ES2846724T3 - Formulaciones de inhibidores de LFA-1 - Google Patents

Abstract

Una composicion que comprende un compuesto de Formula 1: **(Ver fórmula)** o una sal del mismo, un soporte farmaceuticamente aceptable, y una sal de tiosulfato, en donde dicha composicion tiene menos de aproximadamente 1% de productos de degradacion totales del compuesto de Formula 1 cuando se almacena a una temperatura de aproximadamente 40 oC durante un periodo de al menos un mes.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones de inhibidores de LFA-1

Antecedentes de la invención

Las lágrimas proporcionan hidratación y lubricación constante al ojo, que es esencial para mantener la visión y la comodidad. Las lágrimas son una combinación de agua (para la humedad), aceites (para lubricar), moco (para esparcirse uniformemente) y anticuerpos y proteínas especiales (para la resistencia a las infecciones). Estos componentes son secretados por glándulas especiales ubicadas alrededor del ojo. Cuando hay un desequilibrio en este sistema lagrimal, una persona puede experimentar sequedad en los ojos.

El síndrome del ojo seco es una enfermedad inflamatoria común de la superficie ocular. Una persona con ojos secos puede experimentar dolor, sensibilidad a la luz, picazón, enrojecimiento y visión borrosa. Existen varios factores que predisponen para el síndrome del ojo seco, incluidos la edad, el sexo, el entorno, los medicamentos, la cirugía y las enfermedades sistémicas, tales como la diabetes, la enfermedad de la tiroides, el linfoma y las enfermedades inflamatorias. La falta de un diagnóstico y tratamiento adecuados puede conducir a complicaciones adicionales, tales como infección, queratinización de la superficie ocular, ulceración de la córnea y metaplasia escamosa conjuntival. El documento US2009/298869 se refiere a formas polimórficas cristalinas, las Formas A, B, C, D y E de un compuesto de Fórmula I y a métodos de preparación y usos del mismo.

Breve descripción de los dibujos

Las características novedosas de la invención se exponen con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Se obtendrá una mejor comprensión de las características y ventajas de la presente divulgación haciendo referencia a la siguiente descripción detallada que recoge realizaciones ilustrativas, en las que se utilizan los principios de la divulgación, y los dibujos adjuntos, de los cuales:

FIG- 1 muestra la estabilidad del compuesto de Fórmula 1 en una solución oftálmica al 5,0% a lo largo del tiempo a diversas temperaturas.

FIG- 2 muestra la estabilidad del compuesto de Fórmula 1 en diversas formulaciones.

FIG- 3 muestra la estabilidad del compuesto de Fórmula 1 en una solución oftálmica al 3% en diversas condiciones. FIG- 4 muestra la estabilidad del compuesto de Fórmula 1 en diversas concentraciones, mostrando el % de degradación total del compuesto de Fórmula 1 a lo largo del tiempo tras el almacenamiento a 40 °C.

FIG- 5 muestra la estabilidad del compuesto de Fórmula 1 mostrando la aparición de productos de degradación A y B a diversas temperaturas a lo largo del tiempo

FIG- 6 muestra la estabilidad del compuesto de Fórmula 1, mostrando el % de degradación del compuesto de Fórmula 1 a lo largo del tiempo tras el almacenamiento a 25 °C y 40 °C.

FIG- 7 muestra perfiles de degradación del compuesto de Fórmula 1 a lo largo del tiempo a una concentración de 1% p/v y 5% p/v.

FIG- 8 muestra el efecto del rociado sobre el % de degradación total para una solución del compuesto de Fórmula 1 con nitrógeno para eliminar oxígeno a diversos pHs.

FIG- 9 muestra el efecto del pH sobre la estabilidad del compuesto de Fórmula 1 con soluciones rociadas con nitrógeno a diversos pH a lo largo del tiempo.

FIG- 10 muestra el efecto del antioxidante y el pH sobre la estabilidad del compuesto de Fórmula 1, mostrando el % de degradación total a lo largo del tiempo.

FIG- 11 muestra el efecto de los antioxidantes sobre la estabilidad del compuesto de Fórmula 1, mostrando el % de productos de degradación total después del almacenamiento a pH 6,5 a 40 °C durante un mes con diversos antioxidantes.

FIG- 12 muestra el efecto del pH sobre la estabilidad del compuesto de Fórmula 1 con soluciones rociadas con nitrógeno a diversos pH después del almacenamiento a 40 °C durante un mes en ausencia de componentes antioxidantes.

Descripción detallada

Definiciones

El término "co-administración" y la expresión "administrado en combinación con" y sus equivalentes gramaticales, tal como se utilizan en esta memoria, abarca la administración de dos o más agentes a un animal, de modo que ambos agentes y/o sus metabolitos están presentes en el animal al mismo tiempo. La co-administración incluye la administración simultánea en composiciones separadas, la administración en diferentes momentos en composiciones separadas o la administración en una composición en la que están presentes ambos agentes.

Tal como se utiliza en esta memoria, "tratamiento" o "tratar" o "paliar" o "mejorar" se utilizan indistintamente en esta memoria. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen, pero no se limitan a un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación o la mejora del trastorno subyacente que se está tratando. Además, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente, de manera que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente todavía puede estar afectado por el trastorno subyacente. Para obtener un beneficio profiláctico, las composiciones se pueden administrar a un paciente con riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que informa uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, incluso aunque no se haya realizado un diagnóstico de esta enfermedad. Las composiciones se pueden administrar a un sujeto para prevenir la progresión de los síntomas fisiológicos o para prevenir la progresión del trastorno subyacente.

Un "efecto terapéutico", tal como esa expresión se utiliza en este documento, abarca un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico como se describe arriba. Un efecto profiláctico incluye retrasar o eliminar la aparición de una enfermedad o afección, retrasar o eliminar la aparición de síntomas de una enfermedad o afección, ralentizar, detener o revertir la progresión de una enfermedad o afección, o cualquier combinación de los mismos.

"Vehículo farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" o "ingrediente farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción. El uso de medios y agentes de este tipo para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas de la invención. También se pueden incorporar a las composiciones ingredientes activos complementarios.

Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son adecuadas para uso farmacéutico, preferiblemente para uso en los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin una irritación o respuesta alérgica indebida. Sales farmacéuticamente aceptables de aminas, ácidos carboxílicos y otros tipos de compuestos son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, et al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la divulgación, o por separado, haciendo reaccionar una función de base libre o ácido libre con un reactivo adecuado, tal como se describe generalmente más adelante. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar una función de base libre con un ácido adecuado. Además, cuando los compuestos de la divulgación portan un resto de carácter ácido, sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de metales, tales como sales de metales alcalinos, p. ej., sales de sodio o potasio; y sales de metales alcalinotérreos, p. ej., sales de calcio o magnesio. Ejemplos de sales por adición de ácidos no tóxicas y farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o utilizando otros métodos utilizados en la técnica, tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hernisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato o valerato. Sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen sodio, litio, potasio, calcio o magnesio. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos, formados por reacción directa con el fármaco ácido carboxílico o utilizando contraiones, tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato y aril sulfonato. A menos que se indique lo contrario, la referencia al compuesto de Fórmula 1 incluye sales del mismo.

El término "sujeto", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un animal tal como un mamífero, por ejemplo, un ser humano. Los métodos descritos en esta memoria pueden ser útiles tanto en terapéutica humana como en aplicaciones veterinarias. En algunas realizaciones, el paciente es un mamífero y, en algunas realizaciones, el paciente es un ser humano.

La expresión "antioxidante primario", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un antioxidante que cuando está presente en combinación con uno o más de otros antioxidantes, es individualmente responsable de más del 50% del efecto antioxidante o estabilizante total.

La expresión "esencialmente no", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a que no está presente en una cantidad eficaz. Por ejemplo, a formulaciones que no comprenden esencialmente lubricantes se las alude como formulaciones que comprenden una cantidad sub-eficaz de lubricantes. Una cantidad eficaz es la cantidad de una sustancia o aditivo particular que se necesita para lograr un cambio notable en la propiedad para la que se añadió la sustancia.

A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en esta memoria también pretenden incluir compuestos que difieren solo en presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, compuestos que tienen estructuras en las que un átomo de hidrógeno se reemplaza por un deuterio o tritio, o un carbono se reemplaza por carbono enriquecido con 13C o 14C están dentro del alcance de esta divulgación.

Los compuestos de la presente divulgación también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen este tipo de compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden marcarse radiactivamente con isótopos radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente divulgación, ya sean radiactivos o no, están incluidas dentro del alcance de la presente divulgación.

El término "aproximadamente", cuando se refiere a un número o intervalo numérico significa que el número o intervalo numérico al que se hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error experimental estadístico) y, por lo tanto, el número o intervalo numérico puede variar, por ejemplo, entre el 1% y el 15% del número o intervalo numérico indicado.

La expresión "que comprende" (y términos relacionados tales como "comprenden" o "comprende" o "que tiene" o "incluye") incluye realizaciones, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, composición, método o procedimiento. La frase "consiste esencialmente en" indica que los componentes adicionales no afectan materialmente a las características descritas.

Las abreviaturas utilizadas en esta memoria tienen su significado convencional dentro de las técnicas química y biológica.

I. Compuestos y Composiciones

Compuesto de Fórmula 1

Se ha encontrado que el compuesto de Fórmula 1:

Fórmula 1

o una sal del mismo, es un inhibidor eficaz de las interacciones de LFA-1 con ICAM-1. Es un miembro de una clase de inhibidores directamente competitivos de LFA-1 que se unen al sitio de unión de ICAM en LFA-1 directamente y, por lo tanto, excluye la unión a ICAM. Inhibidores directamente competitivos de LFA-1 pueden ofrecer el potencial para una modulación más eficaz de la respuesta inflamatoria y/o inmunológica que la que proporcionan los inhibidores alostéricos, precisamente porque estos inhibidores ocluyen el sitio de unión con mayor eficacia.

Adicionalmente, el compuesto de Fórmula 1 tiene una rápida velocidad de eliminación sistémica. Las interacciones de LFA-1 con ICAMs ejercen diversos efectos sistémicos por todo el cuerpo. El tratamiento de un trastorno utilizando un antagonista de LFA-1 puede resultar en efectos no deseados debido a la actividad antagonista de LFA-1 en lugares no deseados, por ejemplo, distintos al sitio de administración. La presente invención utiliza el compuesto de Fórmula 1 que se elimina rápidamente de la circulación sistémica. El compuesto de Fórmula 1 puede tener una actividad antagonista sistémica mínima de LFA-1. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula 1 puede tener una actividad antagonista sistémica de LFA-1 indetectable. Por lo tanto, el compuesto de Fórmula 1 puede ser particularmente bien adecuado para el tratamiento de un trastorno mediado por la interacción entre LFA-1 e ICAM-1, en que el tratamiento localizado es deseable y/o en que dicho tratamiento localizado se administra durante muchos meses o años.

Con el fin de desarrollar terapias clínicamente útiles, los candidatos a fármacos necesitan ser fácilmente accesibles (por medios sintéticos u otros), químicamente puros y de una forma física aceptable para la administración adecuada en un sujeto. El desarrollo de una formulación estable de un candidato a fármaco requiere una investigación exhaustiva de la estabilidad intrínseca del compuesto. También es necesario testar la compatibilidad de los fármacos candidatos con excipientes relevantes y es necesario identificar los excipientes de bajo riesgo.

La presente invención describe composiciones y métodos para estabilizar una composición para acceder a formulaciones farmacéuticas estables del compuesto de Fórmula 1 para uso como medicación en el tratamiento de enfermedades oculares. En algunas realizaciones, las formulaciones de compuesto de Fórmula 1 son útiles para el tratamiento del síndrome del ojo seco o más específicamente para el tratamiento del ojo seco secundario a una supuesta inflamación de la superficie ocular.

En algunas realizaciones, la invención proporciona formulaciones del compuesto de Fórmula 1 para administración tópica en el ojo. En algunos aspectos, las formulaciones son soluciones acuosas del compuesto de Fórmula 1. En algunas realizaciones, las formulaciones del compuesto de Fórmula 1 también contienen otros ingredientes farmacéuticamente aceptables. En algunos aspectos, los ingredientes farmacéuticamente aceptables es un ingrediente que mejora la estabilidad del compuesto de Fórmula 1 en las formulaciones. En algunos aspectos, el ingrediente utilizado para aumentar la estabilidad del compuesto de Fórmula 1 es uno o más antioxidantes. En algunos casos, la solución acuosa del compuesto de Fórmula 1 se tampona a un pH de aproximadamente 6,0-8,0 para aumentar adicionalmente la estabilidad del compuesto de Fórmula 1. En algunos aspectos, la formulación se rocía adicionalmente con un gas inerte para aumentar adicionalmente la estabilidad del compuesto de Fórmula 1.

Polimorfos, Sales y Formulaciones

Las composiciones de la invención pueden comprender la forma amorfa del compuesto de Fórmula 1 o cualquiera de sus formas cristalinas I, II, III, IV, V o VI o una combinación de las mismas. En algunas realizaciones de la invención, se utiliza la forma amorfa del compuesto de Fórmula 1 para preparar la formulación. En algunas realizaciones, se utiliza una forma cristalina del compuesto de Fórmula 1 en las formulaciones. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula 1 utilizado es la forma cristalina I, o II, o III, o IV, o V, o VI. En algunas realizaciones, la forma amorfa del compuesto de Fórmula 1 se utiliza en combinación con una o más de las formas cristalinas I, II, III, IV, V o VI. En algunas realizaciones, la forma I del compuesto de Fórmula 1 se utiliza en combinación con una o más de la forma amorfa, forma II, forma III, forma IV, forma V o forma VI. En algunas realizaciones, la forma II del compuesto de Fórmula 1 se utiliza en combinación con una o más de las formas amorfas, forma I, forma III, forma IV, forma V o forma VI. En algunas realizaciones, la forma III del compuesto de Fórmula 1 se utiliza en combinación con una o más de las formas amorfas, forma I, forma II, forma IV, forma V o forma VI. En algunas realizaciones, la forma IV del compuesto de Fórmula 1 se utiliza en combinación con una o más de la forma amorfa, forma I, forma II, forma III, forma V o forma VI. En algunas realizaciones, la forma V del compuesto de Fórmula 1 se utiliza en combinación con una o más de las formas amorfas, forma I, forma II, forma III, forma IV o forma VI. En algunas realizaciones, la forma VI del compuesto de Fórmula 1 se utiliza en combinación con una o más de las formas amorfas, forma I, forma II, forma III, forma IV o forma V.

En algunas realizaciones de la invención, la adición de bicarbonato de sodio se realiza a la forma amorfa o cualquiera de las formas cristalinas I, II, III, IV, V o VI, o una mezcla de las mismas del compuesto de Fórmula 1 para convertirlo en una sal de sodio. En algunas realizaciones de la invención, la forma amorfa o cualquiera de las formas cristalinas I, II, III, IV, V o VI se formulan como sus sales de sodio, potasio, litio, magnesio, zinc o calcio.

Se prevé además, que la forma amorfa o cualquiera de las formas cristalinas del compuesto de fórmula 1, o una combinación de las mismas, se pueden fijar de forma liberable a polímeros biocompatibles para uso en formulaciones de liberación sostenida sobre, en o fijadas a inserciones para la administración tópica, intraocular, periocular o sistémica. La liberación controlada de un polímero biocompatible también se puede utilizar con un polímero hidrosoluble para formar una formulación instilable. La liberación controlada a partir de un polímero biocompatible, tal como, por ejemplo, microesferas o nanoesferas de PLGA, también se puede utilizar en una formulación adecuada para implantación intraocular o inyección para administración de liberación sostenida. Puede utilizarse cualquier polímero biodegradable y biocompatible adecuado.

Adicionalmente, la forma amorfa o cualquiera de las Formas cristalinas I, II, III, IV, V y VI, o combinaciones de las mismas, del compuesto de Fórmula 1 pueden ser adecuadas para uso en formulaciones de liberación sostenida, en donde la entidad farmacológica puede permanecer en forma de un sólido. Además, se prevé que la sal de calcio del ácido libre de cualquiera de estas formas sea útil en formulaciones de liberación lenta, como una formulación sólida, formulación en gel o formulación líquida.

Soluciones

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas estables del compuesto de Fórmula 1 para el tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades oculares. En algunos aspectos, la presente invención proporciona composiciones y métodos para estabilizar formulaciones líquidas del compuesto de Fórmula 1. En algunas realizaciones, las formulaciones líquidas del compuesto de Fórmula 1 se preparan disolviendo la forma amorfa o cualquiera de las formas cristalinas del compuesto de Fórmula 1, o una combinación de las mismas, en una solución acuosa estéril. En algunas realizaciones, la solución acuosa es una solución salina fisiológica o una solución tampón.

Se pueden elegir otros vehículos, tal como se conoce en la técnica, que incluyen pero no se limitan a: solución salina de equilibrio, solución salina, poliéteres hidrosolubles, tales como polietilenglicol, polivinilos, tales como poli(alcohol vinílico) y povidona, derivados de celulosa, tales como metilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa, derivados del petróleo, tales como aceite mineral y vaselina blanca, grasas animales, tales como lanolina, polímeros de ácido acrílico, tales como gel de carboxipolimetileno, grasas vegetales, tales como aceite de cacahuete y polisacáridos, tales como dextranos y glicosaminoglicanos, tales como hialuronato de sodio. Si se desea, se pueden añadir aditivos que se utilizan normalmente en las gotas para los ojos. Aditivos de este tipo incluyen agentes isotonizantes (p. ej., cloruro de sodio, etc.), agente tampón (p. ej., ácido bórico, monohidrógeno-fosfato de sodio, dihidrógeno-fosfato de sodio, etc.), conservantes (p. ej., cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, clorobutanol, etc.), espesantes (p. ej., sacáridos, tales como lactosa, manitol, maltosa, etc ; p. ej., ácido hialurónico o su sal, tal como hialuronato de sodio, hialuronato de potasio, etc .; p. ej., mucopolisacárido, tal como sulfato de condroitina, etc.; p. ej., poliacrilato de sodio, polímero de carboxivinilo, poliacrilato reticulado, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa u otros agentes conocidos por los expertos en la técnica).

La cantidad del compuesto de Fórmula 1 en las formulaciones de la invención puede variar en concentración desde

mente 50,0 mente 50,0 mente 50,0

mente 50,0

aproximadamente 47% a aproximadamente 50,0% p/v .

En algunas realizaciones, la cantidad de compuesto de Fórmula 1 es aproximadamente 0,5%, aproximadamente 1,0%, aproximadamente 1,5%, aproximadamente 2,0%, aproximadamente 2,5%, aproximadamente 3,0%, aproximadamente 3,5%, aproximadamente 4,0%, aproximadamente 4,5%, aproximadamente 5,0 %, aproximadamente 5,5%, aproximadamente 6,0%, aproximadamente 6,5%, aproximadamente 7,0%, aproximadamente 7,5%, aproximadamente 8,0%, aproximadamente 8,5%, aproximadamente 9,0%, aproximadamente 9,5, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45% o aproximadamente 50% p/v.

Una realización de la invención tiene una formulación de aproximadamente 1,0% a 10,0% p/v del compuesto de Fórmula 1. Una realización de la invención tiene una formulación de aproximadamente 0,01% a 10,0% p/v del compuesto de Fórmula 1. Una realización de la invención tiene una formulación de aproximadamente 5,0% a 10,0% p/v del compuesto de Fórmula 1. Una realización de la invención tiene una formulación de aproximadamente 10% a aproximadamente 50,0% p/v del compuesto de Fórmula 1. Una realización de la invención tiene una formulación de aproximadamente 10% a aproximadamente 20,0% p/v del compuesto de Fórmula 1. Una realización de la invención tiene una formulación de aproximadamente 10% a aproximadamente 35,0% p/v del compuesto de Fórmula 1.

En algunas realizaciones, con el fin de aumentar la estabilidad del compuesto de Fórmula 1, las formulaciones se tamponan mediante la adición de un componente tampón. En algunas realizaciones, la solución acuosa se tampona a un pH de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 8,0. En algunas realizaciones, el pH de la solución acuosa se tampona en un intervalo de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 8,0, aproximadamente 7,0 a aproximadamente 8.0, aproximadamente 7,5 a aproximadamente 8,0, aproximadamente 6,0 a aproximadamente 7,5, aproximadamente 6.5 a aproximadamente 7,5, aproximadamente 7,0 a aproximadamente 7,5, aproximadamente 6,0 a aproximadamente 7.0, aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7,0, aproximadamente 7,0 a aproximadamente 7,5 o aproximadamente 7.5 a aproximadamente 8,0. En algunas realizaciones, la solución acuosa se tampona a un pH de aproximadamente 6.0, aproximadamente 6,5, aproximadamente 7,0, aproximadamente 7,5, aproximadamente 8,0 o aproximadamente 8.5.

En algunas realizaciones, la solución acuosa se tampona a un pH de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 8,0 con fosfato de sodio monobásico. En algunas realizaciones, el pH de la solución acuosa se tampona en un intervalo de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 8,0, aproximadamente 7,0 a aproximadamente 8,0, aproximadamente 7.5 a aproximadamente 8,0, aproximadamente 6,0 a aproximadamente 7,5, aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7.5, aproximadamente 7,0 a aproximadamente 7,5, aproximadamente 6,0 a aproximadamente 7,0, aproximadamente 6.5 a aproximadamente 7,0, aproximadamente 7,0 a aproximadamente 7,5 o aproximadamente 7,5 a aproximadamente 8,0. En algunas realizaciones, la solución acuosa se tampona a un pH de aproximadamente 6,0, aproximadamente 6,5, aproximadamente 7,0, aproximadamente 7,5, aproximadamente 8,0 o aproximadamente 8,5 con fosfato de sodio monobásico. En algunas realizaciones, el tampón es fosfato de sodio dibásico.

Antioxidantes

En algunas realizaciones de la invención, las formulaciones del compuesto de Fórmula 1 contienen uno o más antioxidantes para prevenir la degradación oxidativa del compuesto de Fórmula 1, en donde el uno o más antioxidantes comprenden una sal de tiosulfato. En la invención, el uno o más antioxidantes utilizados en la formulación del compuesto de Fórmula 1 incluyen tiosulfato de sodio. En algunas realizaciones, los antioxidantes utilizados en la formulación del compuesto de Fórmula 1 incluyen una sal de metabisulfito. En algunas realizaciones, los antioxidantes comprenden bisulfato de sodio.

Otros antioxidantes que se pueden utilizar para formar formulaciones farmacéuticas de la invención incluyen, pero no se limitan a ésteres propílico, octílico y dodecílico del ácido gálico, hidroxianisol butilado (BHA, habitualmente adquirido como una mezcla de isómeros orto y meta), extracto de té verde, ácido úrico, cisteína, piruvato, ácido nordihidroguaiarético, ácido ascórbico, sales del ácido ascórbico, tales como palmitato de ascorbilo y ascorbato de sodio, ascorbil glucosamina, vitamina E (es decir, tocoferoles, tales como a-tocoferol), derivados de vitamina E (p. ej., acetato de tocoferilo), retinoides, tales como ácido retinoico, retinol, trans-retinol, cis-retinol, mezclas de trans-retinol y cis-retinol, 3-deshidrorretinol y derivados de vitamina A (p. ej., acetato de retinilo, palmitato de retinal y retinilo, también conocido como palmitato de tetinilo), citrato de sodio, sulfito de sodio, licopeno, antocianuros, bioflavinoides (p. ej., hesperitina, naringina, rutina y quercetina), superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa, hidroxitolueno butilado (BHT), indol 3-carbinol, picnogenol, melatonina, sulforafano, pregnenolona, ácido lipoico y 4-hidroxi-5-metil-3[2H]-furanona. En diversas realizaciones, uno o más de los antioxidantes anteriores están excluidos o están presentes en cantidades menos eficaces, ya sea solos o en combinación.

En algunas realizaciones, la cantidad de antioxidantes utilizados está en el intervalo de aproximadamente 0,01-0,5% p/v. En algunas realizaciones, la cantidad de antioxidantes utilizada está en el intervalo de aproximadamente 0,1-aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,2-aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,3-aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,4-aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,01-aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,1-aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,2-aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,3 aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,01-aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,1-aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,2-aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,01-aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,1-aproximadamente 0,2% o aproximadamente 0,01-aproximadamente 0,1%. En algunas realizaciones, el tiosulfato de sodio está presente en una cantidad que proporciona estabilidad antioxidante a la formulación, y la cantidad de tiosulfato de sodio como porcentaje en peso de todos los antioxidantes totales es superior al 50% en peso.

Rociado

En algunas realizaciones, la estabilidad del compuesto de Fórmula 1 en las formulaciones se mejora adicionalmente rociando la formulación con un gas inerte. Se puede utilizar una diversidad de gases inertes como material de rociado, incluyendo, pero no limitados a nitrógeno, argón y helio. En algunas realizaciones, el gas inerte es nitrógeno. El rociado se lleva a cabo generalmente hasta que el oxígeno se reduce o se elimina por completo de las formulaciones del compuesto de Fórmula 1. El período de tiempo para el rociado depende de varios factores, incluyendo la cantidad de formulación, la eficacia de la agitación y el caudal del gas inerte. En algunas realizaciones, el rociado se realiza burbujeando el gas inerte a través de las formulaciones durante un período de aproximadamente 1 minaproximadamente 12 h. En algunas realizaciones, las formulaciones se rocían durante un período de aproximadamente 1 min-aproximadamente 11 h, aproximadamente 1 min-aproximadamente 10 h, aproximadamente 1 min- aproximadamente 9 h, aproximadamente 1 min-aproximadamente 8 h, aproximadamente 1 minaproximadamente 7 h, aproximadamente 1 min-aproximadamente 6 h, aproximadamente 1 min-aproximadamente 5 h, aproximadamente 1 min-aproximadamente 4 h, aproximadamente 1 min-aproximadamente 3 h, aproximadamente 1 min-aproximadamente 2 h, aproximadamente 1 min-aproximadamente 1 h, aproximadamente 1 minaproximadamente 45 min, aproximadamente 1 min-aproximadamente 30 min, aproximadamente 1 minaproximadamente 15 min, aproximadamente 1 min-aproximadamente 10 min, aproximadamente 1 minaproximadamente 9 min, aproximadamente 1 min -aproximadamente 8 min, aproximadamente 1 minaproximadamente 7 min, aproximadamente 1 min-aproximadamente 6 min, aproximadamente 1 minaproximadamente 5 min, aproximadamente 1 min-aproximadamente 4 min, aproximadamente 1 minaproximadamente 3 min, aproximadamente 1 min-aproximadamente 2 min. En algunas realizaciones, el rociado se realiza durante menos de aproximadamente 1 minuto.

Excipientes y Componentes Adicionales

La solubilidad de los componentes de las presentes composiciones puede potenciarse mediante un tensioactivo u otro co-disolvente apropiado en la composición. Codisolventes de este tipo incluyen polisorbato 20, 60 y 80, Pluronic® F68, F-84 y P-103, ciclodextrina u otros agentes conocidos por los expertos en la técnica. El tensioactivo que puede utilizarse para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a tensioactivos hidrofílicos, tensioactivos lipofílicos y mezclas de los mismos. Es decir, se puede emplear una mezcla de tensioactivos hidrofílicos, se puede emplear una mezcla de tensioactivos lipofílicos, o una mezcla de al menos un tensioactivo hidrofílico y al menos un agente tensioactivo lipofílico. El tensioactivo puede ser cualquier compuesto adecuado, no tóxico que no es reactivo con el medicamento y que reduce sustancialmente la tensión superficial entre el medicamento, el excipiente y el sitio de administración.

En algunas realizaciones, las formulaciones de la invención no contienen tensioactivos. En algunas realizaciones, las formulaciones de la invención son formulaciones tópicas que no contienen tensioactivos. En algunas realizaciones adicionales, las formulaciones no contienen sustancialmente tensioactivo, es decir, contienen menos de aproximadamente 0,0001% en peso de agentes tensioactivos. En algunas realizaciones, las formulaciones no contienen esencialmente tensioactivos.

Sin embargo, si se desea, las formulaciones pueden contener agentes tensioactivos empleados convencionalmente en formulaciones tópicas, tales como ácido oleico, lecitina, trioleato de sorbitán, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, monolaurato de polioxietilen (20)-sorbitano, monoestearato de polioxietilen (20)-sorbitano, monooleato de polioxietileno. (20)-sorbitano, copolímeros de bloque de polioxipropileno/polioxietileno, copolímeros de bloque de polioxipropileno/polioxietileno/etilendiamina o aceite de ricino etoxilado, en que la proporción de agentes tensioactivos, si están presentes, puede ser de aproximadamente 0,0001 a 1% en peso, o aproximadamente 0,001 a 0,1% en peso, basado en la formulación total. Otros agentes tensioactivos/emulsionantes adecuados serían conocidos por un experto en la técnica y se enumeran en el CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, vol. 2, 7 a edición (1997).

Otros vehículos acuosos adecuados incluyen, pero no se limitan a solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Las suspensiones acuosas pueden incluir agentes de suspensión, tales como derivados de celulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona y goma de tragacanto, y un agente humectante tal como lecitina. Conservantes adecuados para suspensiones acuosas incluyen p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo. En algunas realizaciones, las formulaciones de la presente invención no contienen o esencialmente no contienen agentes de suspensión. En algunas realizaciones adicionales, las formulaciones son soluciones que no contienen agentes de suspensión.

Agentes quelantes que se pueden utilizar para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), EDTa disódico, edetato de calcio disódico, EDTA trisódico, albúmina, transferrina, desferoxamina, desferal, mesilato de desferoxamina, EDTA tetrasódico y EDTA dipotásico, metasilicato de sodio o combinaciones de cualquiera de estos.

Conservantes que pueden utilizarse para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a purita, peróxidos, perboratos, imidazolidinil urea, diazolidinil urea, fenoxietanol, cloruros de alconio que incluyen cloruros de benzalconio, metilparabeno, etilparabeno y propilparabeno. En otras realizaciones, conservantes adecuados para las composiciones de la invención incluyen: cloruro de benzalconio, purita, peróxidos, perboratos, timerosal, clorobutanol, metil parabeno, propil parabeno, alcohol feniletílico, edetato disódico, ácido sórbico, Onamer M u otros agentes conocidos por los expertos en la técnica. En algunas realizaciones de la invención, conservantes de este tipo pueden emplearse a un nivel de 0,004% a 0,02% p/v. En algunas composiciones de la presente solicitud, el conservante, por ejemplo, cloruro de benzalconio, metil parabeno y/o propil parabeno, puede emplearse a un nivel de aproximadamente 0,001% a menos de aproximadamente 0,01%, p. ej., de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 0,008% o aproximadamente 0,005% p/v. Se ha encontrado que una concentración de cloruro de benzalconio de aproximadamente 0,005% puede ser suficiente para preservar las composiciones de la presente invención del ataque microbiano. Por ejemplo, gotas o formulaciones oftálmicas para aplicación a la piel pueden utilizar una mezcla de metil y propil parabenos a aproximadamente 0,02% p/v y aproximadamente 0,04% p/v, respectivamente. En algunas realizaciones, estas formulaciones utilizan metil parabeno y/o propil parabeno en cantidades de hasta aproximadamente 0,02% p/v y hasta aproximadamente 0,04% p/v, respectivamente, lo que abarca las realizaciones en las que no se utiliza metil parabeno o propil parabeno. En diversas realizaciones, los conservantes están esencialmente excluidos.

Se pueden preferir los conservantes para evitar la contaminación microbiana durante el uso. Conservantes adecuados incluyen: cloruro de benzalconio, timerosal, clorobutanol, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, alcohol feniletílico, imidazolidinil urea, diazolidinil urea, fenoxietanol, edetato disódico, ácido sórbico, Onamer M u otros agentes conocidos por los expertos en la técnica. En los productos oftálmicos de la técnica anterior, conservantes de este tipo pueden emplearse a un nivel de 0,004% a 0,02%.

En algunas de las composiciones de la presente solicitud, se utilizan en combinación metil parabeno y propil parabeno.

En las composiciones de la presente solicitud, el conservante cloruro de benzalconio puede emplearse a un nivel de aproximadamente 0,001% a menos de aproximadamente 0,01%, p. ej., de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 0,008%, o aproximadamente 0,005% en peso.

También pueden añadirse otros agentes, tales como agentes antimicrobianos, para evitar el deterioro durante el almacenamiento, es decir, para inhibir el crecimiento de microbios tales como levaduras y mohos. Agentes antimicrobianos adecuados se seleccionan típicamente del grupo que consiste en los ésteres metílico y propílico del ácido p-hidroxibenzoico (es decir, metil y propil parabeno), benzoato sódico, ácido sórbico, imidurea, Purite, peróxidos, perboratos y combinaciones de los mismos.

En algunas realizaciones, las formulaciones de la invención incluyen uno o más lubricantes. Lubricantes que se pueden utilizar para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerol, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (p. ej., aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar o mezclas de los mismos. Lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice síloide, un aerosol coagulado de sílice sintética o mezclas de los mismos. Opcionalmente se puede añadir un lubricante, en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de la composición farmacéutica. En algunas realizaciones, las formulaciones no contienen o esencialmente no contienen lubricantes. En algunas realizaciones adicionales, las formulaciones son soluciones que no contienen agentes lubricantes.

Las formulaciones de la invención pueden incluir uno o más agentes espesantes. Agentes espesantes que pueden utilizarse para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, neopentanoato de isodecilo, escualeno, aceite mineral, benzoato C¹²-C¹⁵ y poliisobuteno hidrogenado. Pueden ser deseables agentes que no alteren otros compuestos del producto final, tales como agentes espesantes no iónicos. La selección de agentes espesantes adicionales está dentro del conocimiento de un experto en la técnica. En algunas realizaciones, las formulaciones no contienen esencialmente agentes espesantes. En algunos casos, las formulaciones no contienen agentes espesantes. En algunas realizaciones, las formulaciones son soluciones que no contienen agentes espesantes.

Las formulaciones de la invención pueden incluir, además, otros ingredientes activos farmacológicos siempre que no contradigan el propósito de la presente invención. En una combinación de varios ingredientes activos, sus contenidos respectivos pueden aumentarse o disminuirse de manera adecuada en consideración de sus efectos y seguridad.

Estabilidad y Degradación

El total del compuesto de productos de degradación de Fórmula 1 formado en las formulaciones de la presente invención es menos del 1,0% cuando se almacena a una temperatura de 40 °C durante un período de un mes. En algunas realizaciones adicionales, los productos de degradación totales del compuesto de Fórmula 1 formado son menos de aproximadamente 0,9%, aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,7%, aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,2%, o aproximadamente el 0,1% cuando se almacena a una temperatura de 40 °C durante un período de un mes.

En algunas realizaciones adicionales, el total de productos de degradación del compuesto de Fórmula 1 formado en las formulaciones de la presente invención es inferior al 1,0% cuando se almacena a una temperatura de 40 °C durante un período de aproximadamente dos meses, aproximadamente tres meses, aproximadamente cuatro meses, aproximadamente cinco meses, aproximadamente seis meses.

En algunos casos, la formulación farmacéuticamente aceptable caduca en aproximadamente 1-5 años. En algunos casos, la formulación caduca en aproximadamente 1,2, 3 o 4 años. En algunos casos, la formulación caduca en más de 5 años. En algunos casos, la formulación caduca en menos de un año. En algunos casos, la formulación caduca en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 meses.

En algunos casos, el total de productos de degradación del compuesto de Fórmula 1 en el momento de la caducidad del producto se encuentra en el intervalo de más de 0,1-10%. En algunos casos, el producto de degradación total en el momento de la caducidad está en el intervalo de aproximadamente 0,01-1, aproximadamente 0,01-2, aproximadamente 0,01-3, aproximadamente 0,01-4, aproximadamente 0,01-5, aproximadamente 0,01-6, aproximadamente 0,01- 7, aproximadamente 0,01-8 o aproximadamente 0,01-9, aproximadamente 1-2, aproximadamente 1-3, aproximadamente 1-4, aproximadamente 1-5, aproximadamente 1-6, aproximadamente 1-7, aproximadamente 1-8, aproximadamente 1-9, aproximadamente 2-3, aproximadamente 3-4, aproximadamente 2-5, aproximadamente 2-6, aproximadamente 2-7, aproximadamente 2-8, aproximadamente 2-9, aproximadamente 3-4, aproximadamente 3-5, aproximadamente 3 -6, aproximadamente 3-7, aproximadamente 3-8, aproximadamente 3-9, aproximadamente 3-10, aproximadamente 4-5, aproximadamente 4-6, aproximadamente 4-7, aproximadamente 4-8, aproximadamente 4-9, aproximadamente 4 -10, aproximadamente 5-6, aproximadamente 5-7, aproximadamente 5-8, aproximadamente 5-9, aproximadamente 5-10, aproximadamente 6-7, aproximadamente 6-8, aproximadamente 6-9, aproximadamente 6-10, aproximadamente 7 -8, aproximadamente 7-9, aproximadamente 7-10, aproximadamente 8­ 9, aproximadamente 8-10 o aproximadamente 9-10%. En algunas realizaciones, la cantidad de producto de degradación total en el momento de la caducidad es aproximadamente 1%, aproximadamente 2%, aproximadamente 3%, aproximadamente 4%, aproximadamente 5%, aproximadamente 6%, aproximadamente 7%, aproximadamente 8%, aproximadamente 9%, aproximadamente 10%. En algunas realizaciones, la cantidad de producto de degradación total en el momento de la caducidad es aproximadamente 0,01%, aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,15%, aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,25%, aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,35%, aproximadamente 0,40%, aproximadamente 0,45%, aproximadamente 0,50%, aproximadamente 0,55%, aproximadamente 0,60%, aproximadamente 0,65%, aproximadamente 0,70%, aproximadamente 0,75%, aproximadamente 0,80%, aproximadamente 0,85%, aproximadamente 0,90%, aproximadamente 0,95% o aproximadamente 1,0%.

En algunos casos, las formulaciones farmacéuticas del compuesto de Fórmula 1 se almacenan entre -5 y 65 °C. En algunos casos, las formulaciones se pueden almacenar a aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C o aproximadamente 65 °C. En diversas realizaciones, las composiciones se almacenan a temperatura ambiente o por debajo de ella.

II______ Métodos de Tratamiento

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula 1 está presente en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéutico para reducir los síntomas del ojo seco en un promedio de al menos aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, más del 90%, o eliminar sustancialmente los síntomas del ojo seco.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está presente en una cantidad suficiente para disminuir la neovascularización retiniana en un ojo tratado de un sujeto en un promedio de al menos aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, más del 90%, o eliminar sustancialmente la neovascularización retiniana.

En algunas realizaciones, una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula 1 es una dosis diaria de aproximadamente 1x 10-10, 1x 10-9, 1x 10-8, 1x 10-7, 1x 10-6, 1x 10-5, 1x 10-4, 1x 10-3, 1x 10-2, 1x 10-1, 1, 1x 101, 1x 102 gramos.

Administración

Las formulaciones de la presente invención pueden basarse en muchos modos de administración adecuados. El suministro a las regiones afectadas del cuerpo se puede lograr mediante administración local o sistémica. Se describen formulaciones adecuadas y soportes adicionales en Remington "The Science and Practice of Pharmacy" (20‘ edición, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore MD).

Con el fin de reducir la inflamación en los trastornos oculares, la composición farmacéutica de la invención se administra preferiblemente a la retina, el espacio intraocular, la superficie ocular, la inervación de interconexión, la conjuntiva, las glándulas lagrimales o las glándulas de Meibomio.

En algunas realizaciones, el agente terapéutico se administra por vía tópica. En algunas realizaciones, el agente terapéutico se administra por vía tópica, mediante un colirio. Si se administran combinaciones de agentes como composiciones separadas, se pueden administrar por la misma vía o por vías diferentes. Si se administran combinaciones de agentes en una única composición, se pueden administrar por cualquier vía adecuada. En algunas realizaciones, las combinaciones de agentes se administran como una única composición por vía tópica. En diversas realizaciones, se administra una cantidad eficaz del agente terapéutico a la superficie del ojo sin la administración de una cantidad eficaz de agente terapéutico a la piel.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula 1 se administra en una sola dosis. También puede utilizarse una dosis única del compuesto de Fórmula 1 cuando se co-administra con otra sustancia (p. ej., un analgésico) para el tratamiento de una afección aguda.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula 1 (solo o en combinación con otros fármacos) se administra en múltiples dosis. La dosificación puede ser aproximadamente una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces, seis veces, siete veces, ocho veces, nueve veces, diez veces o más de diez veces al día. La dosificación puede ser aproximadamente una vez al año, dos veces al año, cada seis meses, cada 4 meses, cada 3 meses, cada 60 días, una vez al mes, una vez cada dos semanas, una vez a la semana o una vez cada dos días. En una realización, el fármaco es un analgésico. En otra realización, el compuesto de Fórmula 1 y otra sustancia terapéutica se administran juntos aproximadamente una vez al día a aproximadamente 10 veces al día. En otra realización, la administración del compuesto de Fórmula 1 y otra sustancia terapéutica continúa durante menos de aproximadamente 7 días. En aún otra realización, la co-administración continúa durante más de aproximadamente 6, 10, 14, 28 días, dos meses, seis meses o un año. En algunos casos, la dosificación co-administrada se mantiene el tiempo que sea necesario, p. ej., la dosificación para la inflamación crónica.

La administración de las composiciones de la invención puede continuar el tiempo que sea necesario. En algunas realizaciones, una composición de la invención se administra durante más de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 o 28 días. En algunas realizaciones, una composición de la invención se administra durante menos de 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 día. En algunas realizaciones, una composición de la invención se administra de forma crónica sobre una base continua, p. ej., para el tratamiento del dolor crónico.

La dosificación del compuesto de formulaciones de Fórmula 1 de la invención se puede encontrar mediante experimentación rutinaria. La dosis diaria puede variar de aproximadamente 1x 10-8g a 5000 mg. El intervalo de dosis diaria puede depender de la forma del compuesto de Fórmula 1, p. ej., los ésteres o sales utilizados y/o la vía de administración, tal como se describe en esta memoria. Por ejemplo, para la administración sistémica, intervalos de dosis diaria típicos son, p. ej., aproximadamente 1-5000 mg o aproximadamente 1-3000 mg o aproximadamente 1­ 2000 mg o aproximadamente 1-1000 mg o aproximadamente 1-500 mg o aproximadamente 1-100 mg o aproximadamente 10-5000 mg o aproximadamente 10-3000 mg o aproximadamente 10-2000 mg o aproximadamente 10-1000 mg o aproximadamente 10-500 mg o aproximadamente 10-200 mg o aproximadamente 10-100 mg o aproximadamente 20-2000 mg o aproximadamente 20-1500 mg o aproximadamente 20-1000 mg o aproximadamente 20-500 mg o aproximadamente 20-100 mg o aproximadamente 50-5000 mg o aproximadamente 50-4000 mg o aproximadamente 50-3000 mg o aproximadamente 50-2000 mg o aproximadamente 50-1000 mg o aproximadamente 50-500 mg o aproximadamente 50-100 mg aproximadamente 100-5000 mg o aproximadamente 100-4000 mg o aproximadamente 100-3000 mg o aproximadamente 100-2000 mg o aproximadamente 100-1000 mg o aproximadamente 100-500 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria del compuesto de Fórmula 1 es aproximadamente 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 o 1000 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria del compuesto de Fórmula 1 es de 10 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria del compuesto de Fórmula 1 es de 100 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria del compuesto de Fórmula 1 es 500 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria del compuesto de Fórmula 1 es 1000 mg.

Para la administración tópica a la superficie ocular, los intervalos típicos de dosis diarias son, p. ej., aproximadamente 1 x 10-8g a 5,0 g, o aproximadamente 1 x 10-8g a 2,5 g o aproximadamente 1 x 10-8g a 1,00 g o aproximadamente 1 x 10-8g a 0,5 g o aproximadamente 1 x 10-8g a 0, 25 g o aproximadamente 1 x 10-8g a 0,1 g o aproximadamente 1 x 10-8g a 0,05 g o aproximadamente 1 x 10-8g a 0,025 g o aproximadamente 1 x 10-8g a 1 x 10-2g o aproximadamente 1 x 10-8g 5 x 10-3g o aproximadamente 1 x 10-8g a 2,5 x 10-3g o aproximadamente 1 x 10-8g a 1 x 10-3g o aproximadamente 1 x 10-8g a 5 x 10-4g o aproximadamente 1 x 10-7g a 5,0 g o aproximadamente 1 x 10-7g a 2,5 g o aproximadamente 1 x 10-7g a 1,00 g o aproximadamente 1 x 10-7g a 0,5 g o aproximadamente 1 x 10-7g a 0,25 g o aproximadamente 1 x 10-7g a 0,1 g o aproximadamente 1 x 10-7g a 0,05 g o aproximadamente 1 x 10-7g a 0,025 g o aproximadamente 1 x 10-7g a 1 x 10-2g o aproximadamente 1 x 10-7g a 5 x 10-3g o aproximadamente 1 x 10-7g a 2,5 x 10-3g o aproximadamente 1 x 10-7g a 1 x 10-3g o aproximadamente 1 x 10-7g a 5 x 10-4g o aproximadamente 1 x 10-6g a 5,0 g 0 aproximadamente 1 x 10-6g a 2,5g o aproximadamente 1 x 10-6g a 1 g o aproximadamente 1 x 10-6g a 0,5 g o aproximadamente 1 x 10-6g a 0,25 g o aproximadamente 1 x 10-6g a 0,1 g o aproximadamente 1 x 10-6g a 5 x 10-2g o aproximadamente 1 x 10-6g a 5 x 10-2g o aproximadamente 1 x 10-6g a 2,5 x 10-2g o aproximadamente 1 x 10-6g a 1 x 10-2g o aproximadamente 1 x 10-6g a 5 x 10-3g o aproximadamente 1 x 10-6g a 2,5 x 10-3g o aproximadamente 1 x 10-6g a 1 x 10-3g o aproximadamente 1 x 10-6g a 5 x 10-4g o aproximadamente 1 x 10-5g a 5g o aproximadamente 1 x 10-5g a 2,5 g o aproximadamente 1 x 10-5g a 1 g o aproximadamente 1 x 10-5g a 0,5g o aproximadamente 1 x 10-5g a 0,25 g o aproximadamente 1 x 10-5g a 0,1 g o aproximadamente 1 x 10-5g a 0,05 g o aproximadamente 1 x 10-5g a 2,5 x 10-2g o aproximadamente 1 x 10-5g a 1 x 10-2g o aproximadamente 1 x 10-5g a 5 x 10-3g o aproximadamente 1x10-5g a 2,5 x 10-3g o aproximadamente 1 x 10-5g a 1 x 10-3g o aproximadamente 1 x 10-5g a 5 x 10-4g. En algunas realizaciones, la dosis diaria del compuesto de Fórmula 1 es de aproximadamente 1x 10-7, 1 x 10-6, 1 x 10-5, 1 x 10-4, 1 x 10-3g, 1 x 10-2g, 1 x 101g o 1 g. En algunas realizaciones, la dosis diaria del compuesto de Fórmula 1 es 1 x 10-7g. En algunas realizaciones, la dosis diaria del compuesto de Fórmula 1 es 1 x 10-5g. En algunas realizaciones, la dosis diaria del compuesto de Fórmula 1 es 1 x 10-3g. En algunas realizaciones, la dosis diaria del compuesto de Fórmula 1 es 1 x 10-2g. En algunas realizaciones, la dosis del sujeto varía de aproximadamente 1 x 10-8g a 5,0 g o de aproximadamente 1 x 10-8g a 2,5 g o de aproximadamente 1 x 10-8g a 1,00 g o de aproximadamente 1 x 10-8g a 0,5 g, o de aproximadamente 1 x 10-8g a 0,25 g o de aproximadamente 1 x 10-8g a 0,1 g o de aproximadamente 1 x 10-8g a 0,05 g o de aproximadamente 1 x 10-8g a 0,025 g o de aproximadamente 1 x 10-8g a 1 x 10-2g o de aproximadamente 1 x 10-8g a 5 x 10-3g o de aproximadamente 1 x 10-8g a 2,5 x 10-3g o de aproximadamente 1 x 10-8g a 1 x 10-3g o de aproximadamente 1 x 10-8g a 5 x 10-4g o de aproximadamente 1 x 10-7g a 5,0 g o de aproximadamente 1 x 10-7g a 2,5 g o de aproximadamente 1 x 10-7g a 1,00 g o de aproximadamente 1 x 10-7g a 0,5 g o de aproximadamente 1 x 10-7g a 0,25 g o de aproximadamente 1 x 10-7g a 0 1 g o de aproximadamente 1 x 10-7g a 0,05 g o de aproximadamente 1 x 10-7g a 0,025 g o de aproximadamente 1 x 10-7g a 1 x 10-2g o de aproximadamente 1 x 10-7g a 5 x 10-3g o de aproximadamente 1 x 10-7g a 2,5 x 10-3g o de aproximadamente 1 x 10-7g a 1 x 10-3g o de aproximadamente 1 x 10-7g a 5 x 10-4g o de aproximadamente 1 x 10-6g a 5,0 g o de aproximadamente 1 x 10-6g a 2,5 g o de aproximadamente 1 x 10-6g a 1 g o de aproximadamente 1 x 10-6g a 0,5 g o de aproximadamente 1 x 10-6g a 0,25 g o de aproximadamente 1 x 10-6g a 0,1 g o de aproximadamente 1 x 10-6g a 5 x 10-2g o de aproximadamente 1 x 10-6g a 5 x 10-2g o de aproximadamente 1 x 10-6g a 2,5 x 10-2g o de aproximadamente 1 x 10-6g a 1 x 10-2g o de aproximadamente 1 x 10-6g a 5 x 10-3g o de aproximadamente 1 x 10-6g a 2,5 x 10-3g o de aproximadamente 1 x 10-6g a 1 x 10-3g o de aproximadamente 1 x 10-6g a 5 x 10-4g o de aproximadamente 1x10-5g a 5 g o de aproximadamente 1 x 10-5g a 2,5 g o de aproximadamente 1 x 10-5g a 1 g o de aproximadamente 1 x 10-5g a 0,5 g o de aproximadamente 1 x 10-5g a 0,25 g o de aproximadamente 1 x 10-5g a 0,1 g o de aproximadamente 1 x 10-5g a 0,05 g o de aproximadamente 1 x 10-5g a 2,5 x 10-2g o de aproximadamente 1 x 10-5g a 1 x 10-2g o de aproximadamente 1 x 10-5g a 5 x 10-3g o de aproximadamente 1 x 10-5g a 2,5 x 10-3g o de aproximadamente 1 x 10-5g a 1 x 10-3g o de aproximadamente 1 x 10-5g a 5 x 10-4g. En algunas realizaciones, la dosis individual tal como se describe arriba se repite 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 veces al día.

En algunas realizaciones de la invención, las formulaciones tópicas de la invención liberan suficiente agente terapéutico por vía intraocular o periocular como para mantener un nivel del compuesto de Fórmula 1 de al menos aproximadamente 10 nM, aproximadamente 50 nM, aproximadamente 100 nM, aproximadamente 150 nM, aproximadamente 200 nM, aproximadamente 250 nM, aproximadamente 300 nM, aproximadamente 350 nM, aproximadamente 500 nM, aproximadamente 600 nM, aproximadamente 700 nM, aproximadamente 800 nM, aproximadamente 900 nM, aproximadamente 1 mM, aproximadamente 2 mM, aproximadamente 3 mM, aproximadamente 5 mM, aproximadamente 6 mM, aproximadamente 7 mM, aproximadamente 8 mM, aproximadamente 9 mM, aproximadamente 10 mM, aproximadamente 15 mM, aproximadamente 20 mM o aproximadamente 25 mM de una dosis a otra.

En algunas realizaciones de la invención, una formulación de gotas para los ojos de la invención libera suficiente agente terapéutico por vía intraocular o periocular como para lograr un nivel del compuesto de Fórmula 1 en la retina de al menos aproximadamente 10 nM, aproximadamente 50 nM, aproximadamente 100 nM, aproximadamente 150 nM, aproximadamente 200 nM, aproximadamente 250 nM, aproximadamente 300 nM, aproximadamente 350 nM, aproximadamente 500 nM, aproximadamente 600 nM, aproximadamente 700 nM, aproximadamente 800 nM, aproximadamente 900 nM, aproximadamente 1 mM, aproximadamente 2 mM, aproximadamente 3 mM, aproximadamente 5 mM, aproximadamente 6 mM, aproximadamente 7 mM, aproximadamente 8 mM, aproximadamente 9 mM, aproximadamente 10 mM, aproximadamente 15 mM, aproximadamente 20 mM o aproximadamente 25 mM de una dosis a otra. En algunas realizaciones adicionales, el nivel de compuesto de Fórmula 1 en la retina alcanzado por los agentes terapéuticos liberados por las formulaciones de gotas para los ojos de la presente invención es menos de aproximadamente 10 nM. En algunas realizaciones, el nivel de Fórmula 1 en la retina es menos de aproximadamente 9 nM, aproximadamente 8 nM, aproximadamente 7 nM, aproximadamente 6 nM, aproximadamente 5 nM, aproximadamente 4 nM, aproximadamente 3 nM, aproximadamente 2 nM o aproximadamente 1 nM. En algunos casos, esencialmente ninguna cantidad de compuesto de Fórmula 1 de las formulaciones de gotas para los ojos de la invención llega a la retina. En algunos casos, ninguna cantidad del compuesto de Fórmula 1 de las formulaciones de gotas para los ojos de la invención llega a la retina. En algunos casos, las formulaciones de la invención también pueden utilizarse para dispositivos y formulaciones intraoculares o perioculares de liberación lenta o sostenida. En algunas realizaciones, un intervalo de dosis típico es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg del compuesto de Fórmula 1 liberado a lo largo del período de dosificación. En otras realizaciones, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 1 a aproximadamente 25 mg, aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 25 mg o aproximadamente 15 mg a aproximadamente 50 mg se liberan a lo largo del período de dosificación. El período de dosificación para formulaciones y dispositivos intraoculares o perioculares de liberación lenta, típicamente varía de aproximadamente 10 días a aproximadamente 1 año, aproximadamente 30 días a aproximadamente 1 año, aproximadamente 60 días a aproximadamente 1 año, aproximadamente 3 meses a aproximadamente 1 año, aproximadamente 4 meses a aproximadamente 1 año, aproximadamente 5 meses a aproximadamente 1 año o aproximadamente 6 meses a aproximadamente 1 año. En algunas realizaciones, los dispositivos y las formulaciones intraoculares o perioculares de liberación lenta liberan el agente terapéutico a lo largo de un período de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 9 meses, aproximadamente 1 mes a aproximadamente 8 meses, aproximadamente 1 mes a aproximadamente 7 meses, aproximadamente 1 mes a aproximadamente 6 meses, aproximadamente 1 mes a aproximadamente 5 meses, aproximadamente 1 mes a aproximadamente 4 meses o aproximadamente 1 mes a aproximadamente 3 meses. En otras realizaciones, las formulaciones y los dispositivos de liberación lenta liberan el agente terapéutico hasta por 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 12 meses, 18 meses, 2 años, 30 meses o 3 años.

En algunas realizaciones de la invención, la formulación o implantaciones de liberación sostenida liberan suficiente agente terapéutico intraocular o periocularmente como para mantener un nivel del compuesto de Fórmula 1 de al menos aproximadamente 10 nM, aproximadamente 50 nM, aproximadamente 100 nM, aproximadamente 150 nM, aproximadamente 200 nM, aproximadamente 250 nM, aproximadamente 300 nM, aproximadamente 350 nM, aproximadamente 500 nM, aproximadamente 600 nM, aproximadamente 700 nM, aproximadamente 800 nM, aproximadamente 900 nM, aproximadamente 1 mM, aproximadamente 2 mM, aproximadamente 3 mM, aproximadamente 5 mM, aproximadamente 6 mM, aproximadamente 7 mM, aproximadamente 8 mM, aproximadamente 9 mM, aproximadamente 10 mM, aproximadamente 15 mM, aproximadamente 20 mM o aproximadamente 25 mM a lo largo de 1 año En algunas realizaciones de la invención, la formulación o implantaciones de liberación sostenida liberan suficiente agente terapéutico intraocular o periocularmente como para mantener un nivel del compuesto de Fórmula 1 de al menos aproximadamente 10 nM, aproximadamente 50 nM, aproximadamente 100 nM, aproximadamente 150 nM, aproximadamente 200 nM, aproximadamente 250 nM, aproximadamente 300 nM, aproximadamente 350 nM, aproximadamente 500 nM, aproximadamente 600 nM, aproximadamente 700 nM, aproximadamente 800 nM, aproximadamente 900 nM, aproximadamente 1 mM aproximadamente 2 mM, aproximadamente 3 mM, aproximadamente 5 mM, aproximadamente 6 mM, aproximadamente 7 mM, aproximadamente 8 mM, aproximadamente 9 mM, aproximadamente 10 mM, aproximadamente 15 mM, aproximadamente 20 mM o aproximadamente 25 mM a lo largo de 6 meses.

La administración se puede realizar varias veces al día por el ojo, preferiblemente de una a diez veces, más preferiblemente de una a cuatro veces, lo más preferiblemente una vez al día. El tamaño de la gota administrada puede estar en el intervalo de aproximadamente 10-100 pl, aproximadamente 10-90 pl, aproximadamente 10-80 pl, aproximadamente 10-70 pl, aproximadamente 10-60 pl, aproximadamente 10-50 pl, aproximadamente 10-40 pl, aproximadamente 10- 30 pl, aproximadamente 20-100 pl, aproximadamente 20-90 pl, aproximadamente 20-80 pl, aproximadamente 20-70 pl, aproximadamente 20-60 pl, aproximadamente 20-50 pl, aproximadamente 20-40 pl o aproximadamente 20-30 pl. Una realización de la invención administra una gota en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 pl. Una realización de la invención administra una gota en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 pl. Una realización de la invención administra una gota en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 pl. Una realización de la invención administra una gota en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 40 pl. Una realización de la invención administra una gota en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 pl.

Las formulaciones de la invención se pueden administrar varias gotas por vez, de una a cuatro gotas, preferiblemente de una a tres gotas, más preferiblemente de una a dos gotas y lo más preferiblemente de una gota al día. En una realización, las formulaciones de la invención se administran aproximadamente una gota por vez y una vez al día.

Las formulaciones de la invención pueden envasarse en forma multidosis o en forma de dosis única. En algunos casos, las formulaciones se envasan en formas multidosis. En algunas realizaciones, las formulaciones se envasan como unidades de dosis única. En algunas realizaciones de la invención, el envasado de dosis única de las formulaciones puede ofrecer varias ventajas sobre el envasado de multidosis, incluyendo el control de la dosis, mayor cumplimiento por parte del paciente, etiquetado mejorado del producto y reducción de falsificaciones. En diversas realizaciones, el envasado de dosis única de las formulaciones de la invención puede estar en forma de viales, ampollas, tubos, botellas, bolsas, paquetes, jeringas o blísteres. En algunas realizaciones, los recipientes de dosis única se pueden agrupar y colocar en recipientes adicionales. En algunas realizaciones, el recipiente secundario es una bolsa.

Las formulaciones de la invención se pueden administrar varias gotas por vez, de una a cuatro gotas, de una a tres gotas y una a dos gotas o una gota al día.

III. Kits

Las composiciones de la presente invención también se pueden proporcionar en forma de kits. Los kits incluyen una composición de la invención en un envase adecuado, y el material escrito puede incluir instrucciones de uso, discusión de los estudios clínicos y lista de efectos secundarios. El kit puede contener, además, otro agente terapéutico que es co-administrado con la composición de Fórmula 1 de la invención. En algunas realizaciones, el agente terapéutico y la composición de Fórmula 1 de la invención se proporcionan como composiciones separadas en recipientes separados dentro del kit. En algunas realizaciones, el agente terapéutico y la composición de Fórmula 1 de la invención se proporcionan como una sola composición dentro de un recipiente en el kit. En la técnica se conocen envases adecuados y artículos adicionales para su uso (p. ej., taza medidora para preparaciones líquidas, envoltura de papel de aluminio para minimizar la exposición al aire o dispensadores) y pueden incluirse en el kit.

Ejemplos

Ejemplo 1 (para referencia): Estabilidad de una solución al 5,0% del compuesto de Fórmula 1

Se prepararon tres soluciones acuosas separadas al 5,0% del compuesto de Fórmula 1 y se dejaron reposar a temperaturas de aproximadamente 5 °C, 25 °C y 40 °C, respectivamente durante un período de aproximadamente 15 meses. Se midió el porcentaje de degradación total para cada una de las soluciones después de aproximadamente cada 4 semanas. Los resultados de este experimento se representan gráficamente en la Figura 1. La solución almacenada a 5 °C, la solución acuosa del compuesto de Fórmula 1 tiene aproximadamente el 5% del producto de degradación total después de aproximadamente 6 meses (sin degradante individual por encima del umbral de la calificación ICH), mientras que las soluciones almacenadas a 25 °C y 40 °C tienen 5% de producto de degradación total en aproximadamente 2 meses (sin degradación individual por encima del umbral de la calificación ICH).

Ejemplo 2 (para referencia): Estabilidad de tres formulaciones diferentes del compuesto de Fórmula 1

Se prepararon tres soluciones separadas del compuesto de Fórmula 1 de la misma concentración. La primera solución (pH = 6,0) se almacenó a 40 °C sin más aditivos durante aproximadamente cuatro meses. La segunda solución (pH = 6,0) se trató adicionalmente con una sal de metabisulfito y se dejó reposar a 40 °C durante aproximadamente cuatro meses. El pH de la tercera solución se tamponó a pH 7,5 y se dejó reposar a 40 °C durante aproximadamente 4 meses sin más aditivos. Se midió el porcentaje de degradación total para cada una de las soluciones después de aproximadamente cada 4 semanas. Los resultados de este experimento se representan gráficamente en la Figura 2. La adición de antioxidante aumenta la estabilidad de las formulaciones al igual que el aumento del pH a aproximadamente 7,5 sin la adición de antioxidante alguno.

Ejemplo 3: Efecto de los antioxidantes sobre la estabilidad

Se prepararon cuatro soluciones separadas que contenían 3% p/v del compuesto de Fórmula 1. El pH de la primera solución se tamponó a 6,5, se añadió sal de tiosulfato al 0,3% p/v y la solución se almacenó a 50 °C durante aproximadamente nueve semanas. El pH de la segunda solución se ajustó a 6,5, se añadió sal de tiosulfato al 0,3% y la solución se almacenó a 40 °C durante aproximadamente nueve semanas. El pH de la tercera solución se tamponó a 6,5, se añadió sal de tiosulfato al 0,3% y la solución se dejó reposar a 60 °C durante aproximadamente nueve meses. No se añadió antioxidante a la cuarta solución que se tamponó a un pH de 7,5 y se dejó reposar a una temperatura de 40 °C durante aproximadamente 9 semanas. Se midió el porcentaje de los productos degradados totales para cada una de las soluciones después de aproximadamente cada 2-4 semanas. Los resultados de este experimento se representan gráficamente en la Figura 3. La adición de antioxidante aumentó la estabilidad de las formulaciones.

Ejemplo 4 (para referencia): Efecto de la concentración del compuesto de Fórmula 1 sobre la estabilidad de la formulación

Se estudiaron tres concentraciones diferentes del compuesto de Fórmula 1, 1,0%, 3,0% y 5,0% . Las muestras se controlaron a una temperatura de 40 °C. El pH de las tres soluciones se mantuvo en el intervalo de 7,0-7,5. Se controló el % total de degradación de las tres soluciones con respecto al tiempo. Los resultados de este experimento se representan gráficamente en la Figura 4. Durante las dos primeras semanas, las tres composiciones tuvieron una estabilidad similar en condiciones similares.

Se controlaron las soluciones con y sin EDTA al 0,1%. La presencia o ausencia de EDTA cambió significativamente la estabilidad de las formulaciones del compuesto de Fórmula 1 en estos experimentos.

Ejemplo 5 (para referencia): Estudio de la estabilidad de los productos degradados individuales del compuesto de Fórmula 1 a lo largo de un período de 8 semanas

Se prepararon dos soluciones que contenían 5,0% p/v del compuesto de Fórmula 1. La primera solución se almacenó a 40 °C durante aproximadamente 9 semanas y la segunda solución se almacenó a 60 °C durante un período de aproximadamente nueve semanas. El porcentaje de cada uno de los dos principales productos degradados de Fórmula 1 (producto degradado A y producto degradado B) se midió mediante análisis de HPLC para cada una de las soluciones después de aproximadamente cada 2-4 semanas. Los resultados de este experimento se representan gráficamente en la Figura 5.

La temperatura de almacenamiento no afectó significativamente el % de formación de los productos degradados A y B, ya que ambas soluciones (una a 40 °C y la otra a 60 °C) mostraron una cantidad equiparable de productos degradados individuales en un momento determinado .

Ejemplo 6 (para referencia): Estudio del mecanismo de degradación del compuesto de Fórmula 1

La Figura 6 muestra el perfil de degradación típico de compuestos cuando la degradación se produce a través de reacciones tales como X ^ Y o X ^ Y Z. El perfil de degradación del compuesto de Fórmula 1 se preparó controlando el porcentaje de degradación total de soluciones de 1 al 1,0% y 5.0% p/v después de aproximadamente cada cuatro semanas durante un período de seis meses. Los resultados de estos experimentos se representan gráficamente en la Figura 7. La tasa de degradación de la solución al 5.0% p/v de 1 fue mayor que la tasa de degradación de la solución al 1.0 p/v de 1. Ambas soluciones parecen alcanzar el mismo nivel de degradación cuando se reduce un reaccionante limitante, tal como la concentración de oxígeno. Estos resultados indican que la degradación del compuesto de Fórmula 1 podría ser el resultado de su reacción con oxígeno.

Ejemplo 7 (para referencia): Efecto del rociado con nitrógeno sobre la estabilidad de las formulaciones del compuesto de Fórmula 1

Se prepararon cuatro soluciones separadas del compuesto de Fórmula 1. El pH de la primera solución se tamponó a 6,0. El pH de la segunda solución también se tamponó a 6,0 y la solución se roció adicionalmente con nitrógeno. El pH de la tercera solución se tamponó a 7,0. El pH de la cuarta solución también se tamponó a 7,0 y la solución se roció adicionalmente con nitrógeno. Las cuatro soluciones se almacenaron a una temperatura de aproximadamente 40 °C durante un período de aproximadamente cuatro meses. Se midió el porcentaje de productos degradados totales para cada una de las soluciones después de aproximadamente cada cuatro semanas. Los resultados de este experimento se representan gráficamente en la Figura 8. Las soluciones rociadas con nitrógeno exhibieron una mejor estabilidad en comparación con las soluciones no rociadas con nitrógeno. Además, las soluciones a pH 7,0 exhibieron una estabilidad mejorada sobre las soluciones correspondientes a pH 6,0, lo que sugiere que el pH es una variable crítica para la estabilidad de la Fórmula 1.

Ejemplo 8 (para referencia): Efecto del pH sobre la estabilidad de soluciones rociadas con nitrógeno del compuesto de Fórmula 1

Se prepararon tres soluciones del compuesto de Fórmula 1. El pH de la primera solución se tamponó a 6,0, el pH de la segunda solución también se tamponó a 7,0 y el pH de la tercera solución se tamponó a 7,5. Las tres soluciones se rociaron con nitrógeno y se almacenaron a una temperatura de aproximadamente 40 °C durante un período de aproximadamente cuatro meses. Se midió el porcentaje de productos degradados totales para cada una de las soluciones después de aproximadamente cada cuatro semanas. Los resultados de este experimento se representan gráficamente en la Figura 9. Las soluciones rociadas con nitrógeno con pH más alto exhibieron una estabilidad mejorada.

Ejemplo 9 (para referencia): Efecto del pH sobre la estabilidad de la formulación del compuesto de Fórmula 1 que comprende además uno o más antioxidantes

Se prepararon dos soluciones del compuesto de Fórmula 1. El pH de la primera solución se tamponó a 6,0, el pH de la segunda solución también se tamponó a 7,0. Se añadió una sal de metabisulfito a ambas soluciones y se almacenaron a una temperatura de aproximadamente 40 °C durante un período de aproximadamente cuatro meses. Se midió el porcentaje de productos degradados totales para cada una de las soluciones después de aproximadamente cada cuatro semanas. Los resultados de este experimento se representan gráficamente en la Figura 10. Estos resultados demuestran que la adición de un antioxidante reduce significativamente tanto la degradación de la Fórmula 1 como la sensibilidad de la estabilidad de la Fórmula 1 al pH.

Ejemplo 10: Efecto de los antioxidantes sobre las formulaciones del compuesto de Fórmula 1

Se prepararon siete soluciones diferentes de Fórmula 1, tamponadas a un pH de aproximadamente 6,5. Se añadieron bisulfito de sodio (0,2% p/v) y tiosulfato de sodio (0,3% p/v) a la primera solución, se añadió bisulfito de sodio (0,2% p/v) a la segunda solución, tiosulfato de sodio (0,3% p/v ) se añadió a la tercera solución, se añadió acetilcisteína (0,2% p/v) a la cuarta solución, se añadió tioglicerol (0,2% p/v) a la quinta solución, se añadió vitamina E TPGS (0,53% p/v) a la sexta solución y se añadió ácido ascórbico (0,3% p/v) a la séptima solución. Todas las soluciones se almacenaron a una temperatura de aproximadamente 40 °C durante un período de aproximadamente un mes después del cual se midió el porcentaje de degradación total para cada una de las soluciones. Los resultados de este experimento se representan gráficamente en la Figura 11. Sorprendentemente, las soluciones que contenían tiosulfato de sodio solo exhibieron la mejor estabilidad general.

Ejemplo 11 (para referencia): Efecto del pH sobre la estabilidad de las soluciones rociadas con nitrógeno

Se prepararon cinco soluciones diferentes del compuesto de Fórmula 1. La primera solución se tamponó a un pH de 6,0, la segunda solución se tamponó a pH 7,0, la tercera solución se tamponó a pH 7,5, la cuarta solución se tamponó a pH 8,0 y la quinta solución se tamponó a pH 8,5. No se añadió antioxidante y todas las soluciones se almacenaron a una temperatura de aproximadamente 40 °C durante un período de aproximadamente un mes, después del cual se midió el porcentaje de productos degradados totales para cada una de las soluciones. Los resultados de este experimento se representan gráficamente en la Figura 12. Las soluciones a pH más alto exhibieron una mejor estabilidad.

Aunque en esta memoria se han mostrado y descrito realizaciones preferidas de la presente invención, resultará obvio para los expertos en la técnica que dichas realizaciones se proporcionan a modo de ejemplo únicamente.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende un compuesto de Fórmula 1:

0 una sal del mismo,

un soporte farmacéuticamente aceptable, y

una sal de tiosulfato,

en donde dicha composición tiene menos de aproximadamente 1% de productos de degradación totales del compuesto de Fórmula 1 cuando se almacena a una temperatura de aproximadamente 40 °C durante un período de al menos un mes.

2. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición es una solución acuosa.

3. La composición de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la sal de tiosulfato está presente en una cantidad de 0,01% a 0,5% p/v, preferiblemente en donde la sal de tiosulfato está presente en una cantidad de aproximadamente 0,3% p/v.

4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la sal de tiosulfato es tiosulfato de sodio.

5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la composición está tamponada a un pH de 6,0 a 8,5.

6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el compuesto de Fórmula 1 está presente en una cantidad de 1% a 5% p/v, preferiblemente en donde el compuesto de Fórmula 1 está presente en una cantidad de aproximadamente 5% p/v.

7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la composición exhibe menos de aproximadamente el 1% de los productos de degradación totales del compuesto de Fórmula 1 tras el almacenamiento a una temperatura de aproximadamente 40 °C durante un período de tiempo seleccionado del grupo que consiste en 1 mes, 2 meses, 3 meses, aproximadamente 4 meses, 5 meses y 6 meses.

8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende, además, un gas nitrógeno rociado.

9. Un método de estabilizar una composición que comprende un compuesto de Fórmula 1:

o una sal del mismo,

en el que el método comprende las etapas de

(i) disolver el compuesto de Fórmula 1 en agua o un soporte acuoso,

(ii) añadir uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables antes, después o simultáneamente con la etapa (i), en donde los ingredientes farmacéuticamente aceptables comprenden una sal de tiosulfato, y

(iii) almacenar la composición durante un período de al menos un mes,

en donde la composición exhibe menos de aproximadamente el 1% de los productos de degradación totales del compuesto de Fórmula 1 cuando se almacena durante un período de al menos un mes a una temperatura de aproximadamente 40 °C.

10. El método de la reivindicación 9, en el que la sal de tiosulfato es tiosulfato de sodio y está presente en una cantidad de aproximadamente 0,3% p/v.

11. El método de la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en el que los ingredientes farmacéuticamente aceptables comprenden un componente tampón de manera que el pH de la composición sea de 6,0 a 8,5.

12. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en el que el compuesto de Fórmula 1 está presente en una cantidad del 1% al 5% p/v.

13. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para uso en un método de tratamiento de una enfermedad ocular en un sujeto en necesidad del mismo, comprendiendo dicho método la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de la composición.

14. La composición para uso según la reivindicación 13, en donde la enfermedad ocular es un síndrome del ojo seco.

15. La composición para su uso según la reivindicación 13, en donde dicha etapa de administración comprende la administración tópica al ojo.