ES2823756T3

ES2823756T3 - Métodos para tratar el cáncer usando terapia de combinación de inhibidores de quinasa TOR

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Publication number: ES2823756T3
Application number: ES15780570T
Authority: ES
Inventors: Kimberly Elizabeth Fultz; Tam Minh Tran; Shuichan Xu; Weiming Xu; Torsten Trowe; Ellen Filvaroff
Original assignee: Signal Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Signal Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2014-04-16
Filing date: 2015-04-15
Publication date: 2021-05-10
Anticipated expiration: 2035-04-15
Also published as: WO2015160868A1; NZ629860A; JP2021059548A; JP6838085B2; US10004735B2; EP3131552A1; EP3131552B1; EP3131552A4; US9737535B2; JP2019070012A; US20150297590A1; JP2017514806A; US20170312278A1

Abstract

Un inhibidor de la quinasa TOR para uso en un método para tratar un cáncer, que comprende administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con una cantidad eficaz de un segundo agente activo a un paciente que tiene cáncer, en donde el segundo agente activo es un inhibidor del receptor de la tirosina quinasa, un inhibidor de la vía de la fosfoinositida 3-quinasa, un inhibidor de la ruta quinasa de la proteína quinasa serina/treonina y proteína quinasa activada por mitógenos/proteína quinasa regulada por señal extracelular, o un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton, en donde el inhibidor de la quinasa TOR es 1-etil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el inhibidor del receptor de la tirosina quinasa es XL184, Crizotinib, GSK1904529A, BMS-754807, AST-1306 o Lapatinib; el inhibidor de la ruta de la fosfoinositido 3-quinasa es AT7867, BX-912, CX-4945, GDC-0941 o MK-2206; el inhibidor de la ruta quinasa de la proteína quinasa serina/treonina y proteína quinasa activada por mitógenos/proteína quinasa regulada por señal extracelular es AS703026 o PD0325901; y el inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton es PCI-32765.

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos para tratar el cáncer usando terapia de combinación de inhibidores de quinasa TOR

1. Campo

En la presente memoria se proporcionan métodos para tratar o prevenir un cáncer que comprenden administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de quinasa TOR y una cantidad eficaz de un segundo agente activo a un paciente que tiene cáncer.

2. Antecedentes

La conexión entre la fosforilación anormal de proteínas y la causa o consecuencia de enfermedades se conoce desde hace más de 20 años. Por consiguiente, las proteínas quinasas se han vuelto un grupo muy importante de dianas farmacológicas. Véase, Cohen, Nature, 1:309-315 (2002). Se han utilizado diversos inhibidores de la proteína quinasa a nivel clínico en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades, tales como cáncer y enfermedades inflamatorias crónicas, incluyendo diabetes y derrame cerebral. Véase, Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001),Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005).

Las proteínas quinasas son una familia grande y diversa de enzimas que catalizan la fosforilación de proteínas y desempeñan un papel crítico en la señalización celular. Las proteínas quinasas pueden ejercer efectos regulatorios positivos o negativos, dependiendo de su proteína diana. Las proteínas quinasas están implicadas en vías de señalización específicas que regulan funciones celulares tales como, pero sin limitarse a, metabolismo, progresión del ciclo celular, adhesión celular, función vascular, apoptosis, y angiogénesis. El mal funcionamiento de la señalización celular se ha asociado con muchas enfermedades, la mayoría de las cuales caracterizadas por incluir cáncer y diabetes. La regulación de la transducción de la señal por citoquinas y la asociación de moléculas señalizadoras con protooncogenes y genes supresores de tumores está bien documentada. De forma similar, se ha demostrado la conexión entre la diabetes y afecciones relacionadas, y los niveles desregulados de proteínas quinasas. Véase, por ejemplo, Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000). Las infecciones virales y las afecciones relacionadas con las mismas también se han asociado con la regulación de proteínas quinasas. Park et al. Cell 101 (7): 777-787 (2000).

Como las proteínas quinasas regulan casi cada procedimiento celular, incluyendo el metabolismo, proliferación celular, diferenciación celular, y supervivencia celular, son dianas atractivas para la intervención terapéutica para varios estados de enfermedad. Por ejemplo, el control del ciclo celular y la angiogénesis, en los que las proteínas quinasas desempeñan un papel central son procesos celulares asociados con numerosas afecciones patológicas tales como, pero sin limitarse a, cáncer, enfermedades inflamatorias, angiogénesis anormal y enfermedades relacionadas con la misma, aterosclerosis, degeneración macular, diabetes, obesidad y dolor.

Las proteínas quinasas se han convertido en dianas atractivas para el tratamiento de cánceres. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002). Se ha propuesto que la implicación de las proteínas quinasas en el desarrollo de neoplasias humanas puede producirse por: (1) reordenamientos genómicos (por ejemplo, BCR-ABL en leucemia mielógena crónica), (2) mutaciones que conducen a una actividad quinasa constitutivamente activa, como leucemia mielógena aguda y tumores gastrointestinales, (3) desregulación de la actividad quinasa por activación de oncogenes o pérdida de funciones supresoras de tumores, como en cánceres con RAS oncogénico, (4) desregulación de la actividad quinasa por sobreexpresión, como en el caso de EGFR y (5) expresión ectópica de factores de crecimiento que pueden contribuir al desarrollo y mantenimiento del fenotipo neoplásico. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002).

La elucidación de la complejidad de las rutas de proteína quinasa y la complejidad de la relación e interacción entre las diversas proteínas quinasas y las rutas de la quinasa resalta la importancia de desarrollar agentes farmacéuticos que puedan actuar como moduladores, reguladores o inhibidores de la proteína quinasa que tengan actividad beneficiosa sobre múltiples quinasas o múltiples rutas de la quinasa. Por consiguiente, sigue habiendo una necesidad de nuevos moduladores de quinasa.

La proteína denominada mTOR (diana de rapamicina en mamíferos), que también se denomina FRAP, RAFTI o RAPT1), es una proteína quinasa Ser/Thr de 2549 aminoácidos, que se ha mostrado que es una de las proteínas más críticas en la ruta mTOR/Pl3K/Akt que regula el crecimiento y proliferación celular. Georgakis y Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1 ):131 -140 (2006). mTOR existe en dos complejos, mTORC1 y mTORC2. Mientras mTORC1 es sensible a análogos de rapamicina (tales como temsirolimus o everolimus), mTORC2 es en gran medida insensible a la rapamicina. Notablemente, la rapamicina no es un inhibidor de la quinasa TOR. Varios inhibidores de mTOR han sido o están siendo evaluados en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer. El temsirolimus se aprobó para uso en carcinoma de células renales en 2007 y el sirolimus se aprobó en 1999 para la profilaxis del rechazo del trasplante renal. El everolimus se aprobó en 2009 para pacientes con carcinoma de células renales que habían progresado a inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial, en 2010 para astrocitoma de células gigantes subependimario (SEGA) asociado con esclerosis tuberosa (TS) en pacientes que requieren terapia pero no candidatos para resección quirúrgica, y en 2011 para tumores neuroendocrinos progresivos de origen pancreático (PNET) en pacientes con enfermedad no reseccionable, localmente avanzada o metastásica. Permanece una necesidad de inhibidores de quinasa TOR que inhiban ambos complejos, mTORC1 y mTORC2.

La proteína quinasa dependiente de ADN (ADN-PK) es una quinasa serina/treonina implicada en la reparación de roturas de la doble hebra del ADN (DSB). Los DSB se consideran la lesión de ADN más letal y se producen de forma endógena o en respuesta a radiación ionizante y quimioterápicos (para una revisión, véase, Jackson, SP, Bartek, J. The DNA-damage response in human biology and disease. Nature Rev 2009; 461:1071-1078). Si no se repara, los DSB provocarán la detención del ciclo celular y/o muerte celular (Hoeijmakers, J. H. J. Genome maintenance mechanisms for preventing cancer. Nature 2001; 411: 366-374; van Gent, D. C., Hoeijmakers, J. H., Kanaar, R. Chromosomal stability and the DNA double-stranded break connection. Nat Rev Genet 2001; 2: 196-206). En respuesta a la agresión, las células han desarrollado mecanismos complejos para reparar tales roturas y estos mecanismos pueden formar la base de la resistencia terapéutica. Hay dos rutas principales que se utilizan para reparar las DSB, la unión de extremos no homólogos (NHEJ) y la recombinación homóloga (HR). La NHEJ junta los extremos rotos del ADN y los vuelve a unir sin referencia a una segunda plantilla (Collis, S. J., DeWeese, T. L., Jeggo P. A., Parker, A.R. The life and death of DNA-PK. Oncogene 2005; 24: 949-961). En contraste, la HR depende de la proximidad de la cromátida hermana que proporciona una plantilla para mediar la reparación fiel (Takata, M., Sasaki, MS, Sonoda, E., Morrison, C., Hashimoto, M., Utsumi, H., et al. La recombinación homóloga y las rutas de unión de extremos no homólogas de la reparación de roturas de la doble hebra del ADN tienen funciones superpuestas en el mantenimiento de la integridad cromosómica en células de vertebrados. EMBO J 1998; 17: 5497-5508; Haber, J. E. Partners and pathways repairing a double-strand break. Trends Genet 2000; 16: 259-264). La NHEJ repara la mayoría de DSB. En la NHEJ, los DSB son reconocidos por la proteína Ku que se une y después activa la subunidad catalítica de ADN-PK. Esto conduce al reclutamiento y activación de enzimas de procesamiento final, polimerasas y ADN ligasa IV (Collis, S. J., DeWeese, T. L., Jeggo P. A., Parker, A.R. The life and death of DNA-PK. Oncogene 2005; 24: 949 961). La NHEJ está controlada principalmente por ADN-PK y, por lo tanto, la inhibición de ADN-PK es un enfoque atractivo para modular la respuesta de reparación a los DSB inducidos exógenamente. Las células deficientes en componentes de la vía NHEJ tienen defectos en la reparación de DSB y son muy sensibles a la radiación ionizante y a los venenos de la topoisomerasa (revisado por Smith, G. C. M., Jackson, S.P. The DNA-dependent protein kinase. Genes Dev 1999; 13: 916-934; Jeggo, P.A., Caldecott, K., Pidsley, S., Banks, G.R. Sensitivity of Chinese hamster ovary mutants defective in DNA double strand break repair to topoisomerase II inhibitors. Cancer Res 1989; 49: 7057 7063). Se ha informado que un inhibidor de ADN-PK tiene el mismo efecto de sensibilizar las células cancerosas a los DSB inducidos terapéuticamente (Smith, G. C. M., Jackson, S.P. The DNA-dependent protein kinase. Genes Dev 1999; 13: 916-934).El documento WO 2007/124252 describe la combinación de un inhibidor de mTOR con agentes farmacéuticamente activos para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial para prevenir o tratar una enfermedad proliferativa. Lopiccolo et al., Drug Resistance Updates 11:32-50 (2008) discute estrategias para combinar inhibidores de Akt e inhibidores de mTOR con quimioterapia, radioterapia y agentes dirigidos para la terapia del cáncer. El documento WO 2009/008992 describe un método para tratar tumores o metástasis tumorales, que comprende la administración simultánea o secuencial de una combinación de un agente o tratamiento anticanceroso que eleva los niveles de pAkt en células tumorales y un inhibidor de mTOR que inhibe directamente las quinasas mTORC1 y mTORC2. El documento WO 2009/104019 describe un producto de combinación que comprende un inhibidor de tirosina quinasa de VEGFR y un inhibidor de quinasa mTOR, y métodos para la producción de un efecto anticanceroso. Shujie et al., PLOS ONE 6:1-12 (2011) exploró la adición de un inhibidor de PI3K a los inhibidores de mTORC1 e identificaron el mecanismo de sinergia combinatoria. El documento US 2012/059164 describe derivados de pirazinopirazinona como inhibidores de mTOR y posible combinación con una variedad de otros agentes anticancerosos. El documento WO 2012/148540 describe un método para tratar el cáncer, que comprende la administración simultánea o secuencial de una combinación de un inhibidor de PI3-quinasa a y un inhibidor de mTOR.Figlin et al., Int. J. Cancer 133: 788-796 (2013) revisa las estrategias para superar la resistencia a los inhibidores de VEGFR y mTORC1 y el posible tratamiento del carcinoma de células renales metastásico que involucra una combinación de agentes dirigidos a las múltiples rutas involucradas en la angiogénesis, incluyendo VEGFR, PI3K y mTORC1/2. Yardley et al., Breast Cancer: Basic and Clinical Research 7:7-221 (2013) revisa una serie de combinaciones de inhibidores de mTOR con quimioterapia y otras terapias dirigidas en el cáncer de mama avanzado. Renshaw et al., Clinical Cancer Research 19; 5940-5951 (2013) describe que la doble ruta de activación PI3K/MAPK vía y la señalización compensatoria en ambos subtipos de rabdomiosarcoma predice una falta de eficacia clínica para agentes únicos dirigidos a cualquiera de las rutas, lo que respalda una estrategia terapéutica para combinar un TORC1/2 con un inhibidor de MEK. El documento WO 2013/126636 describe métodos para tratar o prevenir el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, que comprenden administrar un inhibidor de la quinasa TOR en combinación con erlotinib o un análogo de citidina. Becker et al., Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 32:317-326(2014) examina la capacidad de los inhibidores duales mTORC1/C2 junto con lapatinib para funcionar de manera sinérgica para inhibir la proliferación celular y el crecimiento independiente del anclaje en líneas celulares de cáncer de vejiga. El documento WO 2014/172430 describe métodos para tratar o prevenir el cáncer, que comprenden administrar un inhibidor de la quinasa TOR y N-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida.

3. Compendio

En la presente memoria se proporciona un inhibidor de la quinasa TOR para uso en un método para tratar un cáncer, que comprende administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con una cantidad eficaz de un segundo agente activo a un paciente que tiene cáncer, en donde el segundo agente activo es un inhibidor del receptor de tirosina quinasa, un inhibidor de la ruta de la fosfoinositida 3-quinasa, un proteína quinasa serina/treonina y un inhibidor de la ruta quinasa de la proteína quinasa activada por mitógenos/proteína quinasa regulada por señal extracelular, o un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton, en donde el inhibidor de quinasa TOR es 1-etil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)piridina-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde el inhibidor de la tirosina quinasa del receptor es XL184, Crizotinib, GSK1904529A, BMS-754807, AST-1306 o Lapatinib; el inhibidor de la ruta de la fosfoinositido 3-quinasa es AT7867, BX-912, CX 4945, GDC-0941 o MK-2206; la proteína quinasa serina/treonina y el inhibidor de la ruta quinasa de la proteína quinasa activada por mitógenos/regulada por señal extracelular es AS703026 o PD0325901; y el inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton es PCI 32765.

En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer de cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esófago, bronquio, laringe, faringe, tórax, hueso, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, vejiga urinaria, útero, cuello uterino, mama, ovarios, testículos u otros órganos reproductores, piel, tiroides, sangre, ganglios linfáticos, riñón, hígado, páncreas y cerebro o sistema nervioso central. En algunas realizaciones, el cáncer es un tumor sólido, preferiblemente en donde el tumor sólido es

a) un tumor sólido en recaída o refractario,

b) un tumor sólido avanzado, o

c) un tumor neuroendocrino, glioblastoma multiforme (GBM), carcinoma hepatocelular (HCC), cáncer de mama, cáncer colorrectal (CRC), cáncer de saliva, cáncer de páncreas, cáncer adenoquístico, cáncer suprarrenal, cáncer de esófago, cáncer renal, leiomiosarcoma, paraganglioma, carcinoma de células escamosas de cuello y cabeza, E-veintiséis (ETS) que sobreexpresan cáncer de próstata resistente a la castración o E-veintiséis (ETS) que sobreexpresan el sarcoma de Ewings. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer asociado con las rutas que involucran quinasas mTOR, PI3K o Akt.

En ciertas realizaciones, en la presente memoria se proporciona el inhibidor de la quinasa TOR que se proporciona en la presente memoria para uso en métodos para lograr una definición de respuesta de respuesta completa (CR) del Taller internacional sobre leucemia linfocítica crónica (IWCLL), respuesta completa con recuperación de médula incompleta (CRi), respuesta parcial (PR), o enfermedad estable (SD) en un paciente que tiene leucemia linfocítica crónica, que comprende administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo a dicho paciente. En determinadas realizaciones, se proporciona en la presente memoria el inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria para uso en métodos para lograr una definición de respuesta de respuesta completa (CR) del Grupo de Trabajo sobre Leucemia Linfocítica Crónica (NCI-WG CLL) patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer, respuesta completa con respuesta incompleta recuperación de médula ósea (CRi), respuesta parcial (PR) o enfermedad estable (SD) en un paciente que padece leucemia linfocítica crónica, que comprende administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo a dicho paciente. En determinadas realizaciones, se proporciona en la presente memoria el inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria para uso en métodos para lograr un Criterio de taller internacional (IWC) para el linfoma no Hodgkin de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene linfoma no Hodgkin, que comprende administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo a dicho paciente. En determinadas realizaciones, se proporciona en la presente el inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente para uso en métodos para lograr un Criterio Internacional de Respuesta Uniforme (IURC) para mieloma múltiple de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene mieloma múltiple, que comprende administrar un cantidad del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo para dicho paciente. En ciertas realizaciones, se proporciona en la presente memoria el inhibidor de quinasa TOR proporcionado en la presente memoria para lograr un Criterio de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (por ejemplo RECIST 1.1) de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que comprenden administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo a dicho paciente. En determinadas realizaciones, se proporciona en la presente memoria el inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria para uso en métodos para lograr los criterios del Grupo de trabajo de cáncer de próstata 2 (PCWG2) de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene cáncer de próstata, que comprende administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo para dicho paciente. En determinadas realizaciones, se proporciona en la presente memoria el inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria para uso en métodos para lograr un Grupo de Trabajo de Evaluación de Respuestas para Neuro-Oncología (RANO) para glioblastoma multiforme de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene glioblastoma multiforme, que comprende administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo a dicho paciente.

En determinadas realizaciones, se proporciona en la presente memoria el inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria para uso en métodos para aumentar la supervivencia sin progresión del cáncer de un paciente que tiene cáncer, que comprende administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con una cantidad eficaz de un segundo agente activo.

En ciertas realizaciones, el inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria es 1 -etil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)pyridina-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b] pirazin-2(1H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Descripción detallada

4.1 Definiciones

Un grupo "alquilo" es un es un hidrocarburo no cíclico ramificado o de cadena lineal saturada, parcialmente saturada o insaturada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, típicamente de 1 a 8 carbonos o, en algunas realizaciones, de 1 a 6, 1 a 4, o de 2 a 6 o átomos de carbono. Los grupos alquilo representativos incluyen -metil, -etil, -n-propil, -n-butil, -n-pentil y -n-hexil; mientras los alquilos saturados ramificados incluyen -isopropil, -sec-butil, -isobutil, -terc-butil, -isopentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 2,3-dimetilbutil y similares. Ejemplos de grupos alquilo insaturado incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -CeCH, -CeC(CH3), -CeC(CH2CH3), -CH²CECH, -CH2CeC(CH3) y -CH2CeC(CH2CH3), entre otros. Un grupo alquilo puede estar sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, cuando se dice que los grupos alquilo descritos en la presente memoria están "sustituidos", pueden estar sustituidos con cualquier sustituyente o sustituyentes como los encontrados en los compuestos a modo de ejemplo y realizaciones descritas en la presente memoria, así como halógeno (cloro, yodo, bromo, o flúor); hidroxilo; alcoxi; alcoxialquilo; amino; alquilamino; carboxi; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonilo; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfona; sulfonamida; cetona; aldehído; éster; urea; uretano; oxima; hidroxil amina; alcoxiamina; aralcoxiamina; N-óxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; B(OH)², u O(alquil)aminocarbonilo.

Un grupo "alquenilo" es un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, típicamente de 2 a 8 átomos de carbono, e incluye al menos un doble enlace carbono-carbono. Los alquenilos de cadena lineal o ramificada (C²-C⁸) representativos incluyen -vinil, -alil, -1 -butenil, -2-butenil, -isobutilenil, -1 -pentenil, -2-pentenil, -3-metil-1 -butenil, -2-metil-2-butenil, -2,3-dimetil-2-butenil, -1-hexenil, -2-hexenil, -3-hexenil, -1 -heptenil, -2-heptenil, -3-heptenil, -1 -octenil, -2-octenil, -3-octenil y similares. El doble enlace de un grupo alquenilo puede no estar conjugado o estar conjugado con otro grupo insaturado. Un grupo alquenilo puede no estar sustituido o estar sustituido.

Un grupo "cicloalquilo" es un grupo alquilo cíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado de 3 a 10 átomos de carbono que tiene un único anillo cíclico o múltiples anillos condensados o con puente que puede estar sustituido opcionalmente con de 1 a 3 grupos alquilo. En algunos ejemplos, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 miembros en el anillo, mientras que, en otras realizaciones, el número de átomos de carbono en el anillo varía de 3 a 5, 3 a 6, o 3 a 7. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de un solo anillo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 1 -metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo, y similares, o estructuras de anillos múltiples o enlazados por puentes, tales como adamantilo y similares. Los ejemplos de grupos cicloalquilo insaturados incluyen ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, entre otros. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. Tales grupos cicloalquilo sustituidos incluyen, a modo de ejemplo ciclohexanona y similares.

Un grupo "arilo" es un grupo carbocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo). En algunos ejemplos, los grupos arilo contienen 6-14 carbonos, y en otras de 6 a 12 o incluso 6 a 10 átomos de carbono en las partes de anillo de los grupos. Los arilos particulares incluyen fenilo, bifenilo, naftilo y similares. Un grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido. La frase "grupos arilo" también incluye grupos que contienen anillos fusionados, tales como sistemas de anillos aromáticos-alifáticos fusionados (por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo, y similares).

Un grupo "heteroarilo" es un sistema de anillos arilo que tiene de uno a cuatro heteroátomos como átomos de anillo en un sistema de anillos heteroaromáticos, en donde el resto de los átomos son átomos de carbono. En algunos ejemplos, los grupos heteroarilo contienen de 5 a 6 átomos del anillo, y en otras de 6 a 9 o incluso 6 a 10 átomos en las partes de anillo de los grupos. Los heteroátomos adecuados incluyen oxígeno, azufre y nitrógeno. En algunas realizaciones, el sistema de anillos heteroarilo es monocíclico o bicíclico. Ejemplos no limitantes incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como los grupos pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo (por ejemplo, isobenzofuran-1,3-diimina), indolilo, azaindolilo (por ejemplo, pirrolopiridilo o 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo), indazolilo, bencimidazolilo (por ejemplo, 1H-benzo[d]imidazolilo), imidazopiridilo (por ejemplo, azabencimidazolilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridilo o 1H-imidazo[4,5-b]piridilo), pirazolopiridilo, triazolopiridilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, isoxazolopiridilo, tianaftalenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo, y quinazolinilo.

Un "heterociclilo" es un cicloalquilo aromático (también denominado heteroarilo) o no aromático en el que de uno a cuatro de los átomos de carbono en el anillo están reemplazados, de forma independiente, con un heteroátomo del grupo que consiste en O, S y N. En algunas realizaciones, los grupos heterociclilo incluyen de 3 a 10 miembros en el anillo, mientras que otros grupos tienen de 3 a 5, 3 a 6, o de 3 a 8 miembros en el anillo. Los heterociclilos también pueden estar unidos a otros grupos en cualquier átomo en el anillo (es decir, en cualquier átomo de carbono o heteroátomo del anillo heterocíclico). Un grupo heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. Los grupos heterociclilo engloban sistemas de anillos insaturados, parcialmente saturados y saturados, tales como, por ejemplo, los grupos imidazolilo, imidazolinilo e imidazolidinilo. La frase heterociclilo incluye especies de anillos fusionados, incluyendo aquellos que comprenden grupos aromáticos y no aromáticos fusionados, tales como, por ejemplo, benzotriazolilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, y benzo[1,3]dioxolilo. La frase también incluye sistemas de anillos policíclicos enlazados por puentes que contienen un heteroátomo, tal como, pero no limitado a, quinuclidilo. Los ejemplos representativos de un grupo heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, los grupos aziridinilo, azetidinilo, pirrolidilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo, dioxolilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiazolinilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo (por ejemplo, tetrahidro-2H-piranilo), tetrahidrotiopiranilo, oxatiano, dioxilo, ditianilo, piranilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, dihidropiridilo, dihidroditiinilo, dihidroditionilo, homopiperazinilo, quinuclidilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, azaindolilo (pirrolopiridilo), indazolilo, indolizinilo, benzotriazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benztiazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazinilo, benzoditiinilo, benzoxatiinilo, benzotiazinilol, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo (azabencimidazolilo; por ejemplo, 1H-imidazo[4,5-b]piridilo, o 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onilo), triazolopiridilo, isoxazolopiridilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, pteridinilo, tianaftalenilo, dihidrobenzotiazinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroindolilo, dihidrobenzodioxinilo, tetrahidroindolilo, tetrahidroindazolilo, tetrahidrobencimidazolilo, tetrahidrobenzotriazolilo, tetrahidropirrolopiridilo, tetrahidropirazolopiridilo, tetrahidroimidazopiridilo, tetrahidrotriazolopiridilo, y tetrahidroquinolinilo. Los grupos heterociclilo sustituidos representativos pueden estar monosustituidos o sustituidos más de una vez, tal como, pero sin limitarse a, los grupos piridilo o morfolinilo, que están sustituidos en 2-, 3-, 4-, 5-, o 6-, o disustituidos con varios sustituyentes tales como los enumerados más adelante.

Un grupo "cicloalquilalquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-cicloalquilo, en donde alquilo y cicloalquilo se han definido anteriormente. Los grupos cicloalquilalquilo sustituidos pueden estar sustituidos en el alquilo, el cicloalquilo, o tanto en las porciones alquilo como cicloalquilo del grupo. Los grupos cicloalquilalquilo representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, y ciclohexilpropilo. Los grupos cicloalquilalquilo sustituidos representativos pueden estar monosustituidos o sustituidos más de una vez.

Un grupo "aralquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-arilo, en donde alquilo y arilo se han definido anteriormente. Los grupos aralquilo sustituidos pueden estar sustituidos en el alquilo, el arilo, o tanto en las porciones alquilo como arilo del grupo. Los grupos aralquilo representativos incluyen, pero no se limitan a, los grupos bencilo y feniletilo y grupos (cicloalquilaril)alquilo fusionados, tales como 4-etil-indanilo.

Un grupo "heterociclilalquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-heterociclilo, en donde alquilo y heterociclilo se han definido anteriormente. Los grupos heterociclilalquilo sustituidos pueden estar sustituidos en el alquilo, el heterociclilo, o tanto en las porciones alquilo como heterociclilo del grupo. Los grupos heterocililalquilo representativos incluyen, pero no se limitan a, 4-etil-morfolinilo, 4-propilmorfolinilo, furan-2-il metilo, furan-3-il metilo, piridin-3-il metilo, (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, (tetrahidro-2H-piran-4-il)etilo, tetrahidrofuran-2-il metilo, tetrahidrofuran-2-il etilo, e indol-2-il propilo.

Un "halógeno" es cloro, yodo, bromo o flúor.

Un grupo "hidroxialquilo" es un grupo alquilo como se ha descrito anteriormente sustituido con uno o más grupos hidroxi.

Un grupo "alcoxi" es -O-(alquilo), en donde alquilo se ha definido anteriormente.

Un grupo "alcoxialquilo" es -(alquil)-O-(alquil), en donde alquilo es como se ha definido anteriormente.

Un grupo "amino" es un radical de la fórmula: -NH².

Un grupo "aminocarbonilo" es un radical de la fórmula: -N(R#)OH o NHOH, en donde cada R# es, de forma independiente, un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilo, sustituido o no sustituido, como se ha definido en la presente memoria.

Un grupo "alquilamino" es un radical de la fórmula: N(R#)O-alquilo o -NHO-alquilo, en donde R# es como se define anteriormente.

Un grupo "aralcoxiamina" es un radical de fórmula: -N(R#)O-arilo o -NHO-arilo, en donde R# es como se define anteriormente.

Un grupo "alquilamino" es un radical de la fórmula: -NH-alquilo o -N(alquil)², donde cada alquilo es, de forma independiente, como se ha definido anteriormente.

Un grupo "aminocarbonilo" es un radical de la fórmula: -C(=O)N(R^{# )2}, -C(=O)NH(R#) o -C(=O)NH², en donde cada R# es como se define anteriormente.

Un grupo "acilamino" es un radical de la fórmula: -NHC(=O)(R#) o -N(alquil)C(=O)(R#), en donde cada alquilo y R# son, de forma independiente, como se han definido anteriormente.

Un grupo "O(alquil)aminocarbonilo" es un radical de la fórmula: O(alquil)C(=O)N(R#)², -O(alquil)C(=O)NH(R#) o -O(alqui)C(=O)NH², en donde cada R# es independientemente como se ha definido anteriormente.

Un grupo "N-óxido" es un radical de la fórmula: -N+-O-.

Un grupo "carboxi" es un radical de la fórmula: -C(=O)OH.

Un grupo "cetona" es un radical de la fórmula: -C(=O)(R#), en donde R# es como se define anteriormente.

Un grupo "aldehído" es un radical de la fórmula: --CH(=O).

Un grupo "éster" es un radical de la fórmula: -C(=O)O(R#) o -OC(=O)(R#), en donde R# es como se define anteriormente.

Un grupo "urea" es un radical de la fórmula: -N(alquil)C(=O)N(R#)², -N(alquil)C(=O)NH(R#), -N(alquil)C(=O)NH², -NHC(=O)N(R#)², -NHC(=O)NH(R#), o -NHC(=O)NH²#, en donde cada alquilo y R# son independientemente como se han definido anteriormente.

Un grupo "imina" es un radical de la fórmula: -N=C(R^#)2o -C(R#)=N(R#), en donde cada R# es independientemente, como se ha definido anteriormente.

Un grupo "imida" es un radical de la fórmula: -C(=O)N(R#)C(=O)(R#) o -N((C=O)(R#))², en donde cada R# es independientemente como se define anteriormente.

Un grupo "uretano" es un radical de la fórmula: -OC(=O)N(R#)², -OC(=O)NH(R#), -N(R#)C(=O)O(R#), o -NHC(=O)O(R#), en donde cada R# es independientemente como se define anteriormente.

Un grupo "amidina" es un radical de la fórmula: -C(=N(R#))N(R#)², -C(=N(R#))NH(R#), -C(=N(R#))NH², -C(=NH)N(R#)², -C(=NH)NH(R#), -C(=NH)NH2, -N=C(R#)N(R#)2, -N=C(R#)NH(R#), -N=C(R#)NH2, -N(R#)C(R#)=N(R#), -NHC(R#)=N(R#), -N(R#)C(R#)=NH, o -NHC(R#)=NH, en donde cada R# es independientemente como se define anteriormente.

Un grupo "guanidina" es un radical de la fórmula: -N(R#)C(=N(R#))N(R#)², -NHC(=N(R#))N(R#)², -N(R#)C(=NH)N(R#)², -N(R#)C(=N(R#))NH(R#), -N(R#)C(=N(R#))NH2, -NHC(=NH)N(R#)2, -NHC(=N(R#))NH(R#), -NHC(=N(R#))NH2, -NHC(=NH)NH(R#), -NHC(=NH)NH², -N=C(N(R#)²)², -N=C(NH(R#))², o -N=C(NH²)², en donde cada R# es independientemente como se define anteriormente.

Un grupo "enamina" es un radical de la fórmula: -N(R#)C(R#)=C(R#)², -NHC(R#)=C(R#)², -C(N(R#)²)=C(R#)², -C(NH(R#))=C(R#)², -C(NH²)=C(R#)², -C(R#)=C(R#)(N(R#)²), -C(R#)=C(R#)(NH(R#)) o -C(R#)=C(R#)(NH²), en donde cada R# es independientemente como se define anteriormente.

Un grupo "oxima" es un radical de la fórmula: -C(=NO(R#))(R#), -C(=NOH)(R#), -CH(=NO(R#)), o -CH(=NOH), en donde cada R# es independientemente como se define anteriormente.

Un grupo "hidrazida" es un radical de la fórmula: -C(=O)N(R#)N(R#)², -C(=O)NHN(R#)², -C(=O)N(R#)NH(R#), -C(=O)N(R#)NH², -C(=O)NHNH(R#)², o -C(=O)NHNH², en donde cada R# es independientemente como se define anteriormente.

Un grupo "hidrazina" es un radical de la fórmula: -N(R#)N(R#)², -NHN(R#)², -N(R#)NH(R#), -N(R#)NH², -NHNH(R#)², o -NHNH², en donde cada R# es independientemente como se define anteriormente.

Un grupo "hidrazona" es un radical de la fórmula: -C(=N-N(R#)²)(R#)², -C(=N-NH(R#))(R#)², -C(=N-NH²)(R#)², -N(R#)(N=C(R#)²), o -NH(N=C(R#)²), en donde cada R# es independientemente como se define anteriormente.

Un grupo "azida" es un radical de la fórmula: -N³.

Un grupo "isocianato" es un radical de la fórmula:-N=C=O.

Un grupo "isotiocianato" es un radical de la fórmula:-N=C=S.

Un grupo "cianato" es un radical de fórmula: -OCN.

Un grupo "tiocianato" es un radical de fórmula: -SCN.

Un grupo "tioéter" es un radical de la fórmula; -S(R#), en donde R# es como se define anteriormente.

Un grupo "tiocarbonilo" es un radical de fórmula: -C(=S)(R#), en donde R# es como se define anteriormente.

Un grupo "sulfinilo" es un radical de la fórmula: -S(=O)(R#), en donde R# es como se define anteriormente.

Un grupo "sulfona" es un radical de la fórmula: -S(=O)²(R#), en donde R# es como se define anteriormente.

Un grupo "alquilsulfonilamino" es un radical de la fórmula: -NHSO²(R#) o -N(alquil)SO²(R#), en donde cada alquilo y R# son como se han definido anteriormente.

Un grupo "sulfonamida" es un radical de la fórmula: -S(=O)²N(R#)², o -S(=O)²NH(R#), o -S(=O)²NH², en donde cada R# es independientemente como se define anteriormente.

Un grupo "fosfonato" es un radical de la fórmula: -P(=O)(O(R#))², -P(=O)(OH)², -OP(=O)(O(R#))(R#), o -OP(=O)(OH)(R#), en donde cada R# es independientemente como se define anteriormente.

Un grupo "fosfina" es un radical de la fórmula: -P(R#)², en donde cada R# es independientemente como se define anteriormente.

Cuando se dice que los grupos descritos en la presente memoria, con la excepción del grupo alquilo, están "sustituidos", pueden estar sustituidos con cualquier sustituyente o sustituyentes apropiados. Ejemplos ilustrativos de sustituyentes son los encontrados en los compuestos a modo de ejemplo y ejemplos descritos en la presente memoria, así como halógeno (cloro, yodo, bromo o flúor); alquilo; hidroxilo; alcoxi; alcoxialquilo; amino; alquilamino; carboxi; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonilo; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfona; sulfonamida; cetona; aldehído; éster; urea; uretano; oxima; hidroxilamina; alcoxiamina; aralcoxiamina; N-óxido; hidracina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; oxígeno (=O); B(OH)², O(alquil)aminocarbonilo; cicloalquilo, que puede ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), o un heterociclilo, que puede ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (por ejemplo, pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiazinilo); arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (por ejemplo, fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo o benzofuranilo), ariloxi; aralquiloxi; heterocicliloxi; y heterociclilalcoxi.

Como se utiliza en la presente memoria, el término "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)" se refiere a una sal preparada a partir de un ácido o base no tóxico farmacéuticamente aceptable que incluye un ácido y una base inorgánicos y un ácido y una base orgánicos. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen, pero no se limitan a sales metálicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas elaboradas de lisina, N,N’-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los ácidos no tóxicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácido acético, algínico, antranílico, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico y ptoluenosulfónico. Los ácidos no tóxicos específicos incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico y metansulfónico. Los ejemplos de sales específicas incluyen, por lo tanto, sales de hidrocloruro y mesilato. Otros son muy conocidos en la técnica, véase por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) o Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).

Como se usa en la presente memoria, y a menos que se indique lo contrario, el término "clatrato" significa un inhibidor de la quinasa TOR, o una sal del mismo, en la forma de una red cristalina que contiene espacios (por ejemplo, canales) que tienen una molécula huésped (por ejemplo, un disolvente o agua) atrapada en ella o una red cristalina en donde un inhibidor de la quinasa TOR es una molécula huésped.

Como se usa en la presente memoria y a menos que se indique lo contrario, el término "solvato" significa un inhibidor de la quinasa TOR, o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. En una realización, el solvato es un hidrato.

Como se usa en la presente memoria y a menos que se indique lo contrario, el término "hidrato" significa un inhibidor de la quinasa TOR, o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.

Como se usa en la presente memoria y a menos que se indique lo contrario, el término "estereoisómero" o "estereoméricamente puro" significa un estereoisómero de un inhibidor de la quinasa TOR que carece sustancialmente de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, un compuesto estereoméricamente puro que tiene un centro quiral carecerá sustancialmente del enantiómero opuesto del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro que tiene dos centros quirales carecerá sustancialmente de los otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de aproximadamente el 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente el 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 10% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente el 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 5% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, o más de aproximadamente el 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 3% en peso de otros estereoisómeros del compuesto. Los inhibidores de la quinasa TOR pueden tener centros quirales y pueden aparecer como racematos, enantiómeros individuales o diastereómeros, y mezclas de los mismos. Todas dichas formas isoméricas están incluidas en las realizaciones descritas en la presente memoria, incluyendo mezclas de las mismas. El uso de formas estereoméricamente puras de dichos inhibidores de la quinasa TOR, así como el uso de mezclas de estas formas, se encuentra englobado por las realizaciones descritas en la presente memoria. Por ejemplo, pueden utilizarse mezclas que comprendan cantidades iguales o dispares de los enantiómeros de un inhibidor de la quinasa TOR particular en los procedimientos y las composiciones descritos en la presente memoria. Estos isómeros pueden resolverse o sintetizarse de manera asimétrica mediante el uso de técnicas estándar tales como columnas quirales o agentes de resolución quirales. Véase, por ejemplo, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions pág. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).

Debería indicarse que los inhibidores de la quinasa TOR pueden incluir isómeros E y Z, o una mezcla de los mismos, e isómeros cis y trans o una mezcla de los mismos. En determinadas realizaciones, los inhibidores de la quinasa TOR se aíslan bien como el isómero cis o trans. En otras realizaciones, los inhibidores de la quinasa TOR son una mezcla de los isómeros cis y trans.

"Tautómeros" se refiere a las formas isoméricas de un compuesto que están en equilibrio entre sí. Las concentraciones de las formas isoméricas dependerán del entorno en el que se encuentre el compuesto y pueden diferir dependiendo, por ejemplo, de si el compuesto es un sólido o se encuentra en una disolución orgánica o acuosa. Por ejemplo, en disolución acuosa, los pirazoles pueden presentar las siguientes formas isoméricas, que se refieren como tautómeros de los demás:

Como entenderá fácilmente un experto en la técnica, una amplia variedad de grupos funcionales y otras estructuras pueden presentar tautomerismo y todos los tautómeros de los inhibidores de la quinasa TOR están en el alcance de la presente invención.

También debería indicarse que los inhibidores de la quinasa TOR pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (125I), azufre-35 (35S), o carbono-14 (14C), o pueden enriquecerse isotópicamente, tales como con deuterio (2H), carbono-13 (13C), o nitrógeno-15 (15N). Como se usa en esta la presente memoria, un "isotopólogo" es un compuesto enriquecido isotópicamente. el término "enriquecido isotópicamente" se refiere a un átomo que tiene una composición isotópica diferente a la composición isotópica natural de ese átomo. "Enriquecido isotópicamente" también puede referirse a un compuesto que contiene al menos un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo. El término "composición isotópica" se refiere a la cantidad de cada isótopo presente para un átomo dado. Los compuestos radiomarcados y enriquecidos isotópicamente son útiles como agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes terapéuticos contra el cáncer y la inflamación, reactivos de investigación, por ejemplo, reactivos de ensayos de unión y agentes de diagnóstico, por ejemplo, agentes de formación de imágenes in vivo. Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los inhibidores de la quinasa TOR como se describen en la presente memoria, ya sean radioactivas o no, se encuentren englobadas en el alcance de las realizaciones que se proporcionan en la presente memoria. En algunas realizaciones, se proporcionan isotopólogos de los inhibidores de la quinasa TOR, por ejemplo, los isotopólogos son inhibidores de la quinasa TOR enriquecidos con deuterio, carbono-13 o nitrógeno-15.

Cabe destacar que, de haber una discrepancia entre una estructura representada y un nombre para esa estructura, prevalecerá la estructura representada.

"T ratar", como se usa en la presente memoria, significa un alivio, en su totalidad o en parte, de un cáncer o un síntoma asociado con un cáncer, o ralentizar o detener la progresión adicional o empeoramiento de esos síntomas.

"Prevenir", como se usa en la presente memoria, significa la prevención de la aparición, recurrencia o diseminación, total o en parte, de un cáncer, o uno de sus síntomas.

El término "cantidad eficaz" en relación con un inhibidor de la quinasa TOR o un segundo agente activo significa una cantidad sola o en combinación capaz de aliviar, en su totalidad o en parte, un síntoma asociado con un cáncer, o ralentizar o detener la progresión adicional o empeoramiento de esos síntomas, o tratar o prevenir un cáncer en un sujeto que tiene o está en riesgo de tener un cáncer. La cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR o un segundo agente activo, por ejemplo en una composición farmacéutica, puede encontrarse en un nivel que ejercerá el efecto deseado; por ejemplo, aproximadamente 0,005 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal de un paciente en una dosificación unitaria tanto para administración oral como parenteral.

El término "segundo(s) agente(s) activo(s)" significa un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor (RTK) (por ejemplo, un inhibidor de EGFR), un inhibidor de la ruta de la fosfoinositido 3-quinasa (PI3K), un inhibidor de la ruta quinasa (MEK) de la proteína quinasa serina/treonina (RAF) y proteína quinasa activada por mitógenos/proteína quinasa regulada por señal extracelular, un agente que daña el ADN (por ejemplo, un inhibidor de PARP), un agente de respuesta al daño del ADN, un perturbador del citoesqueleto, un inhibidor de la estabilidad de proteínas o un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), incluyendo los descritos en la presente memoria en la Sección 4.4.

"Combinación" o administración "en combinación" incluye la administración como una mezcla, la administración simultánea usando formulaciones separadas y la administración consecutiva en cualquier orden.

"Consecutivo" significa que han pasado más de 10 minutos entre la administración del inhibidor de la quinasa TOR y la administración del segundo agente activo. El período de tiempo puede ser entonces más de 10 minutos, más de 30 minutos, más de 1 hora, más de 3 horas, más de 6 horas o más de 12 horas.

El término "cáncer" incluye, pero no se limita a, tumores sólidos y tumores transmitidos por vía hematógena. Los tumores transmitidos por vía hematógena incluyen linfomas, leucemias y mielomas. Los linfomas y las leucemias son neoplasias malignas que surgen entre los glóbulos blancos. El término "cáncer" también se refiere a cualquiera de las diversas neoplasias malignas caracterizadas por la proliferación de células que pueden invadir el tejido circundante y metastatizar a nuevos sitios del cuerpo. Tanto los tumores benignos como los malignos se clasifican según el tipo de tejido en el que se encuentran. Por ejemplo, los fibromas son neoplasias de tejido conectivo fibroso, y los melanomas son crecimientos anormales de células pigmentarias (melanina). Los tumores malignos que se originan en el tejido epitelial, por ejemplo, en la piel, los bronquios y el estómago, se denominan carcinomas. Las neoplasias malignas del tejido glandular epitelial, como las que se encuentran en la mama, la próstata y el colon, se conocen como adenocarcinomas. Los crecimientos malignos de tejido conectivo, por ejemplo, músculo, cartílago, tejido linfático y hueso, se denominan sarcomas. A través del proceso de metástasis, la migración de células tumorales a otras áreas del cuerpo establece neoplasias en áreas alejadas del sitio de aparición inicial. Los tejidos óseos son uno de los sitios predilectos de metástasis de tumores malignos, que se producen en aproximadamente el 30% de todos los casos de cáncer. Entre los tumores malignos, se sabe particularmente que los cánceres de pulmón, mama, próstata o similares es probable que metastaticen al hueso.

En el contexto de la neoplasia, el cáncer, el crecimiento tumoral o el crecimiento de células tumorales, la inhibición puede evaluarse mediante la aparición tardía de tumores primarios o secundarios, el desarrollo ralentizado de tumores primarios o secundarios, la disminución de la aparición de tumores primarios o secundarios, la ralentización o disminución de la gravedad de los efectos secundarios de la enfermedad, la detención del crecimiento del tumor y la regresión de tumores, entre otros. En el extremo, a la inhibición completa se hace referencia en la presente memoria como prevención o quimioprevención. En este contexto, el término "prevención" incluye prevenir totalmente la aparición de neoplasia clínicamente evidente o prevenir la aparición de una etapa preclínicamente evidente de neoplasia en individuos en riesgo. También se pretende que esté englobada por esta definición la prevención de la transformación en células malignas o parar o revertir la progresión de células premalignas a células malignas. Esto incluye el tratamiento profiláctico de las personas con riesgo de desarrollar la neoplasia.

El término "linfoma no Hodgkin de células B refractario" como se usa en la presente memoria se define como linfoma no Hodgkin de células B que se trató con un régimen que contiene anticuerpos anti-CD-20, por ejemplo régimen que contiene rituximab, (i) sin lograr al menos una respuesta parcial a la terapia o (ii) que progresó dentro de los 6 meses de tratamiento.

El término "linfoma no Hodgkin de células B en recaída" como se usa en la presente memoria se define como linfoma no Hodgkin de células B que progresó después de > 6 meses después del tratamiento con un régimen que contiene anticuerpos anti-CD-20, por ejemplo régimen que contiene rituximab, después de lograr una respuesta parcial o una respuesta completa a la terapia.

Un experto en la técnica apreciará que las enfermedades caracterizadas como "linfoma de células B" existen como un continuo de enfermedades o trastornos. Si bien el continuo de los linfomas de células B a veces se analiza en términos de linfomas de células B "agresivos" o linfomas de células B "indolentes", un experto en la técnica apreciará que un linfoma de células B caracterizado como indolente puede progresar y volverse un linfoma de células B agresivo. Por el contrario, una forma agresiva de linfoma de células B puede degradarse a una forma indolente o estable de linfoma de células B. Se hace referencia a los linfomas de células B indolentes y agresivos como los entiende generalmente un experto en la técnica, con el reconocimiento de que tales caracterizaciones son inherentemente dinámicas y dependen de las circunstancias particulares del individuo.

Como se usa en la presente memoria, y a menos que se especifique lo contrario, el término “en combinación con” incluye la administración de dos o más agentes terapéuticos ya sea simultáneamente, al mismo tiempo o de maneta secuencial dentro de límites de tiempo no específicos a menos que se indique lo contrario. En una realización, se administra un inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo. En una realización, los agentes están presente en la célula o en el cuerpo del sujeto al mismo tiempo o ejercen su efecto biológico o terapéutico al mismo tiempo. En una realización, los agentes terapéuticos están en la misma composición o forma de dosificación unitaria. En otras realizaciones, los agentes terapéuticos están en composiciones o formas de dosificación unitarias separadas. En determinadas realizaciones, un primer agente puede administrarse antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), simultáneamente o de forma posterior (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después) la administración de un segundo agente terapéutico. Por ejemplo, en una realización, el primer agente puede administrarse antes que el segundo agente terapéutico, por ejemplo, durante 1 semana. En otro, el primer agente se puede administrar antes (por ejemplo, 1 día antes) y después concomitantemente con el segundo agente terapéutico.

Los términos "paciente" y "sujeto", como se usan en la presente memoria, incluyen un animal, incluyendo, pero sin limitarse a, un animal tal como una vaca, mono, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo o cobaya, en una realización un mamífero, en otra realización un ser humano. En una realización, un "paciente" o "sujeto" es un ser humano que tiene un tumor sólido.

En el contexto de un cáncer, la inhibición puede evaluarse mediante la inhibición la progresión de la enfermedad, inhibición del crecimiento tumoral, reducción de tumores primarios, alivio de los síntomas relacionados con el tumor, inhibición de factores secretados por el tumor (incluyendo hormonas secretadas por el tumor, tales como las que contribuyen al síndrome carcinoide), aparición retardada de tumores primarios o secundarios, desarrollo ralentizado de tumores primarios o secundarios, aparición disminuida de tumores primarios o secundarios, gravedad menor o disminuida de los efectos secundarios de la enfermedad, crecimiento tumoral parado y regresión de los tumores, Tiempo hasta la Progresión (TTP) incrementado, Supervivencia sin Progresión (PFS) incrementada, Supervivencia Global (OS) incrementada, entre otros. Como se usa en la presente memoria, OS significa el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa, y se mide en la población de intención de tratar. Como se usa en la presente memoria, TTP significa el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión del tumor objetivo; TTP no incluye las muertes. Como se usa en la presente memoria, PFS significa el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión del tumor objetivo o la muerte. En una realización, las tasas de PFS se computarán usando las estimaciones de Kaplan-Meier. En el extremo, a la inhibición completa se hace referencia en la presente memoria como prevención o quimioprevención. En este contexto, el término "prevención" incluye bien prevenir el inicio de un tumor sólido clínicamente evidente totalmente o prevenir el inicio de un estadio clínicamente evidente de un tumor sólido. También se pretende que esté englobada por esta definición la prevención de la transformación en células malignas o parar o revertir la progresión de células premalignas a células malignas. Esto incluye el tratamiento profiláctico de las personas con riesgo de desarrollar la neoplasia.

En ciertas realizaciones, el tratamiento del linfoma puede evaluarse por los Criterio de taller internacional (IWC) para linfoma no de Hodgkin (NHL) (véase, Cheson BD, Pfistner B, Juweid, ME, et. al. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. J. Clin. Oncol: 2007: (25) 579-586), usando las definiciones de respuesta y punto final mostradas a continuación:

Abreviaturas: CR, remisión completa; FDG, [18F]fluorodesoxiglucosa; PET, tomografía de emisión de positrones; CT, tomografía computarizada; PR, remisión parcial; SPD, suma del producto de los diámetros; SD, enfermedad estable; PD, enfermedad progresiva.

En una realización, el punto final para el linfoma es evidencia de beneficios clínicos. El beneficio clínico puede reflejar una mejora en la calidad de vida, o reducción en los síntomas del paciente, requerimientos de transfusión, infecciones frecuentes, u otros parámetros. El tiempo hasta la reaparición o progresión de los síntomas relacionados con el linfoma también puede usarse en este punto final.

En determinadas realizaciones, el tratamiento de la CLL puede evaluarse mediante las Directrices de talleres internacionales para la CLL (véase Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood, 2008; (111) 12: 5446-5456) utilizando la respuesta y las definiciones de punto final que se muestran allí y, en particular:

Los criterios del grupo A definen la carga tumoral; Los criterios del grupo B definen la función del sistema hematopoyético (o médula). CR (remisión completa): deben cumplirse todos los criterios y los pacientes deben carecer de síntomas constitucionales relacionados con la enfermedad; PR (remisión parcial): deben cumplirse al menos dos de los criterios del grupo A más uno de los criterios del grupo B; SD es ausencia de enfermedad progresiva (PD) y fracaso para lograr al menos una PR; PD: debe cumplirse al menos uno de los criterios anteriores del grupo A o del grupo B. Suma de los productos de múltiples ganglios linfáticos (evaluados mediante escáneres CT o mediante examen físico en la práctica general). Estos parámetros son irrelevantes para algunas categorías de respuesta.

En ciertas realizaciones, el tratamiento del mieloma múltiple puede evaluarse por los Criterios Internacionales de Respuesta Uniforme para Mieloma Múltiple (IURC) (véase, Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006; (10) 10: 1-7), usando las definiciones de respuesta ganglios y punto final mostradas a continuación:

Abreviaturas: CR, respuesta completa; CLL, cadena ligera libre; PR, respuesta parcial; SD, enfermedad estable; sCR, respuesta completa estricta; VGPR, respuesta parcial muy buena; aTodas las categorías de respuesta requieren dos evaluaciones consecutivas hechas en cualquier momento antes de la institución de cualquier terapia nueva; todas las categorías también requieren ausencia de evidencia conocida de lesiones óseas progresivas o nuevas si se realizaran estudios radiográficos. Los estudios radiográficos no se requieren para satisfacer estos requerimientos de respuesta; bConfirmación con repetición de biopsia de la médula ósea no necesaria;cLa presencia/ausencia de células clonales se basa en la relación k/A. Una relación k/A anormal por inmunohistoquímica y/o inmunofluorescencia requiere un mínimo de 100 células plasmáticas para el análisis. Una realización anormal que refleja la presencia de un clon anormal es k/A de >4:1 o < 1:2. dEnfermedad medible definida por al menos una de las siguientes mediciones: Células plasmáticas de la médula ósea >30%; Proteína M en suero >1 g/dl (>10 gm/l)[10 g/l]; Proteína M en orina >200 mg/24 h; Ensayo de CLL en suero: nivel de CLL implicado >10 mg/dl (>100 mg/l); siempre que la relación de CLL en suero sea anormal.

En ciertas realizaciones, el tratamiento de un cáncer puede evaluarse por los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1) (véase, Thereasse P., et al. New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors. J. of the National Cancer Institute; 2000; (92) 205-216 y Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (versión 1.1). European J. Cancer; 2009; (45) 228-247). Las respuestas globales para todas las posibles combinaciones de respuestas tumorales en lesiones diana y no diana con o sin la aparición de nuevas lesiones son como sigue:

Con respecto a la evaluación de lesiones diana, la respuesta completa (CR) es la desaparición de todas las lesiones diana, la respuesta parcial (PR) es una disminución de al menos el 30% de la suma del diámetro más largo de las lesiones diana, tomando como referencia la suma del diámetro más largo en la base, la enfermedad progresiva (PD) es un incremento de al menos el 20% de la suma del diámetro más largo de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña del diámetro más largo registrada desde que empezó el tratamiento o la aparición de una o más nuevas lesiones y la enfermedad estable (SD) es un encogimiento no suficiente para cualificar para respuesta parcial ni suficiente para cualificar para enfermedad progresiva, tomando como referencia la suma más pequeña del diámetro más largo desde que empezó el tratamiento.

Con respecto a la evaluación de lesiones no diana, la respuesta completa (CR) es la desaparición de todas las lesiones no diana y la normalización del nivel de los marcadores tumorales; la respuesta incompleta/enfermedad estable (SD) es la persistencia de una o más lesiones no diana y/o el mantenimiento del nivel de los marcadores tumorales por encima de los límites normales, y la enfermedad progresiva (PD) es la aparición de una o más nuevas lesiones y/o la progresión inequívoca de lesiones no diana existentes.

Los procedimientos, convenciones, y definiciones descritos más adelante proporcionan una guía para implementar las recomendaciones del Grupo de Trabajo para la Evaluación de la Respuesta para Neuro-Oncología (RANO) respecto a los criterios de respuesta para gliomas de grado alto (Wen P., Macdonald, DR., Reardon, DA., et al. Updated response assessment criteria for highgrade gliomas: J Clin Oncol 2010; 28: 1963-1972). Las modificaciones primarias a los criterios de RANO para los Criterios para Respuestas de Punto Temporal (TPR) pueden incluir la adición de convenciones operativas para definir cambios en la dosis de glucocorticoides, y la retirada del componente de deterioro clínico de los sujetos para centrarse en las evaluaciones radiológicas objetivas. El escaneo de MRI de base se define como la evaluación realizada al final del periodo de descanso posterior a la cirugía, antes de reiniciar el tratamiento con el compuesto. El MRI de base se usa como la referencia para evaluar la respuesta completa (CR) y la respuesta parcial (PR). Mientras, la SPD más pequeña (suma de los productos de los diámetros perpendiculares) obtenida bien en la base o en evaluaciones posteriores se designará como la evaluación nadir y se utilizará como la referencia para determinar la progresión. Durante los 5 días que preceden a cualquier escaneo MRI definido por el protocolo, los sujetos bien no reciben glucocorticoides o están en una dosis estable de glucocorticoides. Una dosis estable se define como la misma dosis diaria durante los 5 días consecutivos que preceden al escaneo MRI. Si la dosis prescrita de glucocorticoides se cambia en los 5 días anteriores al escaneo de la base, se requiere un nuevo escaneo en la base con el uso de glucocorticoides cumpliendo los criterios descritos anteriormente. Se usarán las siguientes definiciones.

Lesiones medibles: Las lesiones medibles son lesiones que aumentan el contraste que pueden medirse bidimensionalmente. Se hace una medición del diámetro tumoral con un aumento máximo (también conocido como el diámetro más largo, LD). El mayor diámetro perpendicular se mide en la misma imagen. Las guías centrales de las mediciones bidimensionales deben cruzarse y se calculará el producto de estos diámetros.

Diámetro mínimo: Imagen ponderada en T1 en la que las secciones trazan un arco de 5 mm con un salto de 1 mm. La LD mínima de una lesión medible se establece en 5 mm por 5 mm. Pueden requerirse diámetros mayores para la inclusión y/o designación como lesiones diana. Después de la base, las lesiones diana que se vuelven más pequeñas que el mínimo requerimiento para la medición o que ya no son susceptibles de medición bidimensional se registrarán en el valor por defecto de 5 mm para cada diámetro menor de 5 mm. Las lesiones que desaparecen se registrarán como 0 mm por 0 mm.

Lesiones multicéntricas: Las lesiones que se consideran multicéntricas (al contrario que continuas) son lesiones en las que hay tejido cerebral interviniente normal entre las dos (o más) lesiones. Para las lesiones multicéntricas que son focos discretos de mejora con contraste, la estrategia es medir separadamente cada lesión mejorada con contraste que cumple los criterios de inclusión. Si no hay tejido cerebral normal entre dos (o más) lesiones, se considerarán la misma lesión.

Lesiones no medibles: Todas las lesiones que no cumplan los criterios para enfermedad medible como se ha definido anteriormente, se considerarán lesiones no medibles, así como todas las lesiones no mejoradas con contraste y otras verdaderamente no medibles. Las lesiones no medibles incluyen focos mejorados con contraste que son menores que el diámetro más pequeño especificado (es decir, menores de 5 mm por 5 mm), lesiones no mejoradas con contraste (por ejemplo, observadas posteriormente al contraste ponderado en T1, ponderado en T2, o imágenes de recuperación de inversión atenuada de fluido [FLAIR]), lesiones hemorrágicas o predominantemente quísticas o necróticas, y tumor leptomeníngeo. Las lesiones hemorrágicas tienen frecuentemente hipersensibilidad intrínseca ponderada en T1 que podría malinterpretarse como tumor mejorado con contraste, la imagen ponderada en T1 anterior al contraste puede examinarse para excluir la hemorragia en la base o subaguda a intervalos.

En la base, las lesiones se clasificarán de la siguiente manera: Lesiones diana: se pueden seleccionar hasta 5 lesiones medibles como lesiones diana, cada una de las cuales mide al menos 10 mm por 5 mm, representativas de la enfermedad del sujeto; Lesiones no diana: todas las demás lesiones, incluyendo todas las lesiones no medibles (incluyendo los efectos de masa y hallazgos T2/FLAIR) y cualquier lesión medible no seleccionada como lesión diana. En la base, las lesiones diana deben medirse como se describe en la definición para lesiones medibles y debe determinarse el SPD de todas las lesiones diana. Debe documentarse la presencia de todas las demás lesiones. En todas las evaluaciones posteriores al tratamiento, la clasificación en la base de lesiones como lesiones diana y no diana se mantendrá y las lesiones se documentarán y describirán de una forma consistente en el tiempo (por ejemplo, se registrarán en el mismo orden en documentos fuente y eCRF). Todas las lesiones medibles y no medibles deben evaluarse usando la misma técnica que en la base (por ejemplo, los sujetos deben someterse a imagenología en el mismo escáner MRI o al menos con la misma fuerza magnética) durante la duración del estudio para reducir las dificultades en la interpretación de los cambios. En cada evaluación, las lesiones diana se medirán y se calculará el SPD. Las lesiones no diana se evaluarán cualitativamente y las nuevas lesiones, si existen, se documentarán separadamente. En cada evaluación, se determinará una respuesta de punto temporal para las lesiones diana, lesiones no diana, y nueva lesión. La progresión tumoral puede establecerse incluso si solo se evalúa un subconjunto de lesiones. Sin embargo, a no ser que se observe progresión, el estado objetivo (enfermedad estable, PR o CR) solo puede determinarse cuando se evalúan todas las lesiones.

Las evaluaciones de confirmación para respuestas en punto temporal global de CR y PR se realizarán en la siguiente evaluación programada, pero la confirmación puede no ocurrir si los escaneos tienen un intervalo de <28 días. La mejor respuesta, que incorpora los requerimientos de confirmación, se derivará de la serie de puntos temporales.

En ciertas realizaciones, el tratamiento de un cáncer puede evaluarse por la inhibición de la fosforilación de S6RP, 4E-BP1, AKT y/o ADN-PK en la sangre circulante y/o en las células tumorales y/o e biopsias de piel o biopsias/aspirados tumorales, antes, durante y/o después del tratamiento con un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria. Por ejemplo, la inhibición de la fosforilación de S6RP, 4E-BP1, AKT y/o ADN-PK se evalúa en células B, células T y/o monocitos. En otras realizaciones, el tratamiento de un tumor sólido (por ejemplo, un tumor neuroendocrino) puede evaluarse por la inhibición de la actividad de la proteína quinasa dependiente de ADN (ADN-PK) en muestras de piel y/o biopsias/aspirados tumorales, tal como por la evaluación de la cantidad de pADN-PK S2056 como un biomarcador para rutas de daño en el ADN, antes, durante y/o después del tratamiento con un inhibidor de la quinasa TOR. En una realización, la muestra de piel se irradia con luz UV.

En el extremo, a la inhibición completa se hace referencia en esta invención como prevención o quimioprevención. En este contexto, el término "prevención" incluye bien prevenir el inicio de un tumor sólido clínicamente evidente totalmente o prevenir el inicio de un estadio clínicamente evidente de un tumor sólido. También se pretende que esté englobada por esta definición la prevención de la transformación en células malignas o parar o revertir la progresión de células premalignas a células malignas. Esto incluye el tratamiento profiláctico de las personas con riesgo de desarrollar un cáncer.

4.2 Inhibidores de quinasa TOR

Los compuestos descritos en la presente memoria se denominan generalmente "inhibidor(es) de quinasa TOR". Los inhibidores de la quinasa TOR no incluyen rapamicina ni análogos de rapamicina (rapálogos).

En un ejemplo, los inhibidores de la quinasa TOR incluyen compuestos que tienen la siguiente fórmula (I):

y sales, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros, metabolitos e isotopólogos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:

R1 es alquilo C^1-8sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido;

R2 es H, alquilo C^1-8sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, o cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido;

R3 es H, o un alquilo C^1-8sustituido o no sustituido,

en donde en ciertos ejemplos, los inhibidores de la quinasa TOR pueden no incluir 7-(4-hidroxifenil)-1 -(3 -metoxibencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona, representado a continuación:

En algunos ejemplos de compuestos de fórmula (I), R¹es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R¹es fenilo, piridilo, pirimidilo, bencimidazolilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridilo, indazolilo, indolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridilo, o pirazolilo, cada uno sustituido opcionalmente. En algunos ejemplos, R¹es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C^1-8sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo), heterociclo sustituido o no sustituido (por ejemplo, triazolilo o pirazolilo sustituido o no sustituido), aminocarbonilo, halógeno (por ejemplo, flúor), ciano, hidroxialquilo e hidroxi. En otros ejemplos, R¹es piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C^1-8sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo), heterociclo sustituido o no sustituido (por ejemplo, triazolilo sustituido o no sustituido), halógeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroxipropilo), -OR, y -NR², donde cada R es independientemente H, o un alquilo C^1-4sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos, R¹es 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo o bencimidazolilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C^1-8sustituido o no sustituido, y -NR², en donde R es independientemente H, o un alquilo C^1-4sustituido o no sustituido.

En algunos ejemplos, R¹es

en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo C^1-4sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo); R' es en cada aparición independientemente un alquilo C^1-4sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, flúor), ciano, -OR, o -NR²; m es 0-3; y n es 0-3. Los expertos en la técnica comprenderán que cualquiera de los sustituyentes R' puede estar unido a cualquier átomo adecuado de cualquiera de los anillos en los sistemas de anillos fusionados.

En algunos ejemplos de compuestos de fórmula (I), R¹es

en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo C^1-4sustituido o no sustituido; R' es en cada aparición independientemente un alquilo C^1-4sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -OR, o -NR²; m es 0-3; y n es 0-3.

En algunos ejemplos de compuestos de fórmula (I), R²es H, alquilo C^1-8sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquil-heterociclilo C^1-4sustituido o no sustituido, alquil-arilo C^1-4sustituido o no sustituido, o alquil-cicloalquilo C^1-4sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R²es H, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, ciclopentil, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, (alquil C^1-4)-fenilo, (alquil C^1-4)-ciclopropilo, (alquil C^1-4)-ciclobutilo, (alquil C^1-4)-ciclopentilo, (alquil C^1-4)-ciclohexilo, (alquil C^1-4)-pirrolidilo, (alquil C^1-4)-piperidilo, (alquil C^1-4)-piperazinilo, (alquil C^1-4)-morfolinilo, (alquil C^1-4)-tetrahidrofuranilo, o (alquil C^1-4)-tetrahidropiranilo, cada uno sustituido opcionalmente.

En otros ejemplos, R²es H, alquilo C^1-4, (alquilo C^1-4)(OR),

en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo C^1-4sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo); R' es en cada aparición independientemente H, -OR, ciano, o un alquilo C^1-4sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo); y p es 0-3.

En otros ejemplos de compuestos de fórmula (I), R²es H, alquilo C^1-4, (alquilo C^1-4HOR),

en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo C^1-2sustituido o no sustituido; R' es en cada aparición independientemente H, -OR, ciano, o un alquilo C^1-2sustituido o no sustituido; y p es 0-1.

En otros ejemplos de compuestos de fórmula (I), R es H.

En algunos de tales ejemplos descritos en la presente memoria, R¹es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R¹es fenilo, piridilo, pirimidilo, bencimidazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo, indazolilo, indolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridina, piridilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridilo, o pirazolilo, cada uno sustituido opcionalmente. En algunos ejemplos, R¹es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C^1-8sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, aminocarbonilo, halógeno, ciano, hidroxialquilo e hidroxi. En otros, R¹es piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C^1-8, heterociclilo sustituido o no sustituido, halógeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo, -OR, y -NR², donde cada R es independientemente H, o un alquilo C^1-4sustituido o no sustituido. En todavía otros, R¹es 1 H-pirrolo[2,3-b]piridilo o bencimidazolilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en alquilo C^1-8sustituido o no sustituido, y -NR², en donde R es independientemente H, o un alquilo C^1-4sustituido o no sustituido.

En ciertos ejemplos, los compuestos de fórmula (I) tienen un grupo R expuesto en la presente memoria y un grupo R²expuesto en la presente memoria.

En algunos ejemplos de compuestos de fórmula (I), el compuesto inhibe la quinasa TOR. En otros ejemplos de compuestos de fórmula (I), el compuesto inhibe la ADN-PK. En ciertos ejemplos de compuestos de fórmula (I), el compuesto inhibe tanto TOR quinasa como ADN-PK.

En algunos ejemplos de compuestos de fórmula (I), el compuesto a una concentración de 10 pM inhibe TOR, ADN-PK, o PI3K o una combinación de los mismos en al menos aproximadamente un 50%. Puede mostrarse que los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de las quinasas anteriores en cualquier sistema de ensayo adecuado. Los inhibidores de la quinasa TOR de fórmula (I) representativos incluyen compuestos de la Tabla A.

Tabla A.

7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((trans-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(6-(1 H-1,24-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(cis-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;

7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((cis-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

1 -etil-7-(1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -((cis-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(1 H-benzo[d]imidazol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;

7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((trans-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((trans-4-hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(cis-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazina-2(1 H)-ona;

7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(cis-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -etil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((cis-4-hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1H-indol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;

7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((trans-4-hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -((cis-4-hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6 (1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(trans-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazina-2(1 H)-ona;

7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazina-2(1 H)-ona;

7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -isopropil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -(trans-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -isopropil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

1 -etil-7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(2-hidroxipiridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;

1 -isopropil-7-(4-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

5-(8-isopropil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida;

7-(1 H-indazol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(2-aminopirimidin-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(2-aminopiridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(6-(metilamino)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(6-hidroxipiridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;

7-(4-(1 H-pirazol-3-il)fenil)-1 -(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;

7-(1 H-indazol-4-il)-1 -(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(1 H-indazol-6-il)-1 -(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(pirimidin-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(2-metoxietil)-7-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

1 -etil-7-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

1 -etil-7-(1 H-indazol-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(piridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(6-aminopiridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

1-metil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;

1-óxido de 2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-(8-(trans-4-metoxiciclohexil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)piridina;

4- metil-5-(7-oxo-8-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)picolinamida;

5- (8-((cis-4-metoxiciclohexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b] pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida;

7-(1H-pirazol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;

1-(trans-4-metoxiciclohexil)-7-(4-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona 3-((7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-2-oxo-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-1(2H)-il)metil)benzonitrilo;

1 -((trans-4-metoxiciclohexil)metil)-7-(4-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b] pirazin-2(1 H)-ona;

3-(7-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida;

5-(8-((trans-4-metoxiciclohexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida;

3- ((7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-2-oxo-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-1 (2H)-il)metil)benzonitrilo;

7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1 R,3R)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1S,3R)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1S,3S)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1 R,3S)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(1 H-indazol-6-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-morfolinoetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;

1-(trans-4-hidroxiciclohexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 1-(cis-4-hidroxiciclohexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-morfolinoetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

1-isopropil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;

7-(1 H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

1-((cis-4-metoxiciclohexil)metil)-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 1-(trans-4-hidroxiciclohexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

1-(cis-4-hidroxiciclohexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

4- (7-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida;

7-(1 H-indazol-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;

7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((1S,3R)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 1-((1 R,3R)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 1-((1 R,3S)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 1-((1S,3S)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(1 H-indol-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

1-etil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;

7-(1 H-indol-6-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

1-((trans-4-metoxiciclohexil)metil)-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((cis-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2( 1 H)-ona; 1-(2-metoxietil)-7-(4-metil-2-(metilamino)-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(7-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;

1 -(2-metoxietil)-7-(4-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

1-bencil-7-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(3-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

1-(trans-4-metoxiciclohexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(5-fluoro-2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;

7-(3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;

1-(2-metoxietil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;

7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((trans-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 1-(ciclopentilmetil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

(S)-7-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

(R)-7-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;

7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;

7-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(4-(trifluorometil)bencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(3-(trifluorometil)bencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(3-metoxipropil)-3,4dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;

7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(4-metil-2-(metilamino)-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(2-amino-4-metil-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;

(R) -7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-metil-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

(S) -7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-metil-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,3-dimetil-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(2-amino-4-metil-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(4-(1 H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-1 -(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona;

1 -(1 -hidroxipropan-2-il)-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; y 1 -(2-hidroxietil)-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona, y sales farmacéuticamente aceptables, clatratos, solvatos, estereoisómeros, tautómeros, metabolitos e isotopólogos de los mismos.

4.3 Métodos para preparar los inhibidores de quinasa TOR

Los inhibidores de quinasa TOR pueden obtenerse mediante metodología sintética estándar muy conocida, véase, por ejemplo, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed., 1992. Los materiales de partida para preparar los compuestos de fórmula (III) y, por lo tanto, los intermedios, están disponibles comercialmente o pueden prepararse a partir de materiales disponibles comercialmente usando métodos y reactivos sintéticos conocidos.

Métodos particulares para preparar compuestos de fórmula (I) se describen en la patente de EE. UU. N.° 8.110.578, expedida el 7 de febrero de 2012 , y la patente de EE. UU. N.° 8.569.494, expedida el 29 de octubre de 2013 .

4.4 Segundos agentes activos

Los segundos agentes activos útiles en combinación con los inhibidores de la quinasa TOR se proporcionan a continuación.

4.4.1 Inhibidores del receptor de tirosina quinasa (RTK)

En algunas realizaciones, el segundo agente activo es un inhibidor de RTK. En ciertas realizaciones, el inhibidor de RTK es Cabozantinib (Cometriq™ o XL184), Crizotinib (Xalkori™), GSK1904529A, BMS-754807, AST-1306 o Lapatinib (Tykerb™/Tyverb™). En algunas realizaciones, el receptor de tirosina quinasa es EGFR. En algunas de dichas realizaciones, el segundo agente activo es un inhibidor de EGFR, por ejemplo, Lapatinib. En ciertos ejemplos, el inhibidor de RTK es PF-04217903, INCB28060 (INC280), Erlotinib (Tarceva™), Sunitinib (Sutent™ o SU1 1248) o Sorafenib (Nexavar™).

4.4.2 Inhibidores de la ruta de la fosfoinositido 3-quinasa (PI3K)

En algunas realizaciones, el segundo agente activo es un inhibidor de PI3K. En ciertas realizaciones, el inhibidor de PI3K es AT7867, BX-912, CX-4945, GDC-0941 o MK-2206. En ciertos ejemplos, el inhibidor de PI3K es AZD 8055 o XL147 (SAR245408).

4.4.3 Inhibidores de la ruta quinasa (MEK) de la proteína quinasa serina/treonina (RAF) y proteína quinasa activada por mitógenos/proteína quinasa regulada por señal extracelular

En algunas realizaciones, el segundo agente activo es un inhibidor de la ruta RAF/MEK. En ciertas realizaciones, el inhibidor de la ruta RAF/MEK es AS703026 o PD0325901. En algunos ejemplos, el segundo agente activo es un inhibidor de RAF, por ejemplo, Sorafenib. En otros ejemplos, el segundo activo es un inhibidor de MEK, por ejemplo, ARRY142886 o C i-1040. En ciertos ejemplos, el inhibidor de la ruta RAF/MEK es GDC0879.

4.4.4 Agentes que dañan el ADN

En algunos ejemplos, el segundo agente activo es un agente que daña el ADN. En ciertos ejemplos, el agente que daña el ADN es 10-HT, bleomicina (Blenoxane), capecitabina (Xeloda™), carboplatino (Paraplatin™ o Paraplatin-AQ™), cisplatino, dacarbazina (DTIC™, DTIC-Dome™; DIC o imidazol Carboxamida), doxorrubicina (Adriamycin™, Doxil™ o hidroxidaunorrubicina), etopósido (VP-16 o Etopophos™), fluorouracilo (5-FU, Adrucil (IV)™, Carac™ o Efudex™), gemcitabina (Gemzar™), irinotecán o melfalán (sarcolisina o Alkeran™).

4.4.5 Agentes de respuesta al daño del ADN

En algunos ejemplos, el segundo agente activo es un agente de respuesta al daño del ADN. En ciertos ejemplos, el agente de respuesta al daño del ADN es ABT-888 (Veliparib), AZD7762, CGK733, JNJ 26854165 (Serdemetan), Ku -60019, MK-1775, Nutlin-3 o AZD-228 (Olaparib). En algunos de estos ejemplos, el agente de respuesta al daño del ADN es un inhibidor de PARP, por ejemplo, AZD-228 (Olaparib) o ABT-888 (Veliparib).

4.4.6 Perturbador del citoesqueleto

En algunos ejemplos, el segundo agente activo es un perturbador del citoesqueleto. En ciertos ejemplos, el perturbador del citoesqueleto es AZD1152, BI 2536, Paclitaxel (Taxol®, Abraxane™ u Onxo ™) o Vinblastina.

4.4.7 Inhibidores de la estabilidad de las proteínas

En algunos ejemplos, el segundo agente activo es un inhibidor de la estabilidad de las proteínas. En ciertos ejemplos, el inhibidor de la estabilidad de la proteína es 17-DMAG, BIIB021 (CNF2024), Bortezomib (PS-341, Velcade™ o Cytomib™) o MLN-4924.

4.4.8 Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK)

En algunas realizaciones, el segundo agente activo es un inhibidor de BTK. En ciertas realizaciones, el inhibidor de BTK es PCI-32765 (Ibrutinib o Imbruvica™).

4.4.9 Inhibidores de la familia de proteínas Bcl-2

En algunos ejemplos, el segundo agente activo es un inhibidor de la familia de proteínas Bcl-2. En algunos de tales ejemplos, la proteína Bcl-2 se selecciona de uno o más de Bcl 2, BcI-X^l, Mcl1, Bcl-W, A1 y Bcl-B. En algunos de estos ejemplos, el inhibidor de la familia de proteínas Bcl-2 es un inhibidor de Bcl-2 (por ejemplo, ABT-199, mesilato de Obatoclax (GX15-070) u Oblimersen (Bcl-2 antisentido)). En algunos otros ejemplos, el inhibidor de la familia de proteínas Bcl-2 es ABT-199. En otro, el inhibidor de la familia de proteínas Bcl-2 es un inhibidor de Bcl-X^L(por ejemplo, WEHI-539). En otros ejemplos más, el inhibidor de la familia de proteínas Bcl-2 es un inhibidor de Mcl1 (por ejemplo, UMI-37, Maritoclax o MlM-1). En otros ejemplos más, el inhibidor de la familia de proteínas Bcl-2 es un inhibidor de Bcl-2 y Bcl-X^L(por ejemplo, ABT-263 (Navitoclax) o ABT-737). En algunos de estos ejemplos, el inhibidor de Bcl-2 y BcI-X^linhibe adicionalmente Bcl-W (por ejemplo, ABT-263 (Navitoclax) o ABT-737). En otro ejemplo, el inhibidor de la familia de proteínas Bcl-2 es un inhibidor de Bcl-2, MCLL y Bcl-X^L(por ejemplo, TW-37, mimético de BH3 S1 [véase Int J Cancer 2011 ;128:1724-35], o BH3-M6). En otro ejemplo más, el inhibidor de la familia de proteínas Bcl-2 es un inhibidor de Bcl-2, BcI-X^l, MCl L y A1 (por ejemplo, BI-97D6 o BIM-SAHB). En algunos otros ejemplos, el segundo agente activo es un activador BAX (por ejemplo, BAM7). En algunos ejemplos, el inhibidor de la familia de proteínas Bcl-2 es ABT-263 o ABT-737.

4.4.10 Segundos agentes activos

En ciertos ejemplos, el segundo agente activo es(+)-JQ1, 10-hidroxicamptotecina, 17-DMAG, A769662, ABT-737, ABT-888 (Veliparib), ARRY142886, AS703026, AST-1306, AT7519, AT7867, AZD1152-HQPA (Barasertib), AZD7762, bahía 11-7082, BAY61-3606 Clorhidrato, Belinostat (PXD101), BI 2536, BIIB021 (CNF2024), sulfato de bleomicina (Blenoxane), Bm S-708163, BMS-754807, Bortezomib (PS-341, Velcade™ o Cytomib™), BX-912, capecitabina (Xeloda™), carboplatino (Paraplatin™ y Paraplatin-AQ™), CGK733, CHIR98014, CI-1040, cisplatino, crizotinib (Xalkori™), CX-4945, dacarbazina (DTIC™, DTIC-Dome™; DIC o Imidazol Carboxamida), Doxorrubicina HCl (Adriamycin™, Doxil™, hidroxidaunorrubicina), clorhidrato de erlotinib (Tarceva™), etopósido (VP-16 o Etopophos™), FK-866, fluorouracilo (5-FU o Adrucil (IV)™, Carac™, Efudex™), Fulvestrant, GDC-0449, GDC-0879, GDC-0941, clorhidrato de gemcitabina (Gemzar™), GF 109203X, GSK1904529A, GSK429286A, IMD-0354, INCB28060 (INC280), clorhidrato de irinotecán, JNJ 26854165 (Serdemetan), KU-60019, lapatinib (Tykerb™/Tyverb™), LY2228820, melfalán (Sarcolisina o Alkeran™), metotrexato, MK-2206, MLN-4924, MLN9708, MS-275 (Entinostat o SNDX-275), Nutlin-3, Oliparib, Paclitaxel (Taxol®, Abraxane™ u Onxol™), partenolida, PCI-32765 (Ibrutinib o Imbruvica ™), PD0325901, PD-0332991, PF-04217903, sorafenib (Nexavar™), SP 600125, malato de sunitinib (Sutent™ o SU11248), citrato de tamoxifeno, UNC0646, sulfato de vinblastina, XL147 (SAR245408), cabozantinib (Cometriq™ o XL184) o YM155, como se enumeran en la primera columna de la Tabla 2a y la Tabla 2b.

4.5 Compuestos para uso

El inhibidor de la quinasa TOR y el segundo agente activo proporcionados en la presente memoria pueden usarse en todos los métodos proporcionados en la presente memoria. El inhibidor de la quinasa TOR y el segundo agente activo proporcionados en la presente memoria pueden usarse en el tratamiento de todas las enfermedades, trastornos o afecciones proporcionados en la presente memoria.

Se proporciona en la presente el inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente para uso en métodos para tratar o prevenir un cáncer, que comprende administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR y una cantidad eficaz de un segundo agente activo a un paciente que tiene cáncer.

En algunas realizaciones, los métodos proporcionados en la presente memoria comprenden administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria y una cantidad eficaz de un inhibidor del receptor de la tirosina quinasa, un inhibidor de la ruta fosfoinositida 3-quinasa, un inhibidor de la ruta quinasa de la proteína quinasa serina/treonina y proteína quinasa activada por mitógenos/proteína quinasa regulada por señal extracelular, o un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton.

En ciertas realizaciones, el cáncer es un tumor transmitido por vía hematógena.

En ciertas realizaciones, el cáncer es un linfoma, una leucemia o un mieloma múltiple.

En ciertas realizaciones, el cáncer es un linfoma no Hodgkin. En ciertas realizaciones, el linfoma no Hodgkin puede ser linfoma de células B grandes difuso (DLBCL), linfoma folicular (FL), leucemia mieloide aguda (AML), linfoma de células del manto (MCL), o linfoma de células grandes anaplásico ALK+. El linfoma no Hodgkin puede ser linfoma no Hodgkin sólido avanzado. En una realización, el linfoma no Hodgkin puede ser linfoma de células B grandes difuso (DLBCL).

En ciertas realizaciones, el cáncer es linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).

En ciertas realizaciones, el cáncer es un linfoma de células B.

En ciertas realizaciones, el linfoma de células B es un linfoma no Hodgkin de células B seleccionado de linfoma difuso de células B grandes, linfoma/leucemia de Burkitt, linfoma de células del manto, linfoma mediastínico (tímico) de células B grandes, linfoma folicular, linfoma de zona marginal (incluyendo el linfoma extraganglionar de células B de la zona marginal y el linfoma gangliolar de células B de la zona marginal), linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia Waldenstrom. En algunas realizaciones, el linfoma de células B es leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (CLL/SLL). En una realización, el linfoma de células B es macroglobulinemia de Waldenstrom. En otras realizaciones, la CLL se caracteriza como la variante de CLL del linfoma linfocítico pequeño (SLL).

En una realización, el linfoma no Hodgkin de células B es un linfoma no Hodgkin de células B refractario. En una realización, el linfoma no Hodgkin de células B es un linfoma no Hodgkin de células B en recaída.

En ciertas realizaciones, el cáncer es un linfoma de células T. En una realización, el linfoma de células T es linfoma de células T periférico o linfoma de células T cutáneo.

La leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño(CLL/SLL) de las enfermedades de células B representan 2 extremos de un espectro del mismo proceso patológico que difieren en el grado de compromiso sangre/médula (CLL) frente al compromiso de los ganglios linfáticos (SLL).

En otras realizaciones, el cáncer es mieloma múltiple.

En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer de cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esófago, bronquio, laringe, faringe, tórax, hueso, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, vejiga urinaria, útero, cuello uterino, mama, ovarios, testículos u otros órganos reproductores, piel, tiroides, sangre, ganglios linfáticos, riñón, hígado, páncreas y cerebro o sistema nervioso central.

En otras realizaciones, el cáncer es un tumor sólido. En ciertas realizaciones, el cáncer es un tumor sólido en recaída o refractario.

El tumor sólido puede ser un tumor sólido avanzado.

El tumor sólido puede ser un tumor neuroendocrino, glioblastoma multiforme (GBM), carcinoma hepatocelular (HCC), cáncer de mama, cáncer colorrectal (CRC), cáncer de saliva, cáncer de páncreas, cáncer adenoquístico, cáncer suprarrenal, cáncer de esófago, cáncer renal, leiomiosarcoma, paraganglioma, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, E-veintiséis (ETS) que sobreexpresan cáncer de próstata resistente a la castración o E-veintiséis (ETS) que sobreexpresan el sarcoma de Ewings.

En una realización, el tumor sólido es un tumor neuroendocrino. En ciertas realizaciones, el tumor neuroendocrino es un tumor neuroendocrino de origen intestinal. En ciertas realizaciones, el tumor neuroendocrino no es de origen pancreático. En ciertas realizaciones, el tumor neuroendocrino es no pancreático de origen intestinal. En ciertas realizaciones, el tumor neuroendocrino tiene un origen primario desconocido. En ciertas realizaciones, el tumor neuroendocrino es un tumor con producción endocrina sintomático o un tumor no funcional. En ciertas realizaciones, el tumor neuroendocrino no se puede reseccionar localmente, es metastásico moderado, bien diferenciado, bajo (grado 1) o intermedio (grado 2).

El tumor sólido puede ser cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).

En otra realización, el tumor sólido es glioblastoma multiforme (GBM).

En otra realización, el tumor sólido es un carcinoma.

En otra realización, el tumor sólido es un carcinoma ductal.

En otra realización, el tumor sólido es adenocarcinoma.

En otra realización, el tumor sólido es un carcinoma hepatocelular (HCC).

En otra realización, el tumor sólido es cáncer de mama. En una realización, el cáncer de mama es receptor de hormonas positivo. En una realización, el cáncer de mama es receptor de estrógeno positivo (ER+, ER+/Her2 o ER+/Her2+). En una realización, el cáncer de mama es receptor de estrógeno negativo (ER-/Her2+). En una realización, el cáncer de mama es ser triple negativo (TN) (cáncer de mama que no expresa los genes y/o proteína correspondiente al receptor de estrógeno (ER), receptor de progesterona (PR), y que no sobreexpresa la proteína Her2/neu).

En otra realización, el tumor sólido es cáncer colorrectal (CRC).

En otra realización, el tumor sólido es cáncer de saliva.

En otra realización, el tumor sólido es cáncer de páncreas.

En otra realización, el tumor sólido es un cáncer adenoquístico.

En otra realización, el tumor sólido es cáncer suprarrenal.

En otra realización, el tumor sólido es cáncer esofágico, cáncer renal, leiomiosarcoma, o paraganglioma.

En una realización, el tumor sólido es un tumor sólido avanzado.

En otra realización, el cáncer es un carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello.

En otra realización, el cáncer es E-veintiséis (ETS) que sobreexpresa cáncer de próstata resistente a la castración. En otra realización, el cáncer es E-veintiséis (ETS) que sobreexpresa el sarcoma de Ewings.

En otras realizaciones, el cáncer es un cáncer asociado con las rutas que implican quinasas mTOR, PI3K o Akt y mutantes o isoformas de las mismas. Otros cánceres dentro del alcance de los procedimientos descritos en la presente memoria incluyen los asociados con las rutas de las siguientes quinasas: quinasas PI3Ka, PI3Kp, PI3K5, KDR, GSK3a, GSK3p, ATM, ATX, ATR, cFMS, y/o ADN-PK y mutantes o isoformas de las mismas. En algunas realizaciones, los cánceres asociados con las rutas de mTOR/PI3K/Akt incluyen tumores sólidos y de transmisión sanguínea, por ejemplo, mieloma múltiple, linfoma de células del manto, linfoma difuso de células B grandes, linfoma mieloide agudo, linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica; y tumores sólidos, por ejemplo, cáncer de mama, de pulmón, de endometrio, de ovario, gástrico, cervical y de próstata; glioblastoma; carcinoma renal; carcinoma hepatocelular; carcinoma de colon; tumores neuroendocrinos; tumores de cabeza y cuello; y sarcomas, tal como el sarcoma de Ewing.

En ciertas realizaciones, se proporciona en la presente memoria el inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria para uso en métodos para lograr una definición de respuesta del Taller Internacional sobre Leucemia Linfocítica Crónica (IWCLL) de una respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene leucemia linfocítica crónica, que comprende administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo a dicho paciente. En ciertas realizaciones, se proporciona en la presente memoria el inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria para uso en métodos para lograr unos Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (por ejemplo, RECIST 1,1) de una respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene un tumor sólido, que comprende administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo a dicho paciente. En ciertas realizaciones, se proporciona en la presente memoria el inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria para uso en métodos para lograr una definición de respuesta de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable patrocinada por el Instituto Nacional del Cáncer sobre leucemia linfocítica crónica (NCI-WG CLL) en un paciente que tiene leucemia, que comprende administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo a dicho paciente. En ciertas realizaciones, se proporciona en la presente memoria el inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria para uso en métodos para lograr los criterios del Grupo de trabajo de cáncer de próstata 2 (PCWG2) de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene cáncer de próstata, que comprende administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo para dicho paciente. En ciertas realizaciones, se proporciona en la presente memoria el inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria para uso en métodos para lograr un Criterio de taller internacional (IWC) para el linfoma no Hodgkin de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene linfoma no Hodgkin, que comprende administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo a dicho paciente. En ciertas realizaciones, se proporciona en la presente el inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente para uso en métodos para lograr un Criterio Internacional de Respuesta Uniforme (IURC) para mieloma múltiple de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene mieloma múltiple, que comprende administrar un cantidad del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo para dicho paciente. En ciertas realizaciones, se proporciona en la presente memoria el inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria para uso en métodos para lograr un Grupo de Trabajo de Evaluación de Respuestas para Neuro-Oncología (RANO) para el glioblastoma multiforme de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable en un paciente que tiene glioblastoma multiforme, que comprende administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo a dicho paciente.

En ciertas realizaciones, se proporciona en la presente memoria el inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria para uso en métodos para aumentar la supervivencia sin progresión de la enfermedad de un paciente que tiene un cáncer, que comprende administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con una cantidad eficaz de un segundo activo. agente a dicho paciente.

En ciertas realizaciones, se proporciona en la presente memoria el inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria para uso en métodos para tratar un cáncer, comprendiendo los métodos administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con una cantidad eficaz de un segundo agente activo a un paciente que tiene una cáncer, en donde el tratamiento da como resultado la prevención o el retraso de la progresión clínica, tal como caquexia relacionada con el cáncer o aumento del dolor.

En algunas realizaciones, se proporciona en la presente memoria el inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente para uso en métodos para tratar un cáncer, comprendiendo los métodos administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con una cantidad eficaz de un segundo agente activo a un paciente que tiene una Linfoma de células B, en donde el tratamiento da como resultado uno o más de inhibición de la progresión de la enfermedad, aumento del tiempo de progresión (TTP), aumento de la supervivencia libre de progresión (PFS), y/o aumento de la supervivencia general (OS), entre otros.

En algunos ejemplos, el inhibidor de la quinasa TOR es un compuesto como se describe en la presente memoria. En un ejemplo, el inhibidor de la quinasa TOR es un compuesto de fórmula (I). En un ejemplo, el inhibidor de la quinasa TOR es un compuesto de la Tabla A. En una realización, el inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria es el Compuesto 1 (un inhibidor de la quinasa TOR mostrado en la presente memoria que tiene la fórmula molecular C¹⁶H¹⁶N⁸O). En un ejemplo, el inhibidor de la quinasa TOR es el Compuesto 2 (un inhibidor de la quinasa TOR mostrado en la presente memoria que tiene la fórmula molecular C²¹H²⁷N⁵O³). En un ejemplo, el inhibidor de la quinasa TOR es el Compuesto 3 (un inhibidor de la quinasa TOR mostrado en la presente memoria que tiene la fórmula molecular C²⁰H²⁵N⁵O³). En un ejemplo. el inhibidor de la quinasa TOR es el Compuesto 4 (un inhibidor de la quinasa TOR mostrado en la presente memoria que tiene la fórmula molecular C²¹H²⁴N⁸O²). En otra realización, el Compuesto 1 es 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona, o un tautómero del mismo, por ejemplo, 1-etil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona, o 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-5-il)piridina-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. En un ejemplo, el compuesto 2 es 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il) piridin-3-il)-1-((1r, 4r)-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino-[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona, denominada alternativamente 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1 -((trans)-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2, 3-b]pirazin-2(1 H)-ona, o 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1 ^{- ( ( 1}R*,4R*)-4-metoxiciclohexilo)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. En otro ejemplo, el compuesto 3 es 1-((trans)-4-hidroxiciclohexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona, denominada alternativamente 1 -((1 r, 4r)-4-hidroxiciclohexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. En otro ejemplo, el compuesto 4 es 7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona. En un ejemplo, el compuesto 3 es un metabolito del Compuesto 2.

Un inhibidor de la quinasa TOR administrado en combinación con un segundo agente activo se puede combinar además con radioterapia o cirugía. En ciertas realizaciones, un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria se administra en combinación con un segundo agente activo a un paciente que está siendo sometido a radioterapia, ha sido sometido previamente a radioterapia o se someterá a radioterapia. En ciertas realizaciones, un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria se administra en combinación con un segundo agente activo a un paciente que ha sido sometido a cirugía para eliminar el tumor.

En la presente memoria se proporcionan además métodos para tratar a pacientes que han sido tratados previamente para un cáncer, así como aquellos que no han sido tratados previamente. Debido a que los pacientes con cáncer tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y resultados clínicos variables, el tratamiento administrado a un paciente puede variar, dependiendo de su pronóstico. El clínico experto podrá determinar fácilmente sin experimentación indebida los agentes secundarios específicos, los tipos de cirugía y los tipos de terapia estándar no farmacológica que pueden utilizarse de manera eficaz para tratar a un paciente individual con cáncer.

En ciertas realizaciones, un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria se administra en combinación con un segundo agente activo a un paciente en ciclos. La terapia de ciclado implica la administración de un(os) agente(s) activo(s) durante un período de tiempo, seguido de un descanso durante un período de tiempo y la repetición de esta administración secuencial. La terapia de ciclado puede reducir el desarrollo de la resistencia, evitar o reducir los efectos secundarios y/o mejorar la eficacia del tratamiento.

En algunas realizaciones, se administra un segundo agente activo dos veces al día, o BID, mientras que un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria se administra una vez al día, o QD. Alternativamente y/o además, se puede administrar un segundo agente activo una o dos veces al día durante uno o más ciclos de 28 días, mientras que un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria se puede administrar una vez al día durante los días 1 a 21 de uno o más ciclos de 28 días. En algunas realizaciones, se administra un segundo agente activo dos veces al día en los días 1 a 28 de uno o más ciclos de 28 días y un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria se administra una vez al día en los días 2 a 22 de uno o más ciclos de 28 días. En algunas realizaciones, se administra un segundo agente activo dos veces al día en los días 1 a 28 de uno o más ciclos de 28 días y un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria se administra una vez al día en los días 1 a 28 de uno o más ciclos de 28 días.

En algunas realizaciones, los métodos proporcionados comprenden administrar un segundo agente activo en combinación con un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria diariamente durante un período de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 o 28 días. En algunas realizaciones, un régimen de tratamiento comprende al menos un ciclo de 28 días. Como se usa en la presente memoria, el término "ciclo de 28 días" significa que la combinación de un segundo agente activo y un inhibidor de la quinasa TOR proporcionada en la presente memoria se administra a un paciente que necesita el mismo durante 28 días consecutivos. En algunas realizaciones, la combinación de un segundo agente activo y un inhibidor de la quinasa TOR proporcionada en la presente se administra durante al menos un ciclo de 28 días. En algunas realizaciones, la combinación de un segundo agente activo y un inhibidor de la quinasa TOR proporcionada en la presente se administra durante al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o al menos seis ciclos de 28 días. En algunas realizaciones, la combinación de un segundo agente activo y un inhibidor de la quinasa TOR proporcionada en la presente memoria se administra durante al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, al menos diez, al menos once o al menos doce ciclos de 28 días. En algunas realizaciones, la combinación de un segundo agente activo y un inhibidor de la quinasa TOR proporcionada en la presente memoria se administra durante al menos trece, al menos catorce, al menos quince, al menos dieciséis, al menos diecisiete o al menos dieciocho ciclos de 28 días.

En algunas realizaciones, la combinación de un segundo agente activo y un inhibidor de la quinasa TOR proporcionada en la presente memoria se administra durante al menos dieciocho ciclos de 28 días, y se administra además un segundo agente activo durante al menos un período adicional de un ciclo de 28 días. En algunas realizaciones, la combinación de un segundo agente activo y un inhibidor de la quinasa TOR proporcionada en la presente memoria se administra durante al menos dieciocho ciclos de 28 días, y se administra además un segundo agente activo durante al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, al menos diez, al menos once o al menos doce ciclos adicionales de 28 días. En algunas realizaciones, la combinación de un segundo agente activo y un inhibidor de la quinasa TOR proporcionada en la presente memoria se administra durante al menos dieciocho ciclos de 28 días, y se administra además un segundo agente activo durante al menos trece, al menos catorce, al menos quince, al menos dieciséis, al menos diecisiete, al menos dieciocho, al menos diecinueve, al menos veinte, al menos veintiuno, al menos veintidós, al menos veintitrés o al menos veinticuatro ciclos adicionales de 28 días. En algunas realizaciones, la combinación de un segundo agente activo y un inhibidor de la quinasa TOR proporcionada en la presente se administra a un paciente durante toda la vida del paciente. En algunas realizaciones, la combinación de un segundo agente activo y un inhibidor de la quinasa TOR proporcionada en la presente se administra durante al menos dieciocho ciclos de 28 días, y se administra además un segundo agente activo durante toda la vida del paciente. En algunas realizaciones, se administra un segundo agente activo los días 1 a 28 (por ejemplo, una dosis al día o dos dosis al día) de cada ciclo de 28 días y se administra un segundo agente activo los días 1 a 21 (por ejemplo, una dosis al día) de uno o más ciclos de 28 días. En algunas realizaciones, se administra un segundo agente activo los días 1 a 28 de uno o más ciclos de 28 días y se administra un segundo agente activo los días 2 a 22 de uno o más ciclos de 28 días.

En algunas realizaciones, dos ciclos adyacentes de 28 días pueden estar separados por un período de descanso. Dicho período de descanso puede ser de uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete o más días durante los cuales al paciente no se le administra ni un segundo agente activo ni un inhibidor de la quinasa TOR proporcionados en la presente memoria o ambos. En una realización preferida, dos ciclos adyacentes de 28 días son continuos.

En una realización, un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente se administra en combinación con un segundo agente activo diariamente en dosis únicas o divididas durante aproximadamente 3 días, aproximadamente 5 días, aproximadamente una semana, aproximadamente dos semanas, aproximadamente tres semanas, aproximadamente cuatro semanas (por ejemplo, 28 días), aproximadamente cinco semanas, aproximadamente seis semanas, aproximadamente siete semanas, aproximadamente ocho semanas, aproximadamente diez semanas, aproximadamente quince semanas o aproximadamente veinte semanas, seguido de un período de descanso de aproximadamente 1 día a aproximadamente diez semanas. En una realización, los métodos proporcionados en la presente memoria contemplan tratamientos cíclicos de aproximadamente una semana, aproximadamente dos semanas, aproximadamente tres semanas, aproximadamente cuatro semanas, aproximadamente cinco semanas, aproximadamente seis semanas, aproximadamente ocho semanas, aproximadamente diez semanas, aproximadamente quince semanas o aproximadamente veinte semanas. En algunas realizaciones, un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria se administra en combinación con un segundo agente activo en dosis únicas o divididas durante aproximadamente 3 días, aproximadamente 5 días, aproximadamente una semana, aproximadamente dos semanas, aproximadamente tres semanas, aproximadamente cuatro semanas (por ejemplo, 28 días), aproximadamente cinco semanas o aproximadamente seis semanas con un período de descanso de aproximadamente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 29 o 30 días. En algunas realizaciones, el período de tiempo es 1 día. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de 3 días. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de 7 días. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de 14 días. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de 28 días. La frecuencia, el número y la duración de los ciclos de dosificación se pueden aumentar o disminuir.

En una realización, los métodos proporcionados en la presente memoria comprenden: i) administrar al sujeto una primera dosis diaria de un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria en combinación con un segundo agente activo; ii) descansar opcionalmente durante un período de al menos un día en el que no se administra al sujeto un segundo agente activo; iii) administrar al sujeto una segunda dosis de un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria en combinación con un segundo agente activo; y iv) repetir las etapas ii) a iii) una pluralidad de veces.

En una realización, los métodos proporcionados en la presente memoria comprenden administrar al sujeto una dosis de un segundo agente activo el día 1, seguido de la administración de un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria en combinación con un segundo agente activo al sujeto el día 2 y días posteriores.

En determinadas realizaciones, un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria en combinación con un segundo agente activo se administra de forma continua durante entre aproximadamente 1 y aproximadamente 52 semanas. En ciertas realizaciones, un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria en combinación con un segundo agente activo se administra de forma continua durante aproximadamente 0,5, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 meses. En ciertas realizaciones, un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente en combinación con un segundo agente activo se administra de forma continua durante aproximadamente 7, aproximadamente 14, aproximadamente 21, aproximadamente 28, aproximadamente 35, aproximadamente 42, aproximadamente 84 o aproximadamente 112 días.

En ciertas realizaciones, cuando un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria se administra en combinación con un segundo agente activo, el inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria se administra de forma continua durante 28 días, mientras que un segundo agente activo se administra continuamente durante 21 días seguido de 7 días sin administración de un segundo agente activo. En una realización, en un ciclo de 28 días, se administra un segundo agente activo solo el día 1, un segundo agente activo y el inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria se administran en combinación los días 2-21 y se administra el inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria solo en los días 22-28. En algunas de tales realizaciones, comenzando con el ciclo 2, tanto un segundo agente activo como el inhibidor de la quinasa TOR proporcionados en la presente memoria se administran el día 1, se continúa con un segundo agente activo hasta el día 21, mientras que el inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria continúa hasta el día 28. Los ciclos de 28 días, como se describió anteriormente, pueden continuarse durante el tiempo que sea necesario, por ejemplo, durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 meses o más.

En ciertas realizaciones, cuando un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria se administra en combinación con un segundo agente activo, en un ciclo de 28 días, se administra un segundo agente activo solo los días 1-7 y el inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria se administra solo en los días 8 28. Dichos ciclos de 28 días pueden continuarse durante el tiempo que sea necesario, por ejemplo, durante 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 meses o más.

En ciertas realizaciones, cuando un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria se administra en combinación con un segundo agente activo, el inhibidor de la quinasa TOR proporcionado la presente memoria se administra en una cantidad de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 50 mg por día (tal como aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 16 mg/día, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg o aproximadamente 45 mg por día) y se administra un segundo agente activo en una cantidad de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 1250 mg por día (tal como aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1250 mg por día). En ciertas realizaciones, aproximadamente 2,5 mg por día de un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria se administran en combinación con aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1250 mg por día de un segundo agente activo. En ciertas realizaciones, aproximadamente 10 mg por día de un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria se administran en combinación con aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1250 mg por día de un segundo agente activo. En ciertas realizaciones, aproximadamente 15 mg por día de un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria se administran en combinación con aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1250 mg por día de un segundo agente activo. En ciertas realizaciones, aproximadamente 16 mg por día de un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria se administran en combinación con aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1250 mg por día de un segundo agente activo. En ciertas realizaciones, aproximadamente 20 mg por día de un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria se administran en combinación con aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1250 mg por día de un segundo agente activo. En ciertas realizaciones, aproximadamente 30 mg por día de un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria se administran en combinación con aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1250 mg por día de un segundo agente activo. En ciertas realizaciones, aproximadamente 45 mg por día de un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria se administran en combinación con aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1250 mg por día de un segundo agente activo. Un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria y un segundo agente activo pueden administrarse cada uno independientemente una vez (QD), dos veces (BD) o tres veces (TID) por día.

En algunas realizaciones, los métodos proporcionados en la presente memoria comprenden administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria en combinación con un segundo agente activo, en el que la cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente activo es de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1250 mg por día. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente activo se administra como una o más dosis discretas. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente activo es 250 mg por día, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz se administra como 125 mg dos veces al día (BID). En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente activo es 500 mg por día, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz se administra como 250 mg dos veces al día (BID). En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente activo es de 750 mg por día, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz se administra como 375 mg dos veces al día (BID). En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente activo es 1000 mg por día, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz se administra como 500 mg dos veces al día (BID).

En algunas realizaciones, los métodos proporcionados en la presente memoria comprenden administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria en combinación con un segundo agente activo, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente activo es de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 1250 mg por día, o aproximadamente 125 mg a aproximadamente 1125 mg por día, o aproximadamente 125 mg a aproximadamente 1000 mg por día, o aproximadamente 125 mg a aproximadamente 875 mg por día, o aproximadamente 125 mg a aproximadamente 750 mg por día, o aproximadamente 125 mg a aproximadamente 625 mg por día, o aproximadamente 125 mg a aproximadamente 500 mg por día, o aproximadamente 125 mg a aproximadamente 375 mg por día, o aproximadamente 125 mg a aproximadamente 250 mg por día, o aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1250 mg por día, o aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1125 mg por día, o aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1000 mg por día, o aproximadamente 250 mg a aproximadamente 875 mg por día, o aproximadamente 250 mg a aproximadamente 750 mg por día, o aproximadamente 250 mg a aproximadamente 625 mg por día, o aproximadamente 250 mg a aproximadamente 500 mg por día, o aproximadamente 250 mg a aproximadamente 375 mg por día, o aproximadamente 375 mg a aproximadamente 1250 mg por día, o aproximadamente 375 mg a aproximadamente 1125 mg por día, o aproximadamente 375 mg a aproximadamente 1000 mg por día, o aproximadamente 375 mg a aproximadamente 875 mg por día, o aproximadamente 375 mg a aproximadamente 750 mg por día, o aproximadamente 375 mg a aproximadamente 625 mg por día, o aproximadamente 375 mg a aproximadamente 500 mg por día, o aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1250 mg por día, o aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1125 mg por día, o aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1000 mg por día, o aproximadamente 500 mg a aproximadamente 875 mg por día, o aproximadamente 500 mg a aproximadamente 750 mg por día, o aproximadamente 500 mg a aproximadamente 625 mg por día, o aproximadamente 625 mg a aproximadamente 1250 mg por día, o aproximadamente 625 mg a aproximadamente 1125 mg por día, o aproximadamente 625 mg a aproximadamente 1000 mg por día, o aproximadamente 625 mg a aproximadamente 875 mg por día, o aproximadamente 625 mg a aproximadamente 750 mg por día, o aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1250 mg por día, o aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1125 mg por día, o aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1000 mg por día, o aproximadamente 875 mg a aproximadamente 1250 mg por día, o aproximadamente 875 mg a aproximadamente 1125 mg por día, o aproximadamente 875 mg a aproximadamente 1000 mg por día.

En algunas realizaciones, los métodos proporcionados en la presente memoria comprenden administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria en combinación con un segundo agente activo, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente activo por día es de aproximadamente 125 mg, 1130 mg, ■35 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 335 mg, 340 mg, 345 mg, 350 mg, 355 mg, 360 mg, 365 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 385 mg, 390 mg, 395 mg, 400 mg, 405 mg, 410 mg, 415 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg, 465 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 485 mg, 490 mg, 495 mg, 500 mg, 505 mg, 510 mg, 515 mg, 520 mg, 525 mg, 530 mg, 535 mg, 540 mg, 545 mg, 550 mg, 555 mg, 560 mg, 565 mg, 570 mg, 575 mg, 580 mg, 585 mg, 590 mg, 595 mg, 600 mg, 605 mg, 610 mg, 615 mg, 620 mg, 625 mg, 630 mg, 635 mg, 640 mg, 645 mg, 650 mg, 655 mg, 660 mg, 665 mg, 670 mg, 675 mg, 680 mg, 685 mg, 690 mg, 695 mg, 700 mg, 705 mg, 710 mg, 715 mg, 720 mg, 725 mg, 730 mg, 735 mg, 740 mg, 745 mg, 750 mg, 755 mg, 760 mg, 765 mg, 770 mg, 775 mg, 780 mg, 785 mg, 790 mg, 795 mg, 800 mg, 805 mg, 810 mg, 815 mg, 820 mg, 825 mg, 830 mg, 835 mg, 840 mg, 845 mg, 850 mg, 855 mg, 860 mg, 865 mg, 870 mg, 875 mg, 880 mg, 885 mg, 890 mg, 895 mg, 900 mg, 905 mg, 910 mg, 915 mg, 920 mg, 925 mg, 930 mg, 935 mg, 940 mg, 945 mg, 950 mg, 955 mg, 960 mg, 965 mg, 970 mg, 975 mg, 980 mg, 985 mg, 990 mg, 995 mg, 1000 mg , 1005 mg, 1010 mg, 1015 mg, 1020 mg , 1025 mg, 1030 mg, 1035 mg, 1040 mg, 1045 mg, 1050 mg, 1055 mg, 1060 img, 1065 mg , 1070 mg, 1075 mg, 1080 mg¹, 1085 mg, 1090 mg, 1095 mg, 1100 mg, 1105 mg, 1110 mg, 1115 mg, 1120 mg, 1125 mg, 1130 mg, 1135 mg, 1140 mg, 1145 mg, 1150 mg, 1155 mg, 1160 mg, 1165 mg, 1170 mg, 1175 mg, 1180 mg, 1185 mg, 1190 mg, 1195 mg, 1200 mg, 1205 mg, 1210 mg, 1215 mg, 1220 mg, 1225 mg, 1230 mg, 1235 mg, 1240 mg, 1245 mg o 1250 mg.

En algunas realizaciones, los métodos de tratamiento proporcionados en la presente memoria comprenden administrar a un paciente que lo necesite aproximadamente 125 mg BID a aproximadamente 500 mg BID de un segundo agente activo en combinación con aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 50 mg por día (tal como aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 16 mg/día, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg o aproximadamente 45 mg por día) de un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria. En algunas realizaciones, los métodos proporcionados comprenden administrar a un paciente que lo necesita de 375 mg BID a aproximadamente 500 mg BID de un segundo agente activo en combinación con aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 50 mg (tal como aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 16 mg/día, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg o aproximadamente 45 mg por día) de un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria.

4.6 Composiciones farmacéuticas y rutas de administración

En la presente memoria se proporcionan composiciones que comprenden una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR y una cantidad eficaz de un segundo agente activo y composiciones que comprenden una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR y un transportador o vehículo farmacéuticamente aceptable.

En algunas realizaciones, las composición farmacéuticas descritas en la presente memoria son adecuadas para administración oral, parenteral, mucosa, transdérmica o tópica.

Los compuestos de heteroarilo pueden administrarse a un paciente oralmente o parenteralmente en la forma convencional de preparaciones, tales como cápsulas, microcápsulas, comprimidos, gránulos, polvo, comprimidos, píldoras, supositorios, inyecciones, suspensiones y jarabes. Las formulaciones adecuadas se pueden preparar mediante métodos comúnmente empleados usando aditivos convencionales, orgánicos o inorgánicos, como un excipiente (por ejemplo, sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato de calcio o carbonato de calcio), un aglutinante (por ejemplo, celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilenglicol, sacarosa o almidón), un desintegrador (por ejemplo, almidón, carboximetilcelulosa, hidroxipropilalmidón, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio o citrato de calcio), un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido silícico anhidro ligero, talco o laurilsulfato de sodio), un agente aromatizante (por ejemplo, ácido cítrico, mentol, glicina o polvo de naranja), un conservante (por ejemplo, benzoato de sodio, bisulfito de sodio, metilparabeno o propilparabeno), un estabilizador (por ejemplo, ácido cítrico, citrato de sodio o ácido acético), un agente de suspensión (por ejemplo, metilcelulosa, polivinilpirrololiclona o estearato de aluminio), un agente dispersante (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa), un diluyente (por ejemplo, agua) y cera base (por ejemplo, manteca de cacao, vaselina blanca o polietilenglicol). La cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en la composición farmacéutica, puede encontrarse en un nivel que ejercerá el efecto deseado; por ejemplo, aproximadamente 0,005 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal de un paciente en una dosificación unitaria tanto para administración oral como parenteral.

La dosis de un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria y la dosis de un segundo agente activo que se va a administrar a un paciente es bastante ampliamente variable y puede estar sujeta al criterio de un profesional sanitario. En general, los inhibidores de la quinasa TOR pueden administrarse de una a cuatro veces al día en una dosis de aproximadamente 0,005 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal de un paciente, pero la dosificación anterior puede variar adecuadamente dependiendo de la edad, el peso corporal y la afección médica del paciente y el tipo de administración. En una realización, la dosis es aproximadamente 0,01 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 5 mg/kg del peso corporal de un paciente, aproximadamente 0,05 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 1 mg/kg del peso corporal de un paciente, aproximadamente 0,1 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 0,75 mg/kg del peso corporal de un paciente o aproximadamente 0,25 mg/kg del peso corporal de un paciente a aproximadamente 0,5 mg/kg del peso corporal de un paciente. En una realización, se administra una dosis por día. En cualquier caso dado, la cantidad del inhibidor de la quinasa TOR que se administre dependerá de factores tales como la solubilidad del componente activo, la formulación usada y la ruta de administración.

En otro ejemplo, se proporcionan en la presente memoria formulaciones de dosificación unitaria que comprenden entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 1 mg y aproximadamente 200 mg, aproximadamente 35 mg y aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 125 mg y aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 250 mg y aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 500 mg y aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg o aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 20 mg de un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria solo o en combinación con un segundo agente activo. En otra realización, en la presente memoria se proporcionan en la presente memoria formulaciones de dosificación unitaria que comprenden 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 8 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 45 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg o 1400 mg de un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria solo o en combinación con un segundo agente activo. En otra realización, se proporcionan en la presente memoria formulaciones de dosis unitarias que comprenden aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 7,5 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg o aproximadamente 45 mg de un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria. solo o en combinación con un segundo agente activo.

En una realización particular, en la presente memoria se proporcionan formulaciones de dosis unitarias que comprenden aproximadamente 7,5 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg o aproximadamente 400 mg de un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria en combinación con un segundo agente activo. En una realización particular, se proporcionan en la presente memoria formulaciones de dosis unitarias que comprenden aproximadamente 5 mg, aproximadamente 7,5 mg o aproximadamente 10 mg de un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria en combinación con un segundo agente activo.

En ciertas realizaciones, se proporcionan la presente memoria formulaciones de dosis unitarias que comprenden aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg o aproximadamente 250 mg. de un segundo agente activo solo o en combinación con un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria.

Un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria puede administrarse en combinación con un segundo agente activo una, dos, tres, cuatro o más veces diariamente.

Un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria se puede administrar en combinación con un segundo agente activo por vía oral por razones de conveniencia. En una realización, cuando se administra oralmente, el inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria en combinación con un segundo agente activo se administra con una comida y agua. En otra realización, el inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria en combinación con un segundo agente activo se dispersa en agua o zumo (por ejemplo, zumo de manzana o zumo de naranja) y se administra oralmente como una suspensión. En otra realización, cuando se administra oralmente, el inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria en combinación con un segundo agente activo se administra en un estado de ayuno.

El inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria también se puede administrar en combinación con un segundo agente activo por vía intravenosa, tal como una infusión intravenosa, o por vía subcutánea, tal como una inyección subcutánea. El modo de administración se deja a criterio del profesional sanitario y puede depender en parte del lugar de la afección médica.

En una realización, se proporcionan en la presente memoria cápsulas que contienen un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado la presente memoria en combinación con un segundo agente activo sin un portador, excipiente o vehículo adicional.

En otra realización, se proporcionan en la presente memoria composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria de un segundo agente activo y un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable, en donde un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable puede comprender un excipiente, diluyente o una mezcla de los mismos. En una realización, la composición es una composición farmacéutica.

Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, trociscos, supositorios y suspensiones y similares. Las composiciones pueden formularse para contener una dosis diaria, o una fracción conveniente de una dosis diaria, en una unidad de dosificación, que puede ser un único comprimido o cápsula o un volumen conveniente de un líquido. En una realización, las soluciones se preparan a partir de sales solubles en agua, tales como la sal hidrocloruro. En general, todas las composiciones se preparan según procedimientos conocidos en la química farmacéutica. Las cápsulas pueden prepararse mezclando un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria con un portador o diluyente adecuado y usarse la cantidad apropiada de la mezcla en las cápsulas. Los portadores y diluyentes habituales incluyen, pero no se limitan a, sustancias en polvo inertes tales como almidón de muchas clases diferentes, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sacarosa, harinas de grano y polvos comestibles similares.

Los comprimidos pueden prepararse por compresión directa, por granulación húmeda, o por granulación seca. Sus formulaciones incorporan habitualmente diluyentes, aglutinantes, lubricantes y disgregantes, así como el compuesto. Los diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, varios tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato de calcio, sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y azúcar en polvo. También son útiles los derivados de celulosa en polvo. En una realización, la composición farmacéutica está libre de lactosa. Los aglutinantes de comprimidos típicos son sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. También son convenientes las gomas naturales y sintéticas, incluyendo acacia, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares. También pueden servir como aglutinantes polietilenglicol, etilcelulosa y ceras.

Podría ser necesario un lubricante en una formulación de comprimido para evitar que el comprimido y los punzones se peguen en el troquel. El lubricante puede elegirse de sólidos deslizantes tales como talco, estearato de magnesio y de calcio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados. Los disgregantes de comprimidos son sustancias que se hinchan cuando se humedecen para romper el comprimido y liberar el compuesto. Incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas. Más particularmente, pueden usarse almidones de maíz y de patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio catiónico, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos y carboximetil celulosa, por ejemplo, así como lauril sulfato de sodio. Los comprimidos pueden estar recubiertos con azúcar como un sabor y sellante, o con agentes protectores que forman una película para modificar las propiedades de disolución del comprimido. Las composiciones también pueden formularse como comprimidos masticables, por ejemplo, usando sustancias tales como manitol en la formulación.

Cuando se desea administrar un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria en combinación con un segundo agente activo como un supositorio, pueden usarse las bases típicas. La manteca de cacao es una base tradicional para supositorios, pero se puede modificar por la adición de ceras para elevar su punto de fusión ligeramente. Se usan ampliamente las bases de supositorio miscibles con agua que comprenden, particularmente, polietilenglicoles de varios pesos moleculares.

El efecto del inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria en combinación con un segundo agente activo puede retrasarse o prolongarse mediante la formulación apropiada. Por ejemplo, puede prepararse un gránulo lentamente soluble del inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria en combinación con un segundo agente activo e incorporarse en un comprimido o cápsula, o como un dispositivo implantable de liberación lenta. La técnica también incluye mezclar gránulos con varias tasas de disolución diferentes y rellenar cápsulas con una mezcla de los gránulos. Los comprimidos o cápsulas pueden recubrirse con una película que resista la disolución durante un periodo de tiempo predecible. Incluso las preparaciones parenterales pueden hacerse de acción duradera, disolviendo o suspendiendo el inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria en combinación con un segundo agente activo en aceite o vehículos emulsionados que le permiten dispersarse lentamente en el suero.

En algunas realizaciones, una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un segundo agente activo comprende aproximadamente 5% a aproximadamente 60% de un segundo agente activo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, basado en el peso total de la composición. En algunas realizaciones, una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un segundo agente activo comprende aproximadamente 5% a aproximadamente el 15% o aproximadamente 7% a aproximadamente el 15% o aproximadamente 7% a aproximadamente el 10% o aproximadamente 9% hasta aproximadamente el 12% de un segundo agente activo, basado en el peso total de la composición. En algunas realizaciones, los métodos proporcionados comprenden administrar a un paciente que lo necesita una composición farmacéuticamente aceptable que comprende de aproximadamente 25% a aproximadamente 75% o aproximadamente 30% a aproximadamente 60% o aproximadamente 40% a aproximadamente 50% o aproximadamente 40% a aproximadamente 45% de un segundo agente activo, basado en el peso total de la formulación. En determinadas realizaciones, los regímenes proporcionados comprenden administrar a un paciente que lo necesite una composición farmacéuticamente aceptable que comprende aproximadamente 6%, aproximadamente 7%, aproximadamente 8%, aproximadamente 9%, aproximadamente 10%, aproximadamente 11%, aproximadamente 12%, aproximadamente 13%, aproximadamente 20%, aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 41%, aproximadamente 42%, aproximadamente 43%, aproximadamente 44%, aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, o aproximadamente el 75% de un segundo agente activo, basado en el peso total de la composición o formulación dada.

En ciertos ejemplos, el Compuesto 2 se administra en una formulación establecida en la publicación de solicitud de patente de Ee . UU. N.° 2013-0142873, publicada el 6 de junio de 2013 (véase particularmente el párrafo [0323] al párrafo [0424], y párrafo [0636] al párrafo [0655]). En otros ejemplos, el Compuesto 2 se administra en una formulación establecida en la solicitud de patente provisional de EE.UU. N.° 61/828,506, presentada el 29 de mayo de 2013 (véase particularmente el párrafo [0246] al párrafo [0403], y párrafo [0571] al párrafo [0586]).

En ciertas realizaciones, el Compuesto 1 se administra en una formulación establecida en la solicitud provisional de EE. UU. N.° 61/813,064, presentada el 17 de abril de 2013 (véase particularmente el párrafo [0168] al párrafo [0189] y párrafo [0262] al párrafo [0294]). En otras realizaciones, el Compuesto 1 se administra en una formulación establecida en la solicitud de patente provisional de EE. UU. 61/911,201, presentada el 3 de diciembre de 2013(véase particularmente el párrafo [0170] al párrafo [0190], y párrafo [0264] al párrafo [0296]).

4.7 Kits

En ciertos ejemplos, se proporcionan en la presente memoria kits que comprenden un inhibidor de la quinasa TOR y un segundo agente activo, tales como los descritos en la presente memoria.

En ciertos ejemplos, se proporcionan en la presente memoria kits que comprenden una o más formas de dosificación unitaria de un inhibidor de la quinasa TOR, tales como los descritos en la presente memoria, y una o más formas de dosificación unitaria de un segundo agente activo, tales como las descritas en la presente memoria.

En ciertos ejemplos, los kits proporcionados en la presente memoria comprenden además instrucciones de uso, tales como para administrar un inhibidor de la quinasa TOR proporcionado en la presente memoria y un segundo agente activo, tales como los descritos en la presente memoria.

5. Ejemplos

5.1 Ensayos basados en células

Efectos combinatorios del compuesto 1 con segundos agentes activos en líneas celulares de cáncer de mama.

Ensayo de Anti-Proliferación . Las células se descongelaron de un estado conservado en nitrógeno líquido. Una vez que las células se expandieron y dividieron en sus tiempos de duplicación esperados, comenzó la detección. Las células se sembraron en medios de crecimiento en placas tratadas con cultivo de tejidos de 384 pocillos a las densidades celulares que se enumeran en la Tabla 1.

Tabla 1 : Panel de líneas celulares de cáncer de mama

Las células se equilibraron en placas de ensayo mediante centrifugación y se colocaron en incubadoras unidas a los módulos de dosificación a 37 °C durante veinticuatro horas antes del tratamiento. En el momento del tratamiento, se recogió un conjunto de placas de ensayo (que no recibieron tratamiento) y se midieron los niveles de ATP añadiendo ATP Lite (Perkin Elmer). Estas placas T cero (T⁰) se leyeron usando luminiscencia ultrasensible en lectores de placas Envision. Las placas de ensayo tratadas se incubaron con compuesto (compuesto único o combinación) durante setenta y dos horas. Después de setenta y dos horas, las placas se desarrollan para el análisis de puntos finales utilizando ATPLite. Todos los puntos de datos se recopilaron mediante procesos automatizados; calidad controlada; y analizado. Las placas de ensayo se aceptaron si pasaban los siguientes estándares de control de calidad: los valores relativos de luciferasa eran consistentes durante todo el experimento, las puntuaciones del factor Z eran superiores a 0,6, los controles sin tratar/vehículo se comportaron de manera consistente en la palca. El cálculo de la puntuación de sinergia se proporciona a continuación.

Se utilizó inhibición del crecimiento (GI) como medida de la viabilidad celular. La viabilidad celular del vehículo se midió en el momento de la dosificación (To) y después de setenta y dos horas (T⁷²). Una lectura GI del 0% no representa inhibición del crecimiento - las células tratadas con el compuesto y las señales del vehículo T72coinciden. Un GI del 100% representa la inhibición completa del crecimiento - las células tratadas con el compuesto y las señales del vehículo T⁰coinciden. El número de células no ha aumentado durante el período de tratamiento en los pocillos con IG del 100% y puede sugerir un efecto citostático para los compuestos que alcanzan una meseta a este nivel de efecto. Un GI del 200% representa la muerte completa de todas las células del pocillo de cultivo. Los compuestos que alcanzan una meseta de actividad de GI del 200% se consideran citotóxicos. GI se calcula aplicando el siguiente ensayo y ecuación:

S¡ T < V<>: l«P[l-(T-Tít)/Ví>]

Si T > Víh! 100+[I-ÍT-V(j)/(V-V(j)]

donde T es la medida de la señal para un artículo de ensayo, V es la medida de control tratada con el vehículo y V⁰es el control del vehículo medir en el tiempo cero. Esta fórmula se deriva del cálculo de inhibición del crecimiento utilizado en el cribado de alto rendimiento NCI-60 del Instituto Nacional del Cáncer.

Análisis de puntuación de sinergia. Las puntuaciones de sinergia se determinaron utilizando el software Chalice (Zalicus Inc., Cambridge MA). Brevemente, para medir los efectos de la combinación en exceso de la aditividad de Loewe, se utilizó una medida escalar para caracterizar la fuerza de la interacción sinérgica denominada Puntuación de Sinergia. La puntuación de sinergia se calcula como:

Puntuación de sinergia = log log Fi Vmfl\(0JdatDs)íf datoE-[].»» [)

en donde ldatos es la inhibición observada a una combinación dada de concentraciones de fármaco.

El cálculo de la aditividad es:

donde X i e Y i son las concentraciones eficaces de agente único para el efecto de combinación observado I.

La actividad observada por encima de la aditividad de Loewe identifica una posible interacción sinérgica.

La inhibición fraccionada para cada agente componente y punto de combinación en la matriz se calculó en relación con la mediana de todos los pocillos de control tratados con vehículo. La ecuación de la puntuación de sinergia integra el volumen de actividad observado experimentalmente en cada punto de la matriz en exceso de una superficie del modelo derivada numéricamente de la actividad de los agentes componentes utilizando el modelo de Loewe para la aditividad. Se utilizaron términos adicionales en la ecuación de puntuación de sinergia (anterior) para normalizar varios factores de dilución utilizados para agentes individuales y para permitir la comparación de puntuaciones de sinergia en todo un experimento. La inclusión de una puerta de inhibición positiva o un multiplicador de Idatos elimina el ruido cerca del nivel de efecto cero y sesga los resultados para interacciones sinérgicas que ocurren a niveles de actividad altos.

Análisis de cribado de combinación basado en autocruzamiento. Las combinaciones en las que la puntuación de sinergia es mayor que el autocruzamiento medio más dos desviaciones estándar (2o) pueden considerarse sinergias candidatas al nivel de confianza del 95%.

Con el fin de establecer objetivamente criterios de acierto para el análisis de cribado de combinación, se seleccionaron veinte compuestos para autocruzar en el panel de diecisiete líneas celulares como un medio para determinar empíricamente una respuesta aditiva no sinérgica de referencia. La identidad de los veinte compuestos autocruzados se determinó seleccionando compuestos con una variedad de valores de respuesta máxima y una pendiente de respuesta a la dosis de un solo agente. Se consideraron sinérgicas aquellas combinaciones de fármacos que produjeron niveles de efecto que superaron estadísticamente los valores de aditividad base.

El compuesto 1 tuvo actividad variable en el panel de diecisiete líneas celulares. Para cada línea celular, se realizó una titulación de dosis de diez puntos tres veces mayor en formato de placa de 384 pocillos. Para líneas celulares en las que el GI⁵⁰alcanza niveles de inhibición mayores que el 50 por ciento, el GI⁵⁰medio fue 0,14 pM. Las puntuaciones de sinergia para el tratamiento del panel de líneas celulares de cáncer de mama con el Compuesto 1 y los segundos agentes activos se proporcionan en la Tabla 2a y la Tabla 2b. Las puntuaciones de sinergia que superan los umbrales medios de autocruzamiento más dos desviaciones estándar (2o) se muestran en negrita.

Conclusión :Como puede verse en la Tabla 2a y la Tabla 2b, el Compuesto 1 en combinación con ciertos segundos agentes activos mostró efectos sinérgicos en múltiples líneas celulares de cáncer de mama.

Tabla 2a: Efectos del Compuesto 1 en combinación con segundos agentes activos sobre la formación de colonias de líneas celulares de ciertas líneas celulares de cáncer de mama. Las puntuaciones de sinergia que superan los umbrales medios de autocruzamiento más dos desviaciones estándar (2o) se muestran en negrita. Cada punto de datos representa la media de n = 3 experimentos por triplicado. ***p < 0.001 frente a la aditividad teórica por ensayo t no apareado.

Tabla 2b: Efectos del Compuesto 1 en combinación con segundos agentes activos sobre la formación de colonias de líneas celulares de ciertas líneas celulares de cáncer de mama. Las puntuaciones de sinergia que superan los umbrales medios de autocruzamiento más dos desviaciones estándar (2o) se muestran en negrita. Cada punto de datos representa la media de n = 3 experimentos por triplicado. ***p < 0.001 frente a la aditividad teórica por ensayo t no apareado.

5.2 Efectos combinatorios del Compuesto 1 y Compuesto 2 con JQ1 en líneas celulares de cáncer

Ensayo de anti-proliferación. Las células se cultivaron, trataron y analizaron como se describe anteriormente, y la sinergia se calculó usando el software Chalice (Zalicus, Inc., Cambridge MA), descrito anteriormente. Las líneas celulares utilizadas incluyeron T47D (línea celular de tumor epitelial de mama ductal humano), MCF (línea celular de adenocarcinoma de cáncer de mama), MDA-MM468 (línea celular de adenocarcinoma de cáncer de mama), HCC-70 (carcinoma, línea celular de cáncer de mama ductal), SKBR- 3 (línea celular de adenocarcinoma de cáncer de mama), MM-453 (línea celular de adenocarcinoma de cáncer de mama).

Tabla 3: Tratamiento de combinación de JQ1 con Compuesto 1 y Compuesto 2.

Conclusión: Se observó sinergia para el tratamiento con+JQ1 y Compuesto 1 o Compuesto 2.

5.3 Efectos combinatorios del Compuesto 1 y Compuesto 2 con segundos agentes adicionales

Materiales y métodos. Líneas celulares y cultivo celular: Las líneas celulares se adquirieron de la colección americana de cultivos tipo (ATCC) y se mantuvieron en el medio de cultivo recomendado por la ATCC. Las líneas celulares de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) que se usaron o que pueden usarse incluyen las siguientes: NCI-H460, NCI-H838, NCI-H1792, NCI-H520, NCI-H1993, NCI-H1944, NCI-H1975, NCI-H1395, A549, NCI-H2122, NCI-H1703, NCI-H1299, NCI-H647, NCI-H358, SK-LU-1, NCI-H1734, NCI-H1693, NCI-H226, NCI-H23, NCI- H2030, NCI-H1755, Calu-6, Calu-1, SW1573, NCI-H2009, NCI-H441, HOP92, NCI-H2110, NCI-H727, NCI-H1568, Calu-3, NCI-H2228, NCI-H2444, NCI-H1563, NCI-H1650, NCI-H1437, NCI-H650, NCI-H1838, NCI-H2291, NCI-H28 y NCI-H596. Las líneas celulares de cáncer de ovario que se usaron o pueden usarse incluyen las siguientes: Ovcar-3, Ovcar-4, Ovcar-5, Oncar-8 y Caov-3. Las líneas celulares de cáncer hepatocelular, cáncer de mama, cáncer de pulmón y melanoma se adquirieron de fuentes comerciales (ATCC, DSMZ, HSRRB) y se mantuvieron de forma rutinaria en RPMI1640 o DMEM que contenía suero bovino fetal al 10% a 37 °C con 5% de CO². Las líneas celulares de carcinoma hepatocelular (HCC) que se usaron o pueden usarse incluyen las siguientes: Hep3B, HepG2, HuH-7, PLC-PRF-5, SK-HEP-1, SNU-182, Sn U-387, SNU-398, SNU-423, SNU-449 y SNU-387. Las líneas de células mamarias que se usaron o pueden usarse incluyen las siguientes: BT-20, Bt -549, CAL-120, CAL-51, CAL-85-1, DU4475, HCC1187, HCC1954, HS578T, MCF-7, MDA-MB-157, MDA-MB-231, MDA-MB-436, MDA-MB-468 y SK-BR-3. Las líneas celulares de melanoma que se usaron o pueden usarse incluyen las siguientes: Malme-3M o UACC-257.

Ensayo de viabilidad celular para líneas celulares de ovario y NSCLC. La viabilidad celular se evaluó usando el ensayo de viabilidad de células luminiscentes CellTiter-Glo®, número de catálogo G7570 (Promega Corporation, Madison, WI). El ensayo es un método homogéneo para determinar el número de células viables en cultivo sobre la base de la cuantificación del trifosfato de adenosina (ATP) presente, un indicador de células metabólicamente activas. El procedimiento de ensayo homogéneo implica añadir el único reactivo (Reactivo CellTiter-Glo) directamente a células cultivadas en medio suplementado con suero. Las células se sembraron en placas en una placa de fondo plano de 96 pocillos (Número de Catálogo Costar 33595) a densidades que se optimizaron previamente para cada línea celular. Las células se durante toda la noche en 5% de CO²a 37 °C. Al día siguiente, se prepararon diluciones de los compuestos y se ensayaron todas las concentraciones en triplicado. Las células se incubaron con un inhibidor de la quinasa TOR, o un inhibidor de la quinasa TOR y un segundo agente activo, en 5% de CO²a 37 °C durante 3 días. Después de un periodo de incubación de 3 días, se añadieron 100 pL del reactivo CellTiter-Glo a cada pocillo durante 2 minutos con agitación y se incubó adicionalmente durante 10 minutos (sin agitación) a temperatura ambiente para estabilizar la señal. La luminiscencia se midió en el lector de placas de múltiples etiquetas VICTOR X2. El porcentaje de inhibición del crecimiento se calculó usando la respuesta al control de DMSO en la misma placa (sin compuesto) como el 100% de crecimiento celular. Para los tratamientos de compuestos individuales (inhibidor de quinasa TOR y segundo agente activo por separado), los valores medios de los triplicados se trazaron para obtener valores de IC⁵⁰usando el software XLfit de iDBS. La fórmula usada para determinar las IC⁵⁰en XLfit fue el número de modelo 205, que utiliza un Modelo Logístico de 4 Parámetros o Modelo de Respuesta a la Dosis Sigmoidal para calcular los valores de IC⁵⁰. Los resultados se muestran en la Tabla 4, Tabla 5, Tabla 6 y Tabla 7.

Medición del sinergismo de la inhibición de la proliferación celular usando un inhibidor de la quinasa TOR en combinación con un segundo agente activo. El ensayo de viabilidad celular se realizó primero con el inhibidor de la quinasa TOR y los segundos agentes activos individuales, para determinar el intervalo de dosis para estudios de combinación posteriores. Para mantener una potencia similar para el inhibidor de TOR quinasa y el segundo agente activo, la más alta combinación de dosis se inició a la alCsüproximada para cada compuesto, con una relación constante de 1:1 o 1:10 durante las diluciones. El inhibidor de la quinasa TOR y el segundo agente activo se añadieron cada uno a un pocillo que contenía una concentración final de DMSO al 0,2% (por triplicado). En la misma placa por triplicado, las células se trataron con el inhibidor de la quinasa TOR y cada segundo agente activo de forma simultánea o secuencial (que contenía DMSO al 0,2%). El número de células afectadas por el tratamiento con compuesto se normalizó al control DMSO (viabilidad del 100%) y los datos se importaron al software CalcuSyn (V2.1, Biosoft). El sinergismo se cuantificó mediante el índice de combinación (CI) utilizando CalcuSyn según el método CI de Chou-Talalay con modelado matemático y simulaciones. El valor de CI indica un sinergismo fuerte si el valor está entre 0,1 0,3, sinergismo entre 0,3-0,7, sinergismo moderado 0,7-0,85, sinergismo leve 0,85-0,90 y casi aditivo 0,90-1,10 (Trends Pharmacol. Sci. 4, 450-454, 1983). La ED⁵⁰es la dosis de efecto media a la que se logra una inhibición de crecimiento del 50%. Los resultados se muestran en la Tabla 4, Tabla 5, Tabla 6 y Tabla 7.

Tabla 4: Índice de combinación CI en líneas celulares de NSCLC seleccionadas para el Compuesto 2 un inhibidor

Tabla 5: Índice de combinación (CI) en líneas celulares de NSCLC seleccionadas para el compuesto 2 y un inhibidor de EGFR (EGFRi), Erlotinib

Tabla 6: Índice de combinación (CI) en líneas celulares de cáncer de ovario para el Compuesto 2 y cisplatino

Tabla 7: Índice de combinación (CI) en líneas celulares de cáncer de ovario para el Compuesto 2 y taxol

Ensayo de viabilidad celular para líneas celulares hepatocelulares, de mama, pulmón y melanoma. El inhibidor de la quinasa TOR y el segundo agente se añadieron a una placa vacía de poliestireno negro, plano, de fondo transparente, de 384 pocillos, tratada con TC (Cat#3712, Corning, MA) a través de un dispensador acústico (EDC Biosystems). El inhibidor de la quinasa TOR se diluyó en serie 3 veces a través de la placa para nueve concentraciones y el segundo agente se diluyó en serie 3 veces en la placa para siete concentraciones. Se realizó una titración ortogonal de los dos agentes para crear 63 combinaciones diferentes de los compuestos. Ambos compuestos también se añadieron solos para determinar sus efectos como agentes únicos. Se usó DMSO (sin compuesto) como control para la viabilidad del 100% y señal de fondo (sin células). La concentración de DMSO del ensayo final fue del 0,2% (v/v). Las células se añadieron directamente sobre los compuestos a una densidad optimizada para asegurar que el crecimiento celular estuviera dentro del intervalo de detección lineal del ensayo después de cuatro días en cultivo. En su punto final, la viabilidad celular se determinó mediante el ensayo de viabilidad de células luminiscentes CellTiter-Glo de Promega. (Cat#G7573, Promega, WI) utilizando los procedimientos operativos estándar del fabricante. Los recuentos de luminiscencia sustraídos de la señal de fondo se convirtieron en porcentajes de viabilidad celular con respecto a las células de control tratadas con DMSO. Las curvas de respuesta a la dosis se generaron usando XLFit4 (IDBS, Reino Unido) ajustando el porcentaje de datos de control en cada concentración usando una logística de 4 parámetros Modelo dosis-respuesta modelo/sigmoidal [y = (A+((B-A)/(1+((C/x)AD))))j. Para evaluar el efecto combinatorio de los dos agentes en una línea celular, los datos se analizaron comparando su respuesta combinatoria con la respuesta teórica aditiva de los dos agentes solos. El efecto aditivo esperado de dos agentes (A y B) se calculó utilizando el método del producto fraccionado (Webb 1961): (fu)A, B = (fu) A x (fu) B donde fu=fracción que no se ve afectada por el tratamiento. El sinergismo de una combinación se determina cuando la fracción observada no afectada en combinación es menor que (fu) A, B, mientras que un efecto aditivo se determina cuando la fracción observada no se ve afectada en combinación = (fu) A, B. Los resultados se muestran en la Tabla 8, Tabla 9 y Tabla 10.

Tabla 8: Combinación del Compuesto 2 y segundos agentes activos en líneas celulares de HCC seleccionadas

Tabla 9: Combinación del Compuesto 1 y Compuesto 2 y segundos agentes activos en líneas celulares seleccionadas de cáncer de mama

Tabla 10: Combinación del Compuesto 1 y Compuesto 2 y segundos agentes activos en una línea celular de NSCLC seleccionada

Ensayo Caspase-Glo 3/7 para inhibidor de la quinasa Tor en combinación con el segundo agente activo. Las líneas celulares se mantuvieron en el medio de crecimiento recomendado por ATCC (colección americana de cultivos tipo). La inducción de caspasa 3/7 por el inhibidor de la quinasa TOR solo y por el inhibidor de la quinasa TOR y el segundo agente activo fue evaluado por el ensayo de luminiscente Caspase-Glo® 3/7, número de catálogo G8091 (Promega Corporation, Madison, WI) después de 24 horas de tratamiento. Los compuestos se diluyeron en serie en DMSO a partir de la concentración más alta de 30 pM (compuestos individuales y en combinación con una relación constante de 1:1). El inhibidor de la quinasa TOR o el inhibidor de la quinasa TOR y el segundo agente activo se usaron en cada pocillo a una concentración final de DMSO al 0,2% (por triplicado). El porcentaje de inducción de apoptosis se normalizó al control DMSO (sin compuesto).

Tabla 11: La combinación del compuesto 2 y un MEKi CI-1040 da como resultado un aumento de la activación de caspasa 3/7 en células NCI-H441 a las 24 horas posteriores al tratamiento (los datos se normalizan al control de DMSO en la misma placa)

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un inhibidor de la quinasa TOR para uso en un método para tratar un cáncer, que comprende administrar una cantidad eficaz del inhibidor de la quinasa TOR en combinación con una cantidad eficaz de un segundo agente activo a un paciente que tiene cáncer, en donde el segundo agente activo es un inhibidor del receptor de la tirosina quinasa, un inhibidor de la vía de la fosfoinositida 3-quinasa, un inhibidor de la ruta quinasa de la proteína quinasa serina/treonina y proteína quinasa activada por mitógenos/proteína quinasa regulada por señal extracelular, o un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton, en donde el inhibidor de la quinasa TOR es 1 -etil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde

el inhibidor del receptor de la tirosina quinasa es XL184, Crizotinib, GSK1904529A, BMS-754807, AST-1306 o Lapatinib;

el inhibidor de la ruta de la fosfoinositido 3-quinasa es AT7867, BX-912, CX-4945, GDC-0941 o MK-2206; el inhibidor de la ruta quinasa de la proteína quinasa serina/treonina y proteína quinasa activada por mitógenos/proteína quinasa regulada por señal extracelular es AS703026 o PD0325901; y

el inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton es PCI-32765.

2. El inhibidor de la quinasa TOR para uso de la reivindicación 1, en donde el cáncer es un cáncer de cabeza, cuello, ojos, boca, garganta, esófago, bronquios, laringe, faringe, pecho, hueso, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, vejiga urinaria, útero, cuello uterino, mama, ovarios, testículos u otros órganos reproductivos, piel, tiroides, sangre, ganglios linfáticos, riñón, hígado, páncreas y cerebro o sistema nervioso central.

3. El inhibidor de la quinasa TOR para uso de la reivindicación 1, en donde el cáncer es un tumor sólido, preferiblemente en el que el tumor sólido es

a) un tumor sólido en recaída o refractario,

b) un tumor sólido avanzado, o

c) un tumor neuroendocrino, glioblastoma multiforme (GBM), carcinoma hepatocelular (HCC), cáncer de mama, cáncer colorrectal (CRC), cáncer de saliva, cáncer de páncreas, cáncer adenoquístico, cáncer suprarrenal, cáncer de esófago, cáncer renal, leiomiosarcoma, paraganglioma, carcinoma de células escamosas de cuello y cabeza, E-veintiséis (ETS) que sobreexpresan cáncer de próstata resistente a la castración o E-veintiséis (ETS) que sobreexpresan el sarcoma de Ewings.

4. El inhibidor de la quinasa TOR para uso de la reivindicación 1, en donde el cáncer es un cáncer asociado con las rutas que implican quinasas mTOR, PI3K o Akt.