[go: up one dir, main page]

ES2797650T3 - Administración de lípido eficiente a película lagrimal humana usando un sistema de emulsión sensible a sal - Google Patents

Administración de lípido eficiente a película lagrimal humana usando un sistema de emulsión sensible a sal Download PDF

Info

Publication number
ES2797650T3
ES2797650T3 ES12808606T ES12808606T ES2797650T3 ES 2797650 T3 ES2797650 T3 ES 2797650T3 ES 12808606 T ES12808606 T ES 12808606T ES 12808606 T ES12808606 T ES 12808606T ES 2797650 T3 ES2797650 T3 ES 2797650T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
concentration
salt
pharmaceutical composition
ophthalmic pharmaceutical
low
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12808606T
Other languages
English (en)
Inventor
Peter A Simmons
Joseph G Vehige
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47459152&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2797650(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2797650T3 publication Critical patent/ES2797650T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/717—Celluloses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal que comprende una emulsión submicrométrica, un lubricante polimérico y un polímero modulador de la viscosidad sensible a sal, en la que dicha emulsión submicrométrica comprende un tensioactivo y un lípido terapéutico; en la que dicho lípido terapéutico es aceite de ricino; en la que dicho tensioactivo es un éster de sorbitano; en la que dicho polímero modulador de la viscosidad sensible a sal es un polímero reticulado de acrilato/acrilato C10-C30; en la que dicho lubricante polimérico es carboximetilcelulosa de sodio; y en la que dicho aceite de ricino está presente a una concentración de aproximadamente el 0,25% (p/p), en la que aproximadamente se refiere a la cantidad nominal +- el 10% de la misma, en la que bajo contenido en sal se refiere a un contenido en sal que es lo suficientemente bajo como para proporcionar una emulsión submicrométrica estabilizada dentro de la composición farmacéutica oftálmica.

Description

DESCRIPCIÓN
Administración de lípido eficiente a película lagrimal humana usando un sistema de emulsión sensible a sal
Referencias cruzadas a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de las solicitudes provisionales estadounidenses con n.os de serie 61/568.089, presentada el 7 de diciembre de 2011, y 61/625.401, presentada el 17 de abril de 2012.
Antecedentes de la invención
La presente solicitud se refiere a composiciones y a métodos para complementar y potenciar la película lagrimal nativa del ojo, por ejemplo, la fase lipídica nativa de la película lagrimal. Las composiciones y los métodos divulgados en el presente documento proporcionan, entre otras cosas, alivio de tensión hiperosmótica y otros estados asociados con el síndrome de ojo seco.
La administración de agentes terapéuticos, por ejemplo, lípidos terapéuticos, para complementar y potenciar la película lagrimal nativa es una estrategia reconocida en el tratamiento de síntomas del síndrome de ojo seco. Sin desear limitarse a una teoría, se cree que esta estrategia es especialmente ventajosa en condiciones de baja humedad o cuando otros factores aumentan la evaporación de película lagrimal. En el síndrome de ojo seco, la pérdida de agua en la película lagrimal puede conducir a un aumento del contenido en sal en la superficie ocular, lo que a su vez puede conducir a tensión hiperosmótica en las células de la superficie ocular. Se cree además que la fase lipídica nativa de la película lagrimal funciona, entre otras cosas, para reducir la evaporación a partir de la fase acuosa de película lagrimal subyacente. Por consiguiente, en casos en los que se reduce la fase lipídica nativa, por ejemplo, en trastornos o estados descritos en el presente documento o conocidos en la técnica, se cree que la complementación o potenciación de la fase lipídica de la película lagrimal resulta beneficiosa.
La fase lipídica de la película lagrimal nativa es bastante delgada (es decir, 0,1-0,2 micrómetros). Además, el volumen total de lípido en la película lagrimal es tan sólo una pequeña fracción del volumen de película lagrimal total. Por tanto, métodos anteriores de complementación y potenciación de la estructura y función de la fase lipídica de la película lagrimal mediante aplicación tópica de una composición farmacéutica que contiene lípido requieren administrar simplemente un pequeño volumen terapéuticamente eficaz de lípido. Sin embargo, en tales métodos, lípido en exceso proporcionado durante la instilación puede desplazar y alterar el componente acuoso de la película lagrimal. Dado que se necesita que el lípido administrado mediante tales métodos llegue a establecerse como parte de la fase lipídica nativa, en la superficie de contacto con el aire sobre la lágrima acuosa, los métodos que reducen la fase acuosa de la película lagrimal pueden proporcionar una eficacia reducida. Además, cualquier método de administración de colirio tópico de complementación y potenciación de la fase lipídica de la película lagrimal requiere una administración rápida durante el breve tiempo de contacto del colirio tópico con la superficie ocular.
Por tanto, métodos anteriores de complementación y potenciación de la fase lipídica de la película lagrimal se han abordado mediante una variedad de enfoques, incluyendo usar una cantidad sustancial de lípido (por ejemplo, el 1-5%) y/o construir un sistema de emulsión que se separa fácilmente. Tales composiciones se divulgan en el documento WO2010/141648. Sin embargo, tales métodos presentan múltiples desventajas, incluyendo la necesidad de agitar la composición antes de la instilación, transparencia reducida de la composición tras la instilación, variabilidad del volumen total de lípido administrado al ojo y problemas con la tolerabilidad con respecto a colirios acuosos.
La presente invención proporciona, entre otras cosas, composiciones dirigidas a unos medios alternativos de liberación de lípido mediante el uso de un sistema de emulsión sensible a sal en una composición farmacéutica oftálmica que está en gran medida libre de sal. Específicamente, las presentes composiciones emplean un tensioactivo y un polímero modulador de la viscosidad sensible a sal para contener un lípido terapéutico (en este caso: aceite de ricino) en una emulsión submicrométrica estable. Cuando se instila en el ojo, la composición se mezcla con la película lagrimal nativa, cuyo contenido en sal natural es suficiente para provocar una rápida disminución de la viscosidad debido a cambios en el polímero modulador de la viscosidad sensible a sal. Tras la pérdida de viscosidad, se libera lípido terapéutico de la emulsión submicrométrica en el ojo, proporcionando de ese modo complementación y potenciación de la fase lipídica nativa de la película lagrimal.
Breve sumario de la invención
En la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal que se define en las reivindicaciones y que incluye una emulsión submicrométrica, un lubricante polimérico y un polímero modulador de la viscosidad sensible a sal, en la que la emulsión submicrométrica incluye un tensioactivo y un lípido terapéutico.
En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal que incluye: aceite de ricino a una concentración de aproximadamente el 0,25% (p/p); polisorbato 80 a una concentración de aproximadamente el 0,5% (p/p); polímero reticulado de acrilato/acrilato C10-C30 a una concentración de aproximadamente el 0,1% (p/p), en la que dicho polímero reticulado de acrilato/acrilato C10-C30 tiene una viscosidad de emulsión convencional de entre 1.700 y 4.500 cPs; carboximetilcelulosa de sodio a una concentración de aproximadamente el 0,5% (p/p); glicerina a una concentración de aproximadamente el 1,0% (p/p); un conservante de complejo de oxicloro estabilizado a una concentración de aproximadamente el 0,01% (p/p); ácido bórico a una concentración de aproximadamente el 0,6% (p/p); eritritol a una concentración de aproximadamente el 0,25% (p/p); levocarnitina a una concentración de aproximadamente el 0,25% (p/p); NaOH; y agua.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1. La figura 1A representa la dependencia de la viscosidad (cPs) con respecto a la concentración de sal para una composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal divulgada en el presente documento. Véase el ejemplo 1. La figura 1B representa un histograma de cambio en porcentaje de la viscosidad tras la dilución con agua y sal para la muestra y el control descritos en el ejemplo 1. Leyenda (de izquierda a derecha): sin diluir (blanco); diluido 20:1 con agua (rayas horizontales); diluido 20:1 con NaCl al 9% (rayas diagonales).
Figura 2. Las figuras 2A-2B representan exploraciones de detector óptico integrado en tiempo real superpuestas en una centrífuga de tiempo controlado de muestra sin diluir (figura 2A) y control (figura 2B), tal como se describe en el ejemplo 2. Leyenda: eje de las X: posición (mm) a lo largo de la cámara de la centrífuga; eje de las Y: transmisiones de luz (% de T).
Figura 3. Las figuras 3A-3B representan exploraciones de detector óptico integrado en tiempo real superpuestas en una centrífuga de tiempo controlado de muestra (figura 3A) y control (figura 3B) diluidos 1:20 con agua, tal como se describe en el ejemplo 2. Leyenda: como en las figuras 2A-2B.
Figura 4. Las figuras 4A-4B representan exploraciones de detector óptico integrado en tiempo real superpuestas en una centrífuga de tiempo controlado de muestra (figura 4A) y control (figura 4B) diluidos 1:20 con disolución de NaCl al 9%, tal como se describe en el ejemplo 2. Leyenda: como en las figuras 2A-2B.
Descripción detallada de la invención
I. Definiciones
A menos que se indique lo contrario, el término “lágrima”, tal como se usa en el presente documento, se refiere en el sentido habitual a las lágrimas basales del ojo de mamíferos que funcionan para bañar y nutrir continuamente la córnea. Otros tipos de lágrima incluyen lágrimas reflejas resultantes, por ejemplo, de irritación del ojo por partículas foráneas o compuestos lacrimógenos, y lágrimas psíquicas resultantes, por ejemplo, de fuerte estrés emocional, angustia o dolor físico.
Los términos “película lagrimal”, “película precorneal”, y similares, se refieren en el sentido habitual al recubrimiento de múltiples fases del ojo normal que incluye una fase mucosa más interna, una fase acuosa central y una fase lipídica más externa. La fase mucosa más interna contiene proteínas, por ejemplo, mucina producida por las células caliciformes de la conjuntiva, y facilita la extensión uniforme de la fase acuosa central de recubrimiento, por ejemplo, proporcionando una fase hidrófila que recubre la córnea. La fase acuosa central se produce por las glándulas lagrimales e incluye agua, proteínas y sal, tal como se conoce en la técnica. La fase lipídica más externa contiene aceites producidos por las glándulas de Meibomio y recubre la fase acuosa central, proporcionando una barrera hidrófoba que envuelve las lágrimas e impide el flujo de salida, por ejemplo, a la mejilla. De manera importante, la fase lipídica más externa reduce la evaporación de la fase acuosa central.
Los términos “ojo seco”, “síndrome de ojo seco”, “queratitis seca”, “xeroftalmia”, “queratoconjuntivitis seca”, y similares, se refieren en el sentido habitual a un estado o espectro de estados en el que el ojo no es capaz de mantener una capa lagrimal sana (es decir, película lagrimal) suficiente como para recubrir el ojo. El síndrome de ojo seco es más prevalente con la edad, ya que los sujetos producen normalmente menos lágrimas con la edad.
El término “aproximadamente” en el contexto de un valor numérico se refiere, en ausencia de una indicación expresa de lo contrario, a la cantidad nominal el 10% de la misma.
El término “bajo contenido en sal”, tal como se usa en el presente documento en el contexto de una composición farmacéutica oftálmica, se refiere a un contenido en sal que es lo suficientemente bajo como para proporcionar una emulsión submicrométrica estabilizada dentro de la composición farmacéutica oftálmica. El contenido en sal puede medirse mediante una variedad de métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, medición de la fuerza iónica. Por consiguiente, el término “composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal” se refiere a una composición farmacéutica para su uso en el ojo que tiene un contenido en sal lo suficientemente bajo que una emulsión submicrométrica que incluye un tensioactivo y un lípido terapéutico es estable en la misma.
El término “emulsión submicrométrica” se refiere a una emulsión que contiene componentes que tienen un alcance en la dimensión más larga de menos de aproximadamente 1 micrómetro. “Emulsión” se refiere en el sentido habitual a una mezcla de dos o más componentes líquidos inmiscibles, estando un componente (por ejemplo, un lípido terapéutico descrito en el presente documento o una mezcla del mismo incluyendo tensioactivo) dispersado a través del otro componente (por ejemplo, el componente acuoso de una composición descrita en el presente documento).
El término “ lubricante polimérico” se refiere a un agente polimérico capaz de recubrir la superficie ocular (es decir, demulcente) y proporcionar lubricación al ojo. Los lubricantes poliméricos a modo de ejemplo útiles en la composición y los métodos divulgados en el presente documento incluyen cualquiera de una variedad de derivados de celulosa, por ejemplo, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa y similares, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico) y similares, y mezclas de los mismos.
Los términos “polímero modulador de la viscosidad sensible a sal”, “polímero sensible a sal”, y similares, se refieren a agentes poliméricos útiles para mantener una emulsión submicrométrica estable en condiciones de bajo contenido en sal dentro de una composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal divulgada en el presente documento, y que a su vez desestabilizan, tras un aumento del contenido en sal, la emulsión submicrométrica. El término “desestabilizar” se refiere, en este contexto, a un cambio en la emulsión submicrométrica de tal manera que se libera lípido terapéutico de la emulsión submicrométrica. Por consiguiente, los términos “sensible a sal” y similares se refieren, en este contexto, a un cambio de una o más propiedades de un compuesto (por ejemplo, conformación, grado de hidratación, carga efectiva debido a exploración iónica, viscosidad, y similares) en respuesta a un cambio de la concentración de sal. Los polímeros moduladores de la viscosidad sensibles a sal a modo de ejemplo incluyen polímeros de ácido acrílico que están reticulados con poli(alquenil éteres) o divinilglicol. Un polímero modulador de la viscosidad sensible a sal preferido incluye copolímeros reticulados de ácido acrílico y acrilato de alquilo C10-C30, habitualmente denominados Pemulen™ TR-2 (Lubrizol Corporation, Wickliffe, OH).
El término “tensioactivo” se refiere en el sentido habitual a compuestos capaces de reducir la tensión superficial de un líquido, la tensión de superficie de contacto entre dos líquidos o la tensión superficial entre un líquido y un sólido.
El término “lípido terapéutico” se refiere a un agente anfífilo o hidrófobo farmacéuticamente aceptable que actúa para complementar y/o potenciar los aceites que se producen de manera natural producidos por las glándulas de Meibomio que forman la fase lipídica más externa de la película lagrimal. En algunas realizaciones, el lípido terapéutico es un agente hidrófobo. Sin desear limitarse a una teoría, se cree que síntomas del síndrome de ojo seco pueden resultar de una producción insuficiente de aceites que se producen de manera natural producidos por las glándulas de Meibomio. Por consiguiente, se cree además que la complementación y/o potenciación por un lípido terapéutico descrito en el presente documento resulta beneficiosa para el tratamiento de síndrome de ojo seco.
Los términos “transparente”, “transparencia”, y similares, en el contexto de composiciones farmacéuticas oftálmicas, se refieren a la absorbancia y/o dispersión de la luz (por ejemplo, opacidad, aspecto nacarado, y similares) que son suficientemente bajas de tal manera que la composición farmacéutica oftálmica parece sustancialmente libre de aspecto difuso, brumoso o turbio a simple vista. Una composición farmacéutica oftálmica transparente no incluye emulsiones que se separan visiblemente para dar una porción hidrófoba y una porción hidrófila.
Los términos “soluto compatible”, “osmolitos”, y similares, en el contexto de composiciones farmacéuticas oftálmicas, se refieren a sustancias que se captan al interior de la célula y actúan para contrarrestar la presión osmótica encontrada en el exterior de la célula. Sin desear limitarse a una teoría, se cree que solutos compatibles tienen propiedades osmoprotectoras que pueden proteger las células de superficie del ojo frente a la tensión osmótica. Se cree además que la incorporación de solutos compatibles aumenta la utilidad clínica de la composición divulgada en el presente documento para contemplar una gama más amplia de sujetos que padecen síndrome de ojo seco en comparación con sistemas de emulsión anteriores que seleccionan como objetivo la deficiencia de lípidos en sí misma o la disfunción de glándulas de Meibomio.
El término “agente de tonicidad”, tal como se usa en el presente documento, se refiere en el sentido habitual a un compuesto que puede modular la presión osmótica efectiva dentro de una célula. Por ejemplo, para comodidad durante la administración o instilación, la tonicidad de formas de dosificación farmacéuticas puede ajustarse mediante un agente de tonicidad. Los agentes de tonicidad a modo de ejemplo incluyen dextrosa, glicerina, manitol, KCl y NaCl. Los agentes de tonicidad pueden proporcionar beneficio adicional, incluyendo, por ejemplo, funcionar como humectante o lubricante.
El término “éster de sorbitano”, en el contexto de tensioactivos, se refiere en el sentido habitual a una clase de derivados de polietilenglicol (es decir, PEG) de sorbitano que están esterificados adicionalmente con ácidos grasos, tal como se conoce en la técnica.
El término “viscosidad de emulsión convencional”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a la viscosidad determinada de manera experimental de una disolución al 0,2% de polímero modulador de la viscosidad sensible a sal, tal como se mide en un procedimiento normalizado según la recomendación del fabricante. Véase, por ejemplo, el procedimiento de prueba de Lubrizol SA-015, Ed: agosto de 2003, Lubrizol Advanced Materials, Inc., Cleveland, OH.
El término “tratamiento”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un enfoque (por ejemplo, un procedimiento o régimen) para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluyendo resultados clínicos. “Tratar”, “paliar” o “mejorar” una enfermedad, un trastorno o estado significa que pueden reducirse el grado, las manifestaciones clínicas indeseables, o ambos, de una enfermedad, un trastorno o estado y/o se ralentiza la evolución temporal de la progresión (es decir, se prolonga en el tiempo), en comparación con la ausencia de tratamiento de la enfermedad, el trastorno o estado. Para fines de los métodos divulgados en el presente documento, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, alivio o mejora de uno o más síntomas (por ejemplo, síntomas de síndrome de ojo seco), disminución del grado de trastorno, estabilización (es decir, ausencia de empeoramiento) del estado del trastorno, retraso o ralentización de la progresión del trastorno, mejora o paliación del trastorno, y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o no detectable.
Los términos “cantidad eficaz”, “cantidad terapéuticamente eficaz”, y similares, en el contexto de las composiciones y los métodos divulgados en el presente documento, se refieren en el sentido habitual a una cantidad que es suficiente para provocar un resultado deseado. Por consiguiente, una cantidad terapéuticamente eficaz empleada en un tratamiento es una cantidad suficiente para reducir el grado, la manifestación clínica indeseable, o ambos, de una enfermedad, un trastorno o estado.
II. Fundamento de diseño
Los polímeros moduladores de la viscosidad sensibles a sal contemplados en la práctica de las composiciones y los métodos divulgados en el presente documento experimentan un cambio sensible a sal de las propiedades físicas (por ejemplo, cambio de viscosidad) tras un cambio de la concentración de sal en el medio de una emulsión submicrométrica que contiene los polímeros. Específicamente, tras un aumento de la concentración de sal, las emulsiones submicrométricas experimentan una disminución de la viscosidad. Sin desear limitarse a una teoría, se cree que tal disminución de la viscosidad está asociada con una desestabilización de la emulsión submicrométrica que conduce a la separación de la fase lipídica (por ejemplo, lípido terapéutico) de un tensioactivo asociado, lípido terapéutico que entonces pasa a estar disponible para ejercer un beneficio terapéutico en la complementación y potenciación de la fase lipídica externa de la película lagrimal.
Tradicionalmente, los tensioactivos iónicos o no iónicos estabilizan las emulsiones de aceite en agua mediante la formación de fases cristalinas líquidas lamelares en la superficie de contacto de la emulsión para proporcionar micelas, tal como se conoce en la técnica. Sin embargo, tal como se conoce adicionalmente en la técnica, tales métodos tradicionales de emulsificación requieren niveles relativamente altos (por ejemplo, el 3-7%) de tensioactivo. Sin desear limitarse a una teoría, se cree que los polímeros moduladores de la viscosidad sensibles a sal contemplados en el presente documento aumentan la estabilidad de emulsiones de aceite en agua en condiciones de bajo contenido en sal espesando y añadiendo estructura a la fase acuosa, dando como resultado un gel acuoso alrededor de cada gotita de aceite. Por tanto, la incorporación de polímeros moduladores de la viscosidad sensibles a sal reduce los requisitos de niveles relativamente altos de tensioactivo con el fin de lograr una emulsificación estable. Se cree además que las porciones hidrófobas de los polímeros moduladores de la viscosidad sensibles a sal se asocian con la gotita de aceite. Por tanto, cuando dos gotitas de aceite emulsionadas se aproximan entre sí, se genera una fuerza de repulsión física mediante la presencia de las fases de gel adsorbidas. Por consiguiente, las gotitas de aceite no se asocian entre sí y permanecen en una emulsión submicrométrica estable. Además, reduciendo el contenido en lípido terapéutico total de la composición, se cree que las composiciones divulgadas en el presente documento proporcionan una tolerabilidad mejorada en la clínica.
Tal como se conoce en la técnica, las lágrimas (es decir, lágrimas basales) tienen aproximadamente la misma osmolalidad que los fluidos internos del organismo, equivalente a NaCl a aproximadamente el 0,9% (es decir, aproximadamente 150 mM). Además, sin desear limitarse a una teoría, se cree que en el síndrome de ojo seco, la fase acuosa central de la película lagrimal puede experimentar evaporación conduciendo a un aumento de la concentración de sal local en el ojo. Por tanto, se ha encontrado que la aplicación de una composición divulgada en el presente documento al ojo puede dar como resultado la desestabilización de la emulsión submicrométrica de la composición debido al aumento de contenido en sal en el ojo, proporcionando de ese modo lípido terapéutico beneficioso en la superficie del ojo. Además, sin desear limitarse a una teoría, se cree que el mayor contenido en sal de la película lagrimal emergente y la superficie de la córnea subyacente encontrado en el síndrome de ojo seco puede dar como resultado una mayor administración de lípido terapéutico, debido a una desestabilización más eficaz de la emulsión submicrométrica y liberación de lípido terapéutico.
Además, se ha encontrado sorprendentemente que un beneficio adicional de las composiciones divulgadas en el presente documento es una ausencia de coalescencia del lípido terapéutico tras la instilación en el ojo, dando como resultado un aumento del tamaño de gotita de lípido. Por consiguiente, el lípido puede mezclarse más eficazmente en la película lagrimal nativa.
III. Composiciones
En la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal que incluye una emulsión submicrométrica, un lubricante polimérico y un polímero modulador de la viscosidad sensible a sal. La emulsión submicrométrica incluye un tensioactivo y un lípido terapéutico. Las composiciones de la invención comprenden aceite de ricino como lípido terapéutico, éster de sorbitano como tensioactivo, un polímero reticulado de acrilato/acrilato C10-C30 como polímero modulador de la viscosidad sensible a sal y carboximetilcelulosa de sodio como lubricante polimérico; en la que dicho aceite de ricino está presente a una concentración de aproximadamente el 0,25% (p/p).
En una realización, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal es transparente. En una realización, la composición tiene aproximadamente la misma transparencia que el agua pura (por ejemplo, tras la inspección a simple vista). Por tanto, en algunas realizaciones, la composición dispersa niveles suficientemente bajos de luz visible como para que la composición parezca transparente a simple vista. En una realización, la composición es efectivamente transparente. El término “efectivamente transparente” se refiere a una pequeña cantidad de absorbancia y/o dispersión de luz que, no obstante, permite que la luz transite por la composición sin borrosidad y/o distorsión apreciables. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal transparente permite la transmisión de al menos aproximadamente el 20% de T de luz visible. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal transparente permite la transmisión de al menos aproximadamente el 25% de T de luz visible. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal transparente permite la transmisión de al menos aproximadamente el 30% de T de luz visible. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal transparente permite la transmisión de al menos aproximadamente el 35% de T de luz visible. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal transparente permite la transmisión de al menos aproximadamente el 40% de T de luz visible. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal transparente permite la transmisión de al menos aproximadamente el 45% de T de luz visible. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal transparente permite la transmisión de al menos aproximadamente el 50% de T de luz visible. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal transparente permite la transmisión de al menos el 55% de T de luz visible. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal transparente permite la transmisión de al menos el 60% de T de luz visible. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal transparente permite la transmisión de al menos el 65% de T de luz visible. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal transparente permite la transmisión de al menos el 70% de T de luz visible. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal transparente permite la transmisión de al menos el 75% de T de luz visible. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal transparente permite la transmisión de al menos el 80% de T de luz visible. En ausencia de indicación de lo contrario, “% de T” se refiere a la transmisión en porcentaje de luz usando una longitud de trayecto de 1 cm.
El lípido terapéutico es aceite de ricino presente a una concentración de aproximadamente el 0,25% (p/p).
En una realización, la composición incluye una pluralidad de lípidos terapéuticos. Por ejemplo, en una realización, el lípido terapéutico es un primer lípido terapéutico, y la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal incluye además un segundo lípido terapéutico. En una realización, la composición incluye además un tercer lípido terapéutico. En una realización, la composición incluye además un cuarto lípido terapéutico. En una realización, la composición incluye además un quinto lípido terapéutico. Además de cada realización que contempla una pluralidad de lípidos terapéuticos, los lípidos terapéuticos primero, segundo, tercero, cuarto y quinto son cada uno diferentes y, si están presentes, son aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de maíz o aceite de girasol.
Además de cualquier realización que incluye una pluralidad de lípidos terapéuticos, en una realización, la pluralidad de lípidos terapéuticos están presentes a una concentración total de entre aproximadamente el 0,01% (p/p) y aproximadamente el 10% (p/p). Según la invención, la pluralidad de lípidos terapéuticos comprende al menos aceite de ricino a una concentración de aproximadamente el 0,25% (p/p).
El tensioactivo dentro de la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal es un éster de sorbitano. Los tensioactivos a modo de ejemplo contemplados para su uso en las composiciones y los métodos divulgados en el presente documento incluyen polisorbato 20 (es decir, principalmente monolaurato de polioxietilen[20]-sorbitano), polisorbato 40 (es decir, principalmente monopalmitato de polioxietilen[20]-sorbitano), polisorbato 60 (es decir, principalmente monoestearato de polioxietilen[20]-sorbitano) o polisorbato 80 (es decir, monooleato de polioxietilen[20]-sorbitano).
En una realización, el tensioactivo es polisorbato 80. En una realización, el polisorbato 80 está presente a una concentración de entre aproximadamente el 0,01% (p/p) y aproximadamente el 1,0% (p/p). En una realización, el polisorbato 80 está presente a una concentración de aproximadamente el 0,5% (p/p).
El polímero modulador de la viscosidad sensible a sal de la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal es un polímero reticulado de acrilato/acrilato C10-C30. En una realización, el polímero modulador de la viscosidad sensible a sal tiene una viscosidad de emulsión convencional de entre 1.700 y 4.500 cPs. Un polímero reticulado de acrilato/acrilato C10-C30 comercialmente disponible útil se conoce como Pemulen™ TR-2 (Lubrizol Corporation, Wickliffe, OH).
En una realización, el polímero modulador de la viscosidad sensible a sal de la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal está presente a una concentración de entre aproximadamente el 0,01% (p/p) y aproximadamente el 1,0% (p/p). En una realización, el polímero modulador de la viscosidad sensible a sal está presente a una concentración de aproximadamente el 0,1% (p/p).
Además de cualquier realización descrita anteriormente, en una realización de la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal, es un demulcente.
El lubricante polimérico es carboximetilcelulosa de sodio, preferiblemente carboximetilcelulosa de sodio (de baja viscosidad, 7LFPH). En una realización, la carboximetilcelulosa de sodio está presente a una concentración de entre aproximadamente el 0,01% (p/p) y aproximadamente el 1,0% (p/p). En una realización, la carboximetilcelulosa de sodio está presente a una concentración de aproximadamente el 0,5% (p/p).
Además de cualquier realización descrita anteriormente, en una realización, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal incluye además uno o más solutos compatibles. Los solutos compatibles a modo de ejemplo incluyen polioles y aminoácidos zwitteriónicos. En una realización, el soluto compatible es un poliol. En una realización, el soluto compatible es un aminoácido zwitteriónico. En una realización, el soluto compatible incluye polioles y aminoácidos zwitteriónicos. En una realización, el soluto compatible incluye un poliol y un aminoácido zwitteriónico.
En una realización, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal incluye eritritol o levocarnitina. En una realización, el eritritol está presente a una concentración de entre aproximadamente el 0,01% (p/p) y aproximadamente el 1,0% (p/p). En una realización, la levocarnitina está presente a una concentración de entre aproximadamente el 0,01% (p/p) y aproximadamente el 1,0% (p/p). En una realización, el eritritol está presente a una concentración de aproximadamente el 0,25% (p/p). En una realización, la levocarnitina está presente a una concentración de aproximadamente el 0,25% (p/p). En una realización, el eritritol está presente a una concentración de aproximadamente el 0,25% (p/p) y la levocarnitina está presente a una concentración de aproximadamente el 0,25% (p/p).
Además de cualquier realización descrita anteriormente, en una realización, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal incluye además uno o más agentes de tonicidad. Se entiende que un agente de tonicidad, por ejemplo, glicerina, también puede funcionar como demulcente. Por tanto, en una realización, la tonicidad de la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal es un demulcente.
En una realización, los agentes de tonicidad de la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal son glicerina presente a una concentración de entre aproximadamente el 0,01% (p/p) y aproximadamente el 5,0% (p/p). En una realización, la glicerina está presente a una concentración de aproximadamente el 1,0% (p/p).
Además de cualquier realización descrita anteriormente, en una realización, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal incluye además un conservante. Los conservantes a modo de ejemplo empleados en composiciones farmacéuticas oftálmicas tópicas incluyen amonio cuaternario (por ejemplo, cloruro de benzalconio, policuaternio-1, y similares), productos de mercurio (por ejemplo, timerosal), alcoholes (por ejemplo, clorobutanol, alcohol bencílico, y similares), ácidos carboxílicos (por ejemplo, ácido sórbico y similares), fenoles (metil- o propilparabenos), amidinas (por ejemplo, clorhexidina) y otros compuestos (por ejemplo, complejo de oxicloro estabilizado). Un complejo de oxicloro estabilizado a modo de ejemplo es Purite® (Purite Ltd, Oxon, R.U.).
En una realización, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal incluye un complejo de oxicloro estabilizado. En una realización, el complejo de oxicloro estabilizado está presente a una concentración de entre aproximadamente el 0,001% (p/p) y aproximadamente el 0,1% (p/p). En una realización, el complejo de oxicloro estabilizado está presente a una concentración de aproximadamente el 0,01% (p/p).
Además de cualquier realización descrita anteriormente, en una realización, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal incluye además un tampón. Los tampones a modo de ejemplo útiles en las composiciones divulgadas en el presente documento incluyen ácidos inorgánicos (por ejemplo, borato, fosfato, y similares), ácidos orgánicos (por ejemplo, ácidos alquil-carboxílicos inferiores) y aminas incluyendo aminas primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias, tal como se conoce en la técnica. El término “ácido alquil-carboxílico inferior” se refiere a alquilo C1-C6 que tiene al menos un sustituyente -COOH.
En una realización de la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal, el tampón es ácido bórico presente a una concentración de entre aproximadamente el 0,01% (p/p) y aproximadamente el 1,0% (p/p). En una realización, el ácido bórico está presente a una concentración de aproximadamente el 0,6% (p/p).
Además de cualquier realización descrita anteriormente, en una realización, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal incluye además un agente de ajuste del pH. Los agentes de ajuste del pH a modo de ejemplo incluyen ácidos fuertes (por ejemplo, HCl) y bases fuertes (por ejemplo, NaOH). En una realización, el agente de ajuste del pH es NaOH. En una realización, el pH de la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal está en el intervalo de aproximadamente pH 7 a pH 8. En una realización, el pH de la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal es de aproximadamente pH 7,3.
Se divulga, pero no forma parte de la invención, una composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal que incluye aceite de ricino a una concentración de entre aproximadamente el 0,01% (p/p) y aproximadamente el 10% (p/p); polisorbato 80 a una concentración de entre aproximadamente el 0,01% (p/p) y aproximadamente el 1,0% (p/p); polímero reticulado de acrilato/acrilato C10-C30 a una concentración de entre aproximadamente el 0,01% (p/p) y aproximadamente el 1,0% (p/p), en la que dicho polímero reticulado de acrilato/acrilato C10-C30 tiene una viscosidad de emulsión convencional de entre 1.700 y 4.500 cPs; carboximetilcelulosa de sodio a una concentración de entre aproximadamente el 0,01% (p/p) y aproximadamente el 1,0% (p/p); glicerina a una concentración de entre aproximadamente el 0,01% (p/p) y aproximadamente el 5,0% (p/p); un conservante de complejo de oxicloro estabilizado a una concentración de entre aproximadamente el 0,001% (p/p) y aproximadamente el 0,1% (p/p); ácido bórico a una concentración de aproximadamente el 0,6% (p/p); eritritol a una concentración de aproximadamente el 0,25% (p/p); levocarnitina a una concentración de aproximadamente el 0,25% (p/p); NaOH; y agua. Véase la tabla 1. Con referencia a las tablas 1 y 2, el término “c.s.” se refiere en el sentido habitual a una cantidad suficiente para proporcionar el pH o la cantidad nominal.
Tabla 1. Intervalo de componentes de composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal. Sólo las composiciones que comprenden aceite de ricino a una concentración de aproximadamente el 0,25% (p/p) forman parte de la invención.
Figure imgf000008_0002
___
En una realización, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal tiene una formulación tal como se expone en la tabla 2 a continuación.
Tabla 2. Composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal a modo de ejemplo.
Figure imgf000008_0001
IV. Métodos de uso
(Los métodos de tratamiento no forman parte de la invención. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a las composiciones de la presente invención para su uso en tales tratamientos).
En otro aspecto, se proporciona un método para tratar el síndrome de ojo seco. El método incluye administrar a un sujeto que necesita tratamiento de síndrome de ojo seco una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal tal como se divulga en el presente documento, tratando de ese modo el síndrome de ojo seco en el sujeto. En una realización, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal incluye una emulsión submicrométrica, un lubricante polimérico y un polímero modulador de la viscosidad sensible a sal, tal como se divulga en el presente documento, en la que la emulsión submicrométrica incluye un tensioactivo y un lípido terapéutico.
El lípido terapéutico dentro de la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal es aceite de ricino a una concentración de aproximadamente el 0,25% (p/p).
En una realización, el tensioactivo es polisorbato 80 a una concentración de entre aproximadamente el 0,01% (p/p) y aproximadamente el 1,0% (p/p).
En una realización, el polímero modulador de la viscosidad sensible a sal incluye polímero reticulado de acrilato/acrilato C10-C30 presente a una concentración de entre aproximadamente el 0,01% (p/p) y aproximadamente el 1,0% (p/p). En una realización, el polímero modulador de la viscosidad sensible a sal tiene una viscosidad de emulsión convencional de entre 1.700 y 4.500 cPs.
En una realización, el lubricante polimérico es carboximetilcelulosa de sodio presente a una concentración de entre aproximadamente el 0,01% (p/p) y aproximadamente el 1,0% (p/p).
En una realización, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal incluye además un soluto compatible. En una realización, el soluto compatible es eritritol a una concentración de aproximadamente el 0,25% (p/p) y levocarnitina a una concentración de aproximadamente el 0,25% (p/p).
En una realización, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal incluye además un agente de tonicidad. En una realización, el agente de tonicidad es glicerina a una concentración de entre aproximadamente el 0,01% (p/p) y aproximadamente el 5,0% (p/p).
En una realización, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal incluye además un conservante. En una realización, el conservante es un compuesto de oxicloro estabilizado presente a una concentración de entre aproximadamente el 0,001% (p/p) y aproximadamente el 0,1% (p/p).
En una realización, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal incluye además un tampón. En una realización, el tampón es ácido bórico presente a una concentración de aproximadamente el 0,6% (p/p).
En una realización, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal incluye además un agente de ajuste del pH. En una realización, el agente de ajuste del pH es NaOH.
En una realización, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal tiene un pH de aproximadamente 7,3.
En una realización, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal incluye los componentes tal como se exponen en la tabla 1. En una realización, la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal incluye los componentes tal como se exponen en la tabla 2.
V. Ejemplos
Ejemplo 1. Efecto de dilución sobre la viscosidad con y sin sal
Introducción. Se formuló una composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal para administrar lípido terapéutico y polímeros lubricantes al líquido lagrimal precorneal. Se usó un polímero modulador de la viscosidad sensible a sal, tal como se divulga en el presente documento, para estabilizar el lípido en disolución pero permitir la administración de lípido eficiente en el ojo cuando se mezcla con sales en la película lagrimal tras la instilación. Se modelizó la administración de lípido terapéutico a la fase lipídica de la película lagrimal diluyendo la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal con una solución salina y midiendo el cambio asociado de la viscosidad y distribución de lípido. Como control, se compararon los resultados con un colirio de emulsión comercializado que carece de polímero modulador de la viscosidad sensible a sal. El término “muestra” en esta sección se refiere a una composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal tal como se expuso en la tabla 2 anterior. El término “control” se refiere a un colirio de emulsión comercializado que carece de polímero modulador de la viscosidad sensible a sal.
Métodos. Las mediciones de cambio de la viscosidad emplearon un viscosímetro Brookfield (25°C, husillo 18, 30 rpm) (Brookfield Engineering laboratories, Middleboro, MA), antes y después de la dilución de muestra 1:1 con agua o solución salina de NaCl que oscilaba desde 30 hasta 600 mOsm.
Se repitieron las mediciones de viscosidad con NaCl concentrado para confirmar los resultados iniciales.
Resultados. Tal como se representa en la figura 1A, la viscosidad de la muestra sometida a prueba disminuyó de manera monótona en función de la concentración de sal. Cuando se diluyó 1:1 con agua, la viscosidad de la muestra se redujo en aproximadamente el 51%. Cuando se diluyó 1:1 con NaCl de 30 a 600 mOsm, la pérdida de viscosidad fue del 62,7% al 78,0%.
En cambio, la composición de control presentó una reducción equivalente de la viscosidad tras la dilución o bien con agua o bien con solución salina.
Tal como se muestra en la figura 1B, la dilución de la muestra de composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal a 20:1 con agua o NaCl al 9% proporcionó una reducción de cambio en porcentaje de la viscosidad de aproximadamente el 9% o aproximadamente el 49%, respectivamente. En cambio, la dilución de la composición de colirio de control dio como resultado una reducción de cambio en porcentaje de la viscosidad de aproximadamente el 8% y el 1%, respectivamente, para dilución 20:1 con agua y NaCl al 9%.
Resumen. La reducción de viscosidad tras aumentar la concentración de sal en una composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal de muestra fue mayor que la observada para el colirio de control que carece de polímero modulador de la viscosidad sensible a sal. La mayor diferencia de viscosidad para la muestra se observó entre la dilución con agua y la dilución con NaCl 37 mOsm. En cambio, se observó que la viscosidad del control sólo se correlacionaba con la dilución y no con la concentración de sal.
Ejemplo 2. Efecto de la estabilidad de agua y concentración de sal
Introducción. Se investigaron adicionalmente la estabilidad y uniformidad de las emulsiones descritas en el ejemplo 1 en condiciones sin diluir y diluidas.
Métodos. La evaluación de la estabilidad y uniformidad de composiciones de muestra empleó una centrífuga de tiempo controlado con detector óptico integrado (Lumisizer®, L.U.M. GmbH, Berlín, Alemania). No se diluyeron las muestras o se diluyeron 1:20 con agua o NaCl concentrado (al 9%), dando como resultado una concentración final de NaCl del 0,45% simulando la concentración salina de una gota de composición farmacéutica oftálmica sobre la película lagrimal. Se usó NaCl concentrado para minimizar el efecto de dilución sobre la transmitancia de luz. Se captaron exploraciones de manera repetitiva durante 2 min a 4000 rpm.
Resultados. Tal como se muestra en la figura 2A, una muestra sin diluir de la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal es estable a lo largo del tiempo. La transmisión de luz (% de T) para la muestra es de aproximadamente el 55%. En cambio, tal como se muestra en la figura 2B, el colirio de control sin diluir que carece de polímero modulador de la viscosidad sensible a sal es ligeramente inestable, tal como se indica mediante el cambio a lo largo del tiempo en el extremo distal del detector óptico integrado de la centrífuga de tiempo controlado. Además, la transmisión de luz en el control es significativamente inferior, teniendo un valor de aproximadamente el 12% (% de T) antes de los cambios lo cual acompaña a la desestabilización del control. Sin desear limitarse a una teoría, se cree que los cambios en el % de T se correlacionan con la liberación de lípido que migra hasta la parte superior (es decir, el extremo distal) de la cámara de la centrífuga, de manera compatible con la flotación de lípido hasta la superficie de contacto con el aire de la fase acuosa de la película lagrimal.
Tal como se muestra en las figuras 3A-3B, tras la dilución 1:20 con agua, tanto la muestra como el control muestran un aumento del % de T debido a dilución. La estabilidad en ambos experimentos es similar a la observada en el estado sin diluir.
Tal como se muestra en la figura 4A, tras la dilución 1:20 con NaCl al 9%, la muestra se desestabiliza significativamente con una rápida liberación de aceite y disminución transitoria del % de T. En cambio, tal como se muestra en la figura 4B, la estabilidad del control es similar a la observada con la dilución con agua.
Resumen. La muestra de composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal fue estable y uniforme en el estado sin diluir, tal como se produce en almacenamiento antes del uso. Esto demuestra el beneficio sorprendente de estabilidad y uniformidad excelentes en almacenamiento, al tiempo que no se requiere ninguna agitación de la composición antes de la instilación. En cambio, el colirio de control que carece de polímero modulador de la viscosidad sensible a sal es ligeramente inestable en almacenamiento. Cuando se mezcla con sal, la viscosidad de la muestra disminuyó significativamente. En cambio, el control no demostró una dependencia de la estabilidad con respecto a la concentración de sal. Sin desear limitarse a una teoría, se cree que la reducción de la viscosidad en la muestra desestabiliza la estructura de la emulsión, dando como resultado liberación de lípido. Por consiguiente, el uso de un polímero modulador de la viscosidad sensible a sal dentro de la muestra aumenta la administración de lípidos en la diana ocular.
Ejemplo 3 - Tamaño de partícula de gotita de lípido tras la dilución con sal
Introducción. El tamaño de partícula de lípido en disolución puede determinarse mediante una variedad de técnicas conocidas en la técnica, incluyendo, por ejemplo, difracción por láser, análisis de imágenes dinámicas, análisis de imágenes estáticas y dispersión de luz dinámica. Se determinó el cambio del tamaño de gotita de lípido dentro de formulaciones divulgadas en el presente documento tras la instilación en el ojo en sistemas de modelo mediante dilución con solución salina.
Métodos. Se determinó el tamaño de partícula promedio (tamaño de gotita de lípido) usando un sistema de análisis de tamaño de partícula Horiba (Horiba, Ltd., Fukuoka, Japón). La composición de muestra y las disoluciones de sal fueron tal como se describió en los ejemplos 1-2.
Resultados. Tras la dilución con solución salina, el tamaño de partícula promedio (es decir, tamaño de gotita de lípido) no cambió (datos no mostrados).
Resumen. El tamaño de gotita de lípido de formulaciones sometidas a prueba no cambia tras un aumento de la concentración de sal. Por consiguiente, las gotitas de lípido siguen siendo lo suficientemente pequeñas como para proporcionar una incorporación eficaz de lípido en la película lagrimal.
Ejemplo 4 - Estudios clínicos
Introducción. El tiempo de rotura de lágrima (TBUT) se reconoce como un procedimiento útil en el diagnóstico del síndrome de ojo seco y estados relacionados. Tal como se conoce en la técnica, las composiciones y los métodos que aumentan el TBUT pueden ser beneficiosos en el tratamiento. Por tanto, se llevaron a cabo estudios clínicos que midieron el TBUT para una composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal divulgada en el presente documento. Además, los estudios clínicos incluyeron evaluaciones de tolerabilidad y comodidad, tal como se conoce en la técnica.
Métodos. Se empleó el procedimiento de tiempo de rotura de lágrima con fluoresceína, tal como se conoce en la técnica.
Resultados. Se observó que la composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal expuesta en la tabla 2 anterior prolongaba el TBUT. Además, la composición demuestra comodidad y tolerabilidad clínica.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal que comprende una emulsión submicrométrica, un lubricante polimérico y un polímero modulador de la viscosidad sensible a sal, en la que dicha emulsión submicrométrica comprende un tensioactivo y un lípido terapéutico; en la que dicho lípido terapéutico es aceite de ricino; en la que dicho tensioactivo es un éster de sorbitano; en la que dicho polímero modulador de la viscosidad sensible a sal es un polímero reticulado de acrilato/acrilato C10-C30; en la que dicho lubricante polimérico es carboximetilcelulosa de sodio; y en la que dicho aceite de ricino está presente a una concentración de aproximadamente el 0,25% (p/p),
en la que aproximadamente se refiere a la cantidad nominal el 10% de la misma,
en la que bajo contenido en sal se refiere a un contenido en sal que es lo suficientemente bajo como para proporcionar una emulsión submicrométrica estabilizada dentro de la composición farmacéutica oftálmica.
2. Composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal según la reivindicación 1, en la que dicho éster de sorbitano es polisorbato 80 presente a una concentración de aproximadamente el 0,5% (p/p).
3. Composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que dicho polímero reticulado de acrilato/acrilato C10-C30 tiene una viscosidad de emulsión convencional determinada según el procedimiento de prueba de Lubrizol SA-015 de entre 1.700 y 4.500 mPa*s (cPs), presente a una concentración de aproximadamente el 0,1% (p/p).
4. Composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha carboximetilcelulosa de sodio está presente a una concentración de aproximadamente el 0,5% (p/p).
5. Composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende además un soluto compatible, en la que el soluto compatible es eritritol o levocarnitina.
6. Composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal según la reivindicación 5, que comprende eritritol a una concentración de aproximadamente el 0,25% (p/p); o levocarnitina a una concentración de aproximadamente el 0,25% (p/p).
7. Composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además un conservante.
8. Composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal según la reivindicación 7, en la que dicho conservante es un complejo de oxicloro estabilizado presente a una concentración de aproximadamente el 0,01% (p/p).
9. Composición farmacéutica oftálmica de bajo contenido en sal según la reivindicación 1, que comprende: aceite de ricino a una concentración de aproximadamente el 0,25% (p/p);
polisorbato 80 a una concentración de aproximadamente el 0,5% (p/p);
polímero reticulado de acrilato/acrilato C10-C30 a una concentración de aproximadamente el 0,1% (p/p), en la que dicho polímero reticulado de acrilato/acrilato C10-C30 tiene una viscosidad de emulsión convencional determinada según el procedimiento de prueba de Lubrizol SA-015 de entre 1.700 y 4.500 mPa*s (cPs); carboximetilcelulosa de sodio a una concentración de aproximadamente el 0,5% (p/p);
glicerina a una concentración de aproximadamente el 1,0% (p/p);
un conservante de complejo de oxicloro estabilizado a una concentración de aproximadamente el 0,01% (p/p); ácido bórico a una concentración de aproximadamente el 0,6% (p/p);
eritritol a una concentración de aproximadamente el 0,25% (p/p);
levocarnitina a una concentración de aproximadamente el 0,25% (p/p);
NaOH; y agua.
ES12808606T 2011-12-07 2012-12-07 Administración de lípido eficiente a película lagrimal humana usando un sistema de emulsión sensible a sal Active ES2797650T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161568089P 2011-12-07 2011-12-07
US201261625401P 2012-04-17 2012-04-17
PCT/US2012/068603 WO2013086438A1 (en) 2011-12-07 2012-12-07 Efficient lipid delivery to human tear film using a salt-sensitive emulsion system

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2797650T3 true ES2797650T3 (es) 2020-12-03

Family

ID=47459152

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12808606T Active ES2797650T3 (es) 2011-12-07 2012-12-07 Administración de lípido eficiente a película lagrimal humana usando un sistema de emulsión sensible a sal
ES12808607T Active ES2896336T3 (es) 2011-12-07 2012-12-07 Suministro eficiente de lípidos a película lagrimal humana usando un sistema de emulsión sensible a sales

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12808607T Active ES2896336T3 (es) 2011-12-07 2012-12-07 Suministro eficiente de lípidos a película lagrimal humana usando un sistema de emulsión sensible a sales

Country Status (28)

Country Link
US (2) US20130150324A1 (es)
EP (5) EP2787969B1 (es)
JP (1) JP6142419B2 (es)
KR (1) KR102017922B1 (es)
CN (2) CN104114152A (es)
AR (1) AR089123A1 (es)
AU (2) AU2012347459A1 (es)
BR (1) BR112014013820A2 (es)
CA (1) CA2858574C (es)
CL (1) CL2014001518A1 (es)
CO (1) CO6990739A2 (es)
DK (2) DK2787969T3 (es)
ES (2) ES2797650T3 (es)
HK (2) HK1201458A1 (es)
HU (2) HUE049489T2 (es)
IL (1) IL233008A (es)
IN (1) IN2014CN04809A (es)
MX (1) MX355216B (es)
MY (1) MY173378A (es)
PH (2) PH12014501296B1 (es)
PL (2) PL2787969T3 (es)
PT (2) PT2787969T (es)
RU (1) RU2014127074A (es)
SG (1) SG11201403013VA (es)
SI (2) SI2787969T1 (es)
TW (1) TWI652072B (es)
WO (2) WO2013086438A1 (es)
ZA (1) ZA201404228B (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8957048B2 (en) * 2011-10-06 2015-02-17 Allergan, Inc. Compositions for the treatment of dry eye
US9907826B2 (en) 2011-12-07 2018-03-06 Allergan, Inc. Efficient lipid delivery to human tear film using a salt-sensitive emulsion system
PL3266446T3 (pl) 2016-07-07 2019-05-31 Salvat Lab Sa Kompozycja oftalmiczna zawierająca olej rycynowy i trójgliceryd o średniej długości łańcucha
CA3032695C (en) 2016-08-19 2021-11-23 Akrivista, LLC Methods of diagnosing and treating dry eye syndrome and compositions for treating a human eye
WO2019036625A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Akrivista, LLC METHODS FOR DIAGNOSING AND TREATING DRY-LIKE SYNDROME AND COMPOSITIONS FOR TREATING A HUMAN EYE
TW202014194A (zh) 2018-04-27 2020-04-16 美商歐樂根公司 抗微生物功效增強且毒性降低之亞氯酸鈉組成物

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4201706A (en) 1978-09-22 1980-05-06 Burton, Parsons & Company, Inc. Treatment of corneal edema
EP0028110B1 (en) * 1979-10-26 1984-03-07 Smith and Nephew Associated Companies p.l.c. Autoclavable emulsions
US5192535A (en) 1988-02-08 1993-03-09 Insite Vision Incorporated Ophthalmic suspensions
IT1224795B (it) 1988-12-01 1990-10-24 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso dell'acetil d-carnitina nel trattamento terapeutico del glaucoma e composizioni farmaceutiche utili in tale trattamento
ES2038580T3 (es) 1989-08-03 1994-10-16 Eisai Co Ltd Metodo de fotoestabilizacion de soluciones oftalmicas.
US5681555A (en) 1991-04-22 1997-10-28 Gleich; Gerald J. Method for the treatment of bronchial asthma by parenteral administration of anionic polymers
DE4229494A1 (de) 1992-09-04 1994-03-10 Basotherm Gmbh Arzneimittel zur topischen Anwendung am Auge zur Behandlung des erhöhten intraokularen Drucks
KR970705985A (ko) 1994-09-14 1997-11-03 우에하라 아끼라 각막 장해 복구용 점안제(Eye Drops for Repairing Corneal Disturbance)
US5980865A (en) 1995-08-18 1999-11-09 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases
FI106923B (fi) 1997-01-03 2001-05-15 Cultor Ltd Finnsugar Bioproduc Trimetyyliglysiinin käyttö kehon limakalvojen hygieniaan ja hoitoon tarkoitetuissa valmisteissa
AR002194A1 (es) 1997-03-17 1998-01-07 Sanchez Reynaldo Alemany Instrumento computarizado para el analisis del movimiento.
IT1302307B1 (it) 1998-09-01 2000-09-05 Sigma Tau Healthscience Spa Composizione ad attivita' antiossidante ed atta a migliorarel'utilizzazione metabolica del glucosio, comprendente acetil
EP1131105B1 (en) 1998-11-13 2004-08-11 Continental Projects Limited Complexes of hyaluronic acid/carnitines and pharmaceutical and cosmetic compositions
JP2000159659A (ja) 1998-11-30 2000-06-13 Kazuo Tsubota 眼科用人工涙液
US6228392B1 (en) 1999-04-29 2001-05-08 Gene Tools, Llc Osmotic delivery composition, solution, and method
KR20030023700A (ko) 2000-07-14 2003-03-19 알러간, 인코포레이티드 치료활성 성분을 함유하고 용해도가 증강된 조성물
AU781975B2 (en) 2000-09-14 2005-06-23 Hayashibara Co., Ltd Pharmaceutical composition for ophthalmic use
PT1339418E (pt) 2000-11-08 2009-10-30 Fxs Ventures Llc Soluções oftálmicas e para lentes de contacto melhoradas contendo sacarídeos simples como intensificadores de conservação
US7045121B2 (en) 2001-12-14 2006-05-16 Allergan, Inc. Ophthalmic compositions for lubricating eyes and methods for making and using same
WO2004028536A1 (en) 2002-09-30 2004-04-08 Babizhayev Mark A Method for topical treatment of eye disease and composition and device for said treatment
BR0306662A (pt) * 2002-10-18 2005-02-22 Joel S Echols Formulação lacrimal de três camadas
US20040137079A1 (en) 2003-01-08 2004-07-15 Cook James N. Contact lens and eye drop rewetter compositions and methods
US6635654B1 (en) * 2003-01-09 2003-10-21 Allergan, Inc. Ophthalmic compositions containing loratadine
US20040185068A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-23 Zhi-Jian Yu Self-emulsifying compositions, methods of use and preparation
WO2004084877A1 (ja) 2003-03-26 2004-10-07 Menicon Co., Ltd. 眼科用組成物
TWI336257B (en) * 2003-06-13 2011-01-21 Alcon Inc Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of three polymers
AU2004249137B2 (en) * 2003-06-13 2010-03-11 Alcon, Inc. Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of two polymers
US20050009836A1 (en) 2003-06-26 2005-01-13 Laskar Paul A. Ophthalmic composition containing quinolones and method of use
US20070077278A1 (en) * 2003-11-10 2007-04-05 Yukiko Sugihara Polysaccharide-containing composition and tear film stabilizing ophthalmic solution
US8569367B2 (en) * 2004-11-16 2013-10-29 Allergan, Inc. Ophthalmic compositions and methods for treating eyes
US7288520B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-30 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7501393B2 (en) * 2005-07-27 2009-03-10 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US9561178B2 (en) * 2006-07-25 2017-02-07 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
WO2008035246A2 (en) * 2006-07-28 2008-03-27 Novagali Pharma Sa Compositions containing quaternary ammonium compounds
CN101896160A (zh) * 2006-10-17 2010-11-24 阿勒根公司 环胞菌素组合物
BRPI0808410A2 (pt) 2007-02-28 2015-06-23 Aciex Therapeutics Inc Métodos e composições para normalizar secreções da glândula meibomiana
JP4929245B2 (ja) 2008-07-31 2012-05-09 株式会社ベッセル工業 工具類のグリップ
KR101778316B1 (ko) * 2009-06-05 2017-09-13 알러간, 인코포레이티드 인공 눈물 및 치료학적 용도
WO2013049621A1 (en) * 2011-09-29 2013-04-04 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Ophthalmic compositions comprising ppar-alpha agonists and methods of production and use thereof
US8957048B2 (en) * 2011-10-06 2015-02-17 Allergan, Inc. Compositions for the treatment of dry eye

Also Published As

Publication number Publication date
EP2787968B1 (en) 2020-03-04
EP2787969A1 (en) 2014-10-15
MX2014006804A (es) 2014-09-22
SI2787969T1 (sl) 2021-12-31
DK2787968T3 (da) 2020-06-02
EP3666257A1 (en) 2020-06-17
DK2787969T3 (da) 2021-11-01
WO2013086449A1 (en) 2013-06-13
PL2787968T3 (pl) 2020-08-24
SG11201403013VA (en) 2014-07-30
HUE049489T2 (hu) 2020-09-28
BR112014013820A8 (pt) 2017-06-13
CA2858574C (en) 2017-05-30
EP2787968A1 (en) 2014-10-15
AU2017265181B2 (en) 2019-06-20
TWI652072B (zh) 2019-03-01
PT2787968T (pt) 2020-06-16
RU2014127074A (ru) 2016-02-10
JP6142419B2 (ja) 2017-06-07
EP3981387A1 (en) 2022-04-13
KR20140107383A (ko) 2014-09-04
PH12014501296A1 (en) 2014-10-08
SI2787968T1 (sl) 2020-08-31
MY173378A (en) 2020-01-21
RU2018119362A (ru) 2018-11-08
ZA201404228B (en) 2015-12-23
AR089123A1 (es) 2014-07-30
CN108969482A (zh) 2018-12-11
PL2787969T3 (pl) 2021-12-20
HUE057140T2 (hu) 2022-04-28
IL233008A0 (en) 2014-07-31
IN2014CN04809A (es) 2015-09-18
AU2017265181A1 (en) 2017-12-14
KR102017922B1 (ko) 2019-09-03
HK1201458A1 (en) 2015-09-04
CL2014001518A1 (es) 2014-10-24
TW201325633A (zh) 2013-07-01
CO6990739A2 (es) 2014-07-10
PT2787969T (pt) 2021-11-09
US20130197083A1 (en) 2013-08-01
ES2896336T3 (es) 2022-02-24
EP2787969B1 (en) 2021-09-29
BR112014013820A2 (pt) 2017-06-13
US20130150324A1 (en) 2013-06-13
MX355216B (es) 2018-04-10
CA2858574A1 (en) 2013-06-13
JP2015504860A (ja) 2015-02-16
EP4403220A2 (en) 2024-07-24
US9314528B2 (en) 2016-04-19
RU2018119362A3 (es) 2021-09-07
CN104114152A (zh) 2014-10-22
WO2013086438A1 (en) 2013-06-13
IL233008A (en) 2017-07-31
PH12021553172A1 (en) 2024-05-27
PH12014501296B1 (en) 2023-04-05
EP4403220A3 (en) 2024-10-23
HK1203057A1 (en) 2015-10-16
AU2012347459A1 (en) 2014-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2797650T3 (es) Administración de lípido eficiente a película lagrimal humana usando un sistema de emulsión sensible a sal
ES2965828T3 (es) Composiciones de alcano semifluorado
RU2545675C2 (ru) Офтальмическая композиция на основе полиненасыщенных жирных кислот омега-3 и омега-6
ES2770398T3 (es) Composiciones que comprenden mezclas de alcanos semifluorados
US20240293491A1 (en) Efficient lipid delivery to human tear film using a salt-sensitive emulsion system
US8530449B2 (en) Composition for a topical ophthalmic clear colloidal liquid which undergoes a liquid-gel phase transition in the eye
ES2638868T3 (es) Emulsión lacrimomimética
Robciuc et al. Pure glaucoma drugs are toxic to immortalized human corneal epithelial cells, but they do not destabilize lipid membranes
WO2011006079A2 (en) Ophthalmic formulations of reversed liquid crystalline phase materials and methods of using
ES2704918T3 (es) Composición oftálmica estable en almacenamiento
BR112021011210A2 (pt) Formulações oftálmicas que proporcionam lubrificação ocular durável
ES2731151T3 (es) Composiciones oftálmicas basadas en ácidos poliinsaturados y triacilgliceroles
EP3893887A1 (en) Lxr agonist in topical ophthalmic formulation for treatment of dry-eye disorder
US20110177169A1 (en) Ophthalmic formulations of reversed liquid crystalline phase materials and methods of using
BR112020014710A2 (pt) Emulsão oftálmica à base de lipídio
Fawzia et al. Ocular drug deliver and the importance of microemulsion as a potential delivery system
WO2021045606A1 (es) Composición farmacéutica oftálmica, procesos de preparación y usos de las mismas
ES2948380T3 (es) Formulación oftálmica y su uso
TR201603173A1 (tr) Oftalmi̇k farmasöti̇k bi̇leşi̇mler