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ES2883259T3 - Profármacos de metilfenidato, procesos para la obtención y uso de los mismos - Google Patents

Profármacos de metilfenidato, procesos para la obtención y uso de los mismos Download PDF

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ES2883259T3
ES2883259T3 ES17157635T ES17157635T ES2883259T3 ES 2883259 T3 ES2883259 T3 ES 2883259T3 ES 17157635 T ES17157635 T ES 17157635T ES 17157635 T ES17157635 T ES 17157635T ES 2883259 T3 ES2883259 T3 ES 2883259T3
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ES
Spain
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methylphenidate
acid
mmol
mph
acids
Prior art date
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Active
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ES17157635T
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English (en)
Inventor
Sven Guenther
Guochen Chi
Bindu Bera
Travis Mickle
Sanjib Bera
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Zevra Therapeutics Inc
Original Assignee
KemPharm Inc
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Publication date
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura: **(Ver fórmula)** en la que G se selecciona del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** en la que R26 es hidrógeno o un grupo alquilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Profármacos de metilfenidato, procesos para la obtención y uso de los mismos
Antecedentes de la invención
El metilfenidato es un psicoestimulante que es un derivado de la anfetamina por sustitución de la cadena. Similar a la anfetamina y a la cocaína, el metilfenidato se dirige al sistema nervioso central, específicamente al transportador de dopamina (DAT) y al transportador de norepinefrina (NET). Se piensa que el metilfenidato actúa al incrementar las concentraciones de dopamina y norepinefrina en la hendidura sináptica, ya que el metilfenidato tiene capacidades de unión al transportador de dopamina (DAT) y al transportador de norepinefrina (NET). Aunque es un derivado de la anfetamina, la farmacología del metilfenidato y la anfetamina difieren, ya que la anfetamina es un sustrato del transporte de dopamina mientras que el metilfenidato funciona como un bloqueador del transporte de dopamina. Como un inhibidor de la recaptación de norepinefrina y dopamina, el metilfenidato bloquea de esta manera la recaptación de dopamina y norepinefrina (noradrenalina) en las neuronas presinápticas (y posiblemente estimula la liberación de dopamina a partir de las terminales nerviosas de dopamina a altas dosis), con lo cual se incrementan los niveles de dopamina y de norepinefrina en la sinapsis. En algunos estudios en vitro, el metilfenidato ha demostrado ser más potente como inhibidor de la captación/recaptación de norepinefrina en comparación con la dopamina. Sin embargo, algunos estudios en vivo han indicado que el metilfenidato es más potente en potenciar las concentraciones extracelulares de dopamina que las concentraciones de norepinefrina. A diferencia de la anfetamina, se ha sugerido en la comunidad de investigación científica y/o clínica que el metilfenidato no parece facilitar de manera significativa la liberación de estos dos neurotransmisores de monoamina, a dosis terapéuticas.
Se sabe que existen cuatro isómeros del metilfenidato: d-erifro-metilfenidato, /-erifro-metilfenidato, d-freo-metilfenidato, y /-freo-metilfenidato. Originalmente, el metilfenidato se comercializó como una mezcla de dos racematos, d//-erifro-metilfenidato y d//-freo-metilfenidato. La investigación posterior mostró que la mayor parte de la actividad farmacológica de la mezcla se asocia con el freo-isómero lo que dio como resultado la comercialización del racemato de freometilfenidato aislado. Posteriormente, la comunidad científica determinó que el d-freo-isómero es el responsable principal de la actividad estimulante. En consecuencia, se desarrollaron nuevos productos que contenían únicamente d-freo-metilfenidato (conocido además como "d-freo-MPH").
Se considera que los estimulantes, que incluyen el metilfenidato ("MPH"), aumentan la actividad del sistema nervioso simpático y/o el sistema nervioso central (CNS). Los estimulantes tales como el MPH y las diversas formas y derivados de este se utilizan para el tratamiento de una variedad de afecciones y trastornos que abarcan predominantemente, por ejemplo, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), trastorno de déficit de atención (ADD), obesidad, narcolepsia, supresión del apetito, depresión, ansiedad y/o estado de alerta. El documento US 6,210,705 B1 se refiere a composiciones y métodos de tratamiento de ADD y ADHD mediante la aplicación tópica de metilfenidato. El documento US 2002/0132793 A1 se refiere a una formulación de un compuesto de metilfenidato, o un derivado, sal, solvato, profármaco o derivado metabólico de este, farmacéuticamente aceptable para uso médico, en particular para su uso en una cantidad suficiente para mejorar la memoria a largo plazo en un animal.
El metilfenidato está probado actualmente por la administración de alimentos y fármacos de los Estados Unidos ("FDA") para el tratamiento del trastorno de hiperactividad con déficit de atención y la narcolepsia. El metilfenidato también ha demostrado eficacia para algunas indicaciones fuera de lo aprobado, que incluyen depresión, obesidad y letargo. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente tecnología pueden administrarse para el tratamiento del trastorno de hiperactividad con déficit de atención y la narcolepsia, o cualquier afección que requiera el bloqueo de los transportadores de norepinefrina y/o dopamina.
El trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) en niños se ha tratado con estimulantes durante muchos años. Sin embargo, más recientemente, un incremento en la cantidad de prescripciones para la terapia del ADHD en la población adulta, a veces, ha superado el crecimiento del mercado pediátrico. Aunque existen diversos fármacos actualmente en uso para el tratamiento del ADHD, que incluyen algunos estimulantes y algunos fármacos no estimulantes, el metilfenidato (disponible comercialmente de, por ejemplo, Novartis International AG (localizado en Basilea, Suiza) bajo el nombre comercial Ritalin®) se prescriben comúnmente. Además, durante las pruebas en salones de clases, los compuestos no estimulantes han mostrado que son menos eficaces para mejorar el comportamiento y la atención de niños afectados con ADHD que los derivados de la anfetamina.
El deterioro del comportamiento (rebote o "recaída") se observa en una parte significativa de los niños con ADHD a medida que el medicamento disminuye, típicamente en la tarde o tempranamente en la noche. Los síntomas del rebote incluyen, por ejemplo, irritabilidad, mal humor, peor hiperactividad que en el estado no medicado, tristeza, llanto, y en raros casos episodios psicóticos. Los síntomas pueden disminuir rápidamente o durar varias horas. Algunos pacientes pueden experimentar un rebote/recaída tan severos que el tratamiento debe ser descontinuado. Los efectos del rebote/recaída pueden dar origen, además, a una conducta adictiva al incitar a los pacientes a administrar dosis adicionales del estimulante con la intención de prevenir las respuestas negativas de rebote/recaída anticipadas, y los efectos colaterales.
Los estimulantes, tales como el metilfenidato y la anfetamina, han demostrado en la técnica convencional que muestran efectos noradrenérgicos y dopaminérgicos que pueden conducir a eventos cardiovasculares que comprenden, por ejemplo, ritmo cardiaco incrementado, hipertensión, palpitaciones, taquicardia y en casos aislados cardiomiopatía, apoplejía, infarto al miocardio y/o muerte súbita. En consecuencia, los estimulantes disponibles actualmente exponen a los pacientes con anormalidades cardiacas estructurales preexistentes u otras indicaciones cardiacas severas, a riesgos para la salud aún mayores, y frecuentemente no se utilizan, o se utilizan con precaución en esta población de pacientes.
El metilfenidato, como otros estimulantes y derivados de la anfetamina, puede volverse adictivo y es propenso al abuso de sustancias. Se ha informado el abuso oral, y la euforia puede lograrse a través de la administración intranasal e intravenosa.
El metilfenidato tiene, además, una solubilidad limitada en agua, especialmente en forma no conjugada. Las propiedades de biodisponibilidad limitada y solubilidad limitada en agua hacen que la formulación del metilfenidato para la administración oral sea más difícil porque las formas de dosificación para la administración son limitadas. En la técnica existe una necesidad de formas del metilfenidato que sean más biodisponibles y solubles en agua, que mantengan el beneficio farmacológico cuando se administren, en particular mediante la vía oral.
Breve resumen de la invención
Los presentes inventores encontraron que la conjugación covalente del metilfenidato con determinados alcoholes, aminas, oxoácidos, tioles o derivados de estos, para proporcionar, por ejemplo, una mejor biodisponibilidad y mayor solubilidad en agua en comparación con el metilfenidato no conjugado. La mayor biodisponibilidad y/o la mayor solubilidad en agua en algunos casos, proporciona al profármaco o composición la capacidad de administrarse en formas que no se utilizan fácilmente con el metilfenidato no conjugado. Por ejemplo, la mayor solubilidad del conjugado en agua, en comparación con el metilfenidato no conjugado proporciona al conjugado o profármaco la capacidad de ser administrado en una forma de película delgada o tira orales con mayor capacidad de carga de dosis en comparación con el metilfenidato no conjugado.
En un aspecto, la presente tecnología proporciona un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000003_0001
en la que G se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000003_0002
en la que R26 es hidrógeno o un grupo alquilo.
En una realización, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000003_0003
En un aspecto adicional, la presente tecnología proporciona un compuesto que tiene la estructura seleccionada del grupo que consiste en:
Figure imgf000004_0001
En realizaciones adicionales, se considera que los compuestos de la presente tecnología muestren inesperadamente una tasa de liberación equivalente al metilfenidato libre o no modificado. En otras realizaciones, se considera que los compuestos de la presente tecnología muestren sorprendentemente una tasa de liberación más lenta en el tiempo en comparación con el metilfenidato no modificado.
Aún en otras realizaciones, se considera que los compuestos de la presente tecnología muestren inesperadamente un aumento en la absorción cuando se administran oralmente en comparación con el metilfenidato no modificado. Adicionalmente, se considera que los compuestos de la presente tecnología sorprendentemente tienen un aumento de la biodisponibilidad en comparación con el metilfenidato no modificado.
Aún en otra realización, se considera que los compuestos de la presente tecnología muestran sorprendentemente una menor variabilidad entre pacientes en el perfil farmacocinético (PK) oral cuando se comparan con el metilfenidato no conjugado.
Aún en otra realización, los compuestos de la presente tecnología se proporcionan en una cantidad suficiente para proporcionar un aumento de la AUC en comparación con el metilfenidato no conjugado, cuando se administran oralmente a dosis equimolares. Aún en otras realizaciones, los compuestos se proporcionan en una cantidad suficiente para proporcionar un aumento inesperado de la Cmax en comparación con el metilfenidato no conjugado cuando se administran oralmente a dosis equimolares.
Aún en otras realizaciones, los compuestos de la presente tecnología se proporcionan en una cantidad suficiente para proporcionar un aumento sorprendente de la Cmax y un aumento de la A u C en comparación con el metilfenidato no conjugado, cuando se administran oralmente a dosis equimolares.
Aún en otra realización alternativa, los compuestos de la presente tecnología proporcionan una reducción de los efectos colaterales en comparación con el metilfenidato no conjugado cuando se administran a dosis equimolares, y se contemplan además en algunas realizaciones alternativas para proporcionar una reducción del potencial de abuso en comparación con el metilfenidato no conjugado.
Además, se considera que los compuestos de la presente tecnología proporcionan además, de manera inesperada, una cantidad suficiente para proporcionar una Tmax prolongada en comparación con el metilfenidato no conjugado cuando se administran a dosis equimolares, y/o proporcionan una Tmax equivalente en comparación con la metilfenidato no conjugado cuando se administran a dosis equimolares.
En una realización adicional, se considera que los compuestos de la presente tecnología proporcionan un aumento de la solubilidad en agua del conjugado o profármaco basados en el metilfenidato, en comparación con el metilfenidato no conjugado. En otra realización, se considera que el aumento de la solubilidad en agua permite que el compuesto se forme en determinadas formas de dosificación a concentraciones más altas, potencias o dosificación más altas o capacidades de carga de dosis más altas que el metilfenidato no conjugado. En algunas realizaciones, tales formas de dosificación incluyen, por ejemplo, películas o tiras delgadas orales.
Aún en otra realización adicional, se considera que la administración de los compuestos proporcionan una reducción de la variabilidad entre pacientes de las concentraciones plasmáticas de metilfenidato, y se considera que tienen un mejor perfil de seguridad en comparación con el metilfenidato no conjugado.
En una realización adicional, se contempla que los compuestos de la presente tecnología muestran una reducción o prevención de la actividad farmacológica cuando se administran por vías parenterales, o una reducción de la concentración plasmática o sanguínea reducida del metilfenidato liberado cuando se administran intranasalmente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente o rectalmente, en comparación con el metilfenidato no conjugado libre cuando se administran en cantidades equimolares.
Aún en otra realización, los compuestos tienen un perfil de liberación prolongada o controlada, según se mide por las concentraciones plasmáticas del metilfenidato liberado, en comparación con el metilfenidato no conjugado cuando se administran oralmente en dosis equimolares. En algunas realizaciones, la concentración plasmática del metilfenidato liberado del compuesto podría incrementarse más lentamente y en un periodo de tiempo más prolongado después de la administración oral, lo que da como resultado un retraso en la concentración plasmática máxima del metilfenidato liberado y una duración de acción más prolongada en comparación con el metilfenidato no conjugado.
Breve descripción de las figuras
Figura 1. Estructuras químicas de algunos hidroxibenzoatos para usar en la elaboración de los conjugados descritos en el presente documento.
Figura 2. Estructuras químicas de algunos ácidos heteroaril carboxílicos para usar en la elaboración de los conjugados descritos en el presente documento.
Figura 3. Estructuras químicas de algunos fenilacetatos para usar en la elaboración de los conjugados descritos en el presente documento.
Figura 4. Estructuras químicas de algunos bencilacetatos para usar en la fabricación de los conjugados descritos en el presente documento.
Figura 5. Estructuras químicas de algunos cinamatos para usar en la fabricación de los conjugados descritos en el presente documento.
Figura 6. Estructuras químicas de algunos ácidos dicarboxílicos para usar en la fabricación de los conjugados descritos en el presente documento.
Figura 7. Estructuras químicas de algunos ácidos tricarboxílicos para usar en la fabricación de los conjugados descritos en el presente documento.
Figura 8. Estructuras químicas de algunos oxoácidos inorgánicos para usar en la fabricación de los conjugados descritos en el presente documento.
Figura 9. Estructuras químicas de algunos derivados de oxoácidos inorgánicos para usar en la fabricación de los conjugados descritos en el presente documento.
Figura 10. Estructuras químicas de algunos aminoácidos estándar para usar en la fabricación de los conjugados descritos en el presente documento.
Figura 11. Estructuras químicas de algunos aminoácidos no estándar para usar en la fabricación de los conjugados descritos en el presente documento.
Figura 12. Estructuras químicas de algunos aminoácidos sintéticos para usar en la fabricación de los conjugados descritos en el presente documento.
Figura 13. Curvas de la PK oral que comparan el conjugado nicotinato-CH2OCO-MPH con el metilfenidato no conjugado en ratas.
Figura 14. Curvas de la PK oral que comparan el conjugado fosfato-CH2OCO-MPH (datos combinados de tres estudios) con el metilfenidato no conjugado en ratas (datos combinados de seis estudios).
Figura 15. Curvas de la PK oral que comparan el conjugado fosfato-CH2OCO-MPH con el metilfenidato no conjugado en ratas.
Figura 16. Curvas de la PK oral que comparan el conjugado galato-CH2OCO-MPH con el metilfenidato no conjugado (datos combinados de seis estudios) en ratas.
Figura 17. Curvas de la PK oral que comparan el conjugado galato-CH2OCO-MPH con el metilfenidato no conjugado en ratas.
Figura 18. Curvas de la PK oral que comparan el conjugado lactato-CH2OCO-MPH con el metilfenidato no conjugado en ratas.
Figura 19. Curvas de la PK oral que comparan los conjugados MPH-CO2CH2-nicotinoil-Asp y MPH-CO2CH2-nicotinoil-Val con el metilfenidato no conjugado en ratas.
Figura 20. Curvas de la PK oral que comparan los conjugados MPH-CO2CH2-nicotinoil-Gly-Ala y Val-6-aminohexanoato-CH2OCO-MPH con el metilfenidato no conjugado en ratas.
Figura 21. Curvas de la PK oral que comparan los conjugados 6-aminohexanoato-CH2OCO-MPH con el metilfenidato no conjugado en ratas.
Figura 22. Curvas de la PK oral que comparan los conjugados MPH-CO2CH2-nicotino¡l-OtBu y MPH-CO2CH2-nicotinato con el metilfenidato no conjugado en ratas.
Figura 23. Curvas de la PK intranasal que comparan el conjugado MPH-CO2CH2-nicotinoil-OtBu con el metilfenidato no conjugado en ratas.
Figura 24. Curvas de la PK oral que comparan el conjugado MPH-CO2CH2-nicotinato con el metilfenidato no conjugado en ratas.
Figura 25. Curvas de la PK oral que comparan los conjugados MPH-CO2CH2-nicotinoil-OEt, MPH-CO2CH2-nicotinamida y MPH-CO2CH2-piridina con el metilfenidato no conjugado en ratas.
Figura 26. Curvas de la PK intranasal que comparan el conjugado MPH-CO2CH2-nicotinamida con el metilfenidato no conjugado en ratas.
Figura 27. Curvas de la PK intranasal que comparan el conjugado MPH-CO2CH2-piridina con el metilfenidato no conjugado en ratas.
Figura 28. Curvas de la PK por vía intravenosa, que comparan el conjugado MPH-CO2CH2-nicotinamida con el metilfenidato no conjugado en ratas.
Figura 29. Curvas de la PK por vía intravenosa que comparan el conjugado MPH-CO2CH2-piridina con el metilfenidato no conjugado en ratas.
Figura 30. Curvas de la PK oral que comparan los conjugados isonicotinato-CH2OCO-MPH y fosfato-(p-salicilato)-CH2OCO-MPH con el metilfenidato no conjugado en ratas.
Descripción detallada de la invención
La presente tecnología proporciona conjugados de metilfenidato (MPH, metilfenil(piperidin-2-il) acetato) como se define en las reivindicaciones 1 y 3, que son novedosos profármacos de metilfenidato.
El uso del término "metilfenidato" en la presente descripción se entiende que incluye cualquiera de las formas estereoisoméricas del metilfenidato, que incluyen los cuatro estereoisómeros: d-eritro- metilfenidato, l-eritro-metilfenidato, d-treo-metilfenidato y l-treo- metilfenidato y las sales y derivados de estos. El metilfenidato puede intercambiarse con fenil(piperidin-2-il)acetato de metilo. El término "metilfenidato" incluye todas las formas de sales. El metilfenidato se conoce además por su nombre comercial Ritalin®, Ritalin® SR, Methylin®, Methylin® ER (todos disponibles comercialmente de Novartis International AG, de Basilea, Suiza). El metilfenidato usado en la presente tecnología puede ser cualquier estereoisómero del metilfenidato, que incluyen, pero sin limitaciones, d-eritro-metilfenidato, l-eritro-metilfenidato, d-treo-metilfenidato y l-treo-metilfenidato. En algunas realizaciones, el metilfenidato puede ser una mezcla de dos o más racematos, por ejemplo, pero sin limitaciones, d/l-eritro-metilfenidato, d/l- treometilfenidato. En algunas realizaciones preferidas, los conjugados contienen treo-metilfenidato racémico. En otras realizaciones preferidas, los conjugados contienen un único isómero de d-treo-metilfenidato. Los conjugados de profármacos pueden ser opcionalmente mezclas ópticamente activas de los isómeros, mezclas racémicas, isómeros simples o combinaciones de estos.
Como se usa en la presente descripción, las frases tales como "disminuido", "reducido", "disminución" o "menor" se entiende que incluyen al menos aproximadamente un cambio del 10 % en la actividad farmacológica, el área bajo la curva (AUC) y/o la concentración plasmática máxima (Cmax) con mayores cambios porcentuales que se prefieren para la reducción en el potencial de abuso y el potencial de sobredosis de los conjugados de la presente tecnología en comparación con el metilfenidato no conjugado. Por ejemplo, el cambio puede ser además mayor de aproximadamente 10 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 35 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 75 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 95 %, aproximadamente 96 %, aproximadamente 97 %, aproximadamente 98 %, aproximadamente 99 %, o incrementos en estos.
Como se usa en la presente descripción, el término "profármaco" se refiere a una sustancia convertida de una forma inactiva de un fármaco a una forma activa en el cuerpo por una reacción química o biológica. En la presente tecnología, el profármaco es un conjugado de al menos un fármaco, el metilfenidato, y el derivado G de carboxipiridina como se especifica en la reivindicación 1. Por lo tanto, los conjugados de la presente tecnología son profármacos y los profármacos de la presente tecnología son conjugados.
Los profármacos son frecuentemente útiles debido a que, en algunas realizaciones, éstos pueden ser más fáciles de administrar o procesar que el fármaco original. Estos pueden, por ejemplo, tener mayor biodisponibilidad mediante la administración oral mientras que el fármaco original no. El profármaco puede tener también una mejor solubilidad en composiciones farmacéuticas sobre el fármaco original. Una realización de un profármaco será un conjugado de metilfenidato que se metaboliza para revelar la porción activa. En determinadas realizaciones, después de la administración en vivo, un profármaco se convierte químicamente a la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente más activa del compuesto. En determinadas realizaciones, un profármaco se metaboliza enzimáticamente mediante una o más etapas o procesos a la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto. Para producir un profármaco, un compuesto farmacéuticamente activo se modifica de manera que el compuesto activo será regenerado después de la administración en vivo. El profármaco se diseña para alterar el metabolismo o las características de transporte de un fármaco en determinadas realizaciones, para enmascarar efectos colaterales o la toxicidad, para mejorar la biodisponibilidad y/o la solubilidad en agua, para mejorar el sabor de un fármaco o para alterar otras características o propiedades de un fármaco en otras realizaciones diferentes.
En algunas realizaciones, la presente tecnología proporciona una composición que comprende al menos un conjugado. El al menos un conjugado es un conjugado de metilfenidato y una amina particular, es decir, el derivado G de carboxipiridina como se especifica en la reivindicación 1, en donde G se une al metilfenidato mediante el enlazador -C(O)-OCH2 como se especifica en la reivindicación 1.
En dependencia de la amina conjugada al metilfenidato, el al menos un profármaco formado puede ser un ácido neutro (no cargado), libre, una base libre o una sal aniónica o catiónica farmacéuticamente aceptables o mezcla de sales con cualquier proporción entre los componentes positivos y negativos. Estas formas de sales aniónicas pueden incluir, pero sin limitaciones, por ejemplo, acetato /-aspartato, besilato, bicarbonato, carbonato, cf-camsilato, /-camsilato, citrato, edisilato, formiato, fumarato, gluconato, bromhidrato/bromuro, clorhidrato/cloruro, d-lactato, /-lactato, <C,/-lactato, cf,/-malato, /-malato, mesilato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, bisulfato, d-tartrato, /-tartrato, d,/-tartrato, mesotartrato, benzoato, gluceptato, d-glucuronato, hibenzato, isetionato, malonato, metilsufato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, estearato, tosilato, tiocianato, acefilinato, aceturato, aminosalicilato, ascorbato, borato, butirato, canforato, canfocarbonato, decanoato, hexanoato, colato, cipionato, dicloroacetato, adentato, etil sulfato, furato, fusidato, galáctarato (mucato), galacturonato, galato, gentisato, glutamato, glutarato, glicerofosfato, heptanoato (enantato), hidroxibenzoato, hipurato, fenilpropionato, yoduro, xinafoato, lactobionato, laurato, maleato, mandelato, metansufonato, miristato, napadisilato, oleato, oxalato, palmitato, picrato, pivalato, propionato, pirofosfato, salicilato, salicilsulfato, sulfosalicilato, tanato, tereftalato, tiosalicilato, tribrofenato, valerato, valproato, adipato, 4­ acetamidobenzoato, camsilato, octanoato, estolato, esilato, glicolato, tiocianato, o undecilenato. Las formas de sales catiónicas pueden incluir, pero sin limitaciones, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc, aluminio, litio, colinato, lisinio, amonio, o trometamina.
Sin desear estar limitados a la siguiente teoría, se considera que los profármacos/conjugados de la presente tecnología sufren hidrólisis enzimática del enlace éster/carbamato en vivo, lo que conduce posteriormente a una reacción en cascada que da como resultado la regeneración rápida del metilfenidato. Las aminas u oxoácidos producidos de esta manera no son tóxicos y tienen muy baja toxicidad a los niveles de dosis dados y preferentemente son fármacos conocidos, productos naturales, metabolitos o compuestos GRAS (reconocidos generalmente como seguros) (por ejemplo, conservantes, colorantes, saborizantes, etcétera) o miméticos no tóxicos o derivados de estos.
Estructuras y definiciones generales
Las abreviaturas para los componentes de los conjugados descritos en el presente documento incluyen: MPH significa metilfenidato; MPH^HCl significa clorhidrato de metilfenidato; Asp significa aspartato; Val significa valina; tBu significa fe/f-butilo; Et significa etilo.
La estructura general de los compuestos de la presente tecnología se representa por la siguiente fórmula:
Figure imgf000007_0001
en donde G es como se definió anteriormente.
Además, la estructura general de los profármacos de metilfenidato descritos en el presente documento se puede representar mediante la fórmula (I) o mediante la fórmula (II):
Figure imgf000007_0002
Para simplificar los dibujos, las fórmulas (I) y (II) también se pueden representar como:
Figure imgf000007_0003
Gm
Figure imgf000008_0001
en la que X se selecciona de O, S, Se o NR1;
Y está ausente o se selecciona de O, S, Se, NR2 o CR3R4;
R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquenilo, alquenilaminocarbonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilamonio, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, alquinilaminocarbonilo, aminocarbonilo, arilo, arilo sustituido, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilalquinilo, arilamino, arilaminocarbonilo, arilamonio, arilazo, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, arilcicloalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilamino, ariltio, ariltioalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilamino, cicloalquiloxi, cicloalquinilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilamino, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilamino, heteroariloxo, heteroariloxi, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, hidroxi, policicloalquenilo, policicloalquenilalquilo, policicloalquilo, policicloalquilalquilo o polietilenglicol;
R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquenilo, alquenilaminocarbonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilamonio, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, alquinilaminocarbonilo, amina, amino, aminocarbonilo, amonio, arilo, arilo sustituido, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilalquinilo, arilamino, arilaminocarbonilo, arilamonio, arilazo, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, arilcicloalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilamino, ariltio, ariltioalquilo, ciano, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilamino, cicloalquiloxi, cicloalquinilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilamino, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilamino, heteroariloxo, heteroariloxi, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, hidroxi, nitro, oxo, policicloalquenilo, policicloalquenilalquilo, policicloalquilo, policicloalquilalquilo, polietilenglicol o tiol;
L está ausente o -[-A-Z-]-n;
A se selecciona independientemente para cada subunidad repetitiva de CR5R6 o arilo, arileno, carbociclo, cicloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquinilo, heterociclo, heteroarilo opcionalmente sustituidos;
R5 y R6 se seleccionan independientemente entre sí e independientemente para cada subunidad repetitiva de hidrógeno, alquenilo, alquenilaminocarbonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilamonio, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, alquinilaminocarbonilo, amina, amino, aminocarbonilo, amonio, arilo, arilo sustituido, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilalquinilo, arilamino, arilaminocarbonilo arilamonio, arilazo, arilcarbonilo arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, arilcicloalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilamino, ariltio, ariltioalquilo, ciano, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilamino, cicloalquiloxi, cicloalquinilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilamino, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilamino, heteroariloxo, heteroariloxi, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, hidroxi, nitro, oxo, policicloalquenilo, policicloalquenilalquilo, policicloalquilo, policicloalquilalquilo, polietilenglicol o tiol;
Z está ausente o se selecciona independientemente para cada subunidad repetitiva de O, S, Se o NH;
n es 0-50;
G se selecciona independientemente para cada subunidad repetitiva de alcohol, amina, aminoácido, amonio, oxoácido, péptido, poli(etilenglicoles) (PEG) o tiol, o derivados de los mismos o combinaciones de los mismos;
E es un oxoácido; y
m es 0-5.
En la fórmula (I), una o más entidades G están unidas covalentemente a L, Y (si L está ausente), o a otra G (por ejemplo, una o más de una G adicional). Múltiples apariciones de G pueden ser todas idénticas, todas singularmente diferentes o una mezcla de ambas. En algunas realizaciones de fórmula (II), una o más entidades E (hasta m entidades) están unidas covalentemente al nitrógeno en el anillo de piperidina del metilfenidato o a otra E. Varias apariciones de E pueden ser todas idénticas, todas únicamente diferentes o una mezcla de ambos.
Se describen compuestos en los que X es O.
Se describen compuestos en los que X está ausente o se selecciona de O u N. Se describen compuestos en los que Y es N.
Se describen compuestos en los que L se selecciona de:
Figure imgf000009_0001
en donde R7, R8, R9, R10 se seleccionan independientemente para cada subunidad repetitiva de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroarilo o heterociclo. Preferiblemente, R7y R9 se seleccionan independientemente para cada subunidad repetitiva de hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo o arilo sustituido, y R8 y R10 son preferiblemente hidrógeno;
q es 1-10, preferiblemente 1-5;
o y p son 0-10, preferiblemente 0-2; y
Q es NH u O.
L se puede seleccionar de:
Figure imgf000009_0002
G puede seleccionarse de oxoácidos, aminas terciarias o derivados de poli(etilenglicol).
G puede ser una amina terciaria que se define generalmente por las fórmulas (III) y (IV):
Figure imgf000009_0003
en las que R17 se selecciona independientemente para cada subunidad repetitiva de O, S, Se, NR21 o CR22R23; R14, R15, R16, R20, R21 se seleccionan independientemente de alquenilo, alquenilaminocarbonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilamonio, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, alquinilaminocarbonilo, aminocarbonilo, arilo, arilo sustituido, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilalquinilo, arilamino, arilaminocarbonilo, arilamonio, arilazo, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, arilcicloalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilamino, ariltio, ariltioalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilamino, cicloalquiloxi, cicloalquinilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilamino, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilamino, heterofinariloxo, heteroariloxi, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, hidroxi, policicloalquenilo, policicloalquenilalquilo, policicloalquilo, policicloalquilalquilo o polietilenglicol;
R20 también puede estar ausente;
R18, R19, R22, R23 se seleccionan independientemente entre sí e independientemente para cada subunidad repetitiva (de R17) de hidrógeno, alquenilo, alquenilaminocarbonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilamonio, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, alquinilaminocarbonilo, amina, amino, aminocarbonilo, amonio, arilo, arilo sustituido, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilalquinilo, arilamino, arilaminocarbonilo, arilamonio, arilazo, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, arilcicloalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilamino, ariltio, ariltioalquilo, ciano, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilamino, cicloalquiloxi, cicloalquinilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilamino, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilamino, heteroariloxo, heteroariloxi, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, hidroxi, nitro, oxo, policicloalquenilo, policicloalquenilalquilo, policicloalquilo, policicloalquilalquilo, polietilenglicol o tiol; e i es 0-10.
La fórmula (IV) puede ser un heterociclo con un tamaño de anillo de 3-10 átomos, de los cuales al menos uno es un átomo de nitrógeno y al menos uno es un átomo de carbono, y el anillo puede ser alifático que contiene cualquier número y combinación químicamente factible de enlaces simples, dobles o triples o el anillo puede ser aromático. G puede unirse covalentemente a L a través de su nitrógeno terciario (véanse las fórmulas (III) y (IV)) o mediante un grupo funcional amino, hidroxilo o carboxilo de uno de sus sustituyentes.
Las aminas terciarias se definen por la fórmula (V), una subclase de la fórmula (IV) en la que:
Figure imgf000010_0001
R18, R22 y R23 son como se definen para la fórmula (IV).
También se describen las fórmulas (VI), (VII) y (VIII):
Figure imgf000010_0002
En la fórmula (V), G es un derivado de carboxipiridina, preferiblemente ácido nicotínico, opcionalmente unido mediante un enlace éster o amida a una segunda porción, G2. En algunas realizaciones, G2 es preferiblemente un alcohol o un oxoácido, más preferiblemente un aminoácido.
En la fórmula (VIII), R26 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alquenilaminocarbonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilamonio, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, alquinilaminocarbonilo, aminocarbonilo, arilo, arilo sustituido, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilalquinilo, arilamino, arilaminocarbonilo, arilamonio, arilazo, arilcarbonilo, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, arilcicloalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilamino, ariltio, ariltioalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilamino, cicloalquiloxi, cicloalquinilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilamino, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilamino, heterofinariloxo, heteroariloxi, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, hidroxi, policicloalquenilo, policicloalquenilalquilo, policicloalquilo, policicloalquilalquilo o polietilenglicol.
En la fórmula (VIII), R26 es preferiblemente hidrógeno o alquilo
En la fórmula (I), los derivados de poli(etilenglicol) se definen generalmente por la fórmula (IX):
en la que R24 es H o NH2;
R25 es H, NH20 CO2H;
Q está ausente u O;
j y I son 0-5; y
k es 1-100.
En la fórmula (I), los derivados de poli(etilenglicol) son:
Figure imgf000011_0001
En la que k es 1-100, preferiblemente 1-50 o 1-10.
En la fórmula (II), E es un oxoácido, preferiblemente un aminoácido.
Oxoácidos
Los oxoácidos (es decir, oxiácidos, oxo ácidos, oxi-ácidos, oxácidos) son una clase de compuestos que contienen oxígeno, al menos otro elemento, y al menos un hidrógeno unido al oxígeno, y que producen una base conjugada por pérdida del ion o iones de hidrógeno positivos (protones). Los oxoácidos pueden categorizarse en ácidos orgánicos o ácidos inorgánicos y sus derivados. Los ácidos orgánicos incluyen ácidos carboxílicos. Los ácidos carboxílicos están muy difundidos en la naturaleza (de origen natural), pero los ácidos carboxílicos también pueden ser no naturales (sintéticos). Los ácidos carboxílicos pueden categorizarse en numerosas clases en base a su estructura molecular o fórmula, y muchas de las diferentes clases pueden traslaparse.
Sin desear limitar el alcance a una clasificación, los ácidos carboxílicos pueden agruparse en las siguientes categorías: ácidos carboxílicos alifáticos, ácidos arilcarboxílicos, ácidos dicarboxílicos, ácidos policarboxílicos, y aminoácidos.
Los ácidos carboxílicos alifáticos adecuados incluyen, pero sin limitaciones, por ejemplo, ácidos carboxílicos saturados, monoinsaturados, poliinsaturados, acetilénicos, sustituidos (por ejemplo, con alquilo, hidroxilo, metoxi, halogenados, etcétera), que contienen heteroátomos o que contienen anillos. Los ejemplos adecuados de ácidos carboxílicos saturados incluyen, pero sin limitaciones, por ejemplo, ácido metanoico, etanoico, propanoico, butanoico, pentanoico, hexanoico, heptanoico, octanoico, 2-propilpentanoico, nonanoico, decanoico, dodecanoico, tetradecanoico, hexadecanoico, heptadecanoico, octadecanoico, o eicosanoico. Los ácidos carboxílicos monoinsaturados adecuados incluyen, pero sin limitaciones, por ejemplo, ácidos 4-decenoico, 9-decenoico, 5-lauroleico, 4-dodecenoico, 9-tetradecenoico, 5-tetradecenoico, 4-tetradecenoico, 9-hexadecenoico, 6-hexadecenoico, 6-octadecenoico, o 9-octadecenoico.
Los ácidos carboxílicos poliinsaturados adecuados incluyen, pero sin limitaciones, por ejemplo, ácidos sórbico, octadecadienoico, octadecatrienoico, octadecatetraenoico, eicosatetraenoico, eicosapentaenoico, docosapentaenoico, o docosahexaenoico. Los ácidos carboxílicos acetilénicos adecuados incluyen, pero sin limitaciones ácidos octadecinoico, octadeceninoico, 6,9-octadeceninoico, heptadeceninoico, tridecatetraendiinoico, tridecadientriinoico, octadecadiendiinoico, heptadecadiendiinoico, octadecadiendiinoico, octadecendiinoico, u octadecentriinoico.
Los ácidos carboxílicos sustituidos, adecuados, incluyen, pero sin limitaciones, por ejemplo, ácidos metilpropanoico, isovalérico, metilhexadecanoico, 8-metil-6-nonenoico, metiloctadecanoico, trimetiloctacosanoico, trimetiltetracosenoico, heptametiltriacontanoico, tetrametilhexadecanoico, tetrametilpentadecanoico, láctico, glicérico, glicólico, treónico, 3-hidroxipropiónico, hidroxioctadecatrienoico, hidroxioctadecenoico, hidroxitetracosanoico, 2-hidroxibutírico, 3-hidroxibutírico, 4-hidroxibutírico, 4-hidroxipentanoico, hidroxioctadecadiendiinoico, hidroxioctadecadienoico, 10-hidroxidecanoico, hidroxidecenoico, hidroxieicosenoico, hidroxieicosadienoico, hidroxihexadecanoico, dihidroxitetracosenoico, dihidroxidocosanoico, hidroxidocosanoico, trihidroxioctadecanoico, trihidroxihexadecanoico, trihidroxiicosahexaenoico, trihidroxiicosapentaenoico, 2-metoxi-5-hexadecenoico, 2-metoxihexadecanoico, 7-metoxi-4-tetradecenoico, 9-metoxipentadecanoico, 11-metoxiheptadecanoico, 3-metoxidocosanoico, diacetoxidocosanoico, 2-acetoxidocosanoico, 2-acetoxitetracosanoico, 2-acetoxihexacosanoico, 9-oxononanoico, oxodecanoico, oxododecenoico, hidroxioxodecenoico, 10-oxo-8-decenoico, fluorooctadecenoico, fluorodecanoico, fluorotetradecanoico, fluorohexadecanoico, fluorooctadecadienoico, clorohidroxihexadecanoico, clorohidroxioctadecanoico, diclorooctadecanoico, 3-bromo-2-nonaenoico, 9,10-dibromooctadecanoico, 9,10,12,13-tetrabromooctadecanoico, 10-nitro-9,12-octadecadienoico, 12-nitro-9,12-octadecadienoico, 9-nitro-9-octadecenoico, 9-oxo-2-decenoico, 9-oxo-13-octadecenoico, oxooctadecatrienoico, 15-oxo-18-tetracosenoico, 17-oxo-20-hexacosenoico, o 19-oxo-22-octacosenoico.
Los ejemplos adecuados de los ácidos carboxílicos que contienen heteroátomos incluyen, pero sin limitaciones, por ejemplo, ácidos 9-(1,3-nonadienoxi)-8-nonenoico, 9-(1,3,6-nonatrienoxi)-8-nonenoico, 12-(1-hexenoxi)-9,11-dodecadienoico, 12-(1,3-hexadienoxi)-9,11-dodecadienoico, 2- dodecilsulfanilacético, 2-tetradecilsulfanilacético, 3-tetradecilsulfanilprop-2-enoico, o 3-tetradecilsulfanilpropanoico. Los ejemplos adecuados de ácidos carboxílicos que contienen anillos incluyen, pero sin limitaciones, por ejemplo, ácidos 10-(2-hexilciclopropil)decanoico, 3-(2-[6-bromo-3,5-nondienilciclopropil)propanoico, 9-(2-hexadecilciclopropiliden)non-5-enoico, 8-(2-octil-ciclopropenil)octanoico, 7-(2-octil-1-ciclopropenil)heptanoico, 9,10-epoxioctadecanoico, 9,10-epoxi-12- octadecenoico, 12,13-epoxi-9-octadecenoico, 14,15-epoxi-11-eicosenoico, 11-(2-ciclopenten-1-il)undecanoico, 13-(2-ciclopenten-1-il)tridecanoico, 13-(2-ciclopentenil)-6-tridecenoico, 11-ciclohexilundecanoico, 13-ciclohexiltridecanoico, 7-(3,4-dimetil-5-pentilfuran-2-il)heptanoico, 9-(4-metil-5-pentilfuran-2-il)nonanoico, 4-[5]-laderan-butanoico, 6-[5]-laderan-hexanoico, o 6-[3]-laderan-hexanoico.
Los ácidos arilcarboxílicos adecuados incluyen, por ejemplo, compuestos que contienen al menos un grupo carboxilo unido a un anillo aromático. Los ácidos arilcarboxílicos adecuados pueden incluir, pero sin limitaciones, por ejemplo:
a) ácidos arilcarboxílicos en donde el grupo de ácido carboxílico se une directamente a la porción arilo, que incluyen, pero sin limitaciones, benzoatos o ácidos heterarilcarboxílicos;
b) ácidos arilcarboxílicos en donde el grupo de ácido carboxílico está separado por un átomo de carbono de la porción arilo, que incluyen, pero sin limitaciones, ácidos fenilpropiónicos ramificados, u otros derivados de fenilacetato; o
c) ácidos arilcarboxílicos en donde el grupo de ácido carboxílico está separado por dos átomos de carbono de la porción arilo, los cuales incluyen, pero sin limitaciones, bencilacetatos, derivados sustituidos de estos o análogos del ácido cinámico.
Benzoatos
Los benzoatos comunes adecuados incluyen, pero sin limitaciones, por ejemplo, ácido benzoico, o hidroxibenzoatos (por ejemplo, análogos del ácido salicílico). La estructura general de los benzoatos se muestra en la fórmula (X):
Figure imgf000012_0001
en donde X, Y y Z pueden seleccionarse independientemente de un grupo representativo que incluye H, O, S o -(CH2)x-; R1, R2 y R3 pueden seleccionarse independientemente, por ejemplo, de cualquiera de los siguientes: H, alquilo, alcoxi, arilo, arilo sustituido, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclo, arilalcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; o, p, q pueden ser independientemente 0 o 1; x es un número entero entre 1 y 10.
Los benzoatos son comunes en la naturaleza y pueden encontrarse en su forma libre, o como una sal, o como ésteres y amidas. Numerosos análogos de ácido benzoico se usan también en la industria alimenticia y farmacéutica. Algunos de los benzoatos más abundantes son derivados con grupos hidroxilo. La función hidroxilo puede estar presente en su forma libre o cubierto con otra porción química, preferentemente, pero sin limitaciones, grupos metilo o acetilo. El anillo de fenilo puede tener sustituyentes adicionales.
Los benzoatos adecuados incluyen, pero sin limitaciones, por ejemplo, ácido benzoico, o hidroxibenzoatos (por ejemplo, análogos del ácido salicílico). Los ejemplos adecuados de los hidroxibenzoatos incluyen, pero sin limitaciones, por ejemplo, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico (aspirina), ácido 3-hidroxibenzoico, ácido 4-hidroxibenzoico, ácido 6-metilsalicílico, ácido o,m,p-cresotínico, ácidos anacárdicos, ácido 4,5-dimetilsalicílico, ácido o,m,p-timótico, diflusinal, ácido o,m,p-anísico, acido 2,3-dihidroxibenzoico (2,3-DHB), ácido a,p,Y-resorcílico, ácido protocatecuico, ácido gentísico, ácido piperonílico, ácido 3-metoxisalicílico, ácido 4-metoxisalicílico, ácido 5-metoxisalicílico, ácido 6-metoxisalicílico, ácido 3-hidroxi-2-metoxibenzoico, ácido 4-hidroxi-2-metoxibenzoico, ácido 5-hidroxi-2-metoxibenzoico, ácido vanílico, ácido isovanílico, ácido 5-hidroxi-3-metoxibenzoico, ácido 2,3­ dimetoxibenzoico, ácido 2,4-dimetoxibenzoico, ácido 2,5-dimetoxibenzoico, ácido 2,6-dimetoxibenzoico, ácido verátrico (ácido 3,4-dimetoxibenzoico), ácido 3,5-dimetoxibenzoico, ácido gálico, ácido 2,3,4-trihidroxibenzoico, ácido 2,3,6-trihidroxibenzoico, 2,4,5-trihidroxibenzoico, ácido 3-O-metilgálico (3-OMGA), ácido 4-O-metilgálico (4-OMGA), ácido 3,4-O-dimetilgálico, ácido siríngico, o ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico. Algunas estructuras de hidroxibenzoatos adecuados pueden encontrarse en la Figura 1.
Ácidos heteroarilcarboxílicos
Adecuadamente, el heteroátomo de los productos naturales comunes y sus metabolitos es el nitrógeno. Las estructuras generales de los ácidos heteroaril carboxílicos y sus derivados se ilustran en las fórmulas (XI), (XII) y (XIII):
Figure imgf000013_0001
en donde X, Y, y Z pueden seleccionarse independientemente del grupo representativo que incluye H, O, S o -(CH2)x-; R1, R2 y R3 pueden seleccionarse independientemente de cualquiera de los siguientes: H, alquilo, alcoxi, arilo, arilo sustituido, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclo, arilalcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; o, p, q pueden ser independientemente 0 o 1; x es un número entero entre 1 y 10.
Los compuestos heterocíclicos de nitrógeno se encuentran comúnmente en la naturaleza y están involucrados en diversas funciones biológicas en plantas y animales. Los ejemplos adecuados de ácidos heteroaril carboxílicos incluyen, pero sin limitaciones, por ejemplo, derivados de piridina, algunos de los cuales juegan un papel importante en el metabolismo del nicotinato y del triptófano. En estos compuestos, un átomo de carbono del anillo de fenilo se sustituye por un átomo de nitrógeno. Además del grupo carboxilo, este conjunto de compuestos puede tener sustituyentes adicionales, preferentemente pero sin limitaciones, grupos hidroxilo.
Los ejemplos adecuados de ácidos heteroarilcarboxílicos incluyen, pero sin limitaciones, ácido nicotínico (niacina), ácido isonicotínico, ácido picolínico, ácido 3-hidroxipicolínico, ácido 6-hidroxinicotínico, ácido citrazínico, ácido 2,6-dihidroxinicotínico, ácido quinurénico, ácido xanturénico, ácido 6-hidroxiquinurénico, ácido 8-metoxiquinurénico, ácido 7,8-dihidroxiquinurénico, o ácido 7,8-dihidro-7,8-dihidroxiquinurénico. Algunas estructuras de ácidos heteroaril carboxílicos adecuados pueden encontrarse en la Figura 2.
Ácidos arilcarboxílicos
Los ácidos carboxílicos adecuados con un grupo carboxilo separado por un carbono de la porción arilo incluyen, pero sin limitaciones, por ejemplo, ácidos fenilpropiónicos ramificados (es decir, 2-metil-2-fenilacetatos) u otros derivados de fenilacetato, por ejemplo, compuestos que tienen la fórmula general como se describe en la fórmula (XIV) más abajo. En algunas realizaciones, el ácido carboxílico es un fenilacetato, un fenilpropionato ramificado, un fenilpropionato no ramificado (bencilacetato), un fenilpropenoato (cinamato), sales de estos, derivados de estos, o combinaciones de estos. Los ejemplos adecuados de estos compuestos incluyen, pero sin limitaciones, determinados tipos de AINE (Fármacos antiinflamatorios no esteroideos, tales como profenos o metabolitos de tirosina (tales como piruvato de p-hidroxifenilo), entre otros. La estructura general de los ácidos fenilpropiónicos u otros derivados del fenilacetato se muestra en la fórmula (XIV):
Figure imgf000013_0002
en donde X, Y, y Z pueden seleccionarse independientemente del grupo representativo que incluye H, O, S o -(CH2)x-; R1, R2 y R3 pueden seleccionarse independientemente de cualquiera de los siguientes: H, alquilo, alcoxi, arilo, arilo sustituido, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclo, arilalcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; o, p, q pueden ser independientemente 0 o 1; Alk es una cadena de alquilo -(CH2)n- donde n puede ser 0 o 1; x es un número entero entre 1 y 10; y R6 se selecciona de H, OH o carbonilo.
Fenilacetatos
Los ácidos fenilacéticos abarcan diversos subconjuntos de productos naturales, metabolitos y productos farmacéuticos. Uno de tales subconjuntos farmacéuticos son los "profenos", un tipo de AINE y derivados de determinados ácidos fenilpropiónicos (es decir, análogos del ácido 2-metil-2-fenilacético). Algunos otros fenilacetatos tienen funciones centrales en el metabolismo de la fenilalanina y la tirosina. Los fenilacetatos adecuados incluyen, pero sin limitaciones, ácido fenilacético (ácido hidratrópico), ácido 2-hidroxifenilacético, ácido 3-hidroxifenilacético, ácido 4-hidroxifenilacético, ácido homoprotocatecuico, ácido homogentísico, ácido 2,6-dihidroxifenilacético, ácido homovanílico, ácido homoisovanílico, ácido homoverátrico, ácido atrópico, ácido d,/-trópico, diclofenaco, ácido d,/-mandélico, ácido 3,4-dihidroxi-d,/-mandélico, ácido vainilil-d,/-mandélico, ácido isovanilil-d,/-mandélico, ibuprofeno, fenoprofeno, carprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno o naproxeno. Algunas estructuras de fenilacetatos adecuados pueden encontrarse en la Figura 3.
Bencilacetatos y cinamatos
Los ácidos arilcarboxílicos de la categoría (c) incluyen, pero sin limitaciones, por ejemplo, bencilacetatos, derivados sustituidos de estos o análogos de ácido cinámico, por ejemplo compuestos con las formulas generales (XV) y (XVI) más abajo:
Figure imgf000014_0001
en donde X, Y y Z pueden seleccionarse independientemente de un grupo representativo que incluye H, O, S o -(CH2)x-; R1, R2 y R3 pueden seleccionarse independientemente de cualquiera de los siguientes: H, alquilo, alcoxi, arilo, arilo sustituido, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclo, arilalcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; o, p, q pueden ser independientemente 0 o 1; x es un número entero de 1 a 10; R4 es H u OH, y R5 es H, OH o carbonilo. Ambas clases de compuestos son abundantes en la naturaleza en la forma de productos naturales o metabolitos (por ejemplo, metabolismo de la fenilalanina). El grupo carboxilo puede unirse directamente al anillo aromático o estar separado por una cadena alquilo o alquenilo. La longitud de la cadena del grupo alquilo o alquenilo no debe exceder preferentemente dos átomos de carbono no ramificados, pero sin limitaciones en el número de átomos sobre las cadenas laterales potenciales o los grupos funcionales adicionales.
Arilo incluye tanto un arilo con carbono solamente como grupos arilo con heteroátomos (heteroarilo). El grupo arilo o heteroarilo que se conecta directamente o a través de una cadena alquilo o alquenilo al grupo funcional carboxilo, debe ser preferentemente un anillo de 6 miembros y debe contener preferentemente ninguno o un heteroátomo. Los expertos en la técnica apreciarán que los anillos aromáticos o alifáticos sustituidos o no sustituidos, adicionales, pueden fusionarse a tal porción heteroarilo o arilo de 6 miembros.
Los bencilacetatos se definen por un grupo etileno entre el grupo funcional carboxilo y el anillo de fenilo. La cadena de alquilo y la porción arilo pueden tener, por ejemplo, sustituyentes, preferentemente grupos hidroxilo. Algunos compuestos de esta clase pueden encontrarse en el metabolismo de la fenilalanina. Los ejemplos adecuados de bencilacetatos incluyen pero sin limitaciones, por ejemplo, ácido bencilacético, ácido melilótico, ácido 3-hidroxifenilpropanoico, ácido 4-hidroxifenilpropanoico, ácido 2,3-dihidroxifenilpropanoico, ácido d,/-fenil láctico, ácido o,m,p-hidroxi-d,/-fenil-láctico, o ácido fenilpirúvico. Algunas estructuras de bencilacetatos adecuados pueden encontrarse en la Figura 4.
Los ácidos cinámicos (ácidos 3-fenilacrílicos) son análogos insaturados de ácidos bencilacéticos, los cuales se encuentran ubicuamente en plantas y frutas. Los cinamatos se presentan en dos formas isoméricas: cis (Z) y trans (E). Los cinamatos pueden usarse en cualquier forma isomérica, pero están preferentemente en la configuración trans. De manera similar a los bencilacetatos, los derivados del ácido cinámico pueden estar sustituidos en la porción alquenilo o arilo de la molécula. Los sustituyentes preferidos son los grupos hidroxilo y metoxi. Determinados cinamatos juegan un papel clave en el metabolismo de la fenilalanina. Algunos cinamatos adecuados incluyen, pero sin limitaciones, por ejemplo, ácido cinámico, ácido o,m,p-cumárico, ácido 2,3-dihidroxicinámico, 2,6-dihidroxicinámico, ácido cafeico, ácido ferúlico, ácido isoferúlico, ácido 5-hidroxiferúlico, ácido sinápico, o ácido 2-hidroxi-3-fenilpropenoico. Las estructuras de cinamatos adecuados pueden encontrarse en la Figura 5.
Ácidos dicarboxílicos y tricarboxílicos.
Los ácidos dicarboxílicos son compuestos con dos grupos carboxilo con una fórmula general de HOOC-R-COOH, donde R puede ser un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo, o derivados de estos. Los ácidos dicarboxílicos pueden tener cadenas de carbono lineales o cadenas de carbono ramificadas. La longitud de la cadena de carbono puede ser corta o larga. Los ácidos policarboxílicos son ácidos carboxílicos con tres o más grupos carboxilo. Los ejemplos adecuados de ácidos dicarboxílicos y tricarboxílicos incluyen, pero sin limitaciones, por ejemplo, ácido oxálico, malónico, succínico, glutárico, adípico, pimélico, subérico, azelaico, sebácico, brasílico, tápsico, málico, tartárico, dihidroximesoxálico, a-hidroxiglutárico, metilmalónico, megflutol, diaminopimélico, carbamoil aspártico, fumárico, maleico, mesacónico, 3-metilglutacónico, traumático, Itálico, isoftálico, tereftálico, dipicolínico, cítrico, isocítrico, carbalílico o trimésico. Algunas estructuras de ácidos dicarboxílicos adecuados pueden encontrarse en la Figura 6 y algunas estructuras de ácidos tricarboxílicos adecuados pueden encontrarse en la Figura 7.
Oxoácidos inorgánicos
Los oxoácidos inorgánicos contienen un grupo -OH (por ejemplo, ácido fosfórico) o éstos pueden ser derivados orgánicos o inorgánicos de los mismos (por ejemplo, fosfonatos, difosfatos). Algunos ejemplos adecuados de oxoácidos inorgánicos y sus derivados incluyen, pero sin limitaciones, fosfatos, fosfonatos, fosfinatos, fosforamidatos, fosforamiditos, difosfatos, trifosfatos, bifosfonatos, fosforotioatos, fosforoditioatos, fosfitos, sulfatos, sulfonatos, sulfamatos, sulfitos, tiosulfatos, tiosulfitos, sulfinatos, nitrato, nitrito, boratos, boronatos, hipoclorito, carbonatos, o carbamatos. Las estructuras generales de algunos oxoácidos inorgánicos pueden encontrarse en la Figura 8 y las estructuras de algunos derivados orgánicos o inorgánicos de los oxoácidos inorgánicos pueden encontrarse en la Figura 9.
Se prefieren uno o más oxoácidos inorgánicos que son fosfatos u oxoácidos inorgánicos que son monoésteres de fosfato, aún con mayor preferencia ácido fosfórico.
Los oxoácidos preferidos adicionales incluyen ácidos grasos, ácidos hidroxicarboxílicos, aminoácidos, ácidos fosfóricos opcionalmente esterificados y ácidos dicarboxílicos opcionalmente esterificados. Los oxoácidos de mayor preferencia son ácidos carboxílicos de 2 a 24 átomos de carbono, ácidos arilcarboxílicos, ácido aminocaproico, ácido fosfórico, aminoácidos estándar y aminoácidos no estándar.
Aminoácidos
Los aminoácidos son uno de los bloques de construcción más importantes de la vida. Constituyen la subunidad estructural de proteínas, péptidos, y muchos metabolitos secundarios. Además de los 22 aminoácidos estándar (proteinogénicos) que forman la cadena principal de las proteínas, existen cientos de otros aminoácidos naturales (no estándar) que se han descubierto ya sea en forma libre o como componentes en productos naturales. Los aminoácidos usados en algunas realizaciones de los profármacos de esta invención incluyen aminoácidos naturales, aminoácidos sintéticos (no naturales), y sus derivados.
Aminoácidos estándar
Existen actualmente 22 aminoácidos estándar o proteinogénicos conocidos que constituyen las unidades monoméricas de las proteínas y son codificados en el código genético. Los aminoácidos estándar incluyen alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, pirrolisina, selenocisteína, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina. Estos aminoácidos estándar tienen la estructura general mostrada en la Figura 10, donde R representa la cadena lateral en el carbono a.
Aminoácidos no estándar
Los aminoácidos no estándar pueden encontrarse en las proteínas creadas mediante modificaciones químicas de los aminoácidos estándar ya incorporados en las proteínas. Este grupo incluye además los aminoácidos que no se encuentran en las proteínas, pero están todavía presentes en organismos vivos, ya sea en su forma libre o unidos a otras entidades moleculares. Los aminoácidos no estándar aparecen principalmente como intermediarios en las vías metabólicas de los aminoácidos estándar y no están codificados por el código genético. Los ejemplos de aminoácidos no estándar incluyen, pero sin limitaciones ornitina, homoarginina, citrulina, homocitrulina, homoserina, teanina, ácido Y-aminobutírico, ácido 6-aminohexanoico, sarcosina, carnitina, ácido 2-aminoadípico, ácido pantoténico, taurina, hipotaurina, lantionina, tiocisteína, cistationina, homocisteína, a-aminoácidos tales como p-alanina, ácido paminoisobutírico, p-leucina, p-lisina, p-arginina, p-tirosina, p-fenilalanina, isoserina, ácido p-glutámico, p-tirosina, pdopa (3,4-dihidroxi-L-fenilalanina), aminoácidos a,a-disustituidos tales como ácido 2-aminoisobutírico, isovalina, di-netilglicina, W-metilácidos, tales como W-metilalanina, L-abrina, hidroxi-aminoácidos tales como 4-hidroxiprolina, 5-hidroxilisina, 3-hidroxileucina, 4-hidroxiisoleucina, 5-hidroxi-L-triptofano, aminoácidos cíclicos tales como ácido 1-aminociclopropil-carboxílico, ácido azetidin-2-carboxílico y ácido pipecólico. Algunas estructuras de aminoácidos no estándar adecuados se muestran en la Figura 11.
Aminoácidos Sintéticos
Los aminoácidos sintéticos no se presentan en la naturaleza y se preparan sintéticamente. Los ejemplos incluyen pero sin limitaciones alilglicina, ciclohexilglicina, W-(4-hidroxifenil)glicina, éster de W-(cloroacetil)glicina, 2-(trifluorometil)-fenilalanina, 4-(hidroximetil)-fenilalanina, 4-amino-fenilalanina, 2-clorofenilglicina, ácido 3-guanidinopropiónico, 3,4deshidro-prolina, ácido 2,3-diaminobenzoico, ácido 2-amino-3-clorobenzoico, ácido 2-amino-5-fluorobenzoico, aloisoleucina, ferf-leucina, 3-fenilserina, isoserina, ácido 3-aminopentanoico, ácido 2-amino-octanodioico, 4-cloro-pfenilalanina, p-homoprolina, p-homoalanina, ácido 3-amino-3-(3-metoxifenil)propiónico, W-isobutiril-cisteína, 3-aminotirosina, 5-metil-triptofano, ácido 2,3-diaminopropiónico, ácido 5-aminovalérico, y ácido 4-(dimetilamino)cinámico. Algunas estructuras de aminoácidos sintéticos adecuados se muestran en la Figura 12.
Enlazadores
En la presente divulgación, los derivados de metilfenidato del mismo o combinaciones de los mismos se conjugan con uno o más oxoácidos orgánicos o inorgánicos mediante uno o más enlazadores. Las porciones enlazadores, que conectan uno o más oxoácidos orgánicos o inorgánicos al metilfenidato, derivados del mismo o combinaciones de los mismos, son preferiblemente al menos un grupo (aciloxi)alquiloxi o un derivado del mismo con la fórmula general:
-C(O)O-X-O-
en la que X se selecciona de un grupo representativo que incluye alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alquilarilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquinilo opcionalmente sustituido o sustituyentes alcoxi opcionalmente sustituidos.
Se prefieren enlazadores en los que X es al menos un grupo alifático. Las realizaciones más preferidas incluyen enlazadores en los que X es al menos un grupo alquilo. Incluso más preferidos son los enlazadores (aciloxi)metiloxi, (aciloxi)etiloxi o (aciloxi)metil(metil)oxi.
Administración, formulación y ventajas
Los compuestos o composiciones de profármacos o conjugados de la presente tecnología pueden administrarse oralmente y, después de la administración, liberan el metilfenidato activo después de ser hidrolizados en el cuerpo. Sin desear estar atados por alguna teoría particular, los oxoácidos que se conjugan al metilfenidato, descritos en el presente documento, son metabolitos de origen natural, compuestos farmacéuticamente activos o miméticos de estos o derivados de estos. Se considera que los profármacos o conjugados de la presente tecnología pueden reconocerse fácilmente por los sistemas fisiológicos lo que da como resultado la hidrólisis y liberación del metilfenidato.
Se considera que los profármacos de la presente tecnología tienen una actividad farmacológica nula o limitada por sí mismos, y en consecuencia pueden seguir una vía metabólica que difiere del fármaco original (es decir, el metilfenidato). Sin estar atados por alguna teoría, se considera que al elegir los enlazadores y oxoácidos adecuados ("ligandos"), la liberación del metilfenidato hacia la circulación sistémica puede controlarse incluso cuando el profármaco se administra a través de vías diferentes de la administración oral.
En una realización, al menos un metilfenidato conjugado de la presente tecnología se considera que, sorprendentemente, libera metilfenidato de manera similar al metilfenidato libre o no modificado. En otra realización alternativa, al menos un metilfenidato conjugado de la presente tecnología se considera que se libera, sorprendentemente, en una forma controlada o sostenida.
Se ha encontrado sorprendentemente que en algunas realizaciones de la presente tecnología, los profármacos o conjugados de la presente solicitud proporcionan un aumento de la biodisponibilidad en comparación con el metilfenidato no conjugado. En algunas realizaciones, los profármacos o conjugados de la presente tecnología proporcionan sorprendentemente un aumento de la solubilidad en agua en comparación con el metilfenidato no conjugado. En algunas realizaciones, los profármacos o las composiciones de la presente tecnología tienen al menos aproximadamente 1,2x o al menos aproximadamente 1,5x la solubilidad en agua del metilfenidato no conjugado. En algunas realizaciones, los profármacos o las composiciones de la presente tecnología tienen al menos aproximadamente 1,7x, al menos aproximadamente 2,0x, al menos aproximadamente 2,2x, al menos aproximadamente 2,5x, al menos aproximadamente 3,0x, al menos aproximadamente 4,0x, o al menos aproximadamente 5x la solubilidad en agua del metilfenidato no conjugado, e incluyen cualesquiera múltiplos entre o por arriba de aquellos que tienen mayor solubilidad en agua que el metilfenidato no conjugado. Sin estar atados por alguna teoría particular, el incremento en la solubilidad en agua puede permitir que el conjugado se forme en determinadas formas de dosificación a concentraciones más altas, a potencias de dosificación más altas o a capacidades de carga de dosis más altas que el metilfenidato no conjugado. En algunas realizaciones, estas formas de dosificación incluyen, pero sin limitaciones, formas que requieren solubilidad en agua, que incluyen, pero sin limitaciones, líquidos o películas o tiras delgadas orales.
En una realización adicional, al menos un profármaco o conjugado de la presente tecnología se considera que tiene inesperadamente un aumento de la absorción con respecto al metilfenidato no modificado. Aún en otra realización, al menos un profármaco o conjugado de la presente tecnología se considera que tiene inesperadamente un aumento de la biodisponibilidad con respecto al metilfenidato no conjugado. En algunas realizaciones, el conjugado es capaz de activarse enzimática o hidrolíticamente o convertirse a la forma activa. En una realización, la composición, o profármaco descrito en el presente documento podrá liberar el metilfenidato, lo que da como resultado un aumento de las concentraciones plasmáticas máximas, y/o exposición al metilfenidato en comparación con el metilfenidato libre o no conjugado a dosis equimolares. Sin estar atados por alguna teoría particular, se considera que esto puede permitir la administración de una dosis menor con efecto terapéutico igual o mejorado, pero con menor cantidad y/o severidad de efectos colaterales en comparación con el metilfenidato no modificado, con lo cual se mejora el perfil de seguridad del fármaco. Los efectos colaterales comunes del metilfenidato son nerviosismo, agitación, ansiedad e insomnio o somnolencia. Otros efectos colaterales comunes son dolor abdominal, pérdida de peso, hipersensibilidad, náusea, mareo, palpitación, dolor de cabeza, discinesia, presión sanguínea, cambios en el pulso, taquicardia, agina y arritmia cardiaca.
En una realización adicional, el aumento de la absorción con respecto al metilfenidato no modificado, o la mejor solubilidad en agua con respecto al metilfenidato libre pueden proporcionar una mejor biodisponibilidad del metilfenidato con referencia a una mayor área bajo la curva (AUC) o a tener mayores concentraciones plasmáticas en circulación.
En una realización, al menos un profármaco o conjugado de la presente tecnología podrá alterar el perfil metabólico del metilfenidato al cambiar, por ejemplo, las cantidades y/o la proporción del metilfenidato y sus metabolitos, tales como el ácido ritalínico inactivo dentro del cuerpo. Por lo tanto, en el presente documento se describe un método para administrar al menos un conjugado o profármaco de metilfenidato de la presente tecnología, en donde la administración disminuye el número y/o la cantidad de metabolitos producidos en comparación con el metilfenidato no conjugado. En una realización, se considera que el método de administración de al menos un conjugado o profármaco de metilfenidato disminuye la exposición del paciente al ácido ritalínico en comparación con el metilfenidato no conjugado. Al menos un profármaco o conjugado, por ejemplo, podrá disminuir el número y/o la cantidad de metabolitos, que incluyen los metabolitos activos, inactivos, tóxicos o no tóxicos, producidos por el metilfenidato no modificado. Sin desear estar atados por alguna teoría particular, se considera que este cambio en el metabolismo puede aliviar potencialmente determinados efectos colaterales y mejorar el perfil de seguridad del metilfenidato.
En otra realización, los profármacos o conjugados de la presente tecnología podrán producir inesperadamente una reducción de la variabilidad entre pacientes, de las concentraciones plasmáticas del metilfenidato. Sin estar atados por alguna teoría particular, se puede asumir que la reducción de la variabilidad entre pacientes de las concentraciones plasmáticas del metilfenidato puede deberse al aumento de la biodisponibilidad o a una vía metabólica modificada, o una combinación de ambas. En otra realización, el profármaco de la presente tecnología podrá alterar la vía metabólica del metilfenidato liberado, en comparación con el metilfenidato no modificado. Se considera que este nuevo metabolismo puede disminuir la variabilidad entre pacientes y/o reducir los efectos colaterales asociados con el metilfenidato no conjugado o cualquiera de sus metabolitos.
En una realización adicional, al menos un profármaco o conjugado de la presente tecnología puede comprender el dy /-metilfenidato racémico el cual se hidroliza preferentemente al d-metilfenidato en el cuerpo, y de por lo tanto suministra más del d-isómero terapéuticamente activo. Sin desear estar atados por alguna teoría particular, esto puede reducir los efectos colaterales potenciales provocados por el /-metilfenidato y/o sus metabolitos.
En otra realización, al menos un profármaco o conjugado de la presente tecnología se considera que genera inesperadamente un valor de Cmax del metilfenidato liberado que es mayor que el valor de Cmax producido por el metilfenidato no conjugado cuando se administran oralmente a dosis equimolares. Aún en otra realización, se considera que el al menos un profármaco o conjugado generan sorprendentemente un valor de AUC del metilfenidato liberado que es mayor que el valor de AUC producido por metilfenidato no conjugado cuando se administran oralmente a dosis equimolares. Aún en otra realización, se considera que al menos un profármaco o conjugado generan sorprendentemente tanto un valor de Cmax como de AUC del metilfenidato liberado que es mayor que los valores de Cmax y AUC producidos por el metilfenidato no conjugado cuando se administran oralmente en dosis equimolares.
En algunas realizaciones, el valor de AUC es aproximadamente 110 % o mayor del AUC del metilfenidato no conjugado, cuando se administran oralmente a dosis equimolares, por ejemplo aproximadamente 110 % a aproximadamente 260 %, alternativamente a aproximadamente 120 % a aproximadamente 260 %, alternativamente de aproximadamente 110 % a aproximadamente 250 %, que incluyen, pero son limitaciones, aproximadamente 110 %, aproximadamente 130 %, aproximadamente 150 %, aproximadamente 170 %, aproximadamente 190 %, aproximadamente 210 %, aproximadamente 230 %, aproximadamente 250 % o cualesquiera cantidades entre éstas, en incrementos de aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 1 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 2,5 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 10 %, o aproximadamente 20 %.
En algunas realizaciones, el valor de Cmax es de aproximadamente 110 % o mayor del Cmax de metilfenidato no conjugado, cuando se administran oralmente a dosis equimolares, por ejemplo aproximadamente 110 % a aproximadamente 260 %, alternativamente de aproximadamente 120 % a aproximadamente 260 %, alternativamente de aproximadamente 110 % a aproximadamente 250 %, que incluyen, pero sin limitaciones, aproximadamente 110 %, aproximadamente 130 %, aproximadamente 150 %, aproximadamente 170 %, aproximadamente 190 %, aproximadamente 210 %, aproximadamente 230 %, aproximadamente 250 % o cualesquiera cantidades entre éstas, en incrementos de aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 1 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 2,5 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 10 %, o aproximadamente 20 %.
En otra realización, al menos un profármaco o conjugado se considera que genera inesperadamente un valor de Tmax del metilfenidato liberado que es más prolongado que el valor de Tmax producido por el metilfenidato no conjugado cuando se administran en dosis equimolares. En otra realización, al menos un profármaco o conjugado se considera que genera sorprendentemente un valor de Tmax del metilfenidato liberado que es similar al valor de Tmax producido por el metilfenidato no conjugado, cuando se administran a dosis equimolares.
En algunas realizaciones, el valor de AUC es aproximadamente 50 % o menor que el valor de AUC del metilfenidato no conjugado, cuando se administran intranasalmente o intravenosamente a dosis equimolares, por ejemplo aproximadamente 50 % a aproximadamente 0,1 %, alternativamente de aproximadamente 25 % a aproximadamente 0,1 %, alternativamente de aproximadamente 50 % hasta aproximadamente 1 %, que incluyen, pero sin limitaciones, aproximadamente 50 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 1 % o cualquier cantidad entre éstas, en incrementos de aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 1 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 2,5 %, aproximadamente 5 % o aproximadamente 10 %.
El metilfenidato es adictivo y propenso al abuso de sustancias, debido a su similitud farmacológica con la cocaína y la anfetamina. Se ha informado que el abuso oral conduce a alucinaciones, paranoia, euforia y trastorno de delirio. El abuso oral puede escalar posteriormente al abuso intravenoso e intranasal. La euforia se ha informado después de la administración intravenosa del metilfenidato. Cuando se administra intranasalmente, se encuentra que el efecto es similar al uso intranasal de las anfetaminas.
En algunas realizaciones alternativas de la presente tecnología, los compuestos, profármacos, composiciones de la presente tecnología y/o métodos descritos en el presente documento, se considera que proporcionan una reducción del potencial de sobredosis, reducción del potencial del abuso y/o mejora de las características del metilfenidato con respecto a las toxicidades o los perfiles de liberación subóptimos. En algunas realizaciones alternativas de la presente tecnología, algunas composiciones de la presente tecnología pueden tener preferentemente ninguna o una actividad farmacológica sustancialmente disminuida, cuando se administran a través de las rutas de administración por inyección o intranasal. Sin embargo, permanecen oralmente biodisponibles. Sin desear estar limitados a la teoría siguiente, se considera que la protección contra una sobredosis puede ocurrir debido a que los conjugados se exponen a diferentes enzimas y/o vías metabólicas después de la administración oral, con lo cual el conjugado de la presente tecnología se expone al metabolismo en el intestino y de primer paso a diferencia de las exposiciones a enzimas en la circulación o en las membranas mucosas en la nariz, lo cual limita la capacidad del metilfenidato de ser liberado a partir del conjugado. Por lo tanto, en algunas realizaciones alternativas, la resistencia al abuso se proporciona por la limitación de la eficacia de las rutas alternativas de administración. De nuevo, sin desear estar atados por alguna teoría particular, la biodisponibilidad puede ser un resultado de la hidrólisis del enlace químico (es decir, un enlace covalente) después de la administración oral. En al menos una realización alternativa, se considera que los profármacos de la presente tecnología no se hidrolizan o se hidrolizan a una velocidad reducida o a un grado limitado a las rutas no orales. Como resultado, se considera que éstos no generan altas concentraciones plasmáticas o sanguíneas del metilfenidato liberado, cuando se inyectan o se inhalan en comparación con el metilfenidato libre administrado a través de estas rutas.
En algunas realizaciones alternativas, se contempla que al menos algunas composiciones de la presente tecnología que comprenden el profármaco del metilfenidato son resistentes al abuso por rutas parenterales de administración, tales como el "chute" intravenoso, o "inhalación" intranasal que son a menudo empleados durante el uso ilícito. En al menos una realización alternativa contemplada, la liberación del metilfenidato se reduce cuando la composición de la presente tecnología se suministra por rutas parenterales. En algunas otras realizaciones alternativas contempladas, los conjugados de la presente tecnología, ya que se considera que incluyen el metilfenidato unido covalentemente no son capaces de ser físicamente manipulados para liberar el metilfenidato a partir del metilfenidato conjugado mediante métodos, por ejemplo, de molienda o trituración de las formas sólidas. Además, se contempla que algunos conjugados alternativos de la presente tecnología muestren resistencia a la hidrólisis química en condiciones en que un adicto potencial de drogas puede aplicar para "extraer" la porción activa de la molécula, por ejemplo, mediante ebullición, o tratamiento con solución ácida o alcalina del conjugado. En algunas realizaciones alternativas, algunas composiciones que contienen los profármacos o los conjugados de la presente tecnología tienen preferentemente ninguna o solo una actividad farmacológica sustancialmente disminuida cuando se administran a través de rutas de administración por inyección o intranasal. Sin embargo, permanecen oralmente biodisponibles.
Por ejemplo, en una realización alternativa, al menos un profármaco o conjugado de la presente tecnología se contempla que mantiene sorprendentemente su eficacia y resistencia al abuso después de la trituración de la tableta, la cápsula u otra forma de dosificación oral utilizada para suministrar el componente terapéutico (es decir, el ingrediente/fármaco activos) lo cual se considera que es debido al perfil de liberación inherente que es una propiedad de la composición, no de la formulación. Por el contrario, las formulaciones de liberación prolongada convencionales usadas para controlar la liberación del metilfenidato están sujetas a las liberaciones de hasta el contenido completo de metilfenidato inmediatamente después de la trituración. Cuando el contenido de la tableta triturada se inyecta o se inhala, la dosis grande de metilfenidato produce el efecto de "descarga" buscado por los adictos.
La presente tecnología proporciona una realización de tratamiento basada en estimulante y una forma de dosificación para determinados trastornos que requieren la estimulación del SNC tales como el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), trastorno de déficit de atención (ADD), trastorno de espectro autista, autismo, trastorno de Asperger, trastorno generalizado del desarrollo, trastorno del sueño, obesidad, depresión, trastorno bipolar, trastorno de alimentación, síndrome de fatiga crónica, esquizofrenia, narcolepsia de trastorno depresivo mayor, o trastorno de espectro autista. Aunque no se desea estar atados a alguna teoría particular, se considera que el tratamiento de tales afecciones del SNC como se señalaron anteriormente, con las composiciones de la presente tecnología da como resultado un aumento de la biodisponibilidad en comparación con realizaciones existentes de tratamiento con estimulantes y las formas de dosificación. En una realización preferida, al menos un profármaco o composición de la presente tecnología se usan para tratar el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
En algunas realizaciones, al menos una composición, o profármaco de la presente tecnología pueden usarse en uno o más métodos de tratamiento de un paciente que tiene al menos una enfermedad, trastorno o afección que requiere estimulación del sistema nervioso central de uno o más pacientes, los métodos comprenden administrar oralmente una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos una composición o profármaco.
En algunas realizaciones, al menos una composición, o profármaco de la presente tecnología pueden usarse en uno o más métodos de tratamiento de uno o más pacientes que tienen al menos una enfermedad, trastorno o afección mediados por el control, prevención, limitación o inhibición de la captación/recaptación de neurotransmisor o la captación/recaptación de hormonas, los métodos comprenden administrar (preferentemente por vía oral) a al menos a un paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un profármaco o composición. En algunas realizaciones, el neurotransmisor es la serotonina, dopamina o norepinefrina. En algunas realizaciones, la hormona es catecolamina.
Al menos algunas composiciones de la presente tecnología que comprenden los profármacos del metilfenidato pueden usarse además, para tratar el abuso y la adicción a estimulantes (cocaína, metanfetamina), para mejorar la alerta en el campo de batalla y/o para combatir la fatiga.
Al menos un profármaco o conjugado de la presente tecnología puede formularse en formas de dosificación para ser administradas oralmente. Estas formas de dosificación incluyen, pero sin limitaciones, tabletas, cápsulas, tabletas oblongas, pastillas para chupar, píldoras, polvos, suspensiones, jarabes, soluciones, películas delgadas orales (OTF), tiras orales, compuestos de inhalación o supositorios. Las formas de administración oral preferidas son cápsulas, tabletas, soluciones y OTF. Los vehículos de dosificación adecuados incluyen, pero sin limitaciones, agua, solución salina amortiguada con fosfato (PBS), 10 % de Tween en agua y 50 % de PEG-400 en agua.
Las formas de dosificación sólidas pueden incluir opcionalmente los siguientes tipos de excipientes: antiadherentes, aglutinantes, recubrimientos, desintegradores, rellenos, saborizantes y colores, deslizantes, lubricantes, conservantes, sorbentes y edulcorantes.
Las formulaciones orales de la presente tecnología pueden incluirse además en una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso. La formulación puede ser una emulsión, tal como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. Los aceites pueden administrarse mediante la adición de líquidos purificados y esterilizados a una fórmula enteral preparada, que después se coloca en el tubo de alimentación de un paciente que es incapaz de tragar.
Las cápsulas de gel blando o de gelatina blanda pueden prepararse, por ejemplo, mediante la dispersión de la formulación en un vehículo apropiado (los aceites vegetales se usan comúnmente) para formar una mezcla de alta viscosidad. Esta mezcla se encapsula después con una película basada en gelatina mediante el uso de tecnología y maquinaria conocidas por aquellos expertos en la industria de los geles blandos. Las unidades individuales así formadas se secan después hasta peso constante.
Las tabletas masticables, por ejemplo, pueden prepararse al mezclar las formulaciones con excipientes diseñados para formar una forma de dosificación en tableta, saborizada, relativamente blanda, que está destinada a ser masticada en vez de tragada. La maquinaria de tableta convencional y los procedimientos, por ejemplo la compresión directa y granulación, es decir, o la aglutinación, antes de la compresión, pueden utilizarse. Aquellos individuos involucrados en la producción de formas de dosificación sólidas farmacéuticas están versados en los procesos y en la maquinaria utilizada, ya que la forma de dosificación masticable es una forma de dosificación muy común en la industria farmacéutica.
Las tabletas recubiertas con película, por ejemplo, pueden prepararse al recubrir las tabletas mediante el uso de técnicas tales como métodos de recubrimiento en perol giratorio, o métodos de suspensión en aire para depositar una capa de película contigua sobre una tableta.
Las tabletas comprimidas, por ejemplo pueden prepararse al mezclar la formulación con excipientes destinados a agregar cualidades de aglutinación a las cualidades de desintegración. La mezcla es ya sea directamente comprimida o granulada, y después comprimida mediante el uso de métodos y maquinaria conocidos por aquellos expertos en la industria. Las unidades de dosificación de tableta comprimida, resultantes son después empacadas de acuerdo a la necesidad del mercado, por ejemplo, en dosis unitaria, en rollos, botellas a granel, empaques tipo blíster, etcétera.
La presente tecnología contempla además el uso de portadores biológicamente aceptables que pueden prepararse a partir de una amplia variedad de materiales. Sin estar limitados a estos, tales materiales incluyen diluyentes, aglutinantes y adhesivos, lubricantes, plastificantes, desintegradores, colorantes, sustancias de volumen, saborizantes, endulzantes y materiales misceláneos tales como amortiguadores y adsorbentes con el fin de preparar una composición medicada particular.
Los aglutinantes pueden seleccionarse de una amplia variedad de materiales tales como hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, u otros derivados de celulosa adecuados, povidona, copolímeros de ácido acrílico y metacrílico, barniz farmacéutico, gomas, derivados lácteos tales como suero de leche, almidones y derivados, así como otros aglutinantes convencionales conocidos para las personas expertas en la técnica. Los solventes no limitantes ilustrativos son agua, etanol, alcohol isopropílico, cloruro de metileno o mezclas y combinaciones de estos. Las sustancias de volumen no limitantes ilustrativas incluyen azúcar, lactosa, gelatina, almidón y dióxido de silicio.
Debe entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de la presente tecnología pueden incluir otros agentes adecuados tales como agentes saborizantes, conservantes y antioxidantes. Tales antioxidantes deben ser aceptables en alimentos y podrán incluir vitamina E, caroteno, BHT u otros antioxidantes.
Otros compuestos que pueden incluirse mediante mezclado son, por ejemplo, ingredientes médicamente inertes, por ejemplo, diluyentes sólidos y líquidos, tales como lactosa, dextrosa, sacarosa celulosa, almidón o fosfato de calcio para tabletas o cápsulas, aceite de oliva u oleato de etilo para cápsulas blandas y agua o aceite vegetal para suspensiones o emulsiones; agentes lubricantes tales como sílice, talco, ácido esteárico, estearato de calcio o magnesio y/o polietilenglicoles; agentes gelificantes tales como arcillas coloidales; agentes espesantes tales como goma de tragacanto o alginato de sodio, agentes aglutinantes tales como almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes de desintegración tales como almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato de almidón de sodio; mezclas efervescentes; colorantes; endulzantes, agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos o laurilsulfatos; y otros ingredientes accesorios terapéuticamente aceptables, tales como humectantes, conservantes, amortiguadores y antioxidantes, los cuales son aditivos conocidos para tales formulaciones.
Para la administración oral, los polvos o gránulos finos que contienen agentes diluyentes, dispersantes y/o surfactantes, pueden presentarse en un recipiente, en agua o jarabe, en cápsulas o sacos en estado seco, en una suspensión no acuosa en donde pueden incluirse agentes de suspensión, o en una suspensión en agua o jarabe. Donde sea conveniente, pueden incluirse agentes saborizantes, conservantes, de suspensión, espesantes o emulsificantes.
Las dispersiones liquidas para la administración oral pueden ser jarabes, emulsiones o suspensiones. Los jarabes pueden contener como portador, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerol y/o manitol y/o sorbitol. En particular, un jarabe para pacientes diabéticos puede contener como portadores únicamente productos, por ejemplo el sorbitol, que no se metabolizan a glucosa o que solo una cantidad muy pequeña se metaboliza a glucosa. Las suspensiones y las emulsiones pueden contener un portador, por ejemplo una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico.
El metilfenidato está siendo comercializado en numerosas formas de dosificación y a diversas concentraciones de dosificación, ya sea como una mezcla racémica d- y /-freo-metilfenidato o como el d-freo-isómero únicamente (Tabla 1). Las dosis diarias recomendadas dependen de la forma de dosificación, el ingrediente activo (único isómero o mezcla racémica) y la titulación individual del paciente.
Tabla 1. Ejemplos de formas de dosificación de metilfenidato comercializadas, y concentraciones de dosificación
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Las dosis del profármaco de la presente tecnología pueden ser más altas o más bajas que las dosis del metilfenidato no conjugado, en dependencia de su peso molecular, el porcentaje en peso respectivo del metilfenidato como parte del conjugado completo o la sal del conjugado, y su biodisponibilidad (con respecto al metilfenidato liberado). Por lo tanto, las dosificaciones pueden ser más altas o más bajas que las dosificaciones del metilfenidato libre. Las dosificaciones pueden calcularse en base a las concentraciones de las dosificaciones del clorhidrato del metilfenidato que están en el intervalo de, por ejemplo, pero sin limitaciones, entre aproximadamente 2,5 mg y aproximadamente 54 mg por dosis. La conversión de dosis del clorhidrato de metilfenidato al profármaco de metilfenidato puede realizarse mediante el uso de la siguiente fórmula:
PM (profármaco de MPH) Dosis (profármaco de MPH)=fBA x dosis (clorhidrato de MPH) X --------------------------------------269,77 g/mol
MPH = metilfenidato
PM = peso molecular
fBA = factor de corrección que explica las diferencias en la biodisponibilidad entre el metilfenidato no modificado y los profármacos de la presente tecnología. Este factor de corrección es específico para cada profármaco.
Las dosificaciones adecuadas de los conjugados o los profármacos de metilfenidato de la presente tecnología incluyen, pero sin limitaciones, formulaciones que incluyen una cantidad del metilfenidato conjugado equimolar a una cantidad del metilfenidato no conjugado de aproximadamente 0,5 mg o mayor, alternativamente de aproximadamente 2,5 mg o mayor, alternativamente 5,0 mg o mayor, alternativamente 7,5 mg o mayor, alternativamente aproximadamente 10 mg o mayor, alternativamente aproximadamente 20 mg o mayor, alternativamente aproximadamente 30 mg o mayor, alternativamente de aproximadamente 40 mg o mayor, alternativamente de aproximadamente 50 mg o mayor, alternativamente de aproximadamente 60 mg o mayor, alternativamente de aproximadamente 70 mg o mayor, alternativamente de aproximadamente 80 mg o mayor, alternativamente de aproximadamente 90 mg o mayor, alternativamente de aproximadamente 100 mg o mayor, e incluyen cualquier incremento adicional de estos, por ejemplo aproximadamente 0,1, aproximadamente 0,2, aproximadamente 0,25, aproximadamente 0,3, aproximadamente 0,4, aproximadamente 0,5, aproximadamente 0,6, aproximadamente 0,7, aproximadamente 0,75, aproximadamente 0,8, aproximadamente 0,9 o aproximadamente 1,0 mg y factores multiplicados de estos, (por ejemplo aproximadamente x1, aproximadamente x2, aproximadamente x2,5, aproximadamente x5, aproximadamente x10, aproximadamente x100, etcétera). La presente tecnología incluye además las formulaciones de dosificación que incluyen formulaciones actualmente aprobadas del metilfenidato (ver Tabla 1), donde la dosificación puede calcularse mediante el uso de la fórmula anteriormente anotada, determinada por la cantidad del clorhidrato de metilfenidato. La presente tecnología proporciona las formas de dosificación formuladas como una terapia simple o como una terapia de combinación.
En algunas realizaciones, los conjugados del metilfenidato y oxoácidos para formar profármacos tienen una o más ventajas, que incluyen, pero sin limitaciones, perfil de efectos colaterales reducido o mejorado, formación de menos metabolitos potencialmente tóxicos, formación de menos metabolitos inactivos, mejor solubilidad en agua, reducción del potencial de abuso de fármacos y/o reducción de la variabilidad entre pacientes en las concentraciones plasmáticas en comparación con el metilfenidato no conjugado.
Esquemas sintéticos (Los compuestos que no pertenecen a la reivindicación 1 no forman parte de la invención)
En algunas realizaciones, pueden unirse uno o más grupos protectores a cualesquiera grupos funcionales reactivos adicionales que puedan interferir con el acoplamiento al metilfenidato. Cualquier grupo protector adecuado se puede usar en dependencia del tipo de grupo funcional y condiciones de reacción. Algunos grupos protectores adecuados para usar con este propósito incluyen, pero sin limitaciones acetilo (Ac), ferf-butiloxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), p-metoxibencilcarbonilo (Moz), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 3,4 dimetoxibencilo (DMPM), p-metoxifenilo (PMP), tosilo (Ts), o amidas (como las acetamidas, ftalamidas, y similares).
En otras realizaciones, puede requerirse una base en cualquier etapa en el esquema sintético de los profármacos del metilfenidato de esta invención. Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitaciones, 4-metilmorfolina (NMM), 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), A/,W-diisopropiletilamina, bis(trimetilsilil)amida de litio, diisopropilamida de litio (LDA), cualquier ferf-butóxido de metal alcalino (por ejemplo, ferf-butóxido de potasio), cualquier hidruro de metal alcalino (por ejemplo, hidruro de sodio), cualquier alcóxido de metal alcalino (por ejemplo, metóxido de sodio), trietilamina o cualquier otra amina terciaria.
Los solventes adecuados que pueden utilizarse para cualquier reacción en cualquier etapa en el esquema sintético de un profármaco del metilfenidato de esta invención incluyen, pero sin limitaciones, acetona, acetonitrilo, butanol, cloroformo, diclorometano, dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), dioxano, etanol, acetato de etilo, éter dietílico, heptano, hexano, metanol, éter metil ferf-butílico (MTBE), isopropanol, acetato de isopropilo, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, tolueno, xileno o agua.
En algunas realizaciones, puede utilizarse un ácido para eliminar determinados grupos protectores. Los ácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fluorhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido trifluoracético, ácido acético, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido ptoluensulfónico y ácido nítrico. Para otros determinados grupos protectores, puede utilizarse una hidrogenación catalítica, por ejemplo, paladio sobre carbón mineral en presencia de gas hidrógeno.
En una realización, la síntesis general para unir oxoácidos al metilfenidato incluyen las siguientes reacciones. A una solución de yodometil carbamato de metilfenidato (1-1,5 mmol) en tolueno (25-50 ml) se agregó la sal de plata del oxoácido respectivo (3 equivalentes). La reacción se calentó desde 80 °C hasta el reflujo durante 3 horas, en dependencia del oxoácido. Posteriormente, el sólido se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el conjugado de oxoácido-metilfenidato unidos.
En dependencia del oxoácido el conjugado fue el producto final o requirió desprotección. Por ejemplo, los grupos bencilo que protegen el conjugado de fosfato se eliminaron mediante hidrogenación con 10 % de Pd/C en metanol mediante el uso de un globo de hidrógeno durante 2 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró y se secó para dar el conjugado desprotegido final.
En algunas realizaciones, el profármaco es hidrofílico y por lo tanto más soluble en agua que el metilfenidato no conjugado.
En algunas realizaciones, el procedimiento general para la síntesis de los derivados de carbamato del metilfenidato (MPH) con los grupos alquilo o arilo (3) es como sigue:
Figure imgf000022_0001
A una solución de clorhidrato de metilfenidato (MPH^HCl) (1 mmol) y trietilamina (TEA) (4 mmol) en diclorometano (DCM) (8 ml) se agregó una solución del cloroformiato 2 (2 mmol) en DCM (2 ml) gota a gota a temperatura ambiente. Después de 4-6 horas, la reacción se inactivó con agua (1 ml) y se agitó durante 15 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (EtOAc) (50 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5 % (NaHCOa) (2 x 40 ml) y salmuera (1 x 40 ml). La fase orgánica se secó bajo sulfato de sodio (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo oleoso se purificó mediante cromatografía en gel de sílice o HPLC preparativa.
En otras realizaciones, la síntesis de 4-fluorofenol-CO-MPH (3b) es como sigue:
A una solución de MPH^HCl (0,25 g, 0,93 mmol) y TEA (0,52 ml, 3,7 mmol) en DCM (8 ml) se agregó una solución de cloroformiato de 4-fluorofenilo (0,33 g, 1,86 mmol) en DCM (3 ml) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente y después se inactivó con agua (1 ml). El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en Estoca (50 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 5 % (2 x 40 ml) y salmuera (1 x 40 ml). La fase orgánica se secó bajo Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo oleoso se purificó mediante HPLC preparativa para dar 3b (0,35 g).
En algunas realizaciones, el procedimiento general para la síntesis de derivados de carbamato de MPH con ácidos hidroxicarboxílicos (8) es como sigue:
Figure imgf000023_0001
A una solución del hidroxiácido protegido 4 (1 mmol) en DCM (8 ml) se agregó TEA (2,5 mmol) y la solución se enfrió hasta 0 °C. Se agregó gota a gota una solución de cloroformizado de 4-nitrofenilo (5, 1 mmol) en DCM (2 ml) a 0 °C. Después de la adición la mezcla de reacción se llevó lentamente hasta la temperatura ambiente y se dejó toda la noche. El solvente se evaporó y se secó a vacío para dar el derivado de carbonato 6. El compuesto 6 se disolvió en dimetilformamida (DMF) y a la solución se agregaron TEA (3 mmol) y MPH^HCl (1,05 mmol). La mezcla se calentó durante 8 horas a 75 °C. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en Atoyac (60 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 5 % (2 x 40 ml) y salmuera (1 x 40 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta la sequedad para dar 8, el cual se purificó mediante HPLC preparativa.
En otras realizaciones, la síntesis de MPH-CO-/-lactato (8b, A = -CH(CH3)-) es como sigue:
A una solución de lactato de bencilo 4 (A = -CH(CH3)-; 0,39 g, 2 mmol) en DCM (8 ml) se agregó TEA (0,69 ml, 5 mmol) y la solución se enfrió hasta 0 °C. Se agregó gota a gota una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo 5 (0,436 g, 2,1 mmol) en DCM (3 ml) a 0 °C. Posteriormente, la mezcla de reacción se llevó lentamente hasta la temperatura ambiente y se dejó toda la noche. El solvente se evaporó a vacío y se secó para dar el derivado de carbonato 6 (A = -CH(CH3)-). El compuesto 6 se disolvió en DMF (12 ml) y a la solución se agregaron TEA (0,84 ml, 6 mmol) y MPH^HCl (0,604 g, 2,23 mmol). La mezcla se calentó durante 20 horas a 65 °C. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (40 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 5 % (2 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se evaporó hasta la sequedad y se purificó mediante HPLC preparativa para dar 8b (0,62 g).
En otras realizaciones, el procedimiento general para la síntesis de los derivados de aminoácidos de MPH con enlazadores de ácido hidroxicarboxílico (11) es como sigue:
Figure imgf000024_0001
A una solución de 8 (1 mmol), H-AA-O‘Bu (AA = aminoácido) (9, 1,1 mmol), A/-hidroxisuccinimida (NHS) (1,1 mmol) en THF (8 ml) se agregó TEA (2 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Posteriormente, se agregó una solución de W,W-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (1,1 mmol) en THF (2 ml) y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó hasta la sequedad para dar el derivado protegido 10, el cual se purificó mediante HPLC preparativa.
El compuesto 10 se disolvió en solución de HCl 4 N/dioxano (8 ml) y la solución se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La solución se evaporó a vacío, se coevaporó con acetato de isopropilo y se secó para dar 11.
En algunas realizaciones, la síntesis de MPH-CO-lactoil-Lys (11a; A = -CH(CH3)-, R = -(CH2)4NH2) es como sigue: A una solución de 8b (0,12 g, 0,34 mmol), H-Lys(Boc)-O‘Bu^HCl 9 (0,145 g, 0,37 mmol), NHS (0,044 g, 0,37 mmol) en THF (8 ml) se agregó TEA (0,15 ml, 1,02 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Posteriormente, se agregó una solución de DCC (0,076 g, 0,37 mmol) en THF (2 ml) y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó hasta la sequedad. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 10a (0,14 g).
El compuesto 10a (A = -CH(CH3)-, R = -(CH2)4NH2) (0.135 g) se disolvió en HCl 4N/dioxano (8 ml) y la solución se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La solución se evaporó a vacío, se coevaporó con acetato de isopropilo (IPAc) y se secó para dar 11a (0,12 g).
En otras realizaciones, la síntesis de MPH-CO-lactoil-Ala (11b; A = -CH(CH3)-, R = -CH3) es como sigue:
A una solución de 8b (0,12 g, 0,34 mmol), H-Ala-O‘Bu^HCl 9 (0,0,065 g, 0,36 mmol), NHS (0,044 g, 0,37 mmol) en THF (8 ml) se agregó TEA (0,15 ml, 1,02 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Posteriormente, se agregó una solución de DCC (0,075 g, 0,36 mmol) en THF (2 ml) y la reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La suspensión se filtró y el filtrado se evaporó hasta la sequedad. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 10b (A = -CH(CH3)-, R = -CH3) (0,095 g).
El compuesto 10b (A = -CH(CH3)-, R = -CH3) (0,09 g) se disolvió en HCl 4N/dioxano (8 ml) y la solución se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La solución se evaporó a vacío, se coevaporó con acetato de isopropilo (IPAc) y se secó para dar 11b (0,085 g).
En otras realizaciones, el procedimiento general para la síntesis de los derivados de carbamato de MPH con aminoalcoholes (15) es como sigue:
Figure imgf000025_0001
c - : = - ,- -
A una solución de amino alcohol 12 (1 mmol) en DCM (8 ml) se agregó TEA (2,5 mmol) y la solución se enfrió hasta 0 °C. Una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (5, 1 mmol) en DCM se agregó gota a gota a 0 °C. Posteriormente, la mezcla de reacción se llevó lentamente hasta temperatura ambiente y se dejó toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó a vacío y se secó para dar el derivado de carbonato 13. El compuesto 13 se disolvió en DMF y a la solución se agregaron TEA (3 mmol) y MPH^HCl (1,05 mmol). La mezcla se calentó durante 15 horas a 65 °C. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (40 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 5 % (2 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta la sequedad para dar 14, el cual se purificó mediante HPLC preparativa. El compuesto 14 se disolvió en HCl 4 N/dioxano y la solución se agitó bajo atmósfera de argón durante 3-6 horas en dependencia del derivado de aminoácido. El solvente se evaporó, se coevaporó con IPAc y se secó para dar 15.
En otras realizaciones, la síntesis de tiramina-CO-MPH (19) es como sigue:
A una solución de Boc-tiramina 16 (1 mmol) en DCM (8 ml) se agregó TEA (2,5 mmol) y la solución se enfrió hasta 0 °C. Una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (5, 1 mmol) en DCM se agregó gota a gota a 0 °C. Posteriormente, el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó a vacío y se secó para dar el derivado de carbonato 17. El compuesto 17 se disolvió en DMF y a la solución se agregaron TEA (3 mmol) y MPH^HCl (1,05 mmol). La mezcla se calentó durante 15 horas a 65 °C. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (40 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 5 % (2 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta la sequedad para dar 18, el cual se purificó mediante HPLC preparativa. El compuesto 18 se desprotegió con HCl 4N/dioxano para producir 19 (0,38 g).
En algunas realizaciones, la síntesis de succinato-tiramina-CO-MPH (20) es como sigue:
Figure imgf000026_0001
A una solución de 19 (0,1 g, 0,23 mmol) y TEA (0,095 ml, 0,69 mmol) en THF (8 ml) se agregó anhídrido succínico (0,025 g, 0,25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (50 ml). La fase de EtOAc se lavó con bisulfato de sodio acuoso al 1 % (NaHSO4) (50 ml), salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta la sequedad para dar 20 (0,11 g) como un sólido blanco.
En otras realizaciones, el procedimiento general para la síntesis de los derivados de ácido carboxílico de MPH con enlazadores de aminoalcohol (23 y 25) es como sigue:
Figure imgf000027_0001
25ab
25a Rz = 3-ptridinil
25b R2 = ^CHzfeCO^
A una solución de 15 (1 mmol) en THF se agregaron TEA (2,5 mmol) y Boc-AA-OSu (AA = aminoácido) (21, 1,05 mmol) y la solución se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (50 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 5 % (2 x 30 ml) y salmuera (1 x 40 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta la sequedad para dar 22. Después de la purificación, el compuesto 22 se disolvió en HCl 4 N/dioxano y se agitó durante 3-6 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó, el residuo se coevaporó con IPAc y se secó para dar 23.
En algunas realizaciones, la síntesis de Lys-alaninol-CO-MPH (23; A = -CH2CH(CH3)-, R1 = -(CH2)4NH2) es como sigue:
A una solución de 15b (0,09 g, 0,24 mmol) en THF se agregaron TEA (2,5 mmol) y Boc-Lys(Boc)-OSu 21 (0,113 g, 0,25 mmol) y la solución se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (50 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 5 % (2 x 30 ml) y salmuera (1 x 40 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta la sequedad para dar 22 (A = - CH2CH(CH3)-, R1 = -(CH2)4NH2). Después de la purificación, el compuesto 22 (0,135 g) se disolvió en HCl 4N/dioxano y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó, el residuo se coevaporó con IPAc y se secó para dar 23 (0,13 g).
En otras realizaciones, la síntesis de nicotinato-etanolamina-CO-MPH (25a; R2 = 3-piridinil) es como sigue:
A una solución de 15a (0,1 g, 0,28 mmol) y TEA (0,15 ml, 1,12 mmol) en DCM (8 ml) se agregó cloruro de nicotinoilo (0,055 g, 0,31 mmol). Después de la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se inactivó con agua (1 ml) y el solvente se evaporó hasta la sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc (60 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 5 % (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta la sequedad para dar un derivado del ácido nicotínico 25a (0,13 g).
En algunas realizaciones, la síntesis de succinato-etanolamina-CO-MPH (25b; R2 = -(CH2)2CO2H) es como sigue:
A una solución de 15a (0,11 g, 0,31 mmol) y TEA (0,13 ml, 0,9 mmol) en THF (8 ml) se agregó anhídrido succínico (0,034 g, 0,34 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con agua y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (50 ml) y se lavó con NaHSO4 acuoso al 1 % (2 x 40 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta la sequedad para dar 25b (0,12 g) como un sólido.
En otras realizaciones, la síntesis de glicerol-CO-MPH (29) es la siguiente:
Figure imgf000028_0001
Una solución de 1,2-isopropilidenglicerol 26 (0,265 g, 2 mmol) y TEA (0,55 ml, 4 mmol) en DCM (8 ml) se enfrió hasta 0°C. Posteriormente, se añadió gota a gota una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo 5 (0,425 g, 2 mmol) en DCM. Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla de reacción durante 5 h a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron al vacío y se secaron para dar el derivado de carbonato 27. El compuesto 27 se disolvió en DMF y se añadió a la solución TEA (0,69 ml, 5 mmol) y MPHHCl (0,502 g, 1,85 mmol). La mezcla se calentó durante 15 h a 70°C. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (70 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 5% (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). La parte orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta la sequedad para dar el derivado de carbamato 28 (0,61 g) después de la purificación por HPLC preparativa.
Se disolvió el derivado de isopropilideno 28 (0,6 g) en metanol (MeOH) (20 ml) y se añadió a la solución ácido toluenosulfónico monohidrato (TsOHH2O) (0,035 g). Después de agitar durante 3 h a temperatura ambiente, la reacción se inactivó con NaHcO3 acuoso al 5% (1 ml) y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc (70 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 5%. (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2S o4 y se evaporó hasta sequedad para dar el derivado de glicerol 29 (0,46 g).
En otras realizaciones, la síntesis de conjugados de carbamato de MPH con derivados de poli(etilenglicol) (32) es la siguiente:
Figure imgf000028_0002
En algunas realizaciones, la síntesis de Me-PEG-CO-MPH (32a) es la siguiente:
A una solución de Me-PEG (poli(etMengMcol) metil éter) 30 (1 mmol) y TEA (2 mmol) en DCM (8 ml) se le añadió gota a gota una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo 5 (1,05 mmol). en DCM (3 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó al vacío y se secó para dar el derivado de carbonato 31. El compuesto 31 se disolvió en DMF y se añadieron a la solución TEA (3 mmol) y MPHHCl (1,05 mmol). La mezcla se calentó durante 15 ha 70°C. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo aceitoso se purificó mediante HPLC preparativa para dar 32a en forma de aceite.
En otras realizaciones, la síntesis de Me-(OCH2CH2)3-OCO-MPH (32b; n = 3) es la siguiente:
A una solución de Me-PEG 30 (n = 3; 0,165 g, 1 mmol) y TEA (0,3 ml, 2 mmol) en DCM (8 ml) se le añadió gota a gota una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo 5 (0,212 g, 1,05 mmol) en DCM (3 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó al vacío y se secó para dar el derivado de carbonato 31 (n = 3). El compuesto 31 se disolvió en DMF ya la solución se le añadió TEA (0,42 ml, 3 mmol) y MPHHCl (0,273 g, 1,05 mmol). La mezcla se calentó durante 6 ha 75°C. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo aceitoso se purificó mediante HPLC preparativa para dar 32b (n = 3) (0,24 g) en forma de aceite.
En algunas realizaciones, la síntesis de H2N-PEG-CO-MPH (34) es la siguiente:
Figure imgf000029_0001
A una solución de O-[2-(Boc-amino)etil]-O'-(2-carboxietil)polietilenglicol (Boc-NH-PEG-CO2H) 33 (0,12 g, 0,26 mmol), MPHHCl (0,93 g, 0,35 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,035 g, 0,26 mmol) y TEA (0,11 ml, 0,78 mmol) en DMF (6 ml) se añadió gota a gota una solución de DCC (0,056 g, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. La suspensión se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad al vacío. El residuo se purificó y desprotegió con HCl 4N/dioxano para dar el derivado de amida 34 (0,13 g) en forma de aceite.
En otras realizaciones, la síntesis de Me-PEG-NH-succinoil-alaninol-CO-MPH (36) es la siguiente:
Figure imgf000030_0001
A una solución de 15b (0,075 g, 0,2 mmol) y TEA (0,085 ml, 0,6 mmol) en THF (8 ml) se anadio O-[(N-succinimidil)succinil-aminoetil]-O'-metilpolietilenglicol (Me-PEG-Suc-OSu) 35 (Mp promedio = 750, 0,15 g, 0,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 36 en forma de aceite.
En otras realizaciones, la síntesis de 6-aminohexanoato-CH2OCO-MPH (40) es como sigue:
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0003
39 a
Figure imgf000030_0004
A. Síntesis de la sal de plata del ácido Boc-6-aminohexanoico:
El ácido Boc-6-aminohexanoico (0,85 g, 3,68 mmol) se agregó al agua (4 ml) y se enfrió en un baño de hielo. A esta suspensión se agregó NaOH 1N con agitación constante hasta que el pH de la solución fue de aproximadamente 7 y la mezcla se volvió una solución clara. A esta solución, se agregó lentamente nitrato de plata (0,63 g, 3,68 mmol) en agua (2 ml). El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo para producir un sólido blanco (1,09 g) (rendimiento, 88 %).
B. Síntesis del 2-(2-metoxi-2-oxo-1-feniletil)piperidin-1-carboxilato de clorometilo (37):
El clorhidrato de metilfenidato (1) (2,70 g, 10 mmol) se suspendió en DCM (75 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (4,887 g, 40 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 10 min. El cloroformiato de clorometilo (3,224 g, 25 mmol) en DCM (10 ml) se agregó lentamente. El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo (250 ml), seguido por agua (20 ml) para inactivar la reacción. La capa de acetato de etilo se separó y se lavó con HCl 1N (40 ml) y salmuera (2 x 40 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc, 3:1) para dar 37 como un aceite incoloro (2,60 g) (rendimiento, 80 %).
C. Síntesis del 2-(2-metoxi-2-oxo-1-feniletil)piperidin-1-carboxilato de yodometilo (38):
Una mezcla de 37 (0,28 g, 0,86 mmol) y yoduro de sodio (0,387 g, 2,58 mmol) en acetona (6 ml) se agitó toda la noche. La acetona se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo (80 ml) y se lavó con bisulfato de sodio saturado (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó y el residuo se secó a vacío para dar 38 como un jarabe (0,263 g) (rendimiento, 73 %).
D. Síntesis del Boc-6-aminohexanoato-CH2OCO-MPH (39a):
Una mezcla de 38 (0,43 g, 1,03 mol) y la sal de plata del ácido Boc-6-aminohexanoico (1,05 g, 3,09 mmol) en tolueno (30 ml) se llevó a reflujo durante 3 horas. El sólido se filtró y el filtrado se concentró hasta la sequedad. El residuo crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 39a como un sólido higroscópico (0, 375 g) (rendimiento, 70 %).
E. Síntesis del 6-aminohexanoato-CH2OCO-MPH (40):
El compuesto 39a (0,21 g, 0,40 mmol) se agitó con HCl 4N/dioxano (5-6 ml) durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se concentró hasta la sequedad para producir 40 como un sólido higroscópico (0,166 g) (rendimiento, 91 %).
En otras realizaciones, la síntesis de lactato-CH2OCO-MPH (39b) es como sigue:
Figure imgf000031_0001
Una mezcla del compuesto 38 (0,428 g, 1,03 mmol) y lactato de plata (0,61 g, 3,09 mmol) en 30 ml de tolueno se calentó a 80-90 °C durante 3 horas. El sólido se filtró y el filtrado se concentró hasta la sequedad. El residuo crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 39b como jarabe (0,28 g) (rendimiento, 64 %).
En algunas realizaciones, el procedimiento general para la síntesis de los derivados de aminoácido y de péptido de los conjugados de metilfenidato-1-carboxilato de (6-aminohexanoiloxi)metilo (42) es como sigue:
La sal de clorhidrato de 40 (1 eq.) se trató con un aminoácido protegido con Boc o un éster succinimidilo de péptido (1,05 eq.) en presencia de A/-metilmorfol¡na (NMM) (3 eq.) en THF durante 2-12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró hasta la sequedad y el residuo crudo se recogió en EtOAc y se lavó con bicarbonato saturado, solución de cloruro de amonio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró hasta la sequedad para producir el aminoácido protegido con Boc o el derivado peptídico 41. El derivado protegido con Boc 41 se desprotegió mediante el uso de HCl 4N/dioxano durante 2-3 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó hasta la sequedad para producir la sal de clorhidrato del derivado de aminoácido o de péptido 42.
En otras realizaciones, la síntesis de Val-6-aminohexanoato-CH2OCO-MPH (42a) es como sigue:
Figure imgf000032_0001
A. Síntesis de Boc-Val-6-aminohexanoato-CH2OCO-MPH (41a):
El compuesto 40 (0,08 g, 0,175 mmol) se recogió en THF anhidro (10 ml). Se agregaron NMM (0,06 ml, 0,525 mmol) y éster de succinimidilo protegido con Boc (0,06 g, 0,184 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se concentró hasta la sequedad y el producto crudo se recogió en acetato de etilo (100 ml), se lavó una vez con cada uno de bicarbonato saturado (40 ml), solución de cloruro de amonio (40 ml) y salmuera (40 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró hasta la sequedad para producir 41a (0,084 g) (rendimiento, 77 %).
B. Síntesis de Val-6-aminohexanoato-CH2OCO-MPH (42a):
El compuesto 41a (0,084 g, 0,14 mmol) se disolvió en HCl 4N/dioxano (4-5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El dioxano se concentró hasta la sequedad para producir 42a (0,078 g) (rendimiento, 100 %).
En otras realizaciones, el procedimiento general para la síntesis de conjugados de aminoácidos y péptidos del metilfenidato (44) es como sigue:
Figure imgf000032_0002
AA = Aminoácido, dipeptdo, o tnpéptido
El clorhidrato de metilfenidato (1 eq.) se recogió en DMF anhidro. El aminoácido o péptido protegido con Boc (1,05 eq.), DCC (1,05 eq.), HOBt (1,1 eq.) y TEA (2,5 eq.) se agregaron. La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La DMF se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bisulfato de sodio al 1 % y salmuera. La capa orgánica se concentró hasta la sequedad para producir el conjugado protegido con Boc. El grupo Boc se desprotegió mediante tratamiento con HCl 4N/dioxano durante 2-3 horas a temperatura ambiente. El dioxano se evaporó hasta la sequedad para producir el derivado de aminoácido o del péptido del metilfenidato (44).
En algunas realizaciones, la síntesis de Ala-MPH (44a) es la siguiente:
Figure imgf000033_0001
A. Síntesis de Boc-Ala-MPH (43a):
Se tomó hidrocloruro de metilfenidato (0,274 g, 1,02 mmol) en DMF anhidra (10 ml). Se añadieron Boc-Ala-OH (0,20 g, 1,07 mmol), TEA (0,35 ml, 2,54 mmol), HOBt (0,15 g, 1,11 mmol) y DCC (0,22 g, 1,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La DMF se evaporó hasta la sequedad y el residuo se recogió en EtOAc (200 ml) y se lavó una vez cada uno con bisulfato de sodio al 1% (60 ml) y salmuera (60 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró hasta sequedad para producir 43a (0,37 g) (rendimiento, 90%). B. Síntesis de Ala-MPH ■ HCl (44a):
Se recogió el compuesto 43a (0,37 g) en HCl 4N/dioxano (8 ml) y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El dioxano se evaporó hasta la sequedad para producir 44a (0,31 g) (rendimiento, 100%).
En otras realizaciones, el procedimiento general para la síntesis de derivados de 1,3-diglicéridos de metilfenidato con o sin enlazador (longitud de cadena de ácido carboxílico preferiblemente C14 o más) es el siguiente:
Figure imgf000033_0002
El grupo hidroxilo de 1,3-diglicéridos (45) se puede activar con cloroformiato de p-nitrofenilo. A continuación, el 1,3­ diglicérido 46 activado puede tratarse con hidrocloruro de metilfenidato en presencia de TEA en DMF para producir el derivado de carbamato 47 respectivo. Ejemplos de 1,3-diglicéridos incluyen pero no se limitan a 1,3-dipalmitato de glicerilo, 1,3-diestearato de glicerilo o 1 -palmitoil-3-estearoil-glicerol.
En algunas realizaciones, la síntesis de derivados de 1,3-diglicéridos de MPH con enlazadores de ácido hidroxicarboxílico (48) es la siguiente:
Figure imgf000034_0001
Un carbamato de metilfenidato y un enlazador con un grupo ácido carboxílico de terminal libre también se pueden unir a un derivado de 1,3-diglicérido. Los conjugados de carbamato de metilfenidato de ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo, se pueden acoplar a un 1,3-diglicérido usando DCC y DMAP en DCM para dar los respectivos derivados de glicerol de ácido graso 48. Ejemplos de 1,3-diglicéridos incluyen pero no se limitan a 1,3-dipalmitato de glicerilo, 1,3-diestearato de glicerilo o 1-palmitoil-3-estearoil-glicerol.
En otras realizaciones, el procedimiento general para la síntesis de los conjugados de metilfenidato con el enlazador -C(O)OCH2O-es como sigue:
Figure imgf000034_0002
A una solución de carbamato de yodometilo del metilfenidato 38 (1-1,5 mmol) en tolueno (25-50 ml) se agregó la sal de plata del ácido (3 eq.). La mezcla se calentó desde 80 °C hasta el reflujo durante 3 horas, en dependencia de la sal de plata del ácido. Después de que la reacción se completó, el sólido se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante columna para dar el conjugado. El conjugado fue el producto final o necesitó ser desprotegido. Todos los grupos protectores en estos procedimientos fueron grupos bencilo pero también pueden utilizarse otros. El conjugado en metanol se hidrogenó con 10 % de Pd/C mediante el uso de un globo de hidrógeno durante 2 horas. El catalizador se filtró. El filtrado se concentró y se secó para dar el conjugado final 49.
En algunas realizaciones, la síntesis de fosfato-CH2OCO-MPH (49a), cuya estructura se muestra más abajo, es como sigue en las etapas A, B y C:
Figure imgf000035_0001
El dibencil fosfato (2,78 g, 10 mmol) en agua (40 ml) se enfrió en un baño de hielo. Posteriormente, se agregó NaOH 1N mientras se agitaba el matraz, hasta que el pH de la solución fue de aproximadamente 7. El sólido se disolvió casi completamente. Después se agregó lentamente nitrato de plata (1,89 g, 11 mmol) en agua (20 ml). Después de la adición, el sólido resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con agua. El sólido se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo para producir el dibencil fosfato de plata (3,18 g) (rendimiento, 82,5 %) como un sólido blanco.
B. Síntesis de (BnO)2-fosfato- CH2OCO-MPH:
Figure imgf000035_0002
El 2-(2-metoxi-2-oxo-1-feniletil)piperidin-1-carboxilato de yodometilo 38 (0,260 g, 0,62 mmol) y dibencil fosfato de plata (0,719 g, 1,87 mmol) en tolueno (20 ml) se llevaron a reflujo durante 1,5 horas. El sólido se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc, 3:1 a 1:1) para dar el conjugado protegido (0,27 g) (rendimiento, 76,3 %) como un aceite incoloro.
C. Síntesis del fosfato-CH2OCO-MPH (49a):
El 2-(2-metoxi-2-oxo-1-feniletil)piperidin-1-carboxilato de (bis(benciloxi)fosforiloxi)metilo (0,267 g, 0,47 mmol) en metanol (8 ml) se hidrogenó bajo 10 % de Pd/C (anhidro, 90 mg) con un globo de hidrógeno durante 2 horas. El catalizador se filtró a través de celite. El catalizador se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó hasta la sequedad para dar 49a (0,136 g) (el rendimiento fuel de 74,6 %) como un sólido amorfo blanco.
En algunas realizaciones, la síntesis de n¡cot¡nato-CH2OCO-MPH^HCl (49b), cuya estructura se muestra más abajo, es como sigue en las etapas A y B:
Figure imgf000035_0003
Síntesis del nicotinato-C^OCO-MPH, cuya estructura se muestra más abajo:
Figure imgf000035_0004
El 2-(2-metoxi-2-oxo-1-feniletil)piperidin-1-carboxilato de yodometilo 38 (0,457 g, 1,10 mmol) y nicotinato de plata (0,755 g, 3,28 mmol) en tolueno (20 ml) se llevó a reflujo durante 2 horas. El sólido se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc, 2:1 a 1:1) para dar 49b en forma de base libre (0,256 g) (rendimiento, 56,7 %) como un aceite incoloro.
B. Síntesis del nicotinato-C^OCO-MPH^HCl (49b):
El nicotinato de (2-(2-metoxi-2-oxo-1-feniletil)piperidin-1-carboniloxi)metilo (0,256 g, 0,62 mmol) en acetona (8 ml) se trató con HCl 1,25 N/MeOH (0,75 ml, 0,93 mmol). El solvente se evaporó a temperatura ambiente. El residuo resultante se coevaporó con acetona (2 x 3 ml) y después se disolvió en acetona (0,8 ml) y se agregó éter (20 ml). Después de raspar con una espátula, se formó gradualmente un sólido y se recolectó mediante filtración para producir 49b (0,180 g) (rendimiento, 64,6 %).
En otras realizaciones, la síntesis de isonicotinato-CH2OCO-MPH^HCl (49c), cuya estructura se muestra más abajo, es como sigue en las etapas A y B:
Figure imgf000036_0001
Síntesis del isonicotinato-CH2OCO-MPH, cuya estructura se muestra más abajo:
Figure imgf000036_0002
El 2-(2-metoxi-2-oxo-1-feniletil)piperidin-1-carboxilato de yodometilo 38 (0,555 g, 1,33 mmol) e isonicotinato de plata (0,918 g, 3,99 mmol) en tolueno (50 ml) se calentó durante 1,5 horas a 90 °C. El sólido se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc, 1,2:1 a 1:1) para dar 49c en forma de base libre (0,286 g) (rendimiento, 52,1 %) como un jarabe.
B. Síntesis del isonicotinato-CH2OCO-MPH^HCl (49c):
El isonicotinato de (2-(2-metoxi-2-oxo-1-feniletil)piperidin-1-carboniloxi)metilo (0,286 g, 0,62 mmol) en metanol (4 ml) se trató con HCl 1,25 N/MeOH (1 ml, 1,25 mmol). El solvente se evaporó a temperatura ambiente. El residuo se coevaporó con metanol (2 x 5 ml) y se agregó acetona (4 ml). Se formó gradualmente un sólido y la acetona se evaporó. El sólido se recolectó y se lavó con éter (4 x 2 ml) para producir 49c (0,228 g) (rendimiento, 73,2%) como un sólido blanquecino.
En otras realizaciones, la síntesis de palmitato-CH2OCO-MPH (49d), cuya estructura se muestra a continuación, es la siguiente:
Figure imgf000036_0003
Se calentaron 2-(2-metoxi-2-oxo-1-feniletil)piperidin-1-carboxilato de yodometilo 38 (0,472 g, 1,13 mmol) y palmitato de plata (1,233 g, 3,39 mmol) en tolueno (50 ml) durante 1 h a 95 °C. Se filtró el sólido. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexanos: EtOAc, 5: 1) para dar 49d (0,48 g) (rendimiento, 77,8%) como un sólido blanco.
En algunas realizaciones, la síntesis de galato-CH2OCO-MPH (49e), cuya estructura se muestra más abajo, es como sigue:
Figure imgf000036_0004
El 2-(2-metoxi-2-oxo-1-feniletil)piperidin-1-carboxilato de yodometilo 38 (0,477 g, 1,14 mmol) y 3,4,5-tris(benciloxi)benzoato de plata (1,877 g, 3,43 mmol) en tolueno (50 ml) se calentaron durante 1 hora a 85 °C. El sólido se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc, 3:1) para dar 0,55 g de un sólido amorfo, el cual se hidrogenó bajo 10 % de Pd/C (seco, 150 mg) en metanol (25 ml) con un globo de hidrógeno durante 2 horas. El catalizador se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó hasta la sequedad para dar 49e (0,315 g) (rendimiento, 60,1 %) como un sólido amorfo.
En otras realizaciones, la síntesis del fosfato-(p-salicilato)-CH2OCO-MPH (49f), cuya estructura se muestra más abajo, es como sigue:
Figure imgf000037_0001
El 2-(2-metoxi-2-oxo-1-feniletil)piperidin-1-carboxilato de yodometilo 38 (0,47 g, 1,13 mmol) y 4-(bis(benciloxi)fosforiloxi)benzoato de plata (1,01 g, 2 mmol) en tolueno (50 ml) se calentaron durante 1 hora a 90 °C. El sólido se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc, 3:1-2:1) para dar 0,45 g de un aceite incoloro, el cual se hidrogenó bajó 10 % de Pd/C (seco, 100 mg) en metanol (15 ml) con un globo de hidrógeno durante 1 hora. El catalizador se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó para dar 49f (0,326 g) (rendimiento, 56,8 %) como un sólido amorfo.
En algunas realizaciones, el procedimiento general para la síntesis de los conjugados tipo piridinio del metilfenidato es como sigue:
Figure imgf000037_0002
R1 = H, -CO2Et, -CONH2, -CO^Bu, -CO-Gly-Ala-O‘Bu, -CO-Val-O‘Bu, -CO-Asp(O‘Bu)-O‘Bu
R2 = -CO-Gly-Ala, -CO-Val, -CO-Asp, -CO2H
El clorometil carbamato del metilfenidato 37 (1-1,5 mmol) y piridina o el derivado de piridina 50 (1-7 mmol) en acetonitrilo (6-10 ml) se calentaron durante 3,5 horas a 48 horas a 70 °C. Después de que se completó la reacción, el solvente se evaporó. El residuo se purificó para dar el conjugado. El conjugado fue el producto final o necesitó ser desprotegido. Todos los grupos protectores para estas reacciones fueron grupos terf-butilo, los cuales se eliminaron con HCl 4N/dioxano, pero pueden utilizarse otros grupos protectores.
En otras realizaciones, la síntesis de cloruro de MPH-CO2CH2-piridina (51a), cuya estructura se muestra más abajo, es como sigue:
Figure imgf000038_0001
El clorometil carbamato del metilfenidato 37 (0,326 g, 1 mmol) y piridina (0,566 ml, 7 mmol) en acetonitrilo (6 ml) se calentaron durante 3,5 horas a 70 °C. El solvente se evaporó y después se coevaporó con tolueno (2 x 5 ml). El residuo resultante se disolvió en DCM (1 ml) y se agregó metil ferf-butil éter (TBME) (15 ml). El líquido lechoso se decantó. El residuo se secó a vacío para dar 51a (0,404 g) (rendimiento, 99,8 %) como un sólido amorfo.
En otras realizaciones, la síntesis del cloruro de MPH-CO2CH2-nicotinoil-OEt (51b), cuya estructura se muestra más abajo es como sigue:
Figure imgf000038_0002
El clorometil carbamato de metilfenidato 37 (0,326 g, 1 mmol) y nicotinato de etilo (0,453 g, 3 mmol) en acetonitrilo (6 ml) se calentaron durante 24 horas a 70 °C. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM (1,5 ml) y se agregó TBME (40 ml). El sólido se formó y el líquido se decantó. El procedimiento anterior se repitió dos veces. El residuo resultante se secó a vacío para dar 51b (0.325 g) (rendimiento, 68,1 %) como un sólido blanquecino.
En algunas realizaciones, la síntesis del cloruro de MPH-CO2CH2-nicotinamida (51c), cuya estructura se muestra más abajo, es como sigue:
Figure imgf000038_0003
El clorometil carbamato de metilfenidato 37 (0,326 g, 1 mmol) y nicotinamida (0,122 g, 1 mmol) en acetonitrilo (6 ml) se calentaron durante 26 horas a 70 °C. El solvente se evaporó y al residuo resultante se le agregó EtOAc (40 ml). Después de raspar con una espátula, se formó gradualmente un sólido y se recolectó mediante filtración. El sólido se lavó adicionalmente con EtOAc (3 x 3 ml) y se secó a vacío para producir 51c (0,298 g) (rendimiento, 66,5 %) como un sólido blanquecino.
En algunas realizaciones, la síntesis del cloruro de MPH-CO2CH2-nicot¡noil-OtBu (51d), cuya estructura se muestra más abajo, es como sigue:
Figure imgf000039_0001
El clorometil carbamato de metilfenidato 37 (0,489 g, 1,5 mmol) y nicotinato de tert-butilo (0,806 g, 4,5 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se calentaron durante 7 horas a 70 °C. El solvente se evaporó. Al residuo en DCM (1 ml) se agregó TBME (40 ml). El líquido se decantó y el residuo se disolvió en DCM (1 ml) y después se agregó TBME (30 ml). El sólido resultante se recolectó, se lavó con TBME (3 x 4 ml) y se secó a vacío para producir 51d (0,325 g) (rendimiento, 47,4 %) como un sólido blanquecino.
En otras realizaciones, la síntesis del cloruro de MPH-CO2CH2-nicotinoil-Gly-Ala (52a), cuya estructura se muestra más abajo, es como sigue en las etapas A, B y C:
Figure imgf000039_0002
A. Síntesis de 2-(2-(nicotinamido)acetamido)propanoato de tert-butilo (50e), cuya estructura se muestra más abajo:
Figure imgf000039_0003
Al H-Gly-Ala-O‘Bu (0,85 g, 4,2 mmol) en DCM (30 ml) se agregó Et3N (1,17 ml, 8,4 mmol). Se agregó clorhidrato del cloruro de nicotinoilo (0,748 g, 4,2 mmol) en porciones (4 veces, en 20 minutos) en un baño de hielo. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 1 hora por debajo de 5 °C. Se agregó agua (30 ml) para inactivar la reacción, seguido por DCM (50 ml). La capa de DCM se lavó adicionalmente con 5 % de NaHCO3 y salmuera (30 ml cada uno) y se secó sobre Na2SO4. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (6 % de MeOH/DCM) para dar 50e (0,881 g) (rendimiento, 68,3 %) como un sólido amorfo.
B. Síntesis del cloruro de MPH-CO2CH2-nicotino¡l-Gly-Ala-OtBu (51e), cuya estructura se muestra más abajo:
Figure imgf000039_0004
El clorometil carbamato del metilfenidato 37 (0.489 g, 1,5 mmol) y 2-(2-(nicotinamido)acetamido)propanoato de tertbutilo 50e (0,461 g, 1,5 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se calentaron durante 24 horas a 70 °C. El solvente se evaporó.
El residuo se disolvió en DCM (1,5 ml) y se agregó TBME (25 ml). El sólido se formó y el líquido se decantó. El procedimiento anterior se repitió cuatro veces. El sólido se recolectó, se lavó con TBME (3 x 2 ml) y se secó a vacío para dar 51e (0,576 g) (rendimiento, 60,7 %) como un sólido blanquecino.
C. Síntesis del cloruro de MPH-CO2CH2-nicotinoil-Gly-Ala (52a):
A 51e (0,367 g, 0,58 mmol) en DCM (1 ml) se agregó HCl 4 M/dioxano (5 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM (2 ml) y se agregó TBME (25 ml). El sólido resultante se recolectó, se lavó con TBMe (2 x 1 ml) y se secó a vacío para producir 52e (0,322 g) (rendimiento, 96,1 %) como un sólido.
En otras realizaciones, la síntesis del cloruro de MPH-CO2CH2-nicotinoil-Val (52b), cuya estructura se muestra más abajo, es como sigue en las etapas A, B y C:
Figure imgf000040_0001
A. Síntesis de 3-metil-2-(nicotinamido)butanoato de ferf-butilo (50f), cuya estructura se muestra más abajo:
Figure imgf000040_0002
sor
El 50f se preparó mediante el mismo procedimiento que el 50e y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (3 % MeOH/DCM) para dar 50f (0,882 g, escala a 3 mmol) (rendimiento, 98,4 %) como un jarabe.
B. Síntesis del cloruro MPH-CO2CH2-nicot¡noil-Val-OtBu (51f), cuya estructura se muestra más abajo:
Figure imgf000040_0003
El clorometil carbamato del metilfenidato 37 (0,489 g, 1,5 mmol) y el 3-metil-2-(nicotinamido)butanoato de ferf-butilo 50f (0,278 g, 1 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se calentaron durante 40 horas a 70 °C. El solvente se evaporó. Al residuo en TBME (5 ml) se agregaron hexanos (10 ml). El sólido resultante se recolectó, se lavó con TBME/hexanos (1:1, 6 x 3 ml) y se secó a vacío para dar 51f (0,464 g) (rendimiento, 76,8 %).
C. Síntesis del cloruro de MPH-CO2CH2-nicotinoil-Val (52b):
Al 51f (0,302 g, 0,5 mmol) en DCM (1 ml) se agregó HCl 4N/dioxano (5 ml). La mezcla se agitó durante 5 h. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM (1,5 ml) y se agregó TBME (25 ml). El sólido resultante se recolectó, se lavó con TBME (4 x 2 ml) y se secó a vacío para dar 52b (0,329 g) (rendimiento, 100 %) como un sólido.
En otras realizaciones, la síntesis del cloruro de MPH-CO2CH2-nicotinoil-Gly-Asp (52c), cuya estructura se muestra más abajo, es como sigue en las etapas A, B y C:
Figure imgf000041_0001
A. Síntesis del 2-(nicotinamido)succinato de di-ferf-butilo (50g), cuya estructura se muestra más abajo:
Figure imgf000041_0002
El compuesto 50g se preparó mediante el mismo procedimiento que para 50e.
B. Síntesis del cloruro de MPH-CO2CH2-nicotinoil-Asp(OtBu)-OtBu (51g), cuya estructura se muestra más abajo:
Figure imgf000041_0003
El clorometil carbamato de metilfenidato 37 (0,489 g, 1,5 mmol) y 2-(nicotinamido)succinato de di-ferf-butilo 50g (0,35 g, 1 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se calentaron durante 24 horas a 70 °C. El solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (7 % MeOH/DCM, después 11% de MeOH/DCM) para dar 51g (0,452 g) (rendimiento, 66,8 %) como un sólido amorfo.
C. Síntesis del cloruro de MPH-CO2CH2-nicotinoil-Asp (52c):
El compuesto 51g (0,45 g, 0,67 mmol) en HCl 4N/dioxano (5 ml) se agitó durante 3 horas. El solvente se evaporó. El residuo se coevaporó con DCM (4 x 5 ml), después se disolvió en DCM (4 ml) y se agregó TBME (25 ml). El sólido resultante se recolectó, se lavó con TBME (4 x 2 ml) y se secó a vacío para producir el 52c (0,357 g) (rendimiento, 95,1 %) como un sólido.
En otras realizaciones, la síntesis del cloruro de MPH-CO2CH2-nicotinato (52d), cuya estructura se muestra más abajo, es como sigue:
El cloruro de 3-(fe/f-butox¡carbon¡l)-1-((2-(2-metox¡-2-oxo-1-fen¡let¡l)p¡per¡d¡n-1-carbon¡lox¡)met¡l)p¡r¡d¡o 51d (0,202 g, 0,4 mmol) en HCl 4N/d¡oxano (5 ml) se ag¡tó durante 24 horas. El solvente se evaporó. El res¡duo se d¡solv¡ó en DCM (1 ml) y se agregó TBME (20 ml). El sól¡do resultante se recolectó, se lavó con Tb Me (3 x 1 ml) y se secó a vacío para dar 52d (0,172 g) (rend¡m¡ento, 95,8 %) como un sól¡do.
En algunas real¡zac¡ones, la síntes¡s de fosfato-(p-sal¡c¡lato)-MPH (56), cuya estructura se muestra a cont¡nuac¡ón, es la s¡gu¡ente en las etapas A, B, C y D:
Figure imgf000042_0001
A. Síntes¡s de BnO-p-sal¡c¡lato-MPH (53), cuya estructura se muestra a cont¡nuac¡ón:
Figure imgf000042_0002
Se añad¡eron clorh¡drato de met¡lfen¡dato (2,698 g, 10 mmol), ác¡do 4-benc¡lox¡benzo¡co (2,282 g, 10 mmol) y HOBtH2O (1.532 g, 10 mmol) en THF (60 mL) a Et3N (3.07 mL, 22 mmol), segu¡do de h¡drocloruro de 1 -et¡l-3-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)carbod¡¡m¡da) (EDCI) (2,109 g, 11 mmol). La mezcla se agitó durante 4 días. Se añad¡ó EtOAc (200 ml) y la mezcla se lavó con agua (30 ml), HOAc al 5% (50 ml) y salmuera (40 ml). La capa de EtOAc se secó sobre Na2SO4. El solvente se evaporó y el res¡duo se cr¡stal¡zó en EtOAc (12 ml). El sólido se recog¡ó por f¡ltrac¡ón y se lavó con EtOAc frío (3 x 4 ml) para dar 53 (3,48 g) (rend¡m¡ento, 78,5%) como un sólido blanco.
B. Síntes¡s de p-sal¡c¡lato-MPH (54), cuya estructura se muestra a cont¡nuac¡ón:
Figure imgf000042_0003
Se h¡drogenó 53 (3,48 g, 7,85 mmol) en Pd/C al 10% (húmedo, 700 mg) en MeOH (10 ml) y EtOAc (100 ml) con un globo de h¡drógeno durante 15 h. El catal¡zador se f¡ltró a través de cel¡te. El f¡ltrado se evaporó para dar 54 (2,94 g) como un sólido amorfo.
C. Síntes¡s de (BnO)2-fosfato-(p-sal¡c¡lato)-MPH (55), cuya estructura se muestra a cont¡nuac¡ón:
Figure imgf000043_0001
A 54 (0,7 g, 1,98 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió diisopropilfosforamidito de dibencilo (0,752 g, 2,178 mmol), seguido de una solución de tetrazol 1N en acetonitrilo (0,45 M, 4,84 ml, 2,178 mmol). La mezcla se agitó durante 3 h. Posteriormente, se añadieron 0,6 ml de tert-BuOOH al 70%/agua y se agitó durante 20 min. Se evaporó el solvente. El residuo en EtOAc (100 ml) se lavó con agua y salmuera (30 ml cada uno) y se secó sobre Na2SO4. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc: hexanos, 1,2: 1) para dar 55 (0,99 g) (rendimiento, 81,5%) como un jarabe.
D. Síntesis de fosfato-(p-salicilato)-MPH (56), cuya estructura se muestra a continuación:
Figure imgf000043_0002
Se hidrogenó 55 (0,99 g, 1,61 mmol) en Pd/C al 10% (húmedo, 300 mg) en metanol (20 ml) con un globo de hidrógeno durante 3 h. El catalizador se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó para dar 56 (0,675 g) (rendimiento, 96,5%) como un sólido amorfo.
En algunas realizaciones, la síntesis de Gly-(p-salicilato)-MPH (58) es como sigue en las etapas A y B:
Figure imgf000043_0003
A. Síntesis de Boc-Gly-(p-salicilato)-MPH (57), cuya estructura se muestra a continuación:
Figure imgf000043_0004
A 54 (0,353 g, 1 mmol), se añadieron Boc-Gly-OH (0,175 g, 1 mmol) y HOBtH2O (0,153 g, 1 mmol) en THF (10 ml) EtsN (0,15 ml, 1,1 mmol), seguido de EDCI (0,211 g, 11 mmol). La mezcla se agitó durante 15 h. Luego se añadieron otros 0,4 mmol de Boc-Gly-OH y EDCI y la mezcla se agitó de nuevo durante 3 h. Se añadió EtOAc (100 ml) y la mezcla se lavó con agua (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml). La capa de EtOAc se secó sobre Na2SO4. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (2% MeOH/DCM) para dar 57 (0,452 g) (rendimiento, 88,5%) como un sólido amorfo.
B. Síntesis de Gly-(p-salicilato)-MPH (58):
A 57 (0,45 g, 0,88 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió HCl 4 M/dioxano (5 ml). La mezcla se agitó durante 1 h. Se evaporó el solvente. El residuo se coevaporó con DCM (3 x 5 ml) y luego se disolvió en DCM (2 ml). Se añadieron EtOAc (10 ml) y TBME (10 ml). El sólido resultante se recogió, se lavó con EtOAc/TBME (1:1, 3 x 2 ml) y se secó al vacío para dar 58 (0,329 g) (rendimiento, 83,5%) como un sólido blanco.
Kits Farmacéuticos
En algunas realizaciones, en la presente descripción se describen kits farmacéuticos que comprenden un conjugado, profármaco o composición de la presente tecnología que tienen un aumento de la solubilidad en agua en comparación con el metilfenidato no conjugado. En algunas realizaciones, una cantidad específica de dosis individuales en un empaque contiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de los profármacos o conjugados de la presente tecnología. En algunas otras realizaciones, el kit comprende películas o tiras delgadas orales que comprenden los profármacos o los conjugados de la presente tecnología. Los kits farmacéuticos pueden ser para el tratamiento o la prevención de ADHD, ADD o síntomas de abstinencia de fármacos en un paciente. El paciente puede ser un paciente humano o animal. Los pacientes humanos adecuados incluyen pacientes pediátricos, pacientes geriátricos (ancianos), y pacientes normativos. El kit comprende una cantidad específica de las dosis individuales en un empaque que contiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un conjugado de metilfenidato de la presente tecnología. El kit puede incluir además las instrucciones para el uso del kit. La cantidad especificada de las dosis individuales puede contener de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 dosis individuales, alternativamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 60 dosis individuales, alternativamente de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 dosis individuales, que incluyen, aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 35, aproximadamente 40, aproximadamente 45, aproximadamente 50, aproximadamente 55, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 100, e incluyen cualesquiera incrementos adicionales de estos, por ejemplo, aproximadamente x1, aproximadamente x2, aproximadamente x2,5, aproximadamente x5, aproximadamente 10 y factores multiplicados de estos, (por ejemplo, aproximadamente x1, aproximadamente x2, aproximadamente x2,5, aproximadamente x5, aproximadamente x10, aproximadamente x 100, etcétera).
La tecnología descrita en el presente documento y sus ventajas serán mejor comprendidos por referencia a los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son proporcionados para describir las realizaciones específicas de la presente tecnología. Los ejemplos que no están incluidos en las reivindicaciones adjuntas se dan solo con fines comparativos.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Comparación de los perfiles farmacocinéticos orales (PK) de los conjugados de metilfenidato y oxoácidos.
Los conjugados de profármaco ilustrativos se sintetizaron como se describió anteriormente. Las concentraciones plasmáticas orales del metilfenidato liberado del nicotinato-CH2OCO-MPH, fosfato-CH2OCO-MPH, galato-CH2OCO-MPH, lactato-CH2OCO-MPH, MPH-CO2CH2- nicotinoil-Asp, MPH-CO2CH2-nicotinoil-Val, MPH-CO2CH2-nicotinoil-Gly-Ala, Val-6-aminohexanoato-CH2OCO-MPH, MPH- CO2CH2-nicotinamida, 6-aminohexanoato-CH2OCO-MPH, Mp H-CO2CH2-nicotino¡l-OtBu, MPH-CO2CH2-nicotinato, MPH-CO2CH2-nicotinoil-OEt, MPH-CO2CH2-piridina, isonicotinato-CH2OCO-MPH y fosfato-(p-salicilato)-CH2OCO-MPH se compararon con el metilfenidato no conjugado después de la administración oral en ratas. Las ratas se dosificaron con soluciones orales de los profármacos conjugados en una cantidad equivalente a 2 mg/kg de la base libre de metilfenidato y se comparó con una solución equimolar del clorhidrato de metilfenidato no conjugado.
Las concentraciones plasmáticas de metilfenidato se midieron mediante LC-MS/MS en el tiempo. Las Figuras 13 - 30 demuestran las diferentes curvas de PK logradas por los diferentes conjugados de metilfenidato en comparación con las formas no conjugadas y todos los datos específicos de parámetros farmacocinéticos se presentan en las Tablas 2 - 4. La liberación del metilfenidato a partir de los profármacos varió en dependencia del enlazador y de los oxoácidos unidos al metilfenidato. Los cambios en la cantidad de metilfenidato liberado a partir de los profármacos, según se midió por el área bajo la curva, estuvieron en el intervalo de 0-185 %-AUC en comparación con el clorhidrato de metilfenidato no conjugado.
Los vehículos de dosificación para los experimentos de PK son como sigue: Figura 13 - 10 % de Tween en agua. Figuras 14 y 15 - agua. Figura 16 - conjugado en 50 % de PEG-400 en agua; control: agua. Figura 17 - 50 % de PEG-400 en agua. Figura 18 -10 % de Tween en agua. Figuras 19 -27 - agua. Figuras 28 y 29 - solución salina amortiguada con fosfato (PBS). Figura 30 -10 % de Tween en agua.
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Ejemplo 2: Solubilidad en agua de los conjugados de metilfenidato.
La solubilidad en agua del fosfato-CH2OCO-metilfenidato y el metilfenidato no conjugado se determinó a temperatura ambiente y los resultados se encuentran en la Tabla 5.
Tabla 5. Solubilidad en agua de los conjugados del metilfenidato de oxoácidos
Figure imgf000048_0001
Los resultados para el clorhidrato de metilfenidato no conjugado son consistentes con los datos de solubilidad encontrados en la literatura (191 mg/ml a 32 °C). La solubilidad en agua del conjugado de fosfato-CH2OCO-metilfenidato es aproximadamente 2,5 veces más alta que la forma no conjugada.
En la presente especificación, el uso del singular incluye el plural excepto que se indique específicamente.

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000049_0001
en la que G se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000049_0002
en la que R26 es hidrógeno o un grupo alquilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000049_0003
3. Un compuesto que tiene la estructura seleccionada del grupo que consiste en:
Figure imgf000049_0004
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