ES2858468T3

ES2858468T3 - Dispositivo de soporte biodegradable

Info

Publication number: ES2858468T3
Application number: ES12870570T
Authority: ES
Inventors: Eric Mangiardi
Original assignee: Q3 Medical Devices Ltd
Current assignee: Q3 Medical Devices Ltd
Priority date: 2012-03-09
Filing date: 2012-03-09
Publication date: 2021-09-30
Anticipated expiration: 2032-03-09
Also published as: CN107198792A; EP2822611B1; EP2822611A1; CN104220103A; CN104220103B; EP2822611A4; WO2013133847A1

Abstract

Un dispositivo de soporte in vivo que comprende: un andamio de metal biodegradable que comprende una aleación de magnesio que tiene un contenido de magnesio de al menos 96%p, un contenido de manganeso de al menos 1%p y al menos un metal del grupo de metales de tierras raras en la cantidad de al menos 0,5%p; y un recubrimiento polimérico biodegradable que cubre al menos una porción de dicho andamio de metal biodegradable, en donde dicho andamio de metal biodegradable constituye menos del 50%p de dicho dispositivo de soporte.

Description

DESCRIPCIÓN

Dispositivo de soporte biodegradable

Campo

La presente solicitud se refiere en general a dispositivos médicos y, en particular, a un dispositivo de soporte in vivo biodegradable.

Antecedentes

Dispositivos de soporte o dispositivos de barrera in vivo, tales como stents, son "tubos" o "estructuras" hechos por el hombre que se insertan en un pasaje o conducto natural en el cuerpo para evitar o contrarrestar una constricción de flujo o salida de flujo, tal como una fuga o aneurisma, localizada inducida por una enfermedad. Los dispositivos de soporte incluyen dispositivos de soporte vascular, dispositivos de soporte no vascular y dispositivos de cierre de insuficiencia cardíaca o dispositivos de sellado de aneurisma. Los dispositivos de soporte vascular están diseñados para aplicaciones en el sistema vascular, tales como en arterias y venas. Los dispositivos de soporte no vascular se usan en otras cavidades corporales tales como biliares, colorrectales, esofágicas, ureterales y del tracto uretral y vía respiratoria superior. Los dispositivos de cierre de insuficiencia cardíaca se usan para corregir los defectos en el corazón, tales como defecto del tabique auricular (DTA), foramen oval patente (FOP) y defecto septal ventricular (DSV). Se usan dispositivos de sellado de aneurisma para cerrar un aneurisma o pseudoaneurisma potencialmente peligroso en el sistema vascular y no vascular.

Los dispositivos de soporte in vivo son fabricados típicamente a partir de un material rígido, tal como metal, aleación o material polimérico rígido. El dispositivo de soporte puede ser fabricado a partir de un material biodegradable de modo que no hay necesidad de retirar el dispositivo después de la corrección de los defectos objetivo. Sin embargo, un problema común con el dispositivo de soporte biodegradable, es que el dispositivo puede desintegrarse de manera no controlada y fragmentarse en pedazos grandes que, en caso de ingresar a la circulación de un fluido corporal tal como sangre, puede interferir con la circulación normal del fluido corporal. Por lo tanto, existe una necesidad de mejorar los dispositivos de soporte in vivo que son biodegradables de manera controlada. El documento US2007/050009 A1 describe un dispositivo médico que incluye una estructura de soporte formada de un metal (por ejemplo aleación de magnesio) que puede ser absorbida por un cuerpo de mamífero. Un polímero se dispone sobre la estructura de soporte en relación al menos parcialmente subyacente. El polímero tiene un espesor y una tasa de absorción por un cuerpo de mamífero tal que el polímero es absorbido básicamente en su totalidad, exponiendo la porción subyacente de la estructura de soporte, antes de que se absorba la porción subyacente de la estructura de soporte. La estructura de soporte puede ser una estructura o red de puntales (struts).

Compendio

Un aspecto de la presente invención se refiere a un dispositivo de soporte in vivo. El dispositivo comprende un andamio de metal biodegradable y un recubrimiento polimérico biodegradable que cubre al menos una porción del andamio de metal biodegradable. El andamio de metal biodegradable comprende una aleación de magnesio que tiene un contenido de magnesio de al menos 96%p, un contenido de manganeso de al menos 1%p y al menos un metal del grupo de metales de tierras raras en la cantidad de al menos 0,5%p. El andamio de metal biodegradable constituye menos del 50%p del dispositivo de soporte.

En ciertas realizaciones, el recubrimiento polimérico biodegradable tiene una tasa de degradación que es más rápida que la tasa de degradación del andamio de metal biodegradable. En otras realizaciones, el recubrimiento polimérico biodegradable tiene una tasa de degradación que es igual o más lenta que la tasa de degradación del andamio de metal biodegradable.

El andamio de metal biodegradable comprende una aleación que comprende magnesio.

El andamio de metal biodegradable está hecho de una aleación de magnesio que tiene un contenido de magnesio de al menos 96%p, un contenido de manganeso de al menos 1%p y al menos un metal del grupo de metales de tierras raras en la cantidad de al menos 0,5%p.

El otras realizaciones, el andamio de metal biodegradable está hecho de una aleación de magnesio que tiene un contenido de magnesio de al menos 96-97,9%p, un contenido de manganeso de al menos 1,6- 2%p y al menos un metal del grupo de metales de tierras raras en la cantidad de al menos 0,5-2%p.

En otras realizaciones, el andamio de metal biodegradable está hecho de una aleación de magnesio que tiene un contenido de magnesio de 97,45%p, un contenido de manganeso de 1,8%p y un contenido de cerio de 0,75%p.

En algunas realizaciones, el recubrimiento polimérico biodegradable recubre los puntales de metal del andamio de metal biodegradable pero no cubre las aberturas entre los puntales. En otras realizaciones, el recubrimiento polimérico biodegradable recubre los puntales de metal del andamio de metal biodegradable y cubre las aberturas entre los puntales. En otras realizaciones adicionales, el dispositivo de soporte in vivo comprende un recubrimiento polimérico biodegradable que cubre los puntales de metal del andamio de metal biodegradable pero no cubre las aberturas entre los puntales y un recubrimiento polimérico biodegradable que cubre los puntales de metal recubiertos y las aberturas entre los puntales de metal.

En realizaciones relacionadas, el recubrimiento o revestimiento polimérico biodegradable contiene un fármaco que está distribuido uniformemente en todo el recubrimiento o revestimiento. En otra realización relacionada, el fármaco se distribuye de manera no uniforme en todo el recubrimiento o revestimiento.

En otras realizaciones, el recubrimiento o revestimiento polimérico biodegradable tiene un espesor uniforme de 10 |jm - 200 |jm (es decir, el recubrimiento/revestimiento tiene el mismo espesor en toda el área recubierta/cubierta). En otras realizaciones, el recubrimiento o revestimiento polimérico biodegradable tiene un espesor que varía dentro del rango de 10 jm - 200 jm (es decir, el recubrimiento/revestimiento tiene un espesor diferente en diferentes áreas).

En otras realizaciones, el andamio de metal biodegradable comprende puntales de metal, en donde los puntales de metal están cubiertos por un recubrimiento polimérico biodegradable que tiene uno o más agujeros que permiten el contacto directo del puntal de metal con un fluido corporal cuando se coloca el dispositivo de soporte dentro de una cavidad corporal.

En otras realizaciones, el andamio de metal biodegradable comprende puntales de metal, en donde los puntales de metal están cubiertos parcialmente por el recubrimiento de polímero biodegradable.

En otras realizaciones, el andamio de metal biodegradable comprende metal, en donde los puntales de metal están cubiertos en las superficies que de otro modo estarían expuestas a la cavidad corporal.

En otras realizaciones, el dispositivo de soporte in vivo es un dispositivo de cierre tal como dispositivos de cierre de insuficiencia cardíaca para defecto del tabique auricular (DTA), foramen oval patente (FOP) y defecto septal ventricular (DSV) y dispositivos de cierre para fístula y aneurisma y el recubrimiento polimérico biodegradable cubre la superficie exterior entera del andamio de metal biodegradable, incluyendo espacios entre los puntales de metal del andamio de metal. En otras realizaciones, un revestimiento polimérico biodegradable cubre la superficie exterior entera del andamio de metal biodegradable que incluye los espacios entre los puntales de metal.

En otra realización, el recubrimiento polimérico biodegradable es un recubrimiento multicapa que comprende una capa externa que tiene una primera tasa de degradación y una capa interna que tiene una segunda tasa de degradación. En ciertas realizaciones, la primera tasa de degradación es más rápida que la segunda tasa de degradación. En otras realizaciones, la primera tasa de degradación es igual o más lenta que la segunda tasa de degradación.

En una realización relacionada, la capa externa comprende un agente, tal como paclitaxel y sirolimus, que evita o reduce la respuesta hiperplásica o curación postimplantación. En otra realización relacionada, la capa externa comprende células madre.

En otra realización relacionada, la capa interna comprende un agente, tal como paclitaxel y sirolimus, que evita o reduce la respuesta hiperplásica o curación postimplantación. En otra realización relacionada, la capa interna comprende células madre.

El andamio de metal biodegradable constituye menos del 50% p/p del dispositivo de soporte in vivo.

En otra realización, el andamio de metal biodegradable constituye menos del 50% p/v del dispositivo de soporte in vivo.

En otra realización, el andamio de metal biodegradable constituye menos del 50% v/v del dispositivo de soporte in vivo.

En otra realización, el andamio de metal biodegradable contribuye con menos de un 50% del desempeño de la estructura del dispositivo de soporte in vivo.

En otra realización, el dispositivo de soporte in vivo comprende magnesio como un componente menor.

En otra realización, el andamio de metal biodegradable tiene un contenido de magnesio de menos de un 50% p/p del dispositivo de soporte in vivo.

En otra realización, el andamio de metal biodegradable tiene un contenido de magnesio de menos de un 50% p/v del dispositivo de soporte in vivo.

En otra realización, el andamio de metal biodegradable tiene un contenido de magnesio de menos de un 50% v/v del dispositivo de soporte in vivo.

En otra realización, el magnesio en el dispositivo de soporte in vivo contribuye con menos de un 50% del desempeño de la estructura del dispositivo de soporte in vivo.

En otra realización, el magnesio es un constituyente menor del andamio de metal biodegradable.

En otra realización, el recubrimiento y/o revestimiento polimérico biodegradable comprende un polímero biodegradable y partículas de metal.

En una realización relacionada, las partículas de metal se seleccionan de partículas de hierro, magnesio, tantalio, zinc y aleaciones de los mismos.

En otra realización relacionada, las partículas de metal son nanopartículas de hierro, magnesio, tantalio, zinc y aleaciones de los mismos.

En otra realización, el andamio de metal biodegradable es un andamio expansible que se expande después de la implantación y en donde el recubrimiento y/o revestimiento polimérico biodegradable es un recubrimiento/revestimiento elástico que se expande con el andamio de metal biodegradable.

En otra realización, el andamio de metal biodegradable es un andamio expansible que se expande después de la implantación y en donde dicho recubrimiento y/o revestimiento polimérico biodegradable es un recubrimiento/revestimiento que forma fisuras cuando dicho andamio de metal biodegradable se expande in vivo.

En otra realización, el recubrimiento polimérico biodegradable es permeable al fluido corporal.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para producir un dispositivo de soporte in vivo biodegradable. El método comprende las etapas (a) producir un andamio de metal biodegradable hecho de una aleación de magnesio que tiene un contenido de magnesio de al menos 96%p, un contenido de manganeso de al menos 1%p y al menos un metal del grupo de metales de tierras raras en la cantidad de al menos 0,5%p; (b)recubrir el andamio de metal biodegradable con un primer recubrimiento polimérico biodegradable y (c) recubrir el andamio de metal biodegradable de la etapa (b) con un segundo recubrimiento polimérico biodegradable. El primer polímero biodegradable y el segundo polímero biodegradable tienen cada uno una tasa de degradación. En ciertas realizaciones, la segunda tasa de degradación es más rápida que la primera tasa de degradación. En otras realizaciones, la segunda tasa de degradación es más lenta que la primera tasa de degradación.

En algunas realizaciones, el segundo recubrimiento polimérico biodegradable comprende un agente que evita o reduce la respuesta hiperplásica postimplantación.

En algunas realizaciones, el primer y segundo recubrimiento polimérico biodegradable cubren solamente la superficie de los puntales del andamio de metal pero no las aberturas entre los puntales. En otras realizaciones, el primer y segundo recubrimiento polimérico biodegradable cubren la superficie de los puntales del andamio de metal y las aberturas entre los puntales. En otras realizaciones, el primer y segundo recubrimiento polimérico biodegradable cubren solamente la superficie de los puntales del andamio de metal pero no las aberturas entre los puntales y el andamio recubierto está cubierto adicionalmente con un revestimiento que cubre las aberturas entre los puntales recubiertos.

En otras realizaciones, el primer y/o segundo recubrimiento polimérico biodegradable comprende un polímero biodegradable y partículas de metal. En una realización relacionada, las partículas de metal se seleccionan de partículas de hierro, magnesio, tantalio, zinc y aleaciones de los mismos.

En otras realizaciones, el primer y/o segundo recubrimiento comprende un agente, tal como paclitaxel y sirolimus, que evita o reduce la respuesta hiperplásica o curación postimplantación. En otra realización, el primer y/o segundo recubrimiento comprende células madre.

En otras realizaciones, el fármaco está incorporado en el primer o segundo recubrimiento polimérico biodegradable que cubre de manera uniforme todo el andamio de metal degradable que incluye aberturas entre los puntales del andamio de metal.

Breve descripción de los dibujos

La presente invención puede comprenderse mejor con referencia los siguientes dibujos, en donde los numerales de referencia similares representan elementos similares. Los dibujos son meramente ejemplares para ilustrar ciertas características que pueden usarse de manera singular o en combinación con otras características y la presente invención no debería limitarse a las realizaciones que se muestran.

La Figura 1 muestra una realización de un stent con puntales muy delgados.

Las Figuras 2A-2B muestran la vista en perspectiva (Figura 2A) y la vista transversal (Figura 2B) de un puntal de stent completamente cubierto con un recubrimiento polimérico biodegradable.

Las Figuras 3A-3B muestran la vista superior en perspectiva (3A) y la vista transversal (3B) de un puntal de stent con un núcleo biodegradable cubierto con una capa biodegradable y una pequeña abertura en la cubierta.

Las Figuras 4A-4C muestran realizaciones de puntales de stent parcialmente cubiertos con una capa biodegradable. La Figura 4A muestra un puntal de stent parcialmente cubierto con una sección media expuesta. La Figura 4B muestra un puntal de stent parcialmente cubierto con una sección de extremo expuesta. La Figura 4C muestra un puntal de stent con múltiples secciones expuestas.

Las Figuras 5A-5E muestran realizaciones de puntales de stent parcialmente cubiertos con una capa biodegradable. Las Figura 5A y 5B muestran una vista en perspectiva y una vista transversal, respectivamente de un puntal de stent cubierto con una capa biodegradable sobre la superficie externa. Las Figuras 5C, 5D y 5E muestran una vista en perspectiva y vistas transversales de otro puntal de stent parcialmente cubierto con una capa biodegradable.

Descripción detallada

La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique lo contrario, dispositivos médicos convencionales y métodos bien conocidos en la técnica. Dichas técnicas se explican en detalle en la literatura.

Un aspecto de la presente invención se refiere a un dispositivo de soporte in vivo biodegradable. El dispositivo contiene un cuerpo formado con un andamio de metal biodegradable recubierto con un recubrimiento polimérico biodegradable. Una vez colocado dentro de una cavidad corporal, el recubrimiento de polímero es capaz de cubrir el andamio de metal biodegradable el tiempo suficiente para que el dispositivo se encapsule en el tejido circundante de modo que los fragmentos del andamio de metal biodegradable se degraden y sean absorbidos in situ en el sitio del tratamiento.

Los dispositivos de soporte in vivo biodegradables incluyen, a modo no taxativo, dispositivos de soporte vasculares tales como stents vasculares, dispositivos de soporte no vasculares tales como stents no vasculares y dispositivos de cierre/sellado/barrera tales como dispositivos usados para corregir defectos en el corazón y dispositivos usados para sellar fístulas y aneurismas.

En algunas realizaciones, el recubrimiento o revestimiento polimérico biodegradable contiene un fármaco que está distribuido uniformemente en todo el recubrimiento o revestimiento. En otra realización relacionada, el fármaco se distribuye de manera no uniforme en todo el recubrimiento o revestimiento.

Tal como se usa en la presente, la expresión "material biodegradable" o "material biorreabsorbible" se refiere a un material que puede desintegrarse mediante un proceso químico o físico, tras interacción con el ambiente fisiológico en el sitio de la implantación y se erosiona y disuelve en un período de tiempo, típicamente de días, semanas o meses. Un material biodegradable o biorreabsorbible cumple una función temporal en el cuerpo, tal como soportar una cavidad o administrar de fármaco y luego se degrada o desintegra en componentes que pueden ser metabolizados o excretados.

Tal como se usa en la presente, el término "metal" se refiere tanto a los metales de un solo elemento como a las aleaciones.

Tal como se usa en la presente, el término "stent" se refiere a un dispositivo que se implanta dentro de una cavidad corporal para mantener abierta la cavidad o para reforzar un pequeño segmento de la cavidad. Los stents pueden usarse para tratar vasos obstruidos, conductos biliares, conductos pancreáticos, uréteres u otras cavidades obstruidas, canales fracturados, huesos con centros huecos y/o para administrar diversos fármacos a través de una liberación controlada a la cavidad de interés particular.

Tal como se usa en la presente, el diámetro de un dispositivo de soporte in vivo se refiere al ancho del eje del cuerpo del dispositivo. En una realización, el dispositivo tiene un diámetro uniforme a lo largo de la longitud de su cuerpo. En otra realización, el dispositivo tiene un diámetro variable a lo largo de la longitud de su cuerpo. En una realización, el dispositivo tiene un cuerpo tubular con un extremo distal, un extremo proximal y una sección media, en donde el diámetro en el extremo distal es más pequeño que el diámetro en el extremo proximal. En otra realización, el diámetro en el extremo proximal es más pequeño que el diámetro en el extremo distal. En otra realización adicional, los diámetros en el extremo distal y el extremo próximo son más pequeños que el diámetro en la sección media del dispositivo. En otra realización, el dispositivo es un stent con un cuerpo tubular alargado que tiene un extremo distal, un extremo proximal y una sección media, y al menos un canal formado sobre o en dicho cuerpo para proporcionar una comunicación fluida entre dicho extremo proximal y dicho extremo distal.

La Figura 1 muestra una realización de un andamio de metal biodegradable que comprende puntales delgados. En esta realización, el andamio 10 comprende un cuerpo tubular 12 y puntales delgados 14. En ciertas realizaciones, los puntales 14 tienen un espesor en el rango de 10 pm a 100 pm.

En algunas realizaciones, los puntales 14 están cubiertos completamente con una capa de recubrimiento polimérico biodegradable. Las Figuras 2A-2B muestran la vista en perspectiva (Figura 2A) y la vista transversal (Figura 2B) de un puntal 14 que tiene un núcleo de metal 21 completamente cubierto con un recubrimiento polimérico biodegradable 23. Este recubrimiento es diferente del recubrimiento usado en dispositivos de gestión de perforaciones. El recubrimiento 23 puede ser de diversos espesores. El núcleo de metal 21 comienza a degradarse después de la degradación completa del recubrimiento 23.

En ciertas realizaciones, el recubrimiento polimérico biodegradable 23 es un recubrimiento poroso de modo de permitir la degradación del núcleo interno 21 antes de la degradación completa del recubrimiento 23. En ciertas realizaciones, la capa de recubrimiento polimérico biodegradable 23 tiene uno o más agujeros pequeños en el recubrimiento de modo de permitir la degradación del núcleo interno 21 antes de la degradación completa del recubrimiento 23. Las Figuras 3A-3B muestran la vista superior en perspectiva (3A) y la vista transversal (3B) de un puntal de stent 14 con un núcleo biodegradable 21 cubierto con un recubrimiento polimérico biodegradable 23 y una pequeña abertura 25 en la cubierta 23. La abertura 25 permite contacto directo del núcleo interno 21 con el fluido corporal y degradación temprana del núcleo 21.

En alguna otra realización, el puntal 14 comprende un núcleo de metal 21 parcialmente cubierto con un recubrimiento polimérico biodegradable 23. Las Figuras 4A-4C muestran realizaciones de un puntal 14 que tiene un núcleo de metal 21 con una o más secciones cubiertas y una o más secciones expuestas. En una realización, el núcleo de metal 21 tiene una sección cubierta 27 y una sección media expuesta 29 (Figura 4A). En otra realización, el núcleo de metal 21 tiene secciones cubiertas 31 y una sección de extremo expuesta 33 (Figura 4B). En otra realización, el núcleo de metal 21 tiene múltiples secciones cubiertas 35 y múltiples secciones expuestas 37 (Figura 4C) que permiten una degradación temprana del dispositivo.

En algunas realizaciones adicionales, el núcleo de metal 21 está cubierto con el recubrimiento polimérico biodegradable 23 en ciertos lados y superficies. En una realización, el núcleo de metal 21 está cubierto con el recubrimiento polimérico biodegradable 23 de modo que cuando se coloca en una cavidad corporal, las superficies de núcleo de metal que miran hacia la abertura de la cavidad y están expuestas al fluido corporal en la cavidad están cubiertas con el recubrimiento polimérico biodegradable 23 para reducir la tasa de degradación, mientras que las superficies de núcleo de metal que están en contacto con la pared de la cavidad no están cubiertas. Las Figuras 5A-5E muestran diversas realizaciones de puntales 14 con núcleo de metal con recubrimiento lateral 21. Las Figuras 5A y 5B muestran la vista en perspectiva (Figura 5A) y vista transversal (Figura 5B) de puntales con recubrimientos que cubren aproximadamente la mitad de la superficie externa del puntal. Las Figuras 5C-5D muestran la vista en perspectiva (Figura 5C) y vistas transversales (Figuras 5D y 5E) de un puntal con un recubrimiento 23 que cubre más de la mitad de la superficie externa del núcleo 14. La Figura 5F, por otro lado, muestra la vista en perspectiva de puntales 14 con recubrimientos que cubren menos de la mitad de la superficie externa del puntal.

El andamio de metal biodegradable

El andamio de metal biodegradable está hecho de una aleación que comprende una combinación de material que se descompondrá en el cuerpo comparativamente rápido, típicamente en un período de diversos meses y formará constituyentes inofensivos. Para obtener una corrosión uniforme, la aleación comprende magnesio y puede comprender un componente, tal como titanio, zirconio, niobio, tantalio, zinc o silicio, el cual se cubre a sí mismo con una capa de óxido protector. Se agrega un segundo componente, tal como sodio de litio, potasio, calcio, hierro o manganeso, que posee suficiente solubilidad en sangre o fluido intersticial, a la aleación para alcanzar una disolución uniforme de la capa de óxido. La tasa de corrosión puede regularse a través de la relación de los dos componentes.

Preferiblemente, la aleación se compondrá de modo que los productos de corrosión sean sales solubles, tales como sales de sodio, potasio, calcio, hierro o zinc, o que los productos de corrosión no solubles, tales como óxido de titanio, tantalio o niobio se originen como partículas coloidales. La tasa de corrosión se ajusta por medio de la composición de modo que los gases, tales como hidrógeno, que se generan durante la corrosión de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio o zinc se disuelvan físicamente sin formar ninguna burbuja de gas macroscópica.

El andamio de metal biodegradable puede comprender además una o más sales de metal. Ejemplos de sales de metal incluyen, a modo no taxativo, sales de los siguientes ácidos: ácido sulfúrico, ácido sulfónico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido nitroso, ácido perclórico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido glucónico, (ácido glicónico, ácido dextrónico), ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido tartrónico (ácido hidroximalónico, ácido hidroxipropanodioico), ácido fumárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido malónico, ácido hidroximaleico, ácido pirúvico, ácido fenilacético, (o-, m-, p-) ácido toluico, ácido benzoico, ácido p-aminobenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido hidroxietanosulfónico, ácido etilensulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftilsulfónico, ácido naftilaminosulfónico, ácido sulfanílico, ácido camforsulfónico, ácido china, ácido quínico, ácido o-metil-mandelico, ácido hidrógeno-bencenosulfónico, metionina, triptófano, lisina, arginina, ácido pícrico (2,4,6-trinitrofenol), ácido adípico, ácido d-o-toliltartárico, ácido glutárico.

En algunas realizaciones, el andamio de metal comprende un polímero mezclado con partículas de hierro, magnesio, tantalio, zinc, otros metales absorbibles o aleaciones de los mismos para mejorar las características de expansión y resistencia a la compresión. En algunas realizaciones relacionadas, las partículas son nanopartículas.

El andamio de metal biodegradable está hecho de una aleación de magnesio. La aleación de magnesio tiene un contenido de magnesio de al menos 96%p, un contenido de manganeso de al menos 1%p y al menos un metal del grupo de metales de tierras raras en la cantidad de al menos 0,5%p. El grupo de metales de tierras raras incluye lantano, cerio, praseodimio, neodimio, prometio, samario, europio, gadolinio, terbio, disprosio, holmio, erbio, tulio, iterbio, lutecio, escandio e itrio. En algunas realizaciones, el andamio de metal biodegradable está hecho de una aleación de magnesio que tiene un contenido de magnesio de al menos 96-97,9%p, un contenido de manganeso de al menos 1,6- 2%p y al menos un metal del grupo de metales de tierras raras en la cantidad de al menos 0,5-2%p. En algunas realizaciones, el andamio de metal biodegradable está hecho de una aleación de magnesio que tiene un contenido de magnesio de 97,45%p, un contenido de manganeso de 1,8%p y un contenido de cerio de 0,75%p.

La forma, longitud y diámetro del dispositivo de soporte in vivo dependen de la aplicación. Cada tipo de dispositivo de soporte in vivo está diseñado para ajustarse dentro de una parte específica de la anatomía. Por lo tanto, la forma, longitud y diámetro de los dispositivos de soporte difieren para adaptarse a y soportar diferentes tamaños de cavidades y diferentes necesidades clínicas. Por ejemplo, el stent típicamente tiene un cuerpo tubular. Sin embargo, cada aplicación principal de stent, tal como canal vascular, pancreático, ureteral o metacarpiano y otras estructuras óseas huecas, requieren un diámetro y forma diferentes para permitir su colocación, para permanecer en el lugar de la colocación, para estabilizar y soportar la anatomía en la cual se colocan y para permitir la conformidad con la anatomía normal. La mayoría de los cuerpos de stent definen un canal cerrado o abierto que permite que un fluido corporal fluya a través de los stents en una cavidad corporal. En ciertas realizaciones, un cuerpo de stent puede incluir además una cavidad central para albergar un alambre guía. Esta cavidad central puede proporcionar adicionalmente caudal de flujo después retirar el alambre guía.

El andamio de metal biodegradable puede ser expandible. En una realización, el andamio de metal biodegradable es de dos dimensiones diametrales diferentes debido a la deformación radial de sus elementos elásticos. Antes de posicionarse en el lugar de reconstrucción, el andamio de metal biodegradable se deforma/comprime/pliega de modo de minimizar su dimensión diametral. Luego se coloca el andamio de metal biodegradable, en el estado deformado, dentro de un medio de transporte disponiendo el mismo sobre una cápsula especial. Una vez que el andamio de metal biodegradable ha sido transportado al lugar de reconstrucción, la cápsula especial se expande de modo que se maximiza el diámetro del andamio de metal biodegradable. En otra realización, el andamio de metal biodegradable tiene una pluralidad de paredes o valvas flexibles o plegables del canal que se extienden desde la varilla/cono/leva central. Las paredes o valvas del canal se mantienen en una posición plegada durante el proceso de colocación y se liberan únicamente en el sitio de tratamiento. En otras realizaciones, el andamio de metal biodegradable puede expandirse con un globo o está hecho de un metal de autoexpansión o aleación, tal como nitinol.

En ciertas realizaciones, el andamio de metal biodegradable con puntales delgados está hecho de una aleación de magnesio que tiene un contenido de magnesio de al menos 96%p, un contenido de manganeso de al menos 1%p y al menos un metal del grupo de metales de tierras raras en la cantidad de al menos 0,5%p. En algunas realizaciones, el andamio de metal biodegradable está hecho de una aleación de magnesio que tiene un contenido de magnesio de al menos 96-97,9%p, un contenido de manganeso de al menos 1,6- 2%p y al menos un metal del grupo de metales de tierras raras en la cantidad de al menos 0,5-2%p. En algunas realizaciones, el andamio de metal biodegradable está hecho de una aleación de magnesio que tiene un contenido de magnesio de 97,45%p, un contenido de manganeso de 1,8%p y un contenido de cerio de 0,75%p. Al comparar con aleaciones de magnesio regulares que no contienen manganeso, las aleaciones de magnesio que contienen manganeso de la presente invención han aumentado significativamente la resistencia mecánica y han disminuido o ralentizado significativamente la producción de gas de hidrógeno después de la implantación.

En ciertas realizaciones, el andamio de metal de biodegradable constituye menos del 45%, 40%, 35%, 30%, 25% o 20% en peso del dispositivo de soporte. En otras realizaciones, el andamio de metal biodegradable constituye un componente menor del dispositivo de soporte. Tal como se usa en la presente, la expresión "componente menor" se refiere a un componente del dispositivo de soporte que tiene un porcentaje de peso más pequeño que otro componente del dispositivo de soporte. Por ejemplo, el andamio de metal es un componente menor en un dispositivo que tiene contenido de metal de 40%p y un contenido de polímero biodegradable de 45%p. En algunas realizaciones, el andamio de metal biodegradable constituye un componente menor del dispositivo de soporte y contribuye con menos de un 50% de la resistencia mecánica general del dispositivo de soporte.

En otras realizaciones, el dispositivo de soporte contiene magnesio como un componente menor del dispositivo de soporte. En algunas realizaciones, el dispositivo de soporte contiene magnesio como un componente menor a un 10-30%p del dispositivo de soporte. En algunas realizaciones, el magnesio constituye un componente menor del dispositivo de soporte y contribuye con menos de un 50% de la resistencia mecánica general del dispositivo de soporte.

En ciertas realizaciones, el andamio de metal biodegradable con puntales delgados necesita ser complementado por el recubrimiento polimérico biodegradable para alcanzar una fuerza suficiente para soportar un vaso. En algunas realizaciones, el andamio de metal biodegradable puede expandirse después de la implantación a una forma expandida que tiene diferentes diámetros en cada extremo del andamio. El recubrimiento polimérico biodegradable ayuda al andamio a mantener estos diámetros después de la implantación. Tal como se usa en la presente, la expresión "constituyente menor" se refiere a un constituyente en una aleación que tiene un porcentaje de peso más pequeño que otro constituyente en la aleación. Por ejemplo, el manganeso es un constituyente menor en una aleación que tiene un contenido de magnesio de 90%p y un contenido de manganeso de 10%p. En algunas realizaciones, el andamio de metal biodegradable contribuye con menos de un 50% de la resistencia mecánica general del dispositivo de soporte.

En algunas realizaciones, el andamio de metal biodegradable constituye menos del 50% p/v del dispositivo de soporte in vivo.

En algunas realizaciones, el andamio de metal biodegradable constituye menos del 50% v/v del dispositivo de soporte in vivo.

En otras realizaciones, el andamio de metal biodegradable contribuye con menos de un 50% del desempeño de la estructura del dispositivo de soporte in vivo.

El andamio de metal biodegradable tiene un contenido de magnesio de menos de un 50% p/p del dispositivo de soporte in vivo.

En algunas realizaciones, el andamio de metal biodegradable tiene un contenido de magnesio de menos de un 50% p/v del dispositivo de soporte in vivo.

En algunas realizaciones, el andamio de metal biodegradable tiene un contenido de magnesio de menos de un 50% v/v del dispositivo de soporte in vivo.

En otras realizaciones, el magnesio en el dispositivo de soporte in vivo contribuye con menos de un 50% del desempeño de la estructura del dispositivo de soporte in vivo.

El recubrimiento o revestimiento polimérico biodegradable

El recubrimiento o revestimiento polimérico biodegradable comprende uno o más polímeros biodegradables. Ejemplos de polímeros biodegradables incluyen, a modo no taxativo, polidioxanona, policaprolactona, poiygluconato, copolímero de óxido de polietileno de ácido poli(láctico), celulosa modificada, polihidroxibutirato, poliaminoácidos, éster de polifosfato, polivalerolactona, poli-s-decalactona, ácido polilactónico, ácido poliglicólico, poliláctidos, poliglicólidos, copolímeros de los poliláctidos y poliglicólidos, poli-s-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, polihidroxibutirato-co-valerato, poli(1,4-dioxano-2,3-ona), poli(1,3-dioxano-2-ona), poli-para-dioxanona, polianhídridos, anhídridos de ácido polimaleico, polihidroxi metacrilatos, fibrina, policianoacrilato, dimetilacrilatos de policaprolactona, ácido poli-p-maleico, butil acrilatos de policaprolactona, polímeros multibloque a partir de oligocaprolactonadioles y oligodioxanonadioles, polímeros multibloque de éster de poliéter a partir de PEG y tereftalatos de poli(butileno), polipivotolactonas, carbonatos de trimetilo de ácido poliglicólico, glicólidos de policaprolactona, glutamato de poli(y-etilo), poli(DTH-iminocarbonato), poli(DTE-co-DT-carbonato), poli(bisfenol A-iminocarbonato), poliortoésteres, carbonato de trimetilo de ácido poliglicólico, carbonatos de politrimetilo, poliiminocarbonatos, poli(N-vinil)-pirrolidona, alcoholes polivinílicos, amidas de poliéster, poliésteres glicolizados, polifosfoésteres, polifosfacenos, poli[p-carboxifenoxi)propano], ácido polihidroxi pentanoico, polianhídridos, óxido de polietileno, óxido de propileno, poliuretanos blandos, poliuretanos que tienen residuos de aminoácidos en la estructura principal, ésteres de poliéter tales como óxido de polietileno, oxalatos de polialqueno, poliortoésteres así como los copolímeros de los mismos, lípidos, carrageninas, fibrinógeno, almidón, colágeno, polímeros en base a proteína, poliaminoácidos, poliaminoácidos sintéticos, ceína, polihidroxialcanoatos, ácido péctico, ácido actínico, sulfato de carboximetilo, albúmina, ácido hialurónico, quitosano y derivados de los mismos, sulfatos de heparán y derivados de los mismos, heparinas, sulfato de condroitina, dextrano, p-ciclodextrinas, copolímeros con PEG y polipropilenglicol, goma arábica, guar, gelatina, N-hidroxisuccinimida de colágeno, lípidos, fosfolípidos, ácido poliacríilico, poliacrilatos, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, poliacrilamida, poliacrilonitrilos, poliamidas, polieteramidas, amina de polietileno, poliimidas, policarbonatos, policarbouretanos, cetonas de polivinilo, halogenuros de polivinilo, halogenuros de polivinilideno, éteres de polivinilo, poliisobutilenos, aromáticos de polivinilo, ésteres de polivinilo, pirrolidonas de polivinilo, polioximetilenos, óxido de politetrametileno, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, poliuretanos, uretanos de poliéter, uretranos de poliéter de silicona, poliuretanos de silicona, uretanos de policarbonato de silicona, elastómeros de poliolefina, gomas EPDM, fluorosiliconas, carboximetil quitosanos, poliarileteretercetonas, polieteretercetonas, tereftalato de polietileno, polivaleratos, carboximetilcelulosa, celulosa, rayón, triacetatos de rayón, nitratos de celulosa, acetatos de celulosa, celulosa de hidroxietilo, butiratos de celulosa, butiratos de acetato de celulosa, copolímeros de etil vinil acetato, polisulfonas, resinas epoxi, resinas ABS, gomas EPDM, siliconas tales como polisiloxanos, polidimetilsiloxanos, halógenos polivinílicos y copolímeros, éteres de celulosa, triacetatos de celulosa, quitosanos y copolímero y/o mezclas de los polímeros antemencionados.

En una realización, el recubrimiento o revestimiento polimérico biodegradable comprende un material bioabsorbente que se degrada en base a diversos niveles de pH. Por ejemplo, el material puede ser estable a un pH neutro pero se degrada a un pH alto. Ejemplos de dichos materiales incluyen, a modo no taxativo, quitina y quitosano. En otra realización, enzimas tales como lisosomas pueden degradar el material bioabsorbente. En otra realización, los materiales de recubrimiento polimérico biodegradable se unen a los átomos de hidrógeno en el fluido corporal y, de esta manera disminuyen el pH local para ralentizar la absorción de los materiales de recubrimiento polimérico biodegradable (que se degradan a pH alto).

En otra realización, el recubrimiento o revestimiento polimérico biodegradable comprende un material bioabsorbente que absorbe la humedad y se expande in situ en el sitio de tratamiento. Por ejemplo, un recubrimiento hecho de quitina o un copolímero variable de quitina y PLGA o quitina y magnesio y otros minerales en bruto de la tierra se hincharía una vez que entra en contacto con diversos fluidos corporales. En una realización, el dispositivo de soporte in vivo tiene un diámetro de preimplantación Dpre (es decir, diámetro seco) y es expandible a un diámetro postimplantación Dpost, (es decir, diámetro húmedo) después de su exposición a un líquido corporal en una cavidad. Tal como se usa en adelante, el "diámetro preimplantación Dpre" se refiere al diámetro más grande de un cuerpo de dispositivo antes de su implantación y el "diámetro postimplantación Dpost" se refiere al diámetro más grande del cuerpo del dispositivo después de la implantación.

En ciertas realizaciones, el recubrimiento o revestimiento polimérico biodegradable se formula para que tenga una tasa de degradación que sea más rápida que la tasa de degradación del andamio de metal. En otras palabras, el recubrimiento polimérico biodegradable se disolvería más rápidamente que el andamio de metal después de la implantación. Preferiblemente, el recubrimiento o revestimiento polimérico biodegradable cubrirá el andamio de metal biodegradable entero el tiempo suficiente para que el dispositivo se encapsule en su totalidad en el tejido de modo que el andamio de metal se degrade mientras se encapsula en el tejido, evitando así la posibilidad de liberar fragmentos de metal en una cavidad corporal durante la degradación. En ciertas realizaciones, el andamio de metal está recubierto con un recubrimiento polimérico biodegradable que se degrada una, dos, tres o cuatro semanas después de su implantación.

En algunas realizaciones adicionales, el recubrimiento o revestimiento polimérico biodegradable se mezcla con, integra con o configura para transportar diversos agentes o células. Ejemplos de agentes que pueden mezclarse, integrarse o transportarse con el recubrimiento polimérico biodegradable incluyen, a modo no taxativo, fármacos de moléculas pequeñas, productos biológicos y vectores de transferencia génica.

Ejemplos de fármacos de moléculas pequeñas incluyen, a modo no taxativo, sirolimus, rapamicina y otro agente antiproliferativo.

Ejemplos de productos biológicos incluyen, a modo no taxativo, agentes microbianos y agentes quimioterapéuticos.

La expresión "agente antimicrobiano" tal como se usa en la presente invención significa antibióticos, antisépticos, desinfectantes y otros restos sintéticos y combinaciones de los mismos que son solubles en disolventes orgánicos tales como alcoholes, cetonas, éteres, aldehídos, acetonitrilo, ácido acético, ácido fórmico, cloruro de metileno y cloroformo. Clases de antibióticos que pueden usarse posiblemente incluyen tetraciclinas (es decir, minociclina), rifamicinas (es decir, rifampina), macrólidos (es decir, eritromicina), penicillinas (es decir, nafcilina), cefalosporinas (es decir, cefazolina), otros antibióticos p-lactama (imipenem, aztreonam), aminoglicósidos (es decir, gentamicina), cloramfenicol, sulfonamidas (es decir, sulfametoxazol), glicopéptidos (es decir, vancomicina), quinolonas (es decir, ciprofloxacina), ácido fusídico, trimetoprim, metronidazol, clindamicina, mupirocina, polienos (es decir, amfotericina B), azoles (es decir, fluconazol) e inhibidores de p-lactama (es decir, sulbactam).

Ejemplos de antibióticos específicos que pueden usarse incluyen minociclina, rifampina, eritromicina, nafcillina, cefazolina, imipenem, aztreonam, gentamicina, sulfametoxazol, vancomicina, ciprofloxacina, trimetoprim, metronidazol, clindamicina, teicoplanina, mupirocina, azitromicina, claritromicina, ofloxacina, lomefloxacina, norfloxacina, ácido nalidíxico, esparfloxacino, pefloxacina, amifloxacina, enoxacina, fleroxacina, temafloxacina, tosufloxacina, clinafloxacina, sulbactam, ácido clavulánico, amfotericina B, fluconazol, itraconazol, ketoconazol y nistatina. Otros ejemplos de antibióticos, tales como aquellos enumerados en la Patente de los Estados Unidos No. 4.642.104, serán evidentes para los expertos en la técnica. Ejemplos de antisépticos y desinfectantes son timol, a-terpineol, metilisotiazolona, cetilpiridinio, cloroxilenol, hexaclorofeno, biguanidas catiónicas (es decir, clorhexidina, ciclohexidina), cloruro de metileno, yodo y yodóforos (es decir, povidona-yodo), triclosano, preparaciones de furano médico (es decir, nitrofurantoína, nitrofurazona), metenamina, aldehídos (es decir, glutaraldehído, formaldehído) y alcoholes. Otros ejemplos de antisépticos y desinfectantes serán evidentes para los expertos en la técnica.

Los agentes quimioterapéuticos pueden mezclarse con el recubrimiento polimérico biodegradable de manera análoga a la de los agentes antimicrobianos. Los agentes quimioterapéuticos ejemplares incluyen a modo no taxativo cis-platino, paclitaxol, 5-flourouracilo, gemcitabina y navelbine. Los agentes quimioterapéuticos se agrupan generalmente como agentes interactivos sobre el ADN, antimetabolitos, agentes interactivos sobre la tubulina, agentes hormonales, agentes relacionados con las hormonas y otros tales como asparaginasa o hidroxiurea. Cada uno de los grupos de agentes quimioterapéuticos puede dividirse adicionalmente por tipo de actividad o compuesto. Los agentes quimioterapéuticos usados en combinación con los agentes anticáncer o bencimidazoles de la presente invención incluyen miembros de todos estos grupos. Para una descripción detallada sobre los agentes quimioterapéuticos y su método de administración, consultar Dorr, et al, Cancer Chemotherapy Handbook, 2a. edición, páginas 15-34, Appleton & Lange (Connecticut, 1994).

Ejemplos de agentes interactivos sobre el ADN incluyen, a modo no taxativo, agentes alquilantes, agentes de rotura de hebra de ADN; intercalando y no intercalando inhibidores de topoisomerasa II y compuestos de unión al surco menor. Los agentes de alquilación en general reaccionan con un átomo nucleofílico en un constituyente celular, tal como un grupo amino, carboxilo, fosfato o sulfhidrilo en ácidos nucleicos, proteínas, aminoácidos o glutationa. Ejemplos de agentes alquilantes incluyen, a modo no taxativo, mostazas de nitrógeno, tales como clorambucilo, ciclofosfamida, isofamida, mecloretamina, melfalano, mostaza de uracilo; aziridinas, tales como tiotepa; ésteres de metanosulfonato tales como busulfán; nitroso, ureas, tales como canustina, lomustina, estreptozocina; complejos de platino, tales como cisplatino, carboplatino; alquilante biorreductor, tal como mitomicina y procarbazina, dacarbazina y altretamina. Los agentes de rotura de hebra de ADN incluyen, a modo no taxativo, bleomicina. Los inhibidores de topoisomerasa de ADN intercalantes II incluyen, a modo no taxativo, intercaladores tales como amsacrina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina y mitoxantrona.

Los inhibidores de topoisomerasa II de ADN no intercalantes incluyen, a modo no taxativo etopósito y tenipósido. Los compuestos de unión al surco menor de ADN incluyen, a modo no taxativo, plicamicina.

Los antimetabolitos interfieren con la producción de ácidos nucleicos mediante uno de dos mecanismos principales. Algunos de los fármacos inhibe la producción de trifosfatos de desoxirribonucleótido que son precursores inmediatos para la síntesis de ADN, inhibiendo así la replicación de ADN. Algunos de los compuestos, por ejemplo, purinas o pirimidinas, son suficientes como para sustituirlos en las vías anabólicas de nucleótidos. Estos análogos pueden ser sustituidos entonces en el ADN y ARN en lugar de sus contrapartes normales. Los antimetabolitos útiles en la presente incluyen: antagonistas de folato tales como antagonistas de pirimidina de metotrexato y trimetrexato, tales como fluorouracilo, fluorodeoxiunridina, CB3717, azacitidina, citarabina y los antagonistas de purina de floxuridina incluyen mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina, pentostatina; los análogos modificados de azúcar incluyen cictrabina, fludarabina; los inhibidores de ribonucleótido reductasa incluyen hidroxiurea. Los agentes interactivos de tubulina actúan mediante la unión a sitios específicos sobre tubulina, una proteína que se polimeriza para formar microtúbulos celulares. Los microtúbulos son unidades de estructura celular crítica. Cuando los agentes interactivos se unen sobre la proteína, la célula no puede formar microtúbulos de agentes interactivos de tubulina incluyendo vincristina y vinblastina, ambos alcaloides y paclitaxel.

Los agentes hormonales también son útiles en el tratamiento de cánceres y tumores. Se usan en tumores susceptibles a nivel hormonal y a menudo derivan de fuentes naturales. Estos incluyen: estrógenos, estrógenos conjugados y etinilestradiol y dietilestilbestrol, clorotrianiseno e dienestrol; progestinas tales como caproato de hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona y megestrol; andrógenos tales como testosterona, propionato de testosterona; fluoximesterona, metiltestosterona; los corticosteroides adrenales son derivados de cortisol adrenal natural o hidrocortisona. Se usan debido a sus beneficios antiinflamatorios, así como la capacidad de algunos de inhibir divisiones mitóticas y detener la síntesis de ADN. Estos compuestos incluyen prednisona, dexametasona, metilprednisolona y prednisolona.

Los agentes relacionados con hormonas incluyen, a modo no taxativo, agentes hormonales de liberación de hormonas leutinizantes, antagonistas de hormonas liberadoras de gonadotropina y agentes antihormonales. Los antagonistas de hormonas liberadoras de gonadotropina incluyen acetato de leuprolida y acetato de goserelina. Los mismos evitan la biosíntesis de esteroides en los testículos y se usan principalmente para el tratamiento de cáncer de próstata.

Los agentes antihormonales incluyen agentes antiestrogénicos tales como taxifeno, agentes antiandrógenos tales como flutamida y agentes antiadrenales tales como mitotano y aminoglutehimida. La hidroxiurea aparece para actuar principalmente a través de la inhibición de la enzima ribonucleótido reductasa. La asparaginasa es una enzima que convierte la asparagina en ácido aspártico no funcional y, por lo tanto, bloquea la síntesis de proteína en el tumor.

Los vectores de transferencia génica son capaces de introducir un polinucleótido en una célula. El polinucleótido puede contener la secuencia de codificación de una proteína o un péptido o una secuencia de nucleótidos que codifica un ARNi o ARN antisentido. Ejemplos de vectores de transferencia génica incluyen, a modo no taxativo, vectores no virales y vectores virales. Los vectores no virales típicamente incluyen un plásmido que tiene un ADN de doble hebra circular dentro del cual pueden introducirse segmentos de ADN adicionales. El vector no viral puede estar en la forma de ADN desnudo, ADN condensado policatiónico ligado o no ligado a virus inactivado, ADN ligado a ligando y conjugados de ADN de liposoma. Los vectores virales incluyen, a modo no taxativo, vectores de retrovirus, adenovirus, virus adenoasociado (AAV), virus herpes y alfavirus. Los vectores virales también pueden ser vectores de astrovirus, coronavirus, ortomixovirus, papovavirus, paramixovirus, parvovirus, picornavirus, poxvirus o togavirus.

Los vectores no virales y virales también incluyen una o más secuencias reguladoras ligadas operablemente al polinucleótido siendo expresado. Una secuencia de nucleótidos está "ligada operablemente" a otra secuencia de nucleótidos si las dos secuencias están colocadas en una relación funcional. Por ejemplo, una secuencia de codificación está ligada operablemente a una secuencia reguladora 5' si la secuencia reguladora 5' puede iniciar la transcripción de la secuencia de codificación en un sistema de transcripción/traducción in vitro o en una célula huésped. "Ligada operablemente" no requiere que las secuencias de ADN ligadas estén contiguas entre sí. Las secuencias de intervención pueden existir entre dos secuencias ligadas operablemente.

En una realización, el vector de transferencia génica codifica un ARN de interferencia pequeña (ARNip). Los ARNip son ARNdh que tienen de 19 a 25 nucleótidos. Los ARNip pueden producirse de manera endógena mediante degradación de moléculas de ARNdh más largas por una nucleasa relacionada con RNasa III denominada Dicer. Los ARNip también pueden introducirse en una célula de manera exógena o mediante transcripción de un constructo de expresión. Una vez formados, los ARNip se ensamblan con componentes de proteína en complejos que contienen endorribonucleasa conocidos como complejos de silenciamiento inducidos por ARN (RISC). Una reversión generada por ATP del ARNip activa los RISC, que a su vez se dirige al transcripto de ARNm complementario mediante pares de bases Watson-Crick, escindiendo y destruyendo así el ARNm. La escisión del ARNm ocurre cerca del medio de la región unida por la hebra de ARNip. Esta degradación de ARNm específica de secuencia resulta en silenciamiento génico. En otra realización, el vector de transferencia génica codifica un ARN antisentido.

Ejemplos de células incluyen, a modo no taxativo, células madre u otras células cultivadas.

En ciertas realizaciones, el recubrimiento o revestimiento polimérico biodegradable es un recubrimiento multicapa que comprende una capa de degradación rápida y una capa de degradación lenta. En algunas realizaciones, la capa de degradación rápida es una capa externa y la capa de degradación lenta es una capa interna. En algunas realizaciones adicionales, la capa de degradación rápida es una capa interna y la capa de degradación lenta es una capa externa.

En algunas realizaciones, la capa de degradación rápida comprende además un agente que evita o reduce la respuesta hiperplásica postimplantación. Ejemplos de dicho agente incluyen, a modo no taxativo, paclitaxel y sirolimus. La capa de degradación lenta puede contener el mismo agente o un agente diferente, tal como los fármacos de molécula pequeña, productos biológicos o vectores de transferencia génica descritos anteriormente. En una realización, la capa de degradación rápida es una capa interna que tiene integrados en la misma un fármaco o células madre. Cuando se degrada la capa externa de degradación lenta, la capa interna de degradación rápida libera rápidamente el fármaco o las células.

En otras realizaciones, la capa de degradación rápida es una capa externa que comprende fisuras de modo que el fluido corporal puede entrar en contacto con la capa interna de degradación lenta antes de la degradación de la capa externa. En el caso de un dispositivo de soporte in vivo expandible, el recubrimiento puede estar hecho de una composición polimérica elástica para permitir la expansión del andamio de metal biodegradable mientras se mantiene la integridad del recubrimiento. En otra realización, el recubrimiento está hecho de una composición frágil que formaría fisuras cuando el andamio de metal se expande de modo de permitir la degradación simultánea del recubrimiento y el andamio de metal. La elasticidad requerida puede alcanzarse usando una mezcla de polímeros o copolímeros cristalinos y amorfos que contengan segmentos amorfos y segmentos cristalinos. Por ejemplo, el poli-D-láctido es amorfo y elástico, mientras que el poli-L-láctido tiene un nivel más alto de cristalinidad y es más frágil. Un copolímero hecho de D- y L-láctido tendría una elasticidad entre poli-D-láctido y poli-L-láctido.

En otra realización, el recubrimiento o revestimiento polimérico biodegradable es permeable al fluido corporal para permitir la degradación simultánea del revestimiento y el andamio de metal después de la implantación. La permeabilidad del recubrimiento o revestimiento polimérico biodegradable puede crearse al usar un recubrimiento/revestimiento polimérico poroso o al crear fisuras o agujeros en el recubrimiento/revestimiento polimérico durante el proceso de fabricación.

En ciertas realizaciones, la capa externa de degradación rápida se degrada dentro de los 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 días y la capa interna de degradación lenta se degrada dentro de las 1, 2, 3 y 4 semanas.

El espesor de las capas externa e interna puede ajustarse para alcanzar el comportamiento de degradación deseado. En ciertas realizaciones, el espesor de cada capa está en el rango de 10 |jm a 100 |jm. En dispositivos con un andamio de metal que tienen puntales muy delgados, el espesor total de las capas de recubrimiento externa e interna está en el rango de 10 jm a 100 jim. En algunas realizaciones, la capa de recubrimiento externa y/o interna tiene un espesor irregular.

En algunas realizaciones, el recubrimiento o revestimiento polimérico biodegradable comprende materiales, tales como partículas de metal que asisten en la iluminación del dispositivo de soporte in vivo bajo fluoroscopía. Dichos materiales también podrían usarse para ayudar a soportar la estructura de material del recubrimiento polimérico. En algunas realizaciones, el recubrimiento polimérico biodegradable comprende material polimérico mezclado con nanopartículas de hierro o magnesio para ayudar a soportar el material polimérico.

En otras realizaciones, el dispositivo de soporte in vivo comprende un recubrimiento polimérico elástico de modo que pueda usarse en lesiones no convencionales. En algunas realizaciones, el polímero elástico se mezcla con partículas de metal que permiten que el material sea más maleable para plegarse en el stent y mantenerse en su forma dilatada. Ejemplos de dichas partículas de metal incluyen, a modo no taxativo, partículas de hierro, magnesio, tántalo, zinc y aleaciones de los mismos. Las partículas de metal pueden tener diversos tamaños y formas. En ciertas realizaciones, las partículas de metal son nanopartículas. El recubrimiento tendría diferente estructura y disposición ligadas después del plegado o expansión para mantener el dispositivo comprimido o abierto.

En algunas realizaciones, los dispositivos de soporte in vivo biodegradables son dispositivos de cierre, tales como dispositivos de cierre de insuficiencia cardíaca para defecto del tabique auricular (DTA), foramen oval patente (FOP) y defecto septal ventricular (DSV), dispositivos de cierre de fístula para fístula y dispositivos de cierre para aneurisma. En algunas realizaciones, el recubrimiento o revestimiento se aplica a través de un electrohilado o recubrimiento por inmersión.

Fabricación del dispositivo de soporte in vivo

El andamio de metal biodegradable del dispositivo de soporte in vivo puede cortarse con láser, cortarse por chorro de agua, estamparse, moldearse, tornearse o formarse con otros métodos comúnmente usados en la técnica. En una realización, el andamio se corta a partir de un único tubo de metal. El tubo puede ser hueco o se le puede haber retirado el interior en diversos diámetros adecuados para la indicación particular. El andamio entonces se graba y se forma sobre un dispositivo de moldeado adecuado para brindar al andamio la geometría externa deseada. El andamio formado se recubre entonces con el recubrimiento polimérico biodegradable usando métodos bien conocidos en la técnica. En una realización, el andamio se recubre primero con un recubrimiento interno de degradación lenta y luego se recubre con un recubrimiento externo de degradación rápida.

En ciertas realizaciones, el dispositivo de soporte in vivo de la presente invención se forma de tal manera que permite que el flujo de fluido cambie en la inclinación del flujo para mejorar la dinámica del flujo y acelerar el flujo de los fluidos a través del dispositivo. Desde un diseño radial ajustado a un diseño más longitudinal.

En una realización se forman canales de superficie en espiral con áreas transversales grandes para adecuarse a volúmenes grandes de fluido corporal. En otra realización se forman múltiples canales con un área transversal pequeña para adecuarse a grandes volúmenes de fluido corporal. En otra realización, el cuerpo del dispositivo contiene una cavidad central grande para permitir que el flujo del fluido y una pluralidad de pequeños canales de área transversal en la superficie estabilicen el dispositivo in vivo.

En otra realización, los rebordes de las paredes del canal están sellados para aumentar el área superficial para el flujo de fluido y agarre. Los cambios en la profundidad del paso de los canales también tendrán un impacto en el flujo y la estabilidad del fluido.

En una realización, el andamio de metal está formado en una herramienta de moldeado que tiene básicamente el contorno deseado de las dimensiones del stent externo. En el caso de que el dispositivo deba moldearse a las dimensiones de una cavidad particular, puede llevarse a cabo fotografía óptica y/o videografía óptica de la cavidad objetivo antes de la formación del stent. La geometría de las zonas correspondientes y regiones del conector del andamio de metal pueden grabarse y formarse entonces de acuerdo con los requisitos de la cavidad objetivo. Por ejemplo, si se captura ópticamente la topografía del conducto biliar de un paciente particular y se proporciona la dimensión apropiada, puede diseñarse un dispositivo de soporte in vivo específico para un paciente. Estas técnicas pueden adaptarse a otras cavidades no vasculares pero son muy adecuadas para aplicaciones vasculares donde la topografía específica del paciente depende de una variedad de factores tales como genética, estilo de vida, etc.

El dispositivo de soporte in vivo de la presente invención puede aceptar un infinito número de combinaciones características, ya que las zonas y los segmentos dentro de una zona pueden modificarse cambiando ángulos, longitudes de segmentos, espesores de segmentos, inclinación durante las etapas de grabado y formación del diseño del dispositivo o durante los pasos de procesamiento y pulido después de la formación. Más aun, al modificar la geometría, profundidad y diámetro de los canales entre las zonas, puede alcanzarse una funcionalidad adicional tal como flexibilidad, mayor transporte de fluido y cambios en fricción.

El dispositivo de soporte in vivo de la presente invención puede implantarse con procedimientos bien conocidos para un experto en la técnica. Ejemplos de dichos procedimientos incluyen, a modo no taxativo, un enfoque percutáneo estándar usando un alambre guía, procedimientos de colocación de colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (ERCP) y otros procedimientos radiográficos/angiográficos.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo de soporte in vivo que comprende:

un andamio de metal biodegradable que comprende una aleación de magnesio que tiene un contenido de magnesio de al menos 96%p, un contenido de manganeso de al menos 1%p y al menos un metal del grupo de metales de tierras raras en la cantidad de al menos 0,5%p; y

un recubrimiento polimérico biodegradable que cubre al menos una porción de dicho andamio de metal biodegradable,

en donde dicho andamio de metal biodegradable constituye menos del 50%p de dicho dispositivo de soporte.

2. El dispositivo de soporte in vivo de la Reivindicación 1, en donde dicho andamio de metal biodegradable está hecho de una aleación de magnesio que tiene un contenido de magnesio de 96-97,9%p, un contenido de manganeso de 1,6- 2%p y al menos un metal del grupo de metales de tierras raras en la cantidad de 0,5-2%p.

3. El dispositivo de soporte in vivo de la Reivindicación 1 o Reivindicación 2, en donde dicho andamio de metal biodegradable comprende puntales de metal, en donde los puntales de metal están cubiertos por dicho recubrimiento polimérico biodegradable, en donde dicho recubrimiento tiene uno o más agujeros que permiten el contacto directo del puntal de metal con un fluido corporal cuando se coloca dicho dispositivo de soporte dentro de una cavidad corporal.

4. El dispositivo de soporte in vivo de una de las Reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho andamio de metal biodegradable comprende puntales de metal y en donde (1) dicho recubrimiento polimérico biodegradable cubre parcialmente dichos puntales de metal pero no cubre las aberturas entre dichos puntales o (2) dicho recubrimiento polimérico biodegradable cubre dichos puntales de metal y aberturas entre dichos puntales.

5. El dispositivo de soporte in vivo de la Reivindicación 4 (2), en donde dicho recubrimiento polimérico biodegradable comprende un agente que previene o reduce la respuesta hiperplásica postimplantación.

6. El dispositivo de soporte in vivo de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en donde el dispositivo de soporte in vivo es un dispositivo de cierre de insuficiencia cardíaca para defecto del tabique auricular (DTA), foramen oval patente (FOP) o defecto septal ventricular (DSV) o un dispositivo de cierres para fístula y aneurisma.

7. El dispositivo de soporte in vivo de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en donde dicho recubrimiento polimérico biodegradable es un recubrimiento multicapa que comprende una capa externa que tiene una primera tasa de degradación y una capa interna que tiene una segunda tasa de degradación, en donde dicha primera tasa de degradación es más rápida que dicha segunda tasa de degradación.

8. El dispositivo de soporte in vivo de la Reivindicación 7, en donde dicha capa externa comprende un agente que evita o reduce la respuesta hiperplásica postimplantación y/o en donde dicha capa interna comprende un agente que evita o reduce la respuesta hiperplásica postimplantación.

9. El dispositivo de soporte in vivo de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, en donde dicho andamio de metal biodegradable es un andamio autoexpandible que se expande después de la implantación y en donde dicho recubrimiento polimérico biodegradable (1) es un recubrimiento elástico que se expande con dicho andamio de metal biodegradable o (2) es un recubrimiento que forma fisuras cuando dicho andamio de metal biodegradable se expande in vivo o (3) es un recubrimiento elástico que se expande con dicho andamio de metal biodegradable, en donde dicho recubrimiento elástico comprende paclitaxel, sirolimus o células madre.

10. El dispositivo de soporte in vivo de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, en donde dicho recubrimiento polimérico biodegradable comprende un polímero biodegradable y partículas de metal y en donde dichas partículas de metal se seleccionan de partículas de hierro, magnesio, tántalo, zinc y aleaciones de los mismos.

11. El dispositivo de soporte in vivo de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, en donde dicho polímero biodegradable es un recubrimiento elástico que permite que el dispositivo se use en lesiones no convencionales.

12. Un método para producir un dispositivo de soporte in vivo biodegradable que comprende:

(a) producir un andamio de metal biodegradable hecho de una aleación de magnesio que tiene un contenido de magnesio de al menos 96%p, un contenido de manganeso de al menos 1%p y al menos un metal del grupo de metales de tierras raras en la cantidad de al menos 0,5%p;

(b) recubrir dicho andamio de metal biodegradable con un primer recubrimiento polimérico biodegradable; y

(c) recubrir dicho andamio de metal biodegradable de la etapa (b) con un segundo recubrimiento polimérico biodegradable;

13. El dispositivo de soporte in vivo de la Reivindicación 1, en donde dicho o dichos metales del grupo de metales de tierras raras es cerio, neodimio, lantano, praseodimio, prometio, samario, europio, gadolinio, terbio, disprosio, holmio, erbio, tulio, iterbio, lutecio, escandio e itrio.

14. El dispositivo de soporte in vivo de la Reivindicación 1, en donde la aleación de magnesio tiene un contenido de magnesio de 97,45%p, un contenido de manganeso de 1,8%p y un contenido de cerio o neodimio de 0,75%p.