ES2896474T3 - Composición para un apósito para heridas - Google Patents
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Abstract
Composición que comprende un primer componente seleccionado del grupo que consiste en quitosano, quitina, derivados de quitosano, derivados de quitina y cualquier combinación de los mismos, siendo el derivado de quitosano o derivado de quitina un compuesto derivado de quitosano o quitina después de una o más reacciones químicas o modificaciones; al menos un ácido triprótico y al menos un ácido solubilizante, en el que el ácido triprótico está presente en una cantidad de al menos el 10% del primer componente, y en el que el ácido solubilizante es un ácido monoprótico.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición para un apósito para heridas
La presente invención se refiere a una composición que puede usarse como un apósito o como parte de un apósito para heridas y para apósitos para heridas que lo comprenden. Más específicamente, la presente invención se refiere a una composición que altera y elimina las bacterias dentro de una biopelícula, previniendo también la formación de biopelículas.
Una explicación útil de las biopelículas la proporciona Philips PL, et al., en Biofilms Made Easy, Wounds International 2010, 1(3), que se resume en el presente documento. Una biopelícula es cualquier grupo de microorganismos en el que las células se adhieren efectivamente entre sí sobre una superficie. Una biopelícula habitualmente puede ser una comunidad microbiana compleja que contiene bacterias y hongos. Los microorganismos están frecuentemente incrustados dentro de una matriz autoproducida de sustancia polimérica extracelular (EPS por sus siglas en inglés de "extracellular polymeric substance"). La biopelícula EPS, que también se conoce como limo (aunque se apreciará que no todo lo que se denomina limo es una biopelícula), es un conglomerado polimérico compuesto generalmente por ADN extracelular, proteínas y polisacáridos. La matriz de EPS puede adherir firmemente la biopelícula a superficies vivas o no vivas.
Ya se sabe que sobre las superficies de los dispositivos médicos como catéteres urinarios, implantes y suturas, se forman biopelículas. Estas [biopelículas] son problemáticas ya que contribuyen a las enfermedades que se caracterizan por una infección bacteriana subyacente e inflamación crónica.
El campo de la presente invención es principalmente el cuidado de heridas. Las biopelículas se encuentran comúnmente en las heridas, pero hasta hace solo relativamente poco tiempo que se ha aceptado que provocan un retraso en la cicatrización de las heridas. Incluso se ha sugerido que casi todas las heridas crónicas tienen comunidades de biopelículas en al menos una parte del lecho de la herida.
Las biopelículas se pueden formar en superficies vivas o no vivas y pueden prevalecer en entornos naturales, industriales y hospitalarios. En condiciones naturales, los microorganismos como las bacterias pueden adherirse a las superficies y formar biopelículas. A medida que las bacterias se multiplican, se adhieren más firmemente a la superficie. Una vez adheridas, las bacterias secretan EPS para formar una matriz protectora. Lo anterior luego conduce a pequeñas colonias de bacterias que forman una biopelícula inicial. Con el tiempo, la biopelícula puede dispersarse y adherirse a otras partes del lecho de la herida, formando nuevas colonias de biopelículas.
La formación de biopelículas puede ocurrir con relativa rapidez, con una biopelícula capaz de formarse en menos de 24 horas.
Se cree que las biopelículas estimulan una respuesta inflamatoria crónica en un intento de eliminar la biopelícula de la herida. Esta respuesta da como resultado abundantes neutrófilos y macrófagos que rodean las biopelículas. Estas células inflamatorias secretan altos niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés de "reactive oxygen species") y proteasas (metaloproteinasas de matriz (MMP, por sus siglas en inglés de "matrix metalloproteinases") y elastasa). Las proteasas pueden ayudar a romper las uniones entre las biopelículas y el tejido, desalojando las biopelículas de la herida. Sin embargo, las ROS y las proteasas también dañan los tejidos sanos y normales, las proteínas y las células inmunitarias. La respuesta inflamatoria crónica no siempre tiene éxito en la eliminación de la biopelícula y se ha planteado la hipótesis de que la respuesta es de interés para la biopelícula. Al inducir una respuesta inflamatoria ineficaz, la biopelícula protege los microorganismos que contiene y aumenta la producción de exudado, lo que proporciona una fuente de nutrición y ayuda a perpetuar la biopelícula. En la actualidad, uno de los procedimientos más eficaces para reducir los efectos adversos de las biopelículas es eliminar físicamente la biopelícula, lo que se conoce como desbridamiento. El desbridamiento implica la eliminación de tejido muerto y contaminado de la herida. Sin embargo, este proceso tiene sus limitaciones, ya que ninguna forma de desbridamiento puede eliminar todo el biofilm. En consecuencia, la biopelícula tiene el potencial de reformarse en un corto período de tiempo. Como resultado de lo anterior, con frecuencia un paciente debe someterse a un desbridamiento.
También se han investigado intentos para prevenir la reformación de una biopelícula. Principalmente, estos procedimientos utilizan agentes antimicrobianos para eliminar microorganismos. Sin embargo, existen varias limitaciones para este tipo de procedimientos en el sentido de que los agentes antimicrobianos se pueden usar de diferentes formas y deben tenerse en cuenta las sensibilidades y alergias del paciente. En, Ross P. Carlson y col. (J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 9, No 8, págs. 1035-1046, 2008) se divulga una composición que comprende quitosano y ácido acético glacial, es decir, un agente solubilizante y además describe tanto las propiedades antimicrobianas inherentes del quitosano como su capacidad para comprometer la integridad de la membrana celular microbiana y concluye que las superficies recubiertas de quitosano resisten la formación de biopelículas por bacterias y levaduras.
Por tanto, existe la necesidad de desarrollar procedimientos mejorados para eliminar bacterias dentro de una biopelícula y también evitar que la biopelícula se vuelva a formar.
La presente invención se ha realizado a partir de la consideración de las limitaciones y problemas antes mencionados.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición que comprende un primer componente seleccionado del grupo que consiste en quitosano, quitina, derivados de quitosano, derivados de quitina y cualquier combinación de los mismos, siendo el derivado de quitosano o derivado de quitina un compuesto derivado de quitosano o quitina después de una o más reacciones químicas o modificaciones; al menos un ácido triprótico y al menos un ácido solubilizante, en el que el ácido triprótico está presente en una cantidad de al menos el 10% del primer componente, y en el que el ácido solubilizante es un ácido monoprótico.
Se ha descubierto sorprendentemente que una composición tal y como se describe en la reivindicación 1 es capaz de interrumpir y prevenir la formación de biopelículas, y que a la vez tiene un efecto antimicrobiano sobre los microorganismos dentro de la biopelícula.
La biopelícula a la que se hace referencia en el presente documento es preferiblemente una biopelícula basada en microbios, aunque la invención no se limita a ello.
El término "ácido triprótico" (que también se puede denominar en el presente documento como "ácido tribásico") se usa en este documento para referirse a un ácido que tiene tres iones hidrógeno para donar a una base en una reacción ácido-base. En otras palabras, una molécula triprótica tiene tres átomos de hidrógeno reemplazables. La composición puede comprender uno o más ácidos tripróticos. Por tanto, la composición puede comprender dos, tres, cuatro o más ácidos tripróticos. Normalmente, la composición comprende un ácido triprótico.
El ácido triprótico se puede seleccionar del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido fosfórico o mezclas de los mismos. Preferiblemente, el ácido triprótico es ácido cítrico.
Los ácidos tripróticos pueden estar en forma de gránulos, escamas, polvos o soluciones. Normalmente, el ácido triprótico se obtiene en forma de polvo.
Al preparar la composición de la presente invención, el ácido triprótico se encuentra habitualmente en forma de solución ácida. Una solución de este tipo se prepara disolviendo una cantidad de ácido triprótico, generalmente en forma de polvo, en un volumen de agua y/o un disolvente. El disolvente puede ser acuoso o no acuoso, pero preferiblemente no es acuoso.
La composición puede comprender una mezcla del primer componente y el ácido triprótico. El ácido triprótico puede ponerse en contacto con el primer componente.
Normalmente, el ácido triprótico se absorbe en, o se recubre sobre, al menos una parte del primer componente. Preferiblemente, el ácido triprótico se recubre sobre al menos una parte de la superficie del primer componente. Más preferiblemente, el ácido triprótico se recubre sustancialmente sobre toda la superficie del primer componente. Los agentes antimicrobianos se denominan generalmente sustancias que eliminan o inhiben el crecimiento de microorganismos. En general, en la cicatrización de heridas se acepta que para que una sustancia tenga eficacia antimicrobiana debe demostrar una tasa de eliminación de bacterias Log4.
El término "antimicrobiano" se usa en el presente documento para referirse a un agente o sustancia capaz de demostrar una tasa de eliminación bacteriana Log4 en 24 horas. A la inversa, el término "no antimicrobiano" se usa en este documento para referirse a un agente o sustancia que demuestra una tasa de eliminación bacteriana menor que Log4 en 24 horas.
El primer componente puede ser no antimicrobiano.
La relación del primer componente en al menos un ácido triprótico puede ser al menos 2:1.
La relación del al menos un ácido triprótico en al menos un ácido solubilizante es al menos 1:1.
El primer componente puede estar en forma de fibras, gránulos, escamas, polvo o combinaciones de los mismos. El primer componente puede recubrirse total o parcialmente con el ácido triprótico.
Normalmente, el primer componente comprende fibras. Las fibras pueden ser tejidas o sin tejer. Preferiblemente, las fibras son sin tejer. Las fibras pueden recubrirse total o parcialmente con el ácido triprótico.
Alternativamente, la composición puede comprender partes separadas del primer componente y ácido triprótico. Por ejemplo, el primer componente puede estar en forma de fibras, gránulos, copos, polvo, una o más hojas o combinaciones de los mismos y el ácido triprótico puede estar en forma de gránulos, copos o polvo por lo que el primer componente y el ácido triprótico se encuentra en partes separadas de la composición. Las partes separadas pueden tener, por ejemplo, forma de capas. Alternativamente, se pueden mezclar el ácido triprótico y el primer componente.
Adicional o alternativamente, el ácido triprótico puede asociarse con un material de soporte. Por tanto, la composición puede comprender un primer componente seleccionado del grupo que consiste en quitosano, quitina, derivados de quitosano, derivados de quitina y combinaciones de los mismos; y al menos un ácido triprótico, en el que el ácido triprótico está asociado con un material de soporte.
El ácido triprótico puede absorberse o recubrirse con el material de soporte. El material de soporte puede actuar como portador del ácido triprótico. En tales realizaciones, el ácido triprótico no debería reaccionar o unirse irreversiblemente con el material de soporte. El material de soporte puede comprender cualquier material adecuado que pueda absorber, recibir o actuar como portador de un ácido triprótico. Los materiales habituales incluyen, entre otros, polímeros como celulosa, derivados de celulosa (por ejemplo, etilcelulosa, metilcelulosa, etc.), algodón, alginato, viscosa, polipropileno, polietileno o cualquier combinación de tales materiales. Preferiblemente, el material de soporte es viscosa.
Normalmente, el material de soporte es fibroso. En algunas realizaciones, el primer componente y el material de soporte se pueden combinar para formar una tela sin tejer. El primer componente y el material de soporte se pueden cardar o coser juntos.
Sin embargo, preferiblemente, la composición no comprende un material de soporte. El ácido triprótico se recubre preferiblemente sobre al menos una parte del primer componente como se explicó anteriormente.
El ácido triprótico puede recubrirse sobre el primer componente y/o el material de soporte por cualquier medio adecuado conocido en la técnica.
Generalmente, un ácido triprótico, típicamente en forma de polvo, se disuelve en agua para formar una solución ácida. A continuación, la solución ácida se puede mezclar con un disolvente. A continuación, se mezcla el primer componente con la mezcla de solución ácida o disolvente. El disolvente y opcionalmente al menos una parte del agua se pueden eliminar por evaporación, por ejemplo, para proporcionar una composición sólida de la presente invención. Normalmente, la composición comprende el ácido triprótico que recubre el primer componente.
Alternativamente, el ácido triprótico se puede mezclar con agua y/o un disolvente tal y como se explicó anteriormente, y pulverizarse sobre el primer componente.
Preferiblemente, el primer componente no se disuelve en un disolvente durante la preparación de la composición. Preferiblemente, el primer componente es insoluble en la solución ácida o en la mezcla de solución ácida / disolvente.
Se ha observado que preparar una composición inicial del primer componente y el ácido triprótico sin disolver inicialmente el primer componente en un disolvente, y/o sin que el primer componente se disuelva en la mezcla de disolución ácida / disolvente, permite la preparación eficaz de una composición que tiene una mayor cantidad del primer componente que se puede administrar a la herida. Lo anterior es beneficioso sobre la utilización de un primer componente que se disuelve inicialmente en un disolvente, ya que la cantidad total del primer componente disponible se diluye por la presencia del disolvente. Además, en situaciones en las que se disuelve un primer componente durante la preparación, la composición final no puede estar en forma de fibras, gránulos o polvo, lo que limita los usos y formas potenciales de la composición. Por tanto, el primer componente puede ser insoluble en agua y disolvente.
En los casos en los que el primer componente comprende fibras de quitosano, el disolvente es preferiblemente un disolvente no acuoso como el alcohol isopropílico.
El ácido triprótico se administra preferiblemente en forma de solución ácida. La solución ácida (ácido en agua) puede tener una concentración de aproximadamente 5 a 80%, preferiblemente de aproximadamente 20 a 60% y lo más preferiblemente de aproximadamente 40 a 50%.
El ácido triprótico está presente en la composición en una cantidad de al menos el 10% del primer componente. El ácido triprótico puede estar presente en una cantidad de alrededor del 10 al 75% del primer componente, más preferiblemente alrededor del 20 al 75% del primer componente y lo más preferiblemente en una cantidad de alrededor del 25 al 60% del primer componente. Se han observado buenos resultados con ácido triprótico presente en una cantidad de alrededor del 60% del primer componente. Los valores porcentuales de ácido mencionados
representan cantidades relativas de ácido triprótico en comparación con la cantidad total del primer componente de la composición. Por ejemplo, si la cantidad total del primer componente en la composición fuera 1 g, una composición que comprenda un 20% de ácido triprótico contendría 0,2 g del ácido triprótico.
El primer componente se selecciona del grupo que consiste en quitosano, quitina, derivados de quitosano, derivados de quitina y cualquier combinación de los mismos.
El término "derivado" se usa en el presente documento para referirse a un compuesto que se deriva de quitosano o quitina después de una o más reacciones químicas o modificaciones. La una o más reacciones químicas o modificaciones pueden implicar la sustitución de uno o más de los protones amino o hidroxilo en el quitosano o quitina; o desacetilación parcial de quitina. Por ejemplo, un derivado de quitina puede incluir una quitina parcialmente desacetilada, que puede tener diferentes porcentajes de desacetilación, según se desee. Normalmente, la quitina parcialmente desacetilada adecuada para su uso en la presente invención tiene un grado de desacetilación de al menos aproximadamente el 50%, más habitualmente al menos aproximadamente el 75% y lo más habitualmente al menos aproximadamente el 85%. También se incluyen dentro de los términos "derivados de quitosano o quitina" los productos de reacción de quitosano o quitina con otros compuestos. Tales productos de reacción incluyen, pero no se limitan a, carboximetil quitosano, hidroxil butil quitina, N-acil quitosano, O-acil quitosano, N-alquil quitosano, O alquil quitosano, N-alquiliden quitosano, N-ariliden quitosano, O- sulfonil quitosano, quitosano sulfatado o quitina, quitosano o quitina fosforilado, quitosano o quitina nitrado, desoxihaloquitosano, alcalicitina, alcaliquitosano, o quelatos metálicos con quitosano, sales orgánicas, etc. Los derivados de quitosano o quitina, incluidos los mencionados en el presente documento, también pueden contener grupos funcionales unidos a ellos mediante enlaces covalentes o no covalentes.
Normalmente, el primer componente es quitosano o un derivado de quitosano. Preferiblemente, el primer componente es quitosano.
El quitosano es un derivado de los desechos sólidos del procesamiento de mariscos y se puede extraer del cultivo de hongos. Es un material polimérico catiónico insoluble en agua. El quitosano es un hemostato conocido para su uso en apósitos para heridas. El término "hemostato" se usa en el presente documento para referirse a cualquier agente que sea capaz de producir un coágulo o tapón que detenga o reduzca el sangrado cuando entra en contacto con sangre u otro fluido corporal, como el exudado de una herida, desde un sitio objetivo fisiológico o sitio de la herida de un ser humano o animal.
Hay muchos tipos diferentes de quitosano que pueden usarse como material en apósitos para heridas, con diferentes propiedades de absorción. Los diferentes tipos de quitosano pueden tener diferentes pesos moleculares, diferentes grados de desacetilación, diferentes disposiciones de ¡3- Monómeros de D-glucosamina y N-acetil-D-glucosamina enlazados (1-4), diferentes formas quirales o pueden derivar de diferentes especies o fuentes (y hongos), o pueden haber sido tratados de manera diferente durante la fabricación. Todas y cada una de estas diferentes variaciones de materiales de quitosano están previstas para su uso dentro de la presente invención. El primer componente de quitosano puede tener un grado de desacetilación superior al 70%, preferiblemente superior al 80% y más preferiblemente superior al 85%.
Los materiales de quitosano pueden exhibir propiedades gelificantes cuando están en forma de sal. Para obtener una sal de quitosano, el quitosano se mezcla típicamente con un ácido apropiado. Las propiedades gelificantes de las sales de quitosano las hacen deseables para su uso como materiales en apósitos para heridas.
El quitosano y/o derivado de quitosano puede estar en cualquier forma adecuada, como por ejemplo, fibras, gránulos, polvo, escamas, láminas, espuma, espuma liofilizada, espuma comprimida, película, película perforada, perlas y combinaciones de dos o más más de lo mencionado anteriormente. Normalmente, el quitosano y/o el derivado del quitosano se encuentran en forma de fibras. Preferiblemente, las fibras son sin tejer. Las fibras pueden tener cualquier diámetro o longitud deseados y pueden formarse en una tela textil o una almohadilla para su uso. Normalmente, el peso molecular del primer componente utilizado en la composición de la presente invención es menos de aproximadamente 2.000.000, más típicamente menos de aproximadamente 1.000.000, e incluso más típicamente menos de aproximadamente 500.000, y lo más típicamente menos de aproximadamente 175.000.
El primer componente en una solución de ácido acético al 1% puede tener una viscosidad superior a 150 cps.
La composición de la presente invención comprende un ácido solubilizante.
El término "ácido solubilizante" se usa en el presente documento para referirse a un ácido que, cuando se aplica o se asocia con el primer componente, hace que el primer componente sea más soluble en fluidos corporales acuosos.
La composición puede comprender uno o más ácidos solubilizantes. Por tanto, la composición puede comprender dos, tres, cuatro o más ácidos solubilizantes. Normalmente, la composición comprende un ácido solubilizante.
El ácido solubilizante puede seleccionarse del grupo que consiste en ácido succínico, ácido málico, ácido sulfúrico, ácido acrílico, ácido láctico, ácido fórmico, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido nítrico y mezclas de uno cualquiera o más de los mismos.
El ácido solubilizante es un ácido monoprótico.
El término "ácido monoprótico" (que también puede denominarse en el presente documento "ácido monobásico") se usa en el presente documento para referirse a un ácido que tiene un ión hidrógeno para donar a una base en una reacción ácido-base. En otras palabras, una molécula monoprótica tiene un átomo de hidrógeno reemplazable. El ácido monoprótico se puede seleccionar del grupo que consiste en ácido láctico, ácido fórmico, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido nítrico y mezclas de uno cualquiera o más de los mismos.
Preferiblemente, el ácido monoprótico es ácido láctico, ácido acético o una mezcla de los mismos. Lo más preferiblemente, el ácido monoprótico es ácido láctico.
El ácido solubilizante puede estar en forma de gránulos, escamas, polvo o solución. Normalmente, el ácido solubilizante está en forma de solución. Una solución de este tipo se prepara disolviendo una cantidad de ácido solubilizante en un volumen de agua y/o disolvente.
La composición comprende una mezcla del primer componente, al menos un ácido triprótico y al menos un ácido solubilizante, como se describe en la reivindicación 1.
El ácido solubilizante puede mezclarse con el ácido triprótico y ponerse en contacto con el primer componente de la misma manera que se describe anteriormente en relación con el ácido triprótico solo. Alternativamente, los ácidos tripróticos y solubilizantes pueden ponerse en contacto con porciones separadas del primer componente y luego reunirse en la composición. Por ejemplo, cuando el primer componente está en forma de fibras, una selección de fibras puede revestirse parcial o totalmente con ácido triprótico y una selección separada de las fibras puede revestirse parcial o totalmente con un ácido solubilizante.
Normalmente, el ácido solubilizante se mezclará con el ácido triprótico y se pondrá en contacto con el primer componente.
El al menos un ácido solubilizante o la mezcla de al menos un ácido solubilizante y al menos un ácido triprótico se puede absorber en, o recubrir, al menos una parte del primer componente. Preferiblemente, el al menos un ácido solubilizante o la mezcla de al menos un ácido solubilizante y al menos un ácido triprótico se recubre sustancialmente sobre toda la superficie del primer componente. En algunas realizaciones, el ácido triprótico se puede absorber en, o recubrir, al menos una parte del primer componente y el ácido solubilizante se puede absorber o recubrir en al menos una parte de este, o viceversa.
Alternativamente, la composición puede comprender porciones separadas del primer componente, el al menos un ácido triprótico y el al menos un ácido solubilizante. Por ejemplo, el primer componente puede estar en forma de fibras, gránulos, copos, polvo, láminas o combinaciones de los mismos y los ácidos tripróticos y solubilizantes pueden estar en forma de gránulos, copos y/o polvo, por lo que el primer componente y los ácidos se encuentran en porciones separadas de la composición. Por ejemplo, las partes separadas pueden tener, por ejemplo, forma de capas. Alternativamente, se pueden mezclar el primer componente, ácido triprótico y ácido solubilizante.
En algunas realizaciones, el al menos un ácido triprótico y el al menos un ácido solubilizante pueden estar asociados con los mismos materiales de soporte o separados. Por tanto, la composición puede comprender un primer componente seleccionado del grupo que consiste en quitosano, quitina, derivados de quitosano, derivados de quitina y combinaciones de los mismos; al menos un ácido triprótico y al menos un ácido solubilizante, en el que el ácido triprótico y/o el ácido solubilizante están asociados con los mismos o con materiales de soporte separados.
El ácido solubilizante puede asociarse con el material de soporte de la misma manera que se describe en este documento con referencia al ácido triprótico.
El ácido solubilizante puede recubrirse sobre el primer componente y el ácido triprótico puede recubrirse sobre un material de soporte, o viceversa.
El primer componente puede comprender fibras revestidas con ácido solubilizante y el material de soporte puede revestirse con ácido triprótico. El material de soporte puede ser viscosa.
El al menos un ácido solubilizante puede recubrirse sobre el primer componente y/o el material de soporte por los mismos medios que se describen para el ácido triprótico.
El primer componente puede recubrirse parcial o completamente con ácido solubilizante.
El ácido solubilizante se suministra preferiblemente en forma de solución ácida. La solución ácida (ácido en agua) puede tener una concentración de al menos alrededor del 40%, preferiblemente al menos alrededor del 60% y lo más preferiblemente al menos alrededor del 80%.
El al menos un ácido solubilizante puede estar presente en una cantidad mayor que aproximadamente el 2% del primer componente, preferiblemente mayor que el 5% del primer componente, y más preferiblemente mayor que aproximadamente el 10% del primer componente. El al menos un ácido solubilizante puede estar presente en la composición en una cantidad de al menos alrededor del 2% del primer componente, preferiblemente al menos alrededor del 5% del primer componente, más preferiblemente al menos alrededor del 10% del primer componente y más preferiblemente al menos alrededor del 25% del primer componente.
El al menos un ácido solubilizante puede estar presente en una cantidad de alrededor del 2 al 50% del primer componente, preferiblemente alrededor del 10 al 40% del primer componente, o más preferiblemente alrededor del 20 al 30% del primer componente. Preferiblemente, el al menos un ácido solubilizante puede estar presente en una cantidad de alrededor del 25% del primer componente. Al igual que para el ácido triprótico, los valores porcentuales referidos representan cantidades relativas de ácido solubilizante en comparación con la cantidad total del primer componente.
Sin la presencia de un ácido solubilizante, se ha observado que una mayor cantidad de ácido triprótico en la composición da como resultado una mayor eficacia frente a los microorganismos. Tal composición puede comprender ácido triprótico en una cantidad de al menos alrededor del 25%, preferiblemente al menos alrededor del 35%, más preferiblemente al menos alrededor del 50% y lo más preferiblemente al menos alrededor del 60% del primer componente.
Sin embargo, se ha descubierto en el desarrollo que una composición que tiene un contenido de ácido solubilizante de alrededor del 15 al 30% del primer componente puede reducir la cantidad de ácido triprótico requerida para tener el efecto deseado. Por ejemplo, se ha demostrado que una composición que tiene un contenido de ácido triprótico superior al 20% produce resultados comparables a una composición que tiene un contenido de ácido solubilizante del 15 al 20% pero un contenido de ácido triprótico reducido de alrededor del 5% o menos.
Por tanto, una realización de la presente invención comprende una composición que comprende un primer componente seleccionado del grupo que consiste en quitosano, quitina, derivados de quitosano, derivados de quitina y combinaciones de los mismos; del 20 al 75% de al menos un ácido triprótico y del 10 al 40% de al menos un ácido solubilizante.
Se han observado buenos resultados para una composición que tiene un contenido de ácido solubilizante de 20 a 35%, particularmente de 25 a 30%, del primer componente y un contenido de ácido triprótico de 25 a 45%, particularmente de 30 a 40%, del primer componente.
El ácido combinado puede estar presente en la composición en una cantidad de al menos alrededor del 4% del primer componente, preferiblemente al menos alrededor del 10% del primer componente, más preferiblemente al menos alrededor del 25% del primer componente y lo más preferiblemente al menos alrededor del 45% del primer componente.
La composición de la presente invención puede estar en forma de gránulos, escamas, fibras, polvo, tela sin tejer o tela tejida, un gel, una lámina de hidrogel, un hidrogel y/o una película. Las fibras pueden ser tejidas o sin tejer. Preferiblemente, las fibras son sin tejer.
Normalmente, la composición está en forma de fibras. Más generalmente, la composición está en forma de fibras sin tejer o un textil sin tejer.
Alternativamente, la composición puede estar en forma de gel, hidrogel o líquido. Cuando está en estas formas, la composición se puede utilizar sin más modificaciones (por ejemplo, se puede aplicar directamente a una herida) o la composición se puede aplicar a un mecanismo de administración.
Se elabora un hidrogel obteniendo una solución de ácido triprótico y solubilizante en agua, mezclando opcionalmente la solución con un disolvente y añadiendo el primer componente a la solución. El primer componente absorberá la solución y el gel. El grado de gelificación y la resistencia del gel se pueden variar según la cantidad de primer componente añadido a la solución. Cuanto mayor sea la cantidad de primer componente en la solución, más fuerte será el gel y viceversa. A continuación, el gel se puede secar en diferentes grados dependiendo de la forma de la composición deseada.
Alternativamente, se prepara un hidrogel obteniendo una composición de la presente invención en forma seca, por ejemplo gránulos, copos, fibras, polvos, textiles y mezcla con agua. La composición absorberá agua y gel. De nuevo, el grado de gelificación y la resistencia del gel pueden variar según la cantidad de composición mezclada con agua o la cantidad de agua mezclada con la composición. Cuanto mayor es la cantidad de la composición en relación con el
agua, más fuerte es el gel y viceversa. A continuación, el gel se puede secar en diferentes grados dependiendo de la forma de la composición deseada.
Por ejemplo, se puede obtener una lámina de hidrogel transfiriendo el hidrogel a un molde, como por ejemplo una bandeja, y secando el hidrogel hasta un punto que no elimine todo el contenido de agua, sino que elimine el suficiente contenido de agua para formar un gel.
Alternativamente, se puede obtener una película seca transfiriendo el hidrogel a un molde, como por ejemplo una bandeja, y secando el hidrogel hasta un punto en el que se elimine sustancialmente toda el agua. La composición resultante estará en forma de película seca. La película es preferiblemente flexible.
El mecanismo de suministro puede incluir una espuma de poliuretano, una película de poliuretano, un tejido, un material superabsorbente, un dispositivo médico como un catéter, un estent [férula] y similares. El mecanismo de suministro puede comprender más de uno de cada uno de los componentes mencionados anteriormente y/o puede comprender una combinación de uno o más de los anteriores.
Por ejemplo, el mecanismo de suministro puede comprender una o más espumas de poliuretano y una película de poliuretano. Alternativamente, el mecanismo de suministro puede comprender un tejido de viscosa tejido.
El término "material superabsorbente" se usa en la presente memoria para referirse a un material hidrófilo que se hincha en agua, pero que no es soluble en agua, y que es capaz de absorber líquido en más del 2000% con una retención de líquido de más del 85%. Preferiblemente, el material superabsorbente es capaz de absorber fluido hasta más del 2500% con una retención de fluido superior al 90%.
El término "hinchable en agua" se utiliza en el presente documento para referirse a un material que, cuando entra en contacto con agua o un fluido que contiene agua, absorberá el fluido y se hinchará, pero no se disolverá sustancialmente en ese fluido.
El término "soluble en agua" se usa en el presente documento para referirse a un material que, cuando entra en contacto con agua o un fluido que contiene agua, se disolverá en ese fluido.
El material superabsorbente puede seleccionarse entre materiales poliméricos tales como poli (vinil) alcohol (PVA), poli (óxido de etileno) (PEO) y poli (ácido acrílico). El material superabsorbente puede modificarse químicamente. Por ejemplo, el material superabsorbente puede ser un material polimérico obtenido por polimerización por injerto de ácido acrílico en una cadena de carboximetilcelulosa. El material superabsorbente puede comprender un material químicamente modificado seleccionado de almidón, celulosa y materiales poliméricos tales como poli(alcohol vinílico) (PVA, por sus siglas en inglés de "poly(vinyl alcohol"), poli(óxido de etileno) (PEO, por sus siglas en inglés de "poly(ethylene oxide)") y poli(ácido acrílico). El poli(ácido acrílico) puede ser un poli(ácido acrílico) parcialmente neutralizado y ligeramente reticulado.
Los términos "entrecruzamiento" y "entrecruzado" se utilizan en este documento para referirse a dos o más cadenas de polímero que están unidas por un enlace primario, tal como un enlace covalente. El término "ligeramente reticulado" se utiliza aquí para referirse a realizaciones en las que el número de enlaces primarios reticulantes en el material superabsorbente es menor que el número total de posibles enlaces reticulantes.
En algunas realizaciones, el material superabsorbente se selecciona de materiales poliméricos tales como PVA, PEO y poli(ácido acrílico), preferiblemente un poli(ácido acrílico) parcialmente neutralizado y ligeramente reticulado. Normalmente, el material superabsorbente es un poli(ácido acrílico) parcialmente neutralizado y ligeramente reticulado.
El material superabsorbente puede estar en forma de fibras. Normalmente, el material superabsorbente está en forma de fibras sin tejer. La longitud de las fibras puede ser de hasta 100 mm, siendo típicamente de 20 a 75 mm, más típicamente de 32 a 51 mm.
El mecanismo de suministro puede ser un apósito para heridas conocido en la técnica.
La composición de la presente invención se puede aplicar al mecanismo de administración por cualquier medio adecuado conocido en la técnica.
La composición de la presente invención puede comprender un primer componente seleccionado del grupo que consiste en quitosano, quitina, derivados de quitosano, derivados de quitina y combinaciones de los mismos; al menos un ácido triprótico y al menos un ácido solubilizante, en el que el primer componente está al menos parcialmente recubierto con el ácido triprótico y el ácido solubilizante.
La composición puede comprender un primer componente fibroso seleccionado del grupo que consiste en quitosano, quitina, derivados de quitosano, derivados de quitina y combinaciones de los mismos; al menos un ácido triprótico y al menos un ácido solubilizante, en el que las fibras del primer componente están recubiertas al menos parcialmente
con el ácido triprótico y el ácido solubilizante.
Normalmente, la composición comprende un primer componente de quitosano fibroso recubierto al menos parcialmente con un ácido triprótico y un ácido solubilizante. Preferiblemente, la composición comprende un primer componente de quitosano fibroso sin tejer recubierto al menos parcialmente con ácido cítrico y ácido láctico. Preferiblemente aún, la composición comprende un primer componente de quitosano fibroso sin tejer recubierto sustancialmente por completo con una mezcla de ácido cítrico y ácido láctico.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un apósito para heridas que comprende una composición como se describe en el presente documento.
El apósito para heridas puede ser un apósito para heridas que se gelifica al entrar en contacto con un fluido, como el exudado de una herida. En el campo de los apósitos gelificantes para heridas, que se centran en detener el flujo sanguíneo de una herida sangrante, la composición de la presente invención es particularmente sorprendente ya que los ácidos tripróticos de los apósitos para heridas sin tejer tienden a no gelificarse y se sabe que muestran efectos perjudiciales sobre la absorbencia y retención de agua.
El apósito para heridas puede comprender una composición como se describe en este documento y un mecanismo de administración como se describe en este documento. La composición se puede aplicar al mecanismo de suministro mediante revestimiento o similar. La composición y el mecanismo de administración pueden formar un apósito para heridas en capas.
La composición de la presente invención, o un apósito para heridas que comprende tal composición, también puede comprender componentes adicionales. Tales componentes adicionales incluyen, pero no se limitan a, agentes antimicrobianos; agentes farmacéuticos; agentes quelantes; agentes humectantes como tensioactivos; factores de crecimiento; citoquinas; agentes que absorben agentes que retrasan la curación tales como MMP (metaloproteinasas de matriz) y elastasa; y/u otro componente de apósito para heridas, como calcio, vitamina K, fibrinógeno, trombina, factor VII, factor VIII, arcillas como caolín, celulosa oxidada regenerada, gelatina o colágeno, etc.
Los agentes antimicrobianos adecuados se pueden seleccionar de la lista que comprende plata, polihexametilen biguanida (PHMB, por sus siglas en inglés de "polyhexamethylene biguanide"), yodo, octenidina, cobre, gluconato de clorhexidina (CHG, por sus siglas en inglés de "chlorhexidine gluconate"), miconazol, metronidazol y combinaciones de uno o más de los mismos.
El agente antimicrobiano puede recubrirse o absorberse en el primer componente y/o un material de soporte de la misma manera que se describe en este documento en relación con los ácidos tripróticos y/o solubilizantes.
La composición de la presente invención se puede mezclar con otras composiciones útiles en el cuidado de heridas. En algunas realizaciones, la composición de la presente invención se puede mezclar o combinar con uno o más hemostáticos. Los hemostáticos pueden estar en forma de fibras, gránulos, escamas, polvo o cualquier combinación de los mismos. Preferiblemente, el hemostato está en forma de gránulos.
Por ejemplo, una composición de la presente invención como se describe en el presente documento puede mezclarse con un hemostato tal como gránulos de Celox®, un hemostato a base de quitosano disponible comercialmente.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición como se describe en el presente documento para su uso como agente terapéutico.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición como se describe en este documento para su uso en el tratamiento de heridas.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición tal y como se describe en el presente documento para su uso en el deterioro y destrucción de bacterias dentro de una biopelícula.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición tal y como se describe en el presente documento para su uso en la prevención de la formación de una biopelícula.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento de fabricación de una composición que comprende un primer componente seleccionado del grupo que consiste en quitosano, quitina, derivados de quitosano, derivados de quitina y combinaciones de los mismos, el derivado de quitosano o quitina es un derivado un compuesto derivado de quitosano o quitina después de una o más reacciones químicas o modificaciones; al menos un ácido triprótico y al menos un ácido solubilizante, en el que el ácido triprótico está presente en una cantidad de al menos el 10% del primer componente, y en el que el ácido solubilizante es un ácido monoprótico, el procedimiento comprende las etapas de:
(a) recubrir al menos una parte del primer componente con una mezcla que comprende al menos un ácido triprótico y al menos un ácido solubilizante; y/o
(b) absorber en al menos una parte del primer componente una mezcla que comprende el al menos un ácido triprótico y el al menos un ácido solubilizante.
También se describe en el presente documento un procedimiento de fabricación de una composición que comprende un primer componente seleccionado del grupo que consiste en quitosano, quitina, derivados de quitosano, derivados de quitina y combinaciones de los mismos; al menos un ácido triprótico y al menos un ácido solubilizante, comprendiendo el procedimiento las etapas de:
(a) mezclar un ácido triprótico con agua y/o un disolvente para proporcionar una solución de ácido triprótico;
(b) mezclar la solución de ácido triprótico con una solución de ácido solubilizante preparada mezclando un ácido solubilizante con agua y/o un disolvente, para proporcionar una solución ácida mixta; (c) mezclar opcionalmente la solución ácida mixta con un disolvente; y
(d) añadir el primer componente a la solución obtenida en la etapa (c).
El procedimiento puede comprender además la etapa (e) de secar la mezcla obtenida en la etapa (d). La etapa de secado puede eliminar parte o la totalidad del contenido de disolvente y / o agua de la composición.
Para composiciones en las que el primer componente comprende fibra de quitosano, el disolvente de las etapas (a) a (c) generalmente puede ser no acuoso.
Los aspectos adicionales de la presente invención pueden incorporar cualquiera o todas las características descritas con respecto al primer aspecto de la presente invención según se desee o sea apropiado.
Las realizaciones de la presente invención se describirán ahora con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes y las figuras adjuntas en las que:
La figura 1: es un gráfico que muestra los resultados de las pruebas con el ensayo MBEC para Pseudomonas aeruginosa ATCC 13359.
La figura 2: es un gráfico que muestra los resultados de las pruebas con el ensayo MBEC para Staphylococcus haemolyticus.
La figura 3: es un gráfico que muestra los resultados de las pruebas con el ensayo MBEC para MRSA 308. La figura 4: es un gráfico que muestra los resultados de las pruebas utilizando el modelo de reactor de CDC para Pseudomonas aeruginosa ATCC 10434.
La figura 5: es un gráfico que muestra los resultados de las pruebas utilizando el modelo de reactor de CDC para Staphylococcus haemolyticus NCTC 11042.
La figura 6: es un gráfico que muestra los resultados de las pruebas con el modelo de reactor de CDC para pruebas resistentes a la meticilina Staphylococcus aureus 308.
La figura 7: es un gráfico que muestra los resultados de las pruebas utilizando el modelo de reactor de CDC para Pseudomonas aeruginosa ATCC 10434.
La figura 8: es un gráfico que muestra los resultados de las pruebas utilizando el modelo de reactor de CDC para Pseudomonas aeruginosa ATCC 10434.
La figura 9: es un gráfico que muestra los resultados de las pruebas utilizando el modelo de reactor de CDC para Staphylococcus aureus.
La figura 10: es un gráfico que muestra los resultados de las pruebas utilizando el modelo de reactor de CDC para Staphylococcus aureus.
La figura 11: es un gráfico que muestra la cantidad de viables Staphylococcus aureus recuperado de una biopelícula preformada de 24 horas después de un tratamiento de 24 horas con cada agente.
La figura 12: es un gráfico que muestra la cantidad de viables Staphylococcus aureus recuperado de una biopelícula preformada de 72 horas después de 24 horas de tratamiento con cada agente.
Procedimientos generales de preparación de muestras
Procedimiento general 1: primer componente y ácido triprótico
Se disolvió polvo de ácido triprótico (por ejemplo, ácido cítrico) en agua desionizada y luego se mezcló con un disolvente no acuoso (por ejemplo, IPA). El primer componente, habitualmente en forma de fibra sin tejer, se colocó en la solución de ácido triprótico y se dejó absorber la solución. Después, la solución se secó usando secado térmico, para dejar un quitosano sólido, quitina o derivado de los mismos recubiertos con el ácido triprótico.
Procedimiento general 2: primer componente con ácido triprótico y ácido monoprótico
Se disolvió polvo de ácido triprótico (por ejemplo, ácido cítrico) en agua desionizada y luego se mezcló con una solución de ácido solubilizante (por ejemplo, ácido láctico). A continuación, se mezcló con un disolvente no acuoso (por ejemplo, IPA). El primer componente, habitualmente en forma de fibra sin tejer, se colocó en la solución ácida mixta y se dejó absorber la solución. A continuación, la solución se secó usando secado térmico, para dejar un quitosano sólido, quitina o derivado de los mismos recubiertos con una mezcla de ácido triprótico y ácido solubilizante.
Ejemplos de composiciones
Los siguientes son ejemplos de composiciones preparadas según la presente invención.
Ejemplo 1 (referencia):
El 100% de la fibra de quitosano sin tejer (1,35 g) se revistió con ácido cítrico (0,439 g) para proporcionar una composición nominal del 32,5%.
Ejemplo 2 (referencia):
El 100% de la fibra de quitosano sin tejer (1,35 g) se revistió con ácido cítrico (0,027 a 0,068 g) para proporcionar una composición nominal del 2 al 5%.
Ejemplo 3 (referencia):
El 100% de la fibra de quitosano sin tejer (1,35 g) se revistió con ácido cítrico (0,27 a 0,41 g) para proporcionar una composición nominal del 20 al 30%.
Ejemplo 4 (referencia):
El 100% de la fibra de quitosano sin tejer (1,35 g) se revistió con ácido cítrico (0,81 a 0,94 g) para proporcionar una composición nominal del 60 al 70%.
Ejemplo 5 (referencia):
El 100% de la fibra de quitosano sin tejer (1,35 g) se revistió con ácido cítrico (0,027 a 0,068 g) y ácido láctico (0,34 g) para proporcionar una composición nominal de ácido triprótico de 2 a 5% y ácido monoprótico de 25%.
Ejemplo 6:
El 100% de la fibra de quitosano sin tejer (1,35 g) se revistió con ácido cítrico (0,27 a 0,41 g) y ácido láctico (0,34 g) para proporcionar una composición nominal de ácido triprótico de 20 a 30% y ácido monoprótico de 25%.
Ejemplo 7:
El 100% de la fibra de quitosano tejida (1,35 g) se revistió con ácido cítrico (0,81 a 0,94 g) y ácido láctico (0,41 g) para proporcionar una composición nominal de ácido triprótico del 60 al 70% y ácido monoprótico al 30%.
Ejemplo 8 (referencia):
El 100% de la fibra de quitosano sin tejer (1,35 g) se revistió con ácido cítrico (0,04 g) y ácido láctico (0,2 g) para proporcionar una composición nominal de ácido triprótico al 3% y ácido monoprótico al 15%.
Ejemplo 9:
El 100% de la fibra de quitosano sin tejer (1,35 g) se revistió con ácido cítrico (0,34 g) y ácido láctico (0,2 g) para proporcionar una composición nominal de 25% de ácido triprótico y 15% de ácido monoprótico.
Ejemplo 10:
El 100% de la fibra de quitosano sin tejer (1,35 g) se revistió con ácido cítrico (0,81 g) y ácido láctico (0,27 g) para proporcionar una composición nominal de ácido triprótico al 60% y ácido monoprótico al 20%.
Ejemplo 11:
El 100% de la fibra de quitosano sin tejer (1,35 g) se revistió con ácido cítrico (0,41 g) y ácido láctico (0,34 g) para proporcionar una composición nominal de 30% de ácido triprótico y 25% de ácido monoprótico.
Ejemplo 12:
El 100% de la fibra de quitosano sin tejer (1,35 g) se revistió con ácido cítrico (0,54 g) y ácido láctico (0,34 g) para proporcionar una composición nominal de 40% de ácido triprótico y 25% de ácido monoprótico.
Ejemplo 13:
El 100% de la fibra de quitosano sin tejer (1,35 g) se revistió con ácido cítrico (0,54 g) y ácido láctico (0,41 g) para proporcionar una composición nominal de 40% de ácido triprótico y 30% de ácido monoprótico.
Ejemplos de apósitos para heridas
Ejemplo 14 (referencia):
Se prepara una composición de la presente invención que contiene nominalmente 2 g de fibra de quitosano sin tejer al 100% en 8 g de agua desionizada con 0,6 g de ácido cítrico. La composición se revistió sobre la superficie de una espuma de poliuretano no reticulada y se dejó secar. La espuma que contenía la composición seca de la presente invención se unió luego con adhesivo a una espuma de poliuretano, distal a una capa de película de poliuretano unida, para formar una capa de contacto con la herida.
Ejemplo 15 (referencia):
Se prepara una composición de la presente invención que contiene nominalmente 2 g de fibra de quitosano sin tejer al 100% en 8 g de agua desionizada con 0,6 g de ácido cítrico. La composición se revistió sobre la superficie de un tejido de viscosa y se dejó secar.
Ensayo MBEC 1
Para determinar la eficacia de los antimicrobianos contra las biopelículas de varios microorganismos, se utilizó un ensayo MBEC (por sus siglas del inglés "Minimum Biofilm Eradication Concentration" o "concentración mínima de erradicación de biopelículas").
El ensayo MBEC es un ensayo de cribado de alto rendimiento que se utiliza para determinar la eficacia de los antimicrobianos contra las biopelículas de varios microorganismos. El Inoculador de Biofilm MBEC consta de una cubierta o tapa de plástico con 96 clavijas y una base correspondiente. Hay dos tipos de bases que se pueden utilizar con la tapa MBEC. Una base contiene 96 pocillos individuales. Los pocillos individuales permiten el crecimiento de una variedad de microorganismos en la misma cubierta con clavijas [tipo gradilla]. El otro tipo de base es una base corrugada que puede contener un solo microorganismo. Las biopelículas se establecen en las clavijas en condiciones de lote (sin flujo de nutrientes dentro o fuera de un pocillo individual) con una mezcla suave. La biopelícula establecida se transfiere a una nueva placa de 96 pocillos para realizar pruebas de eficacia antimicrobiana. El diseño del ensayo permite la prueba simultánea de múltiples biocidas a múltiples concentraciones con muestras replicadas, lo que lo convierte en una herramienta de detección eficiente.
Prueba de microorganismos
Pseudomonas aeruginosa ATCC 13359
Staphylococcus haemolyticus
MRSA 308
Muestras comparativas probadas [testadas!
Control: solución salina tamponada con fosfato (PBS, por sus siglas del inglés "phosphate buffered saline") Muestra A: Un 100% de fibra de quitosano sin tejer con Ag (nominalmente 1%) y ácido láctico para proporcionar una composición nominal de ácido monoprótico del 25%.
Muestra B: Fibra de celulosa carboximetilada sin tejer con Ag (nominalmente 1%) (Aquacel Ag®).
Muestra C: Un 100% de fibra de quitosano sin tejer con ácido láctico para proporcionar una composición nominal de ácido monoprótico del 25%.
Muestra D: Un 100% de fibra de quitosano sin tejer con ácido acético para proporcionar una composición nominal de ácido monoprótico del 25%.
Muestra E: Un 100% de fibra de quitosano sin tejer con ácido cítrico para proporcionar una composición nominal de ácido triprótico del 25%
Preparación de inóculo bacteriano
Se recogió un cultivo de 24 horas de cada microorganismo de una placa de agar de triptona de soja (TSA, por sus siglas en inglés de "tryptone soya agar") o de una placa de agar de infusión de cerebro y corazón (BHIA, por sus siglas en inglés de "brain heart infusion agar") y se suspendió en 20 ml de caldo de triptona de soja (TSB, por sus siglas en inglés de "tryptone soya broth") o 20 ml de caldo de infusión de cerebro y corazón (BHIB). La suspensión bacteriana resultante se diluyó para dar una OD590 = 0,10 ± 0,03 inicial, que corresponde a una concentración bacteriana de 108 cfuml-1. Este inóculo inicial se diluyó en serie seis veces más para representar cargas bacterianas progresivamente más bajas (es decir, 107, 106, 105, 104, 103 cfuml-1). La concentración bacteriana inicial para cada organismo fue típicamente de 1 x 108 ± 5 x107 cfuml-1.
Ensayo MBEC
Las biopelículas de cada microorganismo se cultivaron en proyecciones de tipo cubierta o tapa con clavijas de una placa de microtitulación durante 48 horas a 37 °C, 50 rpm. Después de 48 horas, se retiraron las tapas con las clavijas, se lavaron brevemente en solución salina tamponada con fosfato (PBS) para eliminar las bacterias planctónicas y luego se colocaron en la placa de exposición al agente durante 24 horas. Para la preparación de la placa de exposición [confrontación] para los apósitos para heridas, 1 cm2 las piezas se cortaron usando tijeras estériles y se colocaron en los pocillos designados de una placa de microtitulación. La placa de exposición para los agentes de ensayo de gránulos se preparó pesando 30 mg ± 3 mg de cada formulación de gránulos en los pocillos de una placa de microtitulación. A continuación, los apósitos para heridas y los gránulos se activaron con 150 pl de PBS. Después del tratamiento, las proyecciones de la cubierta con clavijas se lavaron dos veces en PBS, luego se transfirieron a 200 pl de neutralizador y se colocaron en un baño de agua sónico durante 5 minutos para recuperar las bacterias adheridas restantes. Se realizaron diluciones en serie en el caldo de recuperación resultante y se usaron placas de gotas para cuantificar las bacterias recuperadas. Todas las muestras se analizaron por triplicado a menos que se indique lo contrario.
Los resultados se muestran en la tabla 1 y en las figuras 1 a 3. Los resultados de las figuras 1 a 3 se refieren a las muestras B, C y E.
A partir de los gráficos mostrados en las figuras 1 a 3 se desprende claramente que la muestra E que comprende quitosano revestido con un ácido triprótico es eficaz contra los tres microorganismos ensayados. La muestra C que comprende fibras de quitosano recubiertas con un ácido monoprótico mostró concentraciones de microorganismos para los tres microorganismos probados. Finalmente, la muestra B que comprende celulosa carboximetilada con plata mostró buenos resultados para Staphylococcus haemolyticus pero no fue efectivo contra ninguna Pseudomonas aeruginosa ATCC 13359 y MrSa 308.
Tabla 1: Resultados de la prueba después del ensayo MBEC
Reactor CDC Modelo 1
Para determinar la capacidad de eliminación de biopelículas de siete apósitos para heridas, frente a tres especies bacterianas, utilizando un procedimiento de reactor de los CDC.
Prueba de microorganismos
Staphylococcus haemolyticus NCTC 11042
Pseudomonas aeruginosa ATCC 10434
Resistente a la meticilina Staphylococcus aureus 308
Muestras probadas
Control: solución salina tamponada con fosfato (PBS)
Muestra F: Un 100% de fibra de quitosano sin tejer con 15% de ácido láctico y 3% de ácido cítrico. Esto equivale a 1,35 g de quitosano, 0,2 g de ácido láctico y 0,04 g de ácido cítrico (ejemplo de referencia 8).
Muestra G: Un 100% de fibra de quitosano sin tejer con 15% de ácido láctico y 25% de ácido cítrico. Esto equivale a 1,35 g de quitosano, 0,2 g de ácido láctico y 0,34 g de ácido cítrico (ejemplo 9). Muestra H: Un 100% de fibra de quitosano sin tejer con 20% de ácido láctico y 60% de ácido cítrico. Esto equivale a 1,35 g de quitosano, 0,27 g de ácido láctico y 0,81 g de ácido cítrico (ejemplo 10). Muestra I: Un 100% de fibra de quitosano sin tejer con 3% de ácido cítrico. Esto equivale a 1,35 g de quitosano y 0,04 g de ácido cítrico (ejemplo de referencia 2).
Muestra J: Un 100% de fibra de quitosano sin tejer con 25% de ácido cítrico. Esto equivale a 1,35 g de quitosano y 0,34 g de ácido cítrico (ejemplo de referencia 3).
Muestra K: Un 100% de fibra de quitosano sin tejer con 60% de ácido cítrico. Esto equivale a 1,35 g de quitosano y 0,81 g de ácido cítrico (ejemplo de referencia 4).
Las muestras se prepararon siguiendo los procedimientos descritos anteriormente.
Las muestras de apósito se cortaron en aproximadamente 1,5 cm2 piezas antes de su uso. Se usó solución salina tamponada con fosfato (PBS) como control.
Preparación de inóculo bacteriano
Se recogió un cultivo de 24 horas de las bacterias de prueba de una placa de agar de triptona de soja (TSA) usando un hisopo estéril y se resuspendió en 20 ml de caldo de triptona de soja (TSB). La suspensión bacteriana se diluyó para dar una OD590 = 0,10 ± 0,03 que corresponde a una concentración bacteriana de 108 ± 5 x 107 cfuml-1. Esto se diluyó adicionalmente en TSB y se usó como inóculo para el reactor CDC que contenía los cupones de prueba. El reactor CDC se incubó durante 48 horas a 37 °C, agitando a 50 rpm para estimular el crecimiento de la biopelícula. Tratamiento de biopelícula
Después de 48 horas, los cupones de prueba se retiraron del reactor CDC y se lavaron 3 veces en PBS estéril para
eliminar las bacterias planctónicas. A continuación, los cupones lavados se trataron intercalando el cupón entre dos muestras de apósito de 1,5 cm2 Los apósitos se activaron antes de la prueba mediante la adición de 350 j l de PBS (75% de saturación) en cada pieza de 1,5 cm2. Los cupones de control se sumergieron en 2 ml de PBS para P. aeruginosa (o en el caso de S. haemolyticus y MRSA en 2 ml de PBS TSB al 0,1%). Todas las muestras se analizaron por triplicado. Los microorganismos se recuperaron de los cupones después de 24 horas de tratamiento y se cuantificaron realizando diluciones en serie y placas de goteo.
Los resultados se muestran en las figuras 4 a 6.
De los gráficos mostrados en las figuras 4 a 6 se desprende claramente que las muestras G, H y K son eficaces contra los tres microorganismos analizados. Las muestras G y H comprenden fibras de quitosano recubiertas con un ácido triprótico y un ácido monoprótico. La muestra K comprende una fibra de quitosano recubierta con una mayor cantidad de ácido triprótico. Si bien las muestras F, I y J fueron efectivas contra la meticilina resistente Staphylococcus aureus 308, también fueron menos efectivas contra ambos Staphylococcus haemolyticus NCTC 11042 y Pseudomonas aeruginosa ATCC 10434.
Los resultados del modelo de reactor CDC muestran que un quitosano recubierto con cantidades crecientes de ácido triprótico, por ejemplo alrededor del 60%, es más eficaz contra los microorganismos que una cantidad menor de alrededor del 25% o menos. Además, los resultados muestran que incluir un ácido monoprótico con un ácido triprótico puede ser eficaz para reducir la cantidad de ácido triprótico requerida, por ejemplo reduciendo la cantidad de ácido triprótico a alrededor del 25%.
Reactor CDC modelo 2
Determinar la capacidad de eliminación de biopelículas de seis apósitos para heridas, frente a dos especies bacterianas, utilizando el procedimiento del reactor de los CDC.
Prueba de microorganismos
Staphylococcus haemolyticus NCTC 8325
Pseudomonas aeruginosa ATCC 10434
Muestras probadas [testadas!
Control: solución salina tamponada con fosfato (PBS)
Muestra L: Un 100% de fibra de quitosano sin tejer con 25% de ácido láctico y 30% de ácido cítrico. Lo anterior equivale a 1,35 g de quitosano, 0,34 g de ácido láctico y 0,41 g de ácido cítrico (ejemplo 11).
Muestra M: Un 100% de fibra de quitosano sin tejer con 25% de ácido láctico y 40% de ácido cítrico. Lo anterior equivale a 1,35 g de quitosano, 0,34 g de ácido láctico y 0,54 g de ácido cítrico (ejemplo 12).
Muestra N: Un 100% de fibra de quitosano sin tejer con 30% de ácido láctico y 40% de ácido cítrico. Lo anterior equivale a 1,35 g de quitosano, 0,41 g de ácido láctico y 0,54 g de ácido cítrico (ejemplo 13).
Muestra O: Un 100% de fibra de quitosano sin tejer.
Muestra P: Un 55% de fibra de quitosano / 45% fibra de viscosa sin tejer con 25% de ácido láctico. Lo anterior equivale a 0,74 g de fibra de quitosano, 0,61 g de fibra de viscosa y 0,34 g de ácido láctico.
Muestra Q: Carboximetilcelulosa sin tejer con formulación antibiofilm que contiene plata iónica.
Las muestras se prepararon siguiendo los procedimientos descritos anteriormente.
Las muestras de apósito se cortaron en piezas de aproximadamente 1,5 cm2 antes de su uso. Se usó solución salina tamponada con fosfato (PBS) como control.
Preparación de inóculo bacteriano
Se recogió un cultivo de 24 horas de cada microorganismo de una placa de agar de triptona de soja (TSA) y se resuspendió en 20 ml de caldo de triptona de soja (TSB). La suspensión bacteriana resultante se diluyó para dar una OD590 = 0,10 ± 0,03 inicial, que corresponde a una concentración bacteriana de 10a ± 5 x 107 cfuml- 1. Esto se diluyó
adicionalmente en aproximadamente IO7 cfuml-1 en TSB y se utilizó como inóculo inicial para el reactor CDC. El reactor CDC se incubó durante 24 y 72 horas a 37 °C, agitando a 50 rpm para estimular el crecimiento de la biopelícula.
Tratamiento de biopelícula
Después de 24 horas y 72 horas, las muestras de ensayo se retiraron del reactor CDC y se lavaron 3 veces en solución salina tamponada con fosfato (PBS) estéril para eliminar las bacterias planctónicas. A continuación, los cupones lavados se trataron intercalando cada cupón entre dos piezas de material de apósito para heridas. Los apósitos se activaron antes de la prueba mediante la adición de 350 pl de PBS que contenía TSB al 1%. Los cupones de control se sumergieron en 2 ml de PBS que contenía TSB al 1%. Después del período de tratamiento de 24 horas, los cupones se colocaron en 2 ml de neutralizador y se sonicaron durante 15 minutos para recuperar las bacterias adheridas restantes. Se realizaron diluciones en serie en el caldo de recuperación resultante y se usaron placas de gotas para cuantificar las bacterias recuperadas. Todas las muestras se analizaron por triplicado.
Los resultados se muestran en las figuras 7 a 10.
La figura 7 muestra la cantidad de viables de Pseudomonas aeruginosa recuperadas de biopelículas preformadas de 24 horas después de 24 horas de tratamiento con los apósitos para heridas de muestra. Los controles se trataron con PBS TSB al 1%.
La figura 8 muestra la cantidad de viables de Pseudomonas aeruginosa recuperadas de biopelículas preformadas de 72 horas después de 24 horas de tratamiento con los apósitos para heridas de muestra. Los controles se trataron con PBS TSB al 1%.
La figura 9 muestra la cantidad de viables de Staphylococcus aureus recuperados de biopelículas preformadas de 24 horas después de 24 horas de tratamiento con los apósitos para heridas de muestra. Los controles se trataron con PBS TSB al 1%.
La figura 10 muestra la cantidad de viables de Staphylococcus aureus recuperados de biopelículas preformadas de 72 horas después de 24 horas de tratamiento con los apósitos para heridas de muestra. Los controles se trataron con PBS TSB al 1%.
A partir de los gráficos mostrados en las figuras 7 a 10 se desprende claramente que las muestras L, M y N de la presente invención son eficaces contra ambos microorganismos ensayados [testados]. Si bien las muestras Q y P fueron efectivas contra Staphylococcus aureus, también fueron menos efectivas contra Pseudomonas aeruginosa ATCC 10434.
Ensayo MBEC 2
Prueba de microorganismos
Staphylococcus aureus NCTC 8325
Agentes probados [testados!
Todos los agentes de prueba se prepararon revistiendo gránulos de quitosano que tenían un grado de desacetilación> 75% con el ácido o los ácidos especificados usando un disolvente no acuoso. Esto formó una sal de quitosano sólida en forma de gránulos. A continuación, los gránulos se mezclaron en una formulación de gel usando agua desionizada con el gel que contenía entre 5 y 10% de sal de quitosano.
Ensayo MBEC
La biopelícula de S. aureus se hizo crecer en proyecciones de la cubierta con clavijas de una placa de microtitulación durante 24 horas y 72 horas a 37 °C. Después de 24 horas y 72 horas, se retiraron las cubiertas con las clavijas, se lavaron brevemente en solución salina tamponada con fosfato (PBS) estéril para eliminar las bacterias planctónicas y luego se colocaron en la placa de exposición al agente durante 24 horas. Para la preparación de la placa de exposición, se colocó una cantidad de cada formulación de gel en los pocillos de una placa de microtitulación. Las proyecciones de la cubierta con clavijas de control positivo y negativo se colocaron en PBS TSB al 1%. Después del tratamiento, las proyecciones de la cubierta con clavijas se lavaron dos veces en PBS y luego se colocaron en un neutralizador. Las placas se sonicaron. Se realizaron diluciones en serie en el caldo de recuperación resultante y se usaron placas de gotas para cuantificar las bacterias recuperadas. Todas las muestras se analizaron por triplicado.
Biopelícula de veinticuatro horas
Todos los agentes probados redujeron con éxito el número de bacterias viables recuperadas de las biopelículas preformadas de 24 horas de S. aureus después del tratamiento durante 24 horas a 37 °C, tal y como se muestra en la figura 11. Esto representó una reducción logarítmica de 5,84 ± 0,53 en bacterias viables en comparación con los controles no tratados.
Biopelícula de setenta y dos horas
Todos los agentes probados redujeron con éxito el número de bacterias viables recuperadas dentro de las biopelículas preformadas de 72 horas de S. aureus después del tratamiento durante 24 horas a 37 °C, tal y como se muestra en la figura 12. Para cada agente, esto representó una reducción logarítmica de 5,52 ± 0,22 en bacterias viables en comparación con los controles no tratados.
Por supuesto, debe entenderse que la presente invención no está destinada a limitarse a los ejemplos anteriores que se describen únicamente a modo de ejemplo.
Claims (15)
1. Composición que comprende un primer componente seleccionado del grupo que consiste en quitosano, quitina, derivados de quitosano, derivados de quitina y cualquier combinación de los mismos, siendo el derivado de quitosano o derivado de quitina un compuesto derivado de quitosano o quitina después de una o más reacciones químicas o modificaciones; al menos un ácido triprótico y al menos un ácido solubilizante, en el que el ácido triprótico está presente en una cantidad de al menos el 10% del primer componente, y en el que el ácido solubilizante es un ácido monoprótico.
2. Composición según la reivindicación 1, en la que el primer componente no es antimicrobiano, en la que el no antimicrobiano se refiere a un agente o sustancia que demuestra una tasa de eliminación bacteriana menor que Log4 en 24 horas.
3. Composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la relación del primer componente en el al menos un ácido triprótico es de al menos 2:1; y/o en la que la relación del al menos un ácido triprótico en el al menos un ácido solubilizante es al menos 1:1.
4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el primer componente es quitosano; y/o en el que el ácido triprótico es ácido cítrico.
5. Composición según la reivindicación 4, en la que el primer componente tiene un grado de desacetilación superior al 70%; y/o en el que el primer componente tiene una viscosidad superior a 150 cps en una solución de ácido acético al 1%.
6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el primer componente está en forma de fibras, gránulos, escamas, polvo, láminas o cualquier combinación de los mismos; y/o en donde la composición es un sólido, opcionalmente en forma de gránulos, escamas, fibras, polvo, tela sin tejer o tela tejida.
7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el ácido triprótico está presente en una cantidad de aproximadamente el 25 al 60% del primer componente.
8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el ácido solubilizante se selecciona del grupo que consiste en ácido láctico, ácido fórmico, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido succínico y mezclas de los mismos.
9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el ácido triprótico y el ácido solubilizante se recubren sobre el primer componente; y/o en el que el ácido triprótico y/o el ácido solubilizante se recubren sobre un material de soporte.
10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el ácido solubilizante está presente en una cantidad del 2 al 50% del primer componente; y opcionalmente en el que el ácido solubilizante está presente en una cantidad comprendida entre el 15 y el 30% del primer componente.
11. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en agentes antimicrobianos; agentes farmacéuticos;
agentes quelantes; agentes humectantes; factores de crecimiento; citoquinas; agentes que absorben agentes que retrasan la curación tales como MMP (metaloproteinasas de matriz) y elastasa; calcio; vitamina K; fibrinógeno; trombina; factor VII; factor VIII; arcillas celulosa oxidada regenerada; gelatina; y colágeno.
12. Apósito para heridas que comprende una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
13. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso como agente terapéutico.
14. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento de heridas; o para su uso en el deterioro y eliminación de bacterias en una biopelícula; o para su uso en la prevención de la formación de una biopelícula.
15. Procedimiento para fabricar una composición que comprende un primer componente seleccionado del grupo que consiste en quitosano, quitina, derivados de quitosano, derivados de quitina y combinaciones de los mismos, siendo el derivado de quitosano o derivado de quitina un compuesto derivado de quitosano o quitina después de uno o más reacciones o modificaciones químicas; al menos un ácido triprótico y al menos un ácido solubilizante, en los que el ácido triprótico está presente en una cantidad de al menos el 10% del primer componente, y en el que el ácido solubilizante es un ácido monoprótico, el procedimiento comprende las etapas de:
a. revestir al menos una parte del primer componente con una mezcla que comprende el al menos un
ácido triprótico y el al menos un ácido solubilizante; y/o
b. absorber en al menos una parte del primer componente una mezcla que comprende al menos un ácido triprótico y al menos un ácido solubilizante.
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