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ES2908042T3 - Heteroarilos y usos de los mismos - Google Patents

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ES2908042T3
ES2908042T3 ES15737173T ES15737173T ES2908042T3 ES 2908042 T3 ES2908042 T3 ES 2908042T3 ES 15737173 T ES15737173 T ES 15737173T ES 15737173 T ES15737173 T ES 15737173T ES 2908042 T3 ES2908042 T3 ES 2908042T3
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ES
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hydrogen
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ES15737173T
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English (en)
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Indu T Bharathan
Chris Blackburn
Jeffrey P Ciavarri
Jouhara Chouitar
Courtney A Cullis
Natalie D'amore
Paul E Fleming
Kenneth M Gigstad
Krista E Gipson
Mario Girard
Yongbo Hu
Janice Lee
Gang Li
Mansoureh Rezaei
Michael D Sintchak
Francois Soucy
Stephen G Stroud
Tricia J Vos
Tzu-Tshin Wong
He Xu
Tianlin Xu
Yingchun Ye
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es un enlace o un alifático C1-4; L1 es -N(R10)S(O)2- o -C(O)-; y donde R10 es hidrógeno o alquilo C1-4; o X o L1 se une opcionalmente con R1 para formar un heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; cada uno de R1 y R3, independientemente, es hidrógeno, alifático C1-6, cicloalifático de 3-10 miembros, fenilo, naftilo, heterociclilo de 3-10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o heteroarilo de 5-10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 R6, donde cada R6 independientemente es -CN, halo o -L3-R7, donde: L3 es un enlace, alquileno C1-4, -O-, -N(Rx)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NRx-,-N(Rx)C(O)-, - N(Rx)CO2-, -S(O)2NRx-, -N(Rx)S(O)2-, -OC(O)N(Rx)-, -N(Rx)C(O)N(Rx),-N(Rx)S(O)2N(Rx)- o -OC(O)-; cada Rx, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-4, R7 es hidrógeno, alifático C1-6, cicloalifático de 3-10 miembros, fenilo, naftilo, heterociclilo de 3-10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o heteroarilo de 5- 10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; L2 es un enlace, -C(O)-, o -C(O)-O-; cada ocurrencia de R4 y R5, independientemente, es -CN, halo o -L4-R17 donde L4 es alquileno C1-4, -O-, -N(Rz)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(RZ)-, -N(Rz)C(O)-, -N(Rz)C(O)O-, - S(O)2N(Rz)-, -N(Rz)S(O)2-, -OC(O)N(Rz)-, -N(Rz)C(O)N(Rz)-, -N(Rz)S(O)2N(Rz)- o -OC(O)-; cada Rz, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-4, y R17 es hidrógeno o alifático C1-6; y cada uno de m y n, independientemente, es 0-3; siempre que si un R4 está sustituido en el carbono del anillo entre el nitrógeno del anillo y el carbono del anillo al que está sustituido -X-L1-R1, X o L1 se une opcionalmente con dicho R4 para formar un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; o si un R4 está sustituido en cualquiera de los carbonos del anillo adyacente al nitrógeno del anillo, dicho R4 se une opcionalmente con el nitrógeno del anillo para formar un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; o si L2 es un enlace y R3 es fenilo, naftilo o heteroarilo,R2 se une opcionalmente con un sustituyente de R3 para formar un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido.

Description

DESCRIPCIÓN
Heteroarilos y usos de los mismos
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) es una familia de quinasas lipídicas que fosforilan el fosfatidilinositol en la posición 3' del anillo de inositol. La PI3K se compone de varias clases de genes, incluidas las clases IA, IB, II y III, y algunas de estas clases contienen varias isoformas (revisadas en Engelman et al., Nature Review Genetics 7:606-619 (2006)). A la complejidad de esta familia se suma el hecho de que las PI3K funcionan como heterodímeros, que comprenden un dominio catalítico y un dominio regulador. La familia PI3K está estructuralmente relacionada con un grupo más amplio de proteínas quinasas de lípidos y serina/treonina conocidas como fosfatidilinositol 3 quinasas como quinasas (PIKKs), que también incluye a la DNA-PK, ATM, ATR, mTOR, TRRAP y SMG1.
La proteína vacuolar clasificadora 34 (VPS34) es el único miembro de la familia PI3K de clase III. VPS34 funciona en la formación y el tráfico de múltiples vesículas intracelulares, incluyendo vacuolas, endosomas, cuerpos multivesiculares, lisosomas y autofagosomas (revisado en Backer Biochem J 2008 Yan y Backer Biochem J 2007). VPS34 lleva a cabo estas actividades fosforilando Ptdlns formando PtdIns3P, lo que resulta en el reclutamiento y localización de una variedad de proteínas efectoras que contienen dominios FYVE y PX que facilitan la formación, elongación y movimiento vesicular. A nivel celular, la inhibición de VPS34 provoca defectos en la clasificación de proteínas y en la autofagia. En términos generales, la autofagia es un proceso regulado por el que las células catabolizan componentes subcelulares destinados a la degradación encerrándolos en vesículas de doble membrana que luego se fusionan con los lisosomas. La autofagia se ha caracterizado por producirse en momentos de privación de nutrientes, pero también desempeña un papel en la homeostasis y las funciones celulares y tisulares normales, incluido el desarrollo de múltiples tipos de tejidos, la respuesta inmunitaria, la eliminación de agregados neuronales y la supresión de tumores. Además de funcionar en la formación y el movimiento de vesículas, VPS34 también puede participar en varias vías de transducción de señales (revisado en Backer Biochem J 2008). Dado que la VPS34 desempeña un papel importante en muchos procesos celulares críticos, incluida la autofagia, los inhibidores de la VPS34 pueden tener una aplicación terapéutica en una serie de enfermedades, incluidas, entre otras, el cáncer, los trastornos musculares, la neurodegeneración, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades infecciosas y otras enfermedades relacionadas con la edad (revisado en Shintani y Klionsky Science 2004 Kondo et al Nat Rev Cancer 2005 Delgato et al Immunol Rev 2009). Por lo tanto, sería beneficioso proporcionar novedosos inhibidores de VPS34 que posean buenas propiedades terapéuticas, especialmente para el tratamiento de trastornos proliferativos, inflamatorios o cardiovasculares.
El documento US2013102608 se refiere a derivados de bipiridilo y al uso de tales compuestos en los que la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales por proteínas consumidoras de ATP como las quinasas juega un papel, particularmente a los inhibidores de las quinasas receptoras de TGF-beta, y al uso de tales compuestos para el tratamiento de enfermedades inducidas por quinasas, en particular para el tratamiento de tumores.
El documento US2011130380 proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas y procedimientos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con vías de señalización celular aberrantes que pueden ser moduladas por la inhibición de quinasas, particularmente enfermedades o trastornos que implican vías de señalización celular aberrantes que pueden ser moduladas por la inhibición de CDK9.
El documento WO2014058691 se refiere a inhibidores de IRAK4 y proporciona composiciones que comprenden dichos inhibidores, así como procedimientos con ellos para tratar condiciones o enfermedades mediadas por IRAK4 o asociadas a IRAK4.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
1. Descripción general de ciertas realizaciones de la invención:
Esta invención proporciona compuestos que son inhibidores de VPS34, y su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos o inflamatorios.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
X es un enlace o un alifático C1-4;
L1 es -N(R10)S(O)2- o -C(O)-; y donde R10 es hidrógeno o alquilo C1-4; o X o L1 se unen opcionalmente con R1 para formar un heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido;
cada uno de R1 y R3, independientemente, es hidrógeno, alifático C1-6, cicloalifático de 3-10 miembros, fenilo, naftilo, heterociclilo de 3-10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o heteroarilo de 5-10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 R6, donde: cada R6 independientemente es -CN, halo o -L3-R7, donde:
L3 es un enlace, alquileno C1-4, -O-, -N(Rx)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NRx-, -N(Rx)C(O)-, -N(Rx)CO2-, -S(O)2NRx-, -N(Rx)S(O)2-, -OC(O)N(Rx)-, -N(Rx)C(O)N(Rx), -N(Rx)S(O)2N(Rx)- o - OC(O)-; donde cada Rx, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-4, y
R7 es hidrógeno, alifático C1-6, cicloalifático de 3-10 miembros, fenilo, naftilo, heterociclilo de 3-10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o heteroarilo de 5­ 10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;
L2 es un enlace, -C(O)- o -C(O)-O-;
cada ocurrencia de R4 y R5, independientemente, es -CN, halo o -L4-R17 donde
L4 es alquileno C1-4, -O-, -N(Rz)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(Rz)-, -N(Rz)C(O)-, - N(Rz)C(O)O-, -S(O)2N(Rz)-, -N(Rz)S(O)2-, -OC(O)N(Rz)-, -N(Rz)C(O)N(Rz)-, -N(Rz)S(O)2N(Rz)- o -OC(O)-; donde cada Rz, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-4, y
R17 es hidrógeno o alifático C1-6; y
cada uno de m y n, independientemente, es 0-3;
siempre que (1) si un R4 está sustituido en el carbono del anillo entre el nitrógeno del anillo y el carbono del anillo al que está sustituido -X-L1-R1, X o L1 pueden unirse con dicho R4 para formar un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; o (2) si un R4 está sustituido en cualquiera de los carbonos del anillo adyacente al nitrógeno del anillo, dicho R4 puede unirse con el nitrógeno del anillo para formar un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; o (3) si L2 es un enlace y R3 es fenilo, naftilo o heteroarilo,R2 puede unirse con un sustituyente de R3 para formar un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. Obsérvese que las condiciones (1), (2) y (3) no son excluyentes entre sí.
Para mayor claridad, se entiende que la conectividad de la fracción -L1- debe leerse de izquierda a derecha. Es decir, el primer átomo enumerado en los grupos L1 ejemplares (desde la izquierda) descritos aquí está unido covalentemente a la fracción -X-. En consecuencia, las fracciones -X-L1-R1 ejemplares descritas en el presente documento incluyen -X-N(R10)S(O)2-R1y -X-C(O)-R1. Del mismo modo, la conectividad de la fracción -L2- debe leerse de derecha a izquierda.
Es decir, el primer átomo enumerado en los grupos L2 ejemplares (desde la izquierda) descritos aquí está unido covalentemente a la fracción -NR2-. En consecuencia, las fracciones -NR2-L2-R3 ejemplares descritas en el presente documento incluyen -NR2R3, -NR2-C(O)-R3 y -NR2-C(O)-O-R3. Otros grupos L bivalentes deben leerse de manera similar.
2. Compuestos y definiciones:
Los compuestos de esta invención incluyen los descritos generalmente para la fórmula I, arriba, y se ilustran además por las clases, subclases y especies divulgadas aquí. Se apreciará que los subconjuntos preferidos descritos para cada variable en este documento pueden utilizarse también para cualquiera de los subconjuntos estructurales. A menos que se indique lo contrario, se aplicarán las siguientes definiciones.
Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, como se ilustra en general más arriba, o como se ejemplifica en clases, subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que la expresión "opcionalmente sustituido" se utiliza indistintamente con la expresión "sustituido o no sustituido" En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, significa que un radical de hidrógeno de la fracción designada se sustituye por el radical de un sustituyente especificado, siempre que la sustitución dé lugar a un compuesto estable o químicamente viable. El término "sustituible", cuando se utiliza en referencia a un átomo designado, significa que unido al átomo hay un radical de hidrógeno, cuyo átomo de hidrógeno puede ser sustituido por el radical de un sustituyente adecuado. A menos que se indique lo contrario, un grupo "opcionalmente sustituido" puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede ser sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son preferentemente aquellas que dan lugar a la formación de compuestos estables o químicamente viables.
Un compuesto estable o químicamente viable es aquel en el que la estructura química no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de aproximadamente -80°C a aproximadamente 40°, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana, o un compuesto que mantiene su integridad el tiempo suficiente para ser útil para la administración terapéutica o profiláctica a un paciente.
La expresión "uno o más sustituyentes", tal y como se utiliza en este documento, se refiere a un número de sustituyentes que es igual a uno hasta el número máximo de sustituyentes posible basado en el número de sitios de enlace disponibles, siempre que se cumplan las condiciones anteriores de estabilidad y viabilidad química.
Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "seleccionado de forma independiente" significa que se pueden seleccionar los mismos o diferentes valores para múltiples instancias de una variable dada en un único compuesto.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "aromático" incluye los grupos arilo y heteroarilo, tal como se describe en general a continuación y en el presente documento.
El término "alifático" o "grupo alifático", tal y como se utiliza en el presente documento, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificado C1-12 opcionalmente sustituido que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación. Por ejemplo, los grupos alifáticos adecuados incluyen grupos alquilo, alquenilo y alquinilo lineales o ramificados opcionalmente sustituidos. A menos que se especifique lo contrario, en varias realizaciones, los grupos alifáticos tienen 1-12, 1-10, 1-8, 1-6, 1-4, 1-3 o 1-2 átomos de carbono. Es evidente para un experto en la materia que en algunas realizaciones, el grupo "alifático" descrito aquí puede ser bivalente.
El término "alquilo", utilizado solo o como parte de una fracción mayor, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada, saturado y opcionalmente sustituido, que tiene 1-12, 1-10, 1-8, 1-6, 1-4, 1-3 o 1-2 átomos de carbono.
El término "alquenilo", utilizado solo o como parte de una fracción mayor, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido que tiene al menos un doble enlace y que tiene 2-12, 2-10, 2-8, 2-6, 2-4 o 2-3 átomos de carbono.
El término "alquinilo", utilizado solo o como parte de una fracción mayor, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido que tiene al menos un triple enlace y que tiene 2-12, 2-10, 2-8, 2-6, 2-4 o 2-3 átomos de carbono.
Los términos "cicloalifático", "carbociclo", "carbociclilo", "carbociclo" o "carbocíclico", utilizados solos o como parte de una fracción mayor, se refieren a un sistema de anillos alifáticos cíclicos saturados o parcialmente insaturados opcionalmente sustituidos que tienen de 3 a 14 átomos de carbono en el anillo. En algunas realizaciones, el grupo cicloalifático es un hidrocarburo monocíclico opcionalmente sustituido que tiene 3-8 o 3-6 átomos de carbono en el anillo. Los grupos cicloalifáticos incluyen, sin limitación, el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclopentenilo, el ciclohexilo, el ciclohexenilo, el cicloheptilo, el cicloheptenilo, el ciclooctilo, el ciclooctenilo o el ciclooctadienilo opcionalmente sustituidos. Los términos "cicloalifático", "carbociclo", "carbociclilo", "carbociclo" o "carbocíclico" también incluyen anillos bicíclicos fusionados o con puentes opcionalmente sustituidos que tienen entre 6 y 12, 6 y 10 o 6 y 8 átomos de carbono en el anillo, en los que cualquier anillo individual del sistema bicíclico tiene entre 3 y 8 átomos de carbono en el anillo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos saturados opcionalmente sustituidos de 3 a 10 átomos de carbono en anillo. Los anillos monocíclicos de cicloalquilo ejemplares incluyen el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclohexilo y el cicloheptilo.
El término "cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclicos o multicíclicos no aromáticos opcionalmente sustituidos que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono y tienen de 3 a 10 átomos de carbono. Los anillos monocíclicos de cicloalquenilo ejemplares incluyen el ciclopentilo, el ciclohexenilo y el cicloheptenilo.
El término "halógeno" o "halo" significa F, Cl, Br o I.
El término "heteroátomo" se refiere a uno o más de los siguientes elementos: oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo y silicio (incluyendo, cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en el 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en el pirrolidinilo) o NR+ (como en el pirrolidinilo N-sustituido)).
Los términos "arilo" y "ar-", utilizados solos o como parte de una fracción mayor, por ejemplo, "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refieren a una fracción de hidrocarburo aromático C6-14 opcionalmente sustituida que comprende de uno a tres anillos aromáticos. Por ejemplo, el grupo arilo es un grupo arilo C6-10 (es decir, fenilo y naftilo). Los grupos arilo incluyen, sin limitación, el fenilo, el naftilo o el antracenilo opcionalmente sustituidos. Los términos "arilo" y "ar-", tal como se utilizan aquí, también incluyen grupos en los que un anillo de arilo se fusiona con uno o más anillos cicloalifáticos para formar una estructura cíclica opcionalmente sustituida, como un anillo de tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo. El término "arilo" puede utilizarse indistintamente con los términos "grupo arilo", "anillo arilo" y "anillo aromático".
Un grupo "aralquilo" o "arilalquilo" comprende un grupo arilo unido covalentemente a un grupo alquilo, cualquiera de los cuales, independientemente, está opcionalmente sustituido. Por ejemplo, el grupo aralquilo es arilo C6-10 alquilo ilC1-6alquilo, incluyendo, sin limitación, bencilo, fenetilo y naftilmetilo.
Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", utilizados solos o como parte de una fracción mayor, por ejemplo, "heteroaralquilo" o "heteroaralcoxi", se refieren a grupos que tienen de 5 a 14 átomos de anillo, preferentemente 5, 6, 9 o 10 átomos de anillo; que tienen 6, 10 o 14 n electrones compartidos en un conjunto cíclico; y que tienen, además de átomos de carbono, de uno a cinco heteroátomos. Un grupo heteroarilo puede ser monocíclico, bicíclico, tricíclico o policíclico, por ejemplo, monocíclico, bicíclico o tricíclico. El término "heteroátomo" se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre, e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre, y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico. Por ejemplo, un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser un átomo de nitrógeno básico y también puede ser opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. Cuando un heteroarilo está sustituido por un grupo hidroxi, también incluye su correspondiente tautómero. Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", tal y como se utilizan aquí, también incluyen grupos en los que un anillo heteroaromático se fusiona con uno o más anillos arilo, cicloalifáticos o heterocicloalifáticos. Ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo, pteridinilo, indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. El término "heteroarilo" puede utilizarse indistintamente con los términos "anillo heteroarilo", "grupo heteroarilo" o "heteroaromático", cualquiera de los cuales incluye anillos opcionalmente sustituidos. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heteroarilo, en el que las porciones de alquilo y heteroarilo, independientemente, están opcionalmente sustituidas.
Tal y como se utilizan en el presente documento, los términos "heterociclo", "heterociclilo", "radical heterocíclico" y "anillo heterocíclico" se emplean indistintamente y se refieren a una fracción heterocíclica monocíclica estable de 3 a 8 miembros o bicíclica de 7 a 10 miembros que está saturada o parcialmente insaturada y que tiene, además de átomos de carbono, uno o más heteroátomos, como los definidos anteriormente. Cuando se utiliza en referencia a un átomo de anillo de un heterociclo, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituido. A modo de ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tenga de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en el 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en el pirrolidinilo) o NR+ (como en el pirrolidinilo N-sustituido).
Un anillo heterocíclico puede unirse a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé lugar a una estructura estable y cualquiera de los átomos del anillo puede estar opcionalmente sustituido. Ejemplos de tales radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, piperidinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y tiamorfolinilo. Un grupo heterociclilo puede ser mono-, bi-, tri-, o policíclico, preferentemente mono-, bi-, o tricíclico, más preferentemente mono- o bicíclico. El término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heterociclilo, en el que las porciones alquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidas. Además, un anillo heterocíclico también incluye grupos en los que el anillo heterocíclico se fusiona con uno o más anillos de arilo.
Tal como se utiliza aquí, el término "parcialmente insaturado" se refiere a una fracción de anillo que incluye al menos un enlace doble o triple entre los átomos del anillo. El término "parcialmente insaturado" pretende abarcar los anillos que tienen múltiples sitios de insaturación, pero no pretende incluir las fracciones aromáticas (por ejemplo, arilo o heteroarilo), como se define en el presente documento.
El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo bivalente. Una "cadena de alquileno" es un grupo polimetileno, es decir,-(CH2)n-, donde n es un número entero positivo, por ejemplo, de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2, o de 2 a 3. Una cadena de alquileno opcionalmente sustituida es un grupo polimetileno en el que uno o más átomos de hidrógeno de metileno están opcionalmente sustituidos por un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen los descritos a continuación para un grupo alifático sustituido y también incluyen los descritos en la memoria descriptiva del presente documento. Se apreciará que dos sustituyentes del grupo alquileno pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillos. En ciertas realizaciones, dos sustituyentes pueden tomarse juntos para formar un anillo de 3-7 miembros. Los sustituyentes pueden estar en el mismo o en diferentes átomos.
Una cadena de alquileno también puede ser opcionalmente interrumpida por un grupo funcional. Una cadena de alquileno está "interrumpida" por un grupo funcional cuando una unidad interna de metileno se interrumpe o se sustituye por el grupo funcional. En la memoria descriptiva y las reivindicaciones del presente documento se describen ejemplos de "grupos funcionales de interrupción" adecuados.
A efectos de claridad, y a menos que se indique lo contrario, todos los grupos bivalentes descritos en el presente documento, incluidos, por ejemplo, los enlazadores de cadenas de alquileno descritos anteriormente, deben leerse de izquierda a derecha, con la correspondiente lectura de izquierda a derecha de la fórmula o estructura en la que aparece la variable.
Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilcoxi y similares) puede contener uno o más sustituyentes y por tanto puede estar "opcionalmente sustituido". Además de los sustituyentes definidos anteriormente y en el presente documento, los sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo (por ejemplo, fenilo o naftilo) o grupo heteroarilo (por ejemplo, piridilo) también incluyen y se seleccionan generalmente entre -halo, -NO2, -CN, -R+, -C(R+)=C(R+)2, -CEC-R+, -Or , -SR°, -S(O)R°, -SO2R°, -SO3R+, -SO2N(R)2, -N(R+)2, -NR+C(O)R+, -NR+C(S)R+, -NR+C(O)N(R+)z, -NR+C(S)N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-R°, -NR+CO2R+, -NR+SO2R°, -NR+SO2N(R+)2, -O-C(O)R+, -O-CO2R+, -OC(O)N(R+)2, -C(O)R+, -C(S)R°, -CO2R+, -C(O)-C(O)R+, -C(O)N(R+)2, -C(S)N(R+)2, -C(O)N(R+)-OR+, -C(O)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(O)R+, -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+)-OR+, -N(R+)-N(R+)2, -C(=NR+)-N(R+)-OR+, -C(R°)=N-OR+, -P(O)(R+)2, -P(O)(OR+)2, -O-P(O)-OR+, y -P(O)(NR+)-N(R+)2, donde R+, independientemente, es hidrógeno o un alifático, arilo, heteroarilo opcionalmente sustituido cicloalifático o heterociclico, o dos apariciones independientes de R+ se toman junto con su(s) átomo(s) intermedio(s) para formar un anillo de arilo, heteroarilo, cicloalifático o heterociclico opcionalmente sustituido de 5-7 miembros. Cada R° es un grupo alifático, arilo, heteroarilo, cicloalifático o heterociclilo opcionalmente sustituido.
Un grupo alifático o heteroalifático, o un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático puede contener uno o más sustituyentes y, por tanto, puede estar "opcionalmente sustituido". A menos que se defina lo contrario anteriormente y en el presente documento, los sustituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático, o de un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático, se seleccionan entre los enumerados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y, además, incluyen los siguientes: =O, =S, =C(R*)2, =N-N(R*)2, =N-OR*, =N-NHC(O)R*, =N-NHCO2R° =N-NHSO2R° o =N-R* donde R° se define anteriormente, y cada R* se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido.
Además de los sustituyentes definidos anteriormente y en el presente documento, los sustituyentes opcionales en el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático también incluyen y se seleccionan generalmente entre -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -C(O)OR+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -S(O)2R+, -S(O)2N(R+)2, -C(S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2, o -N(R+)S(O)2R+; donde cada R+ se define anteriormente. Un átomo de nitrógeno del anillo de un heteroarilo o de un anillo heterocíclico no aromático también puede oxidarse para formar el correspondiente compuesto N-hidroxi o N-óxido. Un ejemplo no limitante de tal heteroarilo que tiene un átomo de nitrógeno de anillo oxidado es el N-oxidopiridilo.
Como se ha detallado anteriormente, en algunas realizaciones, dos apariciones independientes de R+ (o cualquier otra variable definida de forma similar en la memoria descriptiva y las reivindicaciones del presente documento), se toman junto con su(s) átomo(s) intermedio(s) para formar un anillo monocíclico o bicíclico seleccionado entre cicloalifático de 3-13 miembros, heterocíclico de 3-12 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, arilo de 6-10 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los anillos ejemplares que se forman cuando dos apariciones independientes de R+ (o cualquier otra variable definida de forma similar en la memoria descriptiva y las reivindicaciones del presente documento), se toman junto con su(s) átomo(s) intermedio(s) incluyen, pero no se limitan a lo siguiente a) dos apariciones independientes de R+ (o cualquier otra variable definida de forma similar en la memoria descriptiva o en las reivindicaciones del presente documento) que están unidas al mismo átomo y se toman junto con ese átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(R+)2, donde ambas apariciones de R+ se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-1-il, piperazin-1-il o morfolín-4-il; y b) dos apariciones independientes de R+ (o cualquier otra variable definida de forma similar en la memoria descriptiva o en las reivindicaciones del presente documento) que están unidas a diferentes átomos y se toman junto con esos dos átomos para formar un anillo, por ejemplo cuando un grupo fenilo está sustituido con dos apariciones de OR+
Figure imgf000007_0001
estas dos apariciones de R+ se toman junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos para formar un anillo fusionado de 6 miembros que contiene oxígeno:
Figure imgf000007_0002
Se apreciará que una variedad de otros anillos (por ejemplo, espiro y anillos con puente) pueden formarse cuando dos apariciones independientes de R+ (o cualquier otra variable definida de manera similar en la memoria descriptiva y las reivindicaciones del presente documento) se toman junto con su(s) átomo(s) intermedio(s) y que los ejemplos detallados anteriormente no pretenden ser limitantes.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras aquí representadas también incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, los isómeros de doble enlace (Z) y (E) y los isómeros conformacionales (Z) y (E). Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos simples, así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Además, a menos que se indique lo contrario, las estructuras aquí representadas también incluyen compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras donde hay una sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o una sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14Cestán dentro del alcance de esta invención. Estos compuestos son útiles, como ejemplo no limitativo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.
Debe entenderse que, cuando un compuesto divulgado tiene al menos un centro quiral, la presente invención abarca un enantiómero del inhibidor libre del isómero óptico correspondiente, la mezcla racémica del inhibidor y las mezclas enriquecidas en un enantiómero en relación con su isómero óptico correspondiente. Cuando una mezcla está enriquecida en un enantiómero respecto a sus isómeros ópticos, la mezcla contiene, por ejemplo, un exceso enantiomérico de al menos el 50 %, 75 %, 90 %, 95 % 99 % o 99,5 %.
Los enantiómeros de la presente invención pueden resolverse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisoméricas que pueden separarse, por ejemplo, mediante cristalización; formación de derivados o complejos diastereoisoméricos que pueden separarse, por ejemplo, mediante cristalización, cromatografía de gas-líquido o líquida; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico para el enantiómero, por ejemplo esterificación enzimática; o cromatografía de gas-líquido o líquido en un entorno quiral, por ejemplo en un soporte quiral, por ejemplo sílice, con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. Cuando el enantiómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, se requiere un paso más para liberar la forma enantiomérica deseada. Alternativamente, los enantiómeros específicos pueden sintetizarse por síntesis asimétrica utilizando reactivos, sustratos, catalizadores o disolventes ópticamente activos, o convirtiendo un enantiómero en el otro por transformación asimétrica.
Cuando un compuesto divulgado tiene al menos dos centros quirales, la presente invención abarca un diastereómero libre de otros diastereómeros, un par de diastereómeros libre de otros pares diasteroméricos, mezclas de diasterómeros mezclas de pares diasteroméricos, mezclas de diasterómeros en las que un diastereómero está enriquecido con respecto al otro o los otros diastereómeros y mezclas de pares diasteroméricos en las que un par diastereomérico está enriquecido con respecto al otro o los otros pares diastereoméricos. Cuando una mezcla está enriquecida en un diastereómero o par diastereomérico en relación con los otros diastereómeros o par diastereomérico, la mezcla está enriquecida con el diastereómero o par diastereomérico representado o referenciado en relación con otros diastereómeros o par diastereomérico para el compuesto, por ejemplo, en un exceso molar de al menos 50 %, 75 %, 90 %, 95 %, 99 % o 99,5 %.
Los pares diastereoisoméricos pueden separarse por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, cromatografía o cristalización, y los enantiómeros individuales dentro de cada par pueden separarse como se ha descrito anteriormente. Los procedimientos específicos para separar cromatográficamente los pares diastereoméricos de los precursores utilizados en la preparación de los compuestos aquí divulgados se proporcionan en los ejemplos del presente documento.
3. Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico que muestra el efecto del tratamiento con un compuesto de fórmula I (1-41) y erlotinib cuando se administran por vía oral (po) diariamente (qd) como agentes únicos y en combinación a ratones hembra lampiños portadores de xenoinjertos tumorales de adenocarcinoma colorrectal humano SW48.
La figura 2 es un gráfico que muestra el efecto del tratamiento con un compuesto de fórmula I (1-41) y erlotinib cuando se administran por vía oral (po) diariamente (qd) como agentes únicos y en combinación a ratones hembra lampiños portadores de xenoinjertos de tumores humanos de pulmón de células no pequeñas PC9.
La figura 3 es un gráfico que muestra el efecto del tratamiento con un compuesto de fórmula I (1-41) y erlotinib cuando se administran por vía oral (po) diariamente (qd) como agentes únicos y en combinación a ratones hembra lampiños portadores de xenoinjertos tumorales de células no pequeñas de pulmón humano NCI H1650.
La figura 4 es un gráfico que muestra el efecto del tratamiento con un compuesto de fórmula I (1-41) y afatinib cuando se administran por vía oral (po) diariamente (qd) como agentes únicos y en combinación a ratones hembra lampiños portadores de xenoinjertos tumorales de células no pequeñas de pulmón humano NCI-H1975.
La figura 5 es un gráfico que muestra el efecto del tratamiento con un compuesto de fórmula I (1-299) y erlotinib cuando se administran por vía oral (po) diariamente (qd) como agentes únicos y en combinación a ratones hembra lampiños portadores de xenoinjertos de tumores humanos de pulmón de células no pequeñas PC9.
La figura 6 es un gráfico que muestra el efecto del tratamiento con un compuesto de fórmula I (1-299) y erlotinib cuando se administran por vía oral (po) diariamente (qd) como agentes únicos y en combinación a ratones hembra lampiños portadores de xenoinjertos tumorales humanos de células no pequeñas de pulmón NCI H1650.
4. Descripción de compuestos ejemplares:
Como se ha descrito en general, en algunas realizaciones la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000008_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
X es un enlace o un alifático C1-4;
L1 es -N(R10)S(O)2- o -C(O)-; y en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-4; o X o L1 pueden unirse opcionalmente con R1 para formar un heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido;
cada uno de R1 y R3, independientemente, es hidrógeno, alifático C1-6, cicloalifático de 3-10 miembros, fenilo, naftilo, heterociclilo de 3-10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o heteroarilo de 5-10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 R6, donde: cada R6 independientemente es -CN, halo o -L3-R7, donde:
L3 es un enlace, alquileno Ci-4, -O-, -N(Rx)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NRx-, -N(Rx)C(O)-, -N(Rx)CÜ2-, -S(O)2NRx-, -N(Rx)S(O)2-, -OC(O)N(Rx)-, -N(Rx)C(O)N(Rx), -N(Rx)S(O)2N(Rx)- o - OC(O)-; donde cada Rx, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-4, y
R7 es hidrógeno, alifático C1-6, cicloalifático de 3-10 miembros, fenilo, naftilo, heterociclilo de 3-10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o heteroarilo de 5­ 10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;
L2 es un enlace, -C(O)-, o -C(O)-O-;
cada ocurrencia de R4 y R5, independientemente, es -CN, halo o -L4-R17 donde L4 es alquileno C1-4, -O-, -N(Rz)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(Rz)-, -N(Rz)C(O)-, -N(Rz)C(O)O-, -S(O)2N(Rz)-, -N(Rz)S(O)2-, -OC(O)N(Rz)-, -N(Rz)C(O)N(Rz)-, -N(Rz)S(O)2N(Rz)- o -OC(O)-; donde cada Rz, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-4, y
R17 es hidrógeno o alifático C1-6; y
cada uno de m y n, independientemente, es 0-3;
siempre que (1) si un R4 está sustituido en el carbono del anillo entre el nitrógeno del anillo y el carbono del anillo al que está sustituido -X-L1-R1, X o L1 pueden unirse con dicho R4 para formar un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; o (2) si un R4 está sustituido en cualquiera de los carbonos del anillo adyacente al nitrógeno del anillo, dicho R4 puede unirse con el nitrógeno del anillo para formar un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; o (3) si L2 es un enlace y R3 es fenilo, naftilo o heteroarilo,R2 puede unirse con un sustituyente de R3 para formar un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. Obsérvese que las condiciones (1), (2) y (3) no son excluyentes entre sí.
En algunas realizaciones, la invención proporciona un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000009_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
cada uno de R1 y R3, independientemente, es hidrógeno, alifático C1-6, cicloalifático de 3-10 miembros, fenilo, naftilo, heterociclilo de 3-10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o heteroarilo de 5-10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 R6, donde: cada R6 independientemente es -CN, halo o -L3-R7, donde:
L3 es un enlace, alquileno C1-4, -O-, -N(Rx)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NRx-, -N(R)C(O)-, -N(Rx)CO2-, -S(O)2NRx-, -N(Rx)S(O)2-, -OC(O)N(Rx)-, -N(Rx)C(O)N(Rx), -N(Rx)S(O)2N(Rx)- o - OC(O)-; donde cada Rx, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-4, y
R7 es hidrógeno, alifático C1-6, cicloalifático de 3-10 miembros, fenilo, naftilo, heterociclilo de 3-10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o heteroarilo de 5­ 10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; X es un enlace o un alifático C1-4;
L1 es -N(R10)S(O)2- o -C(O)-; y en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-4; o X o L1 pueden unirse opcionalmente con R1 para formar un heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido;
R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;
L2 es un enlace, -C(O)-, o -C(O)-O-;
cada ocurrencia de R4 y R5, independientemente, es -CN, halo o -L4-R17 donde L4 es alquileno C1-4, -O-, -N(Rz)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(Rz)-, -N(Rz)C(O)-, -N(Rz)C(O)O-, -S(O)2N(Rz)-, -N(Rz)S(O)2-, -OC(O)N(Rz)-, -N(Rz)C(O)N(Rz)-, -N(Rz)S(O)2N(Rz)- o -OC(O)-; donde cada Rz, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-4, y
R17 es hidrógeno o alifático C1-6; y
cada uno de m y n, independientemente, es 0-3; y siempre que si un R4 está sustituido en el carbono del anillo entre el nitrógeno del anillo y el carbono del anillo al que está sustituido -X-L1-R1, X o L1 pueden unirse con dicho R4 para formar un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R1 es H. En otras realizaciones, R1 es alifático C1-6, cicloalifático de 3-10 miembros, fenilo, naftilo, heterociclilo de 3-10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o heteroarilo de 5-10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 R6.
En otras realizaciones, R1 es alquilo C1-3. En otras realizaciones, R3 es un alifático C1-6, un cicloalifático de 3-6 miembros, un fenilo, un naftilo, un heterociclilo de 3-6 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un heteroarilo de 5-6 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, X o L1 se unen opcionalmente con R1 para formar un heterociclo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, X se une a R1 para formar un heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, L1 se une a R1 para formar un heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R1 y R10 se unen para formar un heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, X se une a R1 para formar un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, L1 se une a R1 para formar un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R1 y R11 se unen para formar un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. En cada caso mencionado anteriormente, dichos heterociclilo y heteroarilo son como se han definido anteriormente (por ejemplo, cada uno puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente y, por ejemplo, cada heteroarilo puede contener heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, incluyendo la forma oxidada de nitrógeno o azufre). En otras realizaciones, dicho heterociclo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros no está sustituido. En otras realizaciones, dicho heterociclilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros está sustituido (por ejemplo, comprende 1, 2, 3, 4 o 5 grupos sustituyentes como los descritos para R6 en el presente documento); en algunas realizaciones, dichos sustituyentes son independientemente -halo, -CN, -alifáticos C1-6, -OH y -O-(alifáticos C1-6). En ciertas realizaciones, dos grupos sustituyentes de dicho heterociclo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros se combinan para formar un grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-4, cicloalifático de 3-6 miembros, fenilo, naftilo, heterociclilo de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o heteroarilo de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, R1 es un alifático C1-6. En otras realizaciones, R1 es un alquilo C1-6. En ciertas realizaciones, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo o n-hexilo.
En otras realizaciones, R1 es metilo, ciclohexilo, piridilo, fenilo o naftilo.
En algunas realizaciones, R1 es un alifático C1-6 que comprende un sustituyente que es =NH y/o un sustituyente que es -NH2. En algunas realizaciones, R1 es metilo sustituido con =NH y -NH2.
En otras realizaciones, R1 es
Figure imgf000011_0001
o
Y nO
En otras realizaciones, R1 es
Figure imgf000011_0002
En algunas realizaciones, R1 es un cicloalifático de 3, 4, 5 o 6 miembros. En otras realizaciones, R1 es un cicloalifático con puente de 5 a 10 miembros. En otras realizaciones, R1 es un heterociclilo de 3, 4, 5 o 6 miembros que tiene 1-4, 1-3 o 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En otras realizaciones, R1 es un heteroarilo de 5-6 miembros. En otras realizaciones, R1 es fenilo. En otras realizaciones, R1 es naftilo.
En ciertas realizaciones, R1 no está sustituido. En otras realizaciones, R1 está sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 R6 como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, R1 está opcionalmente sustituido con 1-3 R6 donde cada R6 independientemente es halo o -L3-R7. En algunas realizaciones, L3 es un enlace, alquileno C1-3, -O-, o -N(Rx)-. En otras realizaciones, R7 es hidrógeno, cicloalifático de 3-6 miembros, fenilo, heterociclilo de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o heteroarilo de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre . En otras realizaciones, R1 está opcionalmente sustituido con 1-3 R6, donde cada R6 independientemente es fluoro, cloro, alifático C1-4, trifluorometilo, hidroxilo o -O-alifático C1-4.
En otras realizaciones, R1 es ciclopropilo opcionalmente sustituido, metilo, etilo, isopropilo,-(CH2)2OCH2CH3, fenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-etilfenilo, 2-metoxi-4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-tert-butilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,5-diclorofenilo, 2-metoxi-4-metilfenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 2,5-difluoro-4-metoxifenilo, o 4-(piridilo opcionalmente sustituido)-fenilo), naftilo opcionalmente sustituido, 3-fluorofenilo, pirrolidilo opcionalmente sustituido, Y-sultam opcionalmente sustituido, piperidilo opcionalmente sustituido, piperizinilo opcionalmente sustituido, tetrahidrofurilo opcionalmente sustituido, morfolino opcionalmente sustituido, pirrazolilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, biciclo[1.1.1 ]pentilo, -CH2-(fenilo opcionalmente sustituido), -CH2CH2-(fenilo opcionalmente sustituido), -CH2-(naftilo opcionalmente sustituido), -CH2-(piridilo opcionalmente sustituido), bipiridilo opcionalmente sustituido o -CH2-(ciclopropilo opcionalmente sustituido). En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre los representados en la Tabla 1, a continuación.
En algunas realizaciones, R3 es H. En otras realizaciones, R3 es alifático C1-6, cicloalifático de 3-10 miembros, fenilo, naftilo, heterociclilo de 3-10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o heteroarilo de 5-10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 R6. En otras realizaciones, R3 es alquilo C1-3. En otras realizaciones, R3 es un alifático C1-6, un cicloalifático de 3-6 miembros, un fenilo, un naftilo, un heterociclilo de 3-6 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un heteroarilo de 5-6 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, R3 es un alifático C1-3, un cicloalifático C3-6, o un heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1­ 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, siendo dicho cicloalifático o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-5 R6.
En otras realizaciones, R3 es metilo, ciclopropilo o heteroarilo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido con 1-2 R6.
En otras realizaciones, R3 es 4-pirimidinilo que comprende sustituyentes opcionales seleccionados independientemente de metilo, metoxi, ciano, trifluorometilo y ciclopropilo (por ejemplo, que comprende 1, 2 o 3 sustituyentes opcionales seleccionados independientemente de metilo, metoxi, ciano, trifluorometilo y ciclopropilo).
En algunas realizaciones, R3 es alifático C1-3. En otras realizaciones, R3 es alquilo C1-3 (por ejemplo, metilo, etilo, npropilo o iso-propilo). En otras realizaciones, R3 es metilo.
En otras realizaciones, R3 es un cicloalifático C3-6 (por ejemplo, ciclopropilo).
En otras realizaciones, R3 es un heteroarilo de 5-10 miembros (por ejemplo, un heteroarilo de 6 miembros) con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En otras realizaciones, R3 es piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, imidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, 1,8-naftiridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo. En otras realizaciones, R3 es piridilo o pirimidinilo.
En algunas realizaciones, R3 es piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, imidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, 1,8-naftiridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alifáticos C1-6, alcoxi C1-6, o ciano.
En ciertas realizaciones, R3 no está sustituido. En otras realizaciones, R3 está sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 (por ejemplo, 1 o 2) R6 como se describe en el presente documento. Por ejemplo, R6 es alifático C1-6 (por ejemplo, metilo o trifluorometilo), alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi), ciano o ciclopropilo.
En ciertas realizaciones, R3 es
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En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre los representados en la Tabla 1, a continuación.
En algunas realizaciones, cada R6 independientemente es halo o -L3-R7.
En algunas realizaciones, L3 es un enlace. En otras realizaciones, L3 es alquileno C1-4, -O-, -N(Rx)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NRx-, -N(R)C(O)-, -N(Rx)CO2-, -S(O)2NRx-, -N(Rx)S(O)2-, - OC(O)N(Rx)-, -N(Rx)C(O)N(Rx), -N(Rx)S(O)2N(Rx)- o -OC(O)-. En otras realizaciones, L3 es un enlace, alquileno C1-3, -O-, o -N(RX)-.
En algunas realizaciones, Rx es hidrógeno. En otras realizaciones, Rx es un alquilo C1-4 no sustituido. En otras realizaciones, Rx es un alquilo C1-4 sustituido. En algunas realizaciones, los grupos sustituyentes se seleccionan entre los grupos sustituyentes ejemplares descritos en el presente documento para grupos alifáticos; opcionalmente, dicho alquilo C1-4 sustituido tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes. En algunas realizaciones, dicho alquilo incluye un sustituyente seleccionado entre: un cicloalifático de 3, 4, 5 o 6 miembros; un heterociclilo de 3, 4, 5 o 6 miembros, -OH, -O-(alifáticos C1-6), amino opcionalmente sustituido y -halo.
En otras realizaciones, R7 es hidrógeno. En otras realizaciones, R7 es un alifático C1-6, un cicloalifático de 3-10 miembros, un fenilo, un naftilo, un heterociclilo de 3-10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En otras realizaciones, R7 es hidrógeno, cicloalifático de 3-6 miembros, fenilo, heterociclilo de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o heteroarilo de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, R7 no está sustituido. En algunas realizaciones, los grupos sustituyentes se seleccionan entre los grupos sustituyentes ejemplares descritos en el presente documento para las fracciones alifáticas, cicloalifáticas, heterocílicas, heteroarílicas y arílicas. Para mayor claridad, los sustituyentes opcionales para el arilo también se aplican al fenilo y al naftilo. Opcionalmente, dicho R7 tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes. En algunas realizaciones, los grupos sustituyentes se seleccionan entre alquilo C1-6, -OH, amino opcionalmente sustituido, halo y -O-(alifáticos C1-6).
En algunas realizaciones, cada R6 independientemente es halo o -L3-R7 donde L3 es un enlace, alquileno C1-3, -O-, o -N(Rx)- y R7 es hidrógeno, cicloalifático de 3-6 miembros, heterociclilo de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o heteroarilo de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En otras realizaciones, cada R6 independientemente es fluoro, cloro, alifático C1-4, trifluorometilo, hidroxilo o -O-alifático C1-4. En algunas realizaciones, R6 se selecciona entre los representados en la Tabla 1, a continuación.
En algunas realizaciones, X es un enlace. En otras realizaciones, X es alquileno C1-4. En otras realizaciones, X es metileno o etileno. En algunas realizaciones, X se selecciona entre los representados en la Tabla 1, a continuación.
En algunas realizaciones, cuando un R4 está sustituido en el carbono del anillo entre el nitrógeno del anillo y el carbono del anillo al que está sustituido -X-L1-R1, X se une con dicho R4 para formar un heterociclilo de 5-7 miembros (por ejemplo, de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. Dichos heterociclilo y heteroarilo son como se han definido anteriormente (por ejemplo, cada uno puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente y, por ejemplo, cada heteroarilo puede contener heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, incluyendo la forma oxidada de nitrógeno o azufre). En algunas realizaciones, X se une con dicho R4 para formar un pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, oxazolilo o tiazolilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, X se une a dicho R4 para formar cualquiera de las realizaciones de la Tabla 1, a continuación.
En otras realizaciones, X se une a R1 para formar un heterociclo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5-6 miembros. En otras realizaciones, X se une a R1 para formar un heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, X se une a R1 para formar un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. En cada caso mencionado anteriormente, dichos heterociclilo y heteroarilo son como se han definido anteriormente (por ejemplo, cada uno puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente y, por ejemplo, cada heteroarilo puede contener heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, incluyendo la forma oxidada de nitrógeno o azufre). En otras realizaciones, dicho heterociclo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5­ 6 miembros no está sustituido. En otras realizaciones, dicho heterociclilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros está sustituido (por ejemplo, comprende 1, 2, 3, 4 o 5 grupos sustituyentes como los descritos para R6 en el presente documento); en algunas realizaciones, dichos sustituyentes son independientemente -halo, -CN, -alifáticos C1-6, -OH y -O-(alifáticos C1-6). En ciertas realizaciones, dos grupos sustituyentes de dicho heterociclo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros se combinan para formar un grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, X se une a dicho R1 para formar cualquiera de las realizaciones de la Tabla 1, a continuación.
En algunas realizaciones, L1 es -N(R10)S(O)2- o -C(O)-En algunas realizaciones, L1 es - N(R10)S(O)2-. En algunas realizaciones, L1 es -C(O)-. En otras realizaciones, R10 es hidrógeno. En otras realizaciones, R10 es alquilo C1-4. En otras realizaciones, R10 es hidrógeno, metilo o etilo.
En otras realizaciones, L1 es -N(R10)S(O)2-, y R10 es hidrógeno, metilo o etilo.
En ciertas realizaciones, L1 se une con R1 para formar un heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, L1 se une a R1 para formar un heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, L1 se une a R1 para formar un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R10 y R1 se unen para formar un heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. En cada caso mencionado anteriormente, dichos heterociclilo y heteroarilo son como se han definido anteriormente (por ejemplo, cada uno puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente y, por ejemplo, cada heteroarilo puede contener heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, incluyendo la forma oxidada de nitrógeno o azufre). En otras realizaciones, dicho heterociclo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros no está sustituido. En otras realizaciones, dicho heterociclilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros está sustituido (por ejemplo, comprende 1, 2, 3, 4 o 5 grupos sustituyentes como los descritos para R6 en el presente documento); en algunas realizaciones, dichos sustituyentes son independientemente -halo, -CN, -alifáticos C1-6, -OH y -O-(alifáticos C1-6). En ciertas realizaciones, dos grupos sustituyentes de dicho heterociclo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros se combinan para formar un grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, cuando un R4 está sustituido en el carbono del anillo entre el nitrógeno del anillo y el carbono del anillo al que está sustituido -X-L1-R1, L1 se une con dicho R4 para formar un heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, L1 se une con dicho R4 para formar un pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, oxazolilo o tiazolilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, X es un enlace.
En algunas realizaciones,R2 es hidrógeno. En otras realizaciones,R2 es alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo o ciclopropilmetilo). En ciertas realizaciones,R2 es hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilmetilo. En algunas realizaciones,R2 se selecciona entre los representados en la Tabla 1, a continuación.
En algunas realizaciones, L2 es un enlace. En algunas realizaciones, cuando L2 es un enlace y R3 es fenilo, naftilo o heteroarilo (por ejemplo, piridinilo o pirimidinilo),R2 puede unirse con un sustituyente de R3 para formar un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, piperidinilo o piperazinilo) o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, imidazolilo, pirazolilo o piridinilo). En otras realizaciones, L2 es -C(O)- o -C(O)-O-. En ciertas realizaciones, L2 es -C(O)-. En otras realizaciones, L2 es un enlace, -C(O)- o -C(O)-O-. En otras realizaciones, L2 es un enlace o -C(O)-.
En algunas realizaciones, m es 0. En otras realizaciones, m es 1, 2 o 3. En otras realizaciones, m es 0, 1 o 2 (por ejemplo, m es 1 o 2). Para mayor claridad, se entiende que cuando m es 1, 2 o 3, los grupos R4 pueden estar situados en cualquier posición del anillo de piridilo que tiene la fracción -X-L1-R1. Es decir, cualquier R4 puede estar situado en cualquiera de los carbonos orto al nitrógeno piridílico, así como el carbono para al nitrógeno piridílico.
En algunas realizaciones, R4 es -CN, halo o -L4-R17. En algunas realizaciones, R4 es halo o -L4-R17.
En algunas realizaciones, R4 está sustituido en el carbono del anillo entre el nitrógeno del anillo y el carbono del anillo al que está sustituido -X-L1-R1. En ciertas realizaciones X o L1 se unen con dicho R4 para formar un heterociclilo de 5­ 7 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5-6 miembros. En otras realizaciones, X se une a dicho R4 para formar un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, X se une a dicho R4 para formar un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, L1 se une con dicho R4 para formar un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, L1 se une con dicho R4 para formar un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. En cada caso mencionado anteriormente, dichos heterociclilo y heteroarilo son como se han definido anteriormente (por ejemplo, cada uno puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente y, por ejemplo, cada heteroarilo puede contener heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, incluyendo la forma oxidada de nitrógeno o azufre). En otras realizaciones, dicho heterociclo de 5-7 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros no está sustituido. En otras realizaciones, dicho heterociclilo de 5-7 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros está sustituido (por ejemplo, comprende 1, 2, 3, 4 o 5 grupos sustituyentes como los descritos para R6 en el presente documento); en algunas realizaciones, dichos sustituyentes son independientemente -halo, -CN, -alifáticos C1-6, -OH y -O-(alifáticos C1-6). En ciertas realizaciones, dos grupos sustituyentes de dicho heterociclo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros se combinan para formar un grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido.
En otras realizaciones, R4 está sustituido en el carbono del anillo entre el nitrógeno del anillo y el carbono del anillo al que está sustituido -X-L1-R1, y un segundo R4 está sustituido en la posición para con respecto al nitrógeno del anillo.
En otras realizaciones, R4 es halo o -L4-R17. En otras realizaciones, L4 es una cadena de alquileno C1-4, -O-, o -N(Rz)-. En algunas realizaciones, R4 es independientemente halo o alquilo C1-3. En algunas realizaciones, Rz es hidrógeno. En otras realizaciones, Rz es alquilo C1-4. En otras realizaciones, Rz es hidrógeno o metilo. En algunas realizaciones, R17 es hidrógeno. En otras realizaciones, R17 es alifático C1-6. En otras realizaciones, R17 es hidrógeno o alquilo C1-3. En otras realizaciones, R4 es fluoro, cloro, alquilo C1-3, trifluorometilo, hidroxilo, -NH2 o -NH-alquilo C1-3. En otras realizaciones, R4 es fluoro, cloro, alifático C1-3 no sustituido, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, -NH2 o -NH-alifático C1-3. En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre los representados en la Tabla 1, a continuación. En otras realizaciones, m es 0-2. En algunas realizaciones, un R4 está sustituido en el carbono del anillo entre el nitrógeno del anillo y el carbono del anillo al que está sustituido -X-L1-R1. En otras realizaciones, m es 2 y un segundo R4 está sustituido en la posición para con respecto al nitrógeno del anillo. En ciertas realizaciones, cada uno de los dos R4 (es decir, el R4 que está sustituido en el carbono del anillo entre el nitrógeno del anillo y el carbono del anillo al que está unido -X-L1-R1, y el segundo R4sustituido en la posición para con respecto al nitrógeno del anillo es independientemente fluoro, cloro o metilo. En otra realización, dicho segundo R4 es fluoro, cloro, metilo o metoxi. En algunas realizaciones, n es 0. En otras realizaciones, n es 1, 2 o 3. En otras realizaciones, n es 0, 1 o 2. Para mayor claridad, se entiende que cuando n es 1, 2 o 3, los grupos R5 pueden estar situados en cualquier posición del anillo de piridilo que tiene la fracción -NR2-L2-R3. Es decir, cualquier R5 puede estar situado en cualquiera de los carbonos meta del nitrógeno piridílico, así como en el carbono orto del nitrógeno piridílico.
En algunas realizaciones, R5 es halo o -L4-R17 donde L4 es una cadena de alquileno C1-4, -O-, o -N(Ra)-donde Ra es hidrógeno o metilo, y R17 es hidrógeno o alquilo C1-3. En algunas realizaciones, R5 se selecciona entre los representados en la Tabla 1, a continuación.
En ciertas realizaciones,
X es un bono;
L1 es -N(R10)S(O)2- o -C(O)-;
R2 es hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilmetilo;
L2 es un enlace, -C(O)- o -C(O)-O-;
R3 es alquilo C1-3, ciclopropilo o heteroarilo de 6 miembros (por ejemplo, R3 es alquilo C1-3), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 R6;
R4 es fluoro, cloro, alquilo C1-3, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, -NH2 o -NH-alifático C1-3 (por ejemplo, R4 es fluoro, cloro, alquilo C1-3, trifluorometilo, hidroxilo, -NH2 o -NH-alquilo C1-3);
m es 0-2 (por ejemplo, m es 1 o 2);
R4 está sustituido en el carbono del anillo entre el nitrógeno del anillo y el carbono del anillo al que está sustituido -L1-R1;
n es 0 o 1; y
R1 es
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En algunas realizaciones, m es 1 y R4 está sustituido en el carbono del anillo entre el nitrógeno del anillo y el carbono del anillo al que está sustituido -L1-R1. En algunas realizaciones, m es 2 y un R4 está sustituido en el carbono del anillo entre el nitrógeno del anillo y el carbono del anillo al que está sustituido -L1-R1 mientras que el otro R4 está sustituido en la posición para con respecto al nitrógeno del anillo.
En algunas realizaciones, L1 es -N(R10)S(O)2- donde R10 se une opcionalmente con R4 para formar un heterociclo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido.
En otras realizaciones, L1 es -N(R10)S(O)2- donde R10 es hidrógeno, metilo o etilo; R1 es alquilo C1-4, fenilo, naftilo de 3-6 miembros cicloalifáticos, heterociclilo de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o heteroarilo de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R3 es alquilo C1-3; y R4 es halo o - L4-R17 donde L4 es cadena de alquileno C1-4, -O-, o -N(Rz)- donde Rz es hidrógeno o metilo, y R17 es hidrógeno o alquilo C1-3. En algunas realizaciones, R4 es metilo, etilo, fluoro, cloro, -NH2, metoxi o etoxi.
En otras realizaciones, L1 es -C(O)- y R1 es
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En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I tiene una estructura según cualquiera de las fórmulas I-D a I-Y como se muestra a continuación:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L2
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R5, R6, R7, describen en el presente documento.
En otras realizaciones, el compuesto de fórmula I tiene una estructura según la fórmula II,
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1, L1, R3, R4 y m son como se definen en el presente documento, donde (m-1) > 0. En algunas realizaciones, (m-1) es 0 o 1.
En algunas realizaciones, (m-1) es 0. Cuando (m-1) es 0, la fracción de piridilo comprende sólo un grupo R4 como se muestra en la Fórmula II-a;.
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Es decir, sólo hay un R4 y está sustituido en el carbono del anillo entre el nitrógeno del anillo y el carbono del anillo al que está sustituido -L1-R1.
En otras realizaciones, (m-1) es 1. Es decir, hay dos R4 y uno de ellos está sustituido en el carbono del anillo entre el nitrógeno del anillo y el carbono del anillo al que está sustituido -L1-R1 mientras que el otro R4 está sustituido en la posición para u orto con respecto al nitrógeno del anillo como se muestra en las fórmulas Il-b y II-c,
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En realizaciones adicionales, el R4 sustituido en la posición para con respecto al nitrógeno del anillo es metilo. En otras realizaciones, L1 es -N(R10)S(O)2-.
En otras realizaciones, el compuesto de fórmula I tiene una estructura según cualquiera de las fórmulas III, IV, IV', V, VI y VI'
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R3, R4 y R6 son como se definen en el presente documento. En algunas realizaciones, cada R4 es independientemente -NH2, halo (por ejemplo, F o Cl), alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, o -O-(alquilo C1-3 opcionalmente sustituido). En otras realizaciones, cada R6 es independientemente halo (por ejemplo, F o Cl), alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, o -O-(alquilo C1-3 opcionalmente sustituido). En algunas realizaciones, ambos R6 son Cl. En otras realizaciones, ambos R6 son F. En algunas realizaciones, un R6 es F y el otro R6 es Cl. En otras realizaciones, R3 es un alquilo C1-3 opcionalmente sustituido.
En otras realizaciones, el compuesto de fórmula I tiene una estructura según la fórmula VIII,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde (m-1) es 0 o 1 y R1, L1, R4 y R6 son como se definen en el presente documento.
En otras realizaciones, L1 es -C(O)- y R1 es
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donde p es 1-4. Además, R1 puede estar sustituido con 1-2 R6 donde R6 es alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo) o halo (por ejemplo, fluoro). En otras realizaciones, R4 es halo o -L4-R17 donde L4 es alquileno C1-4, -O-, o -N(Rz)- donde Rz es hidrógeno o metilo, y R17 es hidrógeno o alifático C1-3. Por ejemplo, R4 es metilo, etilo, fluoro, cloro, -NH2, metoxi o etoxi. En otras realizaciones, R6 es ciano, fluoro, cloro, alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), cicloalquilo de 3-6 miembros o fenilo.
En otras realizaciones, (m-1) es 0. Es decir, sólo hay un R4 y está sustituido en el carbono del anillo entre el nitrógeno del anillo y el carbono del anillo al que está sustituido -L1-R1 como se muestra en la Fórmula VIII-A,
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En otras realizaciones, (m-1) es 1. Es decir, hay dos R4 y uno de ellos está sustituido en el carbono del anillo entre el nitrógeno del anillo y el carbono del anillo al que está sustituido -L1-R1 mientras que un segundo R4 está sustituido en la posición para (véase la Fórmula VIII-B) u orto (véase la Fórmula VIII-C) con respecto al nitrógeno del anillo,
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En algunas realizaciones, el segundo R4 está sustituido en la posición para con respecto al nitrógeno del anillo. En algunas realizaciones, el segundo R4 es metilo.
En otras realizaciones, el compuesto de fórmula I tiene una estructura según cualquiera de las fórmulas VIII-E a VIII-O
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Rx, R1, R4, m y R6 son como se describen en el presente documento.
También se divulgan en el presente documento los compuestos de las fórmulas A y B:
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donde R1, L1, X, R4, m, R5, n, L2,R2y R3 son como se definen en el presente documento y uno de V y W es un grupo haluro (por ejemplo, bromo) o un grupo pseudohaluro (por ejemplo, cianuro) y el otro es un ácido borónico o un derivado. Por ejemplo, V puede ser bromo o yodo y W puede ser -B(ORa)(ORb) donde cada uno de Ra y Rb es independientemente hidrógeno o alquilo C1-3, y Ra y Rb pueden unirse para formar un heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido (junto con B y O).
Se divulga aquí una composición que comprende un compuesto según la fórmula A y un compuesto según la fórmula B.
También se divulga en el presente documento un procedimiento de acoplamiento de un compuesto de fórmula A con un compuesto de fórmula B para formar un compuesto de fórmula I. El procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula A con un compuesto de fórmula B en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, Pd(PPh3)3, Pd(dppf)Cl2, o Pd2(dba)3) y una base (carbonato de potasio o carbonato de sodio) en un disolvente apropiado (por ejemplo, dioxano o Th F).
Los compuestos ejemplares de la presente invención se exponen en la Tabla 1, a continuación.
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En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto representado en la Tabla 1, arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras realizaciones, el compuesto es I-30, I-41, I-94, 1-153, 1-214, I-218, 1-225, 1-237, 1-246, 1-291, 1-292, 1-293, 1-294, 1-296, 1-299, 1-304 o 1-308 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras realizaciones, el compuesto es I-41, I-94, I-153, I-299 o 1-308 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la Tabla 1 anterior también pueden ser identificados por los nombres químicos proporcionados en la Tabla 2. Esta tabla también hace referencia a protocolos sintéticos ejemplares que pueden utilizarse para preparar el compuesto indicado.
Tabla 2. Nombres quím icos y protocolos sintéticos
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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Procedimientos sintéticos generales e intermedios:
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por procedimientos conocidos por un experto en la materia y/o por referencia a los esquemas mostrados a continuación y a los ejemplos sintéticos que siguen. En los esquemas que se presentan a continuación y en los ejemplos se exponen rutas sintéticas ejemplares. El experto en la materia comprenderá que los esquemas sintéticos presentados en este documento pueden adaptarse para la preparación de compuestos regioisoméricos (por ejemplo, compuestos en los que, por ejemplo, un grupo R4 está situado en una posición diferente en el anillo que la representada en los esquemas ejemplares) o compuestos que comprenden un número diferente de grupos sustituyentes (por ejemplo, grupos R4 adicionales).
Un experto en la materia reconocerá que son posibles numerosas variaciones en las condiciones de reacción, incluyendo variaciones en el disolvente, los reactivos, los catalizadores, las temperaturas y los tiempos de reacción para cada una de las reacciones descritas. También es posible variar el orden de los pasos sintéticos y las rutas sintéticas alternativas.
E s q u e m a 1: P ro c e d im ie n to g e n e ra l p ara la p rep arac ió n d e b ip irid ilo s s u s titu id o s I-D
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El esquema 1 muestra una ruta general para la preparación de los compuestos de fórmula I-D a partir de las 2-sustituidas-4-bromopiridinas iv. También pueden utilizarse otras piridinas 2-sustituidas adecuadas (por ejemplo, las 2-sustituidas-4-cloropiridinas o las 2-sustituidas-4-yodopiridinas). Los compuestos de fórmula v pueden obtenerse por desplazamiento con una amina adecuada cuando X' = halógeno (procedimiento F), por acilación cuando X' = NH2 (procedimiento G) o por reordenación de Curtius cuando X' = ácido carboxílico (procedimiento H). Alternativamente, cuando X' = halógeno, puede emplearse la aminación Buchwald-Hartwig utilizando una amina apropiada con un sistema catalizador adecuado como Pd2(dba)3/xantphos o Pd(dppf)Cl2, y una base adecuada como Cs2CO3 o t-BuOK en un disolvente apropiado para obtener compuestos de fórmula v (Procedimiento L) (para procedimientos similares, véase Driver, M. S., Hartwig, J. F., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7217-7218 y Yin, J., et.al., Org. Lett. 2002, 4, 3481). El acoplamiento del compuesto v con el reactivo de boro adecuadamente sustituido (procedimiento D) o con especies de organotina (procedimiento E) da lugar a los compuestos de fórmula I-D. Obsérvese que los compuestos similares a I-D en los que R4 está sustituido en una posición diferente del anillo de piridina pueden prepararse utilizando la reacción que se muestra en el Esquema 2.
Esquema 2: Procedimiento general para la preparación de b ip irid ilos sulfonam idos sustitu idos I-E
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El esquema 2 muestra una ruta general para la preparación de compuestos de fórmula I-E a partir de 3-amino-piridinas vidiversamente sustituidas. El tratamiento de vi con un cloruro de sulfonilo apropiadamente sustituido en presencia de una base adecuada, como la piridina, da acceso a compuestos de la fórmula vii donde R10 = H (Procedimiento J; véase: Lebegue, N. et. al. J. Med. Chem. 2005, 48, 7363-7373). Estos intermedios pueden acoplarse con el reactivo de boro adecuadamente sustituido (procedimiento D) o con especies de organoestánnicos (procedimiento E) para obtener compuestos de fórmula I-E. Alternativamente, los compuestos de la fórmula vii en la que R10 = H pueden hacerse reaccionar además en presencia de una base y un electrófilo como un haluro de alquilo, un haluro de acilo o un cloruro de sulfonilo para obtener sulfonamidas di-sustituidas de la fórmula vii en la que R10 es como se define en el presente documento. Estos productos intermedios pueden acoplarse con el reactivo de boro adecuadamente sustituido (procedimiento D) o con especies de organotina (procedimiento E) para obtener compuestos de fórmula I-E.
Esquema 3: Procedimiento general para la preparación de b ip irid ilos amido o ceto sustitu idos I-F (de referencia) e I-G
Figure imgf000061_0001
El esquema 3 muestra una ruta general para la preparación de los compuestos de fórmula I-F e I-G a partir de piridinas diversamente sustituidas con una fracción de ácido carboxílico en la posición 3. El tratamiento de viii con una amina ix y un reactivo de acoplamiento apropiado, como el TBTU, en un disolvente apropiado, como el DCM, permite obtener amidas de la fórmula x. Estos productos intermedios pueden acoplarse con el reactivo de boro adecuadamente sustituido (procedimiento D) o con especies de organotina (procedimiento E) para obtener compuestos de fórmula I-F. Alternativamente, los compuestos de la fórmula x, donde R9 = H, pueden hacerse reaccionar además en presencia de una base y un electrófilo, como un haluro de alquilo, para obtener amidas di-sustituidas de la fórmula x, donde R9 es como se define en el presente documento. Estos intermedios pueden acoplarse con el reactivo de boro apropiadamente sustituido (procedimiento D) o con especies de organotina (procedimiento E) para obtener compuestos de fórmula I-F. Alternativamente, si el intermedio x es una amida de Weinreb (para un ejemplo de preparación de amidas de Weinreb, véase: Sun, X. et. al. Ap. Intl. Pub. N° WO 2012/009227 a 1), el tratamiento con un reactivo de Grignard adecuadamente sustituido en un disolvente como THF es un procedimiento que puede utilizarse para generar compuestos de la fórmula xii que pueden acoplarse con el reactivo de boro adecuadamente sustituido (procedimiento D) o con especies de organotina (procedimiento E) para dar lugar a compuestos de fórmula I-G.
Esquema 4: Procedimiento general para la preparación de 1H-pirrolo[3,2-b]piridinas sustitu idas I-H
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El esquema 4 muestra una ruta general para la preparación de los compuestos I-H a partir de materiales de partida xiii. La reacción con halogenuros de sulfonilo (procedimiento J) o halogenuros de alquilo (procedimiento K) en condiciones básicas en un disolvente apropiado como THF o DCM puede proporcionar los compuestos xiv. El tratamiento posterior con el reactivo de boro adecuadamente sustituido (procedimiento D) o con especies de organoestáncias (procedimiento E) permite obtener compuestos de fórmula I-H.
E s q u e m a 5: P ro c e d im ie n to g e n e ra l p ara la p rep arac ió n d e b ip irid ilo s s u lfo n a m id o s su s titu id o s
Figure imgf000062_0001
El esquema 5 muestra una ruta general para la preparación de los compuestos I-I a partir de los materiales de partida vi (véase, por ejemplo, el esquema 3). El tratamiento de los compuestos vi con el reactivo de boro adecuadamente sustituido (procedimiento D) o con especies de organotina (procedimiento E) da lugar a los compuestos de fórmula xv. El tratamiento posterior con el procedimiento J da lugar a los compuestos finales I-I.
Esquema 6: Procedimiento general para la preparación de b ip irid ilos sustitu idos I-J
Figure imgf000062_0002
El esquema 6 muestra una ruta general para la preparación de bipiridilos sustituidos I-J a partir de materiales de partida xvi. El tratamiento de xvi con un oxidante como el mCPBA conduce a los intermedios xvii. El tratamiento posterior con el reactivo de boro adecuadamente sustituido (procedimiento D) o con especies de organotina (procedimiento E) permite obtener compuestos de fórmula I-J.
Esquema 7: Procedimiento general para la preparación de b ip irid ilos sustitu idos I-K
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El esquema 7 muestra una ruta general para la preparación de los compuestos I-K a partir del material de partida xviii. La reacción de la amina en la posición 3 de xviii con el ciclopropanocarboxaldehído xix en condiciones ácidas en un disolvente adecuado como el DCM proporciona la imina intermedia, que puede reducirse a continuación con un reactivo adecuado como NaBH(OAc)3 en un disolvente adecuado como el DCM para proporcionar el intermedio xx. El intermedio xxi puede generarse a partir de xx mediante el tratamiento con el reactivo de boro adecuadamente sustituido (procedimiento D) o con especies de organotina (procedimiento E). Los compuestos xxi pueden transformarse además por reacción con sulfamida en condiciones básicas para proporcionar compuestos de fórmula I-K.
E s q u e m a 8: P ro c e d im ie n to g en era l p ara la p re p a ra c ió n d e b ip irid ilo s s u s titu id o s I-L
Figure imgf000063_0001
El esquema 8 muestra una ruta general para la formación de los compuestos I-L a partir de materiales de partida xxii. El aldehido xxii puede tratarse con una cetona en condiciones básicas en un disolvente adecuado, como el metanol, para proporcionar los intermedios xxiv. Los compuestos xxiv pueden someterse a un tratamiento posterior con el reactivo de boro adecuadamente sustituido (procedimiento D) o con especies de organotina (procedimiento E) para obtener compuestos de fórmula I-L.
Esquema 9: Procedimiento general para la preparación de 1H-pirazolo[4,3-b]piridinas sustituidas I-M
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El esquema 9 muestra una ruta general para la formación de los compuestos I-M a partir de los materiales de partida xxv. El compuesto xxv puede tratarse según el procedimiento J para proporcionar las sulfonamidas xxvi, que pueden someterse a un tratamiento posterior con el reactivo de boro apropiadamente sustituido (procedimiento D) o con especies de organotina (procedimiento E) para proporcionar compuestos de fórmula I-M.
Esquema 10: Procedimiento general para la preparación de bip irid ilos sustitu idos I-T
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El esquema 10 muestra una ruta general para la preparación de compuestos de fórmula I-T a partir de 4-bromopiridinas xlvii sustituidas. El tratamiento del compuesto xlvii con cloruro de estaño proporciona el compuesto xlviii, que reacciona con el trimetoximetano para proporcionar el compuesto xlix. El acoplamiento del compuesto x lix con el reactivo de boro adecuadamente sustituido (procedimiento D) o con especies de organotina (procedimiento E) da lugar a los compuestos de fórmula I-T.
Esquema 11: Procedimiento general para la preparación de bip irid ilos sustitu idos I-U
Procedimiento F Procedimiento D
Procedimiento G
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Procedimiento H Procedimiento E
Procedimiento L
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NHL^R
Figure imgf000063_0006
El esquema 11 muestra una ruta general para la preparación de compuestos de fórmula I-U utilizando materiales de partida I, donde X' y X" pueden ser varios grupos. Por ejemplo, partiendo de piridinas 2,4-halo-sustituidas l (X'y X" son ambos independientemente halo), los compuestos de fórmula li pueden obtenerse por acilación cuando X' = NH2 (procedimiento G) o reordenamiento de Curtius cuando X' = ácido carboxílico (procedimiento H). El acoplamiento del compuesto li con el reactivo de boro adecuadamente sustituido (procedimiento D) o con especies de organotina (procedimiento E) da lugar a compuestos de fórmula I-U. Los compuestos de fórmula li pueden obtenerse por desplazamiento con una amina apropiada cuando X' = halógeno (procedimiento F), por acilación cuando X' = NH2 (procedimiento G) o por reordenamiento de Curtius cuando X' = ácido carboxílico (procedimiento H). Alternativamente, cuando X' = halógeno, puede emplearse la aminación Buchwald-Hartwig utilizando una amina apropiada con un sistema catalizador adecuado como Pd2(dba)3/xantphos o Pd(dppf)Cl2, y una base adecuada como Cs2CO3 o t-BuOK en un disolvente apropiado para obtener compuestos de fórmula li (Procedimiento L) (para procedimientos similares, véase Driver, M. S., Hartwig, J. F., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7217-7218 y Yin, J., et.al., Org. Lett. 2002, 4, 3481). El acoplamiento del compuesto li con el reactivo de boro adecuadamente sustituido (procedimiento D) o con especies de organotina (procedimiento E) da lugar a los compuestos de fórmula I-U.
Esquema 12: Procedimiento general para la preparación de b ip irid ilos sulfonam idos sustitu idos I-V
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El esquema 12 muestra una ruta general para la preparación de compuestos de fórmula I-V a partir de 3-aminopiridinas lii diversamente sustituidas. El tratamiento de lii con un cloruro de sulfonilo adecuadamente sustituido en presencia de una base adecuada, como piridina o LiHMDS, da acceso a compuestos de la fórmula liii donde R10 = H (procedimiento J). Estos intermedios pueden acoplarse con el reactivo de boro adecuadamente sustituido (procedimiento D) o con especies de organoestánnicos (procedimiento E) para obtener compuestos de fórmula I-V. Alternativamente, los compuestos de la fórmula liii en la que R10=H pueden hacerse reaccionar además en presencia de una base y un electrófilo como un haluro de alquilo, un haluro de acilo o un cloruro de sulfonilo para obtener sulfonamidas di-sustituidas de la fórmula liii en la que R10 es como se define aquí. Estos productos intermedios pueden acoplarse con el reactivo de boro adecuadamente sustituido (procedimiento D) o con especies de organotina (procedimiento E) para obtener compuestos de fórmula I-V.
Esquema 13: Procedimiento general para la preparación de los b ip irid ilos amido o ceto sustitu idos I-X (de referencia) e I-Y
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Figure imgf000064_0003
El esquema 13 muestra una ruta general para la preparación de compuestos de fórmula I-X y I-Y a partir de piridinas Ivi diversamente sustituidas con una fracción de ácido carboxílico en la posición 3. El tratamiento de Ivi con una amina y un reactivo de acoplamiento apropiado, como el TBTU, en un disolvente apropiado, como el DCM, permite obtener amidas de la fórmula Ivii. Estos productos intermedios pueden acoplarse con el reactivo de boro adecuadamente sustituido (procedimiento D) o con especies de organotina (procedimiento E) para obtener compuestos de fórmula I­ X. Alternativamente, los compuestos de la fórmula Ivii , donde R9 = H, pueden hacerse reaccionar además en presencia de una base y un electrófilo, como un haluro de alquilo, para obtener amidas di-sustituidas de la fórmula Ivii , donde R9 es como se define en el presente documento. Estos productos intermedios pueden acoplarse con el reactivo de boro adecuadamente sustituido (procedimiento D) o con especies de organotina (procedimiento E) para obtener compuestos de fórmula I-X. Alternativamente, los haluros de fórmula Ivii pueden convertirse en ésteres borónicos y/o ácidos borónicos Iviii por reacción con bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador como Pd(dppf)Cl2 y una base como KOAc. Los intermedios Iviii pueden acoplarse con el reactivo halógeno adecuadamente sustituido (procedimiento D) para obtener compuestos de fórmula I-X. Alternativamente, si el intermedio Ivii es una amida de Weinreb (para un ejemplo de preparación de amidas de Weinreb, véase: Sun, X. et. al. Ap. Intl. Pub. N° WO 2012/009227 A1), el tratamiento con un reactivo de Grignard adecuadamente sustituido en un disolvente como el THF genera compuestos de la fórmula Iix que pueden acoplarse con el reactivo de boro adecuadamente sustituido (procedimiento D) o con especies de organotina (procedimiento E) para obtener compuestos de la fórmula I-Y.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por procedimientos conocidos por un experto en la materia y/o por referencia a los esquemas mostrados a continuación y a los ejemplos sintéticos que siguen.
4. Usos, formulación y administración
Como se ha discutido anteriormente, la presente invención proporciona compuestos que pueden ser útiles como inhibidores de VPS34, y por lo tanto los presentes compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos proliferativos, inflamatorios, cardiovasculares o proliferativos (como el crecimiento de células tumorales y/o cancerosas) mediados por VPS34. En particular, los compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de cánceres en un sujeto, incluyendo, pero no limitado a, pulmón y bronquios, incluyendo cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de pulmón escamoso, carcinoma broquioloalveolar (BAC), adenocarcinoma de pulmón, y cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC); próstata, incluyendo cáncer de próstata dependiente de andrógenos y andrógeno independiente; mama, incluyendo cáncer de mama metastásico; páncreas; colon y recto; tiroides; hígado y vía biliar intrahepática; hepatocelular; gástrico; endometrio; melanoma; riñón; y pelvis renal, vejiga urinaria; cuerpo uterino; cuello uterino ovario, incluido el cáncer epitelial progresivo o peritoneal primario; mieloma múltiple; esófago; leucemia mielógena aguda (LMA); leucemia mielógena crónica (LMC), incluida la LMC acelerada y la LMC en fase blástica (LMC-BP) leucemia linfocítica; leucemia mieloide; leucemia linfoblástica aguda (LLA); leucemia linfocítica crónica (LLC); enfermedad de Hodgkin (EH); linfoma no Hodgkin (LNH), incluidos el linfoma folicular y el linfoma de células del manto; Linfoma de células B, incluido el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL); linfoma de células T; mieloma múltiple (MM); amiloidosis; macroglobulinemia de Waldenstrom; los síndromes mielodisplásicos (SMD), incluyendo la anemia refractaria (AR), la anemia refractaria con siderblastos anillados (RARS), la anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB) y la RAEB en transformación (RAEB-T) y síndromes mieloproliferativos; cerebro, incluyendo glioma/glioblastoma, oligodendroglioma anaplásico y astrocitoma anaplásico del adulto; neuroendocrino, incluyendo tumores neuroendocrinos metastásicos; cabeza y cuello, incluyendo , por ejemplo, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, y cáncer nasofaríngeo; cavidad oral y faringe; intestino delgado; hueso; sarcoma de tejidos blandos; y adenoma de colon velloso.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención pueden ser adecuados para el tratamiento del cáncer de mama, el cáncer de vejiga, el cáncer de colon, el glioma, el glioblastoma, el cáncer de pulmón, el cáncer hepatocelular, el cáncer gástrico, el melanoma, el carcinoma de células escamosas, el cáncer de cabeza y cuello, el cáncer de tiroides, el cáncer de endometrio, el cáncer renal, el cáncer de cuello uterino, el cáncer de páncreas, el cáncer de esófago, el cáncer de próstata, el cáncer cerebral o el cáncer de ovario.
En otras realizaciones, los compuestos de la invención pueden ser adecuados para el tratamiento de trastornos inflamatorios y cardiovasculares, incluyendo, pero sin limitarse a, alergias/anafilaxis, inflamación aguda y crónica, artritis reumatoide; trastornos de autoinmunidad, trombosis, hipertensión, hipertrofia cardíaca e insuficiencia cardíaca.
Por consiguiente, en otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas, en las que estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento, y opcionalmente comprenden un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, estas composiciones comprenden opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales.
También se apreciará que algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o en su caso, como un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, pero no se limita a, profármacos, sales, ésteres, sales de dichos ésteres, o cualquier otro aducto o derivado que al ser administrado a un paciente que lo necesite sea capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como el descrito en el presente documento, o un metabolito o residuo del mismo. Para mayor claridad, la presente invención también puede incluir el correspondiente N-óxido de los compuestos de fórmula I.
Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y los animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de esta invención que, al ser administrado a un receptor, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo inhibidoramente activo del mismo. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "metabolito o residuo inhibidoramente activo del mismo" significa que un metabolito o residuo del mismo es también un inhibidor de la VPS34.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen detalladamente las sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y no tóxicas son las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido fosfórico, el ácido sulfúrico y el ácido perclórico o con ácidos orgánicos como el ácido acético, el ácido oxálico, el ácido maleico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido succínico o el ácido malónico o mediante el uso de otros procedimientos utilizados en la técnica como el intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo C1-4)4. Esta invención también contempla la cuaternización de cualquier grupo básico que contenga nitrógeno de los compuestos aquí divulgados. Mediante dicha cuaternización pueden obtenerse productos solubles en agua o en aceite o dispersables. Las sales metálicas alcalinas o alcalinotérreas representativas incluyen el sodio, el litio, el potasio, el calcio, el magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
Como se ha descrito anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden adicionalmente un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, que, como se utiliza en el presente documento, incluye todos y cada uno de los disolventes, diluyentes u otro vehículo líquido, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes activos de superficie, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) divulga varios portadores utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en la medida en que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, como por ejemplo produciendo algún efecto biológico indeseable o interactuando de otro modo de manera deletérea con cualquier otro componente(s) de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, como la albúmina de suero humano, sustancias tampón como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, como el sulfato de protamina, el fosfato de hidrógeno disódico, el fosfato de hidrógeno potásico, el cloruro de sodio, las sales de zinc, la sílice coloidal, el trisilicato de magnesio, la poli-pirrolidona, los poliacrilatos, las ceras, los polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, la grasa de lana, los azúcares como la lactosa, la glucosa y la sacarosa almidones como el almidón de maíz y la fécula de patata; celulosa y sus derivados como la carboximetilcelulosa sódica, la etilcelulosa y el acetato de celulosa tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes como la manteca de cacao y las ceras para supositorios; aceites como el aceite de cacahuete, el aceite de semilla de algodón, el aceite de cártamo, el aceite de sésamo, el aceite de oliva, el aceite de maíz y el aceite de soja; glicoles como el propilenglicol o el polietilenglicol; ésteres como el oleato de etilo y el laurato de etilo; agar; agentes tampón como el hidróxido de magnesio y el hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones tampón de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, según el criterio del formulador.
En otro aspecto más, se proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno proliferativo o inflamatorio que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una composición farmacéutica que contiene el mismo a un sujeto que lo necesita. En ciertas realizaciones de la presente invención una "cantidad efectiva" del compuesto de fórmula I o de la composición farmacéutica que lo contiene es aquella cantidad efectiva para tratar un trastorno proliferativo o inflamatorio, o es aquella cantidad efectiva para tratar el cáncer. En otras realizaciones, una "cantidad eficaz" de un compuesto de fórmula I es una cantidad que inhibe la actividad enzimática de VPS34 y, por lo tanto, bloquea las cascadas de señalización resultantes que conducen a la actividad anormal de los miembros de dichas cascadas (por ejemplo, factores de crecimiento, receptores tirosina quinasas, proteínas serina/treonina quinasas, receptores acoplados a proteínas G, receptores transmembrana y fosfolípidos quinasas y fosfatasas). Todavía en otras realizaciones, una "cantidad efectiva" de un compuesto de fórmula I es una cantidad que inhibe la actividad enzimática de VPS34 y por lo tanto conduce a una actividad anormal de las vías de degradación mediadas por el proteasoma o el lisosoma.
Los compuestos y las composiciones, según la presente invención, pueden administrarse utilizando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar la enfermedad. La cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, la edad y el estado general del sujeto, la gravedad del trastorno, el agente concreto, su modo de administración, etc. Los compuestos de la invención se formulan preferentemente en forma de unidades de dosificación para facilitar la administración y la uniformidad de la dosis. La expresión "forma de unidad de dosificación", tal y como se utiliza aquí, se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiada para el paciente que se va a tratar. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y las composiciones de la presente invención será decidido por el médico que lo atiende dentro del ámbito del buen juicio médico. El nivel de la dosis efectiva específica para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la enfermedad que se está tratando y la gravedad de la enfermedad; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las artes médicas. El término "paciente", tal como se utiliza aquí, significa un animal, preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un humano.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse a los seres humanos y a otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como polvos, ungüentos o gotas), bucal, como aerosol oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección que se esté tratando. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral o parenteral a niveles de dosificación de 0,01 mg/kg a 200 mg/kg (por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg o de 1 mg/kg a 25 mg/kg), del peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las formas de dosificación líquida para la administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y sus mezclas. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes como agentes humectantes, emulsionantes y suspensores, edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables pueden formularse según el arte conocido utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable para los padres, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanediol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer, el U.S.P. y la solución isotónica de cloruro sódico. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para ello, se puede emplear cualquier aceite fijo insípido, incluidos los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico se utilizan en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retenga bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable retardar la absorción del compuesto a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto administrado por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se fabrican formando matrices de microcápsulas del compuesto en polímeros biodegradables como la polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la proporción entre el compuesto y el polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, la tasa de liberación del compuesto puede ser controlada. Algunos ejemplos de otros polímeros biodegradables son los poli(ortoésteres) y los poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados, como la manteca de cacao, el polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y, por tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas dse dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte, farmacéuticamente aceptable, como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o extensores como almidones, lactosa, sacarosa glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes como glicerol, d) agentes desintegradores como agar-agar carbonato de calcio, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de la solución, como la parafina, f) aceleradores de la absorción, como los compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes, como, por ejemplo, el alcohol cetílico y el monoestearato de glicerina, h) absorbentes como el caolín y la arcilla bentonita, e i) lubricantes como el talco, el estearato de calcio, el estearato de magnesio, los polietilenglicoles sólidos, el lauril sulfato de sodio y sus mezclas. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, la forma dse dosificación también puede incluir agentes tampón.
Las composiciones sólidas de tipo similar también pueden emplearse como rellenos en cápsulas de gelatina blandas y duras utilizando excipientes como la lactosa o el azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas dse dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y envolturas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en el arte de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden tener una composición que libere el o los ingredientes activos sólo, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Algunos ejemplos de composiciones de incrustación que pueden utilizarse son las sustancias poliméricas y las ceras. Las composiciones sólidas de tipo similar también pueden emplearse como rellenos en cápsulas de gelatina blandas y duras utilizando excipientes como la lactosa o el azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos de esta invención también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha indicado anteriormente. Las formas dse dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y envolturas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de liberación y otros recubrimientos bien conocidos en el arte de la formulación farmacéutica. En estas formas dse dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte, como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas dse dosificación también pueden incluir, como es habitual, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la elaboración de comprimidos y otros auxiliares para la elaboración de comprimidos, como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tampón. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden tener una composición que libere el o los ingredientes activos sólo, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Algunos ejemplos de composiciones de incrustación que pueden utilizarse son las sustancias poliméricas y las ceras.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y los conservantes o tampones necesarios. La formulación oftálmica, las gotas para los oídos y las gotas para los ojos también se contemplan dentro del alcance de esta invención. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación pueden realizarse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio adecuado. También se pueden utilizar potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana de control de velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o un gel.
Mientras que uno o más de los compuestos de esta invención pueden utilizarse en una aplicación de monoterapia para tratar un trastorno, enfermedad o síntoma, también pueden utilizarse en una terapia combinada, en la que el uso de un compuesto o composición inventiva (agente terapéutico) se combina con el uso de uno o más agentes terapéuticos para tratar el mismo y/o otros tipos de trastornos, síntomas y enfermedades. La terapia combinada incluye la administración de los agentes terapéuticos de forma concurrente o secuencial. Alternativamente, los agentes terapéuticos pueden combinarse en una composición que se administra al paciente.
En una realización, los compuestos de esta invención se utilizan en combinación con otros agentes terapéuticos. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona entre otros inhibidores de VPS34. En otras realizaciones, un compuesto de la invención se administra junto con un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes citotóxicos, radioterapia e inmunoterapia. Se entiende que pueden llevarse a cabo otras combinaciones permaneciendo dentro del ámbito de la invención. Por ejemplo, cualquier compuesto de esta invención o sal farmacéuticamente aceptable descrita en el presente documento puede administrarse junto con un segundo agente terapéutico (por ejemplo, un inductor de la autofagia, un inhibidor del EGFR, un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI), un inhibidor del receptor de la tirosina quinasa (RTKI) o un inhibidor de la vía PI3K, como un inhibidor de mTOR). La terapia combinada puede ensayarse utilizando el modelo de xenoinjerto tumoral descrito a continuación.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico es gefitinib (Iressa™), erlotinib (Tarceva®), cetuximab (Erbitux®), afatinib (Gilotrif™), lapatinib (Tykerb®) panitumumab (Vectibix®), vandetanib (Caprelsa®), CO-1686 (N-(3-((2-((4-(acetilpiperazin-1-il)-2-metoxifenil)amino)-5-(trifluoro metil)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida; Clovis Oncology), AZD9291 (AstraZeneca), axitinib (Inlyta®), dasatinib (Sprycel®), imatinib (Gleevec®), nilotinib (Tasigna®), pazopanib (Votrient®), sorafenib (Nexavar®) o sunitinib (Sutent®). En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional para su uso en la terapia combinada es erlotinib, afatinib, lapatinib o CO-1686. En otras realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona entre gefitinib, vandetanib y panitumumab. En otras realizaciones, el agente terapéutico adicional es cetuximab.
La terapia de combinación puede administrarse con cualquiera de los compuestos de la invención descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona entre los compuestos de la Tabla 1, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otras realizaciones, el compuesto es 1-30, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras realizaciones, el compuesto es 1-41, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras realizaciones, el compuesto es 1-94, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras realizaciones, el compuesto es 1-153, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras realizaciones, el compuesto es 1-214, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras realizaciones, el compuesto es 1-299, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras realizaciones, el compuesto es 1-308, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los agentes adicionales pueden administrarse por separado de una terapia combinada proporcionada, como parte de un régimen de dosificación múltiple. Alternativamente, esos agentes pueden formar parte de una única forma de dosificación, mezclada junto con un compuesto de esta invención en una única composición. Si se administran como parte de una terapia combinada, los dos agentes terapéuticos pueden presentarse de forma simultánea, secuencial o intermitente.
La terapia combinada puede utilizarse para cualquiera de las indicaciones terapéuticas descritas en el presente documento. En algunas realizaciones, la terapia combinada es para el tratamiento de un trastorno proliferativo (por ejemplo, cáncer) en un paciente. En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo es el cáncer de mama, el cáncer de vejiga, el cáncer de colon, el glioma, el glioblastoma, el cáncer de pulmón, el cáncer hepatocelular, el cáncer gástrico, el melanoma, el carcinoma de células escamosas, el cáncer de cabeza y cuello, el cáncer de tiroides, el cáncer de endometrio, el cáncer renal, el cáncer de cuello de útero, el cáncer de páncreas, el cáncer de esófago, el cáncer de próstata, el cáncer cerebral o el cáncer de ovario. En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo es el cáncer de mama, el cáncer de páncreas, el cáncer de cabeza y cuello, el carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), el cáncer de colon, el carcinoma de células renales, el carcinoma de células escamosas o el cáncer de tiroides. En otras realizaciones, el trastorno proliferativo es el cáncer de mama, el cáncer de páncreas, el cáncer de cabeza y cuello, el carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) o el cáncer de colon.
Tal y como se utiliza en este documento, el término "combinación", "combinado" y términos relacionados se refiere a la administración simultánea o secuencial de agentes terapéuticos de acuerdo con esta invención. Por ejemplo, una combinación de la presente invención puede administrarse con otro agente terapéutico simultánea o secuencialmente en formas dse dosificación unitarias separadas o juntas en una única formas dse dosificación unitaria.
Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento in vitro de inhibición de la actividad de VPS34 en una muestra biológica, cuyo procedimiento comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto como se describe en el presente documento, o una composición que comprende dicho compuesto. El término "muestra biológica", tal como se utiliza aquí, incluye generalmente materiales in vitro, y también incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos de los mismos; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un kit que comprende envases separados en un solo paquete, en el que los compuestos farmacéuticos inventivos, las composiciones y/o las sales de los mismos se utilizan en combinación con portadores farmacéuticamente aceptables para tratar trastornos, síntomas y enfermedades en los que la quinasa VPS34 desempeña un papel.
EJEMPLIFICACIÓN
Como se representa en los Ejemplos siguientes, en ciertas realizaciones ejemplares, los compuestos se preparan de acuerdo con los siguientes procedimientos generales. Se apreciará que, aunque los procedimientos generales describen la síntesis de ciertos compuestos de la presente invención, los siguientes procedimientos generales, y otros procedimientos conocidos por un experto en la materia, pueden aplicarse a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, tal como se describe en el presente documento.
Definiciones
AA Procedimiento LCMS utilizando acetato de amonio
Ac acetilo
ACN acetonitrilo
AcOH ácido acético
anfo bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)
BOC tert-butoxi carb onilo
Bu butilo
t-Bu tert-butil
C Celsius
CDI carbonildiimidazol
dba dibencilideneacetona
DCE dicloroetano
DCM diclorometano
DIAD azodicarboxilato de diisopropilo
DIEA N,N-diisopropiletilamina
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DME 1,2-dimetoxietano
DMF N,N-dimetilformamida
DMF-DMA N,N-dimetilformamidadi metil acetal
dppf 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno
DMSO dimetilsulfóxido
EDC Clorhidrato deN-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
Et etilo
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
FA Procedimiento LCMS utilizando ácido fórmico
h horas
HATU 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio3-óxido hexafluorofosfato HMDS hexametildisilazano
HMPT triamida hexametilfósforo
HPLC cromatografía líquida de alta presión
IC50 concentración inhibitoria 50 %
LCMS espectrometría de masas por cromoatografía líquida
m/z masa a la carga
mCPBA ácido m-cloroperbenzoico
MHz megahercios
Yo metilo
MeOH metanol
min minutos
mpk mg por kg
MS espectro de masas
MTBE éter tert-butílico de metilo
NaOAc acetato de sodio
NBS N-bromosuccinimida
(continuación)
NMP N-metilpirrolidinona
RMN resonancia magnética nuclear
po per os (por boca o por vía oral)
Pr propil
i-Pr isopropilo
psi libras por pulgada cuadrada
qd quaque die (todos los días)
rac racémica
rt temperatura ambiente
SiliaCat DPP- catalizador heterogéneo a base de sílice de difenilfosfina paladio (II)
Pd
STAB triacetoxiborhidruro de sodio
T3P Anhídrido cíclico del ácido 1-propano-fosfónico
Tf trifluorometanosulfonilo
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TBTU Tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
UPLC cromatografía líquida de ultra rendimiento
Xantphos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
Xphos 2-diclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo
XPhosG3 (2-diclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo)[2-(2'-amino-1,1'-bifenilo)]metanosulfonato de paladio(II)
Procedimientos analíticos
Condiciones de RMN:
Los espectros de 1H RMN se realizan en un espectrómetro Bruker o Varian de 400 MHz, a menos que se indique lo contrario.
Condiciones LCMS:
Los espectros LCMS se registraron en un sistema LC de la serie HP 1100 de Hewlett-Packard o Agilent 1100 conectado a un espectrómetro de masas Micromass utilizando columnas C18 de fase inversa. Se seleccionaron varios gradientes y tiempos de ejecución para caracterizar mejor los compuestos. Las fases móviles se basaron en gradientes ACN/agua y contenían ácido fórmico al 0,1 % (procedimientos indicados como FA) o acetato de amonio 10 mM (procedimientos indicados como AA). Un ejemplo de gradiente de disolvente que se utilizó fue el 100 % de la fase móvil A (fase móvil A = 99 % de agua 1 % de ACN 0,1 % de ácido fórmico) al 100 % de la fase móvil B (fase móvil B = 95 % de ACN 5 % de agua 0,1 % de ácido fórmico) a un caudal de 1 ml/min para una ejecución de 16,5 minutos.
En algunos casos, los espectros LCMS se registraron en un sistema UPLC Agilent 1290 Infinity conectado a un espectrómetro de masas Agilent 6130, un sistema UPLC Waters Acquity conectado a un espectrómetro de masas Waters Acquity SQ, o un sistema HPLC Agilent Serie 1100 conectado a un espectrómetro de masas Waters Micromass ZQ utilizando columnas C18 de fase inversa. Se seleccionaron varios gradientes y tiempos de ejecución para caracterizar mejor los compuestos. Las fases móviles se basaron en gradientes ACN/agua y contenían ácido fórmico al 0,1 % (procedimientos indicados como FA) o acetato de amonio 10 mM (procedimientos indicados como AA). Un ejemplo de gradiente de disolvente que se utilizó fue de un 95 % de fase móvil A (fase móvil A = 99 % de agua 1 % de ACN 0,1 % de ácido fórmico) a un 100 % de fase móvil B (fase móvil B = 95 % de ACN 5 % de agua 0,1 % de ácido fórmico) a un caudal de 0,5 ml/min para una ejecución de 5 minutos.
HPLC preparativa:
La HPLC preparativa se lleva a cabo utilizando columnas Sunfire C-18 de 18x150 mm que eluyen con gradientes de agua-MeCN, utilizando un instrumento Gilson operado por 322 bombas con el detector UV/visible 155 de recolección de fracciones ajustado entre 200 nm y 400 nm. La recolección de fracciones con control de masas se realiza en un instrumento Lc /m SD Agilent 1100.
Un experto en la materia reconocerá que es posible modificar el gradiente, la longitud de la columna y el caudal, y que algunas condiciones pueden ser más adecuadas para la caracterización de compuestos que otras, dependiendo de la especie química que se analice.
SFC preparativa:
La SFC preparativa se lleva a cabo utilizando columnas ChiralPak de 10, 20 o 30 mm x 250 mm (típicamente IA, IB, IC, ID, iE e IF) que eluyen con porcentajes apropiados de dióxido de carbono supercrítico y alcohol que contiene 0,3 % de dietilamina o 0,3 % de trietilamina o 0,3 % de ácido fórmico o sin ningún aditivo ácido o base. Las condiciones isocráticas con caudales en el rango de 10-100 ml/min y una temperatura de columna de 40 °C son típicas. Un sistema de purificación Jasco SFC prep con recolección de fracciones activada por UV/visible ajustada a entre 200 nm y 400 nm y regulación de la contrapresión ajustada a 10 MPa.
Un experto en la materia reconocerá que es posible modificar el gradiente, la longitud de la columna y el caudal, y que algunas condiciones pueden ser más adecuadas para la caracterización de compuestos que otras, dependiendo de la especie química que se analice.
Condiciones de difracción de rayos X en polvo (XRPD):
La XRPD se realiza con un difractómetro de rayos X Bruker AXS D8 Advance, utilizando radiación CuKa (40 kV, 40 mA), goniómetro 0 - 20, y divergencia de rendijas V4 y de recepción, un monocormador Ge y un detector Lynxeye. Las muestras se ejecutan en condiciones ambientales como especímenes de placa plana utilizando polvo. La muestra se introduce suavemente en una cavidad cortada en una oblea de silicio pulida de fondo cero (510). La muestra gira en su propio plano durante el análisis. Los datos se recogen en un rango angular de 2 a 42 °20, con un tamaño de paso de 0,05 °20 y un tiempo de recolección de 0,5 s/paso. La recolección de datos se realiza con el software Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1. El análisis y la presentación de los datos se realizan con el software Diffrac Plus EVA v13.0.0.2 o v15.0.0.
Ejemplo 1: Síntesis de ácidos borónicos intermedios y estannanos
N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxahorolan-2-il)piridin-2-illacetamida
Figure imgf000072_0001
Paso 1: N-(4-bromopiridin-2-il)acetamida
A una solución de 4-bromopiridin-2-amina (12,0 g, 69,4 mmol) en anhídrido acético (240 ml) se añadió DMAP (0,0847 g, 0,694 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a 140 °C durante 3 h y luego se dejó enfriar hasta rt. Se añadió agua helada y el pH de la mezcla se ajustó a 8,5 mediante la adición de NH4OH concentrado. El sólido que precipitó se filtró, se lavó con agua fría y hexanos, y se secó para dar N-(4-bromopiridin-2-il)acetamida (13,3 g, 89 %) como sólido blanco.
Paso 2: N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]acetamida
A una mezcla de N-(4-bromopiridin-2-il)acetamida (17,2 g, 80 mmol), 4,4,4',4',5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (26.4 g, 104 mmol), Pd(dppf)Cl2 (11,7 g, 16 mmol) y KOAc (23,6 g, 240 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió DMF anhidro (1500 ml). La mezcla se dejó agitar a 80 °C durante 3,5 h. Se eliminó el disolvente y el residuo se diluyó con EtOAc (1000 ml). Se añadió carbón activado (100 g). La suspensión se calentó a reflujo durante 5 minutos y luego se filtró. La solución orgánica se concentró y el residuo se recristalizó de EtOAc para dar N- [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]acetamida (6,1 g, 29 %) como sólido blanco. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 51,29 (s, 12H), 2,09 (s, 3H), 7,24 (dd, J = 6,0, 1,2 Hz, 1H), 8,30-8,33 (m, 2H), 10,47 (br s, 1H).
N-r4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-illciclopropanocarboxamida
Paso 1: N-(4-bromopiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida
A una solución agitada de 4-bromopiridin-2-amina (200 g, 1160 mmol) en DCM (2000 ml) y piridina (183 g, 2310 mmol) se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (157 ml, 1500 mmol) gota a gota a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó agitar a 0 °C durante 12 h y luego se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta rt. La mezcla de reacción se lavó con solución de HCl 1n (3 X 500 ml) y salmuera (500 ml). La solución orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar N-(4-bromopiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (224 g, 80 % de rendimiento) como sólido blanco. LCMS (FA): m/z= 241,0 (M+H).
Paso 2: N-[4-(4,4,5,5-tetrarnetil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]ciclopropanocarboxamida
Una mezcla de N-(4-bromopiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (100 g, 415 mmol), 4,4,4',4',5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (105 g, 415 mmol), acetato de potasio (81,4 g, 830 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (30.4 g, 42 mmol) en 1,4-dioxano (1000 ml) se dejó agitar a 100 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta rt y se filtró a través de celita. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc (1500 ml). Se añadió carbón activado (400 g) y se dejó que la mezcla se agitara a reflujo durante 2 h y luego se dejó enfriar hasta rt. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se recristalizó de EtOAc: éter de petróleo (1:1, 800 ml) para dar N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]ciclopropanocarboxamida (111 g, 47 % de rendimiento) como sólido blanco. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 510,79 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,34 (d, J = 4,35 Hz, 1H), 7,25 (br d, J = 4,02 Hz, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,31 (s, 12H), 0,83 (br s, 4H).
N-f5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-i{¡ciclopropanocarboxamida
Figure imgf000073_0001
Paso 1: N-(2,4-dimetoxibencil)-4-yodo-5-metilpiridin-2-amina
Una solución de 2-fluoro-4-yodo-5-metilpiridina (85 g, 340 mmol) en 1-(2,4-dimetoxifenil)metanamina (270 ml, 1,68 mol) se dejó agitar a 110 °C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta rt y se diluyó con EtOAc. Se formó un precipitado que se filtró y se lavó con EtOAc. El sólido se purificó aún más por cromatografía en columna para dar N-(2,4-dimetoxibencil)-4-yodo-5-metilpiridin-2-amina (138 g, 50 %).
Paso 2: N- (2,4-dimetoxibencil)-N-(4-yodo-5-metilpiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida
A una solución de DIEA (76 ml, 440 mmol) en THF (1700 ml) se añadió N-(2,4-dimetoxibencil)-4-yodo-5-metilpiridin-2-amina (85 g, 220 mmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (27,9 ml, 310 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a 70 °C durante 12 h y luego se concentró. El residuo se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con DCM. Las soluciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(4-yodo-5-metilpiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (130 g, 80 %) que se utilizó en el siguiente paso sin purificación.
Paso 3: N- (4-yodo-5-metilpiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida
Una solución de N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(4-yodo-5-metilpiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (65 g, 144 mmol) y TFA (833 ml, 4,13 mol) en DCM (850 ml) se dejó agitar a rt durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se redisolvió en DCM. Se añadió bicarbonato sódico acuoso y la solución se extrajo con DCM. Las soluciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar N-(4-yodo-5-metilpiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (60 g, 70 %).
Paso 4: N-[5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il] ciclopropanocarboxamida
Una mezcla de N-(4-yodo-5-metilpiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (20 g, 66 mmol). El 4,4,4',4',5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (33,6 g, 132 mmol) y el acetato de potasio (19,4 g, 198 mmol) en DMSO (200 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 20 min. Se añadió Pd(dppf)Cl2 (5,4 g, 7 mmol) y la mezcla se desgasificó de nuevo con nitrógeno durante 20 min. La mezcla de reacción se dejó agitar a 60 °C durante toda la noche y después se dejó enfriar hasta rt y se filtró. El filtrado se diluyó con EtOAc y la solución se lavó con agua y salmuera. Se añadió carbón activado a la solución orgánica y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se tomó en tert-butil dimetiléter y el sólido resultante se filtró. El filtrado se concentró y el sólido resultante se lavó con éter de petróleo para dar W-[5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]ciclopropanocarboxamida pura (7,4 g, 37 %).
í4-(trimetilestanilo)piridin-2-illcarbamato de metilo
Figure imgf000074_0001
A una solución de 2-amino-4-bromopiridina (14,0 g, 81,0 mmol) en DCM (800 ml) se añadió DIEA (35,0 ml, 202 mmol) y cloroformato de metilo (15,0 g, 162 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió NhUCl acuoso saturado y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron por evaporación rotatoria para dar un sólido de color marrón que se asumió sin purificación adicional.
Paso 2: (4-bromopiridin-2-il)carbamato de metilo
A una solución de (4-bromopiridin-2-il)imidodicarbonato (8,0 g, 27,7 mmol) en MeOH (150 ml) se añadió NaOH (2,21 g, 55,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró y luego se añadió EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron por evaporación rotatoria para dar (4-bromopiridin-2-il)carbamato de metilo (5,15 g, 81 %) que se utilizó sin purificación.
Paso 3: [4-(trimetilestanil)piridin-2-il]carbamato de metilo
Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de (4-bromopiridin-2-il)carbamato de metilo (22 g, 95,2 mmol), HMPT (37,5 g, 115 mmol), Pd(PPh3)4 (3,3 g, 2,86 mmol) y NH4Cl (225 mg, 4,77 mmol) en 1,4-dioxano (500 ml) se calentó a 100 °C durante 10 h. La mezcla se filtró y se concentró. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para dar [4-(trimetilestanino)piridin-2-il] carbamato de metilo (13,5 g, 40 %). 1HRMN (400 MHz, CDCb): ó 0,34 (s, 9 H) 3,09 (s, 3H), 7,10 (d, J = 4,6 Hz, 2 H), 7,66 (br s, 1 H), 8,116 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 4,6 Hz, 2 H).
N-í5-metil-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-illacetamida
Figure imgf000074_0002
Una mezcla de N-(4-bromo-5-metilpiridin-2-il)acetamida (30 g, 131 mmol), 4,4,4',4',5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (40 g, 157 mmol), acetato de potasio (45.2 g, 459 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (10,6 g, 13 mmol) en 1,4-dioxano (900 ml) se dejó agitar bajo una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró en caliente. El filtrado se concentró para dar W-[5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]acetamida (18,3 g, 51 %).
(rac)-2,2-difluoro-N-(4-(4,4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il) ciclopropanocarboxamida Paso 1: frac)-N-(4-bromopiridin-2-il)-2,2-difluorociclopropanocarboxamida
A una solución de ácido (rac)-2,2-difluorociclopropanocarboxílico (10,0 g, 82 mmol) en DCM (250 ml) se añadió DIEA (53 g, 409 mmol), TBTU (60 g, 185 mmol) y 4-bromopiridin-2-amina (18,4 g, 106 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 45 °C durante 17 h. A la mezcla de reacción se añadió agua (500 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc) para dar (rac)-N-(4-bromopiridin-2-il)-2,2-difluorociclopropanocarboxamida como sólido blanco (10 g, 44 %).
Paso 2: (rac)-2,2-difluoro-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il) ciclopropanocarboxamida
A una solución de(rac)-N-(4-bromopiridin-2-il)-2,2-difluorociclopropanocarboxamida (8,0 g, 28,9 mmol) en 1,4-dioxano (85 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió bis(pinacolato)diboro (9,5 g, 37,5 mmol), KOAc (8,4 g, 87,0 mmol) y Pd(dppf)Cl2. La mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con EtOAc (2 x 100 ml). Al filtrado se le añadió agua (500 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron por evaporación rotatoria. Al residuo se le añadió EtOAc (200 ml) y carbón activado (25,5 g). La mezcla se agitó a 90 °C durante 1 h y luego se filtró, aclarando con EtOAc caliente (2 x 50 ml). El filtrado se concentró por evaporación rotatoria, luego se tomó en EtOAc (10 ml) y éter de petróleo (50 ml). La mezcla se agitó durante 5 minutos, se filtró y se concentró. El residuo se recogió de nuevo en EtOAc (5 ml) y éter de petróleo (25 ml), se agitó durante 5 min, se filtró y se concentró para proporcionar(rac)-2,2-difluoro-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida como sólido blanco (5,4 g, 57 %). 1HRMN (400 MHz, CDCla): ó 1,34 (s, 12H), 1,77 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 7,42 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,31(d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,99 (s, 1H).
N-(1.3-oxazol-2-il)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)DÍridin-2-amina
Figure imgf000075_0001
Paso 1: 2-[(4-bromopiridin-2-il)amino]-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo
A una mezcla de éster etílico del ácido 2-amino-oxazol-5-carboxílico (0,483 g, 3,09 mmol), tris(dba)dipaladio (0) (0,070 g, 0,077 mmol), xantfos (0.120 g, 0,208 mmol) y carbonato de cesio (1,95 g, 5,98 mmol) en 1,4-dioxano (15,0 ml, 192 mmol) se añadió 2,4-dibromopiridina (1,078 g, 4,55 mmol). La reacción se calentó en el microondas a 115 °C durante 1 h. La reacción se diluyó con DCM (30 ml), se añadió gel de sílice a la mezcla (11 g) y se eliminaron los disolventes para absorber el material en la sílice. Se purificó la muestra mediante cromatografía en columna para obtener 2-[(4-bromopiridin-2-il)amino]-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (0,561g, 58 %). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,64 (s, 1 H), 8,34 (s, 1H), 8,21 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 5,3, 1,6 Hz, 1H), 429 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H) y 2-[(2-bromopiridin-4-il)amino]-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (0,13g, 14 %). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,63 (s, 1H), 8,23 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,01 - 7,84 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 5,7, 2,0 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Paso 2: ácido 2-[(4-bromopiridin-2-il)amino]-1,3-oxazol-5-carboxílico
Una mezcla de 2-[(4-bromopiridin-2-il)amino]-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (0,547 g, 1,75 mmol) y 0,50 M de hidróxido de potasio en agua (10,0 ml, 5,00 mmol) en EtOH de grado reactivo (35. 0 ml, 599 mmol) se calentó a 50 °C y se neutralizó con la adición de 6,0 M de ácido clorhídrico en agua (0,880 mmol).0 ml, 599 mmol) se calentó a 50 °C durante 3 h. La reacción se enfrió a rt y se neutralizó con la adición de 6,0 M de ácido clorhídrico en agua (0,880 ml, 5,28 mmol) dando lugar a la formación de un precipitado blanco y espeso. La recolección por filtración y secado al vacío permitió obtener el ácido 2-[(4-bromopiridin-2-il)amino]-1,3-oxazol-5-carboxílico como un sólido blanco (0,48 g, 97 %). 1HRMN (400 MHz, DMSO-da) 6 13,23 (s, 1H), 11,57 (s, 1H), 8,34 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H).
Paso 3: 4-bromo-N-(1,3-oxazol-2-il)piridin-2-amina
Una mezcla de ácido 2-[(4-bromopiridin-2-il)amino]-1,3-oxazol-5-carboxílico (0,481 g, 1,69 mmol), carbonato de potasio (351 mg, 2,54 mmol) y acetato de plata (27,3 mg, 0,164 mmol) en NMP desgasificado (7,7 ml, 80,0 mmol) se calentó a 170 °C en el microondas durante 7 min. La reacción se enfrió a rt y se neutralizó con la adición de 6,0 M de ácido clorhídrico en agua (0,880 ml, 5,28 mmol) dando lugar a la formación de un precipitado blanco y espeso. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se tomó en MeOH, se eliminaron los insolubles por filtración y la solución se purificó por cromatografía en columna para obtener 4-bromo-N-(1,3-oxazol-2-il)piridin-2-amina como un sólido de color amarillo (0,18 g, 43 %). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,06 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 0,8 Hz, 1H).
Paso 4: N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)oxazol-2-amina
Se siguió el procedimiento del ejemplo 1 para la W-[5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]acetamida para proporcionar W-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)oxazol-2-amina (0,71g, 36 %). 1HRMN (400 MHz, CDCla) 69,0 (s, 1H), 8,35-8,40 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 1,34 (s, 12H).
2-metil-N-(4-(4,4.5.5-tetrametil-1,3.2-dioxahorolan-2-il)piridin-2-il)pirimidin-4-amina
Figure imgf000076_0001
Paso 1: N-(4-cloropiridin-2-il)-2-metilpirim idin-4-amina
Se añadió t-BuOK(1,00 M en THF, 84 ml, 84 mmol) a una mezcla agitada de 2-bromo-4 cloropiridina (14,0 g, 72,7 mmol), 2-metilpirimidin-4-amina (6,1 g, 55,9 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,82 g, 1,12 mmol) y dppf (2,48 g, 4,47 mmol) en tolueno (204 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a 110 °C durante 16 h bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se dejó enfriar hasta rt y se concentró. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar /V-(4-cloropiridin-2-il)-2-metilpirimidin-4-amina (10 g, 81 % de rendimiento). LCMS (FA): m/z= 221,0 (M+H).
Paso 2: 2-metil-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)pirimidin-4-amina
Una solución de W-(4-cloropiridin-2-il)-2-metilpirimidin-4-amina (50 g, 226,6 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (63.3 g, 249 mmol), y KOAc (66,7 g, 680 mmol) en dioxano anhidro (1340 ml) se evacuó/purgó con nitrógeno tres veces. Se añadió Pd(dppf)Cl2 (24,9 g, 34,0 mmol) y se dejó que la mezcla resultante se agitara bajo una atmósfera de nitrógeno a 110 °C durante 16 h. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta rt y luego se filtró la mezcla a través de celita. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se lavó con MTBE (300 ml) y se filtró. El residuo sólido se añadió a una mezcla de MTBE (2500 ml) y EtOAc (500 ml), se agitó durante 1 h y se filtró a través de celita. El filtrado se concentró para dar un residuo que se lavó con MTBE (300 ml) y luego se covaporizó azeotrópicamente con EtOAc (1000 ml) dos veces para obtener 2-metil-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)pirimidin-4-amina (49,5 g, 35 % de rendimiento) como un sólido de color gris. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 10,47 (br s, 1H), 8,34 (br t, J = 6,34 Hz, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,15 (br d, J = 4,52 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,33 (s, 12H).
Los reactivos fj enumerados en la tabla siguiente (Tabla 3) se prepararon de forma análoga a la descrita anteriormente para el Paso 1 a partir de los materiales de partida adecuados.
Figure imgf000077_0001
continuación
Figure imgf000078_0001
continuación
Figure imgf000079_0001
continuación
Figure imgf000080_0001
(continuación)
Figure imgf000081_0002
2-Ciclopropilpirimidin-4-amina
Figure imgf000081_0001
Una suspensión de clorhidrato de ciclopropilcarbamidina (1,0 g, 8,3 mmol) en metóxido de sodio (0,5 M en MeOH, 16,6 ml, 8,3 mmol) se dejó agitar a rt durante 30 min. La mezcla se filtró y se concentró. Se añadió etoxiacrilonitrilo (0,85 ml, 8,3 mmol) y la reacción se dejó agitar a 135 °C durante 3 h, luego se dejó enfriar a rt y se agitó durante otras 16 h. La reacción se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 2-ciclopropilpirimidin-4-amina (1,10 g, 85,0 %) como sólido. LCMS (FA): m/z= 136,2 (M+H).
2-Fenilpirimidin-4-amina
Una solución de benzamidina (0,655 ml, 5,15 mmol) en 3-etoxiacrilonitrilo (0,500 g, 5,15 mmol) se dejó agitar a 135 °C durante 3 h y luego se dejó enfriar a rt y agitar durante otras 16 h. La reacción se concentró y el compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 2-fenilpirimidin-4-amina (0,545 g, 61,8 %) como sólido. LCMS (FA): m/z= 172,4 (M+H).
N-[2-cloro-4-metil-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-ill-2.4-difluorobencenosulfonamida
Figure imgf000082_0001
Paso 1: N-(5-bromo-2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-2,4-difluorobencenosulfonamida
A una solución de 5-bromo-2-cloro-4-metilpiridin-3-amina (12 g, 54 mmol) en THF (360 ml) se añadió una solución 1,0 M de LiHMDS en THF (108 ml, 108 mmol) a -5°C. La mezcla de reacción se dejó agitar a -5°C durante 10 min. A continuación se añadió a la mezcla de reacción cloruro de 2,4-difluorobencenosulfonilo (17,3 g, 81 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a rt durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución saturada de NH4Cl (200 ml) y se extrajo con EtOAc. Las soluciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar W-(5-bromo-2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-2,4-difluorobencenosulfonamida (11,5 g, 53 %). 1HRMN (400 MHz, CDCla) ó 8,37 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 2,64 (s, 3H).
Paso 2: N-[2-cloro-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]-2,4-difluorobencenosulfonamida
Una mezcla de W-(5-bromo-2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-2,4-difluorobencenosulfonamida (6,0 g, 15,1 mmol), 4,4,4',4',5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (4.6 g, 18,1 mmol), KOAc (4,4 g, 45,3 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (3,3 g, 4,5 mmol) en 1,4-dioxano (80 ml) se desgasificó durante 10 min. La mezcla de reacción se dejó agitar bajo una atmósfera de nitrógeno a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a rt y luego se filtró y concentró. El compuesto crudo se purificó por recristalización (EtOAc y pentano) para proporcionar W-[2-cloro-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]-2,4-difluorobencenosulfonamida (1,1g, 16 %). 1HRMN (400 MHz, CDCl3) ó 8,50 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,36 (s, 12H).
2.4-difluoro-N-f2-metil-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-illbencenosulfonamida
Figure imgf000082_0002
Paso 1: N-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-2,4-difluorobencenosulfonamida
Una mezcla de 5-bromo-2-metilpiridin-3-amina (35 g, 187 mmol) y cloruro de 2,4-difluorobencenosulfonilo (47,7 g, 225 mmol) en piridina (200 ml) se dejó agitar a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (1000 ml) y se dejó agitar a rt durante 30min. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (3x100 ml) y se añadió a una mezcla de EtOAc (150 ml) y MeOH (150 ml). La mezcla se dejó agitar a rt durante 30 min. La suspensión se filtró y el sólido se secó para proporcionar W-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-2,4-difluorobencenosulfonamida (56 g, 82 %). 1h Rm N (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,66 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 2,23 (s, 3H).
Paso 2: 2,4-difluoro-N-[2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]bencenosulfonamida
Una mezcla de W-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-2,4-difluorobencenosulfonamida (56 g, 154 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (45 g, 177 mmol), KOAc (45.4 g, 463 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (11,3 g, 15,4 mmol) en 1,4-dioxano (600 ml) se desgasificó durante 10min y luego se rellenó con gas nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó agitar a 100°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt y luego se filtró. El filtrado se concentró y se diluyó con EtOAc (1500 ml). Se añadió carbón activo (50 g) a la mezcla y se dejó agitar a reflujo durante 1 h. La mezcla se filtró y se concentró de nuevo. El compuesto crudo se lavó con EtOAc caliente (3x 500 ml) y se recristalizó en EtOAc y pentano para proporcionar 2,4-difluoro-N-[2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-iljbenzenesulfonamida (30g, 47 %). 1HRMN (400 MHz, CDCl3) 58,61 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,73 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,32 (s, 12H).
diamida de N.N-dimetil-N'-f2-metil-5-f4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)oiridin-3-illsulfúrico
Figure imgf000083_0001
Paso 1: diamida de N'-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-N,W-dimetilsulfúrico
Una mezcla de 5-bromo-2-metilpiridin-3-amina (40 g, 214 mmol) y cloruro de dimetilsulfamilo (46,1 g, 321 mmol) en piridina (600 ml) se dejó agitar a 40 °C durante 72 h. La mezcla de reacción se concentró. A continuación, el residuo se diluyó con Dc M y se filtró para eliminar el sólido. El filtrado se concentró. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar diamida de N'-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-N,N-dimetilsulfúrico (30 g, 47,7 %). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,59 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 2,74 (s, 6H), 2,49 (s, 3H).
Paso 2: diamida N,N-dimetil-N'-[2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]sulfúrico
Una mezcla de diamida de N'-(5-bromo-2-meiilpiridin-3-il)-N,N-dimetilsulfúrico (20 g, 68 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (20.7 g, 81,6 mmol), KOAc (20,0 g, 204 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (9,95 g, 13,6 mmol) en 1,4-dioxano (224 ml) se desgasificó durante 10 min y luego se rellenó con gas nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó agitar a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt y luego se filtró. El filtrado se concentró y se diluyó con EtOAc (700 ml). Se añadió carbón activo (120 g) a la mezcla y se dejó agitar a reflujo durante 40 min. La mezcla se filtró y se concentró de nuevo. El compuesto crudo se purificó por recristalización (EtOAc y pentano) para proporcionar diamida de N,N-d/met/7-N'-[2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]sulfú rico (27,5g, 40 %). 1HRMN (400 MHz, CDCls) 58,61 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 2,88 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 1,27 (s, 12H).
Ejemplo 3: 6-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (como referencia)
Figure imgf000083_0002
A un matraz se añadió NaH (60 % en aceite mineral, 58,9 mg, 1,47 mmol) suspendido en THF (7,17 ml, 88,4 mmol) y se enfrió a 0 °C. Se añadió 6-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (0,15 g, 0,74 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min. A continuación se añadió bromuro de ciclopropilmetilo (0,10 ml, 1,10 mmol) y la reacción se agitó calentando a rt durante toda la noche. La mezcla de reacción cruda se sometió a partición entre EtOAc y agua, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, seguida de salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para obtener 6-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (77 mg, 42 %). LCMS (FA): m/z= 253,0 (M+H).Los intermedios que figuran en la siguiente tabla (Tabla 4) se prepararon de forma análoga a la descrita anteriormente a partir de los materiales de partida adecuados:
Figure imgf000083_0003
continuación
Figure imgf000084_0002
Ejemplo 8: W-f5-[(ciclopropilsulfonil)(metil)amino]-6-metil-3,41-bipiridin-2'-il}acetamida 1-212
Figure imgf000084_0001
Una mezcla de cloruro de ciclopropanosulfonilo (372 mg, 2,65 mmol), piridina (2,86 ml, 35,4 mmol) y 5-bromo-2-metilpiridin-3-amina (450 mg, 2,41 mmol) se dejó agitar a 80 °C durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna para obtener N-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)ciclopropanosulfonamida (468 mg, 66,8 %). LCMS (FA): m/z= 289,1; 291,1 (M+H).
Paso 2: W-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-N-metilciclopropanosulfonamida
Una mezcla de N-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)ciclopropanosulfonamida (200 mg, 0,687 mmol), carbonato de potasio (570 mg, 4,12 mmol) y yoduro de metilo (64,1 ul, 1,03 mmol) en THF (7,0 ml) se dejó agitar toda la noche a rt. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener N-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-N-metilciclopropanosulfonamida (40,0 mg, 15 %) LCMS (FA): m/z= 305/307 (M+H).
Paso 3: W-f5-[(ciclopropilsulfonil)(metil)amino]-6-metil-3,4'-bipiridin-2'-il}acetamida
En un vial de microondas se añadió N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]acetamida (45 mg, 0,17 mmol) y carbonato de potasio (125 mg, 0.924 mmol) SiliaCat DPP-Pd (81,5 mg, 0,020 mmol) y 1,4-dioxano:agua (3,1 ml, mezcla 7:1) El vial se enjuagó con nitrógeno y la reacción se calentó en el microondas a 150 °C durante 40 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt y luego se filtró a través de celita y se lavó con MeOH. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener N-{5- [(ciclopropilsulfonil)(metil)amino]-6-metil-3,4'-bipiridin-2'-il}acetamida (37 mg, 77 %). LCMS (FA): m/z= 361,2 (M+H).
Los compuestos enumerados en la siguiente tabla (Tabla 8) se prepararon de forma análoga a la descrita anteriormente a partir de los materiales de partida adecuados:
Figure imgf000085_0001
Ejemplo 8B: N-f4-[1-(fenilsulfonil)-7H-p/rro/o[3,2-ó]piridin-6-il]piridin-2-il}acetamida I-23
Figure imgf000086_0001
Siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 8, partiendo de 6-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-bjpiridina, se obtiene W-f4-[1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]piridin-2-il}acetamida (85 mg, 81 %). LCMS (FA): m/z= 393,0 (M+H).
Los compuestos enumerados en la tabla siguiente (Tabla 9) se prepararon de forma análoga a la descrita anteriormente a partir de los materiales de partida adecuados:
Figure imgf000086_0002
Ejemplo 9: N-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-2,4-difluorobencenosulfonamida I-41
Paso 1: N-(5-bromopiridin-3-il)-3-cloropropano-1-sulfonamida
En un vial de reacción se añadieron 5-bromo-2-metilpiridin-3-amina (1,29 g, 6,91 mmol), piridina (8,00 ml, 98,9 mmol) y cloruro de 2,4-difluorobenceno-1-sulfonilo (1,47 g, 6,91 mmol) y se dejó que esta mezcla de reacción se agitara a 80 °C durante 5 h. La piridina se eliminó por evaporación rotatoria y se añadió EtOAc, obteniéndose una suspensión de color amarillo oscuro. El sólido se recogió y se disolvió en MeOH. Un sólido blanco se precipitó fuera de la solución al reposar. El sólido se filtró y se lavó con MeOH para producir N- (5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-2,4-difluorobencenosulfonamida (1,84 g, 73,3 %). LCMS (FA): m/z= 318,9/321 (M+H).
Paso 2: N-(5-1 [(2,4-difluorofenil)sulfonil]aminol-6-metil-3,4'-bipiridin-2'-il)acetamida
W-(5-bromopiridin-3-il)-3-cloropropano-1-sulfonamida (0,29 g, 0,79 mmol), W-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]acetamida (0,27 g, 1.03 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (65 mg, 0,079 mmol) y carbonato de cesio (0,77 g, 2,37 mmol) se tomaron en 1,4-dioxano (2,16 ml) y agua (0,37 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt y se añadió agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por evaporación rotatoria. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar W-(5-{[(2,4-difluorofenil)sulfonil]amino}-6-metil-3,4'-bipiridin-2'-il)acetamida (142 mg, 43 %). LCMS (FA): m/z= 419,3 (M+H). 1HRMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 10,65 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,11 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 5,17 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7.73 (d, J = 2,14 Hz, 1H), 7,59 (ddd, J = 2,50, 9,06, 11,20 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,67, 5,28 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
Los compuestos enumerados en la tabla siguiente (Tabla 10) se prepararon de forma análoga a la descrita anteriormente a partir de los materiales de partida adecuados:
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000087_0001
(continuación)
Figure imgf000088_0001
continuación
Figure imgf000089_0001
(continuación)
Figure imgf000090_0001
(continuación)
Figure imgf000091_0001
(continuación)
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0002
(continuación)
Figure imgf000093_0001
(continuación)
Figure imgf000094_0001
continuación
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000095_0002
(continuación)
Figure imgf000096_0001
(continuación)
Figure imgf000097_0001
(continuación) Tabla 10.
continuación
Figure imgf000099_0001
(continuación)
Figure imgf000100_0001
(continuación)
Figure imgf000101_0001
(continuación)
Figure imgf000102_0001
(continuación)
Figure imgf000103_0001
(continuación)
Figure imgf000104_0001
(continuación)
Tabla 10.
Figure imgf000105_0003
*K2CÜ3 acuoso o Na2CÜ3 utilizado en el paso 2 en lugar de CS2CO3
tLas condiciones delpaso1 utilizan LiHMDS en THF a rt
ALas condiciones del paso 2 utilizan Pd(PPh3)4, 1,0 M de Na2CÜ3, tolueno, EtÜH, irradiación de microondas ttLascondiciones del paso 2 utilizan XPhosG3; 0.500 M de K3PO4, dioxano, irradiación de microondas a 130 °C AALas condiciones del paso 2 utilizan Pd2(dba)3, XPhos, KÜAC, dioxano, agua, 110 °C
AAALas condiciones del paso 2 utilizan K2CÜ3 en lugar de CS2CÜ3 e irradiación de microondas a 120-150 °C **Las condiciones del paso 2 utilizan SiliaCat DPP-Pd en lugar de Pd(dppf)Cl2 e irradiación de microondas ***Condiciones de separación quiral Columna: Chiralpak IF de 5 micras (250X10 mm); Valor del regulador de presión de retorno: 15 mPa Disolvente: 85 %CÜ2/15 %(0,3 % DEA en MeÜH); Caudal: 10 ml/min; Temperatura: 40 °C **** Condiciones de separación quiral Columna: Columna Chiralpak IF (250x30 mm) de 5 micras de Chiral Technologies Disolvente: Hexano/Etanol/DEA (80/20/0.1); Caudal: 35 ml/min
1Reactivo u preparado como se muestra en el Ejemplo 57
Síntesis del reactivo (s) del Ejemplo 9AT: 5-bromo-2-etilpiridin-3-amina
Figure imgf000105_0001
Se disolvió 5-bromo-2-etil-3-nitropiridina (0,503 g, 2,18 mmol) en ácido acético (4 ml, 70 mmol) y agua (1 ml, 60 mmol), después se añadió hierro (0,365 g, 6,53 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar a rt durante 3 h. Se añadieron agua y NaÜH para ajustar la mezcla de reacción a pH 8, después se añadió EtÜAc y la mezcla se filtró a través de celita y se lavó con más EtÜAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua, se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna para obtener 5-bromo-2-etilpiridin-3-amina (0,4 g, 91 %). LCMS (FA): m/z= 201,1/203,1 (M+H).
Síntesis del reactivo (u) del ejemplo 9BH: 5-bromo-3-(2,4-difluorofenilsulfonamido)-2-metilpiridina 1-óxido
Figure imgf000105_0002
A la N-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-2,4-difluorobencenosulfonamida (400 mg, 1,10 mmol) se añadió DCM (2 ml). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua helada y a esta solución se le añadió mCPBA(855 mg, 4,96 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se dejó agitar y calentar a rt durante la noche. El contenido de la reacción se purificó por cromatografía en columna y luego se secó al vacío para dar el 1-óxido de 5-bromo-3-(2,4-difluorofenilsulfonamido)-2-metilpiridina como un sólido blanco, (0,33 g, 78 %). LCMS (FA): m/z= 379,0 (M+H).
Ejemplo 9DC: N-(5-(8-fluoro-1,1-dioxido-3,4-d/fr/dro-2W-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)acetamida (I-405)
Figure imgf000106_0001
Una solución de N-(5-{[(2,4-difluorofenil)sulfonil](2-hidroxietil)amino}-3,4'-bipiridin-2'-il)acetamida en DMSO seco (0,50 ml) se trató gota a gota con una solución 1M de KOt-Bu (7,71 mg, 0,0687 mmol) en THF y se dejó agitar a rt. Después de 3 h, se añadió KOt-Bu adicional (2 equivalentes) y la mezcla se dejó agitar durante 72 h. La mezcla se trató con AcOH (53,2 ul, 0,936 mmol) y los volátiles se evaporaron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para dar N-(5-(8-fluoro-1,1-dioxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)-[3,4'-bipiridina]-2'-il)acetamida. LCMS: m/z= 429,3 (M+H).
Ejemplo 10: N-(5-{[(2-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]amino1-6-metil-3,4'-bipiridin-2'-il)acetamida I-206
Figure imgf000106_0002
Una mezcla de N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]acetamida (4,20 g, 16,0 mmol), 5-bromo-2-metilpiridin-3-amina (2,00 g, 10,7 mmol), carbonato de cesio (10,4 g, 32.1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,88 g, 1,1 mmol) en 1,4-dioxano (36,0 ml) y agua (6,0 ml) se calentó a reflujo durante 2,5 h. Después de enfriar a rt, se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron por evaporación rotatoria. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar N-(5-amino-6-metil-3,4'-bipiridin-2'-il)acetamida (0,94 g, 36 %). LCMS (FA): m/z= 243,1 (M+H).
Paso 2: N-(5-{[(2-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]amino}-6-metil-3,4'-bipiridin-2'-il)acetamida
La N- (5-amino-6-metil-3,4'-bipiridin-2'-il)acetamida (125 mg, 0,52 mmol) y el cloruro de 2-cloro-4-fluorobencenosulfonilo (0,09 ml, 0,62 mmol) se suspendieron en piridina (1,25 ml) y se calentaron a 110 °C durante la noche. La reacción se enfrió y se concentró. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar N-(5-{[(2-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]amino}-6-metil-3,4'-bipiridin-2'-il)acetamida (107 mg, 48 %). LCMS (FA): m/z= 435,1 (M+H).
Los compuestos enumerados en la tabla siguiente (Tabla 11) se prepararon de forma análoga a la descrita anteriormente a partir de los materiales de partida adecuados:
Figure imgf000107_0001
(continuación)
Figure imgf000108_0002
Los compuestos enumerados en la tabla siguiente (Tabla 11A) se prepararon de forma análoga a la descrita anteriormente a partir de los materiales de partida adecuados:
Figure imgf000108_0001
Ejemplo 10M: W-(6-cloro-5-{[(4-ciclopropil-2-fluorofenil)sulfonil]amino}-4-metil-3,4'-bipiridin-2'-il)acetamida (I-335)
Figure imgf000109_0001
M-(6-cloro-5-{[(4-ciclopropil-2-fluorofenil)sulfonil]amino}-4-metil-3,4'-bipiridin-2'-il)acetamida
A una mezcla de N-(5-{[(4-bromo-2-fluorofenil)sulfonil]amino}-6-cloro-4-metil-3,4'-bipiridin-2'-il)acetamida (0,07 g, 0.136 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (0,004 g, 0,003 mmol;) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió bromuro de ciclopropilzinc (0,50 M en THF, 3,00 ml, 1,50 mmol). La solución resultante se dejó agitar a 65 °C durante 1 h. La reacción se dejó enfriar hasta rt. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y luego con salmuera. La solución orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El compuesto crudo se purificó por HPLC para proporcionar N-(6-cloro-5-{[(4-ciclopropil-2-fluorofenil)sulfonil]amino}-4-metil-3,4'-bipiridin-2'-il)acetamida I-335 (0,031 g, 48,0 %). LCMS (FA): m/z= 475,1 (M+H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,67 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,05 (s, 2H), 7,53 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,13 - 7.04 (m, 2H), 7,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,01 (tt, J = 8,6, 5,1 Hz, 1H), 1,10 - 1,00 (m, 2H), 0,83 - 0,76 (m, 2H).
Ejemplo 11: M-[5-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-il]acetamida I-192
Figure imgf000109_0002
reactivo aa reactivo ac reactivo ad
Figure imgf000109_0003
reactivo ae
Pd(dppf)CI2, 1M K2C03
Figure imgf000109_0004
dioxano
Paso 1: W-(5-bromopiridin-3-il)-3-cloropropano-1-sulfonamida
A una solución de 3-amino-5-bromopiridina (438 mg, 2,53 mmol) en piridina (3,8 ml, 47 mmol) a 5 °C se añadió cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (0,339 ml, 2,78 mmol) gota a gota. Tras 30 minutos, la mezcla de reacción se calentó hasta rt y se vertió en una solución acuosa de NaHCO3. Se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró por evaporación rotatoria. El residuo de material crudo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener N-(5-bromopiridin-3-il)-3-cloropropano-1-sulfonamida (126 mg, 14,3 %). LCMS (AA): m/z= 312,8/314,8 (M+H).
Paso 2: 3-bromo-5-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)piridina
A una solución de N-(5-bromopiridin-3-il)-3-cloropropano-1-sulfonamida (126 mg, 0,402 mmol) en DMF (1,25 ml, 16,1 mmol) a rt se añadió NaH (60:40, hidruro de sodio:aceite mineral, 20,1 mg, 0,502 mmol). La mezcla se dejó agitar a rt durante 10 minutos y luego se calentó a 45 °C durante 2,5 h. La mezcla se sometió a partición entre EtOAc y una solución acuosa de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron por evaporación rotatoria. El residuo de material crudo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 3-bromo-5-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)piridina (72 mg, 65 %). LCMS (AA): m/z= 277/278,9 (M+H).
Paso 3: W-[5-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-il]acetamida
Se siguió el procedimiento descrito en el Paso 2 del Ejemplo 5 con la siguiente modificación: Se han utilizado 1,4 equivalentes de K2CO31M en lugar de carbonato potásico sólido. No se añadió agua adicional. La reacción produjo /V-[5-(1,1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-il]acetamida (69,0 mg, 83,4 %). LCMS (AA): m/z= 333,1 (M+H).
Los compuestos enumerados en la siguiente tabla (Tabla 12) se prepararon de forma análoga a la descrita anteriormente a partir de los materiales de partida adecuados
Tabla 12.
Figure imgf000110_0001
continuación
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000111_0002
E je m p lo 12: N -/6 -a m /n o -5 -[m e til(m e tils u lfo n il)a m in o ]-3 ,4 '-b ip ir id in -2 '- il}a c e ta m id a I-133
Figure imgf000112_0001
Paso 1: W-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)metanosulfonamida
A una solución de 2,3-diamino-5-bromopiridina (631 mg, 3,36 mmol) en piridina (11 ml, 140 mmol) enfriada a -10 °C se añadió cloruro de metanosulfonilo (273 ul, 3,52 mmol) gota a gota. Después de 30 min, la mezcla se calentó hasta rt y se dejó agitar durante 4 h. La mezcla se diluyó con tolueno y se concentró por evaporación rotatoria. El residuo se dejó agitar en MeOH durante 30 minutos y luego se concentró de nuevo por evaporación rotatoria. El residuo se sometió a partición entre EtOAc y una solución acuosa de NaHCO3 y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron por evaporación rotatoria. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener W-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)metanosulfonamida (650 mg, 73 %). LCMS (AA): m/z= 266/268 (M+H).
Paso 2: W-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-N-metilmetanosulfonamida
A una mezcla de W-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)metanosulfonamida (205 mg, 0,770 mmol) y carbonato de potasio (165 mg, 1,19 mmol) en acetona (2,5 ml, 34 mmol) se añadió yoduro de metilo (59 ul, 0,95 mmol). La mezcla se dejó agitar a rt durante la noche y luego se sometió a partición entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron por evaporación rotatoria. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener W-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-N-metilmetanosulfonamida (94 mg, 44 %). LCMS (AA): m/z= 280/282 (M+H).
Paso 3: W-f6-am/no-5-[metil(metilsulfonil)amino]-3,4'-bipiridin-2'-il}acetamida
Se siguió el procedimiento descrito en el Paso 2 del Ejemplo 5 con la siguiente modificación: Se han utilizado 2,0 equivalentes de K2CO32 M en lugar de carbonato potásico sólido. No se añadió agua adicional. La reacción produjo W-{6-am/no-5-[metil(metilsulfonil)amino]-3,4'-bipiridin-2'-il}acetamida (11 mg, 10,1 %). LCMS (AA): m/z= 336,5 (M+H).
Los compuestos enumerados en la tabla siguiente (Tabla 13) se prepararon de forma análoga a la descrita anteriormente a partir de los materiales de partida adecuados:
Figure imgf000112_0002
continuación
Figure imgf000113_0003
Ejemplo 13: N-/6-(metilamino)-5-[metil(metilsulfonil)amino]-3,4'-bipiridin-2'-il}acetamida I-147
Figure imgf000113_0002
K2CO
Figure imgf000113_0001
reactivo al reactivo an
Paso 1: N-[5-bromo-2-(metilamino)piridin-3-il]-N-metilmetanosulfonamida
A una mezcla de W-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-N-metilmetanosulfonamida (101 mg, 0,360 mmol) en DMF (1,2 ml) a 5 °C se añadió NaH (60 % en aceite mineral, 18,0 mg, 0,451 mmol). La mezcla se dejó agitar a 5 °C durante 20 min. Se añadió yoduro de metilo (28,0 ul, 0,451 mmol) y se dejó que la mezcla se agitara a 5 °C durante 1 h. La reacción se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 y luego se sometió a partición entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron por evaporación rotatoria. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna para producir W-[5-bromo-2-(metilamino)piridin-3-il]-N-metilmetanosulfonamida (85 mg, 80,0 %). LCMS (AA): m/z= 294/296 (M+H).
Paso 2: W-f6-(metilamino)-5-[metil(metilsulfonil)amino]-3,4'-bipiridin-2'-il}acetamida
Se siguió el procedimiento descrito en el Paso 2 del Ejemplo 5 con la siguiente modificación: 2.Se utilizaron 0 equivalentes de K2CO32M en lugar de carbonato potásico sólido. No se añadió agua adicional. La reacción produjo W-{6-(metilamino)-5-[metil(metilsulfonil)amino]-3,4'-bipiridin-2'-il}acetamida (82 mg, 82,2 %). LCMS (AA): m/z= 350,2 (M+H).
Los compuestos enumerados en la tabla siguiente (Tabla 14) se prepararon de forma análoga a la descrita anteriormente a partir de los materiales de partida adecuados:
Figure imgf000114_0002
Ejemplo 14: M-/4-[5-(metilsulfonil)-1-oxidopiridin-3-il]piridin-2-il}acetamida (de referencia)
Figure imgf000114_0001
reactivo ap reactivo aq
Paso 1: 1-óxido de 3-bromo-5-(metilsulfonil)piridina
Se disolvió una solución de 1-óxido de 3-bromo-5-(metilsulfonil)piridina (250 mg, 1,06 mmol) en DCM (1,8 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió porciones de mCPBA (822 mg, 4,77 mmol) y se dejó calentar a rt y agitar durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se añadió una solución de K2CO3 al 15 % y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron por evaporación rotatoria. El compuesto crudo se utilizó sin purificación adicional.
Paso 2: W-/4-[5-(metilsulfonil)-1-oxidopiridin-3-il]piridin-2-il}acetamida
El 1-óxido de 3-bromo-5-(metilsulfonil)piridina (240 mg, 0,19 mmol), la N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]acetamida (75 mg, 0.29 mmol), K2CO3 (132 mg, 0,95 mmol) y SiliaCat DPP-Pd (91 mg, 0,022 mmol) se suspendieron en dioxano (3,0 ml) y agua (0,43 ml). La mezcla de reacción se calentó a 150 °C en el microondas durante 40 minutos. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria y, a continuación, el compuesto crudo se purificó por cromatografía de columbio seguida de HPLC de preparación para dar N-/4-[5-(metilsulfonil)-1-oxidopiridin-3-il]piridin-2-il}acetamida (10 mg, 17 %). LCMS (FA): m/z= 308,1 (M+H).
Los compuestos enumerados en la tabla siguiente (Tabla 15) se prepararon de forma análoga a la descrita anteriormente a partir de los materiales de partida adecuados:
Figure imgf000115_0005
Ejemplo 15: N-[5-(ciclopropilcarbonilo)-3,4,-bipiridin-2,-il]acetamida I-8
Figure imgf000115_0004
reactivo at
reactivo as
Figure imgf000115_0001
reactivo aw
SihaCat DPP-Pd
Figure imgf000115_0003
k2c o 3
1,4-dioxano/agua
Figure imgf000115_0002
reactivo av
Paso 1: 5-Bromo-N-metoxi-N-metilpiridin-3-carboxamida
A una suspensión de ácido 5-bromonicotínico (1,12 g, 5,54 mmol) en DCM (106 ml) a 0 °C se añadió NMP (0,588 ml, 6,10 mmol), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (0,595 g, 6,10 mmol) y EDC (1,17 g, 6,10 mmol). La reacción se calentó a rt y se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y agua. La capa orgánica se lavó con HCl 0,1 M y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 5-bromo-N-metoxi-N-metilpiridin-3-carboxamida (1,39 g, 51,1 %). LCMS (FA): m/z= 245/247 (M+H).
Paso 2: (5-bromopiridin-3-il)(ciclopropil)metanona
La 5-bromo-N-metoxi-N-metilpiridin-3-carboxamida (500 mg, 1,02 mmol) se dejó agitar en THF (4,8 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota bromuro de ciclopropilmagnesio (0,5 M en THF; 10,0 ml, 5,02 mmol) y se dejó que la mezcla de reacción se agitara a 0 °C durante 30 min y luego se dejó que se calentara hasta rt. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo/agua, se inactivó con ácido y se diluyó con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener (5-bromopiridin-3-il)(ciclopropil)metanona (218 mg, 56,8 %). LCMS (FA): m/z= 226/228 (M+H).
Paso 3: W-[5-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-3,4'-bipiridin-2,-il]acetamida
Se siguió el procedimiento descrito en el Paso 2 del Ejemplo 14 para obtener N-[5-(ciclopropilcarbonilo)-3,4'-bipiridin-2'-il]acetamida (15,7 mg, 21,0 %). LCMS (FA): m/z= 282,3 (M+H).
E je m p lo 16: (5 -{ [(2 ,4 -d if lu o ro fe n il)s u lfo n il]a m in o }-6 -m e til-3 ,4 '-b ip ir id in - 2 '- il)c a rb a m a to de m e tilo I-195
Figure imgf000116_0002
reactivo ax reactivo ay
Figure imgf000116_0001
Paso 1: ácido (5-{[(2,4-difluorofenil)sulfonil]am ino}-6-metilpiridin-3-il)borónico
El boronato se preparó de manera similar a la N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]acetamida del Ejemplo 1 y se utilizó sin purificación adicional. LCMS (FA) m/z= 329,4 (M+H).
Paso 2: (5-{[(2,4-difluorofenil)sulfonil]amino}-6-metil-3,4'-bipiridin-2'-il)carbamato de metilo
Se siguió el procedimiento descrito en el Paso 2 del Ejemplo 5 para obtener (5-{[(2,4-difluorofenil)sulfonil]amino}-6-metil-3,4'-bipiridin-2'-il)carbamato de metilo (16 mg, 30 %). Lc MS (FA): m/z= 435,2 (M+H).
Los compuestos enumerados en la tabla siguiente (Tabla 16) se prepararon de forma análoga a la descrita anteriormente a partir de los materiales de partida adecuados:
Figure imgf000116_0003
Ejemplo 18: M-f4-[1-(ciclopropilmetil)-2,2-dioxido-1,3-dihidro[1,2,5]tiadiazolo[3,4-£]piridin-6-il]piridin-2-il}acetamida I-29
Figure imgf000117_0001
Una mezcla de N-(6-am/no-5-[(ciclopropilmetil)amino]-3,4'-bipiridin-2'-il}acetamida (0,100 g, 0,336 mmol) y sulfamida (0,048 g, 0,504 mmol) en piridina (0,71 ml, 8,8 mmol) se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a rt y la piridina se eliminó por evaporación rotatoria. Se añadió DMF y la mezcla se filtró a través de celita. El sobrenadante se concentró y se purificó por HPLC preparativa para producir N-/4-[1-(ciclopropilmetil)-2,2-dioxido-1,3-dihidro[1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]piridin-6-il]piridin-2-il}acetamida (76 mg, 62,9 %). Lc Ms (FA): m/z= 360,2 (M+H).
Los compuestos enumerados en la tabla siguiente (Tabla 18) se prepararon de forma análoga a la descrita anteriormente a partir de los materiales de partida adecuados (es decir, I-53):
Figure imgf000117_0002
E je m p lo 19: W -/5 -[(íE )-3 -(4 -f lu o ro fe n il) -3 -o x o p ro p -1 -e n -1 -il] -3 ,4 ,-b ip ir id in -2 ,-il}a c e ta m id a I-188
Figure imgf000118_0001
Paso 1: (2E)-3-(5-bromopiridin-3-il)-1-(4-fluorofenil)prop-2-en-1-ona
A una solución de 4'-fluoroacetofenona (0,302 ml, 2,49 mmol), 5-bromo-3-formilpiridina (0,500 g, 2,69 mmol) en agua (7,5 ml) y MeOH (7,5 ml, 184 mmol) se añadió una solución de hidróxido de sodio (0,075 g, 1,9 mmol) en agua (0,747 ml, 41,4 mmol). Se observó un precipitado en 2 minutos. Tras 2 h, el precipitado se filtró y se recogió para producir (2E)-3-(5-bromopiridin-3-il)-1-(4-fluorofenil)prop-2-en-1-ona (67,4 mg, 88,4 %). LCMS (AA): m/z= 307,9 (M+H). Paso 2: W-f5-[(í£)-3-(4-fluorofenil)-3-oxoprop-1-en-1-il]-3,4'-bipiridin-2,-il}acetamida
Se siguió el procedimiento descrito en el Paso 2 del Ejemplo 5 con la siguiente modificación: La reacción se calentó en el microondas a 120 °C durante 30 minutos para producir W-{5-[(1E)-3-(4-fluorofenil)-3-oxoprop-1-en-1-¡l]-3,4'-bipiridin-2'-il}acetamida (30 mg, 15,2 %). LCMS (FA): m/z= 362 (M+H).
El compuesto enumerado en la tabla siguiente (Tabla 19) se preparó de forma análoga a la descrita anteriormente a partir de los materiales de partida adecuados:
Figure imgf000118_0002
E je m p lo 20: 2 ,-a c e ta m id o -6 -a m in o -N ,W -d /m e f/7 -3 ,4 '-b ip ir id in -5 -c a rb o x a m id a (d e re fe ren c ia )
Figure imgf000119_0001
reactivo bj reactivo bl
Figure imgf000119_0002
reactivo bm
Pd(dppf)CI2, 2 M K2C03
dioxano
Figure imgf000119_0003
Paso 1: 2-amino-5-bromo-N,N-dimeti7nicotinamida
El ácido 2-Amino-5-bromonicotinico (390 mg, 1,8 mmol) y la DIEA (2,38 ml, 13,7 mmol) se dejaron agitar en DCM (46,5 ml). Se añadió TBTU (1,44 g, 4,49 mmol) y la reacción se dejó agitar a rt durante 15 min. Se añadió dimetilamina (2 M en THF; 7,19 ml, 14,4 mmol) y la reacción se dejó agitar a rt durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con d Cm . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo de material crudo se purificó por cromatografía en columna para obtener 2-amino-5-bromo-N,N-dimetilnicotinamida(350 mg, 79,8 %). LCm S (FA): m/z= 244/246 (M+H).
Paso 2: 2'-acetamido-6-amino-N,N-met/7-3,4'-bipiridin-5-carboxamida
Se cargó un tubo de microondas con N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]acetamida (153 mg, 0,582 mmol), 2-amino-5-bromo-N,N-dimetilnicotinamida(115 mg, 0,471 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 0,030 mmol). Se añadió 1,4-dioxano (3,7 ml, 47 mmol) y carbonato potásico (2 M en agua; 0,471 ml, 0,942 mmol). El tubo se purgó con nitrógeno y se calentó a 130 °C durante 30 minutos en el microondas. La mezcla se sometió a partición entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener 2'-acetamido-6-amino-N,N-dimetil-3,4'-bipiridin-5-carboxamida (75 mg, 53,2 %). LCMS (Aa ): m/z= 300,1 (M+H).
Los compuestos enumerados en la tabla siguiente (Tabla 20) se prepararon de forma análoga a la descrita anteriormente a partir de los materiales de partida adecuados:
Figure imgf000119_0004
(continuación)
Figure imgf000120_0001
(continuación)
Figure imgf000121_0001
(continuación)
Figure imgf000122_0002
Figure imgf000122_0001
(continuación)
Figure imgf000123_0003
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000123_0002
Ejemplo 34: W-f6-c/oro-4-meí/7-2,-[(2-metilpirim idin-4-il)amino]-3,4,-bipiridin-5-il}-2,4-difluorobencenosulfonamida (I-299)
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Paso 1: W-(5-bromo-2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-2,4-difluorobencenosulfonamida
A una solución de 5-bromo-2-cloro-4-metilpiridin-3-amina (12 g, 54 mmol) en THF (360 ml) se añadió una solución de LiHMDS en THF (1,0 M, 108 ml, 108 mmol) a -5 °C. La mezcla de reacción se dejó agitar a -5 °C durante 10 min. A continuación se añadió a la mezcla de reacción cloruro de 2,4-difluorobencenosulfonilo (17,3 g, 81 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a rt durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (200 ml) y se extrajo con EtOAc. Las soluciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar N-(5-bromo-2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-2,4-difluorobencenosulfonamida (11,5 g, 53 %). 1HRMN (400 MHz, CDCla) ó 8,37 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 2,64 (s, 3H).
Paso 2: W-/6-C/oro-4-mef/7-2'-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-3,4,-bipiridin-5-il}-2,4-difluorobencenosulfonamida (I-299)
W-(5-bromo-2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-2,4-difluorobencenosulfonamida (6,40 g, 16,1 mmol), 2-metil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]pirimidin-4-amina (6.0 g, 19 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (431 mg, 0,524 mmol) se combinaron en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación. Se añadió 1,4-dioxano desgasificado (125 ml) y carbonato potásico desgasificado en agua (1,0 M, 32,2 ml, 32,2 mmol). El matraz se evacuó y se rellenó con argón tres veces y luego se dejó que la mezcla de reacción se agitara durante toda la noche a 105 °C bajo una atmósfera de argón. La reacción se dejó enfriar hasta rt y luego se filtró a través de un embudo fritado. El filtrado se concentró a ~la mitad del volumen y luego se vertió lentamente en una solución salina agitada (750 ml). La mezcla resultante se agitó y el pH se ajustó a ~ 6.5 mediante la adición lenta de IN HCl. El precipitado que se formó se recogió por filtración y se secó al aire para dejar un sólido de color gris. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar W-{6-c/oro-4-mef//-2'-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-3,4'-bipiridin-5-il}-2,4-difluorobencenosulfonamida I-299 (4,3 g, 53 %) como polvo blanco. LCMS (Fa ): m/z= 503,1 (M+H). 1h Rm N (400 m Hz , DMSO-d6) ó ppm 10,66 (br s, 1 H), 10,32 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 5,09 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 5,74 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7,71 - 7,89 (m, 2 H), 7,55 - 7,71 (m, 2 H), 7,28 (m, 1 H), 7,07 (br d, J = 3,76 Hz, 1 H), 2,48 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H).
Los compuestos enumerados en la tabla siguiente (Tabla 27) se prepararon de forma análoga a la descrita anteriormente a partir de los materiales de partida adecuados:
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(continuación)
Figure imgf000125_0001
(continuación)
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Síntesis del reactivo (dr) del Ejemplo 34A: 5-bromo-2-cloro-4-etilpiridin-3-amina
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Paso 1: 5-bromo-4-etilpiridin-2-amina
A una mezcla de 4-etilpiridin-2-amina (40 g, 327,4 mmol) y acetato de amonio (2,5 g, 32 mmol) en ACN (1.200 ml) se añadió NBS (61,2 g, 343 mmol) a rt. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 minuto a rt. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las soluciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 5-bromo-4- etilpiridin-2-amina (60 g, 91 %).
Paso 2: 5-bromo-4-etil-3-nitropiridin-2-amina
A una solución de 5-bromo-4-etilpiridin-2-amina (35 g, 174 mmol) en H2SO4 concentrado (520 ml) se añadió HNO3 (18 ml, 261 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 3 h a rt. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo (800 g) y agua (800 g). El pH se ajustó a 10 mediante la adición de una solución acuosa de NaOH. El precipitado amarillo claro resultante se recogió por filtración y se lavó con agua dos veces (200 ml). La torta del filtro se disolvió en THF (70 ml) a 45 °C. Se añadió agua (500 ml) y la mezcla se dejó agitar durante 1 h a -10 °C a 0 °C. El compuesto crudo se recogió por filtración para proporcionar 5- bromo-4-etil-3-nitropiridin-2-amina (50 g, 58 %). 1HRMN (400 MHz, CDCb) ó 8,28 (s, 1H), 5,78 (s, 2H), 2,85 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Paso 3: 5-bromo-4-etil-3-nitropiridin-2(VH)-ona
A una solución de 5-bromo-4-etil-3-nitropiridin-2-amina (53 g, 215 mmol) en H2SO4 (20 wt %, 1600 ml) se añadió una solución de NaNO2 (29,7 g, 430 mmol) en agua (140 ml) gota a gota a -5 °C. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 30 minutos a -5 °C. El precipitado amarillo pálido resultante se recogió por filtración y se lavó con agua (200 ml). El compuesto crudo se secó al vacío para proporcionar 5-bromo-4-metil1-3-nitropiridin-2(1H)-ona (41 g, 77 %).
1HRMN (400 MHz, CDCla) ó 7,72 (s, 1H), 2,67 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Paso 4: 5-bromo-2-cloro-4-etil-3-nitropiridina
A una solución de 5-bromo-4-etil-3-nitropiridin-2(1H)-ona (41 g, 166 mmol) en POCl3 (200 ml) se añadió DMF (41 ml, 531 mmol) a rt. La mezcla de reacción se dejó agitar a 120 °C durante 2 h. A continuación, se eliminó el POCl3 por destilación. El residuo se vertió lentamente en agua y el pH se ajustó a pH = 6-8 mediante la adición de NaHCO3 acuoso. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 5-bromo-2-cloro-4-etil-3-nitropiridina (34 g, 59 %). 1HRMN (400 MHz, CDCb) ó 8,59 (s, 1H), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Paso 5: 5-bromo-2-cloro-4-etilpiridin-3-amina
A una solución de 5-bromo-2-cloro-4-etil-3-nitropiridina (32 g, 121 mmol) en EtOH (300 ml) y agua (75 ml) se añadió NH4Cl (19,4 g, 361 mmol) y Fe (20,2 g, 362 mmol) en porciones a reflujo. La mezcla de reacción se dejó agitar a reflujo durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se concentró. La solución acuosa se extrajo con EtOAc, y las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 5-bromo-2-cloro-4-etilpiridin-3-amina (26 g, 91 %).
1HRMN (400 MHz, CDCb) ó 7,90 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS (FA): m/z= 235,0 (M+H).
S ín te s is d e l re ac tiv o (d t) d e l E je m p lo 34D : N -(5 -b ro m o -2 ,4 -d im e tilp ir id in -3 -il)-2 ,4 -d if lu o ro b e n c e n o s u lfo n a m id a
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\ X I
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reactivo
Fe, NH4CI Piridina
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2. NaOH/Metanol
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reactivo dy
Paso 1: 2-(5-bromo-4-metil-3-nitropiridin-2-il)malonato de dimetilo
A una suspensión de NaH (60 % en aceite mineral, 0,64 g, 0,016 mol) en DMF (14 ml) se añadió lentamente malonato de dimetilo (1,70 ml, 0,0149 mol). Tras la adición, la mezcla de reacción se dejó agitar durante 10 min. Se añadió 2-cloro-3-nitro-5-bromo-4-picolina (2,50 g, 9,90 mmol) en DMF (4,7 ml). La mezcla naranja resultante se dejó agitar a 40 °C durante la noche. La mezcla se vertió cuidadosamente en NaHCO3 0,5M y se extrajo con Et2O dos veces. Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar malonato de dimetilo (5-bromo-4-metil-3-nitropiridin-2-il) (3,17 g, 90 %). LCMS (FA): m/z= 347,3 (M+H).
Paso 2: 5-Bromo-2,4-dimetil-3-nitropiridina
Al malonato de dimetilo (5-bromo-4-metil-3-nitropiridin-2-il) (2,75 g, 7,92 mmol) se añadió ácido clorhídrico 12,0 M (15 ml, 0,18 mol). La mezcla de reacción se dejó agitar a 105 °C hasta que la LCMS mostró una conversión completa. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de salmuera y se extrajo con Et2O tres veces. Las soluciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera dos veces, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna para dar 5-bromo-2,4-dimetil-3-nitropiridina (1,15g, 60 %). LCMS (FA): m/z= 231,0 (M+H).
Paso 3: 5-Bromo-2,4-dimetilpiridin-3-amina
A un matraz que contenía 5-bromo-2,4-dimetil-3-nitropiridina (1,15 g, 4,98 mmol) se añadió EtOH (4,3 ml), agua (4,3 ml), hierro (1,17g, 20,9 mmol) y cloruro de amonio (1,17g, 21,8mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se concentró para dar un sólido crudo. El sólido se trituró con agua y se filtró para dar 5-bromo-2,4-dimetilpiridin-3-amina (630 mg, 69 %). LCMS (FA): m/z= 201,0 (M+H).
Paso 4: W-(5-Bromo-2,4-dimetilpiridin-3-il)-2,4-difluorobencenosulfonamida
A una solución de 5-bromo-2,4-dimetilpiridin-3-amina (0,20 g, 0,99 mmol) en piridina (1,04 ml, 12,9 mmol) se añadió cloruro de 2,4-difluorobenceno-1-sulfonilo (0,171 ml, 1,27 mmol).27 mmol) La mezcla se dejó agitar a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto como una mezcla de mono y bis sulfamato. La mezcla del producto se disolvió en MeOH (10 ml) y en NaOH (10 ml) y se dejó calentar a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se convirtió en una solución clara, y la LCMS mostró una reacción completa. El pH de la solución se ajustó a 5 - 6 mediante la adición de IN HCl. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las soluciones orgánicas se combinaron y se concentraron para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna para dar W-(5-bromo-2,4-dimetilpiridin-3-il)-2,4-difluorobencenosulfonamida (187 mg, 50 %). LCMS (FA): m/z= 379,0(M+H).
Los productos intermedios enumerados en la siguiente tabla (Tabla 28) se prepararon de forma análoga a la descrita anteriormente a partir de los materiales de partida adecuados:
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Ejemplo 34H: 6-cloro-4-metil-N-2'-(2-metilpirimidin-4-il)-3,4'-bipiridin-2',5-diamina (de referencia)
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Una mezcla de 5-bromo-2-cloro-4-metilpiridin-3-amina (0,59 g, 2,67 mmol), 2-metil-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)pirimidin-4-amina (0,92 g, 2.94 mmol) y el complejo Pd(dppf)Cl2 con DCM (1:1) (0,074 g, 0,090 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y K2CO3 acuoso 1M (2,6 ml) se sometió a irradiación de microondas durante 30 min a 130 °C. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta rt y se filtró a través de celita. El filtrado se diluyó con EtOAc, y la solución se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 6-cloro-4-metil-N-2'-(2-metilpirimidin-4-il)-3,4'-bipiridin-2',5-diamina I-226 (0,25 g, 29 %). LCMS (FA): m/z= 327,1(M+H).
Los compuestos enumerados en la tabla siguiente (Tabla 29) se prepararon de forma análoga a la descrita anteriormente a partir de los materiales de partida adecuados:
Figure imgf000129_0003
Figure imgf000129_0002
Ejemplo 35: W-f6-c/oro-5,-fluoro-4-metil-2,-[(2-metilpirim idin-4-il)amino]-3,4,-bipiridin-5-il}-2,4-difluorobencenosulfonamida (I-294)
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Una mezcla de N-(2-cloro-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-2,4-difluorobencenosulfonamida (0,162 g, 0.364 mmol) (véase el Ejemplo 1 anterior), N-(4-cloro-5-fluoropiridin-2-il)-2-metilpirimidin-4-amina (0,067 g, 0,280 mmol) (véase el Ejemplo 1 anterior), XPhos (0.004 g, 0,008 mmol), XPhosG3 (0,007 g, 0,008 mmol), y K3PO4 desgasificado (0,50 M en agua, 1,10 ml, 0,56 mmol) en 1,4-dioxano desgasificado (1,0 ml) se dejó agitar a 105 °C durante 2 h. La reacción se dejó enfriar hasta rt y luego se filtró a través de celita. El filtrado se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La solución orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar N-f6-c/oro-5'-fluoro-4-metil-2'-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-3,4'-bipiridin-5-il}-2,4-difluorobencenosulfonamida I-294 (0,11 g, 75 %). LCMS (FA): m/z= 521,1 (M+H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 510,69 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,46 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7.87 - 7,74 (m, 2H), 7,68 - 7,55 (m, 1H), 7,51 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,34 - 7,23 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
Los compuestos enumerados en la tabla siguiente (Tabla 30) se prepararon de forma análoga a la descrita anteriormente a partir de los materiales de partida adecuados:
Figure imgf000130_0002
(continuación)
Figure imgf000131_0001
(continuación)
Figure imgf000132_0001
(continuación) Tabla 30.
(continuación)
Figure imgf000134_0001
(continuación)
Figure imgf000135_0001
(continuación)
Figure imgf000136_0001
(continuación)
Figure imgf000137_0001
(continuación)
Figure imgf000138_0001
(continuación)
Figure imgf000139_0003
Síntesis del reactivo (ee) del Ejemplo 35AE: W-(4-bromo-1-oxidopiridin-2-il)acetamida
Figure imgf000139_0001
A una solución de N-(4-bromopiridin-2-il)acetamida (350 mg, 1,6 mmol) en DCM (20 ml) se añadió mCPBA (1,26 g, 7,3 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó agitar a rt durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con agua y solución saturada de K2CO3 y se extrajo con DCM. La mezcla de reacción se dejó agitar a rt durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con agua y solución saturada de K2CO3, y se extrajo con DCM. Las soluciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar N-(4-bromo-1-oxidopiridin-2-il)acetamida (340 mg, 90 %). LCMS (FA): m/z= 231,3 (M+H).
Síntesis del reactivo (ee) del Ejemplo 35AH: W-(4-bromopiridin-2-il)pirrolidin-1-carboxamida
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Paso 1: W-(4-bromopiridin-2-il)-3-oxobutanamida
Se añadió en porciones 2-amino-4-bromopiridina (5,00 g, 29,0 mmol) a una solución a reflujo del éster etílico del ácido 3-oxobutanoico (3,70 ml, 29,0 mmol) en xilenos (15 ml) durante 1 h. La reacción se dejó enfriar hasta rt y se concentró. Se añadió DCM al residuo y se filtró la mezcla. El filtrado se concentró y el compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar N-(4-bromopiridin-2-il)-3-oxobutanamida (0,60 g, 8 %). LCMS (FA): m/z= 257,2 (M+H).
Paso 2: W-(4-bromopiridin-2-il)pirrolidin-1-carboxamida
Una solución de N-(4-bromopiridin-2-il)-3-oxobutanamida (0,13 mg, 0,52 mmol) y pirrolidina (0,40 ml, 5,0 mmol) en tolueno (10 ml) se dejó agitar a reflujo durante 3,5 h. La reacción se dejó enfriar a rt y se concentró. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna para dar N-(4-bromopiridin-2-il)pirrolidin-1-carboxamida (0,07 g, 47 %). LCMS (FA): m/z = 270,1 (M+H).
Síntesis del reactivo (ee) del Ejemplo 35AF: W-(4-cloropiridin-2-il)ciclobutanocarboxamida
Figure imgf000140_0001
Se añadió ácido ciclobutanocarboxílico (0,659 ml, 6,98 mmol) a una solución agitada de 2-amino-4-cloropiridina (0,833 g, 6,48 mmol), T3P (50 % en EtOAc, 4,2 ml, 7,0 mmol) y TEA (1,95 ml, 14,0 mmol) en THF (10 ml). La solución resultante se dejó agitar en un baño de aceite a 41 °C durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó enfriar hasta rt y se inactivó vertiendo en agitación solución salina (~30 ml). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Las soluciones orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para dar N-(4-cloropiridin-2-il)ciclobutanocarboxamida (0,892 g, 65 % de rendimiento) como sólido blanco. LCMS (FA): m/z= 211,1 (M+H).
Síntesis del reactivo (ee) del Ejemplo 35AW: (4-cloropiridin-2-il)carbamato de etilo
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Se añadió EtOH (0,741 ml, 12,7 mmol) a una solución agitada de ácido 4-cloropicolínico (1,00 g, 6,35 mmol), T3P al 50 % en EtOAc (4,2 ml, 7,0 mmol), azidotrimetilsilano (0,93 ml, 7,0 mmol), y
TEA (1,3 ml, 9,5 mmol) en THF (10 ml). La solución resultante se dejó agitar a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras enfriar a rt, la mezcla de reacción se vertió en solución salina agitada (~30 ml). El precipitado que se formó se recogió en un embudo fritado, se lavó con agua y se secó para dar el producto crudo como un polvo de color canela. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar (4-cloropiridin-2-il)carbamato de etilo (0,93 g, 73 %) como polvo blanco. LCMS (FA): m/z= 201,0 (M+H).
Los compuestos enumerados en la tabla siguiente (Tabla 30a) se prepararon de forma análoga a la descrita anteriormente a partir de los materiales de partida adecuados:
Figure imgf000140_0003
(continuación)
Figure imgf000141_0003
Síntesis del reactivo (ee) del Ejemplo 35AP: W-(4-cloro-6-metilpiridin-2-il)acetamida
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A una solución de 4-cloro-6-metilpiridin-2-amina (416 mg, 2,92 mmol) en anhídrido acético (5,89 ml) se añadió DMAP (3,6 mg, 0,029 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a 140 °C durante 3h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar N-(4-cloro-6-metilpiridin-2-il)acetamida (420 mg, 78 %). LCMS (FA): m/z= 185,0 (M+H).
Ejemplo 36: M-(6-cloro-5-{[(2,4-difluorofenil)sulfonil]amino}-4-metil-3,4'-bipiridin-2'-il)ciclopropano carboxamida (I-308)
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Paso 1: W-(5-bromo-2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-2,4-difluorobencenosulfonamida
A una solución de 5-bromo-2-cloro-4-metilpiridin-3-amina (12 g, 54 mmol) en THF (360 ml) se añadió LiHMDS (1M en THF, 108 ml, 108 mmol) a -5 °C. La mezcla de reacción se dejó agitar a -5 °C durante 10 min. A la mezcla de reacción se añadió cloruro de 2,4-difluorobencenosulfonilo (17,3 g, 81 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a rt durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las soluciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar N-(5-bromo-2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-2,4-difluorobencenosulfonamida (11,5 g, 53 %). LCMS (FA): m/z= 396,9 (M+H). 1HRMN (400 MHz, CDCls) 58,37 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 2,64 (s, 3H).
Paso 2: W-(6-cloro-5-{[(2,4-difluorofenil)sulfonil]amino}1 -4-metil-3,4'-bipiridin-2'-il)ciclopropano carboxamida (I-308)
Una mezcla de N-(5-bromo-2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-2,4-difluorobencenosulfonamida (6,75 g, 17 mmol), N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]ciclopropanocarboxamida (5.87 g, 20,4 mmol) y complejo de Pd(dppf)Cl2 con DCM (1:1) (470 mg, 0,57 mmol) en 1,4-dioxano (133 ml) y K2CO3 (1M en agua, 34 ml) se dejó agitar a 105°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las soluciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar N-(6-cloro-5-{[(2,4-difluorofenil)sulfonil]amino}-4-metil-3,4'-bipiridin-2'-il)ciclopropanocarboxamida I-308 (6,5 g, 80 %). LCMS (FA): m/z= 479,3(M+H). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,01 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 0,82 (m, 4H).
Los compuestos enumerados en la tabla siguiente (Tabla 31) se prepararon de forma análoga a la descrita anteriormente a partir de los materiales de partida adecuados:
Figure imgf000142_0001
(continuación)
Figure imgf000143_0001
(continuación)
Figure imgf000144_0002
Ejemplo 38: Azetidin-1-il(6-metil-2,-((2-metilpirimidin-4-il)amino)- 3,4'-bipiridin-5-il)metanona (I-304)
Figure imgf000144_0001
Paso 1: Azetidin-1-il(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)metanona
Al ácido 5-bromo-2-metilnicotínico (0,420 g, 1,94 mmol) en DCM (12,3 ml) se añadió DIEA (0,34 ml, 1,94 mmol), TBTU (1,25 g, 3,89 mmol) y azetidina (0,087 ml, 1,30 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a rt. El exceso de disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar azetidin-1-il(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)metanona (0,35 g, 80 %). LCMS (FA): m/z= 255,0 (M+H)
Paso 2: Ácido (5-(Azetidin-1-carbonil)-6-metilpiridin-3-il)borónico
A la azetidin-1-il(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)metanona (0,20 g, 0,78 mmol) y el bis(pinacolato)diboro (239 mg, 0,94 mmol) se añadieron Pd(dppf)Cl2 (77mg, 0,094 mmol), acetato de potasio (227 mg, 2,31 mmol) y 1,4-dioxano (8,63 ml). El matraz se enjuagó con n2 y se dejó agitar a 90 °C durante 6,5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita. La torta de filtración se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró para dar ácido (5-(azetidin-1-carbonilo)-6-metilpiridin-3-il)borónico. El material crudo se utilizó sin purificar. (0.17 g, 84 %). LCMS (FA): m/z = 221,0 (M+H).
Paso 3: Azetidin-1-il(6-metil-2'-((2-metilpirim idin-4-il)amino)-3,4'-bipiridin-5-il)metanona
A un vial se añadió N-(4-cloropiridin-2-il)-2-metilpirimidin-4-amina (230,15 mg, 1,04 mmol), una solución de ácido [5­ (azetidin-1 -ilcarbonil)-6-metilpiridin-3-il]borónico (170 mg, 0.77 mmol) en 1,4-dioxano (2,2 ml), XPhos (16,04 mg, 0,034 mmol), XPhosG3 (31,18 mg, 0,037 mmol) y 0,500 M de fosfato potásico en agua (4,45 ml, 2,23 mmol). El vial se enjuagó a fondo con N2 y se dejó agitar a 90 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita. La torta del filtro se lavó con MeOH y el filtrado se concentró. El residuo se sometió a partición en EtOAc y agua. La solución acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para dar azetidin-1-il(6-metil-2'-((2-metilpirimidin-4-il)amino)-3,4'-bipiridin-5-il)metanona I-304 (0,16 g, 58 %). LCMS (FA): m/z= 361,2 (M+H).
Los compuestos enumerados en la tabla siguiente (Tabla 33) se prepararon de forma análoga a la descrita anteriormente a partir de los materiales de partida adecuados:
Figure imgf000145_0002
Ejemplo 39: ácido 6-metil-2,-((2-metilpirimidin-4-il)amino)-[3,4,-bipiridina]-5-carboxílico (como referencia) y N- (ciclopropilmetil)-6-metil-2,-((2-metilpirimidin-4-il)amino)-[3,4,-bipiridina]-5-carboxamida (como referencia)
Figure imgf000145_0001
reactivo ev reactivo ex
Paso 1: Ácido 6-metil-2'-((2-metilpirim idin-4-il)amino)-3,4'-bipiridin-5-carboxílico
En un vial de microondas se añadió 2-metil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]pirimidin-4-amina (101 mg, 0,325 mmol), 5-bromo-2-metilnicotinicacid (70.19 mg, 0,325 mmol), Pd(dppf)Cl2 (7,43 mg, 0,0090 mmol), carbonato potásico (61,07 mg, 0,44 mmol), 1,4-dioxano (2,2 ml, 28 mmol) y agua (0,053 ml, 2,92 mmol). El vial se enjuagó a fondo con N2 y luego se sometió a irradiación de microondas a 125 °C durante 40 min. La mezcla de reacción se filtró y el sólido obtenido se secó y se purificó mediante cromatografía en columna para dar ácido 6-metil-2'-((2-metilpirimidin-4-il)amino)-[3,4'-bipiridina]-5-carboxílico I-253 (0,036 g, 34 %). LCMS (FA): m/z= 322,0 (M+H).
Paso 2: N-(ciclopropilmetil)-6-metil-2'-((2-metilpirim idin-4-il)amino)-3,4'-bipiridin-5-carboxamida
Al ácido 6-metil-2'-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-3,4'-bipiridin-5-carboxílico (50,00 mg, 0,156 mmol) se añadió DCM (1,48 ml, 23,03 mmol) y DIeA (0,081 ml, 0,48 mmol) y TBTU (74,94 mg, 0,23 mmol). A esta mezcla de reacción agitada, se añadió ciclopropilmetilamina (0,068 ml, 0,78 mmol) y se dejó que la mezcla de reacción se agitara a rt durante 5 h. La mezcla de reacción se sometió a partición en EtOAc y agua. La solución acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para dar N-(ciclopropilmetil)-6-metil-2'-((2-metilpirimidin-4-il)amino)-3,4'-bipiridin-5-carboxamida como sólido blanco I-285 (0,021 g, 36 %). Lc Ms (FA): m/z= 375,2 (M+1).
Los compuestos enumerados en la tabla siguiente (Tabla 34) se prepararon de forma análoga a la descrita anteriormente a partir de los materiales de partida adecuados:
Figure imgf000146_0002
Ejemplo 45: N-[4-(8-{[(2,4-difluorofenil)sulfonil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)piridin-2-il]acetamida (I-340)
Figure imgf000146_0001
Paso 1: 5-cloro-3-yodopiridin-2-amina
A una solución de 2-amino-5-cloropiridina (5,11 g, 39,7 mmol) en benceno (110 ml) y AcOH (2,3 ml) se añadió N-yodosuccinimida(8,94 g, 39,7 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a 100°C durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera. La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó para obtener el producto crudo como sólido rojo oscuro. El producto crudo se redisolvió en EtOAc y se lavó con solución de bisulfito sódico dos veces, seguido de salmuera. La solución se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener la 5-cloro-3-yodopiridin-2-amina como polvo amarillo (1,75 g, 17,3 %). LCMS (FA): m/z= 254,0 (M+H).
Paso 2: 6-cloro-8-yodo[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridine
A una mezcla de 5-cloro-3-yodo-piridin-2-ilamina (1,54 g, 6,05 mmol) en EtOH (15 ml) se añadió 1,1-dimetoxi-N,N- dimetilmetanamina(1,1 ml, 8,6 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a 80 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se añadió MeOH (7,0 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron piridina (1,2 ml) y ácido hidroxilamina-O-sulfónico (1,00 g, 8,84 mmol). La mezcla se dejó agitar durante la noche mientras se calentaba a rt. La mezcla se cargó en seco sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía para obtener 6-cloro-8-yodo[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina como polvo blanco (1,09 g, 64,4 %). LCMS (Fa ): m/z= 279,9 (M+H).
Paso 3: W-(6-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-2,4-difluorobencenosulfonamida
Una mezcla de 6-cloro-8-yodo[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (0,315 g, 1,13 mmol), 2,4-difluorobencenosulfonamida (0,258 g, 1,34 mmol), yoduro de cobre(I) (32 mg, 0,17 mmol) y carbonato de cesio (0,776 g, 2,38 mmol) se colocó en un vial de microondas. El recipiente fue evacuado y rellenado con argón 3 veces. Se añadió DMF (4,73 ml) y etilendiamina (82 mg, 1,4 mmol). La mezcla se sometió a irradiación de microondas a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Las soluciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna para dar N-(6-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-9-il)-2,4-difluorobencenosulfonamida (60 mg, 15 %) como sólido de color gris. LCMS (FA): m/z= 345,0 (M+H).
Paso 4: N-[4-(8-{[(2,4-difluorofenil)sulfonil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)piridin-2-il]acetamida
Una mezcla de N-(6-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-2,4-difluorobencenosulfonamida (0,060 g, 0,17 mmol) , N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]acetamida (0,046 g, 0.17 mmol), (2-diclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1[2-(2'-amino-1,1'-bifenilo)]metanosulfonato de paladio(II) (8,19 mg, 0.0087 mmol) y 2-diclohexilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1 '-bifenilo (8,30 mg, 0,017 mmol) se colocaron en un vial de microondas. El recipiente fue evacuado y rellenado con argón 3 veces. Se añadió 1,4-Dioxano (1,36 ml) y fosfato de potasio (0,050 M en agua, 0,696 ml, 0,348 mmol). La mezcla se sometió a una irradiación de microondas a 130 °C durante 30 minutos. Porciones adicionales de N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]acetamida (0,091 g, 0,35 mmol), (2-diclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo)[2-(2'-amino-1,1'-bifenilo)]metanosulfonato de paladio(II) (8.0 mg, 0,0085 mmol), 2-diclohexilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1 '-bifenilo (8,0 mg, 0,017 mmol) y fosfato de potasio (0,50 M en agua, 1,00 ml) y la mezcla se dejó agitar a 120 °C durante otros 20 min. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Las soluciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna para dar N-[4-(8-{[(2,4-difluorofenil)sulfonil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)piridin-2-il]acetamida I-340 (7 mg, 9 %) como sólido blanco. LCMS (FA): m/z= 444,8 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 610,70(s, 1H), 9,25(s, 1H), 8,55(m, 1H), 8,40(d, J=5,6, 1H), 8,38 (m, 1H), 8.03 (dd, J1=6,4, J2=8,4, 2H), 7,70(m, 1H), 7,50(d, J=5,6, 1H), 7,23(t, J1=7,6, J2=10, 1H), 2,15 (s, 3H).
Ejemplo 47: N-[5-(6-metil-1,1-dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-il]acetamida (de referencia)
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Paso 1: 2-metil-1,2,6-tiadiazinano 1,1-dióxido
Una mezcla de N-metil-1 ,3-propanodiamina (2,06 g, 23,4 mmol) y sulfamida (0,748 g, 7,78 mmol) se selló en un vial de microondas y se llenó de argón. El vial se dejó agitar a 50 °C durante la noche y luego a 160 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar 1-metil-1,2,6-tiadiazinano (0,82g, 70 %).
Paso 2: 2-(5-bromopiridin-3-il)-6-metil-1,2,6-tiadiazinano 1,1-dióxido
Una mezcla de 3,5-dibromopiridina (0,234 g, 0,988 mmol), 2-metil-[1,2,6]tiadiazinano 1,1-dióxido (0,148 g, 0,988 mmol) y óxido de cobre(I) (0,141 g, 0,988 mmol) en piridina (2,5 ml) se sometió a irradiación de microondas a 160 °C durante 20 min. La mezcla se concentró y el compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de 2-(5-bromopiridin-3-il)-6-metil-1,2,6-tiadiazinano 1,1-dióxido (0,108 g, 35,7 %) como un aceite incoloro. LCMS (FA) m/z = 306,0 (M+H).
Paso 3: W-[5-(6-metil-1,1-dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-il]acetamida
Al 2-(5-bromopiridin-3-il)-6-metil-1,2,6-tiadiazinano 1,1 -dióxido (0,108 g, 0,353 mmol), W-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]acetamida (0,104 g, 0.395 mmol), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (34,2 mg, 0,0296 mmol) en una mezcla de etanol (1,30 ml) y tolueno (1,30 ml) se añadió carbonato sódico (1,00 M en agua, 0,44 ml, 0,44 mmol). La mezcla de reacción se sometió a irradiación de microondas a 120 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Las soluciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para dar /V-[5-(6-metil-1,1 -dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-il]acetamida I-452 como sólido blanco (58mg, 50 %). %). LCMS (FA): m/z= 362,2 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,68(s, 1H), 8,82(s, 1H), 8,67(s, 1H), 8,43(d, J=5,2, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7.49 (d, J=5,2, 1H), 3,84 (dd, J1=5,2, J2=5,2, 2H), 3,63 (dd, J1=5,2, J2=5,2, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,96(m, 2H).
Los compuestos enumerados en la tabla siguiente (Tabla 37) se prepararon de forma análoga a la descrita anteriormente a partir de los materiales de partida adecuados::
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Ejemplo 50: ácido 6-cloro-2'-((ciclopropilpirim idin-4-il)am ino)-4-metil-[3,4'-bipiridina]-5-carboxílico (1-369) y azetidin-1-il(6-cloro-2'-((ciclopropilpirim idin-4-il)amino)-4-metil-[3,4'-bipiridina]-5-il)metanona (I-361)
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En un vial de microondas se añadió 2-ciclopropil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridil]pirimidin-4-amina (1374 mg, 4. 064 mmol) y 5-bromo-2-cloro-4-metil-piridin-3-amina (600 mg, 2. 71 mmol) y Pd-Silicat (717mg, 0,178 mmol,) y carbonato potásico (1030 mg, 0,668 ml, 7. 45 mmol) y 1,4- dioxano (43,3 ml,) y Agua (5,70 ml). El vial se enjuagó a fondo con N2 y se sometió a irradiación de microondas a 125°C durante 30min. La mezcla de reacción se filtró y el lecho filtrante se lavó con MeOH fresco. El exceso de disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a partición en EtOAc y agua. La solución acuosa se extrajo dos veces. Las soluciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el exceso de disolvente se eliminó a presión reducida. Esto se purificó por HPLC para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,72 gm, 76 % de rendimiento) LCMS (FA): m/z= 353,1 (M+H)
Paso 2: 6-c/oro-W-(2-cyclopropylpirimidin-4-il)-5-yodo-4-metil-[3,4,-bipirid in]-2,-amina
A un matraz equipado con un globo de gas N2 y una sonda de temperatura interna se añadieron W-[4-(5-amino-6-cloro-4-metil-3-piridilo)-2-piridilo]-2-ciclopropil-pirimidin-4-amina (725 mg, 2,05 mmol) y HCl (10mmol, 1,4 ml). La mezcla de reacción se enfrió a -5 °C y a ella se añadió lentamente una solución de nitrito de sodio (223 mg, 3,23 mmol) en agua (29 ml) durante 10 minutos, manteniendo la temperatura entre -5 °C y -3 °C. Se dejó agitar la mezcla de reacción durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 h. Se añadió gota a gota una solución de yoduro de potasio (570 mg, 3,43 mmol) en agua (29 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta rt y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se sometió a partición en agua y EtOAc. La solución acuosa se separó y se extrajo dos veces. Las soluciones orgánicas se combinaron, se lavaron con solución acuosa de Na2S2O3 y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar 6-cloro-N-(2-ciclopropilpirimidin-4-il)-5-yodo-4-metil-[3,4'-bipiridina]-2'-amina (0,23 g, 23 %) como sólido blanco. LCMS (FA): m/z= 464,0 (M+H)
Paso 3: 6-cloro-2,-((2-ciclopropilpirim idin-4-il)amino)-4-metil-[3,4'-bipiridina]-5-carboxilato de metilo
A un matraz se añadió W-[4-(6-cloro-5-yodo-4-metil-3-piridilo)-2-pindilo]-2-ciclopropil-pirimidin-4-amina (204 mg, 0,434 mmol), DMSO (2,50 ml), TEA (0,69 ml, 4,95 mmol) y MeOH (1,90 ml). El matraz se desgasificó a fondo y luego se añadieron acetato de paladio (II) (32,6 mg, 0,145 mmol) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (61,2 mg, 0,148 mmol). El matraz se desgasificó de nuevo, se enjuagó con monóxido de carbono y luego se dejó que la mezcla de reacción se agitara a 80 °C bajo CO durante toda la noche. El MeOH se eliminó a presión reducida y la mezcla de reacción se diluyó con agua. El sólido de color bronceado amarillento que precipitó se filtró y se secó. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar 6-cloro-2'-((2-ciclopropilpirimidin-4-il)amino)-4-metil-[3,4'-bipiridina]-5-carboxilato de metilo. (0,066 mg, 19 %). LCMS (FA): m/z= 396,1 (M+H).
Paso 4: Ácido 6-cloro-2,-((2-ciclopropilpirim idin-4-il)amino)-4-metil-[3,4,-bipiridina]-5-carboxílico I-369
A un matraz se añadió 2-cloro-5-[2-[(2-ciclopropilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-4-metil-piridin-3-carboxilato de metilo (53 mg, 0,134 mmol), MeOH (0,76 ml), THF (0,76 ml) e hidróxido de sodio (1,0 M en agua, 0,402 ml, 0,402 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a 50 °C durante la noche. El exceso de disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se acidificó con HCl conc. hasta alcanzar un pH entre 3-4. El exceso de disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó directamente por HPLC para dar 6-cloro-2'-((2-ciclopropilpirimidin-4- il)amino)-4-metil-[3,4'-bipiridina]-5-carboxilato de metilo 1-369 (30 mg, 59 %). LCMS (FA): m/z= 382,1 (M+H).
Paso 5: azetidin-1-il(6-cloro-2'-((2-ciclopropilpirimidin-4-il)amino)-4-metil-[3,4,-bipiridina]-5-il)metanona I-361
Al ácido 2-cloro-5-[2-[(2-ciclopropilpirimidin-4-il)amino]-4-piridilo]-4-metil-piridin-3-carboxílico (19mg, 0. 0498 mmol) en DCM (0,5 ml) se añadió DIEA (0,052 ml, 0,296 mmol) y TBTU (44mg, 0,138 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 30 minutos y luego se añadió una solución de azetidina (12. 7 mg, 0,222 mmol) en DCM (1 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a rt durante 1 h. Se añadieron porciones adicionales de TBTU (40 mg) y azetidina (10 mg) en DCM (0,5 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche y luego se sometió a partición entre EtOAc y una solución acuosa de NaHCO3. La solución acuosa se extrajo dos veces. Las soluciones orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por HPLC para dar azetidin-1 -il(6-cloro-2'-((2-ciclopropilpirimidin-4-il)amino)-4-metil-[3,4'-bipiridina]-5- il)metanona I-361 (12 mg, 56 % de rendimiento) como sólido blanco. lCm S (FA): m/z= 421,1 (M+H). 1HRMN (MeOH-d4) ó: 8.43 (d. br, J=4,9 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,23 (d. br, J=6,1 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,40 (d. br, J=6,0 Hz, 1H), 7,08 (d. br, J=3,9 Hz, 1H, 4,29 (d. br, J=5.4 Hz, 2H), 4,14 (q, J=7,8 Hz, 1H), 4,02 (q, J=8,3 Hz, 1H), 2,46 (quin, J=7,6 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,10 (br d, J=6,0 Hz, 1H), 1,00-1,10 (m, 4H)
Los compuestos enumerados en la tabla siguiente (Tabla 38) se prepararon de forma análoga a la descrita anteriormente a partir de los materiales de partida adecuados::
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Ejemplos 55a y 55b: N-(5-(4-(dimetilamino)-1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-6-metil-[3,4,-bipiridina]-2,-il)acetamida (1-496 (pico 1)) y (R o S)-N-(5-(4-(dimetilamino)-1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-6-metil-[3,4'-bipiridina]-2,-il)acetamida (1-497 (pico 2))
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Paso 1: (E)-N-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-2-feniletenosulfonamida
El cloruro defE)-2-feniletenosulfonilo (5,4 g, 26,7 mmol) se añadió en porciones durante un periodo de 0,5 h a una solución agitada de 5-bromo-2-met¡lp¡r¡d¡n-3-am¡na (5,0 g, 26,7 mmol) en piridina anhidra (30 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta rt y se agitó durante otras 0,5 h. El disolvente se evaporó a presión reducida para darfE^N-^-bromo^-metilpiridin^-il^-feniletenosulfonamida cruda, que se utilizó sin purificación adicional.
Paso 2: (E)-N-alil-N-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-2-feniletenosulfonamida
Una solución de (E^N-^-bromo^-metilpiridin^-il^-feniletenosulfonamida (3,4 g, 26,6 mmol) en ACN (90 ml) se trató con carbonato de potasio (11,0 g, 80,0 mmol) y yoduro de sodio (1,3 g, 8,78 mmol) seguido de bromuro de alilo (19.3 g, 160 mmol) y se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre agua (100 ml) y DCM (50 ml) y la solución orgánica se separó, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna para darfE^N-alil-N-^-bromo^-metilpiridin^-il^-feniletenosulfonamida (6,8 g, 95 %) como sólido de color amarillo. LCMS: m/z= 396,0.
Paso 3: 2-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-2,3-dihidroisotiazol 1,1-dióxido
Una solución defE^N-alil-N-^-bromo^-metilpiridin^-il^-feniletenosulfonamida (3,0 g, 7.63 mmol) en DCM desgasificado (100 ml) se trató con (1,3-Bis(2,4,6-trimetilfenM)-2-¡m¡dazol¡d¡n¡l¡deno)d¡cloro(fen¡lmet¡leno)(tr¡c¡clohex¡lfosf¡na)ruten¡o, bencilideno [1,3-bis(2,4,6-trimetMfenM)-2-¡m¡dazol¡d¡n¡l¡deno]d¡cloro(tr¡c¡clohex¡lfosf¡na)ruten¡o, [1,3-Bis-(2,4,6-trimetilfenM)-2-¡m¡dazol¡d¡n¡l¡deno]d¡cloro(fen¡lmet¡leno)(tr¡c¡clohex¡lfosf¡na) rutenio catalizador de segunda generación de Grubbs (389 mg, 0.46 mmol) y se dejó agitar bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3h a reflujo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para dar 2-(5-bromo-2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro¡sot¡azol 1,1-dióxido (1,8 g, 82 %) LCMS: m/z = 289,0.
Paso 4: 2-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-4-(dimetilamino)isotiazolidina 1,1-dióxido
Se suspendió 2-(5-Bromo-2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-2,3-d¡h¡dro¡sot¡azol (2,0 g, 6,92 mmol) en una solución de dimetilamina (6,9 ml, 13,8 mmol) en etanol (25 ml) y se dejó agitar a rt durante 16h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para dar 2-(5-bromo-2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(dimetilamino^sotiazolidina 1,1-dióxido (72 %). LCMS (FA): m/z= 334,0.
Paso 5: (N- (5-(4-(dimetilamino)-1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-6-metil-[3,4'-bipiridina]-2'-il)acetamida (pico 1) y N- (5-(4-(dimetilamino)-1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-6-metil-[3,4'-bipiridina]-2'-il)acetamida (pico 2) se prepararon según el procedimiento del Ejemplo 56, Paso 4, utilizando 2-(5-bromo-2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(dimetilamino^sotiazolidina 1,1-dióxido y N -^-^^^^-te tram etiM ^^-d ioxaboro lan^-iO pirid in^-i^acetam ida para dar N-(5-(4-(d¡met¡lam¡no)-1,1-d¡ox¡do¡sot¡azol¡d¡n-2-¡l)-6-met¡l-[3,4'-b¡p¡r¡d¡n]-2'-¡l)acetam¡da. El compuesto racémico se separó por SFC quiral (Condiciones: Columna del SFC: Columna Chiralpak ID 10*250mm 5 micras Disolvente: 40 % [0,3 %DEA en EtOH]/60 % [CO2], Caudal: 10 ml/min, Regulador de contrapresión: 10 MPa) para proporcionar N-(5-(4-(d¡met¡lam¡no)-1,1-d¡ox¡do¡sot¡azol¡d¡n-2-¡l)-6-met¡l-[3,4'-b¡p¡r¡d¡na]-2'-¡l)acetam¡da (pico1) I-496 LCm S (FA): m/z= 390.2 (m H) y N-(5-(4-(d¡met¡lam¡no)-1,1-d¡ox¡do¡sot¡azol¡d¡n-2-¡l)-6-met¡l-[3,4'-b¡p¡r¡d¡na']-2'-¡l)acetam¡da (pico2) I-497 LCMS (FA): m/z= 390.1 (M+H).
Los compuestos enumerados en la tabla siguiente (Tabla 41) se prepararon de forma análoga a la descrita anteriormente a partir de los materiales de partida adecuados:
Figure imgf000152_0002
Trazas de XRPD:
1-41 se mezcla con IPA/agua para dar el modelo 4 (forma más estable)
Figure imgf000152_0001
Ejemplo 56: Ensayos enzimáticos VPS34
Clonación, expresión y purificación de VPS34
VPS34 (número de acceso GB:BC033004) se clonó en pDEST20-Thombincomo proteínas de fusión marcadas con GST N-terminal utilizando el sistema Gateway (Invitrogen, catálogo# 11804-013). Las secuencias se verificaron antes de la expresión de la proteína recombinante mediante el sistema de expresión de baculovirus con tecnología Gateway®.
Para la expresión de VPS34 se infectó a 1MOI en células SF9 y se recolectó 72 horas después de la infección.
Para la purificación, la VPS34 se purifica mediante Glutathione Sepharose 4 Fast Flow (GE Healthcare #17-5132-03) seguido de HiT rap Q (GE Healthcare #17-1153-01).
Condiciones del ensayo VPS34
Procedimiento de ensayo de la enzima VPS34 humana
Se añaden 100 nl de compuestos en DMSO a los pocillos de una placa de microtitulación de 384 pocillos (Greiner 780076). A temperatura ambiente: Se añaden 5ul de tampón de reacción VPS34 (Invitrogen Assay Buffer Q (diluido 1 en 5 con agua nanopura) más 2mM de DTT y 2mM de MnCh) que contiene ATP (20uM, Promega) y 200uM de sustrato PI-PS (Invitrogen PV5122), seguidos inmediatamente de 5ul de tampón de reacción VPS34 (como en el caso anterior) que contiene VPS34 (5nM, Millennium Protein Sciences Group) y se incuba la mezcla con agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se añaden 5ul de mezcla de parada-detección de VPS34 (según las instrucciones del kit de ensayo Adapta de Invitrogen (PV5009) (contiene tampón de temple de quinasa, tampón TR-FRET, anticuerpo Adapta Eu anti-ADP y trazador Alexa Fluor 647 ADP)) para apagar la reacción. A continuación, las placas se incuban durante 30 minutos a temperatura ambiente con agitación y luego se leen en un lector BMG PheraStar Plus.
Para los procedimientos de ensayo descritos anteriormente, el porcentaje de inhibición del compuesto de prueba, a varias concentraciones, se calcula en relación con las muestras tratadas como control (DMSO y EDTA). Las curvas de concentración del compuesto frente al porcentaje de inhibición se ajustan para generar los valores de IC50. Un experto en la materia apreciará que los valores generados, ya sea como porcentaje de inhibición a una única concentración o como valores IC50, están sujetos a variaciones experimentales.
Inhibición de VPS34
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se ensayaron a una concentración de 1,11 pM con los valores de % de inhibición como se muestra en la siguiente tabla (Tabla 37). Además, los compuestos de la invención inhiben la VPS34 con los siguientes rangos de IC50: (A) <10 nM; (B) 10 nM-<50 nM; (C) 50 nM - < 100 nM; o (D) más de 100 nM.
Tabla 37
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(continuación)
Figure imgf000154_0001
continuación
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continuación
Figure imgf000156_0001
continuación
Figure imgf000157_0001
continuación
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continuación
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Ejemplo 57: Ensayo celular para la actividad antiproliferativa de los inhibidores de VPS34 en combinación con un segundo agente terapéutico
Las células se colocaron en 25 pl de medio en placas de 384 pocilios a razón de 1.000 células por pocilio (líneas celulares A431, PC9 y NCI-H1650), 1.500 células por pocillo (NCI-H1975) o 2.000 células por pocillo (NCI-H1650). Las placas se incubaron durante 24 horas a 37°C, 6 % de CO2. Los compuestos de prueba (véase la Tabla 38 a continuación) se diluyeron en serie, y se añadieron 62,5 nL de cada solución de compuesto (o DMSO, si se trata de un experimento con un solo agente), de modo que el total añadido a las células es de 125 nL. Las placas de células se incubaron durante 72 horas a 37°C, 6 % de CO2. Se añadió el reactivo Cell Titer Glo (Promega). A continuación, las placas se incubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de leer la luminiscencia en un lector de placas como el sistema de imágenes Pherastar Plus, Pherastar FS o LEADSeeker.
La sinergia se midió mediante la sinergia de Bliss (Bliss, C.I. Ann. Appl. Biol. 26: 585-615 (1939). El modelo de independencia de Bliss asume que la fracción de células que sobrevive al tratamiento con ambos fármacos es igual a la fracción que sobrevive al fármaco A solo por la fracción que sobrevive al fármaco B solo. Así, el modelo de independencia de Bliss predice la supervivencia de las células basándose en diez curvas de respuesta a un solo fármaco. Aquí, la sinergia de Bliss se definió como el porcentaje de supervivencia celular predicho por la superficie de respuesta menos la supervivencia celular predicha por la independencia de Bliss. Cada combinación de dosis mostró un valor de sinergia de Bliss diferente, por lo que se informó de la máxima sinergia de Bliss sobre todas las dosis posibles. El antagonismo de Bliss se definió de forma similar.
La dependencia de Bliss se definió como el porcentaje de supervivencia celular en una determinada combinación de dosis dividido por el porcentaje de supervivencia celular predicho por la independencia de Bliss. Más concretamente, la dependencia de Bliss es vAB/(vA*vB), donde vAB es la viabilidad con el fármaco A y el fármaco B añadidos, mientras que vA y vB son las viabilidades con cada fármaco solo. La dosis de la combinación utilizada en este estudio es el punto de inflexión de cada fármaco por separado.
Otra forma de evaluar la aditividad es mediante la consideración de la aditividad de Loewe. Una diferencia entre las evaluaciones de independencia de Bliss y de aditividad de Loewe de los datos de combinación de fármacos es que la independencia de Bliss evalúa si dos fármacos interactúan en absoluto (la hipótesis nula es que los mecanismos son totalmente independientes) y la aditividad de Loewe evalúa si dos fármacos interactúan de forma aditiva (la hipótesis nula es que los dos fármacos actúan por mecanismos idénticos). Para la independencia de Bliss, hay que medir el límite entre la aditividad y la sinergia. Para la aditividad de Loewe, se supone que este límite está en un valor de 1. Así, la independencia de Bliss proporciona un límite entre el antagonismo y la sinergia o aditividad. La aditividad de Loewe establece un límite entre la sinergia y la independencia o el antagonismo.
La sinergia también puede medirse mediante la sinergia de mezcla no lineal. Sinergia de mezcla no lineal [Peterson, J.J. y Novik, S.J. J Recept Signal Transduct Res, 27, 12-146 (2007))] se encuentra considerando los valores de porcentaje de muerte celular a lo largo del gráfico de mezcla no lineal. Si la máxima muerte celular se produce entre los puntos finales, entonces la sinergia de la mezcla es la diferencia entre la máxima muerte celular para los fármacos combinados y la máxima muerte celular para cualquiera de los fármacos por separado.
Un derivado de la aditividad de Loewe es el índice de combinación, I (véase Chou T.C., Talalay P. Adv. Enzyme Reg., 22: 27-55 (1984) y Berenbaum M.C. J. Theor. Biol., 114:413-431 (1985)). Esta medida se basa en la forma del isobolograma que representa el 50 % de viabilidad (para una revisión del uso de isobologramas en el análisis de combinaciones de fármacos, véase Tallarida, R. J. J. Pharm. Exp. Terapia. 319:1-7 (2006)). El índice de combinación, I, puede calcularse a partir de la ecuación I =Da/EC50a +Db/ EC50b , donde EC50a y EC50b son las dosis de los fármacos A y B solos, respectivamente, que dan lugar a una viabilidad celular del 50 % y la combinación de dosis (Da ,Db) es el punto en el que la viabilidad estimada es del 50 %, donde Da/Db = EC50A/EC50B.
Los resultados de la Tabla 38A se resumieron clasificando el Índice de Combinación, I. Un Índice de Combinación medio en el rango (0,7 - 1,3) se clasifica como Aditividad. Una media en el rango (0 - 0,7) se clasifica como Sinergia. Una media en el rango (1,3 - 2) se clasifica como Subaditividad. Una media superior a 2 se clasifica como Antagonismo.
En algunos casos, el Índice de Combinación no existe porque el isobolograma del 50 % no interseca ambos ejes. En este caso, se utiliza la Sinergia de mezcla no lineal para generar una llamada (Tabla 38B). La categorización es similar a la del Índice de Combinación. Una sinergia de mezcla no lineal dentro del rango (-20, 20) se clasifica como aditiva. Un valor inferior a -20 se clasifica como Antagonismo, mientras que un valor superior a 20 se clasifica como Sinergia.
Tabla 38A. Actividad antiproliferativa de los compuestos de fórmula I (compuesto X) en combinación con un segundo agente terapéutico (compuesto Y)
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continuación
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Tabla 38B. Actividad antiproliferativa de los compuestos de fórmula I (compuesto X) en combinación con un segundo agente terapéutico (compuesto Y)
Figure imgf000161_0002
Ejemplo 58: Modelo de xenoinjerto tumoral
La eficacia in vivo de los compuestos de fórmula I aquí descritos como, por ejemplo, agente único o terapia de combinación con un segundo agente terapéutico, puede estudiarse utilizando modelos de xenoinjertos tumorales.
Se inocularon ratones lampiños hembra por vía subcutánea en el flanco con 2,0 x106 células de adenocarcinoma colorrectal humano SW48. Se realizaron experimentos similares con células humanas de cáncer de pulmón no microcítico PC9, NCI-H1650 y NCI-H1975. En estos experimentos, se inocularon ratones lampiños hembra por vía subcutánea en el flanco con 2,0 x106 células matrigel.
El crecimiento del tumor fue monitorizado con calibradores vernier. El volumen tumoral medio se calculó mediante la fórmula V = W2 x L/2. Cuando el volumen medio del tumor alcanzó aproximadamente 150-200 mm3, los animales fueron distribuidos aleatoriamente en grupos de tratamiento. Véanse llas tablas 39, 40 y 41. Los compuestos de prueba (ya sean compuestos de fórmula I como el 1-41, otros agentes terapéuticos como el erlotinib, o una combinación de los mismos), y el vehículo de control se administraron por vía oral como se describe en las tablas siguientes. El vehículo fue 3,5 % p/v NaHCÜ3 en agua o 100 % PEG400. El crecimiento del tumor se midió dos veces por semana. Véanse también las figuras 1-6.
Tabla 39: Diseño del estudio para el modelo de xenoinjerto SW48
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Tabla 40: Diseño del estudio para los modelos de xenoinjerto PC9 y H1650
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Tabla 41: Diseño del estudio para los modelos de xenoinjerto NCI-1975
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Tabla 42: Diseño del estudio para los modelos de xenoinjerto PC9 y H1650
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Se apreciará que el alcance de esta invención debe definirse por las reivindicaciones adjuntas más que por las realizaciones específicas, que se han representado a modo de ejemplo.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
X es un enlace o un alifático C1-4;
L1 es -N(R10)S(O)2- o -C(O)-; y donde R10 es hidrógeno o alquilo C1-4; o X o L1 se une opcionalmente con R1 para formar un heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido;
cada uno de R1 y R3, independientemente, es hidrógeno, alifático C1-6, cicloalifático de 3-10 miembros, fenilo, naftilo, heterociclilo de 3-10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o heteroarilo de 5-10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 R6, donde cada R6 independientemente es -CN, halo o -L3-R7, donde:
L3 es un enlace, alquileno C1-4, -O-, -N(Rx)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NRx-,-N(Rx)C(O)-, -N(Rx)CO2-, -S(O)2NRx-, -N(Rx)S(O)2-, -OC(O)N(Rx)-, -N(Rx)C(O)N(Rx),-N(Rx)S(O)2N(Rx)- o -OC(O)-; cada Rx, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-4,
R7 es hidrógeno, alifático C1-6, cicloalifático de 3-10 miembros, fenilo, naftilo, heterociclilo de 3-10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o heteroarilo de 5­ 10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;
L2 es un enlace, -C(O)-, o -C(O)-O-;
cada ocurrencia de R4 y R5, independientemente, es -CN, halo o -L4-R17 donde
L4 es alquileno C1-4, -O-, -N(Rz)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(RZ)-, -N(Rz)C(O)-, -N(Rz)C(O)O-, -S(O)2N(Rz)-, -N(Rz)S(O)2-, -OC(O)N(Rz)-, -N(Rz)C(O)N(Rz)-, -N(Rz)S(O)2N(Rz)- o -OC(O)-;
cada Rz, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-4, y
R17 es hidrógeno o alifático C1-6; y
cada uno de m y n, independientemente, es 0-3;
siempre que
si un R4 está sustituido en el carbono del anillo entre el nitrógeno del anillo y el carbono del anillo al que está sustituido -X-L1-R1, X o L1 se une opcionalmente con dicho R4 para formar un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; o
si un R4 está sustituido en cualquiera de los carbonos del anillo adyacente al nitrógeno del anillo, dicho R4 se une opcionalmente con el nitrógeno del anillo para formar un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; o
si L2 es un enlace y R3 es fenilo, naftilo o heteroarilo,R2 se une opcionalmente con un sustituyente de R3 para formar un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido.
2. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, que tiene una estructura según la fórmula I,
Figure imgf000165_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
cada uno de R1 y R3, independientemente, es hidrógeno, alifático C1-6, cicloalifático de 3-10 miembros, fenilo, naftilo, heterociclilo de 3-10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o heteroarilo de 5-10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 R6 en el que: cada R6, independientemente, es -CN, halo o -L3-R7, donde:
L3 es un enlace, alquileno C1-4, -O-, -N(Rx)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NRx-,-N(Rx)C(O)-, -N(Rx)CO2-, -S(O)2NRx-, -N(Rx)S(O)2-, -OC(O)N(Rx)-, -N(Rx)C(O)N(Rx),-N(Rx)S(O)2N(Rx)- o -OC(O)-; cada Rx, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-4, y
R7 es hidrógeno, alifático C1-6, cicloalifático de 3-10 miembros, fenilo, naftilo, heterociclilo de 3-10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o heteroarilo de 5­ 10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; X es un enlace o un alifático C1-4;
L1 es -N(R10)S(O)2- o -C(O)-; y donde R10 es hidrógeno o alquilo C1-4; o X o L1 se une opcionalmente con R1 para formar un heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido;
R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;
L2 es un enlace, -C(O)-, -o -C(O)-O-;
cada ocurrencia de R4 y R5, independientemente, es -CN, halo o -L4-R17 donde
L4 es alquileno C1-4, -O-, -N(Rz)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(Rz)-, -N(Rz)C(O)-, -N(Rz)C(O)O-, -S(O)2N(Rz)-, -N(Rz)S(O)2-, -OC(O)N(Rz)-, -N(Rz)C(O)N(Rz)-, -N(Rz)S(O)2N(Rz)- o -OC(O)-;
cada Rz, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-4, y
R17 es hidrógeno o alifático C1-6; y
cada uno de m y n, independientemente, es 0-3;
siempre que
si un R4 está sustituido en el carbono del anillo entre el nitrógeno del anillo y el carbono del anillo al que está sustituido -X-L1-R1, X o L1 se une opcionalmente con dicho R4 para formar un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido.
3. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R10 es hidrógeno, metilo o etilo; o en el que R10 y R1 se unen para formar un heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido.
4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que:
(a) R1 es un alifático C1-4, un cicloalifático de 3-6 miembros, un fenilo, un naftilo, un heterociclilo de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el nitrógeno, el oxígeno o el azufre, o un heteroarilo de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el nitrógeno, el oxígeno o el azufre; opcionalmente, R1 está opcionalmente sustituido con 1-3 R6, donde cada R6 es independientemente: (i) halo o -L3-R7 donde L3 es un enlace, alquileno C1-3, -O-, o -N(Rx)- y R7 es hidrógeno, cicloalifático de 3-6 miembros, fenilo, heterociclilo de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o heteroarilo de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
(ii) fluoro, cloro, alifático C1-4 no sustituido, trifluorometilo, hidroxilo o -O-alifático C1-4; o
(b) R1 es metilo, ciclohexilo, piridilo, fenilo o naftilo; o R1 es
Figure imgf000166_0001
5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que:
(a) X es un enlace, metileno o etileno; o
(b) un R4 está sustituido en el carbono del anillo entre el nitrógeno del anillo y el carbono del anillo al que está sustituido -X-L1-R1, y X o L1 se une con dicho R4 para formar un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; opcionalmente, cuando X o L1 se unen a dicho R4 para formar un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido; opcionalmente, cuando el heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido es pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, oxazolilo o tiazolilo; o (c) X es un enlace y L1 se une con R1 para formar un heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido.
6. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que:
(a) R2 es hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilmetilo; opcionalmente, en el que R2 es hidrógeno; o
(b) L2 es un enlace o -C(O)-; o
(c) R3 es:
(i) un alifático C1-3, un cicloalifático C3-6 o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, estando dicho cicloalifático o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-5 R6; o
(ii) metilo, ciclopropilo o heteroarilo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido con 1-2 R6; o
(iii) 4-pirimidinilo que comprende sustituyentes opcionales seleccionados entre metilo, metoxi, ciano, trifluorometilo y ciclopropilo.
7. El compuesto de o una sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que: (a) R4 es halo o -L4-R17, donde L4 es alquileno C1-4, -O-, o -N(Ra)- donde Ra es hidrógeno o metilo, y R17 es hidrógeno o alifático C1-3; o
(b) un R4 está sustituido en el carbono del anillo entre el nitrógeno del anillo y el carbono del anillo al que está sustituido -X-L1-R1; opcionalmente, en el que un segundo R4 está sustituido en la posición para con respecto al nitrógeno del anillo; opcionalmente, en el que dicho segundo R4 es halo o alifático C1-3; o
(c) m es 0-2.
8. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R4 es fluoro, cloro, alifático C1-3 no sustituido, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, -NH2 o -NH-alifático C1-3; m es 0-2 y un R4 está sustituido en el carbono del anillo entre el nitrógeno del anillo y el carbono del anillo al que está sustituido -X-L1-R1; opcionalmente, donde m es 2 y un segundo R4 está sustituido en la posición para con respecto al nitrógeno del anillo; opcionalmente, donde dicho segundo R4 es fluoro, cloro, metilo o metoxi.
9. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que:
(a) R5 es halo o -L4-R17 en el que L4 es alquileno C1-4, -O-, o -N(Rb)- en el que Rb es hidrógeno o metilo, y R17 es hidrógeno o alifático C1-3; o
(b) n es 0-2.
10. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que:
(a) X es un enlace; L1 es -N(R10)S(O)2- o -C(O)-;R2 es hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilmetilo; L2 es un enlace, -C(O)- o -C(O)-O-; R3 es alquilo C1-3, ciclopropilo o heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 R6; R4 es fluoro, cloro, alquilo C1-3, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, -NH2 o -NH-alifático C1-3; m es 0-2; y un R4 está sustituido en el carbono del anillo entre el nitrógeno del anillo y el carbono del anillo al que está sustituido -X-L1-R1; n es 0 o 1; y R1 es
Figure imgf000167_0001
o
(b) X es un enlace; L1 es -N(R10)S(O)2- o -C(O)-;R2 es hidrógeno o metilo; L2 es un enlace; R4 es fluoro, cloro, alquilo C1-3, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, -NH2 o -NH-alifático C1-3; m es 1-2; y un R4 está sustituido en el carbono del anillo entre el nitrógeno del anillo y el carbono del anillo al que está sustituido -X-L1-R1; n es 0 o 1; R3 es un heteroarilo de 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno del anillo adyacente al átomo de carbono anular al que está conectado -N(R2)- y está opcionalmente sustituido con metilo, metoxi-ciano, trifluorometilo o ciclopropilo; y R1 es
Figure imgf000168_0001
siempre que si m es 2, el otro R4 esté sustituido en la posición para con respecto al nitrógeno del anillo; opcionalmente en el que:
(i) R3 es piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, imidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, 1,8-naftiridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alifáticos C1-6, alcoxi C1-6 o ciano; o (ii) R3 es
Figure imgf000168_0002
11. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2 con la fórmula (II) siguiente:
Figure imgf000168_0003
en la que el valor de (m-1) es 0 o 1; y un primer R4 está sustituido en el carbono del anillo entre el nitrógeno del anillo y el carbono del anillo al que está sustituido -X-L1-R1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 11, en la que L1 es -N(R10)S(O)2- en el que:
(a) R10 se une opcionalmente con R4 para formar un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; o
(b) R10 es hidrógeno, metilo o etilo; R1 es alifático C1-4, fenilo, naftilo, cicloalifático de 3-6 miembros, heterociclilo de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o heteroarilo de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R3 es alquilo C1-3 o ciclopropilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 R6 donde R6 es alquilo C1-4 o halo; y R4 es halo o -L4-R17 donde L4 es alquileno C1-4, -O-, o -N(Rz)- donde Rz es hidrógeno o metilo, y R17 es hidrógeno o alifático C1-3; opcionalmente donde
(i) R4 es metilo, etilo, fluoro, cloro, -NH2, metoxi o etoxi; y/o
(ii) (m-1) es 0; o
(iii) (m-1) es 1 y un segundo R4 está sustituido en la posición para con respecto al nitrógeno del anillo, donde dicho segundo R4 es metilo.
13. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2 con la fórmula (VIII) siguiente:
Figure imgf000169_0001
en la que el valor de (m-1) es 0 o 1; y un primer R4 está sustituido en el carbono del anillo entre el nitrógeno del anillo y el carbono del anillo al que está sustituido -X-L1-R1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 13, en el que:
(a) L1 es -N(R10)S(O)2- donde R10 se une opcionalmente con R4 para formar un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; o
(b) L1 es -C(O)-; R1 es
Figure imgf000169_0002
donde p es 1-4, estando dicho R1 opcionalmente sustituido con 1-2 R6 donde R6 es alquilo C1-4 o halo; opcionalmente donde para (a) o (b) R4 es halo o -L4-R17 donde L4 es alquileno C1-4, -O-, o - N(Rz)- donde Rz es hidrógeno o metilo, y R17 es hidrógeno o alifático C1-3; y R6 es ciano, fluoro, cloro, alquilo C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros o fenilo; opcionalmente, donde R4 es metilo, etilo, fluoro, cloro, -NH2, metoxi o etoxi; opcionalmente, donde
(i) (m-1) es 0; o
(ii) (m-1) es 1 y un segundo R4 está sustituido en la posición para con respecto al nitrógeno del anillo, donde dicho segundo R4 es metilo.
15. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en el que el compuesto se selecciona de
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
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Ċ
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Ċ
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1-305
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Figure imgf000188_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 15, en el que el compuesto es
Figure imgf000188_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cuna ualquiera de las reivindicaciones 1-16, y un portador farmacéuticamente aceptable; opcionalmente, comprende además un segundo agente terapéutico; opcionalmente, en el que el segundo agente terapéutico es un inhibidor de la tirosina quinasa.
18. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para su uso en el tratamiento de
(a) un trastorno proliferativo en un paciente; opcionalmente, en el que el trastorno proliferativo es un cáncer de mama, un cáncer de vejiga, un cáncer de colon, un glioma, un glioblastoma, un cáncer de pulmón, un cáncer hepatocelular, un cáncer gástrico, un melanoma, un cáncer de tiroides, un cáncer de endometrio, un cáncer renal, un cáncer de cuello uterino, un cáncer de páncreas, un cáncer de esófago, un cáncer de próstata, un cáncer cerebral, un cáncer de cabeza y cuello, un carcinoma de células escamosas o un cáncer de ovario; y/o en el que se administra al paciente un segundo agente terapéutico; opcionalmente, en el que el segundo agente terapéutico es un inhibidor del EGFR; o
(b) un trastorno inflamatorio en un paciente; opcionalmente, el trastorno inflamatorio se selecciona entre alergias/anafilaxis, inflamación aguda y crónica, artritis reumatoide y trastornos de autoinmunidad.
19. Un procedimiento in vitro para inhibir la actividad de VPS34 en una muestra biológica que comprende administrar a la muestra biológica una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1-16.
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