2-etenil-1H-1,3-benzodiazol (195.7 mg, 1.4 mmol, 1.0 equivalente). La m ezcla se agitó durante ⁶ horas a 80 °C en un baño de aceite. La m ezcla de reacción s e enfrió a temperatura ambiente, s e extrajo con 3 x 40 mL de DCM/MeOH = 10:1 y las c a p a s orgánicas s e combinaron y concentraron. S e obtuvieron 309 mg (51 %) de 2-([[2-(2-[[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino]etil)-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il]amino]metil)piridin-3-amina en forma de un sólido marrón. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 446.

Etapa ⁸

En un matraz de fondo redondo de 3 b o ca s de 50 mL, s e colocaron 0.4 mL de H²S O ⁴(c) en H²O ^{( 8} mL) y 2-([[2-(2-[[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino]etil)-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il]amino]metil)piridin-3-amina (320 mg, 0.72 mmol, 1.0 equivalente). La m ezcla s e enfrió a 0 °C, seguido de la adición de una solución de N a N O ² (59.5 mg, 0.86 mmol, 1.2 equivalentes) en H²O (2 mL) gota a gota con agitación. D e s p u é s de agitar durante 20 min, se añadió gota a gota una solución de NaN³ (70.1 mg, 1.08 mmol, 1.5 equivalentes) en H²O (4 mL) con agitación a 0 °C. La solución resultante s e agitó durante 1 hora a 0 °C. El pH de la solución se ajustó a 9 y s e extrajo con DCM (30 mL*2). D e sp u és de concentrar al vacío, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Prep-HPLC-006): Columna, columna XBridge Prep C 18 OBD, 19 cm, 150 mm, 5 pm; fase móvil, a gua (10 mmol/L de NH⁴H C O ³ + NH³.H²O al 0.1% ) y A CN (33% de F a s e B hasta 45 % en 7 min), Detector, UV. se obtuvo 68.9 mg (20 %) de N-[(3-azidopiridin-2-il)metil]-2-(2-[[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino]etil)-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina como un sólido amarillo claro. LCM S (ES, metro/z): [MH] : 472. ¹ RMN H (300 MHz, C D C l³,ppm): ⁸ 8.54 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.61 -7.43 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 2H), 4.76 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.49-3.31 (m, 4H), 3.28-3.12 (m, 4H).

Ejemplo 1.31

Síntesis de 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-5-metoxi-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-7-amina (Com puesto 18).

El E sq u e m a 21 representa una ruta de síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

E squem a 21

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, s e colocaron 2-(2-((2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)amino)etil)-5-cloro-N-((3 -fluoropiridin-2-il)metil)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (60 mg, 0.12 mmol, 1.00 equivalente), MeOH (2.00 mL) y M eO N a (7 mg, 0.13 mmol, 1.05 equivalente). La solución resultante s e agitó durante 16 horas a 50 °C, s e enfrió y s e concentró. El producto crudo s e purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna, columna XBridge Prep C 18 OBD, 19*150 mm 5 |jm; fa s e móvil, a g u a (10 MMOL/L NH⁴ HCO ³ + NH³.H²O al 0.1 %) y A C N (30 % F a s e B hasta 40% en 7 min); detector, ultravioleta. Esto dio como resultado 30 mg (50.4 %) de 2-(2-((2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)amino)etil)-N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-5-metoxitiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina como un sólido blanco. RMN ¹ H (300 MHz, DMSO-da) 5 12.14 (s, 1H), 8.35 (dt, J = 4.7 , 1.5 Hz, 2H), 7.70 (ddd, J = 12.0, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.30 (m, 3H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 4.81 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.08 - 2.92 (m, ⁶ H), 2.27 (s, 1H). LCM S [M+1]+ m/z: 479.2.

Ejemplo 1.32

Síntesis de 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N7-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3 ]tiazolo[5,4-d]pirimidin-5,7-diamina (Com puesto 21)

El E sq u e m a 22 representa una ruta de síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

E squem a 22

E tapa 1

En un matraz de fondo redondo de 100 mL s e colocaron 2-(2-[[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino]etil)-5-cloro-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (500 mg, 1.03 mmol, ^{1 . 0 0} equivalente), dioxano (5.00 mL) e hidrato de hidracina (518 mg , 10.35 mmol, 10.00 equivalentes). La solución resultante s e agitó durante 2 horas a 100 °C, s e enfrió y s e concentró. Esto dio como resultado 270 mg (54.5 %) de 2-(2-[[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino]etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-5-hidrazinil-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina com o un aceite amarillo claro sin purificación adicional. [M+1]+ m/z: 197.9.

Etapa 2

En un reactor de tanque a presión de 50 mL s e colocaron 2-(2-((2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)amino)etil)-N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-5-hidrazinailtiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (200 mg, 0.41 mmol, 1.00 equivalente), EtOH (10.00 mL) y Ni R a n ey (50 mg). La solución resultante s e agitó durante 16 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H² (10 atm), s e filtró y concentró. El producto crudo s e purificó por HPLC preparativa con las s iguientes condiciones: Columna, XBridge Prep C ¹⁸ OBD, 19*150 mm 5 îm; fa s e móvil, a g u a (T F A al 0.1% ) y A CN (30% de F a s e B hasta 40% en 7 min); Detector, UV 254 nm. Esto dio com o resultado 52.5 mg (27.1 %) de 2-(2-((2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)amino)etil)-N7-((3-fluoropiridin-2-il )metil)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5,7-diamina com o un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DM SO-d ⁶ ) 5 8.36 (dt, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 10.0, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 2H), 7.41 (dt, J = ⁸ .⁶ , 4.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 6.2, 3.2 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (d, J = ^{6 . 8} Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.5 Hz, 4H). [M+1]+ m/z: 464.2.

Ejemplo 1.33

Síntesis de 3-[3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin-3-il]-N-[2-(2-{[2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-2-il)etil]amino}etil)-1H-1,3-benzodiazol-5-il]propanamida (Com puesto ^{2 2} ).

El E sq u e m a 23 representa una ruta de síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

En un vial de 40 mL, s e colocaron 2-(2-aminoetil)-N-[(2-fluorofenil)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (460 mg, 1.5 16 mmol, 1 equivalente), 2-etenil-5-nitro-1H-1,3-benzodiazol (286.85 mg, 1.5 16 mmol, 1.00 equivalente), T E A (306.88 mg, 3.033 mmol, 2.0 equivalentes) y A CN (10 mL, 192.047 mmol, 125.46 equivalentes). La solución resultante s e agitó durante 16 horas a 80 °C en un baño de aceite. La m ezcla resultante s e concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 190 mg (25.44 %) de N-[(2-fluorofenil)metil]-2-(2-[[2-(5-nitro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino]etil)-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina com o un sólido marrón. l C m S (Es ) [M+¹ ]+ m/z: 494

Etapa 2:

En un vial de 40 mL, s e colocaron N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-(2-[[2-(5-nitro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino]etil)-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (190 mg, 0.386 mmol, 1 equivalente), DCM (20 mL, 314.601 mmol, 815.53 equivalentes), t Ea ( 156.14 mg, ¹ .543 mmol, 4.0 equivalentes) y B o c2O (168.38 mg, 0.772 mmol, ^{2 . 0 0} equivalentes). La solución resultante s e agitó durante 2 horas a 30 °C. A continuación, la reacción s e inactivó mediante la adición de 50 mL de agua/hielo. La solución resultante s e extrajo con 3 x 20 mL de diclorometano; la ca p a orgánica s e combinó, s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro y s e concentró al vacío. El residuo s e aplicó a una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (10:1). Esto dio como resultado 240 mg (89.81 %) N-[2-(7-[[(tert-butoxi)carbonil][(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]-N-[2-(5-nitro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]carbamato de tert-butilo com o un sólido amarillo. l C m S (Es ) [M+¹ ]+ m/z: 694

E tapa 3

En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocaron N-[2-(7-[[(tert-butoxi)carbonil][(3-fluoropiridin-2-il)metil] amino]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]-N-[2-(5-nitro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]carbamato de tert-butilo (240 mg, 0.346 mmol, 1 equivalente), Fe (58.04 mg, 1.039 mmol, 3.00 equivalentes), NH⁴Cl (55.59 mg, 1.039 mmol, 3.0 equivalentes), a gua (5 mL) y EtOH (5 mL). La solución resultante s e agitó durante 1 hora a 60 °C en un baño de aceite. A continuación, la reacción s e inactivó mediante la adición de 50 mL de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 mL de acetato de etilo y la c a p a orgánica se combinó. La m ezcla resultante se lavó con 1 * 20 mL de salmuera. La m ezcla se s e có sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (10:1). Esto dio com o resultado 154 mg (67.07 % ) de N-[2-(5-amino-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]-N-[2-(7-[[(tert-butoxi)carbonil][(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil] carbamato de tert-butilo com o un sólido amarillo. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 664.

Etapa 4

En un vial de 40 mL, se colocaron N-[2-(5-amino-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]-N-[2-(7-[[(tert- butoxi)carbonil][(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]carbamato de tert-butilo (154 mg, 2.032 mmol, 1 equivalente), ácido 3-[3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin-3-il]propanoico (38.61 mg, 0.232 mmol, ^{1 . 0 0} equivalente), DMF (4 mL), DIEA (60.06 mg , 0.465 mmol, 2.0 equivalentes) y HATU (132.52 mg, 0.349 mmol, 1.5 equivalentes). La solución resultante s e agitó durante 2 horas a 25 °C. A continuación, la reacción s e inactivó mediante la adición de 0.5 mL de agua. El producto crudo (5 mL) se purificó mediante HPLC preparativa ultrarrápida con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): columna, gel de sílice C18; fase móvil, ACN/agua (NH³ H²O al 0.5%) = 45/55 aumentando hasta A c N / a g u a NH³ H²O al (0.5%) = 75/25 en 7 min; Detector, UV 254 nm. Esto dio com o resultado 115 mg (61.03 %) de N-[2-(5-[3-[3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin-3-il]propanamido]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]-N-[2-(7-[[(tert-butoxi)carbonil] [(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]carbamato de tert-butilo com o un sólido amarillo. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 812.

Etapa 5

En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocaron N-[2-(5-[3-[3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin-3-il]propanamido]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]-N-[2-(7-[[(tert-butoxi)carbonil][(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il) etil]carbamato de tert-butilo (100 mg, 0.123 mmol, 1 equivalente), y T F A (2 mL). La solución resultante s e agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La m ezcla de reacción se vertió en 5 mL de a gua helada y luego s e ajustó a pH ⁸ con bicarbonato de sodio a cu o so saturado. La solución resultante s e extrajo con 3 * 10 mL de DCM. Las c a p a s orgánicas se combinaron, se lavaron con carbonato de sodio (acuoso) y salmuera, s e secaron y concentraron al vacío. La mezcla de reacción cruda s e filtró y se sometió a HPLC preparativa inversa (columna Prep-C18, 5 mM XBridge, 19 * 150 mm, Waters; elución en gradiente de MeCN al 35 % en a gua hasta MeCN al 50 % en a gua durante un período de 7 min, en la que la fase a cu o sa contiene NH⁴H C O ³ 10 pM am oníaco al 0.5%) para proporcionar 14.7 mg (19.27 %) de 3-[3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin-3-il]-N-[2-(2-[[2-(7-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino]etil)-1H-1,3-benzodiazol-5-il]propanamida com o un sólido blanco. r Mn ¹ H (300 Mh z , DM SO -d ⁶) ⁸ 12.05 (br, 1H), 9.85 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 10.1, 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.81-3.53 (m, 2H), 3.35-3.21(m, 2H), 3.07-2.91 (m, 5H), 2.84 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = ⁸.⁶ , 6.7 Hz, 2H), 2.03 (td, J = 7.4, 2.7 Hz, 2H), 1.77 (dd, J = 8.7, 6.7 Hz, 2H), 1.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H). LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 612.

Ejemplo 1.34

Síntesis de 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-5-ol (C om puesto 23).

El E sq u e m a 24 representa una ruta d e síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

En un matraz de fondo redondo de 500 mL, s e colocaron 2,4,6-tricloro-5-nitropirimidina (20.00 g, 87.56 mmol, 1.00 equivalente), EtOH (300.00 mL) y Fe (19.56 g, 352.04 mmol, 4.00 equivalentes). Esto fue seguido por la adición de AcOH (10.52 g, 175.12 mmol, 2.00 equivalentes) gota a gota con agitación. La solución resultante s e agitó durante 2 horas a 60 °C, s e enfrió y s e diluyó con 500 mL d e H²O. El valor d e pH de la solución s e ajustó a 7 con N a H C O ³ (10 %). Los sólidos s e filtraron. La solución resultante s e extrajo con 3 x 200 mL de acetato d e etilo y las ca p a s orgánicas s e combinaron y s e secaro n sobre sulfato de sodio anhidro y s e concentraron. El residuo s e aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3). Esto dio como resultado 8.0 g (46.0 %) de 2.4.6-tricloropirimidin-5-amina como un sólido blanco. [M+1]+ m/z: 197.9.

Etapa 2

En un matraz de fondo redondo de 500 mL, se colocaron 2.4.6-tridoropirimidin-5-amina (8.00 g, 40.31 mmol, 1.00 equivalente), D M S O (100 mL) y sulfano disódico (3.23 g, 40.31 mmol, 1.00 equivalente). La solución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y s e diluyó con 200 mL de H²O. La solución resultante s e extrajo con 2 x 100 mL de acetato de etilo y las c a p a s a c u o s a s se combinaron. El valor de pH de la solución s e ajustó a 2 con HCl conc. La solución resultante s e extrajo con 2 x 100 mL de acetato de etilo y las c a p a s orgánicas s e combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Esto dio como resultado 5.0 g (63.2%) de 5-amino-2.6-dicloropirimidin-4-tiol com o un sólido amarillo. [M+1]+ m/z: 195.9

Etapa 3

En un matraz de fondo redondo de 250 mL s e colocaron 5-amino-2.6-dicloropirimidin-4-tiol (5.00 g, 25.50 mmol, 1.00 equivalente), NMP (60.00 mL) y N-(3-cloro -3-oxopropil)carbamato de bencilo (9.25 g, 38.25 mmol, 1.50 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 100 °C, se enfrió y se diluyó con 100 mL de H²O. La solución resultante s e extrajo con 3 x 100 mL de acetato de etilo y las c a p a s orgánicas s e combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro y luego s e concentraron. El residuo s e aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/4). Esto dio como resultado 4.0 g (40.9 %) de (2-(5.7-diclorotiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil)carbamato de bencilo en forma de un sólido amarillo claro. [M+1]+ m/z: 383.0.

Etapa 4

En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocaron (2-(5,7-diclorotiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil)carbamato de bencilo (4.00 g, 10.43 mmol, 1.00 equivalente), DMF (50.00 mL), DIEA (2.70 g, 20.87 mmol, 2.00 equivalentes) y 1-(3-fluoropiridin-2-il)metanamina (1.58 g, 12.52 mmol, 1.20 equivalentes). La solución resultante s e agitó durante 3 horas a 100 °C, s e enfrió y se diluyó con 100 mL de H²O. La solución resultante s e extrajo con 3 x 50 mL de acetato de etilo y las c a p a s orgánicas se combinaron y secaron en un horno a presión reducida y luego se concentraron. El residuo s e aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (5/1). Esto dio como resultado 2.9 g (58.7 % ) de (2-(5-cloro-7-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil)carbamato de bencilo com o un sólido amarillo claro. [M+¹ ]+ m/z: 473.1

Etapa 5

En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocaron (2-(5-cloro-7-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil)carbamato de bencilo (2.90 g, 6.13 mmol, 1.00 equivalente) y T FA (30.00 mL). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 50 °C, s e enfrió y s e diluyó con 50 mL de H²O. El valor de pH de la solución s e ajustó a ⁸ con NaOH (10 %). El producto crudo se purificó por HPLC preparativa ultrarrápida con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): columna, gel de sílice C18; fase móvil, H²O (NH³.H²O al 0.1%)/Ac N = 10/1 aumentando hasta H²O (NH³.H²O al 0.1%)/ACN = 3/1 en 15 min; Detector, UV. Esto dio com o resultado 1.6 g (77.0 % ) de 2-(2-aminoetil)-5-cloro-N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina com o un aceite amarillo claro. [M+1]+ m/z: 339.1 E tapa 6

En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocaron 2-(2-aminoetil)-5-cloro-N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (1.60 g, 4.72 mmol, 1.00 equivalente), A c N (20 mL), 2-etenil-1H-1,3-benzodiazol (0.68 g, 4.72 mmol, 1.00 equivalente) y A cO N H ⁴ (0.73 g, 9.44 mmol, 2.00 equivalentes). La solución resultante s e agitó durante 16 horas a 40 °C, s e enfrió y se diluyó con 20 mL de MeOH. El producto crudo s e purificó mediante HPLC preparativa ultrarrápida con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): columna, gel de sílice C18; fase móvil, H²O (HCOOH al 0.1%)/ACN = 10/1 aumentando hasta H²O (H CO O H al 0.1 %)/ACN = 3/1 en 12 min; Detector, UV. Esto dio com o resultado 980 mg (42.9 % ) de 2-(2-((2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)amino)etil)-5-cloro-N-((3-fluoropiridina-2-il)metil)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina com o un sólido amarillo. [M+1]+ m/z: 483.1

Etapa 7

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocaron 2-(2-((2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)amino)etil)-5-cloro-N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (650.00 mg, 1.34 mmol, 1.00 equivalente), DM SO (10.00 mL), K²C O ³ (1.30 g, 9.421 mmol, 7.00 equivalentes) y N-hidroxiacetamida (303 mg, 4.03 mmol, 3.00 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 16 horas a ⁸⁰ °C, se enfrió y s e filtró. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-006): Columna, Columna XBridge Prep C ¹⁸ OBD, 19*150 mm 5 |jm; fase móvil, a gua (10 MMOL/L NH⁴H C O ³ + NH³.H²O al 0.1% ) y A C N (30% de fase B hasta 40% en 7 min); Detector, UV 254 nm. Esto dio com o resultado 20.9 mg (3.0 % ) de N-((2-(2-((2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)amino)etil)-7-(((3- fluoropiridin-2-il)metil)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)oxi)acetamida com o un sólido blanco y 101.3 mg (16.2 % ) de 2-(2-((2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)amino)etil)-7-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-ol com o sólido blanco. RMN ¹ H (300 MHz, DM SO -d ⁶) ⁸ 8.37 (dt, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.71 (ddd, J = 10.1, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.15 -2.89 (m, ⁸ H). [M+1]+ m/z: 465.2

Ejemplo 1.35

Síntesis de 2-(1-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}propan-2-il)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-7-amina (Com puesto 24).

El E sq u e m a 25 representa una ruta de síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

E sq u e m a 25

Etapa 1:

A una solución de 4,6-didoro-5-pirimidinamina (500.00 mg; 3.05 mmol; 1.00 equivalente) y sal de bis clorhidrato de (3-fluoropiridin-2-il)metanamina (769.39 mg, 12 13.79 mg; 6.10 mmol; 2.00 equivalentes) en nBuOH (10 mL) s e le añadió trietilamina (1.70 mL; 12.20 mmol; 4.00 equivalentes) y la m ezcla s e calentó en un horno microondas a 150 °C durante 1 h. La m ezcla s e enfrió y s e diluyó con a g u a y los precipitados resultantes s e recogieron por filtración y s e secaro n a alto va c ío para producir 6-cloro-N4-((3-fluoropiridin-2-il)metil)pirimidin-4,5-diamina (900 miligramos).

Etapa 2:

A una solución de ácido 3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-metilpropanoico (587.37 mg; 2.48 mmol; 2.00 equivalentes) (670.00 mg; 2.65 mmol; 2.00 equivalentes) en DCM (5 mL) s e le añadieron 5 gotas de DMF seguido de cloruro de oxalilo (0.30 mL; 3.47 mmol; 2.80 equivalentes) a temperatura ambiente. La m ezcla s e agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y s e concentró para producir cloruro de ácido crudo. El cloruro de ácido crudo s e diluyó con DMA (dimetilacetamida, 4 mL) y s e le añadió 6-cloro-N4-((3-fluoropiridin-2-il)metil)pirimidin-4,5-diamina (314.00 mg; 1.24 mmol; 1.00 equivalente ). D e s p u és de agitar durante 1 hora, la m e zcla s e diluyó con EtOAc y N aH CO ³ saturado, la c a p a orgánica s e sep a ró y s e concentró. El sólido resultante s e lavó con DCM/Hexano y s e aisló por filtración para producir N-{2-[(4-cloro-6-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}pirimidin-5-il)carbamoil]-2-metiletil}carbamato (330 mg). LCM S [M+1]+ m/z: 473.2.

Etapa 3

A una solución de N-{2-[(4-doro-6-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}pirimidin-5-il)carbamoil]-2-metiletil}carbamato de bencilo (330.00 mg , 0.70 mmol; 1.00 equivalente) en dioxano (7.5 mL) se le añadió 2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano (381.03 mg; 0.94 mmol; 1.35 equivalentes). D e s p u és de desgasificar y agitar a 95 °C durante 2 horas, la mezcla s e enfrió y se concentró. El residuo crudo s e purificó por cromatografía en columna para producir N-[2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)propil]carbamato de bencilo (120 mg) Etapa 4

A una solución de N-[2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)propil] carbamato de bencilo (190.00 mg; 0.42 mmol; 1.00 equivalente) en Dc M (3.5 mL) s e le añadió tribromuro de boro (0.84 mL; ^{1 . 0 0} mol/L; 0.84 mmol; 2.00 equivalentes). D e s p u é s de agitar durante 2 horas, la m ezcla s e concentró y s e lavó con éter. El sólido se filtró y el sólido filtrado se diluyó con EtOAc y N aH C O ³ saturado. Luego, la capa orgánica s e separó y se concentró para producir 2-(1-aminopropan-2-il)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina com o un sólido crudo, que s e usó en la siguiente etapa sin purificación.

Etapa 5

A una suspensión de 2-(1-aminopropan-2-il)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (120.00 mg; 0.38 mmol; 1.00 equivalente) y N-(2-nitrofenil)prop-2-enamida (72.43 mg; 0.38 mmol; 1.00 equivalente) en A cC N (2 mL) s e le añadió trietilamina (0.08 mL; 0.57 mmol; 1.50 equivalente). La m ezcla s e agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 4 horas. La m ezcla s e concentró, el residuo s e diluyó con A cO H (2 mL) y luego se le añadió hierro (210.49 mg; 3.77 mmol; 10.00 equivalentes). La m ezcla resultante s e calentó a 80 °C durante 2 horas, se enfrió y se diluyó con A cC N y agua. El material insoluble s e filtró y el filtrado s e sometió a HPLC preparativa para producir 2-(1-{[2- (1H-1,3-benzodiazol -2-il) etil]amino} propan-2-il) -N-[(3-fluoropiridin-2-il) metil]- [1,3]tiazolo [5,4-d] pirimidin-7-amina (47.3 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) ⁸ 8.37 - 8.22 (m, 4H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 7.0, 3.5 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.94 (td, J = 15.4, 15.0, 7.3 Hz, ⁶ H), 2.05 (s, 0H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H). [M+1]+ m/z: 463.1.

Ejemplo 1.36

Síntesis de 2-{1-[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]-3-fluoroazetidin-3-il}-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-7-amina (Com puesto 25).

El Com p uesto 25 se sintetizó de m anera similar a la del Com p uesto 24, reem plazando el ácido 3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-metilpropanoico con ácido 1-[(benciloxi)carbonil]-3-fluoroazetidin-3-carboxílico. RMN 1H (400 MHz, DM SO -d ⁶) ⁸ 12.18 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.33 (d, J = 22.0 Hz, 2H), 7.69 (ddd, J = 9.9, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.37 (dt, J = ⁸.⁶ , 4.4 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 7.3, 3.7 Hz, 2H), 4.89 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 19.0 , 9.3 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H). [M+1]+ m/z: 477.0.

Ejemplo 1.37

Síntesis de 2-[(2R)-2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}propil]-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-7-amina (Com puesto 26).

El Co m p uesto 26 s e sintetizó de m anera similar a la del Com p uesto 24, reem plazando el ácido 3­ {[(benciloxi)carbonil]amino}-2-metilpropanoico por ácido (3R)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}butanoico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 8.21 (s, 1H), 7.67 (ddd, J = 9.9, 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (ddt, J = 12.9, 8.5, 3.8 Hz, 3H), 7.07 (dt, J = 5.9, 3.5 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.23 - 3.10 (m, 4H), 3.10 - 2.99 (m, 2H), 2.98 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 4.6 Hz, 3H). [M+1]+ m/z: 463.0.

Ejemplo 1.38

Síntesis d e 2-(2-{[2-(7-{[(3-fluoropyndin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino}etil)-1H-1,3-benzo diazol-5-carboxilato d e metilo (Com puesto 27).

El E sq u e m a 26 representa una ruta d e síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

E sq u e m a 26

En un matraz de fondo redondo d e 250 mL, s e colocaron 3.4-diaminobenzoato d e metilo (5.00 g, 30.088 mmol, 1.00 equivalente), THF (100.00 mL), trietilamina (6.089 g, 60.176 mmol, 2.00 equivalentes) y cloruro d e 3- cloropropanoilo (11.45 9 g, 92.064 mmol, 3.00 equivalentes). La solución resultante s e agitó durante 16 horas a temperatura ambiente.

A continuación, la reacción s e inactivó mediante la adición de 1000 mL de agua. Los sólidos se recogieron por filtración. Esto dio com o resultado 10.5 g (100.5 % ) de 3.4-bis(3-cloropropanamido)benzoato de metilo en forma de un sólido amarillo. LCM S (ES) [M+1]+ m/z 347.1.

Etapa 2

En un matraz de fondo redondo de 500 mL se colocaron 3.4-bis(3-cloropropanamido)benzoato de metilo (10.50 g, 30.243 mmol, 1.00 equivalente) y cloruro de hidrógeno (100.00 mL, 4 M). La solución resultante s e agitó durante 16 horas a 80 °C. La m ezcla resultante s e concentró. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (10:1). Las fracciones recogidas s e combinaron y concentraron. Esto dio com o resultado 2.1 g (34.3 %) de 2-vinil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo en forma de un sólido blanquecino. LCM S (ES) [M+1]+ m/z 203.1.

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocaron 2-vinil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo (100.00 mg, 0.495 mmol, 1.00 equivalente), trietilamina (150.00 mg, 1.482 mmol, 3.00 equivalentes), acetonitrilo (10.00 mL, 0.731 mmol, 1.48 equivalentes) y 2-(2-aminoetil)-N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (150.50 mg, 0.494 mmol, 1.00 equivalente). La solución resultante s e agitó durante 16 horas a 80 °C. La m ezcla resultante se concentró. La m ezcla de reacción cruda s e filtró y s e sometió a HPLC preparativa de fase inversa (columna Prep-C18, 5 |j M SunFire, 19 * 150 mm, Waters; gradiente de elución de M eCN al 20 % en a g u a hasta MeCN al 30 % en a g u a durante un período de 10 min, en el que am bos disolventes contenían FA al 0.1 %) para proporcionar el compuesto del título com o un sólido blanquecino. (22.4 mg, 8.2 %). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 507.2.

Ejemplo 1.39

Síntesis de 2-[(2S)-2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}propil]-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-7-amina (Com puesto 28).

El Com p uesto 28 se sintetizó de m anera similar a la del Com p uesto 24, reem plazando el ácido 3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-metilpropanoico por ácido (3S)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}butanoico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) ⁸ 8.35 - 8.29 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.68 (ddd, J =10.0 , 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.38 (ddt, J = 12.8, 8.5, 3.8 Hz, 3H), 7.07 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 14.9 Hz, 5H), 3.04 - 2.92 (m, 3H), 1.09 (d, J = 4.9 Hz, 3H). [M+1]+ m/z: 463.0.

Ejemplo 1.40

Síntesis de 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}-1-fluoroetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-7-amina (Com puesto 30).

El C om puesto 30 s e sintetizó de manera similar a la del Com puesto 24, reem plazando el ácido 3-{[ (benciloxi)carbonil]amino}-2-metilpropanoico por ácido 3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-fluoropropanoico. RMN 1H (400 MHz, DM SO-d ⁶) 5 8.53 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.31 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 10.3, ^{8 .6} Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 5.9, 3.3 Hz, 2H), 7.37 (dt, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.88 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H). [M+1]+ m/z: 467.1.

Ejemplo 1.41

Síntesis de 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-5-metil-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-7-amina (Com puesto 31).

El Com p uesto 31 s e sintetizó de manera similar a la del C om puesto 24, reem plazando la 4,6-dicloro-5-pirimidinamina con 4,6-dicloro-2-metil-5-pirimidinamina. RMN 1H (400 MHz, D M SO -d ⁶) 5 8.34 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 10.0, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = ⁸.⁶ , 4.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.19 (t, J = ^{6 . 6} Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H). [M+1]+ m/z: 463.3.

Ejemplo 1.42

Síntesis de N-[(3-azidopiridin-2-il)metil]-2-(2-{[2-(5-yodo-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-7-amina (Com puesto 32).

El E squem a 27 representa una ruta de síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

E sq u e m a 27

E tapa 1:

En un matraz de fondo redondo de 100 mL, s e colocaron N-(2-[7-doro-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]etil)carbamato de bencilo (1.5 g, 0.004 mmol, 1 equivalente), N-[2-(aminometil)piridin-3-il]carbamato de tert-butilo (0.96 g, 0.004 mmol, 1 equivalente), DIEA (1.67 g, 0.013 mmol, 3 equivalentes) y DMF ( 30 mL). La solución resultante s e agitó durante 4 horas a 100 °C en un baño de aceite. La m e zc la resultante s e concentró. El residuo s e aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo Las fracciones recogidas s e combinaron y concentraron. Esto dio com o resultado 1.4 g (60.78 %) de N-[2-(7-[[(3-[[(tert-butoxi)carbonil]amino]piridin-2-il)metil]amino]-[1,3 ]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]carbamato de bencilo com o un sólido amarillo. LCM S (ES) [M+1]+ m/z 536.

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, s e colocaron N-[2-(7-[[(3-[[(tert-butoxi)carbonil]amino]piridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]carbamato de bencilo (1.4 g, 1 equivalente), A cO H (5 mL) y bromuro de etanocarboperoxoilo (5 mL). La solución resultante s e agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La m ezcla resultante s e concentró. La solución resultante s e diluyó con 80 mL de agua. El valor de pH de la solución s e ajustó a 10 con K²C O ³. La solución resultante s e extrajo con 1 x 100 mL de DCM:MeOH = 10:1 y la ca p a orgánica s e combinó, s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro y s e concentró. Esto dio com o resultado 0.81 g (crudo) de 2-([[2-(2-aminoetil)-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il]amino]metil)piridin-3-amina com o un sólido marrón. LCM S (ES) [M+¹ ]+ m/z 302.

En un matraz de fondo redondo de 100 mL, s e colocaron 2-([[2-(2-aminoetil)-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il]amino]metil)piridin- 3-amina (270 mg, 0.896 mmol, 1 equivalente), 2-etenil-5-yodo-1H-1,3-benzodiazol (266.16 mg, 0.985 mmol, 1.1 equivalentes), A cO N H ⁴ (345.29 mg, 4.479 mmol, 5.00 equivalentes) y A C N (60 mL, 1.462 mmol, 1.63 equivalentes). La solución resultante s e agitó durante 1 noche a 80 °C en un baño de aceite. La m ezcla resultante s e concentró. El producto crudo s e purificó mediante HPLC preparativa ultrarrápida. Esto dio com o resultado 200 mg (50.10 %) de 2-([[2-(2-[[2-(5-yodo-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino]etil)-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il]amino]metil) piridin-3-amina com o un sólido blanco. LCM S (ES) [M+1]+ m/z 572.

En un vial de ⁸ mL, s e colocaron una solución de H²S O ⁴ (0.05 mL, 0.001 mmol, 0.01 equivalente) en H2O (0.3 mL), 2-([[2-(2-[[2-(5-yodo-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino]etil)-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il]amino]metil)piridin-3-amina (50 mg, 0.087 mmol, 1 equivalente). Esto fue seguido por la adición de una solución de NaNO ² (12.07 mg, 0.175 mmol, 2 equivalentes) en H2O (2.0 mL) gota a gota con agitación a 0 °C en 1 min. La solución resultante s e agitó durante 40 min a 0 °C en un baño de hielo/sal. A esto s e le añadió una solución de N a N (17.06 mg, 2.062 mmol, 3 equivalentes) en H²O (0.3 mL) a °C. La solución resultante s e agitó durante 1 hora a 0 °C en un baño de hielo/sal. A continuación, la reacción s e inactivó mediante la adición de 1 mL de Na²C O 3. La solución resultante s e extrajo con 4 x 20 mL de diclorometano y la c a p a orgánica s e concentró. La reacción s e repitió 3 v e c e s . El producto crudo s e purificó mediante HPLC preparativa ultrarrápida (Prep-C18, 20-45M, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; elución en gradiente de MeCN al 25 % en a gu a hasta MeCN al 40 % en a gu a durante un período de 10 min, en el que am bo s disolventes contenían FA al 0.1%). Esto dio com o resultado 49.8 mg (23.82 %) de N-[(3-azidopiridin-2-il)metil]-2-(2-[[2-(5-yodo-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino]etil)-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina com o un sólido blanquecino. r Mn 1H (300 MHz, D M SO-d ⁶) 5 8.37-8.20 (m, 3H), 8.10 (br, 1H), 7.84-7.72 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.31-3.20 (m, 2H), 3.10-2.91 (m, ⁶ H). LCM S (ES) [M+1]+ m/z 598.1.

Ejemplo 1.43

Síntesis de N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-{2-[(2-{1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}etil)amino]etilo}-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-7-amina (Com puesto 33).

El C o m p u e sto 33 s e sintetizó de m anera similar a la del C o m p u e sto 1, reem plazando N-(2-nitrofenil)prop-2-enamida con N-(3-nitropiridin-2-il)acrilamida. RMN 1H (300 MHz, D M SO-d ⁶) 5 8.34 (dt, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.23 (dd, J = 4.8 , 1.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 10.0, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = ⁸.⁶ , 4.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.05 (tt, J =8.5 , 3.5 Hz, ⁶ H). [M+1]+ m/z: 450.2

Ejemplo Comparativo 1.44

Síntesis de 2-(2-{[2-(7-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino1.3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino}etil)-2.3-dihidro-1H-indazol-3-ona (Com puesto 34 (no c a e dentro del a lcan ce de la invención)).

El E squem a 28 representa una ruta de síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

E tapa 1

En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocaron ácido 2-hidrazinilbenzoico (5 g, 32.9 mmol, 1.0 equivalente) y HCl(c) (100 mL). La m ezcla se agitó durante 12 horas a 85 °C. D e sp u és de enfriarse a temperatura ambiente, la m ezcla resultante se concentró al vacío. El residuo s e diluyó con 20 mL de H²O, y el valor de pH de la solución se ajustó a 8~9 con K²C O ³ sólido. La solución se concentró nuevam ente al vacío y luego el residuo se disolvió en 200 mL de DCM/MeOH (2:1) y se filtró del sólido. A continuación, el filtrado s e concentró al vacío. S e obtuvieron 3.4 g (77 %) de 2.3-dihidro-1H-indazol-3-ona como un sólido marrón y se uso en la etapa siguiente directamente sin purificación adicional.

Etapa 2

En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocaron 2.3-dihidro-1H-indazol-3-ona (3.4 g, 25.3 mmol, 1.0 equivalente), DMF (60 mL) y 1.2-dibromoetano (4.7 g, 25.3 mmol, 1.0 equivalente). La m ezcla s e agitó durante 5 horas a 100 °C. D e sp u és de enfriarse a temperatura ambiente, el residuo se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones: columna C 18 -120 g, C H ³CN/H²O (TFA al 0.05 %), del 5 % al 70 % en 15 min. El producto s e concentró al va c ío para eliminar CH ³CN y el residuo s e ajustó a pH 7 con K²C O ³ sólido y luego s e extrajo con DCM (50 mL*2). Luego, el producto s e combinó en la fase orgánica, s e s e c ó sobre Na²S O ⁴, s e filtró y el filtrado s e concentró al vacío. S e obtuvieron 540 mg (^{8 .8} %) de 2-(2-bromoetil)-2.3-dihidro-1H-indazol-3-ona en forma de un sólido amarillo.

Etapa 3

En un vial de 40 mL se colocaron 2-(2-bromoetil)-2.3-dihidro-1H-indazol-3-ona (540 mg, 2.24 mmol, 1.0 equivalente, CH ³CN (10 mL) y DIEA (870 mg, 6.75 mmol, 3.0 equivalentes). La mezcla s e agitó durante 2 horas a 80 °C. La mezcla de reacción s e enfrió y s e concentró al vacío. El residuo s e purificó en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). S e obtuvieron 300 mg (83%) de 1H.2H.8H-[1,2]diazeto[1,2-a]indazol-8-ona en forma de un sólido blanco.

Etapa 4

En un vial de 40 mL, se colocaron 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (190 mg, 0.62 mmol, 1.0 equivalente), C H ³CN ^{( 8} mL), 1H,2H,8H-[1,2]diazeto[1,2-a]indazol-8-ona (100 mg, 0.62 mmol, 1.0 equivalente) y NH⁴O A c (48 mg, 0.62 mmol, 1.0 equivalente). La m ezcla se agitó durante 16 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió y se purificó directamente por HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna, Xbridge shield R P 18 OBD, fa s e móvil, CH ³CN/ a gu a (NH⁴OH al 0.05%) del 15 % al 80% en ⁸ min; Detector UV 254 nm. S e obtuvieron 60.1 mg (21 % ) de 2-([[2-(7-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino]metil)-2.3.3a,7a-tetrahidro-1H-indazol-3-ona com o un sólido marrón claro. RM n ¹ H (300 MHz, DM SO-d ⁶) ⁸ 8.36-8.33 (m, 3H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.77-6.72 (m, 1H), 6.05 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 (q, J = ⁶ .⁶ , 12.9 Hz, 2H), 3.80 (q, J = 5.4, 11.1 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H). LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 465.

Ejemplo 1.45

Síntesis de 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-7-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]oxazolo[5,4-d] pirimidin-5-ol (Com puesto 36).

El E squem a 29 representa una ruta d e síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

Etapa 1

En un matraz de fondo redondo de 250 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte d e nitrógeno, s e colocaron una solución d e 2.4.6-tricloro-5-nitropirimidina (10.00 g, 1.00 equivalente) en THF (50 mL). Esto fue seguido por la adición d e una solución de so d a cáustica (1.76 g, 1.00 equivalente) en H²O (50 mL) gota a gota con agitación a temperatura ambiente. La solución resultante s e agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El valor d e pH d e la solución s e ajustó a 2-3 con HCl (1 mol/L). La solución resultante s e extrajo con 3 x 100 mL de diclorometano, s e s e c ó sobre sulfato d e sodio anhidro y s e concentró. Esto dio com o resultado 8.5 g (92 %) d e 2.6-dicloro-5-nitropirimidin-4-ol com o un sólido amarillo claro. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 210.

E tapa 2

En un matraz de fondo redondo de 3 b o ca s de 250 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 2.6-didoro-5-nitropirimidin-4-ol (8.50 g, 1.00 equivalente) en EtOH (50 mL) y H O Ac (50.00 mL). S e añadió hierro (9.11 g, 4.00 equivalentes) en porciones. La solución resultante s e agitó durante 2 horas a 60 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. La solución resultante s e extrajo con 3 x 100 mL de diclorometano y las c a p a s orgánicas s e combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y s e concentraron. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (4:5). Esto dio com o resultado 6.1 g (83.6 % ) de 5-amino-2.6-dicloropirimidin-4-ol com o un sólido blanquecino. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 180.

En un matraz de fondo redondo de 250 mL s e colocaron 5-amino-2.6-dicloropirimidin-4-ol (6.10 g, 33.891 mmol, 1.00 equivalente) y N-(3-cloro-3-oxopropil)carbamato de bencilo (9.83 g, 40.669 mmol, 1.20 equivalentes) en NMP (100 mL). La solución resultante s e agitó durante 4 horas a 100 °C en un baño de aceite. El producto crudo s e purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna, SunFire Prep C 18 OBD; fase móvil, agua (FA al ⁰ .¹ %)/Ac N; Detector, ^{2 2 0} nm. Esto dio como resultado 5.1 g (39.07 % ) de N-[2-[(2,4-dicloro-6-hidroxipirimidin-5-il)carbamoil]etil]carbamato de bencilo com o un aceite amarillo claro. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 385.

En un matraz de fondo redondo de 250 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron C ²Cl⁶ (7.81 g, 33.100 mmol, 2.50 equivalentes), P p h ³ (10.42 g, 39.720 mmol, 3.00 equivalentes), T E A (10.72 g, 10 5.919 mmol, 8.00 equivalentes) y N-[2-[(2,4-dicloro-6-hidroxipirimidin-5-il)carbamoil]etil]carbamato de bencilo (5.10 g, 13.240 mmol, 1.00 equivalente). La solución resultante s e agitó durante 20 min a temperatura ambiente. La solución resultante s e dejó reaccionar, con agitación, durante 20 minutos adicionales a temperatura ambiente. A continuación, la reacción s e inactivó mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 mL de diclorometano, s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo s e aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (3:1). Esto dio com o resultado 1.8 g (37.03 %) de N-(2-[5,7-dicloro-[1,3]oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]etil)carbamato de bencilo en forma de un sólido amarillo claro. l C m S (ES) [M+1]+ m/z: 367.

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, s e colocaron N-(2-[5,7-dicloro-[1,3]oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]etil)carbamato de bencilo (1.80 g, 4.902 mmol, 1.00 equivalente), clorhidrato de 1-(3-fluoropiridin-2-il)metanamina (1.20 g, 7.353 mmol, 1.50 equivalentes), DIEA (1.90 g, 14.706 mmol, 3.00 equivalentes) y DMF (20.00 mL, 281.57 1 mmol, 57.44 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 100 °C en un baño de aceite. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de a g u a (50 mL). La solución resultante s e extrajo con 3 x 100 mL de acetato de etilo y las c a p a s orgánicas s e combinaron y s e secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (¹ :² ). Esto dio como resultado ^{1 . 6} g (71.44 %) de N-[2-(5-cloro-7-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]oxazolo[5.4-d]pirimidin-2-il)etil]carbamato de bencilo com o un sólido amarillo claro. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 457.

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, s e colocaron N-[2-(5-doro-7-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]carbamato de bencilo (1.50 g, 3.283 mmol, 1.00 equivalente) y trifluoroacetaldehído (20 mL). La solución resultante se agitó durante 3 horas a 50 °C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución s e ajustó a 7-8 con N a H C O ³ (1 mol/L). La solución resultante se extrajo con 3 x 100 mL de acetato de etilo, s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro y s e concentró. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio com o resultado 700 mg (66.06 %) de 2-(2-aminoetil)-5-cloro-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]oxazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina com o un sólido marrón claro. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 323.

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, s e colocaron 2-(2-aminoetil)-5-cloro-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]oxazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (480 mg, 1.487 mmol, 1.00 equivalente), N-(2-nitrofenil)prop-2-enamida (285.82 mg, 1.487 mmol, 1.00 equivalente), NH⁴O A c (229.29 mg, 2.975 mmol, 2.00 equivalentes) y MeCN (20.00 mL, 380.494 mmol, 255.83 equivalentes). La solución resultante se agitó durante la noche a 40 °C. La m ezcla resultante s e concentró. El residuo s e aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio com o resultado 350 mg (45.70 %) de 3-[[2-(5-cloro-7-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino]-N-(2-nitrofenil)propanamida com o un sólido blanquecino. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 515.

En un matraz de fondo redondo de 25 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, s e colocaron 3-[[2-(5-cloro-7-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino]-N-(2-nitrofenil)propanamida (350 mg, ^{0 .6 8 0} mmol, 1.00 equivalente) y H O Ac (10.00 mL, 174.515 mmol, 256.74 equivalentes). A esto le siguió la adición de Fe (151.84 mg, 2 .719 mmol, 4.00 equivalentes) en varios lotes a 60 °C. La solución resultante s e agitó durante 2 horas a 60 °C. Los sólidos s e filtraron. El producto crudo s e purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna, SunFire Prep C 18 OBD; fase móvil, a g u a (FA al 0.1)/ACN; detector, 220nm. Esto dio como resultado 230 mg (72.47 %) de 2-(2-[[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino]etil)-5-cloro-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]oxazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina com o un sólido blanquecino. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: ^{4 6 7}.

En un matraz de fondo redondo de 25 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron 2-(2-[[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino]etil)-5-doro-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]oxazolo[5,4-d]pirimidin-7-ami -na (230.00 mg, 0.493 mmol, 1.00 equivalente), carbonato de potasio (342.88 mg, 2.463 mmol, 5.00 equivalentes), ácido acetohidroxámico (110.9 3 mg, 1.478 mmol, 3.00 equivalentes) y DM SO (10.00 mL, 140.786 mmol, 285.80 equivalentes). La solución resultante s e agitó durante 1 hora a 80 °C. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna, SunFire Prep C 18 OBD, 19*150 mm 5 pm 10 nm; fa s e móvil, a gu a (FA al 0.1% ) y ACN; detector, 254. Esto dio com o resultado 26.6 mg (12.04 % ) de 2-(2-[[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino]etil)-7-[[(3-fluoropiridin-2- il)metil]amino]-[1,3]oxazolo[5,4-d]pirimidin-5-ol com o un sólido blanco. RMN ¹ H (300 MHz, D M SO -d ⁶, ppm) : ⁸ 8.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.30 (br, 2H), 7.72 (ddd, J = 10.0, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.49-7.36 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.35-2.67 (m, ⁸ H). LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 449.

Ejemplo 1.46

Síntesis de N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-{2-[(2-{1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}etil)amino]etil}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimi din-7-amina (Com puesto 37).

El C om p u e sto 37 s e sintetizó de m anera similar a la del C om p u e sto 1, reem plazando N-(2-nitrofenil)prop-2-enamida con N-(3-nitropiridin-4-il)acrilamida com o un sólido. RMN 1H (300 MHz, D M sO -d ⁶) ⁸ 8.77 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.34 (dt, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 12.0, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.5, 1.1 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = ⁸.⁶ , 4.4 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.22 (t, J = ^{6 .6} Hz, 2H), 3.12 - 2.95 (m, ⁶ H).

[M+1]+ m/z: 450.2.

Ejemplo 1.47

Síntesis de 2-(1-{[2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino}etil)fenol

(Com puesto 38).

El Com p uesto 38 s e sintetizó de manera similar a la del Com p uesto 27, usando 2-vinilfenol para reem plazar el 2-vinil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo. RMN 1H (300 MHz, DM SO -d ⁶) ⁸ 8.32 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 4.88 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.01 (d, J = ^{6 .6} Hz, 1H), 3.29 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 1.31(d, J = ^{6 . 6} Hz, 3H). [M+1]+ m/z: 425.2.

Ejemplo 1.48

Síntesis de 3-[3-(but-3-yn-1-il)-3H-diazirin-3-il]-N-{[2-(2-{[2-(7-{[(3-fluoropiridina-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-2-il)etil]amino}etil)-1H-1,3-benzodiazol-5-il]metilo}propanamida (Com puesto 39).

Etapa 1

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, s e colocaron 2-(2-((2-(7-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil)amino)etil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo (500.00 mg, 0.987 mmol, 1.00 equivalente), DCM (20.00 mL), trietilamina (300.00 mg, 2.965 mmol, 3.00 equivalentes) y dicarbonato de di-tert-butilo (431.00 mg, 1.9 75 mmol, 2.00 equivalentes). La solución resultante s e agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante s e concentró. El residuo s e aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2:1). Las fracciones recogidas s e combinaron y concentraron. Esto dio como resultado 540 mg (77.4 %) de 2-(2-((tertbutoxicarbonil)(2-(7-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil)amino)etil)-1H-benzo[di imidazol-1.5-dicarboxilato 1 -(tert-butil) 5-metil com o un sólido blanquecino. LCM S (ES) [m 1]+ m/z 707.3.

Etapa 2

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, s e colocaron 2-(2-((tert-butoxicarbonil)(2-(7-(((3-fluoropiridin-2-il) metil)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil)amino)etil)-1H-benzo[d]imidazol-1.5-dicarboxilato de 1-(tert-butil)5-metilo (500.00 mg, 0.707 mmol, 1.00 equivalente), y THF (20.00 mL). Luego, s e le añadió gota a gota DIBAL (14 mL, 1 M, 14 .147 mmol, 20.00 equivalentes) a -78 °C. La solución resultante s e agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuación, la reacción s e inactivó mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante s e extrajo con 3 x 50 mL de acetato de etilo y se s e c ó a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (10:1). Las fracciones recogidas s e combinaron y concentraron. Esto dio com o resultado 355 mg (73.9 % ) de (2-(7-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etilo)(2-(5-(hidroximetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)carbamato de tert-butilo com o un sólido blanquecino. LCM S (ES) [M+1]+ m/z 579.2.

Etapa 3

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, s e colocaron (2-(7-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il) etil)(2-(5-(hidroximetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)carbamato de tert-butilo (350.00 mg, 0.516 mmol, 1.00 equivalente), DCM (20.00 mL), Et³ N (104.50 mg, 1.033 mmol, 2.00 equivalentes) y cloruro de metanosulfonilo (59.00 mg, 0.515 mmol, 1.00 equivalente). La solución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La m ezcla resultante s e lavó con 2 x 10 mL de agua. A continuación, la m ezcla s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Esto dio com o resultado 280 mg (71.8 % ) de 2-(2-((tert-butoxicarbonil)(2-(7-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)tiazolo[5.4-d]pirimidin-2-il)etil)amino)etil)-5-(((metilsulfonil)oxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de tert-butilo com o un sólido amarillo claro. LCM S (ES) [M+¹ ]+ m/z 757.3.

Etapa 4

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocaron 2-(2-((tert-butoxicarbonil)(2-(7-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil)amino)etil)-5-(((metilsulfonil)oxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de tert-butilo (280.00 mg, 0.370 mmol, 1.00 equivalente), DCM (20.00 mL), Et³ N (112.00 mg, 1.10 7 mmol, 2.99 equivalentes) y azidosodio (36.00 mg, 0.554 mmol, 1.50 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La m ezcla resultante s e lavó con 3 x 10 mL de agua. La m ezcla s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo s e aplicó a una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (10:1). Las fracciones recogidas s e combinaron y concentraron. Esto dio com o resultado 180 mg (69.1 % ) de 5-(azidometil)-2-(2-((tert-butoxicarbonil)(2-(7-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil)amino)etil)-1H-benzo[d] imidazol-¹ -carboxilato de tert-butilo com o un sólido amarillo claro. Lc Ms (ES) [M+¹ ]+ m/z 704.3.

Etapa 5

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, s e colocaron 5-(azidometil)-2-(2-((tert-butoxicarbonil)(2-(7-(((3-fluoropiridin-2-il)metil))amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil)amino)etil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de tert-butilo (160.00 mg, 2.027 mmol, 1.00 equivalente), THF (10.00 mL), y trifenilfosfano (119.26 mg, 0.455 mmol, 2.00 equivalentes). La solución resultante s e agitó durante 16 horas a 60 °C. La mezcla resultante s e concentró. El residuo s e aplicó a una columna de gel de sílice con diclorometano+NH³ H²O al 0.1%/metanol (10:1). Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron. Esto dio como resultado 85 mg (55.2 % ) de 5-(aminometil)-2-(2-((tert-butoxicarbonil)(2-(7-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil)amino)etil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de tert-butilo com o un sólido amarillo. LCM S (ES) [M+1]+ m/z 678.3.

Etapa ⁶

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocaron 5-(aminometil)-2-(2-((tert-butoxicarbonil)(2-(7-(((3-fluoropiridin-2-il)metilo) )amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil)amino)etil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de tert-butilo (80.00 mg, 0.118 mmol, 1.00 equivalente), DCM (5.00 mL ), ácido 3-[3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin-3-il]propanoico (19.50 mg, 0 .117 mmol, 0.99 equivalentes), HATU (67.00 mg, 0.176 mmol, 1.49 equ ivalen tes ) y DIEA (45.50 mg, 0.352 mmol, 2.98 equivalen tes). La solución resultante s e agitó durante 3 horas a tem peratura am biente. La m ezcla resultante se concentró. El residuo s e aplicó a una colum na de gel de sílice con diclorometano/metanol (10:1). Las fracciones reco gid as se combinaron y concentraron. Esto dio com o resultado 55 mg (56.4 %) de 5-((3-(3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin-3-il)propanamido)metil)-2-(2-((tert-butoxicarbonil)(2-(7-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)tiazolo[5,4-d] pirimidin-2-il)etil)amino)etil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de tert-butilo com o un sólido amarillo claro. l C m S (ES) [M+1]+ m/z 826.4.

Etapa 7

En un m atraz de fondo redondo de 50 mL, se colocaron 5-((3-(3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin-3-il)propanamido)metil)-2-(2-((tert-butoxicarbonil)(2-(7-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil)amino)etilo)-1H-benzo[d] im idazol-1-carboxilato de tert-butilo (50.00 mg, 0.061 mmol, 1.00 equivalente), Dc M (3.00 mL) y 2.2.2-trifluoroacetaldehído (1.00 mL). La solución resultante se agitó durante 1 hora a tem peratura am biente. La m ezcla resultante se concentró. La m ezcla de reacción cruda s e filtró y se som etió a H PLC preparativa de fa s e inversa (colum na SunFire Prep-C 18, 5 ^m, 19 x 150 mm, W aters; gradiente de elución de MeCN al 20 % en agu a hasta M eCN al 30 % en agu a durante un período de 10 min., en el que am bos disolventes contenían FA al 0.1 %) para proporcionar el com puesto del título com o un sólido amarillo (5.4 mg, 14.3 %). RMN 1H (300 MHz, C D ³ DO): 5 8.58 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 5.0, 3.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.78-4.54 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.46 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 3.39 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.22 (t, J = ^{6 . 8} Hz, 2H), 2.26 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 2.15 -1.95 (m, 4H), 1.79 (dd, J = 8.5, ^{6 . 8} Hz, 2H), 1.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H). LCM S (ES) [M+1]+ m/z 626.2.

Ejemplo 1.49

Sín tesis de 2-(2-{[1-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)propan-2-il]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-7-amina (C om puesto 40).

El E squem a 31 representa una ruta de síntesis para preparar un ejem plo del com puesto.

Etapa 1

S e disolvió 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (140.00 mg; 0.46 mmol;

1.00 equivalente) [Int-1] en m etanol (5 mL). S e añadieron ácido acético (26.33 ^L; 0.46 mmol; 1.00 equivalente) y 3-oxobutanoato de metilo (74.5 ^L; 0.69 mmol; 1.50 equivalentes), seguido de tam ices m oleculares de 3A (activados, 0.9 g). D esp u és de 1 h, la reacción s e enfrió en un baño de hielo. S e añadió cianoborohidruro de sodio (57.8 mg; 0.92 mmol; 2.00 equivalentes) y la reacción s e agitó durante 64 horas a 30 °C. S e añadió una solución de bicarbonato de sodio (20 mL) y s e evapo ró el disolvente orgánico. La fa s e a c u o s a s e extrajo con a cetato de etilo (2 x 100 mL) y las fa s e s orgán icas com bin adas s e secaro n sobre sulfato de sodio. D esp u és de la evaporación del disolvente, el residuo s e purificó m ediante crom atografía en gel de sílice (gradiente de NH⁴OH al ⁰ .¹ %/metanol/diclorometano) para producir 3-{[2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino}butanoato de metilo ^{( 60} mg, 32% ).

M S (ES+): (M+H)+ = 405.0.

Etapa 2

S e disolvió 1-(1H -Benzim idazol-2-il)etanona (0.85 g; 5.30 mmol; 1.00 equivalente) en diclorom etano (2 mL). S e añadieron trietilamina (0.04 mL; 0.31 mmol; 1.50 equivalentes) y luego dicarbonato de di-tert-butilo (53.74 mg; 0.25 mmol; 1.20 equivalentes). D e sp u és de 15 h, s e añadió m ás dicarbonato de di-tert-butilo (25 mg) en diclorom etano (1 mL) y s e continuó agitando durante 7 horas. Luego s e añadieron solución de bicarbonato de sodio (20 mL) y acetato de etilo (50 mL). Las fa s e s s e separaron, la fa s e a cu o sa se extrajo con m ás acetato de etilo (2 x 25 mL) y las fa s e s o rgán icas com bin adas se lavaron con solución de cloruro de sodio (10 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio.

D esp u és de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por crom atografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/diclorometano) para producir 3-([(tert-butoxi)carbonil][2-(7-([(3-fluoropiridin-2-il)metil]aminoH1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino}butanoato de metilo (74 mg, 71 %). MS (ES+): (M+H)+ = 505.2.

Etapa 3

S e disolvió 3-{[(tert-butoxi)carbonil][2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino} butanoato de metilo (74.00 mg; 0.15 mmol; 1.00 equivalente) en THF (2 mL) y m etanol (0.5 mL) y s e agitó en un baño de a gu a con hielo. A continuación, s e le añadió lentam ente hidróxido de litio (10.5 mg; 0.44 mmol; 3.00 equivalentes) disuelto en agu a (1 mL) y la reacción s e agitó a 25 °C. D esp u és de 24 horas, s e evaporaron los disolventes. S e añadió acetato de etilo (10 mL) y la solución s e acidificó cuidadosam ente con HCl ⁶ M hasta pH 3. A continuación, la solución s e evaporó a seq u ed ad , el residuo s e coevap o ró dos v e c e s con tolueno y s e se c ó a alto vacío . El residuo de ácido 3-{[(tert-butoxi)carbonil][2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino}butanoico se uso directam ente en la siguiente etapa. M S (ES+): (M+H)+ = 491.

Etapa 4

S e disolvió ácido 3-{[(tert-butoxi)carbonil][2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il) etil]amino}butanoico (72.00 mg; 0 .15 mmol; 1.00 equivalente) en N,N-dimetilformamida (2 mL). S e añadieron 1.2-bencenodiam ina (2 1.5 mg; 0.20 mmol; 1.35 equivalentes) y N,N-diisopropiletilamina (0.03 mL; 0.20 mmol; 1.35 equivalentes) y luego 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU, 75.5 mg; 0.20 mmol; 1.35 equivalentes). D e sp u és de 15 horas, la reacción se recogió en acetato de etilo (50 mL) y solución de bicarbonato de sodio (20 mL). Las fa s e s s e separaron y la fa se a cu o sa s e extrajo con m ás acetato de etilo (20 mL). A continuación, las fa s e s o rgán icas com bin adas s e secaro n sobre sulfato de sodio. Los disolventes se evaporaron y el residuo s e purificó m ediante crom atografía en gel de sílice (gradiente de metanol/diclorometano) para producir N-{1-[(2-aminofenil)carbamoil]propan-2-il}-N-[2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-² -il)etil]carbamato de tert-butilo (75 mg, ⁸⁸ %). Ms (ES+): (M+H)+ = 581.2.

Etapa 5

S e disolvió N-{1-[(2-aminofenil)carbamoil]propan-2-il}-N-[2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-2-il)etil]carbamato de tert-butilo (75.00 mg; 0 .13 mmol; 1.00 equivalente) en ácido acético (2 mL) y se agitó en un bloque de calentam iento a 80 °C. D esp u és de 30 min, la reacción s e concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo (50 mL) y s e lavó con solución de bicarbonato de sodio (10 mL). Las fa s e s se separaron y la fa se a cu o sa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las fa s e s orgán icas com binadas se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó para producir un residuo de N-[1-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)propan-2-il]-N-[2-(7-{[(3-fluoropiridina-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]carbamato de tert-butilo, que se usó directam ente en la siguiente etapa. MS (ES+): (M+H)+ = 563.3.

Etapa ⁶

S e disolvió N-{1-[(2-aminofenil)carbamoil]propan-2-il}-N-[2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-2-il)etil]carbamato de tert-butilo (75.00 mg; 0.13 mmol; 1.00 equivalente) en diclorom etano (1.5 mL) y se enfrió en un baño de hielo. S e añadió lentam ente ácido trifluoroacético (0.65 mL) y la reacción s e agitó a 25 °C durante 2 horas. A continuación, la reacción s e evaporó hasta seq u ed a d y s e purificó m ediante crom atografía de fa s e inversa (colum na W aters X S ele ct C SH C 18 , gradiente de acetonitrilo al 0-50 %/ácido fórmico a cu o so al 0.1 %) para producir 2- (2-{[1-(1H -1,3-benzodiazol-2-il) propan-2-il]amino} etil)-N- [(3-fluoropiridin-2-il) metil]-[1,3] tiazolo[5,4-d] pirimidin-7-am ina (57 mg, 87% ) com o un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 8.37 (s, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 2H), 7.70 (ddd, J = 10.0, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.41 -7.31 (m, 3H ), 4.86 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.96 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.68 -3.4 8 (m, 5H), 3.35 -3.28 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 3H). M S (ES+): (M+H)+= 463.2.

Ejemplo 1.50

Sín tesis de 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)propil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1.3 ]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-am ina (C om puesto 41).

El E squem a 32 representa una ruta de sín tesis para preparar un ejem plo del com puesto.

Etapa 1

S e disolvió 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina [Int-1] (300.00 mg; 0.99 mmol; 1.00 equivalente) en m etanol (seco, 9 mL). S e añadió ácido acético (56 ^L; 0.99 mmol; 1.00 equivalente) para producir una solución turbia. A continuación, s e añadieron 2-m etil-3-oxopropanoato de etilo (192 mg; 1.48 mmol; 1.50 equivalentes) y 0.5 g de tam ices m oleculares activad os 3A. D e sp u és de d o s horas, la reacción s e enfrió en un baño de hielo. S e añadió cianoborohidruro de sodio (124 mg; 1.97 mmol; 2.00 equivalentes) en porciones y la reacción se agitó a 25 °C. D e sp u és de 20 horas, s e le añadió solución de bicarbonato de sodio y s e evaporaron los disolventes orgánicos. La fa s e a cu o sa restante s e extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) y las fa s e s o rgán icas com bin adas se seca ro n sobre sulfato de sodio. D e sp u és de la evaporación , el residuo crudo s e purificó por crom atografía en gel de sílice (gradiente de NH⁴OH/metanol/diclorometano) para producir un residuo de 3-{[2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d ]pirimidin-2-il)etil]amino}-2-metilpropanoato de etilo (0.17 g, 41% ). M S (ES+): (M+H)+ = 419.1.

Etapa 2

S e disolvió 3-{[2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino}-2-metilpropanoato de etilo (170.00 mg; 0.41 mmol; 1.00 equivalente) en diclorom etano (5 mL). S e añadieron trietilamina (0.10 mL; 0.71 mmol; 1.75 equivalentes) y luego dicarbonato de di-tert-butilo (133 mg; 0.61 mmol; 1.50 equivalentes) y la reacción se agitó a 25 °C. D e sp u és de 16 horas, s e le añadió m ás dicarbonato de di-tert-butilo (43 mg) en diclorom etano (1 mL) y la reacción s e agitó durante ⁸ horas m ás. S e añadieron a gu a (10 mL), solución de bicarbonato de sodio (10 mL) y acetato de etilo (50 mL) y las fa s e s s e separaron. La fa s e a cu o sa s e extrajo (2 x 50 mL de acetato de etilo), las fa s e s orgán icas com bin adas s e lavaron con solución de cloruro de sodio y s e seca ro n sobre sulfato de sodio. D e sp u és de la evaporación del disolvente, el residuo crudo s e purificó m ediante crom atografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/diclorometano) para producir un residuo de 3-{[(tert-butoxi)carbonil][2-(7-{[(3-fluoropiridina) -2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino}-2-metilpropanoato de etilo (178 mg, 84 % ).M S (e S+): (M+H)+ = 519.2.

Etapa 3

S e disolvió 3-{[(tert-butoxi)carbonil][2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino}-2-m etilpropanoato de etilo (178.00 mg; 0.34 mmol; 1.00 equivalente) en THF (2 mL) y m etanol (0.5 mL) y se agitó en un baño de agu a con hielo. S e añadió lentam ente hidróxido de litio (anhidro) (41 mg; 1.72 mmol; 5.00 equivalentes) disuelto en a gu a (1 mL). La reacción se agitó a 25 °C durante 14 horas. S e añadió cuidadosam en te HCl ⁶ M a la reacción para producir un pH de aproxim adam ente 4. La m ezcla de reacción s e evap o ró a seq u ed a d y el residuo se suspen dió en tolueno (20 mL) y s e evaporó a seq u ed a d nuevam ente. D e sp u és de repetir una v e z m ás, el residuo se se c ó a alto va cío para producir ácido 3-{[(tert-butoxi)carbonil][2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-² -il)etil]amino}-² -m etilpropanoico (0.29 g m ezcla cruda).M S (ES+): (m H)+ = 491.1.

Etapa 4

S e disolvió ácido 3-{[(tert-butoxi)carbonil][2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil] amino}-² -m etilpropanoico (168.00 mg; 0.34 mmol; ^{1 . 0 0} equivalente) en N,N-dimetilformamida ^{( 2} mL). S e añadieron 1,2-ben cenodiam ina (50.00 mg; 0.46 mmol; 1.35 equivalentes), N,N-diisopropiletilamina (0.08 mL; 0.46 mmol; 1.35 equivalentes) y luego 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU, 176 mg; 0.46 mmol; 1.3 5 equivalentes). D e sp u és de 2 horas, la reacción se repartió en acetato de etilo (50 mL) y solución de bicarbonato de sodio (50 mL). Las fa s e s se separaron y la fa s e a cu o sa se extrajo con acetato de etilo (50 mL). Las fa s e s orgán icas com binadas s e lavaron con solución de cloruro de sodio y s e secaron sobre sulfato de sodio. D esp u és de la evaporación, el residuo se purificó por crom atografía en gel de sílice (gradiente de m etanol/diclorom etano) para producir un residuo de N-{2-[(2-aminofenil)carbamoil]-2-metiletil}-N-[2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]carbamato de tert-butilo (0.22 g).M S (ES+): (M+H)+ = 58 1.1.

Etapa 5

S e disolvió N-{2-[(2-aminofenil)carbamoil]-2-metiletil}-N-[2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-2-il)etil]carbamato de tert-butilo 0.20 g; 0.34 mmol; 1.00 equivalente) en ácido acético (4 mL) y s e agitó en un bloque de calentam iento a 80 °C. D e sp u és de 40 min, la reacción s e concentró, el residuo s e disolvió en acetato de etilo (100 mL) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio (50 mL). S e separaron las fa se s , se extrajo la fa se a cu o sa con acetato de etilo (2 x 50 mL) y luego se secaro n las fa s e s orgán icas com binadas sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido de la evaporación del disolvente (N-[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)propil]-N-[2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil] amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]carbamato de tert-butilo) se uso directam ente en la siguiente etapa. M S (ES+): (M+H)+ = 563.

Etapa ⁶

S e disolvió N-{1-[(2-aminofenil)carbamoil]propan-2-il}-N-[2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-2-il)etil]carbamato de tert-butilo (75.00 mg; 0.13 mmol; 1.00 equivalente) en diclorom etano (4 mL) y se enfrió en un baño de hielo. S e añadió lentam ente ácido trifluoroacético (1.70 mL; 0.20 mol/L; 0.34 mmol; 1.01 equivalentes) y la reacción se agitó a 25 °C. D esp u és de 1 hora, la reacción se evaporó y se s e c ó a alto vacío . La purificación m ediante crom atografía d e fa s e inversa (colum na W aters X S ele ct C SH C 18 , gradiente de acetonitrilo al 0-50 %/ácido fórm ico a cu o so al 0 .1% ) produjo 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)propil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (0 .15 g, 87% ). RMN 1H (400 MHz, D M SO -d⁶) 5 8.39 - 8.27 (m, 3H), 7.70 (ddd, J = 10.0, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 4.90 - 4.80 (m, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 7H), 1.4 7 (d, J = 6.2 Hz, 3H). M S (ES+): (M+H)+= 463.1.

Ejemplo 1.51

S ín tesis de 2-(2-{[2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino}etil)fenol (C om pu esto 44).

En un m atraz de fondo redondo de 100 mL s e colocaron 2-(2-metoxifenil) etanol (1.00 g, 1 equivalente) y DCM (50 mL). Esto fue seguido por la adición de Dess-M artin (2.90 g, 1.05 equivalentes) a 0 °C. La solución resultante s e agitó durante 3 horas a tem peratura am biente. Los sólidos s e filtraron. La m ezcla resultante s e concentró. El residuo se aplicó a una colum na de gel d e sílice con a ceta to d e etilo/éter d e petróleo (3:1). Esto dio com o resultado 0.8 g de 2-(² -metoxifenil) acetald ehíd o com o un aceite incoloro.

Etapa 2

En un m atraz de fondo redondo de 100 mL, s e colocaron 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiperidin-2-il)metil]-octahidro-[1.3] tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (700.00 mg, 1.00 equivalente), 2-(2-m etoxifenil)acetaldehído (420.00 mg, 1.20 equivalentes), C H C h (20.00 mL) y EtOH (6.00 mL). Esto fue segu id o por la adición d e triacetoxiborohidruro d e sodio (1.20 g, 2.50 equivalentes), en porciones a 0 °C. La solución resultante s e agitó durante la noche a tem peratura am biente. A continuación, la reacción s e inactivó m ediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante s e extrajo con 3 x 20 mL de acetato de etilo y las c a p a s o rgán icas s e com binaron y s e seca ro n so bre sulfato de sodio anhidro y s e concentraron. El residuo s e aplicó a una colum na de gel de sílice con aceta to de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio com o resultado 300 mg de N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-(2-[[2-(2-metoxifenil)etil]amino]etil)-[1.3] tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina com o un sólido blanco. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 439.

Etapa 3

En un m atraz de fondo redondo de 100 mL, purgado y mantenido con una atm ósfera inerte de nitrógeno, s e colocaron DCM (50.00 mL), N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-(2-[[2-(2-metoxifenil)etil]amino]etil)-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (500.00 mg, 1.00 equivalente). Esto fue seguido por la adición de BBr³ (11.40 mL, 10.00 equivalentes) gota a gota con agitación a -50 °C en 10 min. La solución resultante s e calentó a 0 °C y s e agitó durante 2 horas a 0 °C. A continuación, la reacción s e inactivó m ediante la adición de 5 mL de agua. La solución resultante s e extrajo con 3 x 20 mL de diclorom etano concentrado. El producto crudo s e purificó m ediante HPLC preparativa ultrarrápida (P rep-C 18 , 20-45 M, 120 g, Tianjin B onna-A gela T echnologies; elución en gradiente de M eCN al 30 % en a gu a hasta M eCN al 60 % en a g u a durante un período de 10 min, en el que am bos disolventes contenían NH³.H²O al 0.05%). Esto dio com o resultado 55.7 m g (11.3 %) de 2-(2-((2-(7-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil)amino) etil)fenol com o un sólido blanquecino. RMN ¹ H: (300 MHz, D M SO -d ⁶ , ppm): 5 8.53 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (dt, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 9.8 , 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = ⁸.⁶ , 4.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.4 , 1.6 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 7.7 , 1.7 Hz, 1H), 6.82-6.69 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.58 (dd, J = 13.6, 5.1 Hz, 4H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.04 (t, J = 7.3 Hz, 2H). LCM S: (ES, m/z): [M+H]+: 425.

Ejemplo 1.52

Sín tesis de 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-fluoroetil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-7-amina (C om puesto 45)

El E squem a 34 representa una ruta de síntesis para preparar un ejem plo del com puesto.

Etapa 1

S e disolvió 1-(1H -bencim idazol-2-il)etanona (0.85 g; 5.30 mmol; 1.00 equivalente) en THF (48 mL). Luego s e añadieron trietilamina (0.71 mL; 5.09 mmol; 1.05 equivalentes), dicarbonato de di-tert-butilo (1.27 g; 5.82 mmol; 1.20 equivalentes) y N,N-dimetilaminopiridina (0.12 g; 0.97 mmol; 0.20 equivalentes), y la reacción s e agitó a 25 °C. D e sp u és de 21 horas, s e añadieron a la reacción a g u a (50 mL), solución de cloruro de am onio (50 mL) y acetato de etilo (200 mL). Las fa s e s s e separaron y la fa se a cu o sa s e extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mL). Las fa s e s orgánicas com bin adas s e lavaron con solución de cloruro de sodio (50 mL) y s e secaro n sobre sulfato de sodio. D e sp u és de la evaporación del disolvente, el residuo crudo s e purificó m ediante crom atografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexanos) para producir un sólido blanquecino de 2-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H -1,3- benzodiazol-1-carboxilato de tert-butilo (1.32 g, 89 %). M S (ES+): (M+H)+ = 305.0.

Etapa 2

S e recogió bis(trimetilsilil)azanida de sodio (0.23 g; 1.23 mmol; 1.50 equivalentes) en THF (se co , 5 mL). La solución s e enfrió en un baño de hielo se co . S e añadió lentam ente 2-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H -1,3-benzodiazol-1-carboxilato de tert-butilo (0.25 g; 0.82 mmol; 1.00 equivalente) en THF (4 mL). La reacción s e agitó en el baño durante 1 hora. A continuación, s e le añadió lentam ente N-fluoro-N-(fenilsulfonil)bencenosulfonam ida (0.36 g; 1.15 mmol; 1.40 equivalentes) y 18-corona-6 (0.33 g; 1.23 mmol; 1.50 equivalente) disueltos en THF (3 mL). La reacción s e agitó en un baño de enfriamiento a 25 °C durante 16 horas. S e añadieron solución de cloruro de am onio (50 mL), agu a (50 mL) y acetato de etilo (100 mL) y s e separaron las fa s e s . La fa s e a cu o sa s e extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) y las fa s e s orgán icas com binadas s e lavaron con solución de cloruro de sodio y s e secaron sobre sulfato de sodio. D esp u és de la evaporación, el residuo s e purificó por crom atografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexanos) para producir 2-(2-etoxi-1-fluoro-2-oxoetil)-1H -1,3-benzodiazol-1-carboxilato de tert-butilo (0.22 g, 83% ) com o un sólido cristalino blanco. M S (ES+): (M+H)+ = 323.0. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 6.49 (dd, J = 46.3, 1.6 Hz, 1H), 4.36 (qd, J = 7.1, 1.6 Hz, 2H), 1.72 (s, 9H), 1.32 (td, J = 7.1, 1.6 Hz, 3H).

Etapa 3

S e disolvió 2-(2-etoxi-1-fluoro-2-oxoetil)-1H -1,3-benzodiazol-1-carboxilato de tert-butilo (0.22 g; 0.68 mmol; 1.00 equivalente) en etanol (seco , 9 mL) y s e enfrió en baño de hielo. A la m ezcla turbia s e le añadió borohidruro de sodio (38.73 mg; 1.02 mmol; 1.50 equivalentes) y la reacción s e agitó en el baño a 25 °C. D esp u és de 2 horas, s e le añadió m ás borohidruro de sodio (20 mg). D e sp u és de 3 horas m ás, la reacción s e enfrió en un baño de hielo y s e le añadió gota a gota HCl 1 M (0.9 mL). Luego s e añadió m ás agu a (10 mL) y acetato de etilo (100 mL) y las fa s e s s e separaron. La fa se a cu o sa s e extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) y las fa s e s o rgán icas com bin adas s e secaro n sobre sulfato de sodio. D esp u és de la evaporación, el residuo crudo s e purificó por crom atografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/diclorometano) para producir 2-(2-etoxi-1-fluoro-2-hidroxietil)-1H -1,3-benzodiazol-1-carboxilato de tert -butilo (0.13 g, 53 % ). MS (ES+): (M+H)+ = 324.9. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 6.24 - 6.16 (m, 1H), 5.95 - 5.79 (m, 1H), 4.00 - 3.79 (m, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 1.48 (s, 7H), 1.43 (s, 2H), 1.2 6 (td, J = 7.1 ,2.4 Hz, 1H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 2H).

Etapa 4

S e disolvió 2-(2-etoxi-1-fluoro-2-hidroxietil)-1H -1,3-benzodiazol-1-carboxilato de tert-butilo (0.13 g; 0.41 mmol; 1.00 equivalente) en m etanol (seco , 5 mL ). 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (124 mg; 0.41 mmol; ^{1 . 0 0} equivalente) [Int-1] y tam ices m oleculares 3A (0.34 g). D esp u és de 30 min, s e añadió ácido acético (0.02 mL; 0.41 mmol; 1.00 equivalente) seguido de cianoborohidruro de sodio (51 mg; 0.81 mmol; 2.00 equivalentes) en porciones. D e sp u és de 16 horas, la reacción s e diluyó con tolueno (seco , 5 mL) y s e añadieron m ás tam ices m oleculares 3A (0.3 g). La m ezcla s e calentó gradualm ente a 110 °C durante 4 horas. La reacción s e enfrió y neutralizó con HCl 1 M, s e recogió en solución de bicarbonato de sodio (10 mL) y luego s e extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos com binados s e filtraron, evaporaron y purificaron m ediante crom atografía de fase inversa (colum na W aters X S ele ct C SH C 18 , gradiente de acetonitrilo al 0-50 %/ácido fórmico a cu o so al 0.1 %) para producir un sólido blanco de 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-fluoroetil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (sal de formiato, 11.5 mg, 5.5 % ) M S (ES+): (M+H)+ = 467.0. RMN ¹ H (400 MHz, D M SO -d ⁶) 5 8.35 - 8.28 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.70 (ddd, J = 10.0 , 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 4.88 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.35 - 3.33 (m, 1H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 3.10 -3.05 (m, 2H).

Ejemplo 1.53

Sín tesis de 2-(2-{[2-(5.6-dimetil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-7-amina (C om puesto 46).

El E squem a 35 represen ta una ruta de sín tesis para preparar un ejem plo del com puesto.

En un m atraz de fondo redondo de 50 mL s e colocaron 4,5-dim etilbenceno-1,2-diam ina (2.0 g, 14.69 mmol, 1.0 equivalente), ácido 3-brom opropanoico (2.25 g, 14.69 mmol, 1.0 equivalente) y P P A (14.0 mL). La m ezcla s e agitó durante 12 horas a 110 °C. La m ezcla de reacción s e vertió sobre hielo picado. El valor de pH de la solución s e ajustó a 8~9 con NH⁴OH, s e extrajo con 3 x 30 mL de acetato de etilo, s e com binó la fa s e orgánica y s e s e c ó sobre Na²S O ⁴ anhidro. La solución s e filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó m ediante colum na ultrarrápida con acetato de etilo/éter de petróleo (1/2). S e obtuvieron 400 mg (16 % ) de 2-etenil-5,6-dim etil-1H -1,3-benzodiazol com o un sólido amarillo claro. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 173.

En un m atraz de fondo redondo de 20 mL se colocaron 2-etenil-5,6-dim etil-1H -1,3-benzodiazol (173 mg, 1.0 mmol, 1.0 equivalente), 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (304 mg, 1.0 mmol, 1.0 equivalente), NH⁴O A c (77 mg, 1.0 mmol, 1.0 equivalente) y CH ³CN (7.0 mL). La solución de la reacción s e agitó durante 12 horas a 60 °C. La m ezcla s e concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Colum na, colum na Atlantis HILIC OBD, 19*150 mm*5 pm, fa se móvil, H²O (10 mmol/L de NH⁴H C O ³) y CH ³CN (17 % de F a s e B hasta 35 % en ⁸ min), detector, UV 220nm. S e obtuvieron 75.4 mg (16 % ) de 2-(2-[[2-(5.6-dimetil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino]etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina en forma de un sólido blanco. RM N-H-PH -GBT-Qx -F p - ^{1 8} -⁰ : (300 MHz, D M SO -d ⁶, ppm): ⁸ 11.84 (br, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 3H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 4.88 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.02 - 2.92 (m, ⁶ H), 2.26 (s, ⁶ H). LCM S: (ES, m/z): [M+H]+: 477.

Ejemplo 1.54

S ín tesis de N-[3-(4-{2-[3-(2-{[2-(2-{[2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino} etil)-1H-1,3-benzodiazol-5-il]carbamoil}etil)-3H-diazirin-3-il]etil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)propil]-3',6'-dihidroxi-3-oxo-3H-espiro [2-benzofurano-1,9'-xanteno]-6-carboxam ida (C om puesto 47)

En un tubo Eppendorf s e añadieron 3-[3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin-3-il]-N-[2-(2-{[2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil] amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino}etil)-1H-1,3-benzodiazol-5-il]propanamida (2.3 mg, 3.76 pmol) y azida de ⁶ -FAM (2.59 mg, 5.64 pmol), seguido de la adición de la solución prem ezclad a de C u S O ⁴ (37.6 pL, 1 eq), TH PTA (37.6 pL, 2 eq) y ácido ascórbico (20 equivalentes, 188 pL). S e tapó el tubo y la solución de color verd e claro s e agitó a tem peratura am biente. D e sp u és de 1 hora de agitación, la H PLC indicó que todavía no habían reaccionado am bos m ateriales de partida. A la m ezcla s e le añadieron 37.6 ^L adicionales de C u S O ⁴ y solución madre de THPTA. D esp u és de otros 30 min de agitación, la reacción s e com pletó m ediante HPLC y la m e zcla s e diluyó con a gu a y A cC N y s e purificó m ediante H PLC preparativa (95 - 60 % de a gu a en A cC N ) para producir N-[3-(4-{2-[3-(2-{[2-(2-{[2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino}etil)-1H-1,3-benzodiazol-5-il]carbamoil}etil)-3H -diazirin-3-il]etil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)propil]-3',6'-dihidroxi-3-oxo-3H-espiro[2-benzofuran-1,9'-xanteno]-6-carboxam ida (0.80 mg). LCM S: (ES, m/z): [M+H]+: 1071.2.

Ejemplo 1.55

S ín tesis de N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-(2-{[2-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)etil]amino}etil)-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-am ina (C om puesto 48)

El E squem a 37 representa una ruta de sín tesis para preparar un ejem plo del com puesto.

E squem a 37

Etapa 115*20

En un m atraz de fondo redondo de 50 mL, s e colocaron 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)meti1H1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-amina (300 mg, 1.04 mmol, 1.00 equivalente), C H C h (6.00 mL), EtOH (2.00 mL), T E A (316 mg, 3.13 mmol, 3.00 equivalentes) y 2-[4-fenil-1-(trifenilmetil)imidazol-2-il]acetaldehído (536 mg, 1.2 5 mmol, 1.20 equivalentes). La solución resultante s e agitó durante 16 horas a tem peratura am biente. S e añadió NaBHsCN (196 mg, 3.13 mmol, 3.00 equivalentes). La solución resultante s e agitó durante 2 horas a tem peratura am biente y luego s e inactivó m ediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante s e extrajo con 3 x 10 mL de diclorom etano y las c a p a s o rgán icas s e combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro y luego s e concentraron. Esto dio com o resultado 300 mg (41.0% ) de N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-(2-((2-(4-fenil-1-tritil-1H-imidazol-2-il)etil)amino)etil)oxazolo[4,5-c]piridin-4-amina com o un aceite amarillo claro. [M+1]+ m/z: 700.3

Etapa 2

En un m atraz de fondo redondo de 50 mL, se colocaron N-[(3-fluoropiridin-2-il)metM]-2-[2-([2-[4-fenM-1-(trifenilmetil)imidazol-2-il]etil]amino)etil]-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-amina (300 mg, 0.42 mmol, 1.00 equivalente) y HCl (gas) en 1,4-dioxano (5.00 mL). La solución resultante s e agitó durante 16 horas a tem peratura am biente y se concentró. La solución resultante s e diluyó con 5 mL de A CN . El producto crudo s e purificó por H PLC preparativa con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-006): Colum na, Colum na XBridge ¹⁸C OBD, 19*150 mm 5 ^m; fa se móvil, a gu a (10 mmol/L NH⁴ H CO ³ + NH³.H²O al 0.1 % ) y A C N (30 % de F ase B hasta el 40% en 7 min); Detector, UV 254 nm. Esto dio com o resultado 35.0 mg (17.8 % ) de N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-(2-((2-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)etil)amino )etil)oxazolo[4,5-c]piridin-4-am ina com o un sólido blanco. RMN ¹ H (300 MHz, D M SO -d⁶) 5 8.35 (dt, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 3H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 6.92 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 5.4 , 1.8 Hz, 2H), 3.14 (s, 4H), 2.99 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.0 Hz, 2H). [M+1]+ m/z: 458.1

Ejemplo 1.56

S ín tesis de N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-(2-{[(4-fenil-1H-imidazol-2-il)metil]amino}etil)-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-am ina (C om puesto 49).

El E squem a 38 representa una ruta de sín tesis para preparar un ejem plo del com puesto.

Etapa 1

En un m atraz de fondo redondo de 250 mL, s e colocaron fenilglioxal (2 g, 13.145 mmol, 1.00 equivalente), MeOH (20.00 mL), 2.2-dim etoxiacetaldehído (3 .15 g, 32.034 mmol, 2.30 equivalentes) y NH⁴O A c (3.95 g, 51.266 mmol, 3.90 equivalentes). La solución resultante s e agitó durante la noche a tem peratura am biente. S e añadió HCl 2 N (20 mL) y s e agitó a 70 °C en un baño de aceite. El progreso de la reacción s e controló m ediante LCM S. La m ezcla de reacción s e enfrió con un baño de agua/hielo. Los sólidos s e recogieron por filtración. El sólido s e s e c ó en un horno a presión reducida. Esto dio como resultado 1.5 g (66.27 %) de 4-fenil-1H-imidazol-2-carbaldehído como un sólido marrón.

LCMS (ES) [M+1]+ m/z 173.

Etapa 2

En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocaron 4-fenil-1H-imidazol-2-carbaldehído (100.00 mg, 0.581 mmol, 1.00 equivalente), CHCl3 (5.00 mL), EtOH (10.00 mL) e Int-1 (176.76 mg, 0.581 mmol, 1.00 equivalente). Esto fue seguido por la adición de NaBHsCN (54.74 mg, 0.871 mmol, 1.5 equivalentes), en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS.

La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Waters-2767): Columna, XBridge RP18, 5 ^m, 19*100 mm; fase móvil, amoníaco al 0.03% en agua y CH3CN (CH3CN al 20% hasta el 30% en 5 min); Detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 92.8 mg (34.70 %) de N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-(2-[[(4-fenil-1H-imidazol-2-il)metil]amino]etil)-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina como un sólido blanquecino. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 11.88 (s, 1H), 8.34-8.30 (m, 3H), 7.75-7.66 (m.3H), 7.51 (s, 1H), 7.41-7.29 (m, 3H), 7.17-7.15 (m, 1H), 4.87 (d, J =4.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.27-3.23 (m, 2H), 3.02-3.0 (m, 2H).

LCMS (ES) [M+1]+ m/z 461.1

Ejemplo 1.57

Síntesis de 1-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-{[2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil] amino}etano-1-ol (Compuesto 50)

El Esquema 39 representa una ruta de síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

Etapa 1

S e suspendieron en m etanol (20 mL) 1,2-bencenodiam ina (2.00 g; 18.49 mmol; 1.00 equivalente) y ácido 2-oxobutanodioico (2.44 g; 18.49 mmol; 1.00 equivalente). S e añadió HCl 4 M (4.6 mL) y s e formó una m ezcla e sp e sa . La m ezcla se agitó en un bloque de calentam iento a 75 °C durante 16 h. La reacción se evaporó y se recogió en acetato de etilo (100 mL) y solución de bicarbonato de sodio (50 mL). S e filtraron algunos sólidos insolubles, se lavaron con acetato de etilo y se retuvieron com o producto. Las fa s e s se separaron y la fa se a cu o sa s e extrajo con m ás acetato de etilo (50 mL). Las fa s e s o rgán icas com bin adas s e secaro n sobre sulfato de sodio, s e evaporaron y s e purificaron por crom atografía en gel de sílice (gradiente de aceta to de etilo/hexanos). Las fraccio n es purificadas s e com binaron con los sólidos previam ente retenidos para producir un sólido blanquecino de 1-(1H -bencim idazol-2-il)etenona (2.26 g, 76% ). MS (ES+): (M+H)+= 160.5. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) ⁸ 12.29 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 7.6 , 1.2 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).

Etapa 2

S e disolvió 1-(1H -bencim idazol-2-il)etanona (0.37 g; 2.33 mmol; 1.00 equivalente) en N,N-dimetilformamida (seco, ⁶ mL). Esta solución s e le añadió gota a gota a una m ezcla de hidruro de sodio (103 mg; 2.57 mmol; 1.10 equivalentes, 60 % ) en THF (seco, 1 mL) y la reacción s e agitó durante 1 hora. A continuación, la reacción s e enfrió en un baño de hielo. S e añadió lentam ente [2-(clorometoxi)etil](trimetil)silano (0.41 mL; 2.33 mmol; 1.00 equivalente) y la reacción se agitó a 25 °C. D e sp u és de 2.5 horas, s e le añadió m ás 2-(clorometoxi)etil](trimetil)silano (0.06 mL) y s e agitó durante 15 horas m ás. S e añadieron agu a (20 mL), acetato de etilo (50 mL) y solución de cloruro de amonio (10 mL). Las fa se s s e separaron y la fa se a cu o sa s e extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las fa s e s orgán icas com bin adas se lavaron con solución de cloruro de sodio y se secaro n sobre sulfato de sodio. D esp u és de la evaporación a alto vacío , el residuo se purificó por crom atografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexanos) para producir una película amarilla clara de 1-(1-{[2-(trim etilsilil)etoxi]m etil}-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etano-1-ona (0.15 g, 22%). MS (ES+): (M+H)+ = 291.0.

Etapa 3

S e disolvió 1-(-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etan-1-ona (152.00 mg; 0.52 mmol; 1.00 equivalente) en THF (seco, 3 mL). S e añadieron tribromhidrato de pirrolidona (286 mg; 0.58 mmol; 1.10 equivalentes) y 2-pirrolidinona (44 pL; 0.58 mmol; 1.10 equivalentes) y la reacción s e agitó en un bloque de calentam iento a 70 °C. D esp u és de 18 h, la m ezcla se evaporó y se purificó por crom atografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexanos) para producir un sólido blanco de 2-bromo-1-(1-((2-(trim etilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etan-1-ona (125 mg, 64%). MS (ES+): (M+H)+ = 369; 370.8.

Etapa 4

S e disolvió 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (103 mg; 0.34 mmol; 1.00 equivalente) en m etanol (seco, 2 mL), THF (seco, 2 mL) y N,N-diisopropiletilamina (65 pL; 0.37 mmol; 1.10 equivalentes) y s e enfrió en un baño de hielo. S e añadió 2-brom o-1 -(1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etan-1-ona (125.00 mg; 0.34 mmol; 1.00 equivalente) en THF (3 mL). A continuación, la solución s e agitó en un baño a 25 °C. D esp u és de 72 h, la reacción s e concentró y el residuo crudo s e purificó m ediante crom atografía de fa s e inversa (colum na W aters X S ele ct C SH C 18 , gradiente de acetonitrilo al 0-90 % /ácido fórm ico a cu o so al 0.1 %) para producir un sólido de 2-{[2-(7-{ [(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino}-1-(1-{[2 -(trim etilsilil)etoxi]m etil}-1H-1,3-benzodiazol-2-il)etan-1-ona (57 mg, 28% ).

MS (ES+): (M+H)+ = 593.3.

Etapa 5

S e disolvió 2-{[2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino}-1 -(1 -{[2(trimetilsilil) etoxi]m etil}1H -1.3-benzodiazol-2-il)etan-1-ona (57.50 mg; 0.10 mmol; 1.00 equivalente) en DCM (2 mL). S e añadió lentam ente ácido trifluoroacético (1.00 mL; 0.10 mol/L; 0.10 mmol; 1.03 equivalentes). La reacción s e agitó brevem ente en un bloque de calentam iento a 35 °C, luego s e evaporó a alto va c ío d e sp u é s de 45 min. El residuo s e disolvió en m etanol (1 mL), luego s e le añadió gota a gota solución de hidróxido d e sodio (0.73 mL; 2.00 mol/L; 1.46 mmol; 15.00 equivalentes) y la reacción s e agitó durante 2 h. S e añadieron solución de cloruro de am onio (2 mL) y acetato de etilo (50 mL) y s e separaron las fa s e s . La fa s e a cu o sa s e extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) y las fa s e s orgán icas com bin adas s e secaron sobre sulfato de sodio. D esp u és de la evaporación del disolvente, el residuo de 1-(1H -1,3-benzodiazol-2-il)-2-{[2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino}etano-1-ona s e usó directam ente en la siguiente etapa. MS (ES+): (M+H)+ = 462.9.

Etapa ⁶

S e disolvió 1 -(1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-{[2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino}etan-1-ona (45.00 mg; 0.10 mmol; 1.00 equivalente) en THF (2 mL) y m etanol (2 mL) y s e enfrió en un baño de hielo. S e añadió borohidruro d e sodio (7.5 mg; 0.19 mmol; 2.00 equivalentes) y la reacción s e agitó a 25 °C.

D esp u és de 1 hora, s e le añadió m ás borohidruro de sodio (3 mg) y s e repitió una v e z m ás d e sp u é s de 1 hora. S e añadió HCl 1 M (0.5 mL) d e sp u é s de 40 minutos y la reacción s e evaporó hasta obtener un residuo. El residuo s e purificó m ediante crom atografía de fa s e inversa (colum na W aters X S ele ct C SH C 18 , gradiente de acetonitrilo al 0 - 65 % /ácido fórmico a cu o so al 0.1 %) para producir un sólido blanco de 1-(1H -1,3-benzodiazol-2-il)-2-{[2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3] tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino}etan-1-ol (13 mg, 28% ). MS (e S+): (M+H)+ = 465.2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 10.47 (s, 1H), 8.42 -8.28 (m, 3H), 7.71 (ddd, J = 10.0, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.42 -7.3 5 (m, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 2H) ), 6.72 - 6.67 (m, 1H), 6.67 - 6.59 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.92 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.52 - 3.35 (m, 4H), 3.20 - 3.06 (m, 2H).

Ejemplo 1.58

Sín tesis de 2-(2-{[2-(5-ciclopropil-1H-imidazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-7-amina (C om puesto 51).

El E squem a 40 representa una ruta de síntesis para preparar un ejem plo del com puesto.

Etapa 1

En un m atraz de fondo redondo de 3 b o ca s de 250 mL, s e colocaron clorhidrato d e acetam idina (10.3 g, 109.90 mmol, 5.0 equivalentes) y CH ³OH (100 mL). Esto fue seguido por la adición de NaOH (4.4 g, 109.90 mmol, 5.0 equivalentes) a 0 °C. La m ezcla s e agitó durante 3 horas a tem peratura am biente. A continuación, la m ezcla s e filtró y el filtrado s e concentró al vacío , el residuo s e disolvió en CH ³CN (60 mL), seg u id o de una solución de K²C O ³ (6.1 g, 43.96 mmol, 2.0 equivalentes) en H²O (30 mL), que s e le añadió a tem peratura am biente. S e añadió d e sp u é s de eso , una solución de 2-brom o-1-ciclopropiletanona (3.56 g, 21.98 mmol, 1.0 equivalente) en CH ³ CN (10 mL) y s e agitó durante 12 horas a la m ism a tem peratura. La solución s e filtró y el filtrado s e concentró al vacío . S e obtuvieron 1.73 g crudo (65 %) de 4-ciclopropil-2-metil-3H-imidazol com o un a ceite amarillo y s e usaron en la siguiente e tap a sin purificación adicional. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 123.

En un m atraz de fondo redondo de 3 b o ca s y 50 mL, s e colocaron 5-ciclopropil-2-metil-1H-imidazol (1.7 3 g, 14.16 mmol, 1.0 equivalente), DCM (17 mL) y T E A (2.87 g, 28.32 mmol, 2.0 equivalentes). Esto fue seg u id o por la adición de Trt-Cl (4 .15 g, 14.89 mmol, 1.05 equivalentes) a 0 °C. La solución de la reacción s e agitó durante 12 horas a tem peratura am biente. La reacción s e inactivó m ediante la adición de a g u a (20 mL) y s e extrajo con 2 x 20 mL de diclorom etano. La fa s e orgán ica com binada s e s e c ó so bre sulfato de sodio anhidro, s e filtró y el filtrado s e concentró a presión reducida. El residuo s e purificó en colum na d e gel de sílice con aceta to d e etilo/éter de petróleo (6/1). S e obtuvieron 2.1 g (41% ) de 5-ciclopropil-2-metil-1-tritil-1H-imidazol en form a de un sólido blanco. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 365.

En un m atraz de fondo redondo de 3 b o ca s de 250 mL, se colocaron 5-cidopropil-2-metil-1-tritil-1H-imidazol (2.0 g, 5.49 mmol, 1.0 equivalente), THF (60 mL). D esp u és de la inserción de N² , la m ezcla se enfrió a -78 °C. Esto fue seguido por la adición de n-BuLi (2.5 M en hexano) (6.60 mL, 16.46 mmol, 3.0 equivalentes) gota a gota y luego la solución se agitó durante 1 hora a la m ism a tem peratura. A esto, se le añadió H C O O Et (2.03 g, 27.44 mmol, 5.0 equivalentes) a -78 °C y s e agitó durante 30 min m ás. A continuación, la reacción s e inactivó m ediante la adición de NH⁴C saturado en H²O (20 mL) y s e extrajo con 3 x 50 mL de acetato de etilo. La fa s e orgánica com binada s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado s e concentró a presión reducida. S e obtuvieron 985 mg (46% ) de 2-(5-ciclopropil-1-tritil-1H-im idazol-2-il)acetaldehído com o un aceite amarillo y se usó en la siguiente etapa directam ente sin purificación adicional. LCM S (E S) [M+1]+ m/z: 393.

En un m atraz de fondo redondo de 50 mL se colocaron 2-(5-ciclopropil-1-tritil-1H-im idazol-2-il)acetaldehído (985 mg, 2.51 mmol, 1.2 equivalentes), 2-(2-aminoetilo)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (636 mg, 2.09 mmol, 1.0 equivalente), C H C h (21 mL), EtOH (7 mL) y A cO h (251 mg, 4.18 mmol, 2.0 equivalentes). La m ezcla se agitó durante la noche a tem peratura am biente. A esto se le añadió NaBHaCN (395 mg, 6.28 mmol, 3.0 equivalentes). D e sp u és de la adición, la reacción s e agitó durante 1 hora. La reacción s e detuvo con H²O (20 mL), el valor de pH s e ajustó a ⁸ con N aH C O ³ sólido y luego s e extrajo con DCM (30 mL*2). La fa se orgánica com binada se se c ó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en colum na de gel de sílice con diclorom etano/m etanol (9/1). S e obtuvieron 80 mg ^{( 6} % ) de 2-(2-((2-(5-ciclopropil-1 -tritil-1H-imidazol-2-il)etil)amino)etil)-N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina com o un sólido amarillo. LCM S (E S) [M+1]+ m/z: 681.

En un vial de ⁸ mL, se colocaron 2-(2-((2-(5-ciclopropil-1-tritil-1H-imidazol-2-il)etil)amino)etil)-N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (80 mg, 0.12 mmol, 1.0 equivalente) y HCl (g) (2 M en EA) (2 mL). La solución de la reacción s e agitó durante 12 horas a 50 °C. D esp u és de enfriar a tem peratura am biente, el valor de pH s e ajustó a ⁸ con NH⁴OH, y luego la solución s e extrajo con DCM (20 mL*2). La fa se orgánica com binada s e concentró al vacío, el residuo se purificó m ediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (2#SHIMADZU (HPLC-01)): Colum na, Colum na Kinetex E V O C 18 , 21.2*150, 5 pm, fa s e móvil, a gu a (NH⁴OH al 0.05% ) y CH ³CN (25 % de F a se B hasta 45 % en 10 min), Detector, UV 254 nm. S e obtuvieron 13.7 mg (26 % ) de 2-(2-((2-(5-ciclopropil-1H-im idazol-2-il)etil)amino)etil)-N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina com o un sólido blanco. RMN ¹ H (300 MHz, D M SO -d ⁶): ⁸ 8.36-8.33 (m, 3H), 8.32 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.42-7.3 7 (m, 1H), 6.57 (s, 1H) , 4.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.89 (d, J = ^{6 . 6} Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.73 ­ 1.66 (m, 1H), 0.71-0.67 (m, 2H), 0.55-0.50 (m, 2H). LCM S: (ES, m/z): [M+H]+: 439.

Ejemplo 1.59

Sín tesis de 2-(2-{[(2R)-2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)propil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-7-amina (C om puesto 52).

El C om puesto 52 s e sintetizó de m anera similar a la del C om puesto 53, reem plazando (S)-3-am ino-2-m etilpropanoato de metilo con (R)-3-am ino-2-m etilpropanoato de metilo. RMN 1H (400 MHz, D M SO -d⁶) ⁸ 8.40 - 8.27 (m, 3H), 7.70 (ddd, J = 10.0, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.43 -7.35 (m, 1H), 7.31 (dt, J = 6.1, 3.6 Hz, 2H), 4.85 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.6 7 - 3.46 (m, ⁸ H), 1.47 (d, J = 6.3 Hz, 3H). M S (ES+): (M+H)+ = 463.1.

Ejemplo 1.60

S ín tesis de 2-(2-{[(2S)-2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)propil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-7-amina (C om puesto 53).

El E squem a 41 represen ta una ruta d e sín tesis para preparar un ejem plo del com puesto.

E squ em a 41

E tapa 1

S e disolvieron (S)-3-am ino-2-m etilpropanoato de metilo, sal de T FA (272.70 mg; 1.18 mmol; 1.40 equivalentes) en DMF (seco, 2 mL). S e añadieron yoduro de sodio (31.58 mg; 0.21 mmol; 0.25 equivalentes) y 3-cloro-N-(4-cloro-6-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}pirimidin-5-il)propanamida (290.00 mg; 0.84 mmol; 1.00 equivalente) en N,N-dimetilformamida (2 mL) y carbonato de potasio (0 .17 g; 1.26 mmol; 1.50 equivalentes). La reacción se agitó en un bloque de calentam iento a 80 °C durante 60 horas. S e añadieron acetato de etilo (100 mL) y solución de bicarbonato de sodio (40 mL), las fa s e s se separaron y la fa se a cu o sa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las fa s e s orgán icas com binadas se secaron sobre sulfato de sodio, se evaporaron hasta obtener un residuo y se purificaron m ediante crom atografía de fa se inversa (colum na W aters X S ele ct C SH C 18 , gradiente de acetonitrilo al 0-65 %/ácido fórmico acu o so al 0.1% ) para producir (S)-3-((3-((4-cloro-6-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)pirimidin-5-il)amino)-3-oxopropil) am ino)-2-m etilpropanoato de metilo (77 mg, 21% ). Ms (ES+): (M+H)+ = 425.3.

Etapa 2

S e disolvió (S)-3-((3-((4-cloro-6-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)pirimidin-5-il)amino)-3-oxopropil)amino)-2-metilpropanoato de metilo (170.00 mg; 0.41 mmol; 1.00 equivalente) en DCM (5 mL). S e añadieron N,N-diisopropiletilamina (0.06 mL; 0.32 mmol; 1.75 equivalentes) y dicarbonato de di-tert-butilo (60 mg; 0.27 mmol; 1.50 equivalentes) en DCM (0.5 mL). La reacción se agitó a 25 °C durante ⁶ horas. S e añadieron a las m ezclas agu a (10 mL), solución de bicarbonato de sodio (5 mL) y acetato de etilo (50 mL). Las fa s e s s e separaron y la fase a cu o sa s e extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las fa s e s orgán icas com bin adas se lavaron con solución de cloruro de sodio y s e secaro n sobre sulfato de sodio. D e sp u és de la evaporación, el residuo crudo s e purificó por crom atografía en gel de sílice (gradiente de metanol/diclorom etano) para producir (S)-3-((tert-butoxicarbonil)(3-((4-cloro-6-(((3-fluoropiridina-2-il)metil) amino)pirimidin-5-il)amino)-3-oxopropil)amino)-2-metilpropanoato de metilo (92 mg, 96%). MS (ES+): (M+H)+ = 525.2. Etapa 3

S e disolvió metil (S)-3-((tert-butoxicarbonil)(3-((4-cloro-6-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)pirimidin-5-il)amino)-3-oxopropil)am ino)-2-m etilpropanoato (91.00 mg; 0.17 mmol; 1.00 equivalente) en 1.4-dioxano (seco, 2 mL). S e añadió 2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-m etoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano (87.64 mg; 0.22 mmol; 1.25 equivalentes) (reactivo de L aw esson) y la reacción s e agitó en un bloque de calentam iento a 95 °C. D esp u és de 2 horas, s e añadió m ás reactivo de L aw esso n (28 mg) y la reacción s e calentó durante 1 horas m ás. El disolvente s e evaporó y el residuo s e purificó por crom atografía en gel de sílice (gradiente de m etanol/diclorometano) para producir (S)-3-((tert-butoxicarbonil)(2-(7-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil)amino)-2-metilpropanoato de metilo. MS (ES+): (M+H)+ = 505.2.

Etapa 4

De disolvió (S)-3-((tert-butoxicarbonil)(2-(7-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etilo)amino)-2-m etilpropanoato de metilo (88.00 mg; 0.17 mmol; 1.00 equivalente) en THF (2 mL) y m etanol (0.5 mL). S e añadió gota a gota hidróxido de litio (anhidro) (21 mg; 0.87 mmol; 5.00 equivalentes) disuelto en agu a (1 mL). D esp u és de ⁸ horas, la reacción s e diluyó con m ás THF (1 mL) y m etanol (0.5 mL). S e añadió m ás hidróxido de litio (10 mg en 0.5 mL de agu a) y la reacción se agitó durante 1 hora. S e añadió HCl ⁶ M hasta a lcan zar un pH de 3. S e evaporaron los disolventes y el residuo s e evaporó dos v e c e s del tolueno (10 mL) y se s e c ó al v a c ío para dejar un residuo crudo de ácido (S)-3-((tert-butoxicarbonil)(2-(7-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil)amino)-2-metilpropanoico, que s e usó directam ente en la siguiente etapa. MS (ES+): (M+H)+ = 491.1.

Etapa 5

S e disolvió ácido (S)-3-((tert-butoxicarbonil)(2-(7-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil) am ino)-2-m etilpropanoico (85.50 mg; 0 .17 mmol; 1.00 equivalente) en DMF (2 mL). S e añadieron 1.2-bencenodiam ina (25.5 mg; 0.24 mmol; 1.35 equivalentes), N,N-diisopropiletilamina (41 pL; 0.24 mmol; 1.35 equivalentes) y luego 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dim etilam onio)m etilen]-1H-1.2 de 3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU, 89.5 mg; 0.24 mmol; 1.35 equivalentes). D e sp u és de 14 horas, se añadió otra porción de N,N-diisopropiletilamina ^{( 20} pL) y 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATu , 45 mg) y la reacción se agitó durante 2 horas m ás. S e añadieron acetato de etilo (70 mL) y solución de bicarbonato de sodio (20 mL), las fa s e s se separaron y la fa se a cu o sa s e extrajo con acetato de etilo (40 mL). Las fa s e s orgán icas com binadas s e secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se purificó por crom atografía en gel de sílice (gradiente de metanol/diclorom etano) para producir una película amarilla de (S)-(3-((2-aminofenil)amino)-2-metil-3-oxopropil)(2-(7-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil)carbamato de tert-butilo ^{( 68} mg, 67% ). MS (Es ): (M+H)+ = 581.2.

Etapa ⁶

S e disolvió (S)-(3-((2-aminofenil)amino)-2-metil-3-oxopropil)(2-(7-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)tiazolo[5.4-d] pirimidin-2-il)etil)carbamato de tert-butilo (68.00 mg; 0.12 mmol; 1.00 equivalente) en ácido acético (1.5 mL) y s e agitó en un bloque de calentam iento a 80 °C. D esp u és de 1 hora, la reacción s e concentró. El residuo s e disolvió en acetato de etilo (50 mL) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio (5 mL). Las fa s e s se separaron y la fa s e a cu o sa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Las fa s e s orgán icas com binadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para producir (S)-(2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)propil)(2-(7-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil)carbamato de tert-butilo, que se usó directam ente en la siguiente etapa. MS (ES+): (M+H)+ = 563. Etapa 7

S e disolvió (S)-(2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)propil)(2-(7-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il etil)carbam ato de tert-butilo (67.00 mg; 0.12 mmol; 1.00 equivalente) en diclorom etano (2 mL) y se enfrió en un baño de hielo. S e añadió lentam ente ácido trifluoroacético (0.60 mL; 0.20 mol/L; 0.12 mmol; 1.01 equivalentes) (1 mL) y la reacción s e agitó a 25 °C. D esp u és de 1 hora, s e evaporó el disolvente y luego se coevaporó el residuo dos v e c e s con tolueno. El residuo s e purificó m ediante crom atografía de fa se inversa (colum na W aters X S ele ct C SH C 18 , gradiente de acetonitrilo al 0-50 % /ácido fórmico a cu o so al 0.1 % ) para producir 2-(2-{[(2S)-2-(1H -1,3-benzodiazol-2-il) propil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (sal de formiato, 39 mg, 64 %) com o un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 8.38 - 8.28 (m, 3H), 7.70 (ddd, J = 10.0, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.63 -7.54 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 4.91 - 4.79 (m, 2H), 3.65 - 3.47 (m, ⁸ H), 1.47 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (ES+): (M+H)+ = 463.2.

Ejemplo 1.61

Sín tesis de 3-({[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2-il)etil]amino}metil)fenol (C om puesto 54).

El E squem a 42 representa una ruta de sín tesis para preparar un ejem plo del com puesto.

E squ em a 42

A una solución de Int-2 (100.00 mg; 0.35 mmol; 1.00 equivalente) en MeOH (1.5 mL) s e le añadió 3-hidroxibenzaldehído (42.51 mg; 0.35 mmol; 1.00 equivalente). D e sp u és de agitar durante 20 minutos, s e le añadió a la m ezcla cianoborohidruro de sodio (21.87 mg; 0.35 mmol; 1.00 equivalente). La m ezcla s e agitó adicionalm ente durante 15 horas, luego s e concentró y s e purificó por HPLC preparativa para producir 3-({[2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]oxazol [4,5-c]piridin-2-il)etil]amino}metil)fenol. RMN 1H (400 MHz, D M sO -d ⁶) ⁸ 9.24 (s, 1H), 8.33 (dt, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 10.0, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.75 - 6.67 (m, 2H), 6.59 (ddd, J = 8.1, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 5.7 , 1.7 Hz, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.7 Hz, 2H). LCM S: (ES, m/z): [M+H]+: 394.2.

Ejemplo 1.62

Sín tesis de 2-(2-{[2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin -7-am ina (C om puesto 55).

El E squem a 43 representa una ruta de sín tesis para preparar un ejem plo del com puesto.

Etapa 1

A una m ezcla de clorhidrato de 4,5-dim etil-1H -im idazol (5.0 g, 37.88 mmol, 1.0eq), K²C O ³ (12.6 g, 90.91 mmol, 2.4 eq) en CH ³CN (200 mL), s e le añadió bromo (6.7 g, 41.80 mmol, 1.1 equivalente) a tem peratura am biente. D esp u és de la adición, la m ezcla s e calentó a 60 °C y s e agitó durante 4 horas. La reacción s e enfrió a tem peratura am biente y luego s e concentró a presión reducida. El residuo s e diluyó con H²O (100 mL), y luego s e extrajo con EA (50 mL*2). La fa s e orgán ica com binada s e s e c ó so bre Na²S O ⁴, anhidro s e filtró y el filtrado s e concentró a presión reducida. El residuo s e purificó en colum na de sílice, con diclorom etano/m etanol (10/1). S e obtuvieron 1.5 g (23 %) de 2-brom o-4,5-dimetil-1H-imidazol en form a de un sólido marrón. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 175.

Etapa 2

ⁿ - Y '

Br— ^ Jl tributil(vinil)estaño t

Pd(PPh3)4l tolueno

H 110°C H

33%

En un m atraz de fondo redondo de 3 b o ca s de 100 mL, s e colocaron 2-bromo-4,5-dimetil-1H-imidazol (1.5 g, 8.57 mmol, 1.0 equivalente), dioxano (30 mL), tributil(etenil)estannano (5.43 g, 17.12 mmol, 2.0 equivalentes) y Pd(dppf)Cl² -CH²Cl² (313 mg, 0.38 mmol, 0.04 equivalentes). La m ezcla s e agitó durante la noche a 110 °C. La reacción s e enfrió a tem peratura am biente y s e concentró a presión reducida. El residuo s e purificó en colum na de gel de sílice con diclorometano/metanol (30/1). S e obtuvieron 340 mg (33% ) de 2-etenil-4,5-dimetil-1H-imidazol en forma de un aceite marrón. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 123.

En un vial de 40 mL s e colocaron 2-etenil-4,5-dimetil-1H-imidazol (340 mg, 2.78 mmol, 1.0 equivalente), 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (847 mg, 2.78 mmol, 1.0 equivalente), NH⁴O A c (215 mg, 2.78 mmol, 1.0 equivalente), CH ³CN (15 mL). La m ezcla s e agitó durante 12 horas a 80 °C. La reacción s e enfrió a tem peratura am biente y s e concentró a presión reducida. El residuo s e purificó por HPLC preparativa con las siguien tes condiciones: (2#SHIMADZU (HPLC-01)): Colum na, Colum na Kinetex EVO C 18 , 21.2*150, 5 |jm, fa s e móvil, H²O (NH⁴OH al 0.05%)/CH ³CN, (20 % de F a se B hasta 50% en 10 min), Detector, U V 254 nm. S e obtuvieron 15.9 mg (1.3 %) de 2-(2-[[2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)etil]amino]etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il) metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina com o un sólido blanquecino. RM N-H-PH -GBT-QX-FP-12-0: (300 MHz, C D C h) 5 8.52 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 4.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.38-3.22 (m, 4H), 3.06 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.02 (s, ⁶ H). LCM S: (ES, m/z): [M+H]+: 427.

Ejemplo 1.63

Sín tesis de N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-(2-{[2-(5-metil-1H-imidazol-2-il)etil]amino}etil)-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-am ina (C om puesto 56).

El E squem a 44 represen ta una ruta de sín tesis para preparar un ejem plo del com puesto.

Etapa 1

En un m atraz de fondo redondo de 250 mL, s e colocaron 2,4-dimetil-3H-imidazol (5.0 g, 52.01 mmol, 1.0 equivalente), DCM (50 mL) y Et³N (10.53 g, 104.02 mmol, 2.0 equivalentes). Esto fue seguido por la adición de TrtCl (15.22 g, 54.61 mmol, 1.0 5 equivalentes) a 0 °C. La solución de reacción s e agitó durante 12 horas a tem peratura am biente. La reacción s e diluyó con 30 mL de H²O La fa s e orgánica s e sep aró y s e s e c ó so bre Na²S O ⁴ anhidro. A continuación, s e filtró y el filtrado s e concentró a presión reducida. El residuo s e purificó en colum na de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). S e obtuvieron 11 g (62% ) d e 2.5-dimetil-1-(trifenilmetil)imidazol en form a de un sólido blanco. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 339.

Etapa 2

En un m atraz de fondo redondo de 3 b o ca s d e 100 mL, purgado y m antenido con una atm ósfera inerte de nitrógeno, s e colocaron 2,5-dimetil-1-(trifenilmetil)imidazol (600 mg, 1.78 mmol, 1.0 equivalente) y THF (25 mL). Esto fue seguido por la adición d e n-BuLi (2.5 M en hexano) (2 .14 mL, 5.34 mmol, 3.0 equivalentes) a -78 °C y s e agitó durante 1 hora. S e añadió H C O O Et (659 mg, 8.90 mmol, 5.0 equivalentes) a la m ism a tem peratura. D esp u és de la adición, la solución de reacción s e agitó durante 15 min. A continuación, la reacción s e inactivó m ediante la adición de NH⁴Q (ac) (20 mL), y s e extrajo con 3 x 20 mL de acetato de etilo. La fa s e orgánica com binada s e s e c ó sobre Na²S O ⁴ anhidro. A continuación, s e filtró y el filtrado s e concentró a presión reducida. S e obtuvieron 546 mg (84%) crudos de 2-[5-metil-¹ -(trifenilmetil)imidazol-² -il]acetaldehído com o un aceite amarillo y s e usaron en la siguiente e tap a directam ente sin purificación adicional. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 367.

Etapa 3

En un m atraz de fondo redondo de 50 mL, se colocaron clorhidrato de 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-am ina (358 mg, 1.25 mmol, 1.0 equivalente), C H C h ^{( 6} mL), EtOH (2 mL) y T E A (378 mg, 3.74 mmol, 3.0 equivalentes). La m ezcla se agitó durante 10 min a tem peratura am biente. A esto se le añadió 2-[5-metil-1 -(trifenilmetil)imidazol-2-il]acetaldehído (548 mg, 1.50 mmol, 1.2 equivalentes), una gota de AcOH . D esp u és de esto, la solución de la reacción s e dejó en agitación durante la n oche a tem peratura am biente. Esto fue seguido por la adición de NaBHaCN (294 mg, 3.74 mmol, 3.0 equivalentes). Posteriorm ente, la m ezcla de reacción se agitó durante 2 horas a tem peratura am biente. La reacción s e diluyó con H²O (10 mL), el valor de pH se ajustó con Na²C O ³ sólido y luego s e extrajo con DCM (20 mL*2). La fa se orgán ica com binada s e s e c ó sobre Na²S O ⁴ anhidro. A continuación, s e filtró y el filtrado s e concentró a presión reducida. El residuo s e purificó en colum na de sílice con DCM/MeOH (20:1). S e obtuvieron 300 mg (38% ) de N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-[2-([2-[5-metil-1-(trifenilmetil)imidazol-2-il]etil]amino)etil]-[1,3]oxazolo [4,5-c]piridin-4-amina com o un aceite amarillo y se usó en la etapa siguiente directam ente sin purificación adicional. Lc Ms (e S) [M+¹ ]+ m/z: 288.

Etapa 4

En un vial de 20 mL, se colocaron N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-[2-([2-[5-metil-1-(trifenilmetil)imidazol-2-il]etil] amino)etil]-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-amina (300 mg, 0.47 mmol, 1.0 equivalente) y HCl(g) (2 M en EA) (4 mL). La m ezcla s e agitó durante 2 horas a 50 °C. D e sp u és de concentrar a presión reducida, el producto crudo se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones: (2#SHIMADZU (HPLC-01)): Colum na, W elch X B -C 18, 21.2*250 mm, 5 |jm, fa se móvil, H²O (NH⁴OH al 0.05% ) y CH ³CN (20 % de F a se B hasta 45 % en 10 min); Detector, UV 254 nm. S e obtuvieron 26.2 mg (14 % ) de N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-(2-[[2-(4-metil-3H-imidazol-2-il)etil]amino]etilo)-[1,3] oxazolo[4,5-c]piridin-4-am ina com o un sólido amarillo claro. RMN ¹ H (300 MHz, D M SO -d⁶): ⁸ 8.37 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.8 7 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.21 (br, 1H), 6.93 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.10 (br, 1H), 4.84 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.07-3.00 (m, 4H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H). LCM S (ES, m/z): [M+H]+: 396.2.

Ejemplo 1.64

Sín tesis de N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-[2-({2-[5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]etil}amino)etil]-[1,3]oxazolo[4,5-c] piridin-4-amina (C om puesto 57).

El C om p uesto 57 se sintetizó de m anera similar a la del C om p uesto 56, reem plazando 2,4-dimetil-3H-imidazol con 2-metil-4-(trifluorometil)-3H-imidazol. RMN 1H (300 MHz, D M SO -d ⁶) ⁸ 8.36 (dt, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.73 -7.66 (m, 1H), 7.59 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.20 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 5.6, 1.8 Hz, 2H), 3.12-2.98 (m, 4H), 2.88 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H). LCM S (ESI) m/z, [M+H]+: 450.2.

Ejemplo 1.65

Sín tesis de N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-(2-[[2-(1H-imidazol-2-il)etil]amino}etil)-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-amina (C om puesto 58).

Etapa 1

A una susp en sión de hidruro de sodio (0.52 g; 13.01 mmol; 2.50 equivalentes) en D M SO (1 mL) se le añadió doro(metoximetil)trifenil-)-A⁵-fosfano (4.46 g; 13.01 mmol; 2.50 equivalentes). D esp u és de agitar durante 20 min, s e le añadió a la reacción 1H -im idazol-2-carbaldehído (0.50 g; 5.20 mmol; 1.00 equivalente) y la m ezcla se agitó adicionalm ente a tem peratura am biente durante ⁶ horas. La m ezcla s e diluyó con N aH C O ³ saturado y se extrajo con EtO A c (3X). Las ca p a s o rgán icas s e com binaron, s e lavaron con salm uera, s e secaro n y concentraron para producir el producto crudo, que se purificó m ediante crom atografía en colum na de sílice (DCM/MeOH/NH³ = 90:9:1) para producir 2-[2-metoxietenil]-1H-imidazol.

Etapa 2

A una solución de 2-[2-metoxietenil]-1H-im idazol (140.00 mg; 1.13 mmol; 1.00 equivalente) en THF (2 mL) se le añadió HCl concentrado ^{( 6} N, 2 mL). La m ezcla s e calentó a 65 °C durante 7 horas. La m ezcla luego se enfrió y concentró, y s e liofilizó para producir el producto crudo, que se usó directam ente en la siguiente etapa.

Etapa 3

A una solución de 2-(1H -im idazol-2-il)acetaldehído (15.00 mg; 0.05 mmol; 1.00 equivalente) en MeOH (0.5 mL) se le añadió Int-2 (11.48 mg; 0.08 mmol; 1.50 equivalentes). D esp u és de agitar durante 20 min, s e añadió cianoborohidruro de sodio (6.56 mg; 0.10 mmol; 2.00 equivalentes) y la reacción s e agitó durante 15 horas. A la m ezcla de reacción se le añadió e x ce so de B O c²O D esp u és de 1 hora de agitación, la m ezcla s e som etió a purificación por HPLC para producir el producto final protegido con Boc, que se trató con T FA y se purificó por HPLC para producir N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-(2-{[2-(1H-imidazol-2-il)etil]amino}etil)-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-amina. RMN ¹ H (400 m Hz , D M SO -d ⁶) ⁸ 8.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.44 (d, J = 27.0 Hz, ⁸ H), 1.24 - 1.10 (m, 1H), 1.00 (s, 7H). LCM S (ES, metro/z): [M+H]+: 382.0.

Ejemplo 1.66

Sín tesis de 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-⁶ -ol (C om puesto 59).

El E squem a 45 represen ta una ruta de síntesis para preparar un ejem plo del com puesto.

Etapa 1

En un m atraz de fondo redondo de 1000 mL, s e colocaron 4-doro-5-nitropiridin-2-ol (30.00 g, 171.88 mmol, 1.00 equivalente), tolueno (300.00 mL), A g ²C O ³ (23.70 g, 85.94 mmol, 0.50 equivalentes) y bromuro de bencilo (30.87 g, 180 .47 mmol, 1.0 5 equivalentes). La solución resultante s e agitó durante 18 horas a 60 °C, s e enfrió y s e filtró. La m ezcla resultante s e concentró. Esto dio com o resultado 29 g (63.7% ) d e 2-(benciloxi)-4-cloro-5-nitropiridina com o un sólido amarillo claro. [M+1]+ m/z: 265.0

Etapa 2

En un m atraz de fondo redondo de 1000 mL, s e colocaron 2-(benciloxi)-4-cloro-5-nitropiridina (29.00 g, 109.57 mmol, 1.00 equivalente), DMF (300.00 mL) y A cO N a (13.48 g, 164.35 mmol, 1.50 equivalentes). La solución resultante s e agitó durante 2 horas a 110 °C, s e enfrió y s e diluyó con 500 mL de H²O La solución resultante s e extrajo con 2 x 300 mL d e acetato d e etilo y las c a p a s orgán icas s e com binaron. La m ezcla resultante s e lavó con 200 mL de salm uera y s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro y s e concentró. Esto dio com o resultado 2 7 g (100%) de 2-(benciloxi)-5-nitropiridin-4-ol com o un sólido amarillo claro. [M+1]+ m/z: 247.1

Etapa 3

En un m atraz de fondo redondo de 1000 mL, s e colocaron 2-(benciloxi)-5-nitropiridin-4-ol (28.00 g, 113.71 mmol, 1.00 equivalente), EtOH (300.00 mL), H²O (60.00 mL), NH⁴Cl (^{4 8 . 6 6} g, 909.74 mmol, 8.00 equivalentes) y Fe (25.40 g, 4 54.8 7 mmol, 4.00 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 3 horas a 70 °C, se enfrió y se filtró. La m ezcla resultante s e concentró. El residuo s e aplicó a una colum na de gel de sílice con diclorometano/metanol (10/1). Esto dio com o resultado 6.0 g (24.4% ) de 5-amino-2-(benciloxi)piridin-4-ol com o un sólido amarillo. [M+1]+ m/z: 217.1 Etapa 4

En un m atraz de fondo redondo de 250 mL, se colocaron 5-amino-2-(benciloxi)piridin-4-ol (6.00 g, 27.74 mmol, 1.00 equivalente), DMF, ácido 3-[[(benciloxi)carbonil]amino]propanoico (7.43 g, 33.29 mmol, 1.20 equivalentes), T E A (8.42 g, 83.24 mmol, 3.00 equivalentes) y TBTU (17.82 g, 55.49 mmol, 2.00 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 16 horas a tem peratura am biente y luego s e diluyó con 200 mL de H²O La solución resultante se extrajo con 2 x 100 mL de acetato de etilo y las ca p a s orgán icas se com binaron y s e secaro n sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se aplicó a una colum na de gel de sílice con diclorom etano/m etanol (10/1). Esto dio com o resultado 8.1 g (69.2% ) de (3-((6-(benciloxi)-4-hidroxipiridin-3-il)amino)-3-oxopropil)carbamato de bencilo com o un aceite de color amarillo claro. [M+1]+ m/z: 422.2

Etapa 5

En un m atraz de fondo redondo de 250 mL, purgado y m antenido con una atm ósfera inerte de nitrógeno, s e colocaron percloroetano (11.24 g, 48.04 mmol, 2.50 equivalentes), DCM (100 mL). S e añadieron PPH ³ ( 15.12 g, 57.65 mmol, 3.00 equivalentes) y TEA (15.56 g, 153.75 mmol, 8.00 equivalentes) a 0 °C. La solución resultante s e agitó durante 10 min a 0 °C. S e añadió (3-((6-(benciloxi)-4-hidroxipiridin-3-il)amino)-3-oxopropil)carbamato de bencilo (8.10 g, 19.2 19 mmol, 1.00 equivalente). La solución resultante s e agitó durante 1.5 horas a tem peratura am biente y luego s e diluyó con 100 mL de DCM. La m ezcla resultante se lavó con 2 x 100 mL de salm uera y se s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo s e aplicó a una colum na de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/2). Esto dio com o resultado 1.3 g (16.7% ) de (2-(6-(benciloxi)oxazolo[4,5-c]piridin-2-il)etil)carbamato de bencilo en forma de un sólido amarillo claro. [M+1]+ m/z: 404.2

Etapa ⁶

En un m atraz de fondo redondo de 3 b o ca s de 100 mL, se colocaron (2-(6-(benciloxi)oxazolo[4,5-c]piridin-2-il)etil)carbamato de bencilo (1.30 g, 3.22 mmol, 1.00 equivalente), DCM (15.00 mL). Esto fue seguido por la adición de peróxido de hidrógeno urea (605 mg, 6.44 mmol, 2.00 equivalentes) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. A esto se le añadió T F A A (676 mg, 3.22 mmol, 1.00 equivalente) a 0 °C. La solución resultante s e agitó durante 16 horas a tem peratura am biente y luego s e diluyó con 80 mL de DCM. La m ezcla resultante s e lavó con 2 x 100 mL de Na²S O ³ (10% ). La m ezcla se s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo s e aplicó a una colum na de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (10/1). Esto dio com o resultado 550 mg (40.6% ) de 5-óxido de 6-(benciloxi)-2-(2-(((benciloxi)carbonil)am ino)etil)oxazolo[4,5-c]piridina en forma de un sólido blanco.

[M+1]+ m/z: 420.1.

Etapa 7

En un m atraz de fondo redondo de 50 mL, se colocaron 5-óxido de 6-(benciloxi)-2-(2-(((benciloxi) carbonil)amino)etil)oxazolo[4,5-c]piridina (550 mg, 1.31 mmol, 1.00 equivalente), THF (6.00 mL), 1-(3-fluoropiridin-2-il)m etanam ina (198 mg, 1.57 mmol, 1.20 equivalentes), DIEA (1.69 g, 13.11 mmol, 10 equivalentes) y P yB rO P (916 mg, 1.96 mmol, 1.50 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 16 horas a tem peratura am biente y se diluyó con 20 mL de H²O La solución resultante se extrajo con 3 x 30 mL de acetato de etilo y las ca p a s orgán icas se com binaron. La m ezcla resultante se lavó con 2 x 20 mL de salm uera. La m ezcla se se c ó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo s e aplicó a una colum na de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1). Esto dio com o resultado 540 mg (78.0 % ) de (2-(6-(benciloxi)-4-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)oxazolo[4,5-c]piridin-2-il)etil)carbamato de bencilo com o un aceite de color amarillo claro. [M+1]+ m/z: 528.2.

Etapa ⁸

En un m atraz de fondo redondo de 50 mL, se colocaron (2-(6-(benciloxi)-4-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino) oxazolo[4,5-c]piridin-2-il)etil)carbam ato de bencilo (540 mg, 1.02 mmol, 1.00 equivalente) y T FA (8.00 mL). La solución resultante s e agitó durante 16 horas a 50 °C, s e enfrió y s e concentró. La solución resultante s e diluyó con 10 mL de H²O La solución resultante se extrajo con 3 x 20 mL de diclorom etano y las ca p a s orgán icas se combinaron y se secaro n sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se aplicó a una colum na de gel de sílice con diclorom etano/m etanol (10/1). Esto dio com o resultado 230 mg (74.0 % ) de 2-(2-aminoetil)-4-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)oxazolo[4,5-c]piridin-6-ol com o luz sólido amarillo. [M+1]+ m/z: 304.1.

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, s e colocaron 2-(2-aminoetil)-4-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)oxazolo[4,5-c]piridin-⁶ -ol (230 mg, 0.75 mmol, 1.00 equivalente), C H C h (3.00 mL), EtOH (1.00 mL), 2-[1-(trifenilmetil)-1,3-benzodiazol-2-il]acetaldehído (366 mg, 0.91 mmol, 1.20 equivalentes), A cO H (5 mg, 0.07 mmol, 0.10 equivalentes). La solución resultante s e agitó durante 16 horas a tem peratura am biente. S e añadió NaBHaCN (142 mg, 2.27 mmol, 3.00 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 2 horas a tem peratura am biente y luego se inactivó m ediante la adición de 10 mL de NH⁴O (10% ). La solución resultante s e extrajo con 2 x 20 mL de diclorom etano y las ca p a s orgán icas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Esto dio com o resultado 350 mg (66.9 % ) de 4-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)-2-(2-((2-(1-tritil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)amino) etil)oxazolo[4,5-c]piridin-6-ol com o un sólido amarillo claro. [M+1]+ m/z: 690.3

En un m atraz de fondo redondo de 50 mL, se colocaron 4-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)-2-(2-((2-(1-tritil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)amino)etil)oxazolo[4,5-c]piridin-6-ol (350 mg, 0.50 mmol, 1.00 equivalente), HCl(g) en EA (5.00 mL). La solución resultante s e agitó durante 16 horas a 30 °C, s e concentró y s e diluyó con 5 mL de A CN . El producto crudo s e purificó por HPLC preparativa con las siguien tes condiciones: Colum na, Colum na Atlantis HILIC O BD , 19*150 mm*5 ^m; fa se móvil, agu a (10 MMOL/L de NH⁴H C O ³ + NH³.H²O al 0.1% ) y A CN (5 % de F a se B hasta 50% en 12 min); detector, UV. Esto dio com o resultado 69.1 mg (30.4 % ) de 2-(2-((2-(1H-benzo[d]im idazol-2-il)etil)amino)etil)-4-(((3-fluoropiridin-2- il)metil)amino)oxazolo[4,5-c]piridin-6-ol com o un sólido amarillo claro. RMN ¹ H (300 MHz, D M SO -d ⁶) 5 8.39 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 10.3, 8.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.86 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.03 -2.8 9 (m, ⁸ H). [M+1]+m/z: 448.2.

Ejemplo 1.67

Sín tesis de 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)propil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-am ina (C om puesto 61).

El E squem a 46 representa una ruta de sín tesis para preparar un ejem plo del com puesto.

En un tubo de m icroondas de 20 mL s e colocaron 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-amina (1.0 g, 3.48 mmol, 1.0 equivalente), m etacrilato de etilo (5 mL), DBU (5.3 g, 34.80 mmol, 10.0 equivalentes) y DMA (5 mL). La m ezcla s e irradió a 100 °C con agitación durante 1 hora. La m ezcla de reacción s e enfrió a tem peratura am biente y luego s e concentró al vacío para elim inar el disolvente. El residuo s e extrajo con 3 x 30 mL de acetato de etilo, las ca p a s orgán icas s e com binaron y luego s e secaron sobre sulfato d e sodio anhidro. Luego s e filtró y el filtrado s e concentró a presión reducida, el producto crudo s e purificó m ediante una colum na de gel de sílice con diclorom etano/m etanol (20:1). La reacción s e repitió tres v e c e s , s e e sca ló hasta 3.0 g de material de partida y s e obtuvieron 1.44 g (34 % ) de 3-((2-(4-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)oxazolo[4,5-c]piridin-2-il)etil)amino)-2-m etilpropanoato en forma de un sólido blanco. LCM S (E S) [M+1]+ m/z: 402.

Etapa 2

En un m atraz de fondo redondo de 100 mL se colocaron 3-((2-(4-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)oxazolo[4,5-c]piridin-2-il)etil)amino)-2-metilpropanoato de etilo (1.44 g, 3.59 mmol, 1.0 equivalente), (B O C )²O (1.17 g, 5.38 mmol, 1.5 equivalentes), T E A (1.09 g, 10.76 mmol, 3.0 equivalentes) y DCM (30 mL). La m ezcla s e agitó durante 2 horas a tem peratura am biente. La reacción s e inactivó con a gu a (20 mL) y luego s e extrajo con 3 x 30 mL de diclorom etano.

La fase orgánica com binada se s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró al vacío . S e obtuvieron 1.6 g ^{( 88} % ) de 3-((tert-butoxicarbonil)(2-(4-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)oxazolo[4,5-c]piridin-2-il)etil) etil)amino)-² -m etilpropanoato de etilo com o un sólido blanquecino y se usó en la siguiente etap a directam ente sin purificación adicional. LCM S (E S) [M+1]+ m/z: 502.

Etapa 3

En un m atraz de fondo redondo de 100 mL, se colocaron 3-((tert-butoxicarbonil)(2-(4-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)oxazolo[4,5-c]piridin-2-il)etil)amino)-2-metilpropanoato de etilo (1.90 g, 3.79 mmol, 1.0 equivalente), LiOH (0.36 g, 15.03 mmol, 4.0 equivalentes), H²O (5 mL) y THF (20 mL). La solución de la reacción s e agitó durante 12 horas a tem peratura am biente. El valor de pH de la solución s e ajustó a 5 con ácido cítrico sólido y luego se extrajo con 3 x ³⁰ mL de acetato de etilo. La fa se orgánica com binada s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró al vacío . S e obtuvieron 1.1 g (61 % ) de ácido 3-((tert-butoxicarbonil)(2-(4-(((3-fluoropiridin-2-il)metil) am ino)oxazolo [4,5-c]piridin-2-il)etil)amino)-2-metilpropanoico com o un sólido amarillo claro. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 474.

Etapa 4

En un m atraz de fondo redondo de 3 b o ca s de 100 mL, purgado y m antenido con una atm ósfera inerte de nitrógeno, s e colocaron ácido 3-((tert-butoxicarbonil)(2-(4-(((3-fluoropiridin-2-il)metilo) amino)oxazolo[4,5-c]piridin-2-il)etil)amino)-2-m etilpropanoico (1.10 g, 2.32 mmol, 1.0 equivalente), o-fenilendiam ina (0.38 g, 3.51 mmol, 1.5 equivalentes), DIEA (0.60 g, 4.65 mmol, 2.0 equivalentes) y d C m (30 mL). A la m ezcla se le añadió HATU (1.32 g, 3.49 mmol, 1.5 equivalentes) a 0 °C. D esp u és de la adición, la solución de reacción s e agitó durante 12 horas a tem peratura am biente.

Luego, la reacción se inactivó m ediante la adición de agu a (20 mL) y luego s e extrajo con 3 x 30 mL de diclorometano.

La fa se orgánica com binada se se c ó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo s e purificó en colum na de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2:3). S e obtuvieron 1.04 g (79 % ) de (3-((2-aminofenil)amino)-2-metil-3-oxopropil)(2-(4-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)oxazolo[4,5-c]piridin-2-il)etil) carbam ato de tert-butilo en forma de un sólido marrón. LCM S (E S) [M+1]+ m/z: 564.

Etapa 5

En un m atraz de fondo redondo de 100 mL, s e colocaron (3-((2-aminofenil)amino)-2-metil-3-oxopropil)(2-(4-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)oxazolo[4,5-c]piridin-2-il)etil)carbamato tert-butilo (950 mg, 1.69 mmol, 1.0 equivalente), H O Ac (405 mg, 6.74 mmol, 4.0 equivalentes) y D C E (15 mL). La solución de reacción s e agitó durante 16 horas a 60 °C. La m ezcla de reacción s e enfrió y s e concentró al va cío para elim inar el disolvente. S e obtuvieron 670 mg (73 %) de (2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)propil)(2-(4-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)oxazolo[4,5-c]piridin-2-il)etil)carbamato de tert-butilo en forma de un sólido marrón. l CM s (ES) [M+¹ ]+ m/z: 546.

Etapa ⁶

En un m atraz de fondo redondo de 50 mL, s e colocaron (2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)propil)(2-(4-(((3-fluoropiridin-2-il) m etil)amino)oxazolo[4,5-c]piridin-2-il)etil)carbam ato de tert-butilo (670 mg, 1.23 mmol, 1.0 equivalente) y HCl (g) (2 M en EA) ^{( 6} mL). La m ezcla s e agitó durante 2 horas a tem peratura am biente. La solución de reacción s e diluyó con a g u a helada (10 mL), el valor de pH de la solución s e ajustó a 7 con N aH CO ³ sólido y s e extrajo con 3 x 20 mL de acetato de etilo. La fa se orgánica com binada s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro, s e filtró y el filtrado s e concentró al vacío . El producto crudo s e purificó por HPLC preparativa con las siguien tes condiciones: (colum na Prep-C 18, XBridge, 19*150 mm, gradiente de elución de CH 3CN del 5% al 30% en a gu a en 12 min, am bos disolventes contenían FA al 0.1% ). S e obtuvieron 35.9 mg (^{6 . 6} %) de 2-(2-((2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)propil)amino)etil)-N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)oxazolo[4,5-c]piridin-4-amina com o un sólido blanquecino. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 5 12.09 (br, 1H), 8.35 (dt, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.72 -7.66 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.18 -7.06 (m, 3H), 6.89 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.18-2.96 (m, ⁶ H), 2.82 (dd, J = 11.6 , 6.5 Hz, 1H), 2.10 (br, 1H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 446.

Ejemplo 1.68

Sín tesis de 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)propil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-am ina (C om puesto 62).

El E squem a 47 representa una ruta de sín tesis para preparar un ejem plo del com puesto.

Etapa 1:

En un matraz de fondo redondo de 100 mL, s e colocaron triclorhidrato de 2-(2-aminoetil)-N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)oxazolo[4,5-c]piridin-4-amina (1.1 6 g, 3.0 mmol, 1.0 equivalente), CH ²Cl² (30 mL), 4-bencil-N,N-dimetil-2-(2-oxoetil)imidazol-1-suifonamida (921 mg, 3.0 mmol, 1.0 equivalente), t Ea (1.21 g, 12.0 mmol, 4.0 equivalentes), y A cO H (540 mg, 9.0 mmol, 3.0 equivalentes). La m ezcla s e agitó durante 0.5 horas a temperatura ambiente, seguido de la adición de NaBH(OAc ^{) 3} (1.91 g, 9.0 mmol, 3.0 equivalentes), que s e le añadió en una porción a 0 °C. La solución de reacción s e agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción s e diluyó con 10 mL de H²O, extraído con 2*20 mL de diclorometano, s e secaro n sobre sulfato de sodio anhidro, s e filtraron y el filtrado s e concentró a presión reducida. El residuo s e purificó en columna de sílice, con MeOH/DCM del 0% al 5% , s e obtuvieron 400 mg (23%) de 5-bencil-2-(2-((2-(4-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)oxazolo[4,5-c]piridin-2-il)etil)amino)etil)-N,N-dimetil-1H-imidazol-¹ -sulfonamida com o un sólido amarillo claro.

Etapa 2

En un vial de 40 mL s e colocó una m ezcla de 5-bencil-2-(2-((2-(4-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)oxazolo[4,5-c]piridin-2-il)etil)amino)etil)-N,N-dimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida (400 mg, 0.69 mmol, 1.0 equivalente), HCl (2N)(4 mL) y THF (4 mL). La m ezcla s e agitó durante 2 horas a 50 °C. Luego, esto s e concentró a presión reducida para eliminar el disolvente, y el residuo s e disolvió en MeOH (5 mL) y luego s e sometió a cromatografía preparativa de fase inversa (Prep-HPLC-006): Columna, Colum na XBridge Shield R P 18 OBD, 5 ^m, 19*150 mm; fa s e móvil, a gu a (10 mmol/Lde NH⁴H C O ³ + NH³.H²O al 0.1% ) y A CN (16 % de F ase B hasta 34 % en 7 min) para proporcionar el compuesto del título com o un sólido amarillo (61.0 mg, 19 %). RMN-¹ H (300 MHz, DMSO-da) 5 11.35(br, 1H), 8.36(d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.87(d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.72-7.66(m, 1H), 7.41-7.35(m, 1H), 7.28-7.16(m, ⁶ H), 6.92(d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.54 (br, 1H), 4.84 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 3.73(s, 2H), 3.05-3.01(m, 4H), 2.82(t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.66(t, 2H, J = 7.2 Hz). LCM S (ESI) m/z, [M+H]+: 472.

Ejemplo 1.69

Síntesis de 2-[2-({2-[5-(ciclopropilmetil)-1H-imidazol-2-il]etil}amino)etil]-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]oxazolo[4,5-c] piridin-4-amina (Com puesto 63).

El E squem a 48 representa una ruta de síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

En un matraz de fondo redondo de 500 mL, s e colocaron ácido cidopropilacético (10.0 g, 100 mmol, 1.0 equivalente), DCM (200 mL), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (11.7 g, 120 mmol, 1.2 equivalentes), DIEA (38.7 g, 300 mmol, 3.0 equivalentes) y EDCI (38.3 g, 200 mmol, 2.0 equivalentes). La m ezcla s e agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego, la reacción s e inactivó mediante la adición de 100 mL de agua, s e sep aró la fa s e orgánica, s e lavó con 1 x 100 mL de Na²C O ³(ac), 1 x 100 mL de salmuera, s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro, s e filtró el sólido y el filtrado s e concentró a presión reducida. S e obtuvieron 12 g (84 %) de 2-ciclopropil-N-metoxi-N-metilacetamida en forma de un sólido amarillo y s e usaron para la etapa siguiente directamente sin purificación adicional.

Etapa 2

En un matraz de fondo redondo de 3 b o ca s de 500 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, s e colocaron 2-ciclopropil-N-metoxi-N-metilacetamida (12.0 g, 83.9 mmol, 1.0 equivalente) y THF (200 mL). Esto fue seguido por la adición de MeMgBr (3 M en THF) (56.0 mL, 167.8 mmol, 2.0 equivalentes) gota a gota con agitación a 0 °C. La m ezcla s e agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A continuación, la reacción s e inactivó mediante la adición de 100 mL de NH⁴Cl(ac), extraído con 2 x 100 mL de Et²O, combinado con la fase orgánica, s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro, s e filtró y el filtrado s e concentró a presión reducida. S e obtuvieron 6.0 g (73 %) de 1-ciclopropilpropan-² -ona en forma de un aceite amarillo y s e usaron para la etapa siguiente directamente sin purificación adicional.

Etapa 3

En un matraz de fondo redondo de 100 mL s e colocaron 1-ciclopropilpropan-2-ona (6.0 g, 61.1 mmol, 1.0 equivalente) y MeOH (60 mL). hermano² (7.82 g, 48.9 mmol, 0.8 equivalentes) gota a gota a 0 °C. D e sp u és de la adición, la mezcla s e agitó durante 3 horas a 0 °C. A continuación, la reacción s e inactivó mediante la adición de Na²S ²O ³(ac) (20 mL), s e extrajo con 2 x 100 mL de acetato de etilo, s e combinó con la fase orgánica, s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro, s e filtró y el filtrado s e concentró a presión reducida. S e obtuvieron 7.9 g (73 %) de 1-bromo-3-ciclopropilpropan-2-ona com o un aceite amarillo y s e usaron en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.

Etapa 4

En un matraz de fondo redondo de 500 mL, se colocaron 1-bromo-3-ciclopropilpropan-2-ona (7.90 g, crudo, 44.62 mmol, 1.0 equivalente), CH ³CN (150 mL), clorhidrato de acetamidina (12.66 g, 133.87 mmol, 3.0 equivalentes) y K²C O ³ (30.84 g, 223.11 mmol, 5.0 equivalentes). La m ezcla se agitó durante 12 horas a 60 °C. La m ezcla de reacción se enfrió, se filtró y el filtrado se purificó mediante HPLC preparativa ultrarrápida con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, C 18 -120 g, fase móvil, CH ³CN/H²O (NH⁴OH al 1% ) del 5 % al 80% en 12 min; Detector, 220nm. S e obtuvieron 460 mg (7.6%) de 4-(ciclopropilmetil)-2-metil-3H-imidazol en forma de un aceite incoloro. Etapa 5

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, s e colocaron 4-(ciclopropilmetil)-2-metil-3H-imidazol (460.0 mg, 3.38 mmol, 1.0 equivalente), DCM (15 mL), T E A (1.03 g, 10.1 mmol, 3.0 equivalentes) y Trt-Cl (1.13 g, 4.05 mmol, 1.2 equivalentes). La m ezcla s e agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con 10 mL de H²O, la fa s e orgánica se separó, se s e c ó sobre Na²S O ⁴, anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo s e purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo del 10 % al 60 %. S e obtuvieron 630 mg (49 % ) de 5-(ciclopropilmetil)-2-metil-1 -(trifenilmetil)imidazol en forma de un sólido blanco. Etapa ⁶

En un matraz de fondo redondo de 3 bo ca s de 50 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron 5-(ciclopropilmetil)-2-metil-1 -(trifenilmetil)imidazol (630 mg, 1.66 mmol, 1.0 equivalente) y THF (15 mL). Esto fue seguido por la adición de n-BuLi (2.0 mL, 21.23 mmol, 3.0 equivalentes) gota a gota con agitación a -78 °C. D e s p u és de agitar durante 1 h, s e le añadió H COO Et (618 mg, 8.35 mmol, 5.0 equivalentes) gota a gota con agitación a -78 °C. La solución de reacción s e agitó durante 0.5 horas a -78 °C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 20 mL de NH⁴Cl(ac), s e extrajo con 2 x 100 mL de acetato de etilo, s e combinó con la fa s e orgánica, se lavó con 1 x 100 mL de salmuera, s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado s e concentró a presión reducida. S e obtuvieron 600 mg (89 %) de 2-[5-(ciclopropilmetil)-1-(trifenilmetil)imidazol-2-il]acetaldehído com o un aceite amarillo y s e usaron en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.

Etapa 7

En un matraz de fondo redondo de 20 mL, se colocaron triclorhidrato de 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-amina (585 mg, 1.47 mmol, 1.0 equivalente), DCM (20 mL), T E A (448 mg, 4.43 mmol, 3.0 equivalentes), 2-[5-(ciclopropilmetil)-1-(trifenilmetil)imidazol-2-il]acetaldehído (600 mg, 1.47 mmol, ^{1 .0} equivalente), h O a c (266 mg, 4.43 mmol, 3.0 equivalentes) y NaBH ³CN (186 mg, 2.95 mmol, 2.0 equivalentes). La m ezcla s e agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. A continuación, la reacción s e inactivó mediante la adición de a gua (10 mL).

El valor de pH de la solución s e ajustó a ⁸ con Na²C O ³ sólido. La solución s e extrajo con 2 x 30 mL de diclorometano, se combinó la fase orgánica, se s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro, s e filtró y el filtrado s e concentró a presión reducida. El residuo s e purificó mediante columna de sílice con MeOH/DCM del 1 % al 5 %. S e obtuvieron 244 mg (24 %) de 2-[2-([2-[5-(ciclopropilmetil)-1-(trifenilmetil)imidazol-2-il]etil]amino)etil]-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]oxazolo [4,5-c]piridin-4-amina como un sólido amarillo.

Etapa ⁸

En un vial de 40 mL s e colocó una m ezcla de 2-[2-([2-[5-(ciclopropilmetil)-1-(trifenilmetil)imidazol-2-il]etil]amino)etil]-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-amina (244 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq), HCl (2 N)(4 mL) y THF (4 mL). La m ezcla se agitó durante 2 horas a 50 °C. La m ezcla se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente y el residuo se disolvió en MeOH (5 mL), s e sometió a HPLC preparativa de fa s e inversa (Prep-HPLC): Columna, Columna XBridge Shield R P 18 O b D, 5 pm, 19*150 mm; fase móvil, a gu a (10 mmol/L de NH⁴H C O ³ + NH³.H²O al 0.1% ) y A C N (16 % de F a s e B hasta 34 % en 7 min) para proporcionar el com puesto del título como un sólido amarillo, 11.7 mg (7.5 %). RMN ¹ H (300 MHz, C D ³DE) ⁸ 8.39-8.36(m, 1H), 7.91(d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.65-7.53(m, 1H), 7.43-7.37(m, 1H), 6.91(d, 1H, J = 5.7 Hz), 6.65(s, 1H), 4.95(d, 2H, J =1.2 Hz), 3.18(s, 4H), 3.03(t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.89(t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.38(d, 2H, J = 6.9 Hz), 0.98-0.89(m, 1H), 0.50-0.44(m, 2H), 0.15-0.10(m, 2H). LCM S (ESI) m/z, [MH]+: 436.

Ejemplo 1.70

Síntesis de N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-(2-{[2-(4-metil-5-fenil-1H-imidazol-2-il)etil]amino}etil)-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-7-amina (Com puesto 64).

El E sq u e m a 49 representa una ruta de síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

Etapa 1

En un matraz de fondo redondo de 3 b o ca s de 500 mL, s e colocaron 2,4-dimetiMH-imidazol (15.0 g, 156.03 mmol, 1.0 equivalente) y CH ³CN (150 mL). A esto le siguió la adición de N B S (29.6 g, 166.31 mmol, 1.05 equivalentes) a 0 °C. La solución de la reacción s e agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. D e sp u és de concentrada para eliminar el disolvente, el residuo s e diluyó con 50 mL de H²O y s e extrajo con 3 x 50 mL de acetato d e etilo. La f a s e orgánica s e combinó, s e s e c ó sobre Na²S O ⁴, s e filtró y el filtrado s e concentró a presión reducida. El residuo s e purificó en columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (8/1). S e obtuvieron 15.87 g (58 %) de 4-bromo-2.5-dimetil-3H-imidazol en forma d e un sólido amarillo. L CM S (ES) [M+1]+ m/z: 175.

Etapa 2

En un matraz d e fondo redondo de 3 b o ca s de 250 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, s e colocaron 4-bromo-2.5-dimetil-3H-imidazol (15.87 g, 90.67 mmol, 1.0 equivalente), ácido fenilborónico (13.28 g, 108.92 mmol, 1.2 equivalentes), K²C O ³ (25.03 g, 181.11 mmol, 2.0 equivalentes), dioxano (150 mL), H²O (15 mL) y Pd(dppf)Cl² (2.95 g, 4.04 mmol, 0.04 equivalentes). La m ezcla s e agitó durante 12 horas a 90 °C. D e sp u és de enfriarse a temperatura ambiente, la m ezcla de reacción s e concentró para eliminar el disolvente. El residuo s e purificó mediante columna d e gel de sílice con EA (100 %). S e obtuvieron 2.67 g ( 17 % ) de 2,4-dimetil-5-fenil-1H-imidazol en forma de un sólido amarillo. L CM S (ES) [M+1]+ m/z: 173.

Etapa 3

En un matraz de fondo redondo de 3 b o ca s de 100 mL, s e colocaron 2,4-dimetil-5-fenil-1H-imidazol (2.67 g, 15.50 mmol, 1.0 equivalente) y DMF (30 mL). Esto fue seguido por la adición de NaH (60 % en aceite mineral) (931 mg, 23.25 mmol, 1.5 equivalentes) a 0 °C y s e agitó durante 30 min. A esto s e le añadió cloruro de dimetilsulfamoílo (2.68 g, 18.66 mmol, 1.2 equivalentes) a 0 °C. La solución de la reacción s e dejó en agitación durante 2 horas m á s a temperatura ambiente. A continuación, la reacción s e inactivó mediante la adición de H²O (30 mL), s e extrajo con 3 x 30 mL de acetato d e etilo, s e lavo con 3 x 20 mL de salmuera, s e s e c o sobre Na²S O ⁴ , anhidro s e filtró y el filtrado s e concentró a presión reducida. El residuo s e purificó en columna de gel d e sílice con acetato d e etilo/éter de petróleo (1/5). S e obtuvieron 900 mg (21 %) de N,N,2.5-tetrametil-4-fenilimidazol-1-sulfonamida com o un aceite amarillo. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 280.

Etapa 4

En un matraz de fondo redondo de 3 b o ca s de 50 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, s e colocaron N,N,2,5-tetrametil-4-fenilimidazol-1-sulfonamida (900 mg, 3.22 mmol, 1.0 equivalente) y THF (10 mL). Esto fue seguido por la adición d e n-BuLi (2.5 M en hexano) (0.91 mL, 14.21 mmol, 3.0 equivalentes) a -78 °C y luego la m ezcla de reacción s e agitó durante 1 horas a -78 °C. A esto, s e le añadió H C OO Et (1.19 g, 16.11 mmol, 5.0 equivalentes) y s e agitó durante 30 min. A continuación, la reacción s e inactivó mediante la adición de NH⁴Cl (ac.) (10 mL) y s e extrajo con EA (30 mL*2). La fa s e orgánica combinada s e s e c ó sobre Na²S O ⁴ , s e filtró y el filtrado s e concentró a presión reducida. S e obtuvieron 800 mg (81 %) de N,N,5-trimetil-2-(2-oxoetil)-4-fenilimidazol-1-sulfonamida cruda com o un aceite amarillo y s e uso en la etapa siguiente directamente sin purificación adicional. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 308.

Etapa 5

En un matraz de fondo redondo de 50 mL s e colocaron N,N,5-trimetil-2-(2-oxoetil)-4-fenilimidazol-1-sulfonamida (800 mg, 2.61 mmol, 1.0 equivalente), 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (794 mg, 2.61 mmol, 1.0 equivalente), AcOH ( 313 mg, 5.22 mmol, 2.0 equivalentes) y DCM (10 mL). La m ezcla se agitó durante 0.5 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añadió NaBH(OAc)³ (1.66 g, 7.83 mmol, 3.0 equivalente). La reacción s e dejó en agitación durante 12 horas a temperatura ambiente. La reacción s e inactivo con NaHCOa(ac) (50 mL) y luego s e extrajo con 3 x 10 mL de diclorometano. La fa s e orgánica combinada s e s e c ó sobre Na²S O ⁴, anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (10/1). S e obtuvieron 400 mg (26 %) de 2-(2-[[2-(7-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino]etil)-N,N,4-trimetil-5-fenilimidazol-1-sulfonamida como un aceite amarillo. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 596.

Etapa ⁶

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocaron 2-(2-[[2-(7-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo[5,4 -d]pirimidin-2-il)etil]amino]etil)-N,N,4-trimetil-5-fenilimidazol-1-sulfonamida (400 mg, 0,67 mmol, 1,0 equivalentes), THF (10 mL) y HCl (2 M) (10 mL). La m ezcla se agitó durante 2 horas a 50 °C. D e sp u és de enfriarse a temperatura ambiente, la solución de reacción s e concentró para eliminar el disolvente. El valor de pH del residuo s e ajustó a ⁸ con NH³ - H²O El producto crudo s e purificó por HPLc preparativa con las siguientes condiciones: Columna, columna XBridge Prep C 18 OBD, 19 cm, 150 mm, 5 pm, fase móvil, a g u a (10 mmol/L de NH⁴H C O ³ + NH³.H²O al 0.1% ) y C H ³CN (33 % de F a s e B hasta 45 % en 7 min), Detector, UV 254 nm. S e obtuvieron 50.6 mg (15 % ) de N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-(2-[[2-(4-metil-5-fenil-1H-imidazol-2-il)etil]amino]etil)-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina como un sólido blanco. RMN ¹ H: (300 MHz, DM SO-d ⁶): ⁸ 11.61(br, 1H), 8.35-8.31 (m, 3H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.42-7.32 (m, 3H), 7.19 -7.14 (m, 1H), 4.88 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H). LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 489.

Ejemplo 1.71

Síntesis de N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-[2-({2-[5-(piridin-2-il)-1H-imidazol-2-il]etil}amino)etil]-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-7-amina (Com puesto 65).

El E squem a 50 representa una ruta de síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

En un tubo de microondas de 25 mL, s e colocaron bromhidrato de 2-bromo-1-(piridin-2-il)etan-1-ona (1.0 g, 32.61 mmol, 1.0 equivalente) y HCONH ^{2 ( 6} mL). La m ezcla se irradió durante 50 min a 190 °C. La m ezcla de reacción s e enfrió a temperatura ambiente, s e diluyó con 10 mL de MeOH y s e purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones: columna C 18 de 180 g, CH ³CN/H2O (NH4OHal 0.05%), 80 mL/min, del 10 % al 70 % en 12 min. S e obtuvo 1.0 g (4 lotes, 48%) de 2-(3H-imidazol-4-il)piridina en forma de un sólido marrón oscuro.

Etapa 2

En un matraz de fondo redondo de 3 bo ca s de 50 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, s e colocaron 2-(3H-imidazol-4-il)piridina (1.0 g, 6.90 mmol, 1.0 equivalente), DMF (15 mL). D e s p u és de enfriar a 0 °C, s e le añadió cuidadosam ente NaH (60 % en aceite mineral) (0.33 g, 8.28 mmol, 1.2 equivalentes) en una porción y s e agitó durante 0.5 h, seguido por SE M C l (1.27 g, 7.59 mmol, 1.1 equivalentes), que s e añadió gota a gota. La m ezcla s e dejó en agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego, la reacción s e inactivó mediante la adición de agua/hielo (20 mL), s e extrajo con 2 x 50 mL de acetato de etilo, s e lavó con salmuera (30 mL*3), s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro, s e filtró y el filtrado s e concentró a presión reducida. S e obtuvieron 1.5 g (79 %) de 2-(3-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]imidazol-4-il)piridina com o un aceite marrón y s e usaron en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.

Etapa 3

En un matraz de fondo redondo de 100 mL, s e colocaron 2-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-5-il)piridina (1.5 g, 5.45 mmol, 1.0 equivalente), CC U (30 mL), N B S (1.16 g, 6.54 mmol, 1.2 equivalentes) y AIBN (90 mg, 0.55 mmol, 0.1 equivalentes). La m ezcla s e agitó durante 12 horas a 60 °C. La m ezcla de reacción s e enfrió y s e purificó mediante columna ultrarrápida con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). S e obtuvieron 1.2 g (62 % ) de 2-(2-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-5-il)piridina en forma de un sólido amarillo.

Etapa 4

En un matraz de fondo redondo de 100 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, s e colocaron 2-(2-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-5-il)piridina (1.2 g, 3.40 mmol, 1.0 equivalente), DMF/H²O (⁸ :¹ ) (30 mL), 2-[(E)-2-etoxietenil]-4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolano (808 mg, 4.08 mmol, 1.2 equivalentes) , Na²C O ³ (721 mg, 6.80 mmol, 2.0 equivalentes) y Pd(dppf)Cl² (124 mg, 0 .17 mmol, 0.05 equivalentes). La m ezcla se agitó durante 12 horas a 80 °C. La m ezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y s e purificó mediante columna ultrarrápida con (PE/EA = 3:1). S e obtuvieron 800 mg ^{( 6 8} % ) de (E)-2-(2-(2-etoxivinil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-5-il)piridina en forma de una sólido amarillo.

Etapa 5

En un vial de 40 mL, s e colocaron (E)-2-(2-(2-etoxivinil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-5-il)piridina (800 mg, 2.32 mmol, 1.0 equivalente), THF (10 mL) y HCl ^{( 6} N) (10 mL). La solución de reacción s e agitó durante 2 horas a 50 °C. D e sp u és de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo s e purificó por HPLC preparativa ultrarrápida con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, C 18 -120 g, fase móvil, CH ³CN/H²O (FA al 0.05%), Detector, 254 nm. S e obtuvieron 400 mg (77% ) de clorhidrato de 2-(5-(piridin-2-il)-1H-imidazol-2-il)acetaldehído com o un sólido amarillo claro.

Etapa ⁶

En un vial de 40 mL, se colocaron clorhidrato de 2-(5-(piridin-2-il)-1H-imidazol-2-il)acetaldehído (400 mg, 1.79 mmol, 1.0 equivalente), DCM (15 mL), T E A (362 mg, 3.58 mmol, 2.0 equivalentes) y Trt-Cl (548 mg, 1.9 7 mmol, 1.1 equivalentes). La solución de reacción s e agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La reacción s e inactivó con 10 mL de H²O, la fase orgánica se separó, se s e c ó sobre Na²S O ⁴, s e filtró y el filtrado s e concentró a presión reducida. S e obtuvieron 400 mg (52 % ) de 2-(5-(piridin-2-il)-1-tritil-1H-imidazol-2-il)acetaldehído como un sólido blanquecino y s e usaron en la siguiente etapa directamente sin m ás purificación.

Etapa 7

En un vial de 40 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-7-amina (283 mg, 0.93 mmol, 1.0 equivalente), DCM (20 mL), 2-(5-(piridin-2-il)-1-tritil-1H-imidazol-2-ilo )acetaldehído (400 mg, 0.93 mmol, 1.0 equivalente) y HOAc (112 mg, 1.86 mmol, 2.0 equivalentes). D e s p u é s de agitar durante 0.5 horas a temperatura ambiente, se adicionó NaBH(OAc)³ (591 mg, 2.79 mmol, 3.0 equivalentes). La solución de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. A continuación, la reacción s e inactivó mediante la adición de 10 mL de agua. El valor de pH de la solución s e ajustó a ⁸ con N a ²C O ³ (ac), se extrajo con DCM (30 mL), s e s e c ó sobre Na²S O ⁴, s e filtró y el filtrado s e concentró a presión reducida. El residuo s e purificó por columna ultrarrápida con diclorometano/metanol (20:1). S e obtuvieron 300 mg (45 %) d e N-((3-1^uoropiridin-2-il)metil)-2-(2-((2-(5-(piridin-2-il)-1 -tritil-1H-imidazol-2-il)etil)amino)etil)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina com o un sólido amarillo.

Etapa ⁸

En un vial de 40 m L s e colocó una m ezcla de N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-(2-((2-(5-(piridin-2-il)-1-tritilo)-1H-imidazol-2-il)etil)amino)etil)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (300 mg, 0.42 mmol, 1.0 equivalente), HCl (2 N) (10 mL) y THF (10 mL). La m ezcla s e agitó durante ² horas a 50 °C. A continuación, la m ezcla s e concentró a presión reducida para eliminar el disolvente, el residuo s e disolvió en M eOH (5 mL) y s e sometió a HPLC preparativa d e fa s e inversa (Prep-HPLC): Columna, Colum na XBridge Shield R P 18 OBD, 5 ^m, 19*150 mm; fa s e móvil, a g u a (10 mmol/L de NH⁴H c O ³ NH³.H²O al 0.1% ) y A C N (16 % de F a s e B hasta 34 % en 7 min) para proporcionar el com p uesto del título com o un sólido blanquecino, 58.8 mg (30 %). RMN ¹ H (300 MHz, DMSO-da) 5 8.46 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.33 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 8.30 (s, 1H), 7.73 - 7.67(m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 4.87 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 3.27(t, 2H, J = ^{6 . 6} Hz), 3.08 (t, 2H, J = ^{6 . 6} Hz), 3.01 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.86 (t, 2H, J = 6.9 Hz). LCM S (ESI) m/z, [M+H]+: 476.2.

Ejemplo 1.72

Síntesis d e N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2-[2-({2-[5-(piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il]etil}amino)etilo]-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-7-amina (Com puesto 79).

El E squem a 51 representa una ruta d e síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

Etapa 1

En un matraz de fondo redondo d e 3 b o ca s d e 250 mL, purgado y mantenido con una atmosfera inerte de nitrógeno, s e colocaron 5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (9.0 g, 32.61 mmol, 1.0 equivalente), ácido piridin-4-ilborónico (5.22 g, 42.39 mmol, 1.3 equivalentes), dioxano/H²Ü (8:1) (90 mL), Na²C Ü ³ (6.91 g, 65.22 mmol, 2.0 equivalentes) y Pd(dppf)Cl² ( 1.19 g, 1.63 mmol, 0.05 equivalentes). La m ezcla s e agitó durante ⁶ horas a 90 °C. La m ezcla d e reacción s e enfrió a temperatura ambiente. La solución de reacción s e concentró a presión reducida para eliminar el disolvente y s e extrajo con 2 x 100 mL d e acetato de etilo. D e s p u é s de esto, la fa s e orgánica s e combinó, s e s e c ó sobre sulfato d e sodio anhidro, s e filtró y el filtrado s e concentró. A continuación, el residuo s e purificó mediante una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (20:1). S e obtuvieron 2.8 g (28%) de 4-(1-((2-(trimetilsilil) etoxi)metil)-1H-imidazol-5-il)piridina en forma de un sólido marrón.

Etapa 2

En un matraz d e fondo redondo de 250 mL, s e colocaron 4-(1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-5-il)piridina (2.80 g, 10 .19 mmol, 1.0 equivalente), CCU (50 mL), NBS (2.18 g, 12.22 mmol, 1.2 equivalentes) y AIBN (167 mg, 1.02 mmol, 0.1 equivalentes). La m ezcla s e agitó durante 12 horas a 60 °C. La m ezcla de reacción s e enfrió y s e purificó en una columna de gel d e sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). S e obtuvieron 1.8 g (50%) de 4-(2-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-5-il)piridina en forma de un sólido amarillo.

Etapa 3

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte d e nitrógeno, s e colocaron 4-(2-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-5-il)piridina (3.6 g, 12.00 mmol, 1.0 equivalente), DMF/H²O (8:1) (60 mL), 2-[(E)-2-etoxietenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2.42 g, 12.24 mmol, 1.2 equivalentes), Na²C O ³ (2.16 g, 20.40 mmol, 2.0 equivalentes) y Xphos-Pd G 2 (400 mg, 0.51 mmol, 0.05 equivalentes). La m ezcla s e agitó durante 12 horas a 80 °C. La m ezcla d e reacción s e enfrió a temperatura ambiente y s e purificó en columna de gel de sílice con (PE/EA = 3:1). S e obtuvieron 600 mg (17 % ) de (E)-4-(2-(2-etoxivinil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-5-il)piridina en forma de un sólido amarillo.

Etapa 4

En un vial de 20 mL, s e colocaron (E)-4-(2-(2-etoxivinil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-5-il)piridina (600 mg, 1.74 mmol, 1.0 equivalente), THF (10 mL) y HCl ^{( 6} N) (10 mL). La solución de reacción s e agitó durante 2 horas a 50 °C. D e sp u és de enfriar a temperatura ambiente, la solución d e reacción s e concentró a presión reducida. El residuo s e purificó por HPLC preparativa ultrarrápida con las s iguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, C 18 -120 g, fase móvil, C H ³CN/H²O (FA al 0.05%), Detector, 254 nm. S e obtuvieron 320 mg (82%) de clorhidrato de 2-(5-(piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)acetaldehído en forma de un sólido amarillo claro.

Etapa 5

En un vial de 40 mL, se colocaron clorhidrato de 2-(5-(piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)acetaldehído (320 mg, 1.44 mmol, 1.0 equivalente), DCM (15 mL), T E A (291 mg, 2.88 mmol, 2.0 equivalentes) y Trt-Cl (440 mg, 1.58 mmol, 1.1 equivalentes). La solución de reacción s e agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La reacción s e inactivó con 10 mL de H²O, la fase orgánica s e separó, s e s e c ó sobre Na²S O ⁴ anhidro, se filtró y el filtrado s e concentró a presión reducida. S e obtuvieron 400 mg (65 % ) de 2-(5-(piridin-4-il)-1-tritil-1H-imidazol-2-il)acetaldehído com o un sólido blanquecino y s e usaron en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.

Etapa ⁶

En un vial de 40 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-7-amina (283 mg, 0.93 mmol, 1.0 equivalente), DCM (20 mL), 2-(5-(piridin-4-il)-1-tritil-1H-imidazol-2-ilo )acetaldehído (400 mg, 0.93 mmol, 1.0 equivalente) y H O Ac (112 mg, 1.86 mmol, 2.0 equivalentes). D e sp u és de agitar durante 0.5 horas a temperatura ambiente, s e añadió NaBH(OAc)³ (591 mg, 2.79 mmol, 3.0 equivalentes). A continuación, la solución de reacción s e agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. A continuación, la reacción s e inactivó mediante la adición de 10 mL de agua. El valor de pH de la solución s e ajustó a ⁸ con Na²C O ³(ac.), s e extrajo con DCM (30 mL), s e s e c ó sobre Na²S O ⁴ anhidro, s e filtró y el filtrado s e concentró a presión reducida. El residuo s e purificó en columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (20:1). S e obtuvieron 340 mg (51 %) de N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-(2-((2-(5-(piridin-4-il)-1-tritil-1H-imidazol-2-il)etil)amino)etil)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina com o un sólido amarillo.

Etapa 7

En un vial de 40 mL, se colocó una m ezcla de N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-2-(2-((2-(5-(piridin-4-il)-1-tritilo)-1H-imidazol-2-il)etil)amino)etil)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (340 mg, 0.47 mmol, 1.0 equivalente), HCl (2N) (10 mL) y THF (10 mL). La m ezcla se agitó durante 2 horas a 50 °C. Luego, la m ezcla se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente, el residuo s e disolvió en MeOH (5 mL) y luego s e sometió a HPLC preparativa de fase inversa (Prep-HPLC): Columna, Columna XBridge Shield R p 18 O b D, 5 pm, 19*150 mm; fase móvil, a g u a (10 mmol/L de NH⁴H C O ³ , NH³.H²O al 0.1% ) y A CN (16 % F ase B hasta 34 % en 7 min) para proporcionar el com puesto del título com o un sólido amarillo, 71.2 mg (32 %).

Ejemplo 1.73

Síntesis de 2-[2-({2-[5-(2-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]etil}amino)etil]-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-7-amina (Com puesto ^{6 6} ).

El Com puesto ^{6 6} s e sintetizó de manera similar a la del Com puesto 79, reemplazando el ácido piridin-4-ilborónico con ácido 2-fluorofenil)borónico. RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) ⁸ 8.39 - 8.33 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.96 -7.90 (m , 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.41 - 7.34 ( m , 2H), 7.22 - 7.11 (m , 3H), 4.87 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 3.41 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.28 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.20 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.98 (t, 2H, J = 7.2 Hz). LCMS (ESI) m/z, [M+H]+: 493.2.

Ejemplo 1.74

Síntesis de 2-[2-({2-[5-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]etil}amino)etil]-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-7-amina (Com puesto 67).

El Com puesto 67 se sintetizó de manera similar a la del Com puesto 79, reem plazando el ácido piridin-4-ilborónico con ácido 3-fluorofenil)borónico. RMN 1H (300 MHz, DM SO-d⁶) ⁸ 8.39 - 8.33 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7. 74 - 7.67 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 4.87 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 3.41 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.28 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.20 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.98 (t, 2H, J = 7.2 Hz). LCM S (ESI) m/z, [M+H]+: 493.2.

Ejemplo 1.75

Síntesis de 2-[2-({2-[5-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]etil}amino)etil]-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-7-amina (Com puesto ^{6 8} ).

El Com puesto ^{6 8} s e sintetizó de manera similar a la del Com puesto 79, reemplazando el ácido piridin-4-ilborónico con ácido 4-fluorofenil)borónico. RMN 1H (300 MHz, DM SO -d ⁶) ⁸ 11.75 (br, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 3H), 7.74 - 7.67 (m, 3H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 4.88 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 3.23 (t, 2H, J = ^{6 . 6} Hz), 3.02 (t, 2H, J = ^{6 . 6} Hz), 2.94 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.80 (t, 2H, J = 6.9 Hz). LCM S (ESI) m/z, [M+H]+: 493.2.

Ejemplo 1.76

Síntesis de 2-({6-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]piperidin-2-il}metil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-7-amina (Com puesto 71).

El E squem a 52 representa una ruta de síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

Etapa 1

S e combinó pentanodiol (3.00 mL; 8.25 mmol; 1.00 equivalente, 3 mL de una solución a c u o s a al 50 %) con DCM (10 mL). S e añadió cloruro de sodio (1.1 g) para saturar el a g u a y extraer el aldehído. La fa s e orgánica s e s ep a ró y s e s e c ó sobre sulfato de m agnesio. La solución s e filtró y s e enjuagó con DCM adicional (10 mL), a lo qu e s e le añadió (trifenilfosforaniliden)acetato de etilo (6.04 g; 17.32 mmol; 2.10 equivalentes) en porciones. D e sp u és de 1.5 h, la reacción s e evaporó hasta un sólido blanco y s e recogió en metil tert-butil éter (25 mL). Los sólidos insolubles s e separaron por filtración y se lavaron con m ás metil tert-butil éter. D e sp u és de la evaporación, el residuo s e purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexanos) para producir (2E,7E)-nona-2,7-dienodioato de 1,9-dietilo (1.09 g, 55% ) com o un líquido incoloro. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) ⁸ 6.93 (dt, J = 15.7, 6.9 Hz, 2H), 5.83 (dt, J = 15.6, 1.5 Hz, 2H), 4.23 - 4.16 (m, 4H), 2.27 - 2.20 (m, 4H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.31 - 1.27 (m, ⁶ H). MS (ES+): (M+H)+ = 241.0.

Etapa 2

S e disolvió (2E,7E)-nona-2,7-dienodioato de 1,9-dietilo (960.00 mg; 4.00 mmol; 1.00 equivalente) en etanol (4 mL). S e añadió 4-metoxifenil)metanamina (1.57 mL; 12 mmol; 3.00 equivalentes) y la reacción se agitó en un bloque de calentamiento a 70 °C durante ⁶ horas y luego a 60 °C durante 15 h. A continuación, la reacción se evaporó y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexanos) para producir ² -[⁶ -(² -etoxi-² -oxoetil)-1-[(4-metoxifenil)metil]piperidin-2-il]acetato (0.79 g, 52 % ) com o un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) ⁸ 7.26 - 7.17 (m, 2H), 6.85 - 6.78 (m, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.32 -3.24 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 2H), 2.38 (dd, J = 14.5, 8.1 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 14.8, 9.7 Hz, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 4H), 1.47 - 1.34 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, ⁶ H). MS (ES+): (M+H)+ = 378.0.

Etapa 3

S e disolvió 2-[6-(2-etoxi-2-oxoetil)-1-[(4-metoxifenil)metil]piperidin-2-il]acetato de etilo (825 mg; 2 .19 mmol; 1.00 equivalente) en etanol (20 mL). S e añadieron ácido clorhídrico (0.73 mL; 6.00 mol/L; 4.37 mmol; 2.00 equivalentes) y paladio sobre carbón (698 mg; 0.66 mmol; 0.30 equivalentes, suspendido en etanol (10 mL)), y el recipiente s e cargó con un globo que contiene g a s H². D e sp u és de 4 h, la reacción se filtró a través de Celite, se enjuagó con etanol y metanol y se evaporó para producir cloruro de 2.6-bis(2-etoxi-2-oxoetil)piperidin-1-io com o un sólido. MS (ES+): (M+H)+ = 258.

Etapa 4

S e disolvió cloruro de 2.6-bis(2-etoxi-2-oxoetil)piperidin-1-io (0.65 g; 2.20 mmol; 1.00 equivalente) en una m ezcla de THF (11 mL) y solución saturada de bicarbonato de sodio (11 mL). S e añadió dicarbonato de di-tert-butilo (0.96 g; 4.39 mmol; 2.00 equivalentes) en THF (3 mL) y la m ezcla s e agitó durante 18 h. S e añadió tres v e c e s m ás dicarbonato de di-tert-butilo (2.0 g) en THF (1 mL) durante 20 h. D e s p u é s de ⁶ horas más, la reacción s e repartió en a g u a (50 mL) y acetato de etilo (100 mL). Las f a s e s s e separaron, la fase a c u o s a s e extrajo con acetato de etilo (100 mL), las f a s e s orgánicas reunidas s e lavaron con solución de cloruro sódico (50 mL) y s e secaron sobre sulfato de sodio. D e s p u és de la evaporación, el residuo s e purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexanos) para producir 2.6-bis(2-etoxi-2-oxoetil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (0.62 g, 79 %) com o un aceite viscoso. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) ⁸ 4.31 - 4.22 (m, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.74 (dd, J = 15.0, 4.5 Hz, 2H), 2.50 (dd, J = 15.0, 9.9 Hz, 2H), 1.86 - 1.66 (m, ⁶ H), 1.46 (s, 9H), 1.29 - 1.22 (m, ⁶ H).

Etapa 5

S e m ezcló 2.6-bis(2-etoxi-2-oxoetil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (499 mg; 1.40 mmol; 1.00 equivalente) con una solución a cu o sa de fosfato de potasio (3 mM) y cloruro de sodio (10 mM), y se ajustó a pH >7 con HCl 1 M (70 mL). La m ezcla se agitó vigorosam ente y se le añadió esterasa de hígado porcino (108.5 mg, 18 unidades/mg) y se agitó en un bloque de calentamiento a 30 °C. D e s p u é s de 40 h, s e le añadió m ás e ste ra sa (60 mg) y s e ajustó el pH mediante la adición de fosfato de potasio según fuera necesario. D e sp u és de otras 24 h, la m ezcla de diácido, monoácido y material de partida s e acidificó a pH 2 con HCl 1 M y s e extrajo con acetato de etilo (200 mL). El residuo de la evaporación s e purificó mediante cromatografía de fase inversa (columna W aters X S e le c t C S H C18, gradiente de acetonitrilo al 0-95 %/ácido fórmico a cu o so al 0.1 % ) para producir ácido 2-{1-[(tert-butoxi)carbonil]-6-(2-etoxi-2-oxoetil)piperidin-2-il}acético ( 113 mg, 24% ).M S (ES+): (M+Na)+ = 352.2.

Etapa ⁶

S e disolvió ácido 2-{1-[(tert-butoxi)carbonil]-6-(2-etoxi-2-oxoetil)piperidin-2-il}acético (119.00 mg; 0.36 mmol; 1.00 equivalente) en DCM (3.5 mL) y se enfrió en un baño de hielo. S e añadió lentamente cloruro de oxalilo (0.06 mL; 0.72 mmol; 2.00 equivalentes), seguido de la adición de 1 gota de DMF. La reacción s e agitó a 25 °C durante 2.5 h y luego se evaporó hasta sequedad. S e añadió 6-cloro-4-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]pirimidin-4,5-diamina (80.00 mg; 0.32 mmol; 1.00 equivalente) al residuo anterior disuelto en N,N- dimetilacetamida (1 mL). D e sp u és de 16 h, la reacción se recogió en solución de bicarbonato de sodio (20 mL) y acetato de etilo (100 mL). Las fa s e s se separaron, la fase a c u o s a s e extrajo con acetato de etilo (50 mL) y las fa s e s orgánicas com binadas s e secaron sobre sulfato de sodio.

D e s p u és de la evaporación del disolvente, el residuo s e purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de metanol/diclorometano) para producir 2-(6-{[(4-cloro-6-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}pirimidin-5-il)carbamoil]metil} piperidin-2-il)acetato de etilo (50 mg, 34 %). MS (ES+): (M+H)+ = 465.1.

Etapa 7

S e disolvió 2-(6-{[(4-cloro-6-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}pirimidin-5-il)carbamoil]metil}piperidin-2-il)acetato de etilo (50.00 mg , 0.11 mmol, 1.00 equivalente) en DCM (1 mL). S e añadieron N,N-diisopropiletilamina (0.07 mL; 0.43 mmol;

4.00 equivalentes) y luego dicarbonato de di-tert-butilo (35.21 mg; 0.16 mmol; 1.50 equivalentes) en 1 DCM (1 mL) y la reacción se agitó durante 15 horas. S e añadieron en porciones m ás N,N-diisopropiletilamina (0.1 mL) y dicarbonato de di-tert-butilo (50 mg en 1.5 mL de DCM) durante ⁸ horas mientras la reacción s e agitaba a 40 °C. D e s p u é s de 22 h, se añadieron solución de bicarbonato de sodio (10 mL) y acetato de etilo (50 mL) y las f a s e s s e separaron. La fase a c u o s a s e extrajo con acetato de etilo (20 mL) y las fa s e s orgánicas com binadas s e secaron sobre sulfato de sodio.

D e s p u és de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de metanol/diclorometano) para producir 2-{[(4-cloro-6-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}pirimidin-5-il)carbamoil]metil}-6-(2-etoxi-2-oxoetil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (25 mg, 41 %). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) ⁸ 8.53 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.97 -4.84 (m, 2H), 4.49 -4.40 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99 (dd, J = 14.0, 6.5 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 15.5, 5.9 Hz, 1H), 2.66 -2.5 0 (m, 2H), 1.90 - 1.70 (m, ⁶ H), 1.43 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ES+): (M+H)+ = 565.2.

Etapa 8

S e disolvió 2-{[(4-doro-6-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}pirimidin-5-il)carbamoil]metil}-6-(2-etoxi-2-oxoetil)) piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (25.00 mg; 0.04 mmol; 1.00 equivalente) en 1,4-dioxano (1 mL). S e añadió 2,4­ disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano (21 mg; 0.05 mmol; 1.15 equivalentes) (reactivo de Law esson) y la reacción se agitó en un bloque de calentamiento a 95 °C durante 2 h. La reacción se enfrió y se le añadió m ás reactivo de Law esson (7 mg) y s e continuó calentando durante 1 hora más. El disolvente s e evaporó y el residuo s e purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de metanol/diclorometano) para producir ² -(² -etoxi-² -oxoetil)-6-[(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)metil]piperidina-1-carboxilato de tertbutilo (16 mg, ^{6 8} %). MS (ES+): (M+H)+ = 545.2.

Etapa 9

S e disolvió 2-(2-etoxi-2-oxoetil)-6-[(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)metil]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (16.40 mg; 0.03 mmol; 1.00 equivalente) en THF (1 mL) y metanol (0.3 mL). S e añadió gota a gota hidróxido de litio (anhidro) (3.6 mg; 0.15 mmol; 5.00 equivalentes) disuelto en a g u a (0.5 mL). D e s p u é s de 2.5 h, la reacción se acidificó cuidadosam ente con HCl ⁶ M a pH 3 y s e evaporó hasta sequedad. El residuo se coevaporó en tolueno dos v e c e s y s e s e c ó a alto vacío. MS (ES+): (M+H)+ = 517.

Etapa 10

S e disolvió ácido 2-{1-[(tert-butoxi)carbonil]-6-[(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il) metil]piperidin-2-il}acético (16.00 mg; 0.03 mmol; 1.00 equivalente) en N,N-dimetilformamida (1 mL). S e añadieron 1,2-bencenodiamina (4.5 mg; 0.04 mmol; 1.35 equivalentes), N,N-diisopropiletilamina (7.3 pL; 0.04 mmol; 1.35 equivalentes) y 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU, 15.90 mg; 0.04 mmol; 1.35 equivalentes) y la reacción s e agitó durante 5 h. A continuación, la reacción se recogió en acetato de etilo (50 mL) y solución de bicarbonato sódico (10 mL). Las fa s e s se separaron y la fase a cu o s a s e extrajo con acetato de etilo (20 mL). Las f a s e s orgánicas com binadas s e lavaron con solución de cloruro sódico (10 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio. D e sp u és de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de metanol/diclorometano) para producir ² -{[(² -aminofenil)carbamoil]metil}-6-[(7-{[(3-fluoropiridina-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)metil]piperidin-1 -carboxilato de tert-butilo. MS (ES+): (M+H)+ = 607.3.

Etapa 11

S e disolvió 2-{[(2-aminofenil)carbamoil]metil}-6-[(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il) metil]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (18.00 mg; 0.03 mmol; 1.00 equivalente) en ácido acético (1 mL) y s e agitó en un bloque de calentamiento a 80 °C. D espu és de 1 hora, s e evaporó el disolvente y el residuo s e recogió en acetato de etilo (50 mL) y solución de bicarbonato de sodio (10 mL). Las fa s e s s e separaron, la fa s e a c u o s a s e extrajo con acetato de etilo (20 mL) y las fa s e s orgánicas com binadas s e secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente s e evaporó, dejando un residuo de 2-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-6-[(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-² -il)metil]piperidin-¹ -carboxilato de tert-butilo. MS (ES+): (M+H)+ = 589.3.

Etapa 12

S e disolvió 2-(1H-1,3-benzodiazol-2-ilmetil)-6-[(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il) metil]piperidin-¹ -carboxilato de tert-butilo (18.00 mg; 0.03 mmol; ^{1 .0 0} equivalente) en diclorometano ^{( 1} mL). S e añadió lentamente ácido trifluoroacético (0.5 mL). D e sp u és de 1 h, s e evaporó el disolvente, s e coevaporó el residuo en tolueno y s e s e c ó a alto vacío. El residuo s e c o s e purificó mediante cromatografía de fase inversa (columna W aters X S ele c t C SH C18, gradiente de acetonitrilo al 0-65 %/ácido fórmico a cu o so al 0.1 %) para producir 2-({6-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]piperidin-2-il}metil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (sal de formiato, 7.5 mg, 46%) com o un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 8.32 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.27 - 8.14 (m, 2H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 3.33 - 3.16 (m, 2H), 2.94 (ddd, J = 44.6, 14.6, 7.0 Hz, 2H), 1.74 -1.55 (m, 4H), 1.43 - 1.28 (m, 2H). MS (ES+): (M+H)+ = 489.1.

Ejemplo 1.77

Síntesis de 2-[2-({2-[5-(5-clorotiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il]etil}amino)etil]-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (Com puesto 72).

El E squem a 53 representa una ruta de síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

E sq u e m a 53

Etapa 1

En un matraz de fondo redondo de 100 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, s e colocaron 4-bromo-3H-imidazol (3.78 g, 25.72 mmol, 1.0 equivalente), ácido 5-dorotiofen-2-ilborónico (5.0 g , 30.79 mmol, 1.2 equivalentes), Na²C O ³ (5.45 g, 51.42 mmol, 2.0 equivalentes), dioxano (40 mL), H²O (4 mL) y Pd(dppf)Cl² (1.05 g, 1.44 mmol, 0.06 equivalentes). La m ezcla s e agitó durante 3 horas a 90 °C. D e sp u és de enfriarse a temperatura ambiente, la solución de reacción s e concentró al vacío para eliminar el disolvente. El residuo s e purificó mediante columna de gel de sílice con DCM/MeOH (10:1). S e obtuvieron 2.1 g (44%) de 5-(5-clorotiofen-2-il)-1H-imidazol en forma de un sólido amarillo. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 185.

Etapa 2

En un matraz de fondo redondo de 3 b o ca s de 100 mL, s e colocaron 5-(5-clorotiofen-2-il)-1H-imidazol (2.0 g, 10.83 mmol, 1.0 equivalente), DMF (20 mL). Esto fue seguido por la adición de NaH (60 % en aceite mineral) (1.08 g, 27.04 mmol, 2.5 equivalentes) a 0 °C. A continuación, la reacción s e agitó durante 0.5 h. A esto s e le añadió cloruro de dimetilsulfamoílo (1.87 g, 13.02 mmol, 1.2 equivalentes). D e s p u é s de la adición, la m ezcla s e agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego, la reacción s e inactivó mediante la adición de a g u a (20 mL) y s e extrajo con 3 x 30 mL de acetato de etilo. La fa s e orgánica com binada s e lavó con salm uera (30 mL*3), s e s e c ó sobre Na²S O ⁴ anhidro, s e filtró y el filtrado s e concentró a presión reducida. El residuo s e purificó en columna de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). S e obtuvieron 2.0 g (63%) de 5-(5-clorotiofen-2-il)-N,N-dimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida com o un aceite amarillo. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 292.

Etapa 3

En un matraz de fondo redondo de 3 b o ca s de 50 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, s e colocaron 5-(5-clorotiofen-2-il)-N,N-dimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida (2.0 g, ^{6 . 8 6} mmol, 1.0 equivalente), tetrahidrofurano (20 mL). Esto fue seguido por la adición de n-BuLi (2.5 M en hexano) (3.3 mL, 8.25 mmol, 1.2 equivalentes) a -78 °C. La solución de reacción s e agitó durante 30 min a -78 °C. A esto, se le añadió C B R ⁴ (2.50 g, 7.54 mmol, 1.1 equivalentes) a -78 °C y s e agitó durante 0.5 horas a la misma temperatura y luego durante 2 horas a temperatura ambiente. A continuación, la reacción s e inactivó mediante la adición de NH⁴Cl (ac.) (30 mL) y se extrajo con 3 x 30 mL de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se s e c ó sobre Na²S O ⁴ , s e filtró y el filtrado s e concentró al vacío. El residuo s e purificó en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). S e obtuvieron 1.6 g (63%) de 2-bromo-5-(5-clorotiofen-2-il)-N,N-dimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida com o un aceite amarillo. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 370.

Etapa 4

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, s e colocaron 2-bromo-5-(5-clorotiofen-2-il)-N,N-dimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida (1.60 g, 4.32 mmol, ^{1 . 0} equivalente), ² -[(E)-² -etoxietenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1.28 g, 6.46 mmol, 1.5 equivalentes), Na²C O ³ (912 mg, 8.61 mmol, 2.0 equivalentes), DMF (16 mL), H²O (4 mL) y Pd (P P h ³⁾⁴ (497 mg, 0.43 mmol, 0.1 equivalente). La m ezcla s e agitó durante 12 horas a 80 °C. D e sp u és de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción s e diluyó con a g u a (20 mL) y se extrajo con 3 x 30 mL de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con 2 x 20 mL de salmuera, s e s e có sobre Na²S O ⁴ anhidro, s e filtró y el filtrado s e concentró al vacío. El residuo se purificó en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). S e obtuvieron 600 mg (38 %) de (E)-5-(5-clorotiofen-2-il)-2-(2-etoxivinil)-N,N-dimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida com o un sólido amarillo. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 362.

Etapa 5

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocaron (E)-5-(5-clorotiofen-2-il)-2-(2-etoxivinil)-N,N-dimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida ( 600 mg, 1.66 mmol, 1.0 equivalente), tetrahidrofurano (10 mL), HCl (2 M) (10 mL). La solución de reacción s e agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con H²O (20 mL), el valor de pH s e ajustó a 7 con N a H C O ³ sólido, y luego s e extrajo con 3 x 30 mL de diclorometano. La fase orgánica combinada se s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro, s e filtró y el filtrado s e concentró al vacío. S e obtuvieron 165 mg (30 % ) de 5-(5-clorotiofen-2-il)-N,N-dimetil-2-(2-oxoetil)-1H-imidazol-1-sulfonamida com o un aceite amarillo y se utilizaron en la siguiente p aso directamente sin m ás purificación. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 334.

Etapa ⁶

En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocaron 5-(5-clorotiofen-2-il)-N,N-dimetil-2-(2-oxoetil)-1H-imidazol-1-sulfonamida (165 mg, 0.49 mmol, 1.0 equivalente), 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-7-amina (150 mg , 0.49 mmol, 1.0 equivalente), DCM (15 mL) y AcOH (30 mg, 0.50 mmol, 1.0 equivalente). La m ezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, seguido de NaBH(OAc)³ (315 mg, 1.49 mmol, 3.0 equivalentes), que se añadió en una porción. La solución de reacción se dejó en agitación durante ⁶ horas m ás a temperatura ambiente. A continuación, la reacción s e inactivó mediante la adición de a g u a (30 mL). El valor de pH se ajustó a ⁸ con N aH CO ³ sólido y s e extrajo con 3 x 20 mL de diclorometano. La fase orgánica combinada s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó en columna de sílice con diclorometano/metanol (1/30). S e obtuvieron 110 mg (36 %) de 5-(5-clorotiofen-2-il)-2-(2-((2-(7-(((3-fluoropiridin-2-il) metil)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil)amino)etil)-N,N-dimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida como un sólido amarillo. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 622.

Etapa 7

En un vial de 7 mL, s e colocaron 5-(5-dorotiofen-2-N)-2-(2-((2-(7-(((3-fluoropiridin-2-N)metil)amino)tiazolo[5,4-d] pirimidin-2-il)etil)amino)etil)-N,N-dimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida (200 mg, 0.32 mmol, 1.0 equivalente), THF (2 mL), HCl (2 M) (2 mL). La solución de reacción se agitó durante 1 hora a 50 °C. La m ezcla resultante s e concentró para eliminar el disolvente. El valor de pH de la solución residual s e ajustó a 7 con NH⁴OH. El producto crudo s e purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna, Columna Atlantis HILIC OBD, 19*150mm *5 ^m; fase móvil, a g u a (NH⁴OH al 0.05%) y C H ³CN (20 % F a s e B hasta 60 % en 12 min), Detector, UV 254 nm. S e obtuvieron 13.1 mg ^{( 8} %) de 2-(2-((2-(5-(5-clorotiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)etil)amino)etil)-N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina como un sólido blanquecino. RMN ¹ H: (300 MHz, D M sO -d ⁶ , ppm): 5 11.86 (br, 1H), 8.33 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 7.73 - 7.67(m, 1H), 7.37 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.89 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 8.4 Hz, 2H). LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 515.

Ejemplo 1.78

Síntesis de N-{[2-(2-{[2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino}etil)-1H-1,3-benzodiazol-5-il]metil}-3',6'-dihidroxi-3-oxo-3H-espiro[2-benzofurano-1,9'-xanteno]-6-carboxamida (Com puesto 80).

El E squem a 54 representa una ruta de síntesis para preparar un com puesto de ejemplo.

Etapa 1

En un matraz de fondo redondo de 25 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, s e colocaron 5-(aminometil)-2-[2-[(tert-butoxicarbonilo)[2-(7-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil] amino]etil]-1,3-benzodiazol-1-carboxilato de tert-butilo (40 mg, 0.059 mmol, 1.00 equivalente), carboxifluoresceína (22 mg, 0.059 mmol, 1 equivalente), DMF (5.00 mL), HATU (26.9 mg, 0.07 mmol, 1.2 equivalentes) y DIEA (9.0 mg, 0.07 mmol, 1.2 equivalentes). La solución resultante s e agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El producto crudo (80 mg) s e purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones: fa s e móvil, ACN: H²O (ATF al 0.01%); Detector. S e obtuvieron 35 mg de producto. Esto dio com o resultado 35 mg (57.78 %) de 2-[2-[(tert-butoxicarbonil)[2-(7-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino]etil]-5-([3',6'-dihidroxi-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanten]-6-ilformamido]metil)-1,3-benzodiazol-1-carboxilato de tert-butilo com o un sólido amarillo claro. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 1036.

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, s e colocaron una m ezcla de 2-[2-[(tert-butoxicarbonil)[2-(7-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino]etil]-5-([3 de tert-butilo (20.00 mg, 0.019 mmol, 1.00 equivalente), d C m (15.00 mL) y TFA (2.00 mg, 0.018 mmol, 0.91 equivalentes). La solución resultante s e agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El producto crudo s e purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna, Colum na SunFire Prep C 18 O BD 9*150 mm, 5 pm; fa s e móvil, a g u a (FA al 0.1% ) y A C N (41% F a s e B hasta 57 % en 15 min); Detector, UV 254 nm. La m ezcla resultante s e concentró. Esto dio com o resultado 1.40 mg (^{8 .6 8} %) de N-[[2-(2-[[2-(7-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino]etil)-1H-1,3-benzodiazol-5 -il]metil]-3',6'-dihidroxi-3-oxoespiro[2-benzofuran-1,9'-xanteno]-6-carboxamida com o un sólido naranja. LCMS: (ES, m/z): [M H]+: 836.

Ejemplo 1.79

Síntesis de 2-(2-{[2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)etil]amino}etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-4-amina (Com puesto 73).

El E sq u e m a 55 representa una ruta de síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

E sq u e m a 55

Etapa 1

En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocaron clorhidrato de 4,5-dimetiMH-iiriidazol (10.0 g, 75.42 mmol, 1.0 equivalente), T E A (22.9 g, 226.26 mmol, 3.0 equivalentes), cloruro de dimetilsulfamoílo (13.0 g, 90.51 mmol, 1.2 equivalentes) y CH ³CN (100 mL). La m ezcla s e agitó durante 12 horas a 50 °C en un baño de aceite. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). S e obtuvieron 8.0 g (52%) de N,N,4,5-tetrametilimidazol-1-sulfonamida com o un aceite amarillo. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 204.

Etapa 2

En un matraz de fondo redondo de 250 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, s e colocaron N,N,4,5-tetrametilimidazol-1-sulfonamida (8.0 g, 39.36 mmol, 1.0 equivalente) y THF (100 mL). Esto fue seguido por la adición de n-BuLi (31.5 mL, 78.72 mmol, 2.0 equivalentes) gota a gota con agitación a -78 °C. A continuación, la m ezcla se agitó durante 0.5 h. A esto, se le añadió gota a gota C B R ⁴ (14.4 g, 43.29 mmol, 1.1 equivalentes) con agitación a la misma temperatura. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h, se inactivó mediante la adición de 50 mL de H²O, y se extrajo con 3 x 100 mL de acetato de etilo. La fase orgánica combinada s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro, s e filtró y el filtrado s e concentró a presión reducida. El residuo se purificó en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). S e obtuvieron 6.0 g (54%) de 2-bromo-N,N,4,5-tetrametilimidazol-1-sulfonamida en forma de un aceite amarillo. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 282.

Etapa 3

En un matraz de fondo redondo de 3 b o ca s de 250 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron 2-bromo-N,N,4,5-tetrametilimidazol-1-sulfonamida (6.0 g, 21.27 mmol, 1.0 equivalente), DMF (100 mL), H²O (40 mL), 2-[(E)-2-etoxietenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (6.3 g, 31.89 mmol, 1.5 equivalentes), Na²C O ³ (4.5 g, 42.46 mmol, 2.0 equivalentes) y Pd (pph³⁾⁴ (2.46 g, 2.13 mmol, 0.1 equivalente). La solución de reacción se agitó durante 4 horas a 80 °C. D e s p u é s de enfriar a temperatura ambiente, la reacción s e diluyó con H²O (100 mL), y s e extrajo con 3 x 200 mL de acetato de etilo. La fase orgánica combinada s e lavó con salmuera (100 mL*3), s e s e có sobre sulfato de sodio anhidro, s e filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo s e purificó en columna de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). S e obtuvieron 3.0 g (52%) de 2-[(E)-2-etoxietenil]-N,N,4,5-tetrametilimidazol-1-sulfonamida com o un sólido amarillo claro. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 274.

Etapa 4

En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocaron 2-[(E)-2-etoxietenil]-N,N,4,5-tetrametilimidazol-1-sulfonamida (3.0 g, 10.96 mmol, 1.0 equivalente), THF ( 30 mL) y HCl (c) (30 mL). La m ezcla s e agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con 40 mL de a gu a y s e extrajo con 3 x 100 mL de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con N aH C O ³ (ac) (50 mL* 1), salm uera (50 mL* 1), s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro, s e filtró y el filtrado s e concentró a presión reducida. S e obtuvieron 600 mg (22 %) de N,N,4,5-tetrametil-2-(2 oxoetil)imidazol-¹ -sulfonamida com o un aceite incoloro y s e usó para la siguiente etap a directamente sin purificación adicional. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 246.

Etapa 5

En un matraz de fondo redondo de 250 mL, s e colocaron N,N,4,5-tetrametil-2-(2-oxoetil)imidazol-1-sulfonamida (600 mg, 2.44 mmol, 1.0 equivalente), DCM (60 mL), 2-(2-aminoetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-4-amina (742 mg, 2.45 mmol, 1.0 equivalente) y HOAc (294 mg, 4.89 mmol, 2.0 equivalentes). D e sp u és de agitar durante 0.5 h, s e añadió NaBH(OAc)³ (1555 mg, 7.33 mmol, 3.0 equivalentes) a temperatura ambiente. La m ezcla s e agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción s e diluyó con 20 mL de N a H C O ³ saturado (ac), y luego s e extrajo con 3 x 100 mL de diclorometano. La fa s e orgánica combinada s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro, s e filtró y el filtrado s e concentró a presión reducida. El residuo s e purificó en columna de sílice con diclorometano/metanol (20:1). S e obtuvieron 300 mg (23%) de 2-(2-[[2-(4-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo [4,5-c]piridin-2-il)etil]amino]etil)-N,N,4,5-tetrametil imidazol-1-sulfonamida com o un aceite amarillo. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 533.

Etapa ⁶

En un matraz de fondo redondo de 40 mL, s e colocaron 2-(2-[[2-(4-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo[4,5-c] piridin-2-il)etil]amino]etil)-N,N,4,5-tetrametilimidazol-1-sulfonamida (532 mg, 1.0 equivalente), THF (10 mL) y HCl ^{( 6} n ) (10 mL). La m ezcla s e agitó durante 2 horas a 80 °C en un baño de aceite. La reacción s e enfrió a temperatura ambiente. D e s p u é s de enfriar a temperatura ambiente, el valor de pH de la solución s e ajustó a 8-9 con NH⁴OH. La solución s e filtró y el filtrado s e concentró al vacío y luego el residuo s e purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones: columna, A scentis E xpress C 18 , 50*3.0 mm, 2.7 ^m, fa s e móvil A: A g u a (TFA al 0.05 %), fa s e móvil B: CH ³CN, Caudal: 1.5 mL/min, gradiente: 5 % a 100% en 10 min). S e obtuvieron 75.4 mg (17 %) de 2-(2-[[2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)etil]amino]etil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-4-amina com o un sólido amarillo claro. RMN ¹ H (300 MHz, DMSO-d⁶): S 11.08 (br, 1H), 8.40 - 8.38 (m, 1H), 7.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.4 3 - 7.37 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.18 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.23 (t, J = ^{6 . 6} Hz, 2H), 2.98 (t, J = ^{6 . 6} Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.96 (s, ⁶ H). LCMS: (ES, m/z): [M H]+: 426.2.

Ejemplo 1.80

Síntesis de 2-[(1R)-2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}-1 -fluoroetil]-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]oxazolo[4,5 -c]piridin-4-amina y 2-[(1S)-2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etilo]amino}-1-fluoroetil]-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3] oxazolo[4,5-c]piridin-4-amina (C om pu estos 74 y 75)

El E sq u e m a 56 representa una ruta de síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

En un matraz de fondo redondo de 3 b o ca s d e 500 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, s e colocaron isoserina (20.0 g, 190.31 mmol, 1.0 equivalente) y MeOH (300 mL). Esto fue seguido por la adición de S O C h (55.22 mL, 464.17 mmol, 4.0 equivalentes) gota a gota con agitación a 0 °C. D e s p u é s d e la adición, la m ezcla s e agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La reacción s e concentró a presión reducida. S e obtuvieron 14 g (47%) de clorhidrato de 3-amino-2-hidroxipropanoato d e metilo en forma de un sólido blanco y s e usaron en la etapa siguiente sin purificación adicional. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 156.

En un matraz de fondo redondo de 3 b o ca s d e 500 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, s e colocaron clorhidrato de 3-amino-2-hidroxipropanoato de metilo (7.0 g, 44.99 mmol, 1.0 equivalente), DCM (200 mL), T E A (9.11 g, 89.99 mmol, 2.0 equivalentes), HOAc (8.11 g, 134.98 mmol, 3.0 equivalentes) y benzaldehído (11.46 g, 107.98 mmol, 2.4 equivalentes). La m ezcla s e enfrió a 0 °C y s e agitó durante 0.5 h, y NaBH(OAc ⁾³ (28.61 g, 134.98 mmol, 3.0 equivalente). La reacción s e dejó en agitación durante 12 horas a temperatura ambiente. La reacción s e concentró para eliminar el disolvente, el residuo s e diluyó con 100 mL d e HCl (2 M en H²O), y luego s e extrajo con 200 mL de EA. El pH d e la ca p a a c u o s a s e ajustó a ⁸ con K²C O ³ sólido, s e extrajo con 100 mL de diclorometano, s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro, s e filtró y el filtrado s e concentró a presión reducida. S e obtuvieron 10 g (74 %) de 3(dibencilamino)-² -hidroxipropanoato de metilo en forma de un sólido blanco y se usaron en la etapa siguiente directamente sin purificación adicional. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 300.

Etapa 3

En un matraz de fondo redondo de 3 b o ca s de 500 mL s e colocaron 3-(dibencilamino)-2-hidroxipropanoato de metilo (10.0 g, 33.40 mmol, 1.0 equivalente) y THF (200 mL). Esto fue seguido por la adición de D A ST (10.77 g, 66.81 mmol, 2.0 equivalentes) gota a gota con agitación a 0 °C en 0.5 h. La solución de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego, la reacción s e inactivó mediante la adición de 100 mL de a g u a helada, el valor de pH de la solución se ajustó a 8-9 con Na²C O ³ sólido y se extrajo con 3 x 200 mL de acetato de etilo. La fa s e orgánica combinada s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro, s e filtró y el filtrado s e concentró a presión reducida. El residuo se purificó en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). S e obtuvieron ⁸ g (79%) de 3-(dibencilamino)-2-fluoropropanoato de metilo en forma de un aceite de color amarillo claro. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 302.

Etapa 4

En un matraz de fondo redondo de 500 mL s e colocaron 3-(dibencilamino)-2-fluoropropanoato de metilo (8.0 g, 26.55 mmol, 1.0 equivalente), MeOH (100 mL), B o c ²O (8.69 g, 39.82 mmol, 1.5 equivalentes) y Pd/C (0.8 g, 10 % en peso). El matraz se e va cu ó y s e lavó tres v e c e s con nitrógeno, seguido de lavado con hidrógeno. La m ezcla s e agitó durante 12 horas a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno, se filtró y el filtrado s e concentró a presión reducida. S e obtuvieron 3.5 g (60%) de 3-[(tert-butoxicarbonil)amino]-2-fluoropropanoato de metilo como un aceite incoloro y se usaron en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 224.

Etapa 5

En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocaron 3-[(tert-butoxicarbonil)amino]-2-fluoropropanoato de metilo (3.50 g, 15.82 mmol, 1.0 equivalente), THF (40 mL), H²O (40 mL) y L iO H -^ O (1.33 g, 31.64 mmol, 2.0 equivalentes). La m ezcla s e agitó durante ² horas a temperatura ambiente. La solución de reacción s e extrajo con 50 mL de acetato de etilo. El valor de pH de la capa a cu o sa s e ajustó a 3-4 con HCl 1 M, s e extrajo con 3 x 50 mL de diclorometano, las c a p a s orgánicas s e combinaron, s e lavaron con 1 x 100 mL de salmuera, s e secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado s e concentrado a presión reducida. S e obtuvieron 2.5 g (76% ) de ácido 3-[(tert-butoxicarbonil) amino]-2-fluoropropanoico en forma de un sólido blanco. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 208.

Etapa ⁶

En un matraz de fondo redondo de 3 bo ca s de 250 mL, se colocaron ácido 3-[(tert-butoxicarbonil)amino]-2-fluoropropanoico (2.50 g, 12.07 mmol, 1.0 equivalente), 3-aminopiridin-4-ol (1.59 g, 14.48 mmol, 1.2 equivalentes), DMF (30 mL) y DIEA (4.68 g, 36.20 mmol, 3.0 equivalentes). A esto le siguió la adición de HATU (^{6 . 8 8} g, 18.10 mmol, 1.5 equivalentes) en tres lotes a 0 °C en 15 min. La m ezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa ultrarrápida con las siguientes condiciones: columna C18, CH ³CN/H²O (NH⁴OH al 0.05%) del 5 % al 70 % en 15 min, 70 mL/min, detector, 220 nm. S e obtuvieron 2 g (55%) de N-[2-fluoro-2-[(4-hidroxipiridin-3-il) carbamoil]etil]carbamato de tert-butilo en forma de un sólido blanco. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 300.

Etapa 7

En un matraz de fondo redondo de 100 mL, s e colocaron P P h ³ (5.26 g, 20.05 mmol, 3.0 equivalentes), DCM (20 mL), C ²CI⁶ (3.95 g, 16.71 mmol, 2.5 equivalentes) y T E A (5.41 g, 53.46 mmol, 8.0 equivalentes). A esto le siguió la adición de N-[2-fluoro-2-[(4-hidroxipiridin-3-il)carbamoil]etil]carbamato de tert-butilo (2.0 g, ^{6 . 6 8} mmol, 1.0 equivalente) en cuatro lotes a temperatura ambiente en 10 minutos. La solución de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La m ezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente, el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con EA/PE = 1:1. S e obtuvieron 1.3 g (69%) de N-(2-fluoro-2-[[1,3]oxazolo[4,5-c] piridin-2-il]etil)carbamato de tert-butilo en forma de un sólido amarillo claro. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 282.

Etapa ⁸

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocaron N-(2-fluoro-2-[[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2-il]etil)carbamato de tert-butilo (1.30 g , 4.62 mmol, 1.0 equivalente), DCM (20 mL), m -C P B A (1.60 g, 9.24 mmol, 2.0 equivalentes). La solución de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 20 mL de N aH C O ³ (ac.) y se extrajo con 3 x 50 mL de diclorometano. La fase orgánica combinada s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro, s e filtró y el filtrado s e concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (10:1). S e obtuvo 1 g (73%) de 2-[2-[(tertbutoxicarbonil)amino]-1-fluoroetil]-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-5-io-5-olato com o un sólido blanco. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 298.

Etapa 9

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, s e colocaron 2-[2-[(tert-butoxicarbonil)amino]-1-fluoroetil]-[1,3]oxazolo[4,5 -c]piridin-5-io-5-olato (1.0 g, 3.36 mmol, 1.0 equivalente), 1- (3-fluoropiridin-2-il)metanamina (0.55 g, 4.37 mmol, 1.3 equivalentes), THF (20 mL ), DIEA (2.61 g, 20.18 mmol, 6.0 equivalente) y PyBrO P (2.35 g, 5.05 mmol, 1.5 equivalentes). La m ezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La m ezcla s e concentró al va c ío para eliminar el disolvente y el residuo s e purificó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). S e obtuvieron 510 mg (37 % ) de N-[2-fluoro-2-(4-[[(3-fluoropiridin-2 - il)metil]amino]-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2-il)etil]carbamato de tert-butilo com o un aceite de color amarillo claro. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 406.

Etapa 10

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, s e colocaron N-[2-fluoro-2-(4-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]oxazolo[ 4,5-c]piridin-2-il)etil]carbamato de tert-butilo (500 mg, 1.23 mmol, 1.0 equivalente) y DCM (10 mL). Esto fue seguido por la adición de HCl (g) (2 M en EA) (4 mL) gota a gota con agitación a 0 °C. La m ezcla s e agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La m ezcla de reacción se concentró al vacío y se obtuvieron 500 mg de clorhidrato de 2-(2-amino-1-fluoroetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-amina como un sólido blanco y s e usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional. LCM s (ES) [M+¹ ] m/z: 342.

En un matraz de fondo redondo de 40 mL, s e colocaron clorhidrato de 2-(2-amino-1-fluoroetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-M) metil]-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-amina (500 mg, 1.46 mmol, 1.1 equivalentes), 2-etenil-1H-1,3-benzodiazol (192 mg, 1.30 mmol, 1.0 equivalente), T E A (808 mg, 8.00 mmol, 6.0 equivalentes), y CH ³CN (20 mL). La solución de reacción s e agitó durante 5 horas a 50 °C en un baño de aceite. La reacción s e concentró para eliminar el disolvente y el residuo s e purificó mediante HPLC preparativa ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, Kinetex E VO C18, 50*3.0 mm, 2.6 |jm, f a s e móvil A: Agua/NH³-H²O al 0.05 %, F a s e Móvil B: C H ³CN; Caudal: 1.2 mL/min, Gradiente: 5 % B a 100 % B en 1.1 min, mantenido 0.7 min. S e obtuvieron 110 mg (18 %) de 2-(2-[[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etN]amino]-1-fluoroetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-amina como un sólido blanco. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 342.

S e purificó 2-(2-[[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino]-1-fluoroetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]oxazolo[4,5-c] piridin-4-amina (110.00 mg) mediante HPLC quiral con las siguientes condiciones: columna, CH IRA LPA K IA-3, fa s e A: n-hexano (DEA al 0.1 %), móvil F a s e B : Etanol. S e obtuvieron 39.8 mg (36 %) de 2-[(1R)-2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}-1-fluoroetil]-N-[(3-fluoropiridina-2-il)metil]-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-amina como un sólido blanco.

RMN ¹ H (300 MHz, D M S O -d ⁶,ppm): 5 8.35(dt, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 7.96(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.65(m, 1H), 7.50 ­ 7.35 (m, 4H), 7.10 (dd, J = 3.0, 6.3Hz, 2H), 6.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.99 (t, J = 6.0 Hz, 0.5 H), 5.83 (t, J = 6.0 Hz, 0.5H), 4.86(d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.37 - 3.28(m, 2H), 3.06 (t, J = ^{6 . 6} Hz, 2H), 2.95 (t, J = ⁶ .⁶ , 2H), 2.40 (br, 1H). LCMS:

(ES, m/z): [M+H]+: 450.2 y s e obtuvieron 43.9 mg (39 %) de 2-[(1S)-2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}-1-fluoroetil]-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-amina en forma de un sólido blanco. RMN ¹ H (300 MHz, DM SO -d ⁶ ,ppm): 5 12.13 (br, 1H), 8.35 (dt, J = 1.5 , 4.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 ( m , 1H), 7.50 - 7.35 (m, 4H), 7.10 (dd, J = 3.0, 6.3Hz, 2H), 6.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.99 (t, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.83 (t, J = 6.0 Hz, 0.5H), 4.86 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.37 - 3.28 ( m, 2H), 3.06 (t, J = ^{6 . 6} Hz, 2H), 2.95 (t, J = ⁶.⁶ , 2H), 2.40 (br, 1H). LCMS:

(ES, m/z): [M+H]+: 450.2.

Ejemplo 1.81

Síntesis de 2-(2-{[2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)etil]amina{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin -5-ol (Com puesto 76)

El E sq u e m a 57 representa una ruta de síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

Etapa 1

En un matraz de fondo redondo de 100 mL, s e colocaron 2-(2-aminoetil)-5-cloro-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (1.20 g, 3.54 mmol, 1.0 equivalente), DCM (20 mL), N,N,4,5-tetrametil-2-(2-oxoetil)imidazol-1-sulfonamida (869 mg, 3.54 mmol, 1.0 equivalente) y H O Ac (425 mg, 7.08 mmol, 2.0 equivalentes). La m e zcla s e agitó durante 0.5 horas a temperatura ambiente, seguido de la adición de NaBH(OAc)³ (2.25 g, 10.63 mmol, 3.0 equivalentes), que s e le añadió en una porción. La reacción s e agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción s e diluyó con 10 mL d e H²O y el valor de pH de la solución s e ajustó a 8 con K²C O ³ (4 M en H²O). A continuación, la solución de reacción s e extrajo con 3 x 50 mL de diclorometano. La fa s e orgánica combinada s e s e c ó sobre sulfato de sodio anhidro, s e filtró y el filtrado s e concentró a presión reducida. El residuo s e purificó en columna d e gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). S e obtuvieron 1.1 g (55 %) de 2-(2-[[2-(5-cloro-7-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino]etil)-N,N,4,5-tetrametilimidazol-1-sulfonamida com o un aceite de color amarillo claro. LCM S (ES) [M+1]+ m/z: 568.

Etapa 2

En un matraz de fondo redondo de 50 mL, s e colocaron 2-(2-[[2-(5-cloro-7-[[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino]-[1,3]tiazolo [5,4-d]pirimidin-2-il)etil]amino]etil)-N,N,4,5-tetrametilimidazol-1-sulfonamida (500 mg, 0.88 mmol, 1.0 equivalente), THF (20 mL), y HCl (6 M) (20 mL). La solución d e reacción s e agitó durante 12 horas a 80 °C en un baño de aceite. La m ezcla de reacción s e enfrió a temperatura ambiente y s e concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. El valor de pH del residuo s e ajustó a 8-9 con NH⁴OH (30% en H²O) y s e extrajo con 3 x 100 mL de disolvente de DCM:MeOH = 10:1. La fa s e orgánica combinada s e concentró al vacío y el producto crudo s e purificó mediante HPLC preparativa ultrarrápida con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, HPH C 18 , 50*3.0 mm, 2.6 îm, fase móvil A: Agua/NH³ H²O al 0.05 %, F a s e Móvil B: CH ³CN, Caudal: 1.2 mL/min, gradiente: 5 % de B a 100% de B dentro de 1.1 min, mantenido 0.7 min. S e obtuvieron 108.2 mg (28 %) de 2-(2-[[2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)etil]amino]etil)-7-[[(3-fluoropiridin-2-ilo)metil]amino]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-ol com o un sólido blanco. RMN ¹ H (300 MHz, DMSO-da, ppm): 5 8.39 - 8.37 (m, 1H), 8.21 (br, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.97 (s, ⁶ H). LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 443.1.

Ejemplo 1.82

Síntesis de 2-[(1R)-2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}-1-fluoroetil]-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (Com puesto 77)

El E sq u e m a 58 representa una ruta de síntesis para preparar un com puesto de ejemplo.

E sq u e m a 58

Etapa 1

A una solución de dibencil-L-serina (5.00 g; 16.70 mmol; 1.00 equivalente) en THF (35 mL) se le añadió N-etil-N-(trifluoro-lambda~4~-sulfanil)etanamina (4.08 mL; 30.90 mmol; 1.85 equivalentes) en THF (5 mL) gota a gota. D e sp u és de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la m ezcla se vertió en a gua con hielo y se agregaron EtOAc y N a H C O ³ saturado. La capa orgánica se separó y la capa a cu o sa s e extrajo adicionalmente con EtOAc. A continuación, las c a p a s orgánicas s e combinaron, se secaron y concentraron, y el producto crudo s e purificó mediante cromatografía en columna (hexanos/EtOAc = 3:1) para producir (2R)-3-(dibencilamino)-2-fluoropropanoato de metilo (4.02 g, 80%). Etapa 2

A una solución de (2R)-3-(dibencilamino)-2-fluoropropanoato de metilo (4.00 g; 13 .27 mmol; 1.00 equivalente) en MeOH (30 mL) se le añadió AcOH (1.25 mL) seguido de Pd/C (0.75 g). La solución se cargó con un globo de H² (1 atm) y se agitó durante 3 h. S e completó la reacción de verificación de HPLC y la m ezcla se diluyó con AcCN . El Pd/C se filtró y el filtrado se concentró para producir (2R)-3-amino-2-fluoropropanoato de metilo como un aceite amarillo, que s e usó directamente para la siguiente etapa de la reacción sin purificación.

Etapa 3

A una solución de (2R)-3-amino-2-fluoropropanoato de metilo (0.80 g; 6.60 mmol; 1.00 equivalente) en DCM (15 mL) s e le añadió b a se de Hunig (4.60 mL; 26.40 mmol; 4.00 equivalentes) y cloroformiato de bencilo (1.41 mL; 9.90 mmol; 1.50 equivalentes) a 0 °C. La m ezcla se agitó m ás a temperatura ambiente durante 15 h, s e diluyó con EtOAc, s e lavó con N aH C O ³ saturado, salmuera, se s e c ó y se concentró para producir el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (Hexanos/EtOAc = 40:60) para producir (2R)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-fluoropropanoato de metilo (0.56 g, 33%).

Etapa 4

A una solución de (2R)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-fluoropropanoato de metilo (560.00 mg; 2 .19 mmol; 1.00 equivalente) en THF (2 mL) s e le añadió a g u a (1 mL) y MeOH (1 mL), seguido de hidrato de litiool (184.14 mg; 4.39 mmol; 2.00 equivalentes). La mezcla s e agitó a temperatura ambiente durante 2 h, s e concentró y s e diluyó con HCl 1 N a pH = 2. Los precipitados se recogieron por filtración y se secaron al vac ío para producir ácido (2R)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-fluoropropanoico (0.41 g, 77%).

Etapa 5

A una solución de ácido (2R)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-fluoropropanoico (397.49 mg; 1.65 mmol; 1.90 equivalentes) en DCM ^{( 8} mL) s e le añadió DMF (5 gotas), seguido de por cloruro de oxalilo (0.21 mL; 2.43 mmol; 2.80 equivalentes). D e sp u és de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la m ezcla s e concentró para producir el cloruro de ácido crudo. El cloruro de ácido crudo se disolvió en DMA (2 mL) y se añadió la solución a otra solución de ácido (2R)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-fluoropropanoico (397.49 mg; 1.65 mmol; 1.90 equivalentes) en DMA (4 mL). La m ezcla se agitó durante 1 h y se sometió a un tratamiento a cu o s o y se extrajo con EtOAc. Las c a p a s orgánicas se combinaron, secaron y concentraron para producir N-[(2R)-2-[(4-cloro-6-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}pirimidin-5-il)carbamoil]-² -fluoroetil]carbamato de bencilo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación (0.5 g, 120%).

Etapa 6

A una solución de N-[(2R)-2-[(4-doro-6-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}pirimidin-5-il)carbamoil]-2-fluoroetil] carbamato de bencilo (413.00 mg; 0.87 mmol; 1.00 equivalente) en dioxano (10 mL) se le añadió 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano 2,4-disulfuro (385.33 mg; 0.95 mmol; 1.10 equivalentes). La solución s e desgasificó con N² y se calentó a 95 °C durante 3 h. D e s p u é s de esto, s e añadieron 200 mg m ás de reactivo de L aw esso n y la m ezcla se agitó adicionalmente durante 30 min, s e enfrió a temperatura ambiente, s e sometió a tratamiento a cu o so y s e extrajo con EtOAc. Las c a p a s orgánicas se combinaron, secaron y concentraron para producir el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (Hexanos/EtOAc = 50:50 a 0:100) para producir N-[(2R)-2-fluoro-2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]carbamato de bencilo (0.38 g, 78%).

Etapa 7

A una solución de N-[(2R)-2-fluoro-2-(7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)etil]carbamato de bencilo (308.00 mg; 0.67 mmol; 1.00 equivalente) en DCM (5 mL) s e le añadió tribromuro de boro (1.35 mL; 1.00 mol/L; 1.35 mmol; 2.00 equivalentes). La suspensión resultante s e agitó adicionalmente durante 2 horas, la m ezcla se concentró y la suspensión resultante se lavó con éter. El sólido s e filtró y se sometió a una N aH C O ³ saturado y EtOAc, la capa orgánica se separó y la capa a cu o s a se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las c a p a s orgánicas se combinaron, secaron y concentraron para producir 2-[(1R)-2-amino-1-fluoroetil]-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3] tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina como un sólido crudo, que s e usó directamente en la siguiente etapa sin purificación (2.016 g, 99%).

Etapa ⁸

A una solución de 2-[(1R)-2-amino-1-fluoroetil]-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (216.00 mg; 0.67 mmol; 1.00 equivalente) en A c c N (5 mL) se le añadió trietilamina (^{2 . 0 8} mL; 2.01 mmol; 3.00 equivalentes), seguida de N-(2-nitrofenil)prop-2-enamida (128.78 mg; 0.67 mmol; 1.00 equivalente). La m ezcla de reacción s e calentó a 55 °C durante 15 h, s e enfrió y s e concentró para producir el producto crudo. Al producto crudo en AcOH (3 mL) s e le añadió hierro (187.11 mg; 3.35 mmol; 5.00 equivalentes) y la mezcla s e calentó a 80 °C durante 1 h, se enfrió y s e diluyó con AcCN/agua. La mezcla s e filtró y el filtrado se concentró y se sometió a HPLC preparativa para producir 2-[(1R)-2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}-1-fluoroetil]-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo [5,4-d]pirimidin-7-amina (33.7 mg, 10.8%). RMN ¹ H (400 MHz, metanol-d⁴) ⁸ 8.32 (d, J = 22.9 Hz, 2H), 7.59 (ddd, J = 9.7, 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.38 (ddt, J = 13.1 , 8.5, 3.8 Hz, 3H), 7.25 - 7.07 (m, 2H), 6.09 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.60 - 3.39 (m, 3H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 2H). LCMS: (ES, m/z): [MH]+: 467.0.

Ejemplo 1.83

Síntesis de N-{[2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}etil)-7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d] pirimidin-5-il]oxi}acetamida (Com puesto 29).

El com puesto 29 s e sintetizó de acuerdo con el e sq u e m a 24. En un matraz de fondo redondo de 50 mL, s e colocaron 2-(2-((2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)amino)etil)-5-doro-N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (650.00 mg, 1.34 mmol, 1.00 equivalente), D M SO (10.00 mL), K²C O ³ (1.30 g, 9.421 mmol, 7.00 equivalentes), N-hidroxiacetamida (303 mg, 4.03 mmol, 3.00 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 16 horas a 80 °C, se enfrió y se filtró. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa con las s iguientes condiciones (Prep-HPLC-006): Columna, Columna XBridge Prep C ¹⁸ Columna O b D, 19*150 mm 5 pm; fa s e móvil, a gua (10MMOL/L de NH⁴ H C O ³ + NH³.H²O al 0.1% ) y A CN (30% F a s e B hasta 40% en 7 min); Detector, ultravioleta. Esto dio com o resultado 20.9 mg (3.0 % ) de N-((2-(2-((2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)amino)etil)-7-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)tiazolo [5,4-d]pirimidin-5-il)oxi)acetamida com o un sólido blanco y 101.3 mg (16.2 % ) de 2-(2-((2-(1H -benzo[d]imidazol-2-il) etil)amino)etil)-7-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-ol com o un sólido blanco. RMN ¹ H (300 MHz, DM SO-d ⁶) ⁸ 12.25 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.37 (dt, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.71 (ddd, J = 10.0, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.35 (m, 3H), 7.19 - 7.04 (m, 2H), 6.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 4.2 Hz, 3H). [M+1]+ m/z: 522.2.

Ejemplo 1.83

Síntesis de 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}-1,1-difluoroetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-amina (Com puesto 81)

El E squem a 59 representa una ruta de síntesis para preparar un ejemplo del compuesto.

Etapa 1:

A una solución de 3-amino-4-piridinol (268.94 mg; 2.44 mmol; 1.10 equivalentes) y ácido 3-{[(tertbutoxi)carbonil]amino}-2.2-difluoropropanoico (500.00 mg; 2.22 mmol; 1.00 equivalente) en DMF (5 mL) s e le añadió b a se de Hunig (0.77 mL; 4.44 mmol; 2.00 equivalentes) y HATU (928.67 mg; 2.44 mmol; 1.10 equivalentes). La m ezcla s e agitó m ás durante 15 h. A continuación, s e le añadió a la m ezcla N aH CO ³ saturado y la m ezcla s e extrajo con EtOAc. Las c a p a s o rgán icas s e com binaron, s e lavaron con salm uera, s e secaro n sobre M gS O 4y s e concentraron al va cío para producir N-{2,2-difluoro-2-[(4-hidroxipiridin-3-il)carbamoil]etil}carbamato de tert-butilo (650 mg, 92.3 % de rendimiento), que s e usó en la siguiente etap a sin purificación. LCM S [M+1]+ m/z: 318.4.

Etapa 2:

A una solución de N-{2,2-difluoro-2-[(4-hidroxipiridin-3-il)carbamoil]etil}carbamato de tert-butilo (650.00 mg; 2.05 mmol; 1.00 equivalente) en DCM (20 mL) s e le añadió trietilamina (1 .15 mL; 8.19 mmol; 4.00 equivalentes), 1,1,1,2 ,2 ,2 -hexacloroetan o (727.48 mg; 3.07 mmol; 1.50 equivalentes) y trifenilfosfina soportada en polím ero (805.98 mg; 3.07 mmol; 1.50 equivalente). La reacción s e agitó bajo N2 durante 2 h. La m ezcla s e diluyó con A cC N , s e filtró y el filtrado s e concentró para producir un producto crudo, que s e purificó por crom atografía en colum na (EtO Ac al 60 % en heptano) para producir N-(2.2-difluoro-2-{[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2-il}etil)carbamato de tert-butilo (130 mg, 21.2 % de rendimiento). LCM S [M+1]+ m/z: 300.1.

Etapa 3:

A una solución de N-(2,2-difluoro-2-{[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2-il}etil)carbamato de tert-butilo (130.00 mg; 0.43 mmol;

1.00 equivalente) en DCM (4 mL) s e le añadió ácido 3 -doroperoxiben zoico (128.50 mg; 0.52 mmol; 1.20 equivalentes) y la m ezcla s e agitó durante 2 horas a tem peratura am biente. A continuación, la m ezcla s e diluyó con m ás DCM y se lavó con N aH C O 3 saturado y salm uera, s e s e c ó y s e concentró para producir el óxido de piridina crudo d e se a d o . El producto crudo s e diluyó con DMF (2 mL) y trietilamina (0.61 mL; 4.34 mmol; 10.00 equivalentes), (3-fluoropiridin-2-il) m etanam ina (219.16 mg; 1.74 mmol; 4.00 equivalentes) y hexafluorofosfato de bromo[tri(1-pirrolidinil)]fosfonio (810.01 mg; 1.74 mmol; 4.00 equivalentes). D e sp u és de agitarse a tem peratura am biente durante 15 h, la m ezcla s e diluyó con N aH CO 3 saturado. D e sp u és de esto , la m ezcla s e extrajo con EtOAc, las ca p a s orgán icas se com binaron, se seca ro n sobre M gS O 4 y s e concentraron para producir un producto crudo, que s e purificó por crom atografía en colum na de gel de sílice (hexanos/E tO A c = 1:1) para producir N-[2,2-difluoro-2-(4-{[(3- fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2-il)etil]carbamato de tert-butilo (66 mg, 35.9 % de rendimiento). LCM S [M+1]+ m/z: 424.5.

Etapa 4

A una solución de N-[2,2-difluoro-2-(4-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2-il)etil]carbamato de tert-butilo (66.00 mg; 0.16 mmol; 1.00 equivalente) en DCM (1 mL) s e le añadió HCl 4 N en dioxano ^{( 2} mL) y la m ezcla s e agitó durante 2 horas a tem peratura am biente. La m ezcla se concentró y s e diluyó con am oníaco 7 N en MeOH para neutralizar el ácido. La m ezcla resultante s e concentró, s e añadieron a g u a y A cC N y luego la m ezcla s e liofilizó para producir la sal de bis HCl de 2-(2-amino-1,1-difluoroetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-am ina (65 mg, 105 % de rendimiento), que s e usó en la siguiente etap a sin m ás purificación. l C m S [M+1]+ m/z: 324.2.

Etapa 5

A una solución de sal de bis HCl de 2-(2-amino-1,1-difluoroetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-am ina bis HCl (63.4 mg; 0.16 mmol; 1.00 equivalente) en A cC N (2 mL) s e le añadió trietilamina (0.07 mL; 0.48 mmol;

3.00 equivalentes) y N-(2-nitrofenil)prop-2-enamida (30.75 mg; 0.16 mmol; 1.00 equivalente). La m ezcla s e calentó a 55 °C durante 15 horas y a 80 °C durante 24 horas m ás. La m ezcla s e enfrió y s e concentró a sequedad; a esta m ezcla s e le añadió A cO H (2 mL) y hierro (26.81 mg; 0.48 mmol; 3.00 equivalentes). La m ezcla s e calentó a 80 °C durante 2 h. La H PLC indicó que la reacción s e había com pletado. La m ezcla s e enfrió y s e diluyó con A cC N y agu a. El material insoluble s e filtró y el filtrado s e concentró para producir un producto crudo, que s e purificó por HPLC preparativa para producir 2-(2-{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}-1,1-difluoroetil)-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]oxazolo[4,5-c] piridin-4-amina (10.1 mg, 13.5 % de rendimiento). LCM S [M+1]+ m/z: 468.2. RMN 1H (400 MHz, m etanol-d4) 5 8.39 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.8, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 7.0, 3.5 Hz, 2H), 7.41 (dt, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.9 Hz, 2H).

Ejemplo 1.84

S ín tesis de 2-[{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}-1-fluoroetil]-N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin -4-am ina (C om puesto 82)

El E squ em a 60 representa una ruta de sín tesis para preparar un com p uesto de ejem plo.

El Com puesto 82 s e sintetizó de m anera similar al Com puesto 14. LCM S [M+1]+ m/z: 466.2. RMN 1H (300 MHz, DM SO-da) 5 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 4H), 7.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.1 4 - 7.11 (m, 2H), 6.08 (d, J = 43.5 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.20 - 2.97 (m, 7H).

Ejem plo 1.85

S ín tesis de 2-[{[2-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]amino}-1-fluoroetil]-7-{[(3-fluoropiridin-2-il)metil]amino}-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-ol (C om puesto 83)

El E squ em a 61 representa una ruta de sín tesis para preparar un ejem plo del com puesto.

E squ em a 61

LCM S (ES) [M+1]+: 483.1. RMN 1H (300 MHz, d6-D M SO ) ppm: 8.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.72 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 5.90 (d, J = 42 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.34 -2.9 8 (m, 7H).

2. Ejem plos biológicos

Ejemplo 2.1

E n sayo biológico de intem alización de ferroportina in vitro

El protocolo para este en sa yo e s generalm ente com o s e describe en el docum ento W O 2018/128828. La intem alización funcional de la proteína ferroportina s e midió utilizando una línea celular CH O transfectada de forma estable que exp resab a la ferroportina hum ana etiquetada con un indicador de luciferasa. Las célu las s e sem braron durante 24 horas en presencia de citrato de am onio férrico (FAC). La expresión de la proteína ferroportina s e indujo con doxiciclina durante 24 h. Al día siguiente, s e añadieron los com puestos. Los com p uestos d e prueba s e disolvieron en DM SO. Las cé lu las s e incubaron con los co m p u esto s de prueba durante 6 horas y, posteriorm ente, s e midió la actividad de la luciferasa utilizando el sistem a d e e n sa yo d e luciferasa N ano-G lo y G lom ax (P rom ega, Madison, WI).

El p E C ⁵⁰ promedio s e determ inó para los com p uestos de prueba. Los datos s e proporcionan en la Tabla 2 a continuación.

T abla 2

* no c a e dentro del a lcan ce de la invención.

S e han realizado esfu erzo s para garantizar la precisión con respecto a los núm eros utilizados (por ejemplo, cantidades, tem peratura, etc.), pero deben ten erse en cuenta algun os errores y d esv iac ion es experim entales.

Un experto en la técn ica recon ocerá m uchos m étodos y m ateriales sim ilares o equivalen tes a los descritos en este docum ento, que podrían u sarse en la práctica de la m ateria descrita en este docum ento. La p resen te divulgación no s e limita de ninguna m anera solo a los m étodos y m ateriales descritos.

A m enos que s e defina de otro modo, los térm inos técn icos y científicos utilizados en e ste docum ento tienen el mismo significado que com únm ente entiende un experto en la materia a la que p erten ece este asunto, y son coheren tes con: Singleton et al. (1994) Dictionary of Microbiology and M olecular Biology, 2nd Ed., J. W iley & Son s, New York, NY; y Jan ew ay, C., T ravers, P., Walport, M., Shlom chik (2001) Im munobiology, 5th Ed., Garland Publishing, N ew York. A lo largo de esta especificación y las reivindicaciones, las palabras "com prende" y "que com prende" s e utilizan en un sentido no exclusivo, excep to cuando el contexto requiera lo contrario. S e entiende que las realizacion es descritas en el p resen te docum ento incluyen realizacion es "que consisten en" y/o "que consisten esen cialm en te en".

C u an do se proporciona un intervalo de valores, se entiende que ca d a valor intermedio, hasta la décim a parte de la unidad del límite inferior, a m enos que el contexto indique claram ente lo contrario, entre el límite superior e inferior del intervalo y cualquier otro valor establecido o intermedio en e s e intervalo establecido, está incluido. Los límites superior e inferior de e sto s intervalos pequeñ os que pueden incluirse independientem ente en los intervalos m ás p equeñ os tam bién están incluidos, sujetos a cualquier límite esp ecíficam en te excluido en el intervalo establecido. Cuando el intervalo establecido incluye uno o am bos límites, también se incluyen los intervalos que excluyen uno o am bos límites incluidos.

M uchas m odificaciones y otras realizacion es estab lecid as en e ste docum ento vendrán a la m ente de un experto en la técn ica a la que se refiere esta m ateria que tiene el beneficio de las e n señ a n za s presen tadas en las descripciones anteriores y los dibujos aso ciad o s. Por lo tanto, debe enten derse que la invención definida en las reivindicaciones adjuntas no d eb e limitarse a las realizacion es e sp e c ífica s divulgadas. A unque en el p resente docum ento s e em plean térm inos esp ecífico s, se utilizan únicam ente en un sentido genérico y descriptivo y no con fines de limitación.

Claims (21)

REIVINDICACIONES

1. Un com puesto de Fórmula Ib o Ig:

en el que

R 1 e s fenilo o un heteroarilo de 6 miem bros, en el que el heteroarilo contiene hasta d o s heteroátom os en el anillo, en el que el fenilo y el heteroarilo están opcionalm ente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, ca d a uno de los cu a les s e se leccio n a independientem ente del grupo que con siste en alquilo C ¹-C ⁶ , halógeno, -O R 1a, -N R 1bR1c, -N³ , y -CN;

en el que R 1a, R 1by R1c s e se leccio n an ca d a uno independientem ente del grupo que co n siste en hidrógeno y alquilo ¹-C ⁶ ;

R2 y R3 son ca d a uno independientem ente hidrógeno o alquilo C ¹-C ⁶; o R2 y R3 tom ados junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C ³-C ⁶;

X 1 y X2 son ca d a uno independientem ente N o C R 10; en el que R 10 s e seleccio n a del grupo que con siste en hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C ¹-C ³ , -O R 15, y -N R 16R 17; en el que

R 15, R 16 y R 17 s e seleccio n an cad a uno independientem ente del grupo que con siste en hidrógeno, alquilo C ¹-C ⁶, cicloalquilo C ³-C ⁷ opcionalm ente sustituido y -N Rg(C O )R h; en el que

Rg y Rh s e seleccio n an independientem ente del grupo que con siste en hidrógeno y alquilo C ¹-C ³ ;

Y 1 e s N R18, O, o S;

Y 3 e s N, O, S, C R 18, C J 1, NR18, o NJ1; en el que

R 18 e s hidrógeno o alquilo C ¹-C ³; y

J 1 e s

en el que

R20 s e se leccio n a del grupo que con siste en hidrógeno y alquilo C ¹-C ⁶ ;

m, n y o son ca d a uno independientem ente 0 o 1, siem pre que la sum a de m, n y o s e a al m enos 1;

p, q y r son ca d a uno independientem ente 0 o 1, siem pre que la sum a de p, q y r s e a al m enos 1;

ca d a RJ1a, RJ1b, RJ2a, RJ2b, RJ3a, RJ3b, RJ4a RJ4b, RJ5a, RJ5b, RJ6ay RJ6b s e se leccio n a independientem ente del grupo que con siste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C ¹-C ³ , cicloalquilo C ³-C ⁶ y un heterociclo de 4 a 6 miembros; o en el que dos de RJ1a, RJ2a, RJ3ay R20 o dos de RJ4a, RJ5a, RJ6ay R20 o uno de RJ1a, RJ2ay RJ3a, y uno de RJ4a, RJ5ay RJ6a tom ados junto con el átom o al que están unidos forman un cicloalquilo C ³-C ⁶ o un heterociclo de 4 a 6 miembros; y

R4 e s arilo C ⁶-C ¹⁰ o heteroarilo de 5 a 10 m iem bros, ca d a uno de los cu a les e stá opcionalm ente sustituido;

en el que el término "cicloalquilo" s e refiere a un grupo alquilo cíclico saturado o parcialm ente insaturado;

o una sal farm acéuticam ente acep tab le del mismo.

2. El com puesto de la reivindicación 1, o una de su s s a le s farm acéuticam ente acep tab les, en el que

R 15, R16 y R 17 s e seleccion an ca d a uno independientem ente del grupo que con siste en hidrógeno y alquilo C ¹-C ⁶ ;

ca d a RJ1a, RJ1b, RJ2a, RJ2b, RJ3a, RJ3b, RJ4a RJ4b, RJ5a, RJ5b, RJ6ay RJ6b s e se leccio n a independientem ente del grupo que con siste en hidrógeno, flúor, metilo e hidroxi; o en el que dos de RJ1a, RJ2a, RJ3ay R20 o dos de RJ4a, RJ5a, RJ6ay R20 tom ados junto con el átom o al que están unidos forman un cicloalquilo C ³-C ⁶ o un heterociclo de 4 a 6 miembros; y R4 e s arilo C ⁶-C ¹⁰ o heteroarilo d e 5 a 10 m iem bros, en el que el arilo o heteroarilo e stá opcionalm ente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, ca d a uno de los cu a les s e se leccio n a independientem ente del grupo que con siste en hidrógeno, cicloalquilo C ³-C ⁶ , fenilo, bencilo, halo-alquilo C ¹-C ³ , heteroarilo de 5 a 7 m iembros, (cicloalquil C ³-C ⁶)-alquilo C ¹-C ³ , alquilo C ¹-C ⁶ , -C(O )O - alquilo C ¹-C ⁶ , halógeno, -O R 4a, -CN, -C (O )N R 4bR4c, y -NR4b(C O )R 4c;

en el que dicho fenilo o heteroarilo de 5 a 7 m iem bros e stá opcionalm ente sustituido con uno, d o s o tres sustituyentes, ca d a uno de los c u a le s s e se le cc io n a independientem ente del grupo que co n siste en halógeno, halo-alquilo C ¹-C ³ y alquilo C ¹-C ⁶ ;

en el que R4a e s hidrógeno; y

R4b y R4c s e seleccio n an independientem ente del grupo que co n siste en hidrógeno y alquilo C ¹-C ³.

3. El com p uesto de la reivindicación 1 o 2, en el que Y 3 e s NR18, O o S.

4. El com p uesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y 3 e s S u O.

5. El com p uesto de una cualquiera d e las reivindicaciones anteriores, en el que el com p uesto e s d e Fórmula Ic o Id:

6. El com p uesto de una cualquiera d e las reivindicaciones 1-4, en el que el com p uesto tiene la Fórmula Ie o If:

7. El com puesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R 1 e s un heteroarilo de 6 m iem bros opcionalm ente sustituido que con tiene uno o d o s heteroátom os en el anillo; opcionalm ente, en el que R 1 e s piridinilo opcionalm ente sustituido; a d e m á s opcionalm ente, en el que R 1 e s piridinilo sustituido individualmente con un halógeno; o, a d em á s opcionalm ente, en el que R 1 tiene la siguiente estructura:

8. El com p uesto de cualquiera d e las reivindicaciones anteriores, en el que R2 y R3 son ca d a hidrógeno.

9. El com p uesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, 7 y 8, en el que X 1 e s C R 10; y X2 e s N.

10. El com p uesto d e la reivindicación 9, en el que R 10 e s hidrógeno.

11. El com p uesto d e la reivindicación 10, en el que R20 e s hidrógeno.

12. El com p uesto de la reivindicación 1, en el que la sum a d e m, n y o e s 2, y la sum a d e p, q y r e s 2.

13. El com p uesto de la reivindicación 12, en el que n, o, p y q, en ca d a ca so , e s 1.

14. El co m p u esto d e la reivindicación 1, en el q u e ca d a uno d e RJ1a, RJ1b, RJ2a, RJ2b, RJ3a, RJ3b, RJ4a, RJ4b, RJ5a, RJ5b, RJ6ay RJ6b, si e stá presente, e s hidrógeno.

15. El com p uesto de la reivindicación 1, en el que m e s 1; RJ1a e s flúor; RJ1b e s hidrógeno o flúor; y ca d a uno de RJ2a, RJ2b, RJ3a, RJ3b, RJ4a, RJ4b, RJ5a, RJ5b, RJ6ay RJ6b, si e stá presente, e s hidrógeno.

16. El com p uesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 e s un heteroarilo de 5 a 10 miembros; opcionalm ente, en el que R4 e s un heteroarilo de 9 a 10 m iembros; a d em á s opcionalm ente, en el que R4 e s un heteroarilo bicíclico de 9 miembros; a d em á s opcionalm ente, en el que R4 e s un bencimidazolilo; a d em ás opcionalm ente, en el que R4 tiene la siguiente estructura:

o, ad em á s opcionalm ente, en el que R4 es

en el que R4d y R4e se seleccion an independientem ente del grupo que con siste en hidrógeno, alquilo C ¹-C ³, haloalquilo C ¹-C ³ , heteroarilo de 5 a 7 m iembros, (cicloalquil C ³-C ⁶)-alquilo C ¹-C ³ , cicloalquilo C ³-C ⁶ , fenilo y bencilo, y en el que dicho fenilo o heteroarilo de 5 a 7 m iem bros está opcionalm ente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cad a uno de los cu a les se se leccio n a independientem ente del grupo que con siste en halógeno, halo-alquilo C ¹-C ³ y alquilo Ci-Ca.

17. Un com puesto de la reivindicación 1 se leccio n a d o del grupo que con siste en:

o una sal farm acéuticam ente acep tab le del mismo.

18. Una com posición farm acéutica que com prende un com puesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -17 o una de su s sa le s farm acéuticam ente acep tab le y un excipiente farm acéuticam ente aceptable.

19. Un com puesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 17 para uso en un m étodo para inhibir el transporte de hierro m ediado por ferroportina en un sujeto.

20. Un com puesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -17 para usar en un m étodo para tratar a un sujeto a fectad o por una enferm edad relacionada o ca u sad a por niveles reducidos de hepcidina, niveles aum entad os de hierro, absorción aum entada de hierro, so b recarga de hierro, eritropoyesis aum entada, eritropoyesis por estrés o eritropoyesis ineficaz.

2 1. El com p u esto para uso de la reivindicación 20, en el que la enferm edad s e se le cc io n a del grupo que co n siste en talasem ia, hem oglobinopatía, enferm edad de la hem oglobina E, enferm edad de la hem oglobina H, hem ocrom atosis y anem ia hemolítica.