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ES2812532T3 - Compuestos, formulaciones y procedimientos para tratar o prevenir la rosácea - Google Patents

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ES2812532T3
ES2812532T3 ES14179642T ES14179642T ES2812532T3 ES 2812532 T3 ES2812532 T3 ES 2812532T3 ES 14179642 T ES14179642 T ES 14179642T ES 14179642 T ES14179642 T ES 14179642T ES 2812532 T3 ES2812532 T3 ES 2812532T3
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Spain
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pharmaceutically acceptable
rosacea
skin
topical
composition
Prior art date
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ES14179642T
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English (en)
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Jack A Dejovin
Thomas Rossi
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Original Assignee
Galderma Pharma SA
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Publication date
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Abstract

Utilización de una composición que comprende: como mínimo, uno de un agonista del receptor adrenérgico α2 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para tratar la rosácea, en la que dicha composición se aplica tópicamente directamente al área afectada de la piel de un paciente que necesita tal tratamiento para reducir el flujo sanguíneo a través de las pequeñas arterias o arteriolas de la piel del paciente, y en la que dicha composición actúa localmente en la piel del paciente, en la que el, como mínimo, uno de un agonista del receptor adrenérgico α2 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del grupo que consiste en brimonidina, nafazolina, oximetazolina, xilometazolina, epinefrina, norepinefrina, fenilefrina y metoxamina.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos, formulaciones y procedimientos para tratar o prevenir la rosácea
Sector de la invención
La presente invención se refiere a composiciones para uso en el tratamiento tópico de la rosácea. Los compuestos expuestos por la presente invención son, en particular, útiles para tratar la rosácea y los síntomas de la rosácea. Estado de la técnica anterior
Muchas personas se ven afectadas por trastornos inflamatorios de la piel que producen sarpullidos antiestéticos y dolorosos, acné, venas rojas persistentes y erupciones de la piel tipo acné, tales como manchas, nódulos y pústulas que pueden supurar o formar costras. Los trastornos inflamatorios de la piel producen, a menudo, un malestar psicosocial intenso. La rosácea es un trastorno inflamatorio de la piel común que afecta a más de 10 millones de personas en los Estados Unidos. La rosácea, en general, afecta a las mejillas, la nariz, la barbilla y la frente, y la edad habitual de aparición es de los 30 a 60 años. Véase por ejemplo, Zuber T. J., Rosacea: Beyond First Blush 32 HOSP. PRACT. 188-189 (1997); THE MERCK MANUAL 813-814 (Keryn A. G. Lane et al. eds. 17a edición 2001). Muchas personas con rosácea en su etapa inicial asumen incorrectamente que padecen acné del adulto, eritema solar o eritema producido por el viento, o los efectos normales del envejecimiento.
La rosácea se desarrolla gradualmente empezando como sofocos frecuentes e irritación frecuente de la piel de la cara.
La rosácea más avanzada se caracteriza por una etapa vascular en la que los pacientes presentan un eritema severo creciente (enrojecimiento anormal de la piel) y telangiectasia (líneas rojas visibles debidas a una dilatación anormal de los vasos capilares y arteriolas). Se pueden desarrollar erupciones tipo granos, que pueden ser sólidas (llamadas pápulas o nódulos) o llenas de pus (conocidas como pústulas). Dichas erupciones a menudo se parecen al acné, pero normalmente no están presentes ni comedones cerrados (puntos blancos) ni comedones abiertos (puntos negros) (síntomas comunes del acné). La rosácea en su última etapa se caracteriza por rinofima (alargamiento de la nariz). Si no se trata, la rosácea puede progresar hasta un desfiguramiento irreversible. Los síntomas de la rosácea a menudo se agravan por la exposición al sol, cambios o extremos en la temperatura, viento, y consumo de ciertos alimentos, tales como alimentos con especias, cafeína, y alcohol.
No se conoce la patogénesis exacta de la rosácea, pero el proceso patológico está bien descrito. Por ejemplo, el eritema asociado con la rosácea es causado por la dilatación de los vasos sanguíneos superficiales de la cara. Zuber T. J., Rosacea: Beyond First Blush 32 HOSP. PRACT. 188-189 (1997).
No se conoce cura para la rosácea. Los tratamientos actuales, que se dirigen al control del enrojecimiento, la inflamación y las erupciones de la piel, son de eficacia limitada en muchos pacientes y, en general, se pueden utilizar solamente con una duración limitada. Los tratamientos convencionales incluyen evitar desencadenantes, tales como la exposición al sol, la exposición al viento, el consumo de alcohol, los alimentos con especias y limpiadores, lociones, y cosméticos faciales irritantes. Los antibióticos constituyen la primera línea tradicional de terapia. El tratamiento a largo plazo (5 a 8 semanas o más) con antibióticos orales, tales como tetraciclina, minociclina, doxiciclina o claritromicina, pueden controlar las erupciones de la piel. Los tratamientos orales alternativos incluyen medicamentos con vitamina A, tales como isorretinoina, y medicamentos antifúngicos. Desafortunadamente, dichos medicamentos orales producen a menudo efectos secundarios y muchas personas tienen una tolerancia limitada. Hay disponibles tratamientos tópicos, tales como antibióticos y antifúngicos (tales como metronidazol) o esteroides aplicados tópicamente, pero también tienen una eficacia limitada y no pueden tratar todos los síntomas. Por ejemplo, la isorretinoina tiene graves efectos secundarios teratogénicos y las pacientes hembra en edad de quedarse embarazadas deben utilizar un control eficaz de la natalidad o evitar la terapia. Están disponibles tratamientos tópicos incluyen metronidazol aplicado tópicamente, esteroides aplicados tópicamente, ácido azelaico aplicado tópicamente, ácido retinoico o retinaldehído aplicado tópicamente, y preparaciones tópicas con vitamina C, pero tienen una eficacia limitada y no pueden tratar todos los síntomas. La cirugía, tal como la eliminación por láser de los vasos sanguíneos, es habitualmente un último recurso, pero se puede prescribir si otros tratamientos son ineficaces. En los pacientes con hiperplasia de nariz, la reducción quirúrgica puede mejorar el aspecto cosmético del paciente, pero no trata la propia enfermedad. La terapia mixta de pulsos de luz (fotodermoterapia) ha demostrado ser algo eficaz para síntomas asociados con ciertos trastornos inflamatorios de la piel, tal como la rosácea, en algunos pacientes. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de formulaciones tópicas para el tratamiento de la rosácea y sus síntomas.
Los agonistas de los receptores adrenérgicos a2 se han utilizado terapéuticamente para una serie de afecciones que incluyen hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho, espasticidad, glaucoma, diarrea, y para la supresión de los síntomas de abstinencia de opiáceos (J. P. Heible and R. R. Ruffolo Therapeutic Applications of Agents Interacting with a-Adrenoceptors, págs. 180-206 in Progress in Basic y Clinical Pharmacology Volumen 8, P. Lomax and E. S. Vesell Ed., Karger, 1991). Los agonistas de los receptores adrenérgicos, tal como la clonidina, han sido principalmente utilizados oralmente, aunque se conoce una formulación en parche. El objetivo de las formulaciones existentes es administrar una dosis interna sistémica del compuesto al paciente. Los agonistas a2 se sabe que median en la vasoconstricción, tanto en el núcleo como en la periférica de un paciente. En particular, se sabe que los agonistas receptores adrenérgicos a2 causan vasoconstricción de las arteriolas periféricas, en respuesta a la estimulación debida al frío o al estrés.
Una serie de patentes describen la utilización de la brimonidina para tratar afecciones oftálmicas y enfermedades oculares. En la Patente CA2326690, se describe la utilización de preparaciones oftálmicas tópicas para uso solamente en los ojos, para tratar enfermedades oculares. La patente canadiense expone los problemas con preparaciones oftálmicas aplicadas tópicamente (en el ojo), oralmente o parenteralmente, y sus efectos sistémicos, incluyendo algunos graves, que limitan su uso. Entre estos efectos sistémicos se incluyen, los efectos cardiopulmonares de p-bloqueantes como el timolol; sequedad de boca, sofocos, fiebre, taquicardia, retención urinaria, convulsión e irritabilidad con atropina; hipertensión con fenilefrina; aumento de la salivación, náuseas, vómitos, diarrea, retortijones en el estómago, secreciones bronquiales, constricción bronquial, asma, bradicardia, parestesia con mióticos; hipotensión con clonidina; y boca seca, fatiga y somnolencia con apraclonidina y brimonidina.
La publicación de investigación de Guarrera M. et al., “Flushing in Rosacea: A possible mechanism” Archives of Dermatological Research, volumen 272, No. 3/04, 1982, páginas 311-316, describe la administración oral de clonidina para inhibir los sofocos en pacientes afectados por la rosácea eritrogénica. El artículo de Rebora A., “The management of rosacea” American Journal of Clinical Dermatology, vol. 3, 2002, páginas 489-496, describe la utilización de la clonidina para el tratamiento de los sofocos asociados con la rosácea.
Rosen T. et al., “Acne rosacea in blacks”, J. Am. Acad. Dermatol. (1987) 17: 70-73 da a conocer una descripción muy general del tratamiento de la rosácea utilizando antibióticos orales y tópicos, tales como metronidazol, y la aplicación tópica del agente antimicrobiano, peróxido de benzoílo.
No ha habido ninguna composición que contenga agonistas del receptor adrenérgico a2 que pueda liberar una dosis del agonista al paciente, mejorando los síntomas de la rosácea, sin causar efectos secundarios sistémicos. Tampoco ha habido ninguna composición tópica para la piel que contenga agonistas del receptor adrenérgico a2 que pueda liberar una dosis del agonista a la piel del paciente, mejorando los síntomas de la rosácea, sin causar efectos secundarios sistémicos.
Características de la invención
La presente invención proporciona composiciones y formulaciones tópicas para la piel que comprenden, como mínimo, uno de un agonista del receptor adrenérgico a2 y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado del grupo que consiste en brimonidina, nafazolina, oximetazolina, xilometazolina, epinefrina, norepinefrina, fenilefrina y metoxamina para el tratamiento de la rosácea de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 3 adjuntas. Los compuestos que forman parte de las composiciones de la invención son agonistas del receptor adrenérgico a2 que actúan sobre los vasos sanguíneos periféricos para producir vasoconstricción y, de este modo, mejorar los síntomas de la rosácea. Los compuestos se administran en una composición tópica para la piel que asegura que los compuestos son eficaces en la piel de un paciente pero no penetran en la piel en cantidad suficiente para inducir efectos secundarios sistémicos graves.
Las formulaciones para la administración tópica de los compuestos que forman parte de la presente invención son conocidas en el estado de la técnica, tales como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas, cremas, lociones, geles o pomadas.
Estas y otras características, aspectos, y ventajas de la invención se entenderán mejor con referencia a la siguiente descripción detallada, ejemplos y reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada
1.1 COMPUESTOS QUE FORMAN PARTE DE LAS COMPOSICIONES DE LA INVENCIÓN
Los compuestos que forman parte de las composiciones de la presente invención se indican en la tabla 1 a continuación.
Tabla 1: Compuestos que forman parte de las composiciones de la invención
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El compuesto más preferente es (5-bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina (denominada habitualmente brimonidina) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en particular la sal de tartrato. Tal como se indica anteriormente en el presente documento, otros compuestos que forman parte de las composiciones de la presente invención se incluyen nafazolina, oximetazolina, xilometazolina, epinefrina, norepinefrina, fenilefrina y metoxamina y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos que forman parte de las composiciones de la presente invención son bien conocidos en el estado de la técnica como agonistas del receptor adrenérgico a2. Como tal, los compuestos tienen potentes efectos vasoconstrictores cuando se introduce en el cuerpo de mamíferos, en particular de humanos.
1.2 SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS QUE FORMAN PARTE DE LAS COMPOSICIONES DE LA INVENCIÓN Los compuestos descritos anteriormente se pueden preparar según procedimientos sintéticos bien conocidos, por ejemplo, utilizando los procedimientos sintéticos generales descritos en las patentes US 3,890,319 (concedida el 17 de junio de 1975) y US 4,029,792 (concedida el 14 de junio de 1977).
1.3 FORMULACIONES TÓPICAS DE LA INVENCIÓN
Los compuestos descritos anteriormente se administran al área afectada de la piel en un portador tópico farmacéuticamente aceptable. Tal como se utiliza en el presente documento, un portador tópico farmacéuticamente aceptable es cualquier formulación farmacéuticamente aceptable que se pueda aplicar a la superficie de la piel para la administración tópica, dérmica, intradérmica, o transdérmica de un compuesto farmacéutico o medicamento. La combinación de un portador tópico farmacéuticamente aceptable y un compuesto descrito anteriormente se denomina una formulación tópica de la presente invención. Las formulaciones tópicas de la presente invención se preparan mezclando un compuesto descrito anteriormente con un portador tópico, según procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, procedimientos descritos en los textos de referencia convencionales, tales como, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1577-1591, 1672-1673, 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995); Ghosh, T. K.; et al. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997).
Los portadores tópicos útiles para la administración tópica de los compuestos descritos anteriormente pueden ser cualquier portador conocido en la técnica para administrar tópicamente productos farmacéuticos, por ejemplo, pero sin limitarse a ellos, disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como un polialcohol o agua; emulsiones (emulsiones aceite-en-agua o agua-en-aceite), tales como cremas o lociones; microemulsiones; geles; pomadas; liposomas; polvos; y soluciones o suspensiones acuosas, tales como las preparaciones oftálmicas convencionales.
1.3.1 Emulsiones, geles, y pomadas como portadores tópicos
En una realización preferente, el portador tópico utilizado para administrar un compuesto descrito anteriormente es una emulsión, gel o pomada. Las emulsiones, tales como cremas y lociones, son formulaciones tópicas adecuadas para uso de acuerdo con la presente invención. Una emulsión es un sistema disperso que comprende, como mínimo, dos fases inmiscibles, una fase dispersa en la otra como gotitas que varían de diámetro de 0,1 pm a 100 |j.m. Se incluye habitualmente un agente emulsionante para mejorar la estabilidad. Cuando la fase dispersa es agua y el medio de dispersión es aceite, la emulsión se denomina una emulsión agua-en-aceite. Cuando se dispersa un aceite como gotitas a lo largo de la fase acuosa, la emulsión se denomina una emulsión aceite-en-agua. Las emulsiones, tales como cremas y lociones, que se pueden utilizar como portadores tópicos, y su preparación están descritas en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 282-291 (Alfonso R. Gennaro ed. 19a edición 1995).
En otra realización, el portador tópico utilizado para administrar un compuesto descrito anteriormente es un gel, por ejemplo, un gel de dos fases o un gel de fase única. Los geles son sistemas semisólidos que consisten en suspensiones de partículas inorgánicas pequeñas o de moléculas orgánicas grandes interpenetradas por un líquido. Cuando la masa del gel comprende una red de pequeñas partículas inorgánicas discretas, se clasifica como un gel de dos fases. Los geles de fase única consisten en macromoléculas orgánicas distribuidas uniformemente a lo largo de un líquido, de tal modo que no existen límites divisorios aparentes entre las macromoléculas dispersas y el líquido. Geles adecuados para uso en la presente invención están descritos en REMINGTON: THE SCIENCE AND p Ra CTICE OF PHARMACY 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro ed. 19a edición 1995). Otros geles adecuados para uso en la presente invención están descritos en las Patentes US 6,387,383 (concedida el 14 de mayo de 2002); US 6,517,847 (concedida el 11 de febrero de 2003); y US 6,468,989 (concedida el 22 de octubre de 2002).
Entre los espesantes poliméricos (agentes gelificantes) que se pueden usar se incluyen los conocidos por los expertos en la técnica, tales como agentes gelificantes hidrófilos e hidroalcohólicos frecuentemente utilizados en las industrias cosmética y farmacéutica. De manera preferente, el agente gelificante hidrófilo o hidroalcohólico comprende “CARBOpOl®” (B.F. Goodrich, Cleveland, Ohio), “HYPAN®” (Kingston Technologies, Dayton, N.J.), “NATROSOL®” (Aqualon, Wilmington, Del.), “KLUCEL®” (Aqualon, Wilmington, Del.), o “STABILEZE®” (ISP Technologies, Wayne, N.J.). De manera preferente, el agente gelificante comprende entre aproximadamente el 0,2 % y aproximadamente el 4 % en peso de la composición. De manera más particular, el intervalo preferente de porcentaje en peso de la composición para “CARBOPOL®” está entre aproximadamente el 0,5 % y aproximadamente el 2 %, mientras que el intervalo preferente del porcentaje en peso para “NATROLSOL®” y “KLUCEL®” está entre aproximadamente el 0,5 % y aproximadamente el 4 %. El intervalo preferente de porcentaje peso de la composición tanto para “HYPAN®” como para “STABILEZE®” está entre el 0,5 % y aproximadamente el “CARBOPOL®” es uno de los numerosos polímeros de ácido acrílico reticulado a los que se da el nombre generalmente adoptado de carbómero. Estos polímeros se disuelven en agua y forman un gel transparente o ligeramente neblinoso después de neutralización con un material cáustico, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietanolamina u otras bases aminas. “KLUCEL®” es un polímero celulósico que se dispersa en agua y forma un gel uniforme después de hidratación completa. Entre otros polímeros gelificantes preferentes se incluyen hidroxietilcelulosa, goma de celulosa, crospolímero MVE/MA decadieno, copolímero PVM/mA o una combinación de los mismos.
En otra realización preferente, el portador tópico utilizado para administrar un compuesto descrito anteriormente es una pomada. Las pomadas son semisólidos oleaginosos que contienen poca o ninguna agua. De manera preferente, la pomada se basa en hidrocarburos, tal como una cera, vaselina o aceite mineral gelificado. Las pomadas adecuadas para uso en la presente invención son bien conocidas en la técnica y están descritas en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1585-1591 (Alfonso R. Gennaro ed. 19a edición 1995).
1.3.2 Formulaciones tópicas acuosas de la invención
En otra realización, el portador tópico utilizado en las formulaciones tópicas de la presente invención es una solución o suspensión acuosa, de manera preferente, una solución acuosa. Las soluciones y suspensiones oftálmicas bien conocidas son portadores tópicos adecuados para uso en la presente invención. Las formulaciones tópicas acuosas adecuadas para uso en la presente invención están descritas en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1563-1576 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995). Otros sistemas de portadores tópicos acuosos adecuados están descritos en las Patentes US 5,424,078 (concedida el 13 de junio de 1995); US 5,736,165 (concedida el 7 de abril de 1998); US 6,194,415 (concedida el 27 de febrero de 2001); US 6,248,741 (concedida el 19 de junio de 2001); US 6,465,464 (concedida el 15 de octubre de 2002).
El pH de las formulaciones tópicas acuosas de la presente invención está, de manera preferente, dentro del intervalo desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 8, de manera más preferente, desde aproximadamente 6,3 hasta aproximadamente 6,5. Para estabilizar el pH, de manera preferente, se incluye una cantidad eficaz de un tampón. En una realización, el agente tampón está presente en la formulación tópica acuosa en una cantidad desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 1 por ciento en peso de la formulación. Se pueden utilizar ácidos o bases para ajustar el pH, si es necesario. Agentes tampón adecuados se indican más adelante en la Sección 1.3.3. Se pueden incluir agentes para ajustar la tonicidad en las formulaciones tópicas acuosas de la presente invención. Entre los ejemplos de agentes adecuados para ajustar la tonicidad se incluyen, pero sin limitarse a ellos, cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol, dextrosa, glicerina y propilenglicol. La cantidad del agente de tonicidad puede variar ampliamente dependiendo de las propiedades deseadas de la formulación. En una realización, el agente para ajustar la tonicidad está presente en la formulación tópica acuosa en una cantidad desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 0,9 por ciento en peso de la formulación.
De manera preferente, las formulaciones tópicas acuosas de la presente invención tienen una viscosidad en el intervalo de 0,015 a 0,025 Pa.s (de aproximadamente 15 cps a aproximadamente 25 cps). La viscosidad de las soluciones acuosas de la presente invención se puede ajustar añadiendo agentes de ajuste de la viscosidad, por ejemplo, pero sin limitarse a ellos, alcohol polivinílico, povidona, hidroxipropil metil celulosa, poloxámeros, carboximetil celulosa o hidroxietil celulosa.
En una realización preferente, la formulación tópica acuosa de la presente invención es una solución salina isotónica que comprende un conservante, tal como cloruro de benzalconio o dióxido de cloro, un agente de ajuste de la viscosidad, tal como alcohol polivinílico, y un sistema tampón, tal como citrato de sodio y ácido cítrico.
1.3.3 Excipientes
Las formulaciones tópicas de la presente invención pueden comprender excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como los indicados en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed. 19a edición 1995; Ghosh, T. K.; et al. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997), que incluyen, pero sin limitarse a ellos, protectores, adsorbentes, demulcentes, emolientes, conservantes, antioxidantes, humectantes, agentes tampón, agentes solubilizantes, agentes de penetración en la piel y surfactantes.
Entre los protectores y adsorbentes adecuados se incluyen, pero sin limitarse a ellos, polvos para espolvorear, estearato de cinc, colodión, dimeticona, siliconas, carbonato de cinc, gel de aloe vera y otros productos de aloe, aceite de vitamina E, alantoína, glicerina, vaselina y óxido de cinc.
Entre los demulcentes adecuados se incluyen, pero sin limitarse a ellos, benzoína, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa y alcohol polivinílico.
Entre los emolientes adecuados se incluyen, pero sin limitarse a ellos, grasas y aceites animales y vegetales, alcohol miristílico, alumbre y acetato de aluminio.
Entre los conservantes adecuados se incluyen, pero sin limitarse a ellos, compuestos de amonio cuaternario, tales como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida, cloruro de decualinio y cloruro de cetilpiridinio; agentes mercuriales, tales como nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico, y timerosal; agentes alcohólicos, por ejemplo, clorobutanol, alcohol feniletílico y alcohol bencílico; ésteres antibacterianos, por ejemplo, ésteres del ácido parahidroxibenzoico; y otros agentes antimicrobianos, tales como clorhexidina, clorocresol, ácido benzoico y polimixina. El dióxido de cloro (ClO2), de manera preferente, dióxido de cloro estabilizado, es un conservante preferente para uso con formulaciones tópicas de la presente invención. El término “dióxido de cloro estabilizado” es bien conocido en la industria y por los expertos en la técnica. El dióxido de cloro estabilizado incluye uno o más precursores de dióxido de cloro, tales como uno o más complejos que contienen dióxido de cloro y/o uno o más componentes que contienen clorita y/o una o más de otras entidades capaces de descomponerse o ser descompuestas en un medio acuoso para formar dióxido de cloro. La Patente US 5,424,078 (concedida el 13 de junio de 1995) describe una forma de dióxido de cloro estabilizado y un procedimiento para producir el mismo, que se puede utilizar como un conservante para soluciones oftálmicas acuosas y es útil en las formulaciones tópicas de la presente invención. La fabricación o producción de ciertos productos de dióxido de cloro estabilizado se describe en la Patente US 3,278,447. Un dióxido de cloro estabilizado comercialmente disponible que se puede utilizar en la práctica de la presente invención es el dióxido de cloro estabilizado registrado de BioCide International, Inc. of Norman, OK, comercializado con el nombre de Purogene™ o Punte™. Otros productos de dióxido de cloro estabilizado adecuados incluyen el comercializado con la marca comercial DuraKlor por Rio Linda Chemical Company, Inc., y el comercializado con la marca comercial Antheium Dioxide por International Dioxide, Inc.
Entre los antioxidantes adecuados se incluyen, pero sin limitarse a ellos, ácido ascórbico y sus ésteres, bisulfito de sodio, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, tocoferoles y agentes quelantes como EDTA y ácido cítrico. Entre los humectantes adecuados se incluyen, pero sin limitarse a ellos, glicerina, sorbitol, polietilenglicoles, urea y propilenglicol.
Entre los agentes tampón adecuados para uso en la presente invención se incluyen, pero sin limitarse a ellos, tampones acetato, tampones citrato, tampones fosfato, tampones de ácido láctico y tampones borato.
Entre los agentes solubilizantes adecuados se incluyen, pero sin limitarse a ellos, cloruros de amonio cuaternario, ciclodextrinas, benzoato de bencilo, lecitina y polisorbatos.
Entre los agentes de penetración en la piel adecuados se incluyen, pero sin limitarse a ellos, alcohol etílico, alcohol isopropílico, octilfenilpolietilenglicol, ácido oleico, polietilenglicol 400, propilenglicol, N-decilmetilsulfóxido, ésteres de ácidos grasos (por ejemplo, miristato de isopropilo, laurato de metilo, monooleato de glicerol y monooleato de propilenglicol); y N-metil-pirrolidona.
1.3.4 Aditivos farmacéuticos
Las formulaciones tópicas de la presente invención pueden incluir compuestos farmacéuticos o sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, pero sin limitarse a ellos, corticosteroides tópicos y otros agentes antiinflamatorios, tales como betametasona, diflorasona, amcinomida, fluocinolona, mometasona, hidrocortisona, prednisona y triamcinolona; anestésicos locales y analgésicos, tales como alcanfor, mentol, lidocaína y dibucaína, y pramoxina; antifúngicos, tales como ciclopirox, cloroxilenol, triacetina, sulconazol, nistatina, ácido undecilénico, tolnaftato, miconizol, clotrimazol, oxiconazol, griseofulvina, econazol, ketoconozol y anfotericina B; antibióticos y antiinfecciosos, tales como mupirocina, eritromicina, clindamicina, gentamicina, polimixina, bacitracina y sulfadiazina de plata; y antisépticos, tales como yodo, povidina yodada, cloruro de benzalconio, ácido benzoico, clorhexidina, nitrofurazina, peróxido de benzoílo, peróxido de hidrógeno, hexaclorofeno, fenol, resorcinol y cloruro de cetilpiridinio.
1.4 DOSIS
Las dosis y la frecuencia de dosificación será determinada por un profesional médico entrenado dependiendo de la actividad del compuesto que forma parte de la composición de la presente invención, las características de la formulación tópica particular, y la identidad y gravedad del trastorno dermatológico a tratar o evitar.
En general, un compuesto descrito anteriormente está presente en una formulación de la presente invención en una cantidad de aproximadamente el 0,01 por ciento a aproximadamente el 5 por ciento del peso total de la formulación, de manera preferente, de aproximadamente el 0,05 por ciento a aproximadamente el 1 por ciento, de manera más preferente, de aproximadamente el 0,1 por ciento a aproximadamente el 0,2 por ciento del peso total de la formulación.
Para tratar la rosácea, las formulaciones tópicas de la presente invención se aplican tópicamente directamente al área afectada de cualquier manera convencional bien conocida en la técnica. Por ejemplo, mediante gotero o bastoncillo aplicador, como una neblina mediante aplicador de aerosol, o simplemente extendiendo la formulación de la presente invención sobre el área afectada con los dedos. En general, la cantidad de una formulación tópica de la presente invención aplicada al área afectada de la piel varía desde aproximadamente 0,1 g/cm2 de área superficial de la piel hasta aproximadamente 5 g/cm2, de manera preferente, de 0,2 g/cm2 a aproximadamente 0,5 g/cm2 de área superficial de la piel. Habitualmente, se recomiendan de una a cuatro aplicaciones al día durante el período de tratamiento.
1.5 UTILIZACIÓN DE LAS FORMULACIONES TÓPICAS DE LA INVENCIÓN EN COMBINACIÓN CON OTROS TRATAMIENTOS DE LOS TRASTORNOS DE LA PIEL
Las formulaciones de la presente invención se pueden utilizar en combinación con otros tratamientos y medicamentos para proporcionar un tratamiento más efectivo de la rosácea y sus síntomas. Las formulaciones tópicas de la presente invención se pueden utilizar en combinación con regímenes de tratamiento y medicamentos bien conocidos para el tratamiento de trastornos dermatológicos, tales como los descritos en THE MERCK MANUAL 811-830 (Keryn A. G. Lane et al. eds. 17a edición 2001).
Utilizar una formulación de la presente invención en combinación con otro medicamento o tratamiento significa administrar una formulación de la presente invención y el otro medicamento o tratamiento a un sujeto de forma secuencial y dentro de un intervalo de tiempo, tal que puedan actuar juntos para tratar la rosácea y sus síntomas. Por ejemplo, los compuestos que forman parte de las composiciones de la presente invención se pueden administrar al mismo tiempo que el otro medicamento en la misma formulación o en formulaciones separadas o a diferentes tiempos.
Se puede emplear cualquier vía de administración adecuada para administrar el tratamiento o medicamento adicional incluyendo, pero sin limitarse a ellas, las vías oral, intraoral, rectal, parenteral, tópica, epicutánea, transdérmica, subcutánea, intramuscular, intranasal, sublingual, bucal, intradural, intraocular, intrarrespiratoria o inhalación nasal. Por lo tanto, las formulaciones de la presente invención se pueden administrar juntas o en tiempos separados con otros medicamentos o tratamientos.
En una realización, las formulaciones tópicas de la presente invención se utilizan en combinación con la administración sistémica de antibióticos o retinoides, que incluyen, pero sin limitarse a ellos, antibióticos administrados oralmente, tales como tetraciclina, minocina, minociclina, eritromicina, y doxiciclina, y retinoides administrados oralmente, tales como isotretinoinas (por ejemplo, Accutane o Roaccutance).
En otra realización, las formulaciones tópicas de la presente invención se utilizan en combinación con otros tratamientos tópicos, que incluyen, pero sin limitarse a ellos, formulaciones tópicas que consisten en metronidizol, peróxido de hidrógeno, peróxido de benzoílo, ácido lipoico y ácido azelaico, y preparaciones de azufre; antibióticos administrados tópicamente, tales como metronidazol, clindamicina y eritromicina; retinoides tópicos, tales como tretinoina, adapaleno, tazaroteno; o esteroides tópicos.
En otra realización, las formulaciones tópicas de la presente invención se utilizan en combinación con terapia mixta de pulsos de luz (fotodermoterapia), tratamiento de láser pulsado con color o electrocirugía.
1.6 ARTÍCULO DE FABRICACIÓN
En el presente documento se describe un artículo de fabricación que comprende una formulación tópica de la presente invención en un envase adecuado con etiqueta e instrucciones de uso. El envase puede ser un gotero o un tubo con un orificio pequeño adecuado, tal como un tubo extendido en punta, hecho de cualquier material farmacéuticamente adecuado.
Las formulaciones tópicas de la presente invención se pueden llenar y empaquetar en un frasco o tubo de plástico que se puede apretar. Los sistemas envase-cierre adecuados para empaquetar las formulaciones tópicas de la presente invención están comercialmente disponibles por ejemplo, de Wheaton Plastic Products, 1101 Wheaton Avenue, Millville, N.J. 08332.
De manera preferente, se empaquetan las instrucciones con las formulaciones de la presente invención, por ejemplo, un prospecto o una etiqueta del paquete. Las instrucciones de la etiqueta explican cómo administrar las formulaciones tópicas de la presente invención, en una cantidad y durante un período de tiempo suficiente para tratar la rosácea. Las instrucciones del etiquetado son un importante aspecto de la presente invención porque antes de que una composición pueda ser aprobada para cualquier utilización particular, debe ser aprobada para la comercialización, por ejemplo, por la United States Food and Drug Administration (Administración de alimentos y medicamentos de Estados Unidos). Parte de ese proceso incluye proporcionar la etiqueta que acompañará a la composición farmacéutica que se comercializa en última instancia. De manera preferente, la etiqueta incluye la dosis e instrucciones de administración, la composición de la formulación tópica, la farmacología clínica, la resistencia del fármaco, la farmacocinética, la absorción, la biodisponibilidad y contraindicaciones.
1.7 EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos se incluyen con fines ilustrativos solamente y no se pretende que limiten el alcance de la presente invención de ninguna manera.
1.7.1 Ejemplo 1: Síntesis de (5-bromo-quinoxalin-6-il)-(4.5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina
A una solución en agitación de bromhidrato de 6-amino-5-bromoquinoxalina (10 g) en agua destilada (150 ml) se añade tiofosgeno (3 ml). Se agita la solución durante dos horas a temperatura ambiente y el precipitado resultante se recoge por filtración. se lava con agua y se seca para obtener 5-bromo-6-isotiocianato-quinoxalina.
La 5-bromo-6-isotiocianato-quinoxalina (3.5 g) se disuelve directamente en benceno (400 ml) y se añade gota a gota a una solución bien agitada de etilendiamina (15 g) en benceno (50 ml). Durante un período de aproximadamente dos horas. se separa un aceite como una capa inferior. Se vierte la capa superior de benceno y se lava el aceite con éter dietílico y después se disuelve en metanol (500 ml). La solución metanólica se mantiene a reflujo hasta que cesa el desarrollo de sulfuro de hidrógeno. Se concentra la solución metanólica a vacío hasta un volumen de aproximadamente 100 ml. tras lo cual precipita un sólido amarillo. Se recoge el precipitado por filtración y se recristaliza en metanol para obtener la (5-bromo-quinoxalin-6-il)-(4.5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina: punto de fusión 250-251 2C.
1.7.2 Ejemplo 2
Una solución acuosa de la formulación tópica de la presente invención comprende (5-bromo-quinoxalin-6-il)-(4.5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina-L-tartrato (tartrato de brimonidina) (0.15 % en peso); Purite® (0.005 %) (dióxido de cloro estabilizado) como conservante; y los ingredientes inactivos: ácido bórico; cloruro de calcio; cloruro de magnesio; cloruro de potasio; agua purificada; borato de sodio; carboximetilcelulosa sódica; cloruro de sodio; con ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio para ajustar el pH de 5.6 a 6.6. La osmolalidad está en el intervalo de 250-350 mOsmol/kg.
1.7.3 Ejemplo 3
Una solución acuosa de la formulación tópica de la presente invención comprende (5-bromo-quinoxalin-6-il)-(4.5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina-L-tartrato (tartrato de brimonidina) (0.15 % en peso); cloruro de benzalconio (0.005 % en peso) como conservante; y los ingredientes inactivos: ácido bórico; cloruro de calcio; cloruro de magnesio; cloruro de potasio; agua purificada; borato de sodio; carboximetilcelulosa sódica; cloruro de sodio; con ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio para ajustar el pH de 5.6 a 6.6. La osmolalidad está en el intervalo de 250-350 mOsmol/kg.
1.7.4 Ejemplo 4
En la siguiente tabla se describe una posible formulación tópica en crema de la presente invención.
Posible formulación en crema de la presente invención (pomada hidrofílica USP)
Figure imgf000009_0001
Fundir el alcohol estearílico y la vaselina blanca en un baño de vapor. y calentar a aproximadamente 75°C. Añadir los otros ingredientes. previamente disueltos en agua y calentados a 75 °C. y agitar la mezcla hasta que se congele. Con agitación. dejar que se enfríe la mezcla y añadir tartrato de brimonidina como una solución concentrada.
1.7.5 Ejemplo 5
En la siguiente tabla se describe una posible formulación tópica en pomada de la presente invención.
Posible formulación en pomada de la presente invención (pomada hidrofílica USP)
Figure imgf000010_0001
Mezclar el alcohol estearílico y la cera blanca juntos en un baño de vapor, añadir, a continuación, el colesterol y agitar hasta que se disuelva completamente. Añadir la vaselina blanca y mezclar. Separar del baño, y agitar hasta que la mezcla se congele. Continuar agitando y añadir tartrato de brimonidina como una suspensión concentrada.
1.7.6 Ejemplo 6
En la siguiente tabla se describe una posible formulación en gel de la presente invención.
Posible formulación en gel de la presente invención
Figure imgf000010_0002
1.7.7 Ejemplo 7
En la siguiente tabla se describe una posible formulación en gel de la presente invención.
Posible formulación en gel de la presente invención
Figure imgf000010_0003
Se mezclan juntos los ingredientes y se añade lentamente hidróxido de sodio acuoso a la mezcla hasta que se alcance un pH de aproximadamente 7 y se forme el gel.
1.7.8 Ejemplo 8
En la siguiente tabla se describe una posible formulación en gel de la presente invención.
Posible formulación en gel de la presente invención
Figure imgf000011_0001
Se mezclan juntos los ingredientes y se agitan. Se añade trietanolamina hasta que se alcance un pH de aproximadamente 7.
1.7.9 Ejemplo 9
Se obtuvo Alphagan P (tartrato de brimonidina al 0,15 % en solución salina isotónica y tampón citrato con un pH de 6,3 a 6,5) de Allergan, Inc. con la composición descrita en el ejemplo 2 anterior. Se realizó un estudio con cuatro personas, en todos los demás aspectos sanas, que fueron diagnosticadas independientemente con rosácea en fase II (caracterizada por eritema transitorio de las áreas medio faciales y telangiectasia temprana). Todos los sujetos siguieron un protocolo por la mañana de limpieza de su cara con jabón y agua. Después de un suave secado con toalla y secado al aire, se administró Alphagan-P mediante suave frotamiento sobre las áreas de enrojecimiento facial. El área de aplicación se dejó secar de nuevo al aire sin ninguna protección.
El sujeto 1 es una mujer de 59 años con un historial de diez años de rosácea que presenta síntomas de brotes de enrojecimiento periódico en las mejillas que usualmente sigue una evolución de tres a cuatro semanas antes de calmarse después de un tratamiento dermatológico tradicional. El sujeto presentó una mejoría inmediata después de la primera aplicación de la mañana de Alphagan-P. Todo el enrojecimiento desapareció antes de 10 minutos y su cara permaneció libre de síntomas durante todo el primer día. La observación diaria presentó solamente una débil reaparición del enrojecimiento después de 24 horas. La utilización diaria continuada dio como resultado la eliminación completa del enrojecimiento debido a la rosácea en tres días.
El sujeto 2 es una mujer de 54 años con un historial de ocho años de rosácea que sufre cada día enrojecimiento facial en las mejillas con brotes ocasionales graves. El sujeto detuvo su tratamiento dermatológico diario tradicional para probar el protocolo descrito anteriormente. El resultado fue la misma eliminación inmediata de todo enrojecimiento antes de diez minutos. La sensacional mejoría duró la mayor parte del día con algún enrojecimiento suave que volvió a aparecer por la noche. Para este sujeto, el enrojecimiento volvió al día siguiente. La utilización diaria continuada dio como resultado el alivio diario del enrojecimiento.
El sujeto 3 es un hombre de 57 años con un historial de más de diez años de rosácea que presenta síntomas de enrojecimiento de las mejillas y la nariz. Aunque el enrojecimiento de este sujeto debido a la rosácea está siempre presente, su complexión, en general rubicunda, y su falta de preocupación hicieron que renunciara al uso diario del tratamiento dermatológico tradicional en favor de tratamientos ocasionales, ad hoc. Un ensayo de una única mañana del protocolo de Alphagan-P descrito anteriormente dio como resultado un alivio espectacular de un día del enrojecimiento.
El sujeto 4 es una mujer al inicio de los cuarenta con un diagnóstico de rosácea en la parte inferior de su cara y barbilla. Su afección incluye algo de espesor de la piel. Después de intentar el protocolo, el enrojecimiento se redujo en gran manera, pero no se eliminó completamente. De manera cualitativa, la reducción se describió como el 80 % menos de enrojecimiento. Se indicó una observación adicional de reducción del espesor de la piel.
Estos ensayos demuestran que el tartrato de brimonidina al 0,15 %, cuando se utiliza en un protocolo de una sola mañana, elimina o reduce espectacularmente el enrojecimiento debido a la rosácea. Se demuestra que es un tratamiento eficaz para acelerar en gran medida la detención de un brote de rosácea. Se demuestra, además, que es un tratamiento diario eficaz para el enrojecimiento de la rosácea crónica.
1.7.10 Ejemplo 10
Uso de oximetazolina
Una solución de oximetazolina (Afrin®, solución al 0,05 %, Schering-Plough HealthCare Products). La solución se puso en un elemento de limpieza con punta de algodón y se aplicó a aproximadamente 4 cm2 de piel naso-facial que presentaba eritema inducido por la rosácea. Veintidós minutos después de la aplicación se observó una reducción del eritema.
1.7.11 Ejemplo 11
Utilización de epinefrina
Se puso en un recipiente de vidrio una solución de epinefrina (Epipen®, marca comercial de Dey®, L.P.) que contenía aproximadamente 0,3 mg de epinefrina. La solución se puso en un elemento de limpieza con punta de algodón y después se aplicó a aproximadamente 4 cm2 de piel naso-facial que presentaba eritema inducido por la rosácea. Antes de 5 minutos desde la aplicación se observó un blanqueamiento moteado de la piel. No se observó blanqueamiento de la piel fuera del área de aplicación. El blanqueamiento empezó a desaparecer después de aproximadamente 30 minutos.
1.7.12 Ejemplo 12 (Ejemplo comparativo)
Una solución de tetrahidrozolina (Visine®, solución al 0,05 %, Pfizer). La solución se puso en un elemento de limpieza con punta de algodón y se aplicó a aproximadamente 4 cm2 de piel naso-facial que presentaba eritema inducido por la rosácea. La observación visual no indicó ninguna reducción del eritema utilizando esta concentración de tetrahidrozolina.
1.7.13 Ejemplo 13 (Ejemplo de referencia)
Procedimiento de ensayo para prevención del enrojecimiento mediante los agonistas a-adrenérgicos:
Se evaluaron una serie de agonistas a-adrenérgicos con respecto a su capacidad para reducir tópicamente el eritema en la piel humana inducido por nicotinato de metilo. El eritema producido en la piel resulta del efecto vasodilatador sobre los vasos sanguíneos dérmicos por el nicotinato de metilo. En este modelo, se determina para cada sujeto de ensayo la dosis eritémica mínima (MED) producida en el antebrazo por nicotinato de metilo. La MED se define como la dosis mínima que produce un círculo definido de eritema. Se determinó la MED saturando cinco cámaras Hill Top de 19 mm con 220 |o.l de 1, 2, 3, 4, y 5 mm de nicotinato de metilo. Las cámaras Hill Top se aplicaron en la parte anterior del antebrazo de cada sujeto de ensayo, se separaron después de 30 segundos y el exceso de líquido se secó ligeramente de la piel. La MED de nicotinato de metilo se seleccionó 10 minutos después de la aplicación, determinando la dosis mínima que produjo un círculo definido de eritema. Los agonistas a-adrenérgicos se disolvieron en alcohol y se aplicaron tópicamente (2 |j.l/cm2) a sitios seleccionados de la parte anterior contralateral del antebrazo durante 30 minutos antes de la estimulación con nicotinato de metilo. Las cámaras Hill Top (19 mm) se saturaron con 220 |o.l de la dosis de nicotinato de metilo determinada como productora de una MED para cada sujeto de ensayo. Se aplicaron las cámaras a la parte anterior del antebrazo tratado con vehículo o con compuestos de ensayo, se extrajeron después de 30 segundos y el exceso de líquido se secó ligeramente de la piel. Diez minutos después de la aplicación de nicotinato de metilo se evaluaron los sitios de ensayo en cuanto al eritema. Se utilizó una escala numérica de puntuación de 0 a 3: 0 = ninguno, 0,5 = apenas perceptible, 1,0 = suave, 1,5 = más que suave (de medio a moderado), 2,0 = moderado, 2,5 = más que moderado (de moderado a grave), 3,0 = grave.
Los resultados del ensayo se muestran en la siguiente tabla e indican que cada uno de los compuestos ensayados redujo la formación del enrojecimiento (eritema) inducido por el nicotinato de metilo en los sujetos de ensayo. Tanto con clorhidrato de oximetazolina como con clorhidrato de nafazolina el enrojecimiento se bloqueó completamente en dos de los tres sujetos de conformidad con las condiciones de ensayo, tal como se ha descrito anteriormente.
Efecto de los agonistas a-adrenérgicos sobre el eritema inducido por nicotinato de metilo
Pretratamiento nicotinato de metilo N Media del grado de eritema
Alcohol vehículo control 3 3,0
Clorhidrato de nafazolina al 0,2 % 3 0,33
Clorhidrato de oximetazolina al 0,2 % 3 1,0
Brimonidina al 0,2 % 3 0,83
1.8 DEFINICIONES
La frase “sal o sales farmacéuticamente aceptables”, tal como se utiliza en el presente documento, significa aquellas sales de los compuestos que forman parte de las composiciones de la presente invención que son seguras y eficaces para utilización tópica en los mamíferos y que tienen la actividad biológica deseada. Entre las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen sales de grupos ácidos o básicos presentes en compuestos que forman parte de las composiciones de la presente invención. Entre las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables se incluyen, pero sin limitarse a ellas, las sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilenbis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Ciertos compuestos que forman parte de las composiciones de la presente invención pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diferentes aminoácidos. Entre las sales de base adecuadas se incluyen, pero sin limitarse a ellas, las sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio cinc, y dietanolamina. Para una revisión sobre sales farmacéuticamente aceptables véase BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977).
La expresión “formulación tópica farmacéuticamente aceptable”, tal como se utiliza en el presente documento, significa cualquier formulación que es farmacéuticamente aceptable para administración tópica de los compuestos que forman parte de las composiciones de la presente invención. Según la presente invención, una “formulación tópica” comprenderá, como mínimo, un compuesto que forma parte de las composiciones de la presente invención. La elección de la formulación tópica dependerá de varios factores, incluyendo la naturaleza de los síntomas a tratar, las características fisicoquímicas del compuesto particular descrito anteriormente en el presente documento y de otros excipientes presentes, su estabilidad en la formulación, el equipo de fabricación disponible y las limitaciones de coste.
Una “cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que forma parte de las composiciones de la presente invención” significa la cantidad mínima del compuesto que es eficaz para tratar la rosácea.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término “sujeto” significa cualquier animal, de manera preferente, un mamífero, al que se han administrado o se van a administrar formulaciones tópicas de la presente invención. El término “mamífero”, tal como se utiliza en el presente documento, abarca cualquier mamífero. Entre los ejemplos de mamíferos se incluyen, pero sin limitarse a ellos, vacas, caballos, ovejas, cerdos, gatos, perros, ratones, ratas, conejos, cobayas, monos, seres humanos etc., de manera más preferente, un ser humano. De manera preferente, un sujeto necesita tratamiento o prevención de la rosácea.
En una realización, “tratamiento” o “tratar” se refieren a una mejoría o reversión de una enfermedad o trastorno o, como mínimo, un síntoma discernible de los mismos. Por ejemplo, tratar la rosácea reduciendo el enrojecimiento de la piel. En otra realización, “tratamiento” o “tratar” se refiere a una mejoría o reversión, como mínimo, de un parámetro físico medible relacionado con la enfermedad o trastorno en tratamiento, no necesariamente discernible en el mamífero o por el mismo. En aún otra realización, “tratamiento” o “tratar” se refiere a una ralentización de la progresión de una enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible, fisiológicamente, por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico, o ambas.
Tal como se utiliza en el presente documento, “carbómero” es la designación de la USP para diferentes ácidos poliméricos que son dispersables, pero insolubles en agua. Cuando la dispersión ácida se neutraliza con una base, se forma un gel estable limpio. El carbómero 934P es fisiológicamente inerte y no es un irritante o sensibilizador primario. Otros carbómeros incluyen 910, 940, 941 y 1342.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Utilización de una composición que comprende:
como mínimo, uno de un agonista del receptor adrenérgico a2 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
un portador farmacéuticamente aceptable
para la preparación de un medicamento para tratar la rosácea, en la que dicha composición se aplica tópicamente directamente al área afectada de la piel de un paciente que necesita tal tratamiento para reducir el flujo sanguíneo a través de las pequeñas arterias o arteriolas de la piel del paciente, y en la que dicha composición actúa localmente en la piel del paciente,
en la que el, como mínimo, uno de un agonista del receptor adrenérgico a2 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del grupo que consiste en brimonidina, nafazolina, oximetazolina, xilometazolina, epinefrina, norepinefrina, fenilefrina y metoxamina.
2. Utilización, según la reivindicación 1, en la que el portador farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en pulverizaciones, nebulizaciones, aerosoles, soluciones, lociones, geles, cremas, pomadas, pastas, ungüentos, emulsiones y suspensiones.
3. Composición tópica para uso en el tratamiento de rosácea, comprendiendo dicha composición tópica:
como mínimo, uno de un agonista del receptor adrenérgico a2 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable
en la que dicha composición se aplica tópicamente directamente al área afectada de la piel de un paciente que necesita tal tratamiento para reducir el flujo sanguíneo a través de las pequeñas arterias o arteriolas de la piel del paciente, y en la que dicha composición actúa localmente en la piel del paciente,
en la que el, como mínimo, uno de un agonista del receptor adrenérgico a2 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del grupo que consiste en brimonidina, nafazolina, oximetazolina, xilometazolina, epinefrina, norepinefrina, fenilefrina y metoxamina.
4. Composición tópica para uso, según la reivindicación 3, en la que el portador farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en pulverizaciones, nebulizaciones, aerosoles, soluciones, lociones, geles, cremas, pomadas, pastas, ungüentos, emulsiones, y suspensiones.
5. Composición tópica para uso, según la reivindicación 3, en la que el, como mínimo, un agonista del receptor adrenérgico a2 y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentra presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 0,01 al 5 por ciento en peso.
6. Composición tópica para uso, según la reivindicación 3, en la que el valor del pH de la composición se encuentra en el intervalo de aproximadamente 5 a 8.
7. Composición tópica para uso, según la reivindicación 3, que comprende además un conservante.
8. Composición tópica para uso, según la reivindicación 3, que comprende además un anestésico local.
9. Composición tópica para uso, según la reivindicación 3, que comprende además un humectante.
REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN
Esta lista de referencias citada por el solicitante es únicamente para mayor comodidad del lector. No forman parte del documento de la Patente Europea. Incluso teniendo en cuenta que la compilación de las referencias se ha efectuado con gran cuidado, los errores u omisiones no pueden descartarse; la EPO se exime de toda responsabilidad al respecto.
Documentos de patentes citados en la descripción
• CA 2326690 US 5424078 A
• US 3890319 A US 5736165 A
• US 4029792 A US 6194415 B
• US 6387383 B US 6248741 B
• US 6517847 B US 6465464 B
• US 6468989 B US 3278447 A
Literatura no patente citada en la descripción
• ZUBER T.J. Rosacea: Beyond First Blush 32 HOSP. GHOSH,T. K.etal. TRANSDERMALAND TOPICAL PRACT, 1997, 188-189 DRUG DELIVERY SYSTEMS, 1997
• THE MERCK MANUAL. 2001, 813-814 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF • J.P. HEIBLE ; R.R. RUFFOLO. Therapeutic Appli­ PHARMACY. 1995, 282-291
cations of Agents Interacting with a-Adrenoceptors. REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF Progress in Basic and Clinical Pharmacoiogy, 1991, PHARMACY. 1995, 1517-1518
vol. 8, 180-206 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF • GUARRERA M. et al. Flushing in Rosacea: A Pos- PHARMACY. 1995, 1585-1591
sible Mechanism. Archives of Dermatological Re­ REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF search, 1982, vol. 272 (3/04), 311-316 PHARMACY. 1995, 1563-1576
• REBORA A. The managementof rosacea. American REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF Journal of Clinical Dermatoiogy, 2002, vol.3,489-496 PHARMACY. 1995, 866-885
• ROSEN T. et al. Acné rosacea in blacks. J. Am. Acad. THE MERCK MANUAL. 2001, 811-830 Dermatol, 1987, vol. 17, 70-73 BERGE et al. J. PHARM. SCI., 1977, vol. 66, 1-19 • REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF
PHARMACY.1995,1577-1591,1672-1673,866-885
ES14179642T 2003-05-27 2004-05-26 Compuestos, formulaciones y procedimientos para tratar o prevenir la rosácea Expired - Lifetime ES2812532T3 (es)

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Application Number Title Priority Date Filing Date
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Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040266776A1 (en) * 2003-06-25 2004-12-30 Gil Daniel W. Methods of preventing and reducing the severity of stress-associated conditions
US8410102B2 (en) * 2003-05-27 2013-04-02 Galderma Laboratories Inc. Methods and compositions for treating or preventing erythema
US7439241B2 (en) * 2003-05-27 2008-10-21 Galderma Laboratories, Inc. Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea
US20050020600A1 (en) * 2003-07-23 2005-01-27 Scherer Warren J. Methods of treating cutaneous flushing using selective alpha-2-adrenergic receptor agonists
US7812049B2 (en) * 2004-01-22 2010-10-12 Vicept Therapeutics, Inc. Method and therapeutic/cosmetic topical compositions for the treatment of rosacea and skin erythema using α1-adrenoceptor agonists
CA2567401C (en) * 2004-05-25 2013-11-12 Sansrosa Pharmaceutical Development, Inc. Compounds, formulations, and methods for treating or preventing inflammatory skin disorders
WO2006085840A1 (en) * 2005-01-31 2006-08-17 Kross Robert D Skin-protective polymer for use in teat care compositions
DE202005002183U1 (de) 2005-02-04 2005-04-14 Beiersdorf Ag Hautverwöhnende Cremelotion
MX2007012101A (es) * 2005-03-30 2007-12-04 Revance Therapeutics Inc Composiciones y metodos para tratar acne.
EP1890732B1 (en) 2005-06-17 2018-03-28 Wisconsin Alumni Research Foundation Topical vasoconstrictor preparations and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy
WO2007002447A2 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Bioform Medical, Inc. Compositions for treating rosacea
FR2894474B1 (fr) * 2005-12-12 2008-04-11 Galderma Res & Dev Gel depigmentant hydroalcoolique
WO2008144399A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Bausch & Lomb Incorporated COMPLEXES COMPRISING α2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS AND COMPOSITIONS
WO2009017705A1 (en) * 2007-07-27 2009-02-05 Galderma Laboratories L.P. Compounds, formulations, and methods for reducing skin wrinkles, creasing and sagging
US20090061020A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Theobald Klaus P Brimonidine Compositions for Treating Erythema
KR101577471B1 (ko) * 2007-11-16 2015-12-14 알러간, 인코포레이티드 자색반병의 치료를 위한 조성물 및 방법
NZ586302A (en) * 2007-12-21 2013-03-28 Galderma Lab Inc Pre-surgical treatment using brimonidine applied topically to reduce bleeding or bruising
IE20070935A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-24 Trinity College Dublin Guanidine based compounds and their use in the treatment of mental and neurological disorders.
US12246013B2 (en) 2008-08-01 2025-03-11 Eye Therapies Llc Vasoconstriction compositions and methods of use
US20100197694A1 (en) * 2008-08-01 2010-08-05 Gerald Horn Compositions and methods for treatment of diseases and conditions with increased vascular permeability
US8080550B2 (en) 2008-08-01 2011-12-20 Alpha Synergy Development, Inc. Anesthetic compositions and methods of use
CA2750636C (en) * 2009-01-23 2017-07-25 Jr Chem, Llc Rosacea treatments and kits for performing them
FR2942138A1 (fr) * 2009-02-16 2010-08-20 Galderma Res & Dev Association de composes pour le traitement ou la prevention des affections dermatologiques
RU2572692C2 (ru) * 2009-05-15 2016-01-20 Рекро Фарма, Инк. Сублингвальные композиции дексмедетомидина и способы их применения
US8299079B2 (en) 2009-05-22 2012-10-30 Kaufman Herbert E Preparations and methods for ameliorating or reducing presbyopia
US9050246B2 (en) * 2009-05-29 2015-06-09 Galderma Research & Development Injectable combination of adrenergic receptor agonists with fillers, for decreasing skin reactions due to injection
US20110224216A1 (en) * 2009-10-26 2011-09-15 Galderma Laboratories Inc. Methods of Treating or Preventing Acute Erythema
EP2329849B1 (en) * 2009-11-18 2015-04-29 Galderma Research & Development Combination of alpha-2 adrenergic receptor agonist and non-steroidal anti-inflammatory agent for treating or preventing an inflammatory skin disorder
US8394800B2 (en) 2009-11-19 2013-03-12 Galderma Laboratories, L.P. Method for treating psoriasis
US20110172180A1 (en) 2010-01-13 2011-07-14 Allergan Industrie. Sas Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use
US9114188B2 (en) 2010-01-13 2015-08-25 Allergan, Industrie, S.A.S. Stable hydrogel compositions including additives
JP5747392B2 (ja) * 2010-03-26 2015-07-15 ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント 毛細血管拡張症の安全かつ有効な治療のための改善された方法および組成物
PL2552449T3 (pl) * 2010-03-26 2017-09-29 Galderma Research & Development Kompozycje zawierające brymonidynę do leczenia rumienia
WO2012001065A2 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Galderma Research & Development Method for preventing or treating skin tumor
CA2810746A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Galderma Research & Development Method for preventing or treating skin tumor
WO2012017077A1 (en) * 2010-08-06 2012-02-09 Galderma Research & Development Combination of compounds for treating or preventing skin diseases
US8492422B2 (en) * 2010-09-16 2013-07-23 Allergan, Inc. Ester pro-drugs of [3-(1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl] methanol for treating skin diseases and conditions
US20120082625A1 (en) * 2010-09-28 2012-04-05 Michael Graeber Combination treatment for rosacea
US20120076738A1 (en) * 2010-09-28 2012-03-29 Michael Graeber Combination treatment for dermatological conditions
RS53531B1 (en) * 2010-10-21 2015-02-27 Galderma S.A. Brimonidine gel composition
FR2966366B1 (fr) * 2010-10-21 2012-11-09 Galderma Sa Composition de gel de brimonidine
EP2605753A2 (en) * 2010-10-21 2013-06-26 Galderma S.A. Topical gel composition
FR2966365B1 (fr) * 2010-10-21 2012-11-09 Galderma Sa Composition de gel topique
US8053427B1 (en) 2010-10-21 2011-11-08 Galderma R&D SNC Brimonidine gel composition
EP2640382B1 (en) * 2010-11-16 2016-10-19 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising (3-(1-(1h-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl)methanol
DK2645993T3 (en) * 2010-12-03 2017-02-13 Allergan Inc Pharmaceutical cream compositions comprising oxymetazoline
WO2012087280A2 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Colgate-Palmolive Company Gelatin encapsulated oral care composition containing hydrophilic active, hydrophobic structuring agent and oil carrier
WO2012083397A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Silvestre Labs Químia E Farmaceutica Ltda. Guanabenz-containing compound for the treatment of primary cutaneous amyloidosis
RU2648439C2 (ru) * 2011-02-15 2018-03-26 Аллерган, Инк. Фармацевтическая композиция в виде крема, содержащая оксиметазолин, для лечения симптомов розацеа
CN102260608B (zh) * 2011-06-23 2012-07-04 江苏安惠生物科技有限公司 灵芝肥皂及其制备方法
JP2014523908A (ja) * 2011-07-14 2014-09-18 アラーガン インコーポレイテッド オキシメタゾリンのゲル組成物および使用方法
WO2013016072A1 (en) * 2011-07-22 2013-01-31 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 4-bromo-n-(imidazolidin-2-ylidene)-1h-benzimidazol-5-amine for treating skin diseases
WO2013052770A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Sanders Jennifer L Methods and compositions for treating foot or hand pain
RU2014119879A (ru) 2011-10-19 2015-11-27 Галдерма С.А. Способ снижения прилива крови к лицу при систематическом использовании ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5
EP2768501A1 (en) 2011-10-19 2014-08-27 Galderma S.A. Method for treating capillary hemangiomas
UA109359C2 (xx) * 2011-11-10 2015-08-10 Лікування захворювань і станів шкіри 7-(1h-імідазол-4-ілметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліном
US9283217B2 (en) 2011-11-10 2016-03-15 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 7-(1 H-imidazol-4-ylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-quinoline for treating skin diseases and conditions
AU2012340806B2 (en) 2011-11-21 2017-10-19 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 4-[1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-3H-imidazole derivatives for treating retinal diseases
PE20142314A1 (es) 2011-12-11 2015-01-23 Recro Pharma Inc Composiciones intranasales de dexmedetomidina y metodos de uso de ellas
EP2809300A1 (en) * 2012-02-02 2014-12-10 Glaucoma & Nasal Therapies LLC Compositions and methods for treatment of glaucoma
FR3000397A1 (fr) 2012-12-31 2014-07-04 Galderma Res & Dev Combinaison de laropiprant et d'ivermectine pour le traitement de la rosacee
FR3000398A1 (fr) * 2012-12-31 2014-07-04 Galderma Res & Dev Combinaison de laropiprant et de brimonidine pour le traitement de la rosacee
AU2013201465B2 (en) 2012-10-24 2016-03-03 Rayner Intraocular Lenses Limited Stable preservative-free mydriatic and anti-inflammatory solutions for injection
JP2016503051A (ja) * 2012-12-24 2016-02-01 ラモット・アット・テル−アヴィヴ・ユニヴァーシティ・リミテッド ナンセンス変異に起因する遺伝性疾患を治療する作用剤、及びこれを同定する方法
US9861645B2 (en) 2012-12-28 2018-01-09 Rak Holdings Llc Anti-itch scalp treatment compositions and combinations
RU2015148910A (ru) 2013-05-06 2017-06-13 Аллерган, Инк. Альфа-адренергические агонисты для лечения повреждения тканей
MX2016001104A (es) * 2013-07-26 2016-08-12 Galderma Res & Dev Composiciones para tratar engrosamiento de la piel.
RU2648449C2 (ru) 2013-10-07 2018-03-26 ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. Способы и композиции для трансдермальной доставки неседативного количества дексмедетомидина
TWI704933B (zh) 2013-10-07 2020-09-21 美商帝國製藥美國股份有限公司 右美托咪啶經皮輸送裝置及使用其之方法
CA2924233C (en) 2013-10-07 2018-10-23 Teikoku Pharma Usa, Inc. Methods and compositions for treating attention deficit hyperactivity disorder, anxiety and insomnia using dexmedetomidine transdermal compositions
FR3015288B1 (fr) 2013-12-19 2016-02-12 Galderma Res & Dev Utilsation du naratriptan dans le traitement de la rosacee
AU2015274532B2 (en) * 2014-06-11 2020-06-11 Epi Health, Llc Stabilized oxymetazoline formulations and their uses
EP2962689B1 (en) 2014-06-30 2018-04-11 Galderma S.A. Method of treating flushing associated with carcinoid tumors and carcinoid syndrome
RU2560698C1 (ru) * 2014-08-15 2015-08-20 Общество с ограниченной ответственностью "Уральский медико-химический центр" (ООО "УМХЦ") Средство наружной терапии больных акне
US9351945B1 (en) * 2015-02-27 2016-05-31 John Daniel Dobak, III Reduction of adipose tissue
EP3319607A4 (en) 2015-07-09 2019-04-03 Galderma S.A. METHOD FOR REDUCING HAIR LOSS IN CONNECTION WITH CHEMOTHERAPY
FR3041537B1 (fr) * 2015-09-29 2018-11-30 Galderma Research & Development Mousse chimique non rincee contenant de la brimonidine et son utilisation dans le traitement de la rosacee.
EP3377063B1 (en) * 2015-11-17 2023-08-09 Galderma S.A. Use of ivermectin and brimonidine in the treatment and/or prevention of moderate to severe rosacea
WO2017161432A1 (pt) * 2016-03-22 2017-09-28 Doris Maria Hexsel Uso de uma composição farmacêutica destinada ao tratamento do eritema cutâneo das poiquilodermias
EP3476393A4 (en) * 2016-06-28 2019-07-17 Doris Maria Hexsel USE OF AN ACTIVE AGENT FOR THE TREATMENT OF TELANGIEKTATISCHEM MELASMA
CN109265448B (zh) * 2018-11-15 2020-09-15 三峡大学 一类含叔丁基的n-咪唑乙酰基二氢喹喔啉类衍生物，合成方法及其作为杀菌剂上的应用
CA3130437A1 (en) 2019-02-19 2020-08-27 Sol-Gel Technologies Ltd. Method for treatment of rosacea
US11185532B2 (en) 2019-05-01 2021-11-30 Clexio Biosciences Ltd. Methods of treating pruritus
US20220211672A1 (en) 2019-05-01 2022-07-07 Clexio Biosciences Ltd. Methods of treating pruritus
WO2022047042A1 (en) * 2020-08-26 2022-03-03 Oticara, Inc. Compositions devices and methods for treating nasal, otic and other tissue infection and/or inflammation
RU2766973C1 (ru) * 2021-10-05 2022-03-16 Татьяна Сергеевна Русина Способ сочетанной терапии розацеа эритематозно-телеангэктатического подтипа
WO2023130086A1 (en) * 2021-12-31 2023-07-06 Jss Research, Llc Compositions and methods for topical treatment of vascular conditions

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3278447A (en) 1963-12-02 1966-10-11 Cloro Bac Products Inc Process for stabilizing chlorine dioxide solution
US3560501A (en) 1966-09-15 1971-02-02 Ciba Geigy Corp Process for making dihydroquinazolines
BG16042A3 (bg) 1968-11-12 1972-05-20 Nans Ott Метод за получаване на нови 2(1н)-хиназолинони
US3594380A (en) 1969-02-18 1971-07-20 American Home Prod Isoquinolin-1(2h)-ones
BE766039A (fr) 1971-04-21 1971-09-16 Labofina Sa Nouveaux polymeres contenant des unites de pyrazole et procede de preparation de ces polymeres.
US3740442A (en) 1972-01-14 1973-06-19 Sandoz Ag 2-isopropylaminobenzophenones in treating inflammation
US4029792A (en) 1972-02-29 1977-06-14 Pfizer Inc. (2-Imidazolin-2-ylamino) substituted -quinoxalines and -quinazolines as antihypertensive agents
BE795970A (fr) 1972-02-29 1973-08-27 Pfizer Nouveaux derives de quinoleine, quinoxaline et quinazoline er composition pharmaceutiques les contenant
US4164570A (en) 1973-09-24 1979-08-14 David Clough Stabilized aqueous catecholamine solutions
US4201211A (en) 1977-07-12 1980-05-06 Alza Corporation Therapeutic system for administering clonidine transdermally
US4285967A (en) 1978-06-30 1981-08-25 Estee Lauder Inc. Cosmetic preparation for reducing redness of blemishes
US4254145A (en) * 1978-08-16 1981-03-03 American Cyanamid Company Topical application of prostaglandin hypotensive agents
US4256763A (en) 1978-09-19 1981-03-17 Mchugh John E Treatment of herpes simplex infections and acne
DE2924005C2 (de) * 1979-06-13 1984-07-05 Sanol Schwarz-Monheim Gmbh, 4019 Monheim Isosorbiddinitrat enthaltendes Mittel
US5166331A (en) 1983-10-10 1992-11-24 Fidia, S.P.A. Hyaluronics acid fractions, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same
US4908387A (en) 1988-06-06 1990-03-13 The Regents Of The University Of California Use of beta2 antagonists in the treatment of inflammatory diseases, in particular, rheumatoid arthritis
CA2003198C (en) 1988-11-29 1995-03-21 Anthony J. Dziabo, Jr. Aqueous ophthalmic solutions and method for preserving same
US5204347A (en) 1989-10-12 1993-04-20 Allergan, Inc. Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) tetrahydroquinoxalines
US5326763A (en) 1989-10-12 1994-07-05 Allergan, Inc. Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives
US5077292A (en) 1989-10-12 1991-12-31 Allergan, Inc. (2-imidazolin-2-ylamino) tetrahydroquinoxalines and methods for using same
US5198442A (en) 1989-10-12 1993-03-30 Allergan, Inc. (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives and methods for using same
US5112822A (en) 1989-10-12 1992-05-12 Allergan, Inc. (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives and methods for using same
US5021416A (en) 1989-10-31 1991-06-04 Allergan, Inc. Method for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxalines to reduce or maintain intraocular pressure
US5130441A (en) 1990-02-06 1992-07-14 Allergan, Inc. Method for producing amino-2-imidazoline derivatives
US5237072A (en) 1990-02-06 1993-08-17 Allergan, Inc. Method for producing amino-2-imidazoline derivatives
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5326566A (en) * 1991-05-17 1994-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Use of dibutyl adipate and isopropyl myristate in topical and transdermal products
IT1248014B (it) * 1991-06-07 1995-01-05 Inverni Della Beffa Spa Preparazioni oftalmiche a rilascio protratto
US5292517A (en) * 1992-02-25 1994-03-08 Allergan, Inc. pH sensitive, reversible gelling, copolymeric erodible drug delivery system
US5736165A (en) 1993-05-25 1998-04-07 Allergan In-the-eye use of chlorine dioxide-containing compositions
EP1285657A3 (en) 1993-10-13 2003-08-20 Allergan, Inc. Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives
US6323204B1 (en) 1993-10-13 2001-11-27 Allergan Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives
US6117871A (en) 1993-12-17 2000-09-12 The Procter & Gamble Company 6-(2-imidazolinylamino)quinoxaline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US6350781B1 (en) * 1994-01-14 2002-02-26 Lee Shahinia, Jr. Method and analgesic preparations for sustained and extended corneal analgesia with subanesthetic concentrations of lidocaine
WO1996013267A2 (en) 1994-10-27 1996-05-09 Allergan Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof for the treatment of glaucoma
US5696127A (en) 1994-12-22 1997-12-09 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
WO1996025163A1 (en) 1995-02-14 1996-08-22 Board Of Supervisors Or Louisiana State Universityof Agricultural And Mechanical College Through Itsmedical Center Treatment of herpes simplex viruses
US5620416A (en) * 1995-06-07 1997-04-15 North Carolina State University Methods of using topical agents with systemically administered active agents
US6194415B1 (en) 1995-06-28 2001-02-27 Allergan Sales, Inc. Method of using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxoalines in treating neural injury
US5720962A (en) 1995-10-04 1998-02-24 Au Pharmaceuticals, Inc. Analgesic lotion for hemorrhoids and method of making such lotion
US6441047B2 (en) 1995-11-17 2002-08-27 Alcon Manufacturing Ltd.. Combination therapy for treating glaucoma
US5910312A (en) * 1996-10-09 1999-06-08 Ideal Ideas, Inc. Acne treatment composition with vasoconstrictor
US5916574A (en) 1996-10-09 1999-06-29 Ideal Ideas, Inc. Method of treating natural poison skin conditions
US5753637A (en) 1996-10-09 1998-05-19 Ideal Ideas, Inc. Method of treating acne conditions
WO1998036730A2 (de) 1997-02-21 1998-08-27 Beiersdorf Ag Zubereitungen für die behandlung von rosacea
ES2245028T3 (es) * 1997-04-10 2005-12-16 Agennix, Inc. Uso de lactoferrina en el tratamiento de trastornos inducidos por alergenos.
JPH1129482A (ja) 1997-05-14 1999-02-02 Taisho Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
US6513247B1 (en) * 1997-05-29 2003-02-04 Ariel Krasik-Geiger Calibrated angle and depth scissors
US6159944A (en) 1998-02-27 2000-12-12 Synchroneuron, Llc Method for treating painful conditions of the anal region and compositions therefor
US6432934B1 (en) * 1998-08-06 2002-08-13 Advanced Vision Research Methods and compositions for topical treatment of eye surface inflammation and related dry eye disease
AR020660A1 (es) 1998-09-30 2002-05-22 Alcon Lab Inc Composiciones antibioticas para el tratamiento de ojos, oidos y nariz
US20030087962A1 (en) 1998-10-20 2003-05-08 Omeros Corporation Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation
US6242442B1 (en) * 1998-12-17 2001-06-05 Alcon Laboratories, Inc. Brinzolamide and brimonidine for treating ocular conditions
US6258350B1 (en) * 1999-01-20 2001-07-10 Alcon Manufacturing, Ltd. Sustained release ophthalmic formulation
IN185228B (es) 1999-02-03 2000-12-09 Bakulesh Mafatlal Dr Khamar
US20020197300A1 (en) 1999-02-22 2002-12-26 Schultz Clyde L. Drug delivery system for anti-glaucomatous medication
AU5331200A (en) 1999-06-11 2001-01-02 Ohio State University Research Foundation, The Methods and compositions for treating raynaud's phenomenon and scleroderma
US6340681B1 (en) 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists
US6147102A (en) 1999-10-26 2000-11-14 Curatek Pharmaceuticals Holding, Inc. Clonidine preparations
US20030077301A1 (en) 1999-12-16 2003-04-24 Maibach Howard I. Topical pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory dermatoses
GEP20043385B (en) * 2000-01-31 2004-04-13 Pfizer Prod Inc Pyrimidine Carboxamides Useful as Inhibitors of PDE4 Isozymes, Pharmaceutical Compositions Containing the Same
US6294553B1 (en) * 2000-02-15 2001-09-25 Allergan Sales, Inc. Method for treating ocular pain
US6284765B1 (en) 2000-04-27 2001-09-04 The University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth (+) naloxone and epinephrine combination therapy
US6444681B1 (en) 2000-06-09 2002-09-03 The Ohio State University Research Foundation Methods and compositions for treating Raynaud's Phenomenon and scleroderma
US6468989B1 (en) 2000-07-13 2002-10-22 Dow Pharmaceutical Sciences Gel compositions containing metronidazole
JP4927298B2 (ja) 2000-07-14 2012-05-09 アラーガン、インコーポレイテッド α−２−アドレナリンアゴニスト成分を含有する組成物
US6387383B1 (en) 2000-08-03 2002-05-14 Dow Pharmaceutical Sciences Topical low-viscosity gel composition
US7498303B2 (en) 2000-10-30 2009-03-03 University Of Zuerich GNRH analogues for treatment of urinary incontinence
US7211267B2 (en) 2001-04-05 2007-05-01 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating acne
CA2446356C (en) * 2001-05-09 2012-07-10 The Regents Of The University Of Michigan Use of compositions for treating rosacea
TNSN02063A1 (en) * 2001-07-07 2005-12-23 Egyptian Natural Oil Co Natoil The medical effect of jojoba oil
US7115724B2 (en) * 2001-08-22 2006-10-03 Wyeth Murine genomic polynucleotide sequence encoding a G-protein coupled receptor and methods of use therefor
US7704530B2 (en) * 2001-09-14 2010-04-27 Kenji Nakamura Antimicrobially treated material and methods of preventing coloring thereof
US6680062B2 (en) 2001-10-05 2004-01-20 Color Access, Inc. Anti-irritating rosacea treatment
US7345065B2 (en) * 2002-05-21 2008-03-18 Allergan, Inc. Methods and compositions for alleviating pain
US20040266776A1 (en) 2003-06-25 2004-12-30 Gil Daniel W. Methods of preventing and reducing the severity of stress-associated conditions
US20040092482A1 (en) 2002-11-07 2004-05-13 Gupta Shyam K. Hydroxy acids based delivery systems for skin resurfacing and anti-aging compositions
US20040156873A1 (en) 2003-02-10 2004-08-12 Gupta Shyam K. Topically Bioavailable Acne and Rosacea Treatment Compositions
US20040220259A1 (en) 2003-04-04 2004-11-04 Yu Ruey J. Topical treatment of dermatological disorders associated with reactive or dilated blood vessels
US20040254252A1 (en) 2003-05-15 2004-12-16 Engles Charles R. Compositions containing a combination of a pharmaceutical agent or a cosmetic agent and an oxy group-bearing aromatic aldehyde and their use in treatments
US8410102B2 (en) * 2003-05-27 2013-04-02 Galderma Laboratories Inc. Methods and compositions for treating or preventing erythema
US7439241B2 (en) * 2003-05-27 2008-10-21 Galderma Laboratories, Inc. Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea
US20050020600A1 (en) 2003-07-23 2005-01-27 Scherer Warren J. Methods of treating cutaneous flushing using selective alpha-2-adrenergic receptor agonists
FR2862537B1 (fr) * 2003-11-21 2006-03-03 Galderma Res & Dev Utilisation du fepradinol pour la preparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement de la rosacee
US7812049B2 (en) 2004-01-22 2010-10-12 Vicept Therapeutics, Inc. Method and therapeutic/cosmetic topical compositions for the treatment of rosacea and skin erythema using α1-adrenoceptor agonists
CA2567401C (en) * 2004-05-25 2013-11-12 Sansrosa Pharmaceutical Development, Inc. Compounds, formulations, and methods for treating or preventing inflammatory skin disorders
EP1989261B1 (en) * 2006-02-20 2012-07-18 Commonwealth Scientific and Industrial Research Organisation Method and composition for priming wood and natural fibres
BRPI0811557A2 (pt) * 2007-05-09 2019-09-24 Salutria Pharmaceuticals Llc composto, composição farmacêutica, método de tratamento ou profilaxia de uma condição inflamatória.
US20090061020A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Theobald Klaus P Brimonidine Compositions for Treating Erythema
US8394800B2 (en) * 2009-11-19 2013-03-12 Galderma Laboratories, L.P. Method for treating psoriasis
PL2552449T3 (pl) * 2010-03-26 2017-09-29 Galderma Research & Development Kompozycje zawierające brymonidynę do leczenia rumienia
US8053427B1 (en) * 2010-10-21 2011-11-08 Galderma R&D SNC Brimonidine gel composition

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