[go: up one dir, main page]

ES2712134T3 - Moduladores mejorados de la actividad de Hec1 y métodos asociados - Google Patents

Moduladores mejorados de la actividad de Hec1 y métodos asociados Download PDF

Info

Publication number
ES2712134T3
ES2712134T3 ES12853202T ES12853202T ES2712134T3 ES 2712134 T3 ES2712134 T3 ES 2712134T3 ES 12853202 T ES12853202 T ES 12853202T ES 12853202 T ES12853202 T ES 12853202T ES 2712134 T3 ES2712134 T3 ES 2712134T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
mmol
dimethylphenyl
solution
ethanone
thiazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12853202T
Other languages
English (en)
Inventor
Yu-Ling Huang
Shih-Hsien Chuang
Ying-Shuan Eda Lee
Jiann-Jyh Huang
Johnson Lau
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taivex Therapeutics Corp
Original Assignee
Taivex Therapeutics Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taivex Therapeutics Corp filed Critical Taivex Therapeutics Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2712134T3 publication Critical patent/ES2712134T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene una estructura seleccionada entre el grupo que consiste en **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCION
Moduladores mejorados de la actividad de Hec1 y metodos asociados
Campo de la invencion
El campo de la invencion es diversos compuestos, composiciones, y su uso en metodos relacionados con la modulacion de la actividad de Hec1, en particular en lo que se refiere a la inhibicion de la propagacion y el crecimiento de celulas tumorales.
Antecedentes
Aunque los mecanismos asociados a la regulacion mitotica son conceptualmente una diana atractiva en los intentos por reducir el crecimiento de celulas tumorales, han sido diffciles de conseguir compuestos con actividad y selectividad especfficas elevadas y un perfil farmacologico deseable. Por ejemplo, el huso mitotico se puede fijar como diana con toxinas del huso mitotico (por ejemplo, taxanos, alcaloides de la vinca, etc.) con una actividad relativamente elevada, pero numerosas toxinas del huso mitotico son inaceptables para la intervencion farmaceutica dado que tales venenos son a menudo no especfficos.
Para mejorar la especificidad del tratamiento, se pueden seleccionar componentes para la regulacion del huso mitotico y el quinetocoro o el punto de control mitotico que se ha mostrado que estan asociados funcionalmente al cancer. Por ejemplo, Hec1 es un componente crftico de la senalizacion del punto de control de la mitosis y se expresa altamente en cancer y ayuda a asegurar la correcta regulacion de los cromosomas durante la division celular. Hec1 interactua con otros componentes diversos del quinetocoro incluyendo Nuf2, Spc 24, Spc25, y Zwint-1, asf como con quinasas mitoticas Nek2 y Aurora B. La sobreexpresion de Hec1 es un rasgo comun de una gran diversidad de canceres y lfneas celulares de cancer, y a menudo puede servir como marcador de pronostico en cancer de mama primario y otros canceres. Basandose en la importancia aparente de Hec1 en el crecimiento de celulas tumorales, se ha usado MA inhibidor (siMA) para reducir la expresion de Hec1 y ha mostrado resultados muy prometedores, al menos en un modelo animal. Sin embargo, el suministro in vivo de cantidades eficaces de siMA con alta especificidad al tumor a menudo es problematico.
Mas recientemente, se han desarrollado diversos inhibidores de molecula pequena que interfieren con la interaccion Nek2/Hec1. Dado que Nek2 es un componente regulador de Hec1 en la mitosis, se espera que la supresion de la funcion de Nek2/Hec1 de como resultado la carencia de separacion de cromosomas y la muerte celular. Se han informado varios compuestos prometedores (vease Qiu et al., J. Med. Chem., 2009, 52 (6), pag. 1757-1767; Wu et al., Cancer Res. 15 de octubre de 2008;68(20):8393-9) que tuvieron una actividad significativa de eliminacion celular y fijaron como diana directamente la ruta de Nek2/Hec1. Cuando una definicion o el uso de un termino en una referencia citada en el presente documento sea inconsistente o contrario a la definicion de ese termino proporcionada en el presente documento, se aplica la definicion de ese termino proporcionada en el presente documento y no se aplica la definicion de ese termino en la referencia. Sin embargo, aunque la actividad observada fue prometedora en al menos algunos casos, no obstante siguieron existiendo problemas asociados a solubilidad, toxicidad, y la necesidad de usar concentraciones relativamente altas con el fin de ser eficaz.
De ese modo, aun existe una necesidad apremiante de compuestos, composiciones, y metodos mejorados para la inhibicion de Hec1, en particular en lo que se refiere al uso de tales compuestos el tratamiento de cancer y otras enfermedades proliferativas.
El documento de Patente WO 2011/115998 A2 desvela compuestos, composiciones y metodos para la modulacion de la interaccion de Nek2/Hec1. Los compuestos preferentes del documento de Patente WO 2011/115998 A2 alteran la union Nek2/Hec1 y por lo tanto son utiles como agente quimioterapeutico para enfermedades neoplasicas.
Sumario de la invencion
La invencion es como se define en las reivindicaciones anexas. Los inventores han descubierto ciertos compuestos que son capaces de alterar de forma selectiva un complejo Nek2/Hec1 y/o prevenir de forma selectiva que Hec1 se una a Nek2. Por lo tanto, los compuestos y las composiciones que se presentan en el presente documento son capaces de inducir mitosis anomala y apoptosis en celulas cancerfgenas, y de acumular celulas apoptoticas sub G1. El tratamiento de celulas con los compuestos contemplados tambien puede alterar la expresion de una diversidad de reguladores apoptoticos y del ciclo celular. Por ejemplo, los compuestos contemplados especialmente pueden inducir la escision de caspasa 3 y PARP, la regulacion negativa de reguladores antiapoptoticos (incluyendo Mcl-1 y XIAP), y la induccion de la degradacion de ciclina B1 y ciclina D1. Todos los reguladores apoptoticos y del ciclo celular mencionados anteriormente desempenan papeles clave en el crecimiento celular normal. Por lo tanto, los compuestos contemplados se pueden usar para suprimir la funcion de Hec1/Nek2 y se pueden usar para terapia anticancerfgena, para inhibir la proliferacion de celulas cancerfgenas, y/o para inducir la muerte celular.
En el presente documento se desvela materia objeto asociada a diversos compuestos, composiciones, y metodos para la inhibicion de Hec1. Mas particularmente, los compuestos contemplados pueden incluir aquellos de acuerdo con la Formula I
Figure imgf000003_0001
donde R1, R2, R3, R4, y R5 se describen como se hace posteriormente. Los compuestos que se desvelan en el presente documento pueden tener una estructura de acuerdo con las Formulas II y/o III (con los radicales respectivos que se describen con mayor detalle posteriormente).
Figure imgf000003_0002
Los compuestos contemplados pueden tener una estructura de acuerdo con las Formulas IV, V, y/o VI. Los compuestos de acuerdo con las formulas IV y V no son parte de la invencion y unicamente son compuestos de referencia.
Figure imgf000003_0003
En el presente documento se desvela que R1, R2, y R3 pueden ser, independientemente, hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, halogeno, nitro, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, ORa, SRa, NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -N=CRaRb, y/o -NRaC(O)NHRb; donde Ra y Rb pueden ser independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ariloxi, alcoxi, hidroxi, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquenilo, o Ra y Rb, junto con un atomo de nitrogeno al que estan unidos, son heteroarilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo. En el presente documento, tambien se desvela que R2, R3, y R4 pueden ser independientemente hidrogeno alquilo C1-C6, halogeno, u ORa. R5 puede ser alquilo, fenilalquilo, heteroarilalquilo, fenilalquenilo, heteroarilalquenilo, fenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo. Tales grupos arilo, heteroarilo y/o piridinilo pueden ser grupos arilo, heteroarilo, y piridinilo sustituidos, respectivamente. Cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, Ra, y Rb pueden estar opcional e independientemente sustituidos; ademas, n puede ser 0 o 1.
En el presente documento se desvela que X1 y X2 pueden ser, independientemente, H, alquilo alquenilo, alquinilo, halogeno, nitro, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, ORa, NRaRb, “S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -N=CRaRb, -NRaC(O)NHRb, o -A1(CH2)mA2(CH2)pA3(CH2)qA4Rc, donde n, m, p, y/o q son, independientemente, 4 o menos. En el presente documento, A1, A2, A3, y A4 se pueden seleccionar independientemente entre nulo, CH2, CHRa, CRaRb, O, NH, NRa, S, SO, y SO2. De forma analoga, Rc puede ser hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, halogeno, nitro, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, ORa, SRa, NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -N=CRaRb, o -NRaC(O)NHRb. En otros aspectos mas de la materia objeto que se desvela en el presente documento, Y puede ser CH2, CHRa, CRaRb, O, NH, S, SO, o SO2. Cada uno de X1 y X2 puede estar opcional e independientemente sustituido.
En el presente documento, cuando R1 y R2 son metilo y cuando R3 es hidrogeno, R5 no puede ser tiazolilo, N-metilimidazolilo, pirazinilo, piridinilo, morfolinilo, fenilo, o dimetoxifenilo. Ademas, cuando R1, R2, y R3 son metilo, R5 no puede ser tiazolilo, N-metilimidazolilo, pirazinilo, piridinilo, morfolinilo, fenilo, metoxifenilo, dihidroxifenilo, hidroximetoxifenilo, trifluorometilfenilo, o dimetoxifenilo. El presente documento se desvela ademas que, cuando R1 y R2 son metilo y cuando R3 es hidroxilo o metoxi, R5 no puede ser fenilo.
En el presente documento tambien se desvela que un anillo de tiazolilo puede esta sustituido con un compuesto del grupo
Figure imgf000004_0001
En el presente documento tambien se desvela que
Figure imgf000004_0002
donde Rc y/o Rd pueden ser Ra.
La presente invencion se refiere a un compuesto que tiene una estructura seleccionada entre el grupo que consiste en
Figure imgf000005_0001
y
En algunas realizaciones el compuesto tiene una estructura seleccionada entre el grupo que consiste en
Figure imgf000005_0003
En algunas realizaciones el compuesto tiene una estructura seleccionada entre el grupo que consiste en
Figure imgf000005_0002
Los compuestos del concepto de la invencion pueden estar en combinacion con un ion para formar una sal, o en forma de una base libre. En algunas realizaciones, el compuesto de la invencion esta en combinacion con un ion para formar de ese modo una sal farmaceuticamente aceptable. De forma analoga, los compuestos del concepto de la invencion pueden incluir metabolitos de los compuestos que se han descrito anteriormente. Por ejemplo, en el presente documento R1 puede ser SRa y el S puede estar en forma de una sulfona o un sulfoxido.
En algunos aspectos de la materia objeto de la invencion, los compuestos contemplados son inhibidores de Hec1, y/o se pueden caracterizar por alterar la interaccion Hec1/Nek2. Por lo tanto, los compuestos que se presentan en el presente documento pueden ser particularmente adecuados para su uso como agentes terapeuticos que alteran la ruta mitotica. La presente invencion tambien se refiere de ese modo a una composicion farmaceutica que incluye un compuesto del concepto de la invencion y un vehfculo farmaceuticamente aceptable. Tal compuesto se puede formular para administracion oral, inyeccion, y/o administracion topica. Tal composicion farmaceutica puede contener un compuesto del concepto de la invencion en una concentracion eficaz para modificar y/o alterar las interacciones Hec1/Nek2 en un paciente cuando la composicion farmaceutica se administra al paciente. Tal composicion farmaceutica puede incluir, opcionalmente, un farmaco que interfiera con la formacion y/o degradacion de microtubulos. En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica puede comprender ademas, opcionalmente, un segundo compuesto antineoplasico. En el presente documento tambien se desvela un metodo de alteracion de la interaccion Nek2/Hec1 que puede incluir una etapa de poner en contacto un complejo Nek2/Hec1 con uno o mas compuestos presentados en el presente documento en una cantidad que sea eficaz para alterar la union Nek2/Hec1. En general, mientras que se contemplan todas las formas de puesta en contacto, el complejo Hec1/Nek2 se puede formar in vivo en un mamffero, y un compuesto del concepto de la invencion se puede administrar por via oral, topica, o parenteral. Opcionalmente, un metodo desvelado en el presente documento puede incluir la administracion conjunta de un farmaco que interfiere con la formacion y/o la degradacion de microtubulos. Por lo tanto, la presente invencion tambien se refiere a un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en
Figure imgf000006_0001
para su uso en un meo o e a eracon de la interaccion Hec1/Nek2, en el que el metodo comprende poner en contacto un complejo Hec1/Nek2 con el compuesto en una cantidad eficaz para alterar la union Nek2/Hec1. En algunas realizaciones del compuesto para el uso, la etapa de puesta en contacto del complejo Hec1/Nek2 se lleva a cabo in vivo en un mamffero, y en el que el compuesto se administra por via oral, topica, o parenteral, o en el que el metodo comprende ademas una etapa de administracion conjunta de un agente que interfiere con la formacion o degradacion de microtubulos. En el presente documento tambien se desvela un metodo para el tratamiento de una enfermedad neoplasica en un mamffero, que incluye la etapa de administrar un compuesto del concepto de la invencion en una cantidad eficaz para alterar la union Hec1/Nek2 y/o alterar un complejo Hec1/Nek2. El compuesto del concepto de la invencion se puede administrar por via oral, topica o parenteral. Opcionalmente, un metodo desvelado en el presente documento en el contexto de la presente invencion puede incluir la administracion conjunta de un farmaco antineoplasico. Por lo tanto, la presente invencion tambien se
Figure imgf000006_0002
para uso en el tratamiento de una enermedad neoplasica.
La presente invencion tambien se refiere a un metodo para alterar y/o mejorar un parametro farmacocinetico de un compuesto del concepto de la invencion que incluye la etapa de formar una sal de tosilato del compuesto. Tales compuestos se pueden seleccionar entre:
Figure imgf000007_0001
Tambien se desvela una composicion farmaceutica que incluye un vehfculo y una sal de tosilato de un compuesto que se desvela en el presente documento.
Diversos objetivos, caracterfsticas, aspectos y ventajas de la materia objeto de la invencion seran mas evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada de realizaciones preferentes, junto con los dibujos y figuras acompanantes en los que los numerales similares representan componentes similares. La invencion se define mediante las reivindicaciones.
Breve descripcion de las figuras
La Figura 1 muestra resultados de estudios de inmunoprecipitacion que demuestran la alteracion de la interaccion Hec1-Nek2 usando un compuesto a modo de ejemplo de acuerdo con la materia objeto de la invencion.
La Figura 2 muestra resultados de analisis de inmunotransferencia que demuestran la reduccion de la protefna Nek2 en celulas cancerfgenas tratadas con compuestos a modo de ejemplo de acuerdo con la materia objeto de la invencion.
La Figura 3 muestra resultados de estudios de microscopio de fluorescencia que demuestran la falta de alineacion cromosomica en celulas cancerfgenas tratadas con compuestos a modo de ejemplo de acuerdo con la materia objeto de la invencion durante diversos periodos de tiempo.
La Figura 4 muestra resultados de estudios de clasificacion por fluorescencia de celulas activadas (FACS) que demuestran la induccion de la apoptosis en celulas cancerfgenas mediante el analisis del ciclo celular despues del tratamiento con compuestos a modo de ejemplo de acuerdo con la materia objeto de la invencion.
La Figura 5 muestra la induccion de la apoptosis en celulas cancerfgenas mediante inmunotransferencia de protefnas de la ruta apoptotica despues del tratamiento con compuestos a modo de ejemplo de acuerdo con la materia objeto de la invencion.
La Figura 6 muestra resultados estudios de inmunotransferencia que demuestran la degradacion de la ciclina B1 y la ciclina D1 en celulas cancerfgenas despues del tratamiento con un compuesto a modo de ejemplo de acuerdo con la materia objeto de la invencion.
La Figura 7 muestra resultados de estudios de crecimiento tumoral. La Figura 7A y la Figura 7B muestran los efectos de compuestos seleccionados en xenoinjertos de cancer de mama MDA-MB-231. La Figura 7C muestra los efectos del compuesto seleccionado en xenoinjertos de cancer de mama BT474. La Figura 7D muestra los efectos del compuesto seleccionado en xenoinjertos de cancer de hfgado Huh7. La Figura 7E muestra los efectos de un nuevo tratamiento de xenoinjertos MDA-MB-231 previamente tratados de estadio final con el compuesto seleccionado. En todos los casos se inhibio el crecimiento tumoral.
La Figura 8 muestra resultados de estudios de permeabilidad de celulas tratadas con compuestos a modo de ejemplo de acuerdo con la materia objeto de la invencion, que demuestran permeabilidad moderada de Caco-2 en ambas direcciones sin ninguna indicacion de flujo de salida activo significativo.
La Figura 9 muestra resultados de sitios de union, que demuestran la union a hERG de compuestos a modo de ejemplo con CI50 > 10-100 pM.
Descripcion detallada
Compuestos contemplados
La invencion es como se define en las reivindicaciones anexas. Los inventores han descubierto que se pueden preparar ciertos compuestos de acuerdo con la Formula I y tienen propiedades ventajosas como restos que interfieren con Hec1. Los compuestos particularmente preferentes incluiran aquellos de acuerdo con la Formula I
Figure imgf000008_0001
halogeno, nitro, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, ORa, SRa, NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -N=CRaRb, o -NRaC(O)NHRb; Ra y Rb son independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ariloxi, alcoxi, hidroxi, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquenilo, o Ra y Rb, junto con un atomo de nitrogeno al que estan unidos, son heteroarilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo; R2, R3, y R4 son independientemente hidrogeno, alquilo C1-C6, halogeno, u ORa; y R5 es alquilo, fenilalquilo, heteroarilalquilo, fenilalquenilo, heteroarilalquenilo, fenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo; en la que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, Ra, y Rb esta opcional e independientemente sustituido. En el presente documento tambien se desvelan compuestos en los que (I) cuando R1 y R2 son metilo y cuando R3 es hidrogeno, R5 no es tiazolilo, N-metilimidazolilo, pirazinilo, piridinilo, morfolinilo, fenilo, o dimetoxifenilo, (II) cuando R1, R , y R3 son metilo, R5 no es tiazolilo, N-metilimidazolilo, pirazinilo, piridinilo, morfolinilo, fenilo, metoxifenilo, dihidroxifenilo, hidroximetoxifenilo, trifluorometilfenilo, o dimetoxifenilo, y/o (III) cuando R y R son metilo y cuando R es hidroxilo o metoxi, R no es fenilo.
En el presente documento tambien se desvela que R1 puede ser alcoxi, SRa, ORa, o, -S(O)2Ra, de un modo tal que Ra es alquilo o arilo opcionalmente sustituido, que R2, R3, y R4 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-C6, y que R5 es heteroarilo opcionalmente sustituido. Otros compuestos desvelados en el presente documento estan entre aquellos en los que R1 es alcoxi, SRa, ORa, o, -S(O)2Ra, en los que Ra es alquilo o un arilo opcionalmente sustituido, en los que R2 y R3 son alquilo C1-C6, en los que R5 es piridinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, halogenado). En el presente documento, R1 puede ser ORa, en la que Ra es arilo opcionalmente sustituido, R2 y R3 son alquilo C1-Ca, y R5 es un piridinilo opcionalmente sustituido.
Por lo tanto, y visto desde una perspectiva diferente, los compuestos que se desvelan en el presente documento pueden tener una estructura de acuerdo con la Formula II
Figure imgf000008_0002
en la que X1 y X2 pueden ser independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo halogeno, nitro, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, ORa, NRaRb, -S(O)2R -S(O)2NR aRb, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -N=CRaRb, o -NRaC(O)NHRb; como alternativa X1 y X2 pueden ser independientemente A1(CH2)mA2(CH2)pA3(CH2)qA4Rc; donde A1, A2, A3, y A4 se seleccionan independientemente entre nulo, CH2, CHRa CRaRb, O, NH, NRa, S, SO, y SO2; donde Rc es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi arilo, halogeno, nitro, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, ORa, SRa, NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -N=CRaRb, o -NRaC(O)NHRb; y donde m, p, y q are independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; Y es CH2, CHRa, CRaRb, O, NH, NRa, S, SO, o SO2; R1, R2, y R3 son independientemente H, alquilo, alcoxi, o halogeno; n es 0, 1 o 2; y en la que A es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido. En el presente documento tambien se incluye un compuesto como se muestra a continuacion
Figure imgf000009_0001
en el que cada uno de X1 y X2 esta opcional e independientemente sustituido, y en el que Rc y Rd son independientemente Ra. Entre tales compuestos, se contempla ademas que Y puede ser O, S, o SO2; y/o que A puede ser un piridinilo opcionalmente sustituido. Lo mas habitualmente, X1 y X2 en tales compuestos sera independientemente H, alquilo, y alcoxi, y n es 0 o 1. Con respecto a los radicales restantes, se aplican las mismas consideraciones que se proporcionan para la Formula I.
Otro compuesto mas desvelado en el presente documento puede tener una estructura de acuerdo con la Formula III
Figure imgf000009_0002
en la que X1 y X2 pueden ser independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogeno, nitro, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, ORa, NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -N=CRaRb, o -NRaC(O)NHRb. Como alternativa, X1 y X2 pueden ser independientemente -A1(CH2)mA2(CH2)pA3(CH2)qA4Rc; donde A1, A2, A3, y A4 se seleccionan independientemente entre nulo, CH2, CHRa, CRaRb, O, NH, NRa, S, SO, y SO2; donde Rc es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, halogeno, nitro, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, ORa, SRa, NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -N=CRaRb, o -NRaC(O)NHRb; y donde m, p , y q son 0, 1, 2, 3 o 4; Y es CH2, CHRa, CRaRb, O, Nh, NRa, S, SO, o SO2; R1, R2, y R3 son independientemente H, alquilo, alcoxi, o halogeno; n es 0, 1 o 2; en la que cada uno de X1 y X2 esta opcional e independientemente sustituido; en la que Rc y Rd es independientemente Ra, y en la que A y Het son independientemente un aromatico y arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. Entre otras opciones, un compuesto que se desvela en el presente documento tiene una estructura como se ha descrito anteriormente, en la que
Figure imgf000010_0001
Con respecto a los radicales restantes, se aplican las mismas consideraciones que se han indicado para la Formula I. Los compuestos adecuados de acuerdo con la Formula II pueden incluir aquellos en los que A es un piridinilo opcionalmente sustituido, y/o en la que Y es O, S, o SO2.
En vista de lo expuesto anteriormente y de los datos experimentales adicionales (vease posteriormente), los compuestos pueden tener una estructura como se muestra a continuacion
Figure imgf000011_0001
En un aspecto, la materia objeto de la invencion incluye el compuesto que se muestra inmediatamente a continuacion o sales del mismo
Figure imgf000011_0002
En lfnea con la presente divulgacion, se ha de entender que el anillo central de tiazol de los compuestos que tienen Formulas I-III se puede reemplazar con una diversidad de sistemas de anillos heterocfclicos y/o aromaticos como se muestra a continuacion para las Formulas I*-III*
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000012_0002
en las que B se define como se muestra a continuacion (con respecto a los radicales restantes, se aplican las mismas consideraciones que se han indicado para las Formulas I-III anteriores)
Figure imgf000012_0001
El termino "alquilo” como se usa en el presente documento se refiere a un radical hidrocarburo, que puede ser lineal, cfclico, o ramificado. El termino "alquenilo”, se refiere a un alquilo que tiene al menos un doble enlace. Cuando esta presente mas de un doble enlace, se contempla que los dobles enlaces pueden estar conjugados o sin conjugar. El termino "alquinilo", como se usa en el presente documento se refiere a un alquilo que tiene al menos un triple enlace. Los alquinilos contemplados pueden incluir ademas otro triple enlace o doble enlace, que puede estar o no estar conjugado con el primer triple enlace. El termino "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo O-alquilo, en el que el "alquilo” se define como se ha provisto anteriormente.
Un "cicloalquilo” como se usa en el presente documento se refiere a un radical monocfclico o policfclico monovalente no aromatico que tiene de 3 a 14 atomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar saturado o insaturado, y puede estar sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes adecuados como se define en el presente documento, y al que se pueden condensar uno o mas grupos arilo, grupos heteroarilo, grupos cicloalquilo, o grupos heterocicloalquilo que por si mismos pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o mas sustituyentes. Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclobutilo, adamantilo, norpinanilo, decalinilo, norbomilo, ciclohexilo, y ciclopentilo.
Un "heterocicloalquilo” como se usa en el presente documento se refiere a un radical monocfclico o policfclico monovalente no aromatico que tiene 1-5 heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxfgeno, y azufre, y puede estar sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes adecuados como se definen en el presente documento, y al que se pueden condensar uno o mas grupos arilo, grupos heteroarilo, grupos cicloalquilo, o grupos heterocicloalquilo que por sf mismos pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o mas sustituyentes. Algunos ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen oxiranilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidropirano, y morfolinilo.
Un "arilo” (Ar) como se usa en el presente documento se refiere a un radical monocfclico o policfclico aromatico que comprende por lo general entre 5 y 18 miembros de anillo de carbono, que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes adecuados como se definen en el presente documento, y al que se pueden condensar uno o mas grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo, o grupos heteroarilo, que por sf mismos pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o mas sustituyentes adecuados. De ese modo, la expresion "grupo arilo" incluye un grupo bencilo (Bzl). Algunos ejemplos incluyen fenilo, bifenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo, antrilo, y fenantrilo.
Un "heteroarilo” como se usa en el presente documento se refiere a un radical monocfclico o policfclico aromatico que comprende por lo general entre 4 y 18 miembros de anillo, incluyendo 1-5 heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxfgeno, y azufre, que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes adecuados como se definen posteriormente, y al que se pueden condensar uno o mas grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo, o grupos arilo, que por sf mismos pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o mas sustituyentes adecuados. Algunos ejemplos incluyen tienilo, furanilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirrolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, oxatiadiazolilo, tiatriazolilo, pirimidinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, naftiridinilo, ftalimidilo, benzoimidazolilo, y benzoxazolilo.
El termino "heterociclo" o "heterocfclico" como se usa en el presente documento se refiere a grupos heterocfclicos aromaticos y no aromaticos, por lo general con 4 a 10 atomos formando un anillo, y que contienen uno o mas heteroatomos (por lo general O, S o N). Los grupos heterocfclicos no aromaticos incluyen grupos que tienen solo 4 atomos en su sistema de anillos, pero los grupos heterocfclicos aromaticos tienen por lo general al menos 5 atomos en su sistema de anillos. Algunos ejemplos de grupos heterocfclicos no aromaticos incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo(3.1.0)hexanilo, 3H-indolilo, y quinolizinilo.
Algunos ejemplos de grupos heterocfclicos aromaticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzoimidazolilo, es benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, quinazolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. Los heterociclos de 4-10 miembros contemplados se pueden unir por un C o se pueden unir por un N (cuando sea apropiado). Por ejemplo, un grupo obtenido partir de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por N) o pirrol-3-ilo (unido por C).
Como se usa ademas en el presente documento, el termino "sustituido" como se usa en el presente documento se refiere a un reemplazo o modificacion de un atomo (radical) o grupo qufmico (por ejemplo, NH2, u OH) en una molecula con un grupo funcional para producir una molecula sustituida, y los grupos funcionales contemplados particularmente incluyen grupos nucleofilos (por ejemplo, -NH2, -OH, -SH, -NC, etc.), grupos electrofilos (por ejemplo, C(O)OR, C(O)OH, etc.), grupos polares (por ejemplo, -OH), grupos no polares (por ejemplo, arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, etc.), grupos ionicos (por ejemplo, -NH3+), y halogenos (por ejemplo, -F, -CI), y todas las combinaciones qufmicamente razonables de los mismos. Por ejemplo, cuando la molecula es un alquilo, el radical reemplazado es un radical hidrogeno, y el grupo funcional es un grupo hidroxilo, el atomo de H se sustituye con un grupo OH para formar un alquilo sustituido. En otro ejemplo, cuando la molecula es un aminoacido, el grupo modificado es el grupo amino, y el grupo funcional es un grupo alquilo, el grupo amino se alquila para formar un aminoacido N-sustituido.
Por ejemplo, Los sustituyentes adecuados incluyen halogeno (cloro, yodo, bromo, o fluoro); alquilo C1-6; alquenilo C1-6; alquinilo C1-6, hidroxilo, alcoxilo C1-6; amino; nitro; tiol; tioeter; imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxilo; carbonilo; aminocarbonilo; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamina; sulfonamida; cetona; aldehfdo; ester; oxfgeno (=O); haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo); cicloalquilo carbocfclico, que puede ser monocfclico o policfclico condensado o no condensado (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo), o un heterocicloalquilo, que puede ser monocfclico o policfclico condensado o no condensado (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiazinilo); arilo carbocfclico o heterocfclico, monocfclico o policfclico condensado o no condensado (por ejemplo, fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, o benzofuranilo); amino (primario, secundario o terciario); nitro; tiol; tioeter, O-alquilo inferior; O-arilo, arilo; aril-alquilo inferior; CO2CH3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3; OCF3; etc. Se ha de entender que todos los sustituyentes contemplados en el presente documento pueden estar ademas opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes indicados anteriormente. Los sustituyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos hidroxilo, halogenos, grupos oxo, grupos alquilo (y en especial alquilo inferior), grupos acilo, grupos sulfonilo, grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos alquiloxilo, grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo, grupos arilo, grupos heteroarilo, grupos carboxilo, grupos amino, grupos alquilamino, grupos dialquilamino, grupos carbamoflo, grupos ariloxilo, grupos heteroariloxilo, grupos ariltio, grupos heteroariltio.
Ademas, se ha de entender que los compuestos de acuerdo con la materia objeto de la invencion pueden comprender uno o mas centros asimetricos, y por lo tanto pueden existir en diferentes formas enantiomericas, y que todas las formas enantiomericas de los compuestos contemplados se contemplan de forma especffica en el presente documento. Por lo tanto, cuando los compuestos contemplados exhiban actividad optica y/o tengan estereoisomeros, todas las actividades opticas y/o formas isomericas se contemplan en el presente documento. De forma analoga, cuando los dobles enlaces distinguen una forma Z de una forma E (o cis- de trans-), se contemplan ambos isomeros. Ademas, se ha de indicar que los compuestos de acuerdo con la materia objeto de la invencion tambien pueden estar marcados isotopicamente. Algunos ejemplos de isotopos adecuados incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F, o 36Cl. Ciertos compuestos de la materia objeto de la invencion marcados isotopicamente, por ejemplos aquellos a los que se incorpora 14C y/o 3H, pueden ser utiles en ensayos de distribucion de farmacos y/o distribucion tisular de sustrato. Como alternativa, la sustitucion con isotopos no radiactivos (por ejemplo, H o C) puede producir ciertas ventajas terapeuticas producidas por una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo aumento de la semivida in vivo o requisitos de dosificacion reducidos, e incluso pueden ser preferentes en algunas circunstancias.
Los compuestos contemplados se pueden preparar en forma de sales farmaceuticamente aceptables, que incluyen especialmente sales de grupos acidos o basicos que puedan estar presentes en los compuestos contemplados. Por ejemplo, cuando los compuestos contemplados son de naturaleza basica, se ha de observar que tales compuestos pueden formar una gran diversidad de sales con diversos acidos inorganicos y organicos. Los acidos adecuados proporcionaran aniones farmacologicamente aceptables, incluyendo los aniones cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato acido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato acido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, y pamoato (1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). De forma analoga, cuando los compuestos contemplados son de naturaleza acida, se ha de observar que tales compuestos pueden formar sales de bases con diversos cationes farmacologicamente aceptables, y en especial los cationes adecuados incluyen iones de metales alcalinos o metales alcalinoterreos (por ejemplo, cationes de sodio y potasio).
En aun otros aspectos contemplados, los compuestos que se presentan en el presente documento se pueden preparar en forma de profarmacos, y todas las formas y tipos conocidos de profarmacos se consideran adecuados para su uso en el presente documento, siempre que tal profarmaco aumente la concentracion del farmaco (o del metabolito del profarmaco) en un organo diana, una celula diana, y/o Hec1. Por ejemplo, cuando los compuestos contemplados tienen un grupo libre amino, amido, hidroxi, tio, o carboxflico, se contempla que tales grupos se pueden emplear para unir covalentemente y de forma liberable y/o asociarse a un resto que convierta el farmaco en un profarmaco. Por lo tanto, los profarmacos incluyen en particular aquellos en los que los compuestos contemplados forman un enlace ester, amida, disulfuro, o cualquier enlace escindible con un resto adecuado. Tales restos pueden ayudar al suministro del farmaco especffico en un organo o celula, y por lo tanto incluyen en particular ligandos de receptores y sus analogos, anticuerpos o fragmentos de anticuerpos, anticuerpos de cadena individual, peptidos, aptameros, u otros ligandos de alta afinidad (Kd < 106 M).
Por ejemplo, un grupo carboxilo se puede derivar para formar una amida o un ester de alquilo, que pueden incluir un grupo eter, amina-, y/o acido carboxflico. Los grupos hidroxilo libres se pueden derivar usando hemisuccinatos, esteres de fosfato, dimetilaminoacetatos, y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se perfila en D. Fleisher et al. (Advanced Drug Delivery 40 Reviews (1996) 19, pag. 115). Tambien se contemplan profarmacos de carbamato de grupos hidroxilo y amino, como tambien profarmacos de carbonato y esteres de sulfato de grupos hidroxilo. Tambien se contempla la derivacion de grupos hidroxilo como (aciloxi)metil y (aciloxi)etil eteres, en los que el grupo acilo puede ser un ester de alquilo (opcionalmente sustituido), o en los que el grupo acilo es un ester de aminoacido (los profarmacos de este tipo se describen en R. P. Robinson et al., J. Medicinal Chemistry (1996) 39: pag. 10).
En otros aspectos contemplados mas, se ha de entender que los compuestos de acuerdo con la materia objeto de la invencion tambien pueden ser activos como metabolito (de un profarmaco o una forma que no es un profarmaco) y que la totalidad de tales metabolitos se contempla en el presente documento. Por ejemplo, los metabolitos adecuados incluyen formas hidroxiladas, formas oxidadas, formas glucuronidadas, formas sulfatadas, etc. Ademas, se ha de observar que los metabolitos pueden ser mas activos que la forma administrada originalmente.
Composiciones y formulaciones contempladas
Basandose en la actividad de los compuestos como moduladores de Hec1, los inventores contemplan que los compuestos y las composiciones de acuerdo con la materia objeto de la invencion se pueden emplear para la profilaxis y/o el tratamiento de diversas enfermedades asociadas a la disfuncion y/o la sobreexpresion de Hec1 en un mamffero, y de hecho para todas las enfermedades que respondan positivamente a la administracion de los compuestos contemplados. La expresion "disfuncion de Hec1" como se usa en el presente documento se refiere a cualquier anomalfa en Hec1, en especial si se refiere a su asociacion con la funcion Nek2 y la senalizacion del punto de control de la mitosis. Tales anomalfas se pueden deber a una o mas de una mutacion (por ejemplo, aumento o reduccion de la afinidad de un companero de union), la sobreexpresion temporal o permanente (por ejemplo, activada por un promotor inapropiado o mutado), la union irreversible o mas fuerte de un activador, la activacion inapropiada por una molecula no fisiologica, etc. Por lo tanto, las enfermedades particularmente contempladas incluyen enfermedades neoplasicas, y en especial enfermedades neoplasicas cancerfgenas (por ejemplo, cancer de mama, cancer de celulas escamosas, cancer de vejiga, cancer gastrico, cancer pancreatico, cancer de la cabeza, cancer del cuello, cancer esofagico, cancer de prostata, cancer colorrectal, cancer de pulmon, cancer renal, cancer ginecologico, o cancer de tiroides). Las enfermedades neoplasicas no cancerfgenas incluyen hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) o de la prostata (por ejemplo, hipertrofia prostatica benigna (BPH)).
Por lo tanto, los inventores tambien contemplan numerosas composiciones farmaceuticas que incluyen los compuestos que se presentan en el presente documento y se contempla generalmente que los compuestos de acuerdo con la materia objeto de la invencion se pueden formular en composiciones farmaceuticas que tienen una cantidad terapeuticamente eficaz de los compuestos contemplados (o una sal farmaceuticamente aceptable, y/o hidrato, y/o profarmaco de los mismos), y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
Se pueden establecer la actividad, toxicidad, y otros parametros farmacologicos y farmacodinamicos para los compuestos que se presentan en el presente documento usando numerosos protocolos conocidos. De forma analoga, se puede establecer la citotoxicidad a traves de un ensayo MTS en diversas lfneas celulares, mientras que la alteracion de la interaccion Hec1-Nek2 se puede monitorizar a traves de inmunoprecipitacion conjunta y un sistema de dos hfbridos de levadura. Se puede llevar a cabo un analisis del ciclo celular mediante la monitorizacion de diversas poblaciones de etapas (por ejemplo, sub-G1, G0/G1, S, etc.), y se puede llevar a cabo la cuantificacion de la desalineacion cromosomica de metafase usando metodos de inmunofluorescencia conocidos en la tecnica. La actividad in vivo se puede establecer usando diversos modelos animales, y en especial modelos de xenoinjerto. Se proporcionan resultados a modo de ejemplo en las tablas y los datos anexos. Por lo tanto, los inventores contemplan una composicion farmaceutica que incluye un vehfculo farmaceuticamente aceptable y los compuestos contemplados en el presente documento en la que los compuestos estan presentes en una concentracion eficaz para alterar la union Hec1-Nek2 en un paciente cuando la composicion se administra al paciente. Los inventores tambien han descubierto que numerosos compuestos de acuerdo con la materia objeto de la invencion fueron biodisponibles tras administracion oral y se pudieron detectar en suero durante periodos prolongados despues de administracion oral o administracion intravenosa (i.v.) (vease posteriormente).
Los compuestos contemplados se pueden formular con uno o mas vehfculos farmaceuticamente aceptables no toxicos, formulados preferentemente para administracion oral en forma solida o lfquida, o para inyeccion parenteral. De ese modo, se ha de entender que las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la materia objeto de la invencion se pueden administrar a seres humanos y otros animales usando diversas rutas, incluyendo por via oral, optica, rectal, parenteral, intraperitoneal, vaginal, o topica.
Por ejemplo, las composiciones farmaceuticas adecuadas para inyeccion comprenden preferentemente soluciones, dispersiones, emulsiones, o suspensiones acuosas o no acuosas esteriles farmaceuticamente aceptables, asf como polvos esteriles para reconstitucion en soluciones o dispersiones inyectables esteriles antes de su uso. Algunos ejemplos de vehfculos, diluyentes, disolventes, o excipientes acuosos y no acuosos incluyen agua, etanol, polioles (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, etc.), y las mezclas adecuadas de los mismos, aceites, y esteres organicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo). Las composiciones contempladas tambien pueden contener diversos ingredientes activos, incluyendo conservantes, agentes humectantes, agentes emulgentes, y/o agentes dispersantes. La esterilidad se puede asegurar mediante la inclusion de agentes antibacterianos y/o antifungicos (por ejemplo, parabeno, fenol acido sorbico, clorobutanol, etc.). Cuando sea apropiado, se pueden incluir agentes osmoticamente activos (por ejemplo, azucares, cloruro de sodio, etc.).
Como alternativa, las composiciones contempladas se pueden formular en formas de dosificacion solidas para administracion oral, y por lo tanto pueden ser capsulas, comprimidos, pfldoras, polvos, y granulos. En las formas de dosificacion solidas preferentes, el compuesto contemplado se mezcla con al menos uno de un excipiente o vehfculo farmaceuticamente aceptable (por ejemplo, citrato de sodio o fosfato dicalcico), una carga o diluyente (por ejemplo, almidon, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, o acido silfcico), un aglutinante (por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, etc.), un humectante (por ejemplo, glicerol), un agente disgregante (por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidon de patata o tapioca, acido algfnico, ciertos silicatos, o carbonato de sodio), de un agente de retardo de solucion (por ejemplo, parafina), un acelerador de absorcion (por ejemplo, compuesto de amonio cuaternario), un agente humectante (por ejemplo, alcohol cetflico y monoestearato de glicerol), y absorbentes (por ejemplo, caolfn, o arcilla bentonita), y un lubricante (por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, lauril sulfato de sodio).
Tambien se pueden emplear composiciones solidas de un tipo similar como cargas en capsulas de gelatina de relleno blando y duro usando excipientes tales como lactosa o azucar de leche asf como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificacion solidas de comprimidos, grageas, capsulas, pfldoras, y granulos se pueden preparar con revestimientos y carcasas tales como revestimientos entericos y otros revestimientos bien conocidos en la tecnica de formulacion farmaceutica. Las composiciones contempladas tambien se pueden formular para liberar el ingrediente o ingredientes activos solamente o, preferentemente, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de forma retrasada. Algunos ejemplos de composiciones incorporadas que se pueden usar incluyen sustancias polimericas y ceras. Los compuestos contemplados tambien pueden estar en forma microencapsulada, si fuera apropiado, con uno o mas de los excipientes mencionados anteriormente.
Las formas de administracion lfquidas para administracion oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas de los compuestos activos, las formas de dosificacion lfquidas pueden contener diluyentes inertes usados habitualmente en la tecnica (por ejemplo, agua, u otro disolvente, agentes de solubilizacion), emulgentes (por ejemplo, alcohol etflico, alcohol isopropflico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencflico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida), aceites (y en particular, los aceites de semilla de algodon, cacahuete, mafz, germen, oliva, ricino, y sesamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurflico, polietilenglicoles y esteres de sorbitan de acidos grasos, y las mezclas de los mismos. Ademas de los diluyentes inertes, las composiciones orales tambien pueden incluir adyuvantes tales como agentes de humectacion, emulgentes y agentes de suspension, edulcorantes, aromatizantes, y agentes perfumantes.
Los compuestos de acuerdo con la materia objeto de la invencion tambien se pueden administrar en forma de liposomas, que pueden ser unilamelares, oligolamelares, o polilamelares. Las composiciones contempladas en forma de liposomas puede contener ademas estabilizantes, conservantes, excipientes, etc. Los lfpidos preferentes para la formacion de liposomas incluyen fosfolfpidos y las fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturales como sinteticas. Los metodos para formar liposomas se conocen la tecnica (vease, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), pag. 33 y siguientes).
Los niveles de dosificacion reales de los compuestos contemplados en las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la materia objeto de la invencion se pueden variar de un modo tal que se pueda obtener una cantidad de compuesto o compuestos contemplados que sea eficaz para conseguir la respuesta terapeutica deseada para un paciente, composicion, y modo de administracion particulares. De ese modo, el nivel de dosificacion seleccionado dependera de diversos factores, que incluyen la actividad del compuesto particular, la ruta de administracion, la gravedad de la afeccion que se va a tratar, y las condiciones y el historial medico previo del paciente que se va a tratar. Sin embargo, esta dentro de la habilidad en la tecnica que se comience con dosis del compuesto a niveles inferiores que lo requerido para conseguir el efecto terapeutico deseado y aumentar gradualmente la dosificacion hasta que se consiga el efecto deseado. Se contempla que los intervalos de concentraciones especfficos en un paciente puedan tener efectos deseables no descubiertos para concentraciones inferiores y superiores a tales intervalos especfficos. Por lo tanto, en algunas realizaciones del concepto de la invencion, se pueden monitorizar las concentraciones de uno o mas compuestos del concepto de la invencion en una muestra obtenida de un paciente con el fin de mantener la concentracion de tal compuesto o compuestos dentro del intervalo deseado. De forma analoga, se contempla que se pueda utilizar la caracterizacion genetica de un paciente para proporcionar directrices en lo que se refiere a la eficacia y las dosificaciones adecuadas para los compuestos del concepto de la invencion. En general, se pueden administrar niveles de dosificacion de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg, mas preferentemente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 50 mg de compuesto contemplado por kilogramo de peso corporal por dfa por via oral a un paciente mamffero. Si se desea, la dosis diaria eficaz se puede dividir en multiples dosis con fines de administracion, por ejemplo, de dos a cuatro dosis separadas al dfa. Por lo tanto, las formulaciones contempladas incluyen especialmente las adecuadas para administracion oral, administracion parenteral, para administracion en forma de crema, o en forma de gotas oculares u otra formulacion topica lfquida.
Sorprendentemente, se ha descubierto que los inhibidores de Hec1 exhiben un efecto sinergico con inhibidores quimioterapeuticos seleccionados. Entre otros inhibidores quimioterapeuticos, compuestos que incluyen Taxol, vincristina, y vinblastina mostraron efectos sinergicos. Tambien se puede esperar que los inhibidores de Hec1 tengan efectos sinergicos con respecto a los inhibidores de la formacion o polimerizacion de tubulina, asf como los inhibidores de pretubulina. De ese modo, los inhibidores quimioterapeuticos adecuados pueden incluir uno o mas farmacos que interfieren con la formacion o degradacion de microtubulos. Por lo tanto, cualquier farmaco que afecte a la division celular y/o cualquier antimetabolito se consideran utiles en combinacion con los inhibidores de Hec1 contemplados en el presente documento.
Ademas, se ha de observar que las composiciones farmaceuticas contempladas tambien pueden incluir compuestos farmaceuticamente activos adicionales, y los compuestos farmaceuticamente activos adicionales especialmente contemplados incluyen agentes antineoplasicos, que pueden actuar sobre la replicacion del ADN, el ciclo celular, el metabolismo celular, la angiogenesis o inducir apoptosis. Los agentes activos adicionales adecuados incluyen agentes inmunologicamente activos (por ejemplo, agentes antiinflamatorios, inmunosupresores, esteroides, interferones (alfa, beta, o gamma) y fragmentos de los mismos, y las moleculas que aumentan o suprimen selectivamente la expresion de citoquinas Th1 y/o Th2). Otros agentes activos adecuados mas incluyen agentes antibacterianos y antivfricos, farmacos que estimulan o modifican el metabolismo, farmacos neurologicamente activos, y/o farmacos analgesicos. Por supuesto, se ha de reconocer que los compuestos farmaceuticamente activos adicionales se pueden incluir en la misma composicion farmaceutica, o se pueden administrar por separado, y el experto habitual en la materia podra determinar con facilidad la programacion y la ruta de una administracion conjunta adecuada de los compuestos farmaceuticamente activos adicionales.
Ejemplos
Sfntesis a modo de ejemplo de inhibidores de Hec1:
Los compuestos que se definen mediante las reivindicaciones son ejemplos de la invencion. Los otros compuestos son ejemplos de referencia. Los compuestos contemplados se pueden preparar mediante numerosas rutas sinteticas, y lo que sigue a continuacion se proporciona unicamente para dar directrices a modo de ejemplo. Aunque el siguiente esquema se puede usar para preparar la mayorfa de los compuestos que se presentan en el presente documento, otros compuestos pueden requerir modificaciones menores del esquema general que seran muy evidentes para el experto en la materia.
Ruta I a modo de ejemplo
Figure imgf000017_0001
El esquema anterior ilustra un metodo para la sfntesis de los 4-aril-2-aminotiazoles E. Los compuestos aromaticos de estructura A, que incluyen bencenos sustituido, piridina, u otro compuesto heterocfclico (5, 6, o 7 miembros) se hacen reaccionar con cloruro de acetilo en presencia de AlCh para proporcionar los arenos acetilados B. La bromacion de los arenos acetilados da los arenos Br-acetilados C, que se permiten reaccionar con tiourea para generar los aminotiazoles D con un sustituyente arilo en la posicion C-4. Los aminotiazoles reaccionan con diferentes acidos para dar los 4-aril-2-aminotiazoles E finales.
Sfntesis de A.
Figure imgf000017_0002
El compuesto A se puede preparar mediante los dos reactivos anteriores con o sin catalizador y/o ligando y/o base. Los catalizadores incluyen Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCh, Cul, Cu, CuBr, CuBr2, Cu2O, y otro metal de transicion. Los ligandos incluyen PPh3, X-Phos, y otros ligandos de fosfina. Las bases incluyen Et3N, Me3N, DIPEA, K2CO3, Na2CO3, DMAP, K3PO4, etc. El compuesto A tambien se puede preparar mediante la inversion de la sustitucion de Y y Z en los sustratos como se muestra en el siguiente esquema.
Figure imgf000017_0003
Acetilacion de A.
Figure imgf000017_0004
La acetilacion de A se puede conseguir mediante el uso de los diferentes reactivos que se muestran en el Esquema anterior.
Bromacion de B.
Figure imgf000018_0001
Los agentes de bromacion incluyen Br2, HBr, NBS, TBABr3, CuBr2, etc. en diversos disolventes, incluyendo eter, THF, hidrocarburos halogenados, ester, etc.
Amidacion de Aminotiazoles
Figure imgf000018_0002
Los agentes de acoplamiento incluyen CDI, EDC, CDC, etc.
Figure imgf000018_0003
X = CI o Br; base = Et3N, Me3N, DIPEA, K2CO3, Na2CO3, DMAP, etc.
Ruta II a modo de ejemplo
Figure imgf000018_0004
o
Figure imgf000019_0001
10
Ruta III a modo de ejemplo
Figure imgf000019_0002
El esquema anterior ilustra un metodo para la sfntesis de los 4-aril-2-aminotiazoles E. Los compuestos aromaticos de estructura A, que incluyen benceno sustituido, piridina, u otro compuesto heterocfclico (5, 6, o 7 miembros) se hacen reaccionar con cloruro de acetilo en presencia de AlCh para proporcionar los arenos acetilados B. La bromacion de B da los arenos Br-acetilados C, que se permite que reaccionen con tiourea para generar los aminotiazoles D con un sustituyente arilo en la posicion C-4. Los aminotiazoles preparados de ese modo reaccionan a continuacion con diferentes acidos para dar los 4-aril-2-amidotiazoles E finales.
Acetilacion de Ar1:
Figure imgf000020_0001
X = OH, CI, Br, OAlquilo, OArilo
Acido de Lewis = AlCh, ZnCh, BiCh, acido conc.
La acetilacion de Ar1 se puede conseguir mediante el uso de los diferentes reactivos que se muestran en el Esquema anterior.
Bromacion del Acetil Ar1:
Figure imgf000020_0005
Los agentes de bromacion adecuados incluyen Br2, HBr, NBS, TBABr3, CuBr2, etc. en diversos disolventes, incluyendo eter, THF, hidrocarburos halogenados, ester, etc.
Amidacion de Aminotiazoles:
Figure imgf000020_0002
Los agentes de acoplamiento adecuados incluyen CDI, EDC, CDC, etc.
Figure imgf000020_0003
X es por lo general CI o Br; la base es por lo general Et3N, Me3N, DIPEA, K2CO3, Na2CO3, DMAP, etc. Como alternativa, los 4-Aril-2-amidotiazoles se pueden preparar como sigue a continuacion:
Figure imgf000020_0004
Como alternativa, el acoplamiento se puede llevar a cabo como sigue a continuacion:
Figure imgf000021_0001
A una solucion de 4-ariltiazol-2-amina (1,0 eq) en CH2CI2 se anadio trietilamina (3,0 eq) o DMAP (3,0 eq) seguido de ariloxicloruro (1,5 eq) o clorhidrato de ariloxicloruro (1,5 eq). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida y se anadio a agua caliente. El precipitado resultante se filtro, y se seco al vacfo para dar los correspondientes 4-aril-2-amidotiazoles.
En un procedimiento alternativo para la sfntesis de 4-Aril-2-amidotiazoles, a una suspension de acido arilcarboxflico (1,5 eq) en diclorometano se anadio 1,1 '-carbonildiimidazol (CDI, 3,0 eq). Despues de agitarse a temperatura ambiente durante 2,0 h, la solucion se anadio a 4-ariltiazol-2-amina (q.O eq). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro y el residuo se redisolvio en diclorometano. La solucion se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4, y se concentro a presion reducida para dar los correspondientes 4-aril-2-amidotiazoles. Para ejemplos especfficos de sfntesis, vease a continuacion.
Sfntesis de compuestos a modo de ejemplo y compuestos intermedios relacionados
W-{4-(4-(Dimetilamino)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (1)
Figure imgf000021_0002
1- (4-Amino-2,6-dimetilfenil)-2-bromoetanona (1-2). Una solucion de N-(4-(2-bromoacetil)-3,5-dimetilfenil)acetamida (1-1, 6,92 g, 24,4 mmol) en 20,0 ml de etanol y 10,2 ml de acido clorhfdrico concentrado se calento a reflujo durante 1,5 h. La solucion se concentro y se anadieron acetato de etilo (100 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (100 ml). La fase organica se recogio, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 1-(4-amino-2,6-dimetilfenil)-2-bromoetanona (1-2, 5,04 g) en forma de un solido de color amarillo, que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
2- Bromo-1-(4-(dimetilamino)-2,6-dimetilfenil)etanona (1-3). Una mezcla de 1-(4-amino-2,6-dimetilfenil)-2-bromoetanona (1-2, 2,80 g, 11,6 mmol), yoduro de metilo (8,21 g, 57,8 mmol) y carbonato de potasio (4,80 g, 34,7 mmol) en 11,6 ml de acetona se agito a 40 °C durante 2,0 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro y se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (20 % de EtOAc en hexanos) para dar 2-bromo-1-(4-(dimetilamino)-2,6-dimetilfenil)etanona (1-3, 0,60 g) en forma de un aceite de color pardo: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 66,35 (s, 2 H), 4,23 (s, 2 H), 2,96 (s, 6 H), 2,29 (s, 6 H).
4-(4-(Dimetilamino)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina (1-4). Una mezcla de 2-bromo-1-(4-(dimetilamino)-2,6-dimetilfenil)etanona (1-3, 0,900 g, 3,33 mmol) y tiourea (0,250 g, 3,33 mmol) en EtOH al 95 % (4,8 ml) se calento a reflujo durante 60 min. La solucion se concentro y se anadieron agua (30 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (1,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice para dar 4-(4-(dimetilamino)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina (1-4, 0,50 g) en forma de solidos de color pardo con un 61 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 66,45 (s, 2 H), 6,25 (s, 1 H), 4,90 (s a, 2 H), 2,93 (s, 6 H), 2,15 (s, 6 H).
W-{4-(4-(Dimetilamino)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (1). A una solucion de 4-(4-(dimetilamino)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina (1-4, 0,50 g, 2,0 mmol) en CH2Cl2 (5,1 ml) se anadio trietilamina (0,61 g, 6,1 mmol) seguido de clorhidrato de cloruro de isonicotinoflo (0,54 g, 3,0 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida y se anadio agua caliente. El precipitado resultante se filtro y se seco al vacfo para dar W-{4-(4-(dimetilamino)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (1, 0,55 g) en forma de solidos de color amarillo con un 77 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 58,64 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 6,74 (s, 1 H), 6,12 (s, 2 H), 2,89 (s, 6 H), 1,91 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 352,6 (M H)+.
A/-{5-Bromo-4-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (2)
Figure imgf000022_0001
W-{4-(4-(4-Metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}acetamida(2-2). A una solucion de 4-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina (2-1, 500 mg, 1,5 mmol) en anhfdrido acetico (2,0 ml) se anadio acetato de sodio (125,7 mg, 1,5 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1,0 h. Se anadio agua a la solucion y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar W-{4-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}acetamida (2-2, 465 mg) en forma de un aceite de color amarillo con un 82 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 512,09 (s, 1 H), 6,96-7,03 (m, 5 H), 6,64 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 2,01 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 368,9 (M H)+.
W-{5-Bromo-4-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}acetamida (2-3). A una solucion de N-{4-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}acetamida (2-2, 465 mg, 1,3 mmol) en acido acetico (10,2 ml) se anadio bromo (0,060 ml, 1,3 mmol) gota a gota. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4,0 h. Se anadio agua a la solucion y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar N-{5-bromo-4-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}acetamida (2-3, 547 mg) en forma de solidos de color blanco, que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
5-Bromo-4-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina (2-4). Una solucion en metanol (10,0 ml) que contenfa W-{5-bromo-4-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}acetamida (2-3, 465 mg, 1,3 mmol) y acido clorhfdrico 6 N (6,0 ml) se calento a reflujo durante 4,0 h. Se anadio a la solucion NaOH acuoso al 10 % y los solidos resultantes se recogieron para dar 5-bromo-4-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina (2-4, 325 mg) en forma de solidos de color blanco con un 55 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 56,97-7,04 (m, 4 H), 6,65 (s, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 2,03 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 405,3, 407,2 (M H)+.
W-{5-Bromo-4-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (2). A una solucion de 5-bromo-4-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina (2-4, 325 mg, 0,70 mmol) en cH2Cl2 (10 ml) se anadio trietilamina (0,50 ml, 1,7 mmol) seguido de clorhidrato de cloruro de isonicotinoflo (302,5 mg, 3,4 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida y se anadio agua caliente. El precipitado resultante se filtro, y se seco al vacfo para dar N-{5-bromo-4-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (2, 345 mg) en forma de solidos de color blanco con un 99 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 5 13,3 (s, 1 H), 8,82 (m, 2 H), 7,98 (m, 2 H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,70 (s, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 1,99 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 509,6, 511,1 (M H)+.
W-{4-(2-Cloro-4-(4-metoxifenilsulfanil)-6-metilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (3)
Figure imgf000023_0001
1- (2-Cloro-4-(4-metoxifenilsulfanil)-6-metilfenil)etanona (3-2). Una mezcla de 1-(2-cloro-4-yodo-6-metilfenil)etanona (3-1, 0,720 g, 2,44 mmol), 4-metoxibencenotiol (0,45 ml, 3,7 mmol), oxido de cobre(I) (17,0 mg, 0,12 mmol) e hidroxido de potasio (0,34 g, 6,1 mmol) en DMF (2,2 ml) y H2O (0,5 ml) se calento a reflujo durante 20 h. La mezcla se inactivo con H2O y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se recogio, se seco sobre MgSO4(s), y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar 1-(2-cloro-4-(4-metoxifenilsulfanil)-6-metilfenil)etanona (3-2, 0,10 g, 0,33 mmol) en forma de un aceite de color amarillo con un 13 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 67,44 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H).
2- Bromo-1-(2-cloro-4-(4-metoxifenilsulfanil)-6-metilfenil)etanona (3-3). A una solucion de 1-(2-cloro-4-(4-metoxifenilsulfanil)-6-metilfenil)etanona (3-2, 0,10 g, 0,33 mmol) en acetonitrilo (6,0 ml) se anadio TBABr3 (0,16 g, 0,33 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(2-cloro-4-(4-metoxifenilsulfanil)-6-metilfenil)etanona (3-3, 0,127 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-(2-Cloro-4-(4-metoxifenilsulfanil)-6-metilfenil)tiazol-2-ilamina (3-4). Una mezcla de 2-bromo-1-(2-cloro-4-(4-metoxifenilsulfanil)-6-metilfenil)etanona (3-3, 0,127 g) y tiourea (30 mg, 0,33 mmol) en EtOH al 95 % (3,0 ml) se calento a reflujo durante 60 min. La solucion se concentro a presion reducida y el residuo se redisolvio en acetato de etilo. La solucion se lavo con NaHCO3 saturado acuoso, se seco sobre MgSO4(s), y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para dar 4-(2-cloro-4-(4-metoxifenilsulfanil)-6-metilfenil)tiazol-2-ilamina (3-4, 70 mg, 0,19 mmol) en forma de solidos de color amarillo con un 58 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 67,44 (m, 2 H), 6,97 (d, J = 1,45 Hz, 1 H), 6,93 (m, 3 H), 6,34 (s, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H); ESI-MS m/z 363,1 (M H)+.
W-{4-(2-Cloro-4-(4-metoxifenilsulfanil)-6-metilfenil)-tiazol-2-il}isonicotinamida (3). El Compuesto 3 se sintetizo a partir de la reaccion de 3-4 (70 mg, 0,19 mmol) con DMAP (46 mg, 0,38 mmol) e clorhidrato de cloruro de isonicotinoflo (44 mg, 0,25 mmol). La reaccion proporciono el compuesto 3 (42 mg, 89,9 mmol) con un 47 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,82 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,70 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,92 (s, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 466,1 (M - H)-.
N-{4-(4-(Ciclopropilmetoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (4)
Figure imgf000024_0001
1- (4-(Ciclopropilmetoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (4-3). Una mezcla agitada vigorosamente de 1-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)etanona (4-2, 1,00 g, 10,9 mmol), clorometilciclopropano (4-1, 1,22 g, 7,4 mmol) y carbonato de potasio en polvo (1,54 g, 11,1 mmol) en DMF (10,0 ml) se calento a 80 °C durante 16 h en atmosfera de N2. La mezcla se dejo enfriar y se filtro a traves de tierra de diatomeas. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con carbonato de sodio saturado acuoso y se seco sobre Na2SO4. La solucion se concentro a presion reducida para proporcionar 1-(4-(ciclopropilmetoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (4-3, 1,61 g) en forma de solidos de color blanquecino con un 99 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 56,55 (s, 2 H), 3,77 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 2,27 (s, 6 H), 1,19 (s, 1 H), 0,64 (m, 2 H), 0,33 (m, 2 H).
2- Bromo-1-(4-(ciclopropilmetoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (4-4). A una solucion de 1-(4-(ciclopropilmetoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (4-3, 1,60 g, 7,3 mmol) en acetonitrilo (20,0 ml) se anadio TBABr3 (3,66 g, 7,4 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 80 min. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(4-(ciclopropilmetoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (4-4, 2,08 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 56,57 (s, 2 H), 4,25 (s, 2 H), 3,78 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,22 (s, 6 H), 1,19 (s, 1 H), 0,64 (m, 2 H), 0,33 (m, 2 H).
4-(4-(Ciclopropilmetoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina (4-5). Una mezcla de 2-bromo-1-(4-(ciclopropilmetoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (4-4, 2,06 g, 7,0 mmol) y tiourea (0,61 g, 8,0 mmol) en EtOH al 95 % (30,0 ml) se calento a reflujo durante 60 min. La solucion se concentro y se anadieron agua (50,0 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (1,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se lavo con agua caliente. Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar 4-(4-(ciclopropilmetoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina (4-5, 1,18 g) en forma de solidos de color amarillo con un 61 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 59,00 (s, 2 H), 6,73 (s, 2 H), 3,81 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 2,10 (s, 6 H), 1,19 (s, 1 H), 0,55 (m, 2 H), 0,30 (m, 2 H).
W-{4-(4-(Ciclopropilmetoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (4). A una solucion de 4-(4-(ciclopropilmetoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina (4-5, 0,410 g, 1,51 mmol) en CH2Ch (10 ml) se anadio trietilamina (1,0 ml, 7,2 mmol) seguido de clorhidrato de cloruro de isonicotinoflo (0,470 g, 2,62 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida y se anadio agua. El precipitado resultante se filtro, y se recristalizo en tolueno para dar N- {4-(4-(ciclopropilmetoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (4, 0,41 g) en forma de solidos de color amarillo claro con un 72 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 513,0 (s, 1 H), 8,80 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 7,99 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,10 (s, 1 H), 6,68 (s, 2 H), 3,81 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,06 (s, 6 H), 1,21 (s, 1 H), 0,57 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 0,32 (d, J = 5,7 Hz, 2 H). ESI-MS: m/z 380,3 (M H)+.
N-{4-(4-(6-Hidroxipiridin-3-iloxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (5)
Figure imgf000025_0001
2-Bromo-1-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)etanona (5-1). A una solucion de 1-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)etanona (4-2, 1,60 g, 10,0 mmol) en acetonitrilo (30,0 ml) se anadio TBABr3 (4,82 g, 10,0 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 90 min. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)etanona (5-1, 2,34 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-(2-Aminotiazol-4-il)-3,5-dimetilfenol (5-2). Una mezcla de 2-bromo-1-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)etanona (5-1, 2,43 g, 10,0 mmol) y tiourea (1,37 g, 18,0 mmol) en EtOH al 95 % (30 ml) se calento a reflujo durante 120 min. La solucion se concentro y se anadio agua (50 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (5,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se lavo con una solucion de EtOAc al 50 % en hexanos. Los solidos se secaron al vacfo para dar 4-(2-aminotiazol-4-il)-3,5-dimetilfenol (5-2, 1,74 g) en forma de solidos de color amarillo palido con un 79 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,7 (s, 2 H), 6,17(s, 2 H), 5,97 (s, 1 H), 1,71 (s, 6 H).
N-(4-(4-Hidroxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (5-3). A una suspension de clorhidrato de acido isonicotfnico (1,48 g, 10,0 mmol, 1,2 eq) en DMF se anadieron EdC (3,90 g, 2,0 eq), HOBt (2,7 g, 2,0 eq) y NEt3 (3,03 g, 3,0 eq). Despues de agitarse a temperatura ambiente durante 1,0 h, se anadio a la solucion 4-(2-aminotiazol-4-il)-3,5-dimetilfenol (5-2, 2,2 g, 1,0 eq). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro y el residuo se redisolvio en EtOAc. La solucion se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4, y se concentro a presion reducida para dar un solido de color pardo. El solido de color pardo se lavo con EtOAc al 50 % en hexanos para dar 5-3 (2,08 g) en forma de solidos de color blanco con un 64 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 69,29 (s, 1 H), 8,80 (d, 2 H), 7,98 (d, 2 H), 7,06 (s, 1 H), 6,51 (s, 2 H), 2,01 (s, 6 H).
W-{4-(4-(6-Hidroxi-piridin-3-iloxi)-2,6-dimetil-fenil)-tiazol-2-il}isonicotinamida (5). A una solucion de N-(4-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)-tiazol-2-il)isonicotinamida (5-3, 325 mg, 1,0 mmol) en DMF (15 ml) se anadieron carbonato de cesio (650 mg, 2,0 mmol, 2,0 eq) y Cu (19,5 mg, 0,30 mmol, 0,30 eq). La mezcla se agito a 80-90 °C durante 60 min. Se anadio 5-bromo-2-hidroxipiridina (261 mg, 1,5 mmol) a la solucion y la mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante un periodo adicional de 24 h. La solucion se inactivo con agua (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre (gel de sflice NH, hexano/acetato de etilo = 3/1-1/3) para dar 5 (0,75 g) con un 18 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 68,31 (d, J = 5,0 Hz, 2 H), 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,60 (d, J = 4,76 Hz, 1 H), 6,49 (s, 2 H), 5,42 (s, 1 H), 2,04 (s, 6 H), ESI-MS = m/z 417,2 (M - H)'.
W-{4-(2,6-Dimetil-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (6)
Figure imgf000026_0001
1- (2,6-Dimetil-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)etanona (6-1). Una mezcla de 1-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)etanona (4-2, 2,15 g, 13,1 mmol), 2-cloropirimidina (1,00 g, 8,73 mmol), cobre (55,0 mg, 0,87 mmol) y carbonato de potasio (3,62 g, 26,2 mmol) en 17,5 ml de DMF se agito a 100 °C durante 3,0 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 50 % en hexanos como eluyente) para dar 1-(2,6-dimetil-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)etanona (6-1, 1,16 g) en forma de solidos de color blanco con un 55 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,58 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 7,05 (t, 1 H), 6,87 (s, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,27 (s, 6 H).
2- Bromo-1-(2,6-dimetil-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)etanona (6-2). A una solucion de 1-(2,6-dimetil-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)etanona (6-1, 1,16 g, 4,79 mmol) en acetonitrilo (9,6 ml) se anadio TBABr3 (2,31 g, 4,79 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(2,6-dimetil-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)etanona (6-2, 1.8 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-(2,6-Dimetil-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)tiazol-2-amina (6-3). Una mezcla de 2-bromo-1-(2,6-dimetil-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)etanona (6-2, 1,54 g, 4,79 mmol) y tiourea (0,370 g, 4,86 mmol) en EtOH al 95 % (6,9 ml) se calento a reflujo durante 60 min. La solucion se concentro y se anadio agua y Na2CO3 acuoso saturado (1,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno. Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar 4-(2,6-dimetil-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)tiazol-2-amina (6-3, 0,23 g) en forma de solidos de color pardo con un 9,1 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 68,64 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 7,25 (m, 1 H), 6,99 (s a, 2 H), 6,89 (s, 2 H), 6,41 (s, 1 H), 2,11 (s, 6 H).
W-{4-(2,6-Dimetil-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (6). A una solucion de 4-(2,6-dimetil-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)tiazol-2-amina (6-3, 0,23 g, 0,77 mmol) en THF (3,9 ml) se anadio trietilamina (0,23 g, 2,30 mmol) seguido de clorhidrato de cloruro de isonicotinoflo (0,27 g, 1,52 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 60 °C durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida. El precipitado resultante se recristalizo en MeOH para dar /V-{4-(2,6-dimetil-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (6, 0,12 g) en forma de solidos de color amarillo con un 38 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,75 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,58 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,04 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 6,70 (s, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 1,97 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 403,8 (M H)+.
W-{4-(2,6-Dimetil-4-(pirazin-2-iloxi)fenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (7)
Figure imgf000027_0001
1- (2,6-Dimetil-4-(pirazin-2-iloxi)fenil)etanona (7-1). Una mezcla de 1-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)etanona (4-2, 4,66 g, 28,4 mmol), 2-cloropirazina (2,50 g, 21,8 mmol), cobre (277 mg, 4,36 mmol) y carbonato de potasio (9,05 g, 65,5 mmol) en 43,7 ml de DMF se agito a 100 °C durante una noche. A la mezcla de reaccion se anadio agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, se concentro a presion reducida, y se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 50 % en hexanos como eluyente) para dar 1-(2,6-dimetil-4-(pirazin-2-iloxi)fenil)etanona (7-1, 4,65 g) en forma de aceites de color pardo: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 68,43 (s a, 1 H), 8,29 (s a, 1 H), 8,14 (s a, 1 H), 6,83 (s, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,27 (s, 6 H).
2- Bromo-1-(2,6-dimetil-4-(pirazin-2-iloxi)fenil)etanona (7-2). A una solucion de 1-(2,6-dimetil-4-(pirazin-2-iloxi)fenil)etanona (7-1, 4,65 g, 19,2 mmol) en acetonitrilo (38,4 ml) se anadio TBABr3 (9,26 g, 19,2 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(2,6-dimetil-4-(pirazin-2-iloxi)fenil)etanona (7-2, 7,6 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-(2,6-Dimetil-4-(pirazin-2-iloxi)fenil)tiazol-2-amina (7-3). Una mezcla de 2-bromo-1-(2,6-dimetil-4-(pirazin-2-iloxi)fenil)etanona (7-2, 6,16 g, 19,2 mmol) y tiourea (1,46 g, 19,2 mmol) en EtOH al 95 % (27,4 ml) se calento a reflujo durante 60 min. La solucion se concentro y se anadieron agua y Na2CO3 acuoso saturado (1,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno. Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar 4-(2,6-dimetil-4-(pirazin-2-iloxi)fenil)tiazol-2-amina (7-3, 3,07 g) en forma de solidos de color pardo con un 54 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 68,40 (s, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 6,86 (s, 2 H), 6,31 (s, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 2,18 (s, 6 H).
W-{4-(2,6-Dimetil-4-(pirazin-2-iloxi)fenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (7). A una solucion de 4-(2,6-dimetil-4-(pirazin-2-iloxi)fenil)tiazol-2-amina (7-3, 0,500 g, 1,68 mmol) en THF (8,4 ml) se anadio trietilamina (0,510 g, 5,03 mmol) seguido de clorhidrato de cloruro de isonicotinoflo (0,750 g, 4,21 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida y se anadio agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida. El precipitado resultante se recristalizo en tolueno para dar W-{4-(2,6-dimetil-4-(pirazin-2-iloxi)fenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (0,17 g) en forma de solidos de color amarillo con un 25 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 68,76 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,42 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 8,13 (m, 1 H), 7,67 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,84 (s, 1 H), 6,68 (s, 2 H), 1,98 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 403,8 (M H)+.
W-{4-(4-(5-Metoxipirimidin-2-iloxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (8)
Figure imgf000028_0001
1- {4-((5-Metoxipirimidin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}etanona (8-2). Se suspendieron 2-cloro-5-metoxipirimidina (8-1, 5,13 g, 35,6 mmol) y 1-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)etanona (4-2, 6,10 g, 37,2 mmol) en DMF (80,0 ml) y se anadieron cobre en polvo (0,78 g, 7,8 mmol) y carbonato de potasio (15,31 g, 0,11 mol). La reaccion se calento a 120 °C durante 16 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con EtOAc (90 ml). La fase organica se lavo con NaOH al 15 % y agua, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice (EtOAc al 40 % en hexanos como eluyente) para dar 1-{4-((5-metoxipirimidin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}etanona (8-2, 2,33 g) en forma de solidos de color amarillo claro con un 24 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 68,41 (s, 2 H), 6,86 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H),2,18(s, 6 H).
2- Bromo-1-{4-((5-metoxipirimidin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}etanona (8-3). A una solucion de 1-{4-((5-metoxipirimidin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}etanona (8-2, 0,34 g, 1,2 mmol) en acetonitrilo (4,0 ml) se anadio TBABr3 (0,65 g, 1,3 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 80 min. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-{4-((5-metoxipirimidin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}etanona (8-3, 0,51 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-{4-((5-Metoxipirimidin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-amina(8-4). Una mezcla de 2-bromo-1-{4-((5-metoxipirimidin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}etanona (8-3, 0,51 g, 1,5 mmol) y tiourea (0,13 g, 1,6 mmol) en EtOH al 95 % (10,0 ml) se calento a reflujo durante 60 min. La solucion se concentro y se anadio agua (10 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (1,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se lavo con agua caliente. Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar 4-{4-((5-metoxipirimidin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-amina (8-4, 0,41 g) en forma de solidos de color amarillo con un 86 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 69,00 (s, 2 H), 8,41 (s, 2 H), 6,99 (s, 2 H), 6,88 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 2,17 (s, 6 H).
W-(4-{4-((5-Metoxipirimidin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-il)isonicotinamida (8). A una solucion de 4-{4-((5-metoxipirimidin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-amina (8-4, 0,41 g, 1,23 mmol) en CH2Cl2 (6,0 ml) se anadio trietilamina (1,0 ml, 7,2 mmol) seguido de clorhidrato de cloruro de isonicotinoflo (0,35 g, 1,94 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida y se anadio agua. El precipitado resultante se filtro, y se recristalizo en tolueno para dar W-(4-{4-((5-metoxipirimidin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-il)isonicotinamida (8, 0,37 g) en forma de solidos de color amarillo claro con un 72 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 6 13,0 (s, 1 H), 8,80 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 8,42 (s, 2 H), 7,99 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,10 (s, 1 H), 6,68 (s, 2 H), 3,81 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,06 (s, 6 H), 1,21 (s, 1 H), 0,57 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 0,32 (d, J = 5,7 Hz, 2 H). ESI-MS: m/z 433,8 (M H)+.
N-{4-(4-(6-Metoxipiridin-3-iloxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (9)
Figure imgf000029_0001
W-{4-(4-(6-Metoxi-piridin-3-iloxi)-2,6-dimetil-fenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (9). A una solucion de N-(4-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (5-3, 1,92 g, 5,91 mmol) en DMF (15 ml) se anadieron carbonato de cesio (2,41 g, 7,39 mmol) y Cu (116 mg, 1,78 mmol, 0,30 eq). La mezcla se agito a 80-90 °C durante 60 min. Se anadio 5-bromo-2-metoxi-piridina (9-1, 1,67 g, 8,87 mmol) a la solucion y la mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante un periodo adicional de 24 h. La solucion se inactivo con agua (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice NH, hexano/acetato de etilo = 3/1-1/3) para dar 5 (0,97 g) con un 38 % de rendimiento: RMN 1H (CDCla, 500 MHz) 68,89 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 5,0 Hz, 2 H), 8,02 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,69 (s, 2 H), 3,94 (s, 3H), 2,17 (s, 6 H), ESI-MS = m/z 433,2 (M H)+.
N-(4-(2,6-Dicloro-4-metoxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (10)
Figure imgf000029_0002
1- (2,6-Dicloro-4-metoxifenil)etanona (10-2). Una mezcla de cloruro de aluminio (4,50 g, 33,9 mmol) y cloruro de acetilo (2,40 ml, 33,9 mmol) en CH2Ch (20,0 ml) se agito a 0 °C durante 30 min. A la mezcla de reaccion se anadio lentamente 1,3-dicloro-5-metoxibenceno (10-1, 2,00 g, 11,3 mmol) en CH2Ch (10,0 ml), y la solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante un periodo adicional de 2,0 h. La solucion se basifico con NaHCO3 saturado acuoso. La fase organica se separo, se seco sobre MgSO4(s), y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para dar 1-(2,6-dicloro-4-metoxifenil)etanona (10-2, 1,0 g, 4,6 mmol) en forma de un aceite de color amarillo con un 40 % de rendimiento: RMN 1H (CDCh, 500 MHz) 67,01 (d, J = 1,6 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 1,6 Hz, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H).
2- Bromo-1-(2,6-dicloro-4-metoxifenil)etanona (10-3). A una solucion de 1-(2,6-dicloro-4-metoxifenil)etanona (10-2, 1,0 g, 4,6 mmol) en acetonitrilo (30,0 ml) se anadio TBABr3 (2,2 g, 4,6 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(2,6-dicloro-4-metoxifenil)etanona (10-3, 1,3 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-(2,6-Dicloro-4-metoxifenil)tiazol-2-ilamina (10-4). Una solucion de 2-bromo-1-(2,6-dicloro-4-metoxifenil)etanona (10-3, 1,3 g) y tiourea (0,42 g, 5,5 mmol) en EtOH al 95 % (15,0 ml) se calento a reflujo durante 60 min. La solucion se concentro a presion reducida y el residuo se redisolvio en acetato de etilo. La solucion se lavo con NaHCO3 saturado acuoso, se seco sobre MgSO4, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para dar 4-(2,6-dicloro-4-metoxifenil)tiazol-2-ilamina (10-4, 0,60 g, 2,2 mmol) en forma de solidos de color amarillo con un 47 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 67,08 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 4,88 (s a, 2 H), 3,77 (s, 3 H); ESI-MS m/z 275,1 (M H)+.
N-(4-(2,6-Dicloro-4-metoxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (10). A una solucion de 4-(2,6-dicloro-4-metoxifenil)tiazol-2-ilamina (10-5, 0,10 g, 0,36 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se anadio DMAP (88 mg, 0,72 mmol) seguido de clorhidrato de cloruro de isonicotinoflo (83 mg, 0,47 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida y se anadio agua. El precipitado resultante se recogio y se recristalizo en tolueno para dar N-(4-(2,6-dicloro-4-metoxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (50 mg, 0,13 mmol) en forma de solidos de color blanco con un 37 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 6 8,80 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 7,99 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,22 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 381,4 (M H)+.
W-{4-(2,6-Dimetil-4-(pirazin-2-iltio)fenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (11)
Figure imgf000030_0001
Pirazina-2-tiol (11-2). Una mezcla de 2-cloropirazina (11-1, 2,00 g, 17,5 mmol) y tiourea (1,30 g, 17,5 mmol) en 95 %) EtOH (20 ml) se calento a reflujo durante 16 h. La solucion se concentro, se anadio NaOH acuoso al 10 % (20 ml), y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar pirazina-2-tiol (11-2, 1,96 g) en forma de solidos de color amarillo con un 100 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 68,06 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 2,6 Hz, 2 H), 7,44 (d, J = 2,6 Hz, 1 H); ESI-MS: m/z 113,2 (M H)+.
1- (2,6-Dimetil-4-(pirazin-2-iltio)fenil)etanona (11-3). Una mezcla de 1-(4-yodo-2,6-dimetilfenil)etanona (4-2, 3,20 g, 11,7 mmol), pirazina-2-tiol (11-1, 1,96 g, 17,5 mmol), oxido de cobre(I) (83,5 mg, 0,6 mmol) e hidroxido de potasio (1,64 g, 29,2 mmol) en DMF (9,6 ml) y H2O (2,4 ml) se calento a reflujo durante 24 h. La mezcla se inactivo con H2O (10 ml) y se extrajo con eter (2 x 50 ml). La fase organica se recogio, se seco sobre MgSO4(s), y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 3,0 % en hexanos como eluyente) para proporcionar 1-(2,6-dimetil-4-(pirazin-2-iltio)fenil)etanona (11-3, 755,2 mg) en forma de un aceite de color amarillo con un 25 % de rendimiento: rMn 1H (500 Mhz, CDCh) 68,47 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,28 (s, 2 H), 2,51 (s, 3 H), 2,28 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 259,3 (M H)+.
2- Bromo-1-(2,6-dimetil-4-(pirazin-2-iltio)fenil)etanona (11-4). A una solucion de 1-(2,6-dimetil-4-(pirazin-2-iltio)fenil)etanona (11-3, 4,50 g, 17,4 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se anadio TBABr3 (8,3 g, 17,4 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(2,6-dimetil-4-(pirazin-2-iltio)fenil)etanona (11-4, 4,0 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-(2,6-Dimetil-4-(pirazin-2-iltio)fenil)tiazol-2-amina (11-5). Una mezcla de 2-bromo-1-(2,6-dimetil-4-(pirazin-2-iltio)fenil)etanona (11-4, 4,00 g, 11,9 mmol) y tiourea (902,9 mg, 11,9 mmol) en EtOH al 95 % (15 ml) se calento a reflujo durante 16 h. La solucion se concentro y se anadieron agua (50 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (10,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno (30 ml). Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar 4-(2,6-dimetil-4-(pirazin-2-iltio)fenil)tiazol-2-amina (11-5, 1,56 g) en forma de solidos de color amarillo con un 42 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,43 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,47 (s, 2 H), 6,34 (s, 1 H), 2,24 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 315,2 (M H)+.
W-{4-(2,6-Dimetil-4-(pirazin-2-iltio)fenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (ll, compuesto cubierto por las reivindicaciones). A una solucion de 4-(2,6-dimetil-4-(pirazin-2-iltio)fenil)tiazol-2-amina (11-5, 500 mg, 1,6 mmol) en CH2Cl2 (10,0 ml) se anadio trietilamina (0,7 ml, 4,0 mmol) seguido de clorhidrato de cloruro de isonicotinoflo (707,7 mg, 4,8 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida y se anadio agua caliente. El precipitado resultante se filtro y se seco al vacfo para dar W-{4-(2,6-dimetil-4-(pirazin-2-iltio)fenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (11, 392,5 mg) en forma de solidos de color blanco con un 59 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 613,1 (s, 1 H), 8,81 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 8,50 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 7,41 (s, 2 H), 7,30 (s, 1 H), 2,13 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 420,2 (M H)+.
W-(4-{4-(4-(2-Metoxietoxi)fenoxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-il)isonicotinamida (12)
Figure imgf000031_0001
4-Metilbencenosulfonato de 2-metoxietilo (12-2). A una solucion de 2-metoxietanol (12-1, 5,00 g, 65,7 mmol) en CH2Cl2 (50,0 ml) se anadio trietilamina (18,3 ml, 131,4 mmol) seguido de cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (16,3 mg, 85,4 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. Se anadio a la solucion Na2CO3 acuoso saturado (50,0 ml) y se extrajo con CH2Cl2. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 4-metilbencenosulfonato de 2-metoxietilo (12-2, 10,46 g) en forma de solidos de color amarillo con un 69 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 67,80 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 4,15-4,16 (m, 2 H), 3,57-3,59 (m, 2 H), 3,31 (s, 3 H), 2,44 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 230,8 (M H)+.
4-(2-Metoxietoxi)fenol (12-3). A una solucion de hidruro de sodio al 60 % (436 mg, 18,2 mmol) en DMF (2,0 ml) se anadio hidroquinona (1,0 g, 18,2 mmol) en DMF (10,0 ml) gota a gota. Se anadio a la solucion 4-metilbencenosulfonato de 2-metoxietilo (12-2, 2,10 g, 21,8 mmol) gota a gota. La reaccion se agito a 65 °C durante 16 h. La solucion se enfrio a temperatura ambiente, se vertio en H2O en hielo, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 4-(2-metoxietoxi)fenol (12-3, 1,0 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
1- {4-(4-(2-Metoxietoxi)fenoxi)-2,6-dimetilfenil}etanona (12-4). A una solucion de 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanona (12-3, 914 mg, 5,00 mmol), K3PO4 (2,10 g, 10,0 mmol) y 4-(2-metoxietoxi)fenol (12-3, 1,0 g, 6,0 mmol) en tolueno (2,0 ml) se anadio 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (63,8 mg, 0,15 mmol), Pd(OAc)2 (47,3 mg, 0,10 mmol). La reaccion se calento a 100 °C durante 16 h en atmosfera de N2. La solucion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de un lecho pequeno de tierra de diatomeas. La torta se lavo con acetato de etilo (50 ml) y el filtrado combinado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice para dar 1-{4-(4-(2-metoxietoxi)fenoxi)-2,6-dimetilfenil}etanona (12-4, 797,5 mg) en forma de un aceite de color amarillo con un 51 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 66,96-6,97 (m, 4 H), 6,57 (s, 2 H), 4,11-4,13 (m, 2 H), 3,75-3,77 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 2,20 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 315,2 (M H)+.
2- Bromo-1-{4-(4-(2-metoxietoxi)fenoxi)-2,6-dimetilfenil}etanona (12-5). A una solucion de 1-{4-(4-(2-metoxietoxi)fenoxi)-2,6-dimetilfenil}etanona (12-4, 797,5 mg, 2,5 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se anadio TBABr3 (1,22 g, 2,5 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-{4-(4-(2-metoxietoxi)fenoxi)-2,6-dimetilfenil}etanona (12-5, 835,6 mg), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-{4-(4-(2-Metoxietoxi)fenoxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-amina(12-6). Una mezcla de 2-bromo-1-{4-(4-(2-metoxietoxi)fenoxi)-2,6-dimetilfenil}etanona (12-5, 835,6 mg, 2,1 mmol) y tiourea (161,7 mg, 2,1 mmol) en EtOH al 95 % (5,0 ml) se calento a reflujo durante 2,0 h. La solucion se concentro y se anadio agua (10 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (10,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno (30 ml). Los solidos se recogieron y se secaron al vacfo para dar 4-{4-(4-(2-metoxietoxi)fenoxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-amina (12-6, 322,2 mg), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
W-(4-{4-(4-(2-Metoxietoxi)fenoxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-il)isonicotinamida (12). A una solucion de 4-{4-(4-(2-metoxietoxi)fenoxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-amina (12-6, 322,3 mg, 0,90 mmol) en CH2Ch (10,0 ml) se anadio trietilamina (0,40 ml, 2,6 mmol) seguido de clorhidrato de cloruro de isonicotinoflo (387,2 mg, 2,1 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida y se anadio agua caliente. El precipitado resultante se filtro y se seco al vacfo para dar W-(4-{4-(4-(2-metoxietoxi)fenoxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-il)isonicotinamida (12, 230 mg) en forma de solidos de color blanco con un 56 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 613,0 (s a, 1 H), 8,78 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 7,98 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 7,12 (s, 1 H), 6,96-7,00 (m, 4 H), 6,67 (s, 2 H), 4,01-4,07 (m, 2 H), 3,63-3,64 (m, 2 H), 3,26 (s, 3 H), 2,03 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 476,4 (M H)+.
N-(4-(2-Cloro-6-fluoro-4-metoxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (13)
Figure imgf000032_0001
1- (2-Cloro-6-fluoro-4-metoxifenil)etanona (13-2) y 1-(2-cloro-4-fluoro-6-metoxifenil)etanona (13-3). Una mezcla de cloruro de aluminio (2,50 g, 18,7 mmol) y cloruro de acetilo (1,30 ml, 18,7 mmol) en CH2Ch (10,0 ml) se agito a 0 °C durante 30 min. A la mezcla de reaccion se anadio lentamente 1-cloro-3-fluoro-5-metoxibenceno (13-1, 1,00 g, 6,23 mmol) en CH2Ch (5,0 ml). La solucion se agito a temperatura ambiente durante un periodo adicional de 2,0 h. La solucion se basifico con NaHCO3 saturado acuoso, y la fase organica se separo, se seco sobre MgSO4(s), y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para dar una mezcla de 1-(2-cloro-6-fluoro-4-metoxifenil)etanona (13-2) y 1-(2-cloro-4-fluoro-6-metoxifenil)etanona (13-3) en forma de un aceite de color amarillo en un peso total de 1,2 g (5,9 mmol) (95 % de rendimiento).
2- Bromo-1-(2-cloro-6-fluoro-4-metoxifenil)etanona (13-4). A una solucion de 1-(2-cloro-6-fluoro-4-metoxifenil)etanona (13-2, 0,60 g, 3,0 mmol) en acetonitrilo (15,0 ml) se anadio TBABr3 (1,4 g, 3,0 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(2-cloro-6-fluoro-4-metoxifenil)etanona (13­ 4, 0,80 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-(2-Cloro-6-fluoro-4-metoxifenil)tiazol-2-ilamina (13-5). Una solucion de 2-bromo-1-(2-cloro-6-fluoro-4-metoxifenil)etanona (13-4, 0,80 g) y tiourea (0,27 g, 3,6 mmol) en EtOH al 95 % (8,0 ml) se calento a reflujo durante 60 min. La solucion se concentro a presion reducida, y el residuo se redisolvio en acetato de etilo. La solucion se lavo con NaHCO3 saturado acuoso, se seco sobre MgSO4, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para dar 4-(2-cloro-6-fluoro-4-metoxifenil)tiazol-2-ilamina (13-5, 0,30 g, 1,2 mmol) en forma de solidos de color amarillo con un 39 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 6 6,84 (s, 1 H), 6,65 (m, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H).
N-(4-(2-Cloro-6-fluoro-4-metoxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (13). A una solucion de 4-(2-cloro-6-fluoro-4-metoxifenil)tiazol-2-ilamina (0,10 g, 0,39 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se anadio DMAP (95 mg, 0,78 mmol) seguido de clorhidrato de cloruro de isonicotinoflo (90 mg, 0,51 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida y se anadio agua. El precipitado resultante se recogio y se recristalizo en tolueno para dar N-(4-(2-cloro-6-fluoro-4-metoxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (13, 60 mg, 0,17 mmol) en forma de solidos de color blanco con un 42 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCI3 ) 58,76 (s, 2 H), 7,85 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 7,12 (s, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 6,45 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 364,2 (M H)+.
N-(4-(2-Cloro-4-fluoro-6-metoxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (14)
Figure imgf000033_0001
2-Bromo-1-(2-cloro-4-fluoro-6-metoxifenil)etanona (14-1). A una solucion de 1-(2-cloro-4-fluoro-6-metoxifenil)etanona (13-3, 0,60 g, 3,0 mmol) en acetonitrilo (15,0 ml) se anadio TBABr3 (1,4 g, 3,0 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(2-cloro-4-fluoro-6-metoxifenil)etanona (14­ 1, 0,84 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-(2-Cloro-4-fluoro-6-metoxifenil)tiazol-2-ilamina (14-2). Una solucion de 2-bromo-1-(2-cloro-4-fluoro-6-metoxifenil)etanona (14-1, 0,84 g) y tiourea (0,27 g, 3,6 mmol) en EtOH al 95 % (8,0 ml) se calento a reflujo durante 60 min. La solucion se concentro a presion reducida, y el residuo se redisolvio en acetato de etilo. La solucion se lavo con NaHCO3 saturado acuoso, se seco sobre MgSO4, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para dar 4-(2-cloro-4-fluoro-6-metoxifenil)tiazol-2-ilamina (14-2, 0,22 g, 0,85 mmol) en forma de solidos de color amarillo con un 28 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5 6,81 (m, 1 H), 6,60 (m, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 3,79 (s, 3 H).
N-(4-(2-Cloro-4-fluoro-6-metoxi-fenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (14). A una solucion de 4-(2-cloro-4-fluoro-6-metoxifenil)tiazol-2-ilamina (14-2, 0,10 g, 0,39 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se anadio DMAP (95 mg, 0,78 mmol) seguido de clorhidrato de cloruro de isonicotinoflo (90 mg, 0,51 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida y se anadio agua. El precipitado resultante se recogio y se recristalizo en tolueno para dar N-(4-(2-cloro-4-fluoro-6-metoxifenil)-tiazol-2-il)isonicotinamida (14, 55 mg, 0,15 mmol) en forma de solidos de color blanco con un 39 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 58,81 (s, 2 H), 7,91 (d, J = 4,7 Hz, 2 H), 7,12 (s, 1 H), 6,72 (m, 1 H), 6,50 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 364,2 (M H)+.
W-{4-(4-(5-Metoxipirazin-2-iloxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (15)
Figure imgf000033_0002
1-{4-((5-Metoxipirazin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}etanona (15-1). Una mezcla de 1-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)etanona (4-2, 3,50 g, 21,3 mmol), 2-bromo-5-metoxipirazina (6,04 g, 32,0 mmol), cobre (271 mg, 4,26 mmol) y carbonato de potasio (8,84 g, 64,0 mmol) en 35,5 ml de DMF se agito a 100 °C durante una noche. A la mezcla de reaccion se anadio agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, se concentro a presion reducida, y se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 20 % en hexanos como eluyente) para dar 1-{4-((5-metoxipirazin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}etanona (15-1, 2,90 g) en forma de aceites de color amarillo: RMN 1H (500 MHz, CDCls) 67,92 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 6,72 (s, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 2,24 (s, 6 H).
2-Bromo-1-{4-((5-metoxipirazin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}etanona (15-2). A una solucion de 1-{4-((5-metoxipirazin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}etanona (15-1, 2,10 g, 7,71 mmol) en acetonitrilo (15,4 ml) se anadio TBABr3 (3,72 g, 7,71 mmol). La reaccion se agito a 50 °C durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-{4-((5-metoxipirazin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}etanona (15-2, 3,1 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-{4-((5-Metoxipirazin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-amina(15-3). Una mezcla de 2-bromo-1-{4-((5-metoxipirazin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}etanona (15-2, 2,70 g, 7,69 mmol) y tiourea (0,59 g, 7,69 mmol) en EtOH al 95 % (11,0 ml) se calento a reflujo durante 60 min. La solucion se concentro y se anadieron agua y Na2CO3 acuoso saturado (1,0 ml). El precipitado resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc : hexanos = 2 : 1 como eluyente) para dar 4-{4-((5-metoxipirazin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-amina (15-3, 0,40 g) en forma de aceites de color amarillo con un 16 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 67,91 (s , 1 H), 7,87 (s, 1 H), 6,77 (s, 2 H), 6,28 (s, 1 H), 5,19 (s a, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 2,15 (s, 6 H).
W-{4-(4-(5-Metoxipirazin-2-iloxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (15, compuesto cubierto por las reivindicaciones). A una solucion de 4-{4-((5-metoxipirazin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-amina (15-3, 0,40 g, 1,22 mmol) en THF (6,1 ml) se anadio trietilamina (0,370 g, 3,65 mmol) seguido de clorhidrato de cloruro de isonicotinoflo (0,430 g, 2,42 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida. El precipitado resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc : hexanos = 5 : 1 como eluyente) para dar W-{4-(4-(5-metoxipirazin-2-iloxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (15, 0,12 g) en forma de solidos de color amarillo con un 23 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,87 (d, J = 5,0 Hz, 2 H), 8,03 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 6,81 (s, 3 H), 3,97 (s, 3 H), 2,08 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 433,4 (M H)+.
W-{4-(4-(4-!sopropoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (16)
Figure imgf000034_0001
1-Bromo-4-isopropoxibenceno (16-3). A una mezcla de 4-bromofenol (16-2, 7,02 g, 39,4 mmol) y carbonato de potasio (12,6 g, 90,9 mmol) en DMSO (20,0 ml) se anadio 2-yodopropano (16-1, 5,2 ml, 49,0 mmol). La mezcla se calento a 60 °C durante una noche. La solucion se enfrio a temperatura ambiente y se anadio agua (200 ml). La reaccion se extrajo con EtOAc, se seco sobre MgSO4, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice (EtOAc : hexanos =1 : 100 como eluyente) para dar 1-bromo-4-isopropoxibenceno (6,66 g) en forma de un aceite incoloro con un 79 % de rendimiento: RMN 1H (CDCla) 6 7,34 (m, 2 H), 6,77 (dd, J = 8,9, 3,1 Hz, 2 H), 4,49 (m, 1 H), 1,33 (s, 3 H), 1,31 (m, 3 H).
1-(4-(4-Isopropoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (16-4). Una mezcla de 1-bromo-4-isopropoxibenceno (16-3, 3,02 g, 14,0 mmol), 1-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)etanona (4-2, 3,54 g, 21,6 mmol), sal de HCl de W,W-dimetilglicina (0,50 g, 3,5 mmol), yoduro de cobre (0,34 g, 1,8 mmol) y carbonato de cesio (9,08 g, 27,9 mmol) en dioxano (30 ml) se calento a 90 °C durante 48 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio agua, y se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4 anhidro, se concentro a presion reducida, y se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc : hexanos = 1 : 20 como eluyente) para dar 1-(4-(4-isopropoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (16-4, 2,07 g) en forma de solidos de color blanco con un 79 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 66,94 (m, 2 H), 6,87 (m, 2 H), 6,58 (s, 2 H), 4,50 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 2,46 (s, 3 H), 2,21 (s, 6 H), 1,34 (s, 6 H), 1,26 (m, 3 H), 0,87 (m, 3 H).
2-Bromo-1-(4-(4-isopropoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (16-5). A una solucion de 1-(4-(4-isopropoxifenoxi)-2.6- dimetilfenil)etanona (16-4, 2,00 g, 6,7 mmol) en acetonitrilo (20,0 ml) se anadio TBABr3 (3,40 g, 6,9 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4 anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(4-(4-isopropoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (16-5, 2,57 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-(4-(4-Isopropoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina (16-6). Una mezcla de 2-bromo-1-(4-(4-isopropoxifenoxi)-2.6- dimetilfenil)etanona (16-5, 2,57 g, 6,8 mmol) y tiourea (0,60 g, 7,8 mmol) en EtOH al 95 % (30,0 ml) se calento a reflujo durante 4,0 h. La solucion se concentro y se anadio agua (10 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (1,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se lavo con agua caliente. Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar 4-(4-(4-isopropoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina (16-6, 1,48 g) en forma de solidos de color amarillo con un 61 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 66,94 (m, 6 H), 6,62 (s, 2 H), 6,33 (s, 1 H), 4,54 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 2,05 (s, 6 H), 1,26 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H).
W-{4-(4-(4-Isopropoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (16). A una solucion de 4-(4-(4-isopropoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina (16-6, 0,25 g, 0,72 mmol) en CH2Cl2 (5,0 ml) se anadio trietilamina (0,5 ml, 3,59 mmol) seguido de clorhidrato de cloruro de isonicotinoflo (0,35 g, 1,94 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida y se anadio agua. El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno para dar W-{4-(4-(4-isopropoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (16, 0,26 g) en forma de solidos de color amarillo claro con un 79 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 68,80 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 7,98 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 6,95 (m, 4 H), 6,69 (s, 2 H), 4,55 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,05 (s, 6 H), 1,27 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 460,1 (M H)+.
W-(4-{4-(6-(2-Metoxietoxi)piridin-3-iloxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-il)isonicotinamida (17)
Figure imgf000035_0001
5-Bromo-2-(2-metoxietoxi)piridina (17-2). A una solucion agitada de sodio (591 mg, 24,6 mmol) en 2-metoxietanol (20 ml) se anadio una solucion de 5-bromo-2-nitropiridina (17-1, 5,00 g, 24,6 mmol) en 2-metoxietanol (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a la temperatura de reflujo durante 2,5 h. La solucion se concentro y el residuo se diluyo con CH2Cl2 y H2O. La fase organica se seco y se evaporo a presion reducida para dar 5-bromo-2-(2-metoxietoxi)piridina (17-2, 4,9 g) con un 86 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 68,16 (d, J = 2. 6 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,43 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,73 (t, 2 H), 3,41 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 232,0 (M H)+.
W-(4-{4-(6-(2-Metoxietoxi)-piridin-3-iloxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-il)isonicotinamida (17, compuesto cubierto por las reivindicaciones). A una solucion de N-(4-(4-Hidroxi-2,6-dimetilfenil)-tiazol-2-il)isonicotinamida (5-3, 0,98 g, 3,0 mmol) en DMF (10 ml) se anadieron carbonato de cesio (1,95 g, 6,0 mmol, 2,0 eq) y Cu (58,5 mg, 0,90 mmol, 0,3 eq). La mezcla se agito a 100-110 °C durante 1,0 h y se anadio 5-bromo-2-(2-metoxietoxi)piridina (17-2, 1,04 g, 4,5 mmol). La solucion se calento a 130 °C durante 24 h. A la mezcla de reaccion se anadio agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice NH, hexano/acetato de etilo = 3/1-1/3) para dar 17 (0,94 g) con un 66 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 68,81 (d, 2 H), 7,93 (d, 1 H), 7,88 (d, 2 H), 7,32 (m, 1 H), 6,82 (d, 2 H), 6,57 (s, 2 H), 4,45 (t, 2 H), 3,75 (t, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 1,99 (s, 6 H), ESI-MS = m/z 477,2 (M H)+.
W-(4-{4-((5-Metoxipiridin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-il)isonicotinamida (18)
Figure imgf000036_0001
1- {4-((5-Metoxipiridin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}etanona (18-2). Una mezcla de 2-bromo-5-metoxipiridina (18-1, 1,03 g, 5,46 mmol), 1-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)etanona (4-2, 0,80 g, 4,89 mmol), sal de HCl de W,W-dimetilglicina (0,28 g, 1,95 mmol), yoduro de cobre (0,24 g, 1,24 mmol) y carbonato de cesio (3,57 g, 10,96 mmol) en dioxano (10 ml) se calento a 120 °C durante 4,0 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio agua, y se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4 anhidro, y se concentro para dar 1-{4-((5-metoxipiridin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}etanona (18-2, 1,42 g) en forma de un aceite de color amarillo con un 96 % de rendimiento, que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
2- Bromo-1-{4-((5-metoxipiridin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}etanona(18-3). A una solucion de 1-{4-((5-metoxipiridin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}etanona (18-2, 1,42 g, 5,23 mmol) en acetonitrilo (20,0 ml) se anadio TBABr3 (2,70 g, 5,49 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4 anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-{4-((5-metoxipiridin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}etanona (18-3, 1,89 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-{4-((5-Metoxipiridin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-amina (18-4). Una mezcla de 2-bromo-1-{4-((5-metoxipiridin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}etanona (18-3, 1,89 g, 5,40 mmol) y tiourea (0,47 g, 6,18 mmol) en EtOH al 95 % (20,0 ml) se calento a reflujo durante 2,0 h. La solucion se concentro y se anadieron agua (10 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (1,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se lavo con agua caliente. Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar 4-{4-((5-metoxipiridin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-amina (18-4, 0,10 g) en forma de solidos de color amarillo con un 5,7 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 67,60 (m, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 6,89 (m, 1 H), 6,77 (s, 2 H), 6,25 (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 2,17 (s, 6 H).
W-(4-{4-((5-Metoxipiridin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-il)isonicotinamida (18). A una solucion de 4-{4-((5-metoxipiridin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-amina (18-4, 0,10 g, 0,31 mmol) en CH2Cl2 (5,0 ml) se anadio trietilamina (0,50 ml, 3,6 mmol) seguido de clorhidrato de cloruro de isonicotinoflo (0,15 g, 0,80 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida y se anadio agua. El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno para dar W-(4-{4-((5-metoxipiridin-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-il)isonicotinamida (18, 0,070 g) en forma de solidos de color amarillo claro con un 52 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 68,81 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 7,99 (dt, J = 3,1, 1,5 Hz, 2 H), 7,92 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,52 (dt, J = 5,7, 3,2 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,81 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 2,08 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 433,0 (M H)+.
W-{4-(2,6-Dimetil-4-(pirazin-2-iltio)fenil)tiazol-2-il} -2-fluoroisonicotinamida (19)
Figure imgf000037_0001
N-{4-(2,6-Dimetil-4-(pirazin-2-iltio)fenil)tiazol-2-il}-2-fluoroisonicotinamida (19, compuesto cubierto por las reivindicaciones). A una solucion de 4-(2,6-dimetil-4-(pirazin-2-iltio)fenil)tiazol-2-amina (11-5, 200 mg, 0,60 mmol) en CH2Cl2 (2,0 ml) se anadio trietilamina (0,20 ml, 1,9 mmol) seguido de acido 2-fluoroisonicotfnico (107,7 mg, 1,0 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (243,9 mg, 1,27 mmol) e hidroxibenzotriazol (172,0 mg, 1,27 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida y se anadio agua caliente. El precipitado resultante se filtro, y se seco al vacfo para dar W-{4-(2,6-dimetil-4-(pirazin-2-iltio)fenil)tiazol-2-il}-2-fluoroisonicotinamida (19, 68,4 mg) en forma de solidos de color amarillo con un 25 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 613,10 (s, 1 H), 8,47-8,50 (m, 2 H), 8,36-8,41 (m, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,41 (s, 2 H), 7,33 (s, 1 H), 2,13 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 438,1 (M H)+.
2-Fluoro-W-(4-{4-(4-(2-metoxietoxi)fenoxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-il)isonicotinamida (20)
Figure imgf000037_0002
Fluoro-N-(4-{4-(4-(2-metoxietoxi)fenoxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-il)isonicotinamida (20). A una solucion de 4-{4-(4-(2-metoxietoxi)fenoxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-amina (12-6, 180 mg, 0,5 mmol) en cH2Cl2 (2,0 ml) se anadio trietilamina (0,20 ml, 1,5 mmol) seguido de acido 2-fluoroisonicotfnico (82,3 mg, 0,70 mmol), clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (186,3 mg, 1,0 mmol), e hidroxibenzotriazol (131,4 mg, 1,0 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida y se anadio agua caliente. El precipitado resultante se filtro, y se seco al vacfo para dar fluoro-W-(4-{4-(4-(2-metoxietoxi)fenoxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-il)isonicotinamida (20, 186,3 mg) en forma de solidos de color amarillo con un 35 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 613,10 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 7,94-7,95 (m, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 6,97-7,02 (m, 4 H), 6,69 (s, 2 H), 4,02-4,09 (m, 2 H), 3,65-3,67 (m, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 2,05 (m, 6 H). ESI-MS: m/z 494,1 (M H)+.
W-(4-{4-(4-(3-metoxipropoxi)fenoxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-il)isonicotinamida (21)
Figure imgf000037_0003
1-Bromo-4-(3-metoxipropoxi)benceno (21-2). A una mezcla de 4-bromofenol (16-2, 1,01 g, 5,72 mmol), yoduro de sodio (1,02 g, 6,83 mmol) y carbonato de potasio (1,88 g, 13,6 mmol) en acetonitrilo (10,0 ml) se anadio 1-cloro-2-metoxietano (21-1, 0,89 g, 8,0 mmol). La mezcla se calento a 60 °C durante 48 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se anadio agua (200 ml). La solucion se extrajo con EtOAc, se seco sobre MgSO4, y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice (EtOAc : hexanos = 1 : 20 como eluyente) para dar 1-bromo-4-isopropoxibenceno (21-2, 0,95 g) en forma de un aceite incoloro con un 68 % de rendimiento: RMN 1H (CDCh) 67,36 (dt, J = 5,0, 2,0 Hz, 2 H), 6,78 (m, 2 H), 4,02 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,54 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,35 (s, 3 H), 2,03 (t, J = 6,2 Hz, 2 H).
1- {4-(4-(3-Metoxipropoxi)fenoxi)-2,6-dimetilfenil}etanona (21-3). Una mezcla de 1-bromo-4-isopropoxibenceno (21 -2, 0,85 g, 3,9 mmol), 1-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)etanona (4-2, 1,10 g, 6,71 mmol), sal de HCl de N,N-dimetilglicina (0,21 g, 1,5 mmol), yoduro de cobre (0,12 g, 0,60 mmol) y carbonato de cesio (2,90 g, 8,91 mmol) en dioxano (15,0 ml) se agito a 120 °C durante 48 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio agua, y se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4 anhidro, se concentro, y se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice (EtOAc : hexanos = 1 : 5 como eluyente) para dar 1-{4-(4-(3-metoxipropoxi)fenoxi)-2,6-dimetilfenil}etanona (21-3, 0,27 g) en forma de un aceite de color amarillo con un 21 % de rendimiento: RMN 1H (CDCh) 66,96 (dd, J = 4,5, 2,2 Hz, 2 H), 6,89 (dd, J = 4,3, 2,4 Hz, 2 H), 6,57 (s, 2 H), 4,05 (m, 2 H), 3,57 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,36 (s, 3 H), 2,66 (s, 3 H), 2,20 (s, 6 H), 2,05 (t, J = 6,2 Hz, 2H).
2- Bromo-1-{4-(4-(3-metoxipropoxi)fenoxi)-2,6-dimetilfenil}etanona (21-4). A una solucion de 1-{4-(4-(3-metoxipropoxi)fenoxi)-2,6-dimetilfenil}etanona (21-3, 0,27 g, 0,82 mmol) en acetonitrilo (5,0 ml) se anadio TBABr3 (0,46 g, 0,93 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4 anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-{4-(4-(3-metoxipropoxi)fenoxi)-2,6-dimetilfenil}etanona (21-4, 0,34 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-{4-(4-(3-Metoxipropoxi)fenoxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-amina(21-5). Una mezcla de 2-bromo-1-{4-(4-(3-metoxipropoxi)fenoxi)-2,6-dimetilfenil}etanona (21-4, 0,34 g, 0,82 mmol) y tiourea (0,07 g, 0,96 mmol) en EtOH al 95 % (5,0 ml) se calento a reflujo durante 2,0 h. La solucion se concentro y se anadieron agua (10 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (1,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se lavo con agua caliente. Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar 4-{4-(4-(3-metoxipropoxi)fenoxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-amina (21-5, 0,28 g) en forma de solidos de color amarillo con un 90 % de rendimiento, que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
W-(4-{4-(4-(3-Metoxipropoxi)fenoxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-il)isonicotinamida (21). A una solucion de 4-{4-(4-(3-metoxipropoxi)fenoxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-amina (21-5, 0,28 g, 0,74 mmol) en CH2Ch (5,0 ml) se anadio trietilamina (0,5 ml, 3,59 mmol) seguido de clorhidrato de cloruro de isonicotinoflo (0,22 g, 1,22 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida y se anadio agua. El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno para dar N-(4-{4-(4-(3-metoxipropoxi)fenoxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-il)isonicotinamida (21, 0,99 mg) en forma de solidos de color amarillo claro con un 27 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 613,00 (s, 1 H), 8,81 (s, 2 H), 7,99 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 6,98 (m, 4 H), 6,68 (s, 2 H), 4,00 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,47 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 2,05 (s, 6 H), 1,94 (t, J = 6,3 Hz, 2 H). ESI-MS: m/z 489,7 (M H)+.
N-(4-{4-(5-(2-Metoxietoxi)pirazin-2-iloxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-il)isonicotinamida (22)
Figure imgf000038_0001
2-Bromo-5-(2-metoxietoxi)pirazina (22-2). Una mezcla de 2,5-dibromopirazina (22-1, 20,0 g, 84,1 mmol), 2-metoxietanol (6,40 g, 84,1 mmol) y terc-butoxido de sodio (11,3 g, 118 mmol) en 168 ml de THF se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida y se anadio acetato de etilo. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc : hexanos = 1 : 5 como eluyente) para dar 2-bromo-5-(2-metoxietoxi)pirazina (22-2, 17,2 g) en forma de un aceite de color amarillo con un 88 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 68,16 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 4,46 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,74 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H).
M-(4-(4-{(5-(2-Metoxietoxi)pirazin-2-il)oxi}-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (22, compuesto cubierto por las reivindicaciones). Una mezcla de 5-3 (0,50 g, 1,54 mmol), 2-bromo-5-(2-metoxietoxi)pirazina (22-2, 0,540 g, 2,32 mmol), yoduro de cobre (15,0 mg, 0,080 mmol) y carbonato de potasio (0,64 g, 4,63 mmol) en 3,1 ml de DMF se calento a 100 °C durante 6,0 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc : hexanos = 5 : 1 como eluyente) para dar N-(4-(4-{(5-(2-metoxietoxi)pirazin-2-il)oxi}-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (22, 0,19 g) en forma de solidos de color pardo: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,77 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 7,91 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 6,79 (s, 1 H), 6,63 (s, 2 H), 4,46 (t, J = 4,5 Hz, 2 H), 3,75 (t, J = 4,5 Hz, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 1,98 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 478,2 (M H)+.
W-(4-{4-(2-(Dimetilamino)etoxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-il)isonicotinamida (23)
Figure imgf000039_0001
W-(4-{4-(2-(Dimetilamino)etoxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-il)isonicotinamida (23). A partir de la reaccion de 5-3 con el mismo numero de moles de 2-cloro-W,W-dimetiletanamina y NaH en DMF: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 68,72 (s, 2 H), 8,19 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 6,70 (s, 2 H), 4,63 (s, 1 H), 4,31 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,92 (s, 2 H), 2,50 (s, 6 H), 2,11 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 397,2 (M H)+.
W-{4-(2,6-Dimetil-4-(6-nitropiridin-3-iloxi)fenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (24)
Figure imgf000039_0002
N-{4-(2,6-Dimetil-4-(6-nitropiridin-3-iloxi)fenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (24). A una solucion de 5-3 (1,92 g, 5,91 mmol) en DMF (15 ml) se anadio carbonato de cesio (2,41 g, 7,39 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 50 °C durante 60 min y se anadio 5-bromo-2-nitropiridina (24-1, 1,80 g). La mezcla de reaccion se calento a 50 °C durante 4,0 h. La solucion se inactivo con agua (40 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice NH, hexano/acetato de etilo = 3/1-1/3) para dar 24 (1,76 g) con un 67 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 68,78 (d, 2 H), 8,42 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,96 (d, 2 H), 7,63 (m, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,01 (s, 2 H), 2,08 (s, 6 H), ESI-MS = m/z 447,5 (M H)+.
W-{4-(4-(5-Metoxipirazin-2-iltio)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (25)
Figure imgf000039_0003
M-{4-(4-(5-Metoxipirazin-2-iltio)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (25, compuesto cubierto por las reivindicaciones). Una mezcla de N-(4-(4-yodo-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (25-1, 173,5 mg, 0,40 mmol), 5-metoxipirazina-2-tiol (25-2, 170 mg, 17,5 mmol), yoduro de cobre (3,8 mg, 0,02 mmol) y carbonato de potasio (165,3 mg, 1,2 mmol) en DMF (2 ml) se calento a 80 °C durante 16 h. Se anadio agua a la solucion y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se recogio, se seco sobre MgSO4(s), y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice (EtOAc al 20 % en hexanos como eluyente) para proporcionar W-{4-(4-(5-metoxipirazin-2-iltio)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (25, 135 mg) en forma de solidos de color amarillo con un 24 % de rendimiento: RMN 1H (500 m Hz, DMSO-dg) 6 8,77 (s, 2 H), 8,28 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,94-7,95 (m, 2 H), 7,14-7,21 (m, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 2,03 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 450,3 (M H)+.
W-{4-(2,6-Dimetil-4-(4-fenoxifenoxi)fenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (26)
Figure imgf000040_0001
1- (2,6-Dimetil-4-(4-fenoxifenoxi)fenil)etanona (26-2). A una solucion de 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanona (26-1, 5,00 g, 27,4 mmol), K3 PO4 (11,6 g, 54,6 mmol) y 4-fenoxifenol (6,12 g, 32,9 mmol) en tolueno (39,1 ml) se anadio 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (349 mg, 0,82 mmol) y Pd(OAc)2 (259 mg, 1,15 mmol). La reaccion se calento a 100 °C durante 4,0 h en atmosfera de N2. La solucion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de un pequeno lecho de tierra de diatomeas. La torta se lavo con acetato de etilo (50 ml) y el filtrado combinado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc : hexanos =1 : 10 como eluyente) para dar 1-(2,6-dimetil-4-(4-fenoxifenoxi)fenil)etanona (26-2, 7,70 g) en forma de solidos de color blanco con un 85 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, cDch) 67,34-7,37 (m, 2 H), 7,10-7,13 (m, 1 H), 6,99-7,04 (m, 6 H), 6,65 (s, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,24 (s, 6 H).
2- Bromo-1-(2,6-dimetil-4-(4-fenoxifenoxi)fenil)etanona (26-3). A una solucion de 1-(2,6-dimetil-4-(4-fenoxifenoxi)fenil)etanona (26-2, 7,70 g, 23,2 mmol) en acetonitrilo (46,3 ml) se anadio TBABr3 (11,2 g, 23,2 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4 (s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(2,6-dimetil-4-(4-fenoxifenoxi)fenil)etanona (26-3, 11,2 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-(2,6-Dimetil-4-(4-fenoxifenoxi)fenil)tiazol-2-amina (26-4). Una mezcla de 2-bromo-1-(2,6-dimetil-4-(4-fenoxifenoxi)fenil)etanona (26-3, 9,53 g, 23,2 mmol) y tiourea (1,76 g, 23,1 mmol) en EtOH al 95 % (33,1 ml) se calento a reflujo durante 60 min. La solucion se concentro y se anadio agua (100 ml) y Na2 CO3 acuoso saturado (5,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se lavo con acetato de etilo. Los solidos se secaron al vacfo para dar 4-(2,6-dimetil-4-(4-fenoxifenoxi)fenil)tiazol-2-amina (26-4, 9,00 g) en forma de solidos de color pardo con un 100 % de rendimiento, que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
N-{4-(2,6-Dimetil-4-(4-fenoxifenoxi)fenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (26). A una solucion de 4-(2,6-dimetil-4-(4-fenoxifenoxi)fenil)tiazol-2-amina (26-4, 0,500 g, 1,29 mmol) en THF (6,4 ml) se anadio trietilamina (0,39 g, 3,86 mmol) seguido de clorhidrato de cloruro de isonicotinoflo (0,46 g, 2,58 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida y se anadio agua. El precipitado resultante se filtro y se seco para dar W-{4-(2,6-dimetil-4-(4-fenoxifenoxi)fenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (26, 0,51 g) en forma de solidos de color amarillo claro con un 80 % de rendimiento: RmN 1H (500 Mhz, CDCh) 68,72 (m, 2 H), 7,61 (m, 2 H), 7,31-7,34 (m, 2 H), 7,08-7,10 (m, 1 H), 6,94-7,02 (m, 6 H), 6,80 (s, 1 H), 6,49 (s, 2 H), 1,94 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 494,2 (M H)+.
W-(4-{4-(5-(2-metoxietoxi)pirazin-2-iltio)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-il)isonicotinamida (27)
Figure imgf000041_0001
5-(2-Metoxietoxi)pirazina-2-tiol (27-2). Una mezcla de 2-bromo-5-(2-metoxietoxi)pirazina (27-1, 5,00 g, 21,5 mmol) y NaSH-xhhO (4,81 g, 85,8 mmol) en 35,5 ml de DMF se agito a 80 °C durante 3,0 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se anadio metanol. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida y se lavo con acetato de etilo. El precipitado resultante se seco a presion reducida para dar 5-(2-metoxietoxi)pirazina-2-tiol (27-2, 3,90 g) en forma de solidos de color amarillo.
M-(4-{4-(5-(2-Metoxietoxi)pirazin-2-iltio)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-il)isonicotinamida (27, compuesto cubierto por las reivindicaciones). Una mezcla de 25-1 (3,00 g, 6,89 mmol), 5-(2-metoxietoxi)pirazina-2-tiol (27-2, 2,57 g, 13,8 mmol), yoduro de cobre (66,0 mg, 0,35 mmol) y carbonato de potasio (2,86 g, 20,7 mmol) en 13,8 ml de DMF se agito a 100 °C durante 7,0 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc : hexanos = 2 : 1 como eluyente) para dar W-(4-{4-(5-(2-metoxietoxi)pirazin-2-iltio)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-il)isonicotinamida (27, 2,00 g) en forma de solidos de color amarillo claro con un 59 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,75 (d, J = 4,0 Hz, 2 H), 8,19 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 5,0 Hz, 2 H), 6,96 (s, 1 H), 6,79 (s, 2 H), 4,44 (t, J = 4,5 Hz, 2 H), 3,72 (t, J = 4,5 Hz, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 1,95 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 494,2 (M H)+.
N-(4-(4-{5-(2-(Dimetilamino)etoxi)pirazin-2-iltio} -2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (28)
Figure imgf000041_0002
2-((5-Bromopirazin-2-il)oxi)-N,N-dimetiletanamina (28-3). A una solucion de 2-(dimetilamino)etanol (28-1, 8,00 g, 78,9 mmol) en THF (100 ml) se anadio ferc-butoxido de sodio (10,0 g, 102,0 mmol) a temperatura ambiente. La reaccion se agito durante 15 min. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio una solucion de 2,5-dibromopirazina (28-2, 20,0 g, 82,4 mmol) en THF (100 ml) lentamente durante un periodo de 5,0 min. La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 16 h. La mezcla se diluyo con acetato de etilo y se lavo con NH4Cl saturado. La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro a presion reducida para dar 2-((5-bromopirazin-2-il)oxi)-W,W-dimetiletanamina (28-3, 17,0 g) en forma de aceites de color amarillo con un 88 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,46 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 4,68 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,20 (s, 2 H), 2,70 (s, 6 H).
5-(2-(Dimetilamino)etoxi)pirazina-2-tiol (28-4). Una mezcla de 2-((5-bromopirazin-2-il)oxi)-W,W-dimetiletanamina (28-3, 3,10 g, 12,6 mmol) y NaSH-x^O (5,20 g, 92,8 mmol) en DMF (30 ml) se calento a 80 °C durante 3,0 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se anadio metanol. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida y se lavo con acetato de etilo. El precipitado resultante se seco para dar 5-(2-(dimetilamino)etoxi)pirazina-2-tiol (28-4, 1,87 g) en forma de solidos de color amarillo, que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
N-(4-(4-{5-(2-(Dimetilamino)etoxi)pirazin-2-iltio}-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (28). Una mezcla de N-(4-(4-yodo-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (0,51 g, 1,2 mmol), 5-(2-(dimetilamino)etoxi)pirazina-2-tiol (28­ 4, 0,96 g, 4,8 mmol), yoduro de cobre (73,0 mg, 0,38 mmol) y carbonato de potasio (0,64 g, 4,6 mmol) en 5,0 ml de DMF se calento a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (MeOH : Ch^Ch = 1 : 10 como eluyente) para dar N-(4-(4-{5-(2-(dimetilamino)etoxi)pirazin-2-iltio}-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (28, 0,28 g) en forma de solidos de color amarillo claro con un 47 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CD3 OD) 68,75 (s, 2 H), 8,14 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 7,18 (s, 2 H), 7,00 (s, 1 H), 4,58 (s, 3 H), 4,46 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 2,81 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 2,37 (s, 6 H), 2,10 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 507,1 (M H)+.
W-(4-{4-(6-(2-Metoxietilamino)piridin-3-iloxi)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-il)isonicotinamida (29)
Figure imgf000042_0001
5-Bromo-N-(2-metoxietil)piridin-2-amina (29-2). Se disolvio 5-bromo-piridin-2-ilamina (29-1, 1,43 g, 8,27 mmol) en DMF anhidra (20 ml) en atmosfera de N2. La solucion se enfrio a 0-5 °C y se anadio NaH (> 1,0 eq) hasta que no se formo hidrogeno. Se anadio a la solucion 1-cloro-2-metoxi-etano (2,5 ml, 14 mmol) gota a gota a 0-5 °C. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 50 min. La solucion se inactivo con metanol y NH4Cl saturado acuoso. La solucion se concentro a presion reducida y se distribuyo entre agua y solucion salina saturada, y diclorometano. La fase acuosa se extrajo a continuacion con diclorometano y las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice para dar 5-bromo-W-(2-metoxietil)piridin-2-amina (29-2, 1,01 g) en forma de solidos de color pardo con un 53 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,01 (d, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 3,97 (t, 2 H), 3,49 (t, 2 H), 3,35 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 231,0 (M H)+.
W-(4-{4-(6-(2-Metoxi-etilamino)-piridin-3-iloxi)-2,6-dimetil-fenil}-tiazol-2-il)-isonicotinamida (29). A una solucion de 5-3 (325 mg, 1,0 mmol) en DMF (15 ml) se anadieron carbonato de cesio (650 mg, 2,0 mmol, 2,0 eq) y Cu (19,5 mg, 0,30 mmol, 0,3 eq). La solucion se agito a 100-110 °C durante 60 min y se anadio 5-bromo-W-(2-metoxietil)piridin-2-amina (29-2, 347 mg). La mezcla de reaccion se agito a 140 °C durante 48 h. La reaccion se interrumpio con agua (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice NH, hexano/acetato de etilo = 3/1-1/3) para dar 29 (96 mg) con un 16 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,81 (d, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 3,59 (t, 1 H), 3,51 (t, 1 H), 3,35 (s, 3 H), 2,01 (s, 6 H), ESI-MS = m/z 447,5 (M H)+.
W-{4-(2-Fluoro-4-(4-metoxifenoxi)-6-metilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (30)
Figure imgf000043_0001
W-(4-Acetil-3-fluoro-5-metilfenil)acetamida (30-2). A una solucion seca en CS2 (42 ml) que contenfa W-(3-fluoro-5-metilfenil)acetamida (30-1, 5,00 g, 29,9 mmol) y cloruro de acetilo (3,2 ml, 45 mmol) se anadio lentamente cloruro de aluminio (10 g, 74,8 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2,0 h. La solucion se enfrio a temperatura ambiente y se decanto el CS2. El jarabe remanente se vertio en HCl en hielo, y los solidos resultantes se recogieron, se redisolvieron en EtOH, y se decoloraron con carbon vegetal. La solucion se filtro y el filtrado se concentro al vacfo para dar W-(4-acetil-3-fluoro-5-metil-fenil)acetamida (30-2, 6,10 g, 29,2 mmol) en forma de solidos de color amarillo claro con un 97 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 67,46 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 2,53 (d, J = 3,8 Hz, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H).
1-(4-Amino-2-fluoro-6-metilfenil)etanona (30-3). Una solucion en etanol (51 ml) que contenfa W-(4-acetil-3-fluoro-5-metilfenil)acetamida (30-2, 5,80 g, 27,7 mmol) y acido clorhfdrico concentrado (20,0 ml) se calento a reflujo durante 15 h. Se anadio a la solucion NaOH acuoso al 10 % y los solidos resultantes se recogieron para dar 1-(4-amino-2-cloro-6-metilfenil)etanona (30-3, 4,00 g, 23,9 mmol) en forma de solidos de color amarillo claro con un 86 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 66,22 (m, 2 H), 2,37 (m, 3 H), 2,22 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 167,8 (M H)+.
1-(2-Fluoro-4-yodo-6-metilfenil)etanona (30-4). A una solucion en CH3CN (48 ml) que contenfa KI (4,80 g, 28,8 mmol) y nitrito de ferc-butilo (3,90 ml, 32,4 mmol) se anadio 1-(4-amino-2-fluoro-6-metilfenil)etanona (30-3, 4.0 g, 24,0 mmol) en CH3CN (32 ml) a -10 °C. La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se vertio en HCl acuoso. La solucion se extrajo con EtOAc, y la fase organica se separo, se lavo con H2O, se seco sobre MgSO4(s), y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice para dar 1-(2-fluoro-4-yodo-6-metilfenil)etanona (30-4, 1,4 g, 5,0 mmol) en forma de un aceite de color pardo con un 21 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 67,36 (s, 1 H), 7,29 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 2,49 (d, J = 3,2 Hz, 3 H), 2,26 (s, 3 H).
1- (2-Fluoro-4-(4-metoxifenoxi)-6-metilfenil)etanona (30-5). A una solucion de 1-(2-fluoro-4-yodo-6-metilfenil)etanona (30-4, 1,1 g, 4,0 mmol), K3PO4 (1,7 g, 8,0 mmol), 4-metoxi-fenol (0,60 g, 4,8 mmol) en tolueno (20 ml) se anadieron 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (51 mg, 0,12 mmol), Pd(OAc)2 (38 mg, 0,08 mmol). La reaccion se calento a 100 °C durante una noche en atmosfera de N2. La solucion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de un pequeno lecho de tierra de diatomeas. La torta se lavo con acetato de etilo (50 ml) y el filtrado combinado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice para dar 1-(2-fluoro-4-(4-metoxifenoxi)-6-metilfenil)etanona (0,47 g, 1,7 mmol) en forma de un aceite de color amarillo con un 43 % de rendimiento: Rm N 1H (500 m Hz, CDCh) 66,97 (m, 2 H), 6,90 (m, 2 H), 6,54 (s, 1 H), 6,42 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 2,50 (d, J = 4,1 Hz, 3 H), 2,30 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 275.0 (M H)+.
2- Bromo-1-(2-fluoro-4-(4-metoxifenoxi)-6-metilfenil)etanona (30-6). A una solucion de 1-(2-fluoro-4-(4-metoxifenoxi)-6-metilfenil)etanona (0,470 g, 1,71 mmol) en acetonitrilo (23,0 ml) se anadio TBABr3 (0,830 g, 1,71 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(2-fluoro-4-(4-metoxifenoxi)-6-metilfenil)etanona (30-6, 0,60 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-(2-Fluoro-4-(4-metoxifenoxi)-6-metilfenil)tiazol-2-ilamina (30-7). Una mezcla de 2-bromo-1-(2-fluoro-4-(4-metoxifenoxi)-6-metilfenil)etanona (30-6, 0,60 g) y tiourea (0,160 mg, 2,05 mmol) en EtOH al 95 % (12,0 ml) se calento a reflujo durante 60 min. La solucion se concentro a presion reducida, y el residuo se redisolvio en acetato de etilo. La solucion se lavo con NaHCO3 saturado acuoso, se seco sobre MgSO4 , y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para dar 4-(2-fluoro-4-(4-metoxifenoxi)-6-metilfenil)tiazol-2-ilamina (30-7, 0,450 g, 1,36 mmol) en forma de solidos de color amarillo con un 80 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 66,98 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,60 (s, 1 H), 6,49 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 3,80 (d, J = 3,4 Hz, 3 H), 2,26 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 331,0 (M H)+.
W-{4-(2-Fluoro-4-(4-metoxifenoxi)-6-metilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (30). A una solucion de 4-(2-fluoro-4-(4-metoxifenoxi)-6-metilfenil)tiazol-2-ilamina (30-7, 0,10 g, 0,30 mmol) en CH2 Ch (10 ml) se anadio DMAP (73 mg, 0,60 mmol) seguido de clorhidrato de cloruro de isonicotinoflo (69 mg, 0,39 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida y se anadio agua. El precipitado resultante se recogio y se recristalizo en tolueno para dar W-{4-(2-fluoro-4-(4-metoxifenoxi)-6-metilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (30, 42 mg, 0,10 mmol) en forma de solidos de color blanco con un 32 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,86 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 8,04 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,61 (s, 1 H), 6,50 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H). ESI-MS: m/z 436,1 (M H)+.
W-(4-{4-(5-(2-Metoxietoxi)pirazin-2-ilsulfonil)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-il)isonicotinamida (31)
Figure imgf000044_0001
W-(4-{4-(5-(2-Metoxietoxi)pirazin-2-ilsulfonil)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-il)isonicotinamida (31). Una mezcla de 27 y acido m-cloroperoxibenzoico (249,7 mg, 1,01 mmol, 2,5 eq) en diclorometano (2,0 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La solucion se concentro a presion reducida, y el residuo se redisolvio en EtOAc (30 ml). La solucion se lavo con NaHCO3 saturado acuoso (20 ml), se seco sobre MgSO4, y se concentro a presion reducida para dar 31 (88,8 mg, 0,17 mmol) en forma de solidos de color amarillo claro con un 42 % de rendimiento: RMN 1H (DMSO-de, 500 MHz) 613,09 (s, 1 H), 8,98 (d, J = 0,95 Hz, 1 H), 8,81 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 8,46 (d, J = 0,95 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 7,75 (s, 2 H), 7,31 (s, 1 H), 4,52-4,53 (m, 2 H), 3,69-3,70 (m, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 2,17 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 526,1 (M H)+.
W-(4-{4-(5-(2-Metoxietoxi)pirazin-2-ilsulfinil)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-il)isonicotinamida (32)
Figure imgf000044_0002
W-(4-{4-(5-(2-Metoxietoxi)pirazin-2-ilsulfinil)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-il)isonicotinamida (32). Una mezcla de 27 (200,0 mg, 0,41 mmol, 1,0 eq), anhfdrido acetico (0,040 ml, 0,45 mmol, 1,1 eq), peroxido de hidrogeno al 30 % (201,1 mg, 5,94 mmol, 4,4 eq), y gel de sflice (81,1 mg, malla 230-400 ) en diclorometano (5,0 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La solucion se concentro a presion reducida, y el residuo se redisolvio en EtOAc (30 ml). La solucion se lavo con NaHCO3 saturado acuoso (20 ml), se seco sobre MgSO4, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 90 % en hexanos como eluyente) para proporcionar para proporcionar W-(4-{4-(5-(2-metoxietoxi)pirazin-2-ilsulfinil)-2,6-dimetilfenil}tiazol-2-il)isonicotinamida (32, 100,3 mg, 0,2 mmol) en forma de solidos de color amarillo con un 49 % de rendimiento: RMN 1H (DMSO-de, 500 MHz) 613,05 (s, 1 H), 8,81 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 8,68 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 7,50 (s, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 4,47-4,48 (m, 2 H), 3,67-3,69 (m, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 2,14 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 510,1 (M H)+.
W-{4-(4-(3,4-Dimetoxifenilsulfanil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (33)
Figure imgf000045_0001
W-{4-(4-(3,4-Dimetoxifenilsulfanil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (33). RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5 8,69 (t, J = 4,5 Hz, 2 H), 7,53 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,08 (m, 1 H), 6,99 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 6,54 (s, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 1,81 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 478,3 (M H)+.
W-{4-(4-(4-Hidroxifenilsulfanil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (34)
Figure imgf000045_0002
W-{4-(4-(4-Hidroxifenilsulfanil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (34). RMN 1H (500 MHz, CDCh) 58,77 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,70 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,80 (m, 3 H), 6,70 (s, 1 H), 1,91 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 434,1 (M H)+.
W-{4-(4-(4-Aminofenilsulfanil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (35)
Figure imgf000045_0003
N-{4-(4-(4-Aminofenilsulfanil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (35). RMN 1H (500 MHz, CDCla) 58,69 (m, 2 H), 7,52 (m, 2 H), 7,30 (m, 2 H), 6,74 (s, 1 H), 6,70 (m, 2 H), 6,53 (s, 2 H), 1,81 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 433,2 (M H)+.
Figure imgf000045_0004
W-{4-(4-(4-Acetilaminofenilsulfanil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (36). RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5 10,11 (s, 1 H), 8,70 (s a, 2 H), 8,00 (s, 2 H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,16 (s, 1 H), 6,95 (s, 2 H), 2,05 (s, 6 H). ESI-MS: m /z 475,2 (M H)+.
W-{4-(4-(4-Bromofenilsulfanil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (37)
Figure imgf000046_0001
N-{4-(4-(4-Bromofenilsulfanil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (37). RMN 1H (500 MHz, CDCls) 68,76 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,83 (m, 3 H), 1,93 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 496,3 (M H)+.
W-{4-(4-(3-Clorofenilsulfanil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (38)
Figure imgf000046_0002
W-{4-(4-(3-Clorofenilsulfanil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (38). RMN 1H (500 MHz, CDCls) 6 8,78 (d, J = 4,7 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 4,3 Hz, 2 H), 7,22 (m, 4 H), 6,93 (d, J = 2,3 Hz, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 1,96 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 452,1 (M H)+.
W-{4-(4-(2-Clorofenilsulfanil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (39)
Figure imgf000046_0003
W-{4-(4-(2-Clorofenilsulfanil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (39). RMN 1H (500 MHz, CDCla) 6 8,75 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,22 (m, 4 H), 6,91 (s, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 1,95 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 452,3 (M H)+.
W-{4-(4-(4-Clorofenilsulfanil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (40)
Figure imgf000046_0004
N-{4-(4-(4-Clorofenilsulfanil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il}isonicotinamida (40). RMN 1H (500 MHz, CDCls) 6 8,68 (m, 2 H), 7,53 (d, J = 5,7 Hz, 13,5 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 4,3 Hz, 4 H), 6,78 (d, J = 11,9 Hz, 1 H), 6,66 (s, 2 H), 1,83 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 452,3 (M H)+.
N-(4-(2,6-Dimetil-4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)tio)fenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (41)
Figure imgf000047_0001
N-(4-(2,6-Dimetil-4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)tio)fenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (41). RMN 1H (500 MHz, CDCh) 6 8,78 (m, 2 H), 7,85 (m, 2 H), 7,19 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 6,75 (m, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 1,95 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 422,4 (M H)+.
N-(4-(2,6-Dimetil-4-((4-(W-(metilsulfonil)metilsulfonamido)fenil)tio)fenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (42)
Figure imgf000047_0002
N-(4-(2,6-Dimetil-4-((4-(W-(metilsulfonil)metilsulfonamido)fenil)tio)fenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (42). RMN 1H (500 MHz, CDCh) 68,86 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 7,99 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 7,25 (m, 6 H), 6,85 (s, 1 H), 3,39 (s, 6 H), 2,10 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 589,0 (M H)+.
N-(4-(2,6-Dimetil-4-((4-(metilsulfonamido)fenil)tio)fenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (43)
Figure imgf000047_0003
N-(4-(2,6-Dimetil-4-((4-(metilsulfonamido)fenil)tio)fenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (43). RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,90 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,37 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,99 (m, 3 H), 3,05 (s, 3 H), 2,08 (s, 6 H). ESI-MS: m/z 511,1 (M H)+.
N-(4-(4-Metoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida(44)
Figure imgf000047_0004
H), 7,55 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 6,32 (s, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 1,91 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 340,0 (M H)+.
1-(4-(4-Metoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)-3-(piridin-4-il)urea (45)
Figure imgf000048_0001
1-(4-(4-Metoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)-3-(piridin-4-il)urea (45). RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 8 10,49 (s a, 1 H), 8,54 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 7,94 (s, 2 H), 6,88 (s, 1 H), 6,74 (s, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 2,10 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 354,8 (M H)+.
N-(4-(4-Isopropoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (46)
Figure imgf000048_0002
6,0 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 6,30 (s, 2 H), 4,43 (m, 1 H), 1,89 (s, 6 H), 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 6 H); ESI-MS: m/z 368,1 (M H)+.
W-(4-Mesitiltiazol-2-il)-2-(piridin-4-il)acetamida (47)
Figure imgf000048_0003
W-(4-Mesitiltiazol-2-il)-2-(piridin-4-il)acetamida (47). RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 88,52-8,53 (m, 2 H), 7,35-7,36 (m, 2 H), 6,99 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 3,84 (s, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,02 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 338,1 (M H)+.
N-(4-(4-(4-Metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (48)
Figure imgf000048_0004
H), 7,62 (m, 2 H), 6,90-6,96 (m, 4 H), 6,80 (s, 1 H), 6,45 (s, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 1,92 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 431,7 (M H)+.
2-Fluoro-N-(4-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (49)
Figure imgf000049_0001
2-Fluoro-N-(4-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (49). RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5 8,38-8,40 (m, 1 H), 7,66-7,67 (m, 2 H), 7,43 (s, 1 H), 6,98-7,00 (m, 2 H), 6,91-6,93 (m, 2 H), 6,84 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 2,0 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 450,0 (M H)+.
(E)-W-(4-Mesitiltiazol-2-il)-3-(piridin-3-il)acrilamida (50)
Figure imgf000049_0002
(E)-W-(4-Mesitiltiazol-2-il)-3-(piridin-3-il)acrilamida (50). RMN 1H (DMSO-de, 500 MHz) 512,48 (s, 1 H), 8,82-8,83 (m, 1 H), 8,60-8,61 (m, 1 H), 8,04-8,05 (m, 1 H), 7,76-7,79 (m, 1 H), 7,49-7,51 (m, 1 H), 7,00-7,03 (m, 2 H), 6,92 (s, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 350,7 (M H)+.
N-(4-(4-(4-Metoxibencil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (51)
Figure imgf000049_0003
N-(4-(4-(4-Metoxibencil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida(51). Una solucion en THF de bromuro de 4-metoxilbencilcinc(II) (4,0 ml, 2,0 mmol) se anadio a una solucion desgasificada de N-(4-(4-yodo-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (435 mg, 1,0 mmol) y tetraquistrifenilfosfina paladio (57,8 mg, 0,10 mmol) en THF (5,0 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 16 h en atmosfera de N2 y a continuacion se vertio en NaHCO3 saturado acuoso. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice para dar N-(4-(4-(4-metoxibencil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5 8,69 (d, J = 5,2 Hz, 2 H), 7,66 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,86 (d, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 6,75 (s, 2 H), 3,80 (s, 2 H), 3,78 (s, 2 H), 1,98 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 399,9 (M H)+.
N-(4-(4-(4-Bromofenilamino)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (52)
Figure imgf000049_0004
N-(4-(4-(4-Bromofenilamino)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (52). RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5 8,79 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 7,85 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,97 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 2,05 (s, 6 H); ESI-MS: m /z 479,2 (M H)+.
N-(4-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (53)
Figure imgf000050_0001
N-(4-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (53). Rendimiento: 24 %; RMN 1H (500 MHz, CDCh) 68,80 (s, 2H), 7,70 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 6,97 (m, 2 H), 6,92 (m, 3 H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 2,3, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 452,4 (M H)+.
W-(4-Mesitiltiazol-2-il)-2-morfolinoisonicotinamida (II-83)
Figure imgf000050_0002
W-(4-Mesitiltiazol-2-il)-2-morfolinoisonicotinamida (II-83). Una mezcla de 2-cloro-N-(4-mesitiltiazol-2-il)isonicotinamida (500,0 mg, 1,4 mmol, 1,0 eq) y morfolina (1,5 ml, 16,8 mmol, 12 eq) en metilpirrolidona (15,0 ml) se agito a 150 °C durante 16 h. La mezcla se vertio en H2O en hielo (20,0 ml), y los solidos resultantes se filtraron para proporcionar N-(4-mesitiltiazol-2-il)-2-morfolinoisonicotinamida (358,6 mg, 0,90 mmol) en forma de solidos de color amarillo con un 63 % de rendimiento: RMN 1H (DMSO-cfe, 500 MHz) 68,30 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 7,50 (s, 1 H), 7,22 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 7,10 (s, 1H), 6,92 (s, 2 H), 3,70-3,73 (m, 4 H), 3,53-3,55 (m, 4 H), 2,26 (s, 3 H), 2,05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 409,3 (M H)+.
W-(4-Mesitiltiazol-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida (II-84)
Figure imgf000050_0003
W-(4-Mesitiltiazol-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida (II-84). Una mezcla de 2-cloro-N-(4-mesitiltiazol-2-il)isonicotinamida (300,0 mg, 0,8 mmol, 1,0 eq) y 1-metilpiperazina (1,12 ml, 10,1 mmol, 12 eq) en metilpirrolidona (9,0 ml) se agito a 150 °C durante 16 h. La mezcla se vertio en H2O en hielo (15,0 ml) y los solidos resultantes se filtraron para proporcionar N-(4-mesitiltiazol-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida (95,6 mg, 0,20 mmol) en forma de solidos de color amarillo con un 27 % de rendimiento: RMN 1H (CDCh, 500 MHz) 68,27 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 6,83-6,86 (m, 3 H), 6,78 (s, 1 H), 3,63-3,65 (m, 4 H), 2,35 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,04(s, 6 H); ESI-MS: m/z 422,1 (M H)+.
W-(4-Mesitiltiazol-2-il)-2-(piperidin-1-il)isonicotinamida (II-91)
Figure imgf000051_0001
W-(4-Mesitiltiazol-2-il)-2-(piperidin-1-il)isonicotinamida (II-91). Una mezcla de 2-cloro-N-(4-mesitiltiazol-2-il)isonicotinamida (200 mg, 0,60 mmol, 1,0 eq) y piperidina (0,70 ml, 6,7 mmol, 12 eq) en metilpirrolidona (6,0 ml) se agito a 150 °C durante 16 h. La mezcla se vertio en H2O en hielo (10,0 ml) y los solidos resultantes se filtraron. Los solidos se purificaron por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 15 % en hexanos como eluyente) para proporcionar N-(4-mesitiltiazol-2-il)-2-(piperidin-1-il)isonicotinamida (87,2 mg, 0,20 mmol) en forma de solidos de color amarillo con un 38 % de rendimiento: RMN 1H (CDCla, 500 MHz) 68,29 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 6,83-6,90 (m, 3 H), 6,79 (s, 1 H), 3,61-3,63 (m, 4 H), 2,31 (s, 3 H), 2,08 (s, 6 H), 1,57-1,67 (m, 6 H); ESI-MS: m/z 407,2 (M H)+.
2-(Dimetilamino)-N-(4-mesitiltiazol-2-il)isonicotinamida (II-92)
Figure imgf000051_0002
2-(Dimetilamino)-N-(4-mesitiltiazol-2-il)isonicotinamida (II-92). Una mezcla de 2-cloro-N-(4-mesitiltiazol-2-il)isonicotinamida (200 mg, 0,60 mmol, 1,0 eq), carbonato de cesio (2,73 g, 0,6 mmol, 15 eq) y dimetilamina 2,0 M en THF (3,4 ml, 6,7 mmol, 12 eq) en DMF (6,0 ml) se calento a reflujo durante 16 h. La mezcla se vertio en H2 O en hielo (10,0 ml) y se extrajo con EtOAc. La fase organica se recogio, se seco sobre MgSO4 (s), y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 15 % en hexanos como eluyente) para proporcionar 2-(dimetilamino)-N-(4-mesitil-tiazol-2-il)isonicotinamida (5,5 mg, 0,10 mmol) en forma de solidos de color amarillo con un 3,0 % de rendimiento: RMN 1H (cD ch, 500 MHz) 68,32 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 6,92 (s, 2 H), 6,85 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 3,16 (s, 6 H), 2,31 (s, 3 H), 2,09 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 367,1 (M H)+.
N-(4-(4-Bencil-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-118)
Figure imgf000051_0003
N-(4-(4-Bencil-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-118). Una solucion en THF de bromuro de bencilcinc(II) (4,0 ml, 2,0 mmol) se anadio a una solucion desgasificada de N-(4-(4-yodo-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (435 mg, 1,0 mmol) y tetraquistrifenilfosfina paladio (57,8 mg, 0,10 mmol) en THF (5,0 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 16 h en atmosfera de N2 y despues se vertio en NaHCO3 saturado acuoso. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice para dar N-(4-(4-bencil-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 68,70 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 7,67 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,10-7,26 (m, 3 H), 6,80 (s, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 3,86 (s, 2 H), 2,04 (s, 6 H); ESI-MS: m /z 399,9 (M H)+.
N-(4-(4-(4-Metoxibencil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-119)
Figure imgf000052_0001
N-(4-(4-(4-Metoxibencil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida(II-119). Una solucion en THF de bromuro de 4-metoxilbencilcinc(II) (4,0 ml, 2,0 mmol) se anadio a una solucion desgasificada de N-(4-(4-yodo-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (435 mg, 1,0 mmol) y tetraquistrifenilfosfina paladio (57,8 mg, 0,10 mmol) en THF (5,0 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 16 h en atmosfera de N2 y a continuacion se vertio en NaHCO3 saturado acuoso. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4 , y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice para dar N-(4-(4-(4-metoxibencil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida: RMN 1H (500 MHz, CDCI3 ) 68,69 (d, J = 5,2 Hz, 2 H), 7,66 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,86 (d, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 6,75 (s, 2 H), 3,80 (s, 2 H), 3,78 (s, 2 H), 1,98 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 399,9 (M H)+.
2-Bromo-1-mesitiletanona. A una solucion de 1-mesitiletanona (1,02 g, 6,27 mmol) en EtOAc (50 ml) se anadio bromuro de cobre(II) (CuBr2 , 2,85 g, 12,8 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 90 min. La solucion se dejo enfriar, y los solidos resultantes se retiraron por filtracion y se lavaron con EtOAc. El filtrado se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-mesitiletanona en bruto (1,67 g) en forma de un aceite de color amarillo: RMN 1H (500 MHz, CDCI3 ) 66,87 (s, 2 H), 4,27 (s, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,22 (s, 6 H).
4-Mesitiltiazol-2-amina. Se disolvieron 2-bromo-1-mesitiletanona (2,43 g, 10,1 mmol) y tiourea (0,810 g, 10,6 mmol) en etanol al 95 % (20 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2,0 h. La solucion se concentro a presion reducida, y el residuo se recristalizo en 2-propanol para dar la 4-mesitiltiazol-2-amina deseada (2,36 g) en forma de solidos de color blanco: RMN 1H (500 MHz, CD3 OD) 67,00 (s, 2 H), 6,67 (s, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,19 (s, 6 H).
4- (p-Tolil)tiazol-2-amina. Una mezcla de 2-bromo-1-(p-tolil)etanona, (5,00 g, 23,5 mmol) y tiourea (1,97 g, 25,9 mmol) en EtOH al 95 % (33,5 ml) se calento a reflujo durante 60 min. La solucion se concentro y se anadio agua (50 ml) y Na2 CO3 acuoso saturado (1,05 ml). El precipitado resultante se filtro y se lavo con agua caliente. Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar 4-(p-tolil)tiazol-2-amina (4,40 g) en forma de solidos de color blanco con un 99 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 67,66 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,18 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 6,66 (s, 1 H), 5,25 (s, 2 H), 2,36 (s, 6 H).
5- Metil-4-(p-tolil)tiazol-2-amina. Una mezcla de 2-bromo-1-(p-tolil)propan-1-ona (6,88 g, 30,3 mmol) y tiourea (2,54 g, 33,4 mmol) en EtOH al 95 % (43 ml) se calento a reflujo durante 60 min. La solucion se concentro y se anadio agua (100 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (5,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno. Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar 5-metil-4-(p-tolil)tiazol-2-amina (6,10 g) en forma de solidos de color blanco con un 99 % de rendimiento: r Mn 1H (500 MHz, c Dc I3) 67,40 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,18 (s, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H).
2-Bromo-1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)etanona. A una solucion de 1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)etanona (5,7 g, 32 mmol) en acetonitrilo (64 ml) se anadio tribromuro de tetrabutilamonio (TBABr3 , 15,4 g, 32,0 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 80 min. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4 (s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)etanona (9,14 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-(4-Metoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de 2-bromo-1-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)etanona (8,65 g, 33,6 mmol) y tiourea (2,56 g, 33,6 mmol) en EtOH al 95 % (48 ml) se calento a reflujo durante 60 min. La solucion se concentro y se anadio agua (50 ml) y Na2 CO3 acuoso saturado (5,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno (50 ml). Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar 4-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2 amina (5,9 g) en forma de solidos de color blanco con un 66 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCI3 ) 66,61 (s, 2 H), 6,27 (s, 1 H), 4,91 (s, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 2,15 (s, 6 H).
Bromhidrato de 2-bromo-1-(2,4,6-trimetilpiridin-3-il)etanona. A una solucion de 1-(2,4,6-trimetilpiridin-3-il)etanona (5,0 g, 30,6 mmol) en solucion de HBr al 33 % en acido acetico (10,2 ml) se anadio bromo (1,57 ml, 30,6 mmol) en acido acetico (10,2 ml) gota a gota. La reaccion se agito a 70 °C durante 2,0 h. La solucion se enfrio a temperatura ambiente y se lavo con eter. El residuo se seco a presion reducida para dar bromhidrato de 2-bromo-1-(2,4,6-trimetilpiridin-3-il)etanona, que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-(2,4,6-Trimetilpiridin-3-il)tiazol-2-amina. Una mezcla de bromhidrato de 2-bromo-1-(2,4,6-trimetilpiridin-3-il)etanona (9,00 g, 27,9 mmol) y tiourea (2,12 g, 27,9 mmol) en EtOH al 95 % (39,8 ml) se calento a reflujo durante 120 min. La solucion se concentro y se anadieron agua (50 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (5,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno. Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar 4-(2,4,6-trimetilpiridin-3-il)tiazol-2-amina (3,80 g) en forma de solidos de color amarillo con un 62 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 66,87 (s, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H).
2-Bromo-1-(4-etoxi-2,6-dimetilfenil)etanona. A una solucion de 1-(4-etoxi-2,6-dimetilfenil)etanona (4,00 g, 20,8 mmol) en acetonitrilo (41,6 ml) se anadio tribromuro de tetrabutilamonio (TBABr3, 10,0 g, 20,8 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(4-etoxi-2,6-dimetilfenil)etanona (6,40 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-(4-Etoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de 2-bromo-1-(4-etoxi-2,6-dimetilfenil)etanona (6,35 g, 23,4 mmol) y tiourea (1,78 g, 23,4 mmol) en EtOH al 95 % (33,5 ml) se calento a reflujo durante 60 min. La solucion se concentro y se anadieron agua (50 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (5,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno (30 ml). Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar 4-(4-etoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina (4,18 g) en forma de solidos de color blanco con un 72 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 6 6,84 (s, 2 H), 6,60 (s, 2 H), 6,27(s, 1 H), 3,99 (c, J = 6,5 Hz, 2 H), 2,06 (s, 6 H), 1,31 (t, J = 6,95 Hz, 3 H).
Trifluorometanosulfonato de 4-acetil-3,5-dimetilfenilo. Una solucion de 1-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)etanona (3,30 g, 20,1 mmol), trietilamina (4,07 g, 40,2 mmol) en CH2Ch anhidro (20,1 ml) se enfrio a 0 °C, y a continuacion se anadio anhfdrido trifluorometanosulfonico (4,0 ml, 24 mmol) gota a gota. Despues de que se completara la adicion, la mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 1,0 h. Se anadio agua a la solucion y se extrajo con acetato de etilo (60 ml). La fase organica se separo, se seco sobre MgSO4(s), y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice para dar trifluorometanosulfonato de 4-acetil-3,5-dimetilfenilo (5,0 g) en forma de un aceite de color amarillo con un 85 % de rendimiento.
1- (3,5-Dimetil-(1,1'-bifenil)-4-il)etanona. A una solucion de trifluorometanosulfonato de 4-acetil-3,5-dimetilfenilo (1,00 g, 3,38 mmol), KF (0,65 g, 11 mmol) y acido fenilboronico (0,49 g, 4,0 mmol) en THF (4,0 ml) se anadio triciclohexilfosfina (11,4 mg, 0,04 mmol) y Pd(OAc)2 (7,6 mg, 0,03 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5,0 h en atmosfera de N2. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un pequeno lecho de tierra de diatomeas, y la torta se lavo con acetato de etilo (40 ml). El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice para dar 1-(3,5-dimetil-(1,1'-bifenil)-4-il)etanona (0,68 g) con un 90 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 87,56 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,44 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (s, 2 H), 2,52 (s, 3 H), 2,33 (s, 6 H).
2- Bromo-1-(3,5-dimetil-(1,1'-bifenil)-4-il)etanona. A una solucion de 1(3,5-dimetil-(1,1'-bifenil)-4-il)etanona (1,89 g, 8,43 mmol) en acetonitrilo (16,9 ml) se anadio tribromuro de tetrabutilamonio (TBABr3, 4,07 g, 8,43 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(3,5-dimetil-(1,1'-bifenil)-4-il)etanona (3,2 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-(3,5-Dimetil-(1,1'bifenil)-4-il)tiazol-2-amina. Una mezcla de 2-bromo-1-(3,5-dimetil-(1,1'-bifenil)-4-il)etanona (2,56 g, 8,44 mmol) y tiourea (0,64 g, 8,44 mmol) en EtOH al 95 % (12,1 ml) se calento a reflujo durante 60 min. La solucion se concentro y se anadieron agua (50 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (1,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno (10 ml). Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar 4-(3,5-dimetil-(1,1 '-bifenil)-4-il)tiazol-2-amina (0,66 g) en forma de solidos de color amarillo con un 28 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCfj) 67,60 (d, J = 1 Hz, 2 H), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,25 (s, 2 H), 6,34 (s, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 2,24 (s, 6 H).
1-(4-Cloro-2,6-dimetilfenil)etanona. Se mezclo cobre(II) cloruro anhidro (98,9 g, 0,74 mol) con nitrito de ferc-butilo (94,8 g, 0,83 mol) en acetonitrilo (1,02 l). La solucion se enfrio a 0 °C y se anadio lentamente 1-(4-amino-2,6 dimetilfenil)etanona (100 g, 0,61 mol) en un periodo de 5,0 min. Despues de que se completara la adicion, la mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente, y se vertio en una solucion acuosa de acido clorhfdrico (20 %, 1,0 l). La solucion se extrajo con EtOAc (800 ml), y la fase organica se separo, se lavo con H2O (1,0 l), se seco sobre MgSO4 (s), y se concentro a presion reducida. El lfquido se destilo para dar 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanona (85,0 g) en forma de un aceite de color amarillo con un 76 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 67,02 (s, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 2,22 (s, 6 H).
2-Bromo-1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanona. A una solucion de 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanona (5,0 g, 27 mmol) en acetonitrilo (54,8 ml) se anadio tribromuro de tetrabutilamonio (TBABr3, 13,2 g, 27,4 mmol). La reaccion se agito a temperature ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanona (7,2 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-(4-Cloro-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de 2-bromo-1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanona (6,54 g, 25.0 mmol) y tiourea (1,90 g, 25,0 mmol) en EtOH al 95 % (35,7 ml) se calento a reflujo durante 60 min. La solucion se concentro y se anadio agua (50 ml) seguido de Na2CO3 acuoso saturado (4,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno (30 ml). Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar 4-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina (4,30 g) en forma de solidos de color blanco con un 72 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 67,16 (s, 2 H), 6,43 (s, 1 H), 2,10 (s, 6 H).
N-(4-(2-Bromoacetil)-3,5-dimetilfenil)acetamida. A una solucion de N-(4-acetil-3,5-dimetilfenil)acetamida (5,00 g, 24,4 mmol) en acetonitrilo (48,7 ml) se anadio tribromuro de tetrabutilamonio (TBABr3, 11,7 g, 24,4 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar N-(4-(2-bromoacetil)-3,5-dimetilfenil)acetamida (7,00 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
N-(4-(2-aminotiazol-4-il)-3,5-dimetilfenil)acetamida. Una mezcla de N-(4-(2-bromoacetil)-3,5-dimetilfenil)acetamida (7,34 g, 25,9 g mmol) y tiourea (1,97 g, 25,9 mmol) en EtOH al 95 % (36,9 ml) se calento a reflujo durante 120 min. La solucion se concentro y se anadieron agua (100 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (5,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno (50 ml). Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar N-(4-(2-aminotiazol-4-il)-3,5-dimetilfenil)acetamida (5,83 g) en forma de solidos de color amarillo con un 86 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 69,80 (s, 1 H), 7,26 (s, 2 H), 6,90 (s,2 H), 6,30 (s, 1 H), 2,06 (s, 6 H), 2.02 (s, 3 H).
2-Bromo-1-(2,4,6-triisopropilfenil)etanona. A una solucion de 1 (2,4,6-triisopropilfenil)etanona (10,0 g, 65,3 mmol) en acetonitrilo (81 ml) se anadio tribromuro de tetrabutilamonio (TBABr3, 19,6 g, 40,6 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3,0 h. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(2,4,6-triisopropilfenil)etanona (13,2 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-(2,4,6-Triisopropilfenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de 2-bromo-1-(2,4,6-triisopropilfenil)etanona (13,9 g, 42,7 mmol) y tiourea (3,24 g, 42,6 mmol) en EtOH al 95 % (60,9 ml) se calento a reflujo durante una noche. La solucion se concentro y se anadieron agua (100 ml), Na2CO3 acuoso saturado (10 ml), y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida, que se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 33 % en hexanos como eluyente) para dar 4-(2,4,6-triisopropilfenil)tiazol-2-amina (3,28 g) en forma de solidos de color blanco con un 25 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 67,03 (s, 2 H), 6,22 (s, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 2,89 (m, 1 H), 2,68 (m, 2H), 1,27-1,14 (m, 18 H).
1- (2,6-Dimetil-4-fenoxifenil)etanona. A una solucion de 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanona (4,50 g, 24,6 mmol), K3PO4 (10,5 g, 49,3 mmol) y fenol (2,78 g, 29,5 mmol) en tolueno (49,3 ml) se anadieron 2-(di-tercbutilfosfino)bifenilo (221 mg, 0,74 mmol) y Pd(OAc)2 (233 mg, 1,04 mmol). La reaccion se calento a 100° C durante 2.0 h en atmosfera de N2. La solucion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de un pequeno lecho de tierra de diatomeas. La torta se lavo con acetato de etilo (50 ml) y el filtrado combinado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice para dar 1 -(2,6-dimetil-4-fenoxifenil)etanona en forma de un aceite de color amarillo con un 68 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 67,35 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,12 (t, J = 7,5 Hz ,1 H), 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 6,65 (s, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,22 (s, 6 H).
2- Bromo-1-(2,6-dimetil-4-fenoxifenil)etanona. A una solucion de 1-(2,6-dimetil-4-fenoxifenil)etanona (3,60 g, 15.0 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se anadio tribromuro de tetrabutilamonio (TBABr3, 7,95 g, 15,0 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(2,6-dimetil-4-fenoxifenil)etanona (4,8 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-(2,6-Dimetil-4-fenoxifenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de 2-bromo-1-(2,6-dimetil-4-fenoxifenil)etanona (5,18 g, 16.2 mmol) y tiourea (1,24 g. 16,3 mmol) en EtOH al 95 % (23,2 ml) se calento a reflujo durante 60 min. La solucion se concentro y se anadieron agua (50 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (5,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno (30 ml). Los solidos se filtraron y se secaron al vado para dar 4-(2,6-dimetil-4-fenoxifenil)tiazol-2-amina (2,84 g) en forma de solidos de color amarillo con un 59 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 67,33 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,26 (t, J = 7,5 Hz ,1 H), 7,10 (d, J = 7,3, 2 H), 6,72 (s, 2 H), 6,30 (s, 1 H), 5,18 (s, 2 H), 2,14 (s, 6 H).
2-Bromo-1-(4-isopropoxi-2,6-dimetilfenil)etanona. A una solucion de 1-(4-isopropoxi-2,6-dimetilfenil)etanona (4,3 g, 20,9 mmol) en acetonitrilo (41,7 ml) se anadio tribromuro de tetrabutilamonio (TBABr3, 11,1 g, 22,9 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(4-isopropoxi-2,6-dimetilfenil)etanona (5,9 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-(4-Isopropoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de 2-bromo-1-(4-isopropoxi-2,6-dimetilfenil)etanona (5,18 g, 18,2 mmol) y tiourea (1,38 g, 18,2 mmol) en EtOH al 95 % (26 ml) se calento a reflujo durante 60 min. La solucion se concentro y se anadieron agua (50 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (5,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno (30 ml). Los solidos se filtraron y se secaron al vado para dar 4-(4-isopropoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina (3,44 g) en forma de solidos de color amarillo con un 72,2 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 66,60 (s, 2 H), 6,26 (s, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 4,54 (m, 1 H), 2,13 (s, 6 H), 1,32 (d, J = 6,1 Hz, 6 H).
2-Bromo-1-(4-(ciclopentiloxi)-2,6-dimetilfenil)etanona. A una solucion de 1-(4-(ciclopentiloxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (4,60 g, 19,8 mmol) en acetonitrilo (39,6 ml) se anadio tribromuro de tetrabutilamonio (TBABr3, 10.5 g, 21,8 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(4-(ciclopentiloxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (6,2 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-(4-(Ciclopentiloxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de 2-bromo-1-(4-(ciclopentiloxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (6,16 g, 19,8 mmol) y tiourea (1,51 g, 19,8 mmol) en EtOH al 95 % (28,3 ml) se calento a reflujo durante 90 min. La solucion se concentro y se anadieron agua (50 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (5,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno (30 ml). Los solidos se filtraron y se secaron al vado para dar 4-(4-(ciclopentiloxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina (4,2 g) en forma de solidos de color blanco con un 73,7 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 66,58 (s, 2 H), 6,24 (s, 1 H), 4,75 (m, 1H), 2,13 (s, 6 H), 1,88-1,78 (m, 6 H), 1,62-1,59 (m, 2 H).
1- (4-(4-Metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona. A una solucion de 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanona (10,0 g, 54,8 mmol), K3PO4 (23,2 g, 110 mmol), 4-metoxifenol (8,16 g, 65,7 mmol) en tolueno (78,2 ml), se anadieron 2-diterc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (349 mg, 0,82 mmol), Pd(OAc)2 (259 mg, 1,15 mmol). La reaccion se calento a 100°C durante 5,0 h en atmosfera de N2. La solucion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de un pequeno lecho de tierra de diatomeas. La torta se lavo con acetato de etilo (50 ml) y el filtrado combinado se concentro a presion reducida. El residuo se recristalizo en MeOH para dar 1-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (11,1 g) en forma de solidos de color blanco con un 75,0 %: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 66,96 (m, 2 H), 6,88 (m, 2 H), 6,57 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 2,20 (s, 6 H).
2- Bromo-1-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona. A una solucion de 1-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (3,80 g, 14,1 mmol) en acetonitrilo (28,1 ml) se anadio tribromuro de tetrabutilamonio (TBABr3, 7,46 g, 15,5 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (5,25 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-(4-(4-Metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de 2-bromo-1-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (4,90 g, 14,0 mmol) y tiourea (1,07 g, 14,1 mmol) en EtOH al 95 % (20,0 ml) se calento a reflujo durante 100 min. La solucion se concentro y se anadieron agua (100 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (5,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno. Los solidos se filtraron y se secaron al vado para dar 4-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina (3,10 g) en forma de solidos de color amarillo con un 68 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 66,98 (m, 2 H), 6,88 (m, 2 H), 6,64 (s, 2 H), 6,27 (s, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 2,13 (s, 6 H).
1-(4-(4-Fluorofenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona. A una solucion de 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanona (4,50 g, 24.6 mmol), K3PO4 (10,5 g, 49,3 mmol), 4-fluorofenol (3,31 g, 29,5 mmol) en tolueno (49,3 ml), se anadieron 2-diterc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (314 mg, 0,74 mmol), Pd(OAc)2 (233 mg, 1,04 mmol). La reaccion se calento a 100 °C durante una noche en atmosfera de N2. La solucion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de un pequeno lecho de tierra de diatomeas. La torta se lavo con acetato de etilo (100 ml), y el filtrado combinado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice para dar 1-(4-(4-fluorofenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (4,40 g) en forma de un aceite de color amarillo con un 68 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCls) 67,03 (m, 2 H), 6,98 (m, 2 H), 6,60 (s, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,22 (s, 6 H).
2-Bromo-1-(4-(4-fluorofenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona. A una solucion de 1-(4-(4-fluorofenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (4,40 g, 17,0 mmol) en acetonitrilo (34,1 ml) se anadio tribromuro de tetrabutilamonio (TBABr3, 9.04 g, 18,8 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(4-(4-fluorofenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (5,8 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-(4-(4-Fluorofenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de 2-bromo-1-(4-(4-fluorofenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (5,74 g, 17,0 mmol) y tiourea (1,30 g, 17,1 mmol) en EtOH al 95 % (24,3 ml) se calento a reflujo durante 60 min. La solucion se concentro y se anadieron agua (100 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (5,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno. Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar 4-(4-(4-fluorofenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina (4,50 g) en forma de solidos de color amarillo con un 84 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 67,05--6,97 (m, 4 H), 6,66 (s, 2 H), 6,28 (s, 1H), 5,95 (s, 2 H), 2,14 (s, 6 H).
2-Bromo-1-(4-isobutoxi-2,6-dimetilfenil)etanona. A una solucion de 1-(4-isobutoxi-2,6-dimetilfenil)etanona (4,3 g, 19,5 mmol) en acetonitrilo (39 ml) se anadio tribromuro de tetrabutilamonio (TBABr3, 9,41 g, 19,5 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 1-(4-isobutoxi-2,6-dimetilfenil)etanona (6,1 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4- (4-Isobutoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de 2-bromo-1-(4-isobutoxi-2,6-dimetilfenil)etanona (5,84 g, 19,5 mmol) y tiourea (1,49 g, 19,6 mmol) en EtOH al 95 % (28 ml) se calento a reflujo durante 60 min. La solucion se concentro y se anadieron agua (50 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (5,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno (30 ml). Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar 4-(4-isobutoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina (4,4 g) en forma de solidos de color blanco con un 82 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 66,61 (s, 2 H), 6,24 (s, 1H), 3,70 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 2,15 (s, 6 H), 2,07 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 6 H).
1-(4-(Benzo(d)(1,3)dioxol-5-iloxi)-2,6-dimetilfenil)etanona. A una solucion de 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanona (5,0 g, 27,4 mmol), K3PO4 (11,6 g, 54,7 mmol), sesamol (4,54 g, 32,9 mmol) en tolueno (54,8 ml), se anadio 2-diterc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (349 mg, 0,82 mmol), Pd(OAc)2 (259 mg, 1,15 mmol). La reaccion se calento a 100° C durante una noche en atmosfera de N2. La solucion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de un pequeno lecho de tierra de diatomeas. La torta se lavo con acetato de etilo (50 ml) y el filtrado combinado se concentro a presion reducida. El residuo se recristalizo en MeOH para dar 1-(4-(benzo(d)(1,3)dioxol-5-iloxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (4,80 g) en forma de solidos de color blanco con un 62 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCfj) 66,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,59 (s, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 6,48 (m, 1 H), 5,98 (s, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 2,21 (s, 6 H).
1-(4-(Benzo(d)(1,3)dioxol-5-iloxi)-2,6-dimetilfenil)-2-bromoetanona. A una solucion de 1-(4-(benzo(d)(1,3)dioxol-5- iloxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (4,80 g, 16,9 mmol) en acetonitrilo (33,8 ml) se anadio tribromuro de tetrabutilamonio (TBABr3, 8,14 g, 16,9 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 1-(4-(benzo(d)(1,3)dioxol-5-iloxi)-2,6-dimetilfenil)-2-bromoetanona (6,70 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-(4-(Benzo(d)(1,3)dioxol-5-iloxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de 1-(4-(benzo(d)(1,3)dioxol-5-iloxi)-2,6-dimetilfenil)-2-bromoetanona (6,13 g, 16,9 mmol) y tiourea (1,29 g, 16,9 mmol) en EtOH al 95 % (24,1 ml) se calento a reflujo durante 90 min. La solucion se concentro y se anadieron agua (100 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (5,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno. Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar 4-(4-(benzo(d)(1,3)dioxol-5-iloxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina (5,50 g) en forma de solidos de color amarillo 20 con un 96 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 66,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,66 (s, 2 H), 6,58 (m, 1 H), 6,49 (m, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 5,98 (s, 2 H), 5,05 (s, 2 H), 2,13 (s, 6 H).
1-(4-(3,5-Dimetilfenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona. A una solucion de 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanona (5,0 g, 27.4 mmol), K3PO4 (11,6 g, 54,7 mmol), 3,5-dimetilfenol (4,01 g, 32,8 mmol) en tolueno (54,8 ml), se anadio 2-diterc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (349 mg, 0,82 mmol), Pd(OAc)2 (259 mg, 1,15 mmol). La reaccion se calento a 100 °C durante una noche en atmosfera de N2. La solucion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de un pequeno lecho de tierra de diatomeas. La torta se lavo con acetato de etilo (50 ml) y el filtrado combinado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice para dar 1-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (6,3 g) en forma de solidos de color amarillo con un 86 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 66,76 (s, 1 H), 6,63 (s, 2 H), 6,62 (s, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,29 (s, 6 H), 2,22 (s, 6 H).
2-Bromo-1-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona. A una solucion de 1-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (6,30 g, 23,5 mmol) en acetonitrilo (47,0 ml) se anadio tribromuro de tetrabutilamonio (TBABr3, 11,9 g, 24,7 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (8,3 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-(4-(3,5-Dimetilfenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de 2-bromo-1-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (8,15 g, 23,5 mmol) y tiourea (1,79 g, 23,5 mmol) en EtOH al 95 % (33,5 ml) se calento a reflujo durante 120 min. La solucion se concentro y se anadieron agua (100 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (5,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno. Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar 4-(4-(3,5-dimetilfenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina (4,50 g) en forma de solidos de color amarillo con un 59 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 66,76 (s, 1H), 6,68 (s, 2 H), 6,64 (s, 2 H), 6,26 (s, 1 H), 2,29 (s, 6 H), 2,16 (s, 6 H).
1- (4-(3-Metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona. A una solucion de 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanona (5,00 g, 27,4 mmol), K3PO4 (11,6 g, 54,7 mmol), 3-metoxifenol (4,08 g, 32,9 mmol) en tolueno (54,8 ml) se anadieron 2-diterc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (349 mg, 0,82 mmol), Pd(OAc)2 (259 mg, 1,15 mmol). La reaccion se calento a 100 °C durante una noche en atmosfera de N2. La solucion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de un pequeno lecho de tierra de diatomeas. La torta se lavo con acetato de etilo (50 ml) y el filtrado combinado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice para dar 1-(4-(3-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (5,4 g) en forma de un aceite de color amarillo con un 73 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 67,24 (m, 1H), 6,68-6,66 (m, 3 H), 6,57-6,56 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 2,22 (s, 6 H).
2- Bromo-1-(4-(3-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona. A una solucion de 1-(4-(3-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (5,40 g, 20,0 mmol) en acetonitrilo (40,0 ml) se anadio tribromuro de tetrabutilamonio (TBABr3, 10,1 g, 21,0 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(4-(3-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (7,00 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-(4-(3-Metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de 2-bromo-1-(4-(3-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (6,98 g, 20,0 mmol) y tiourea (1,52 g, 20,0 mmol) en EtOH al 95 % (28,5 ml) se calento a reflujo durante 5,0 h. La solucion se concentro y se anadieron agua (50 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (1,0 ml), y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 4-(4-(3-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina (4,30 g) en forma de un aceite de color pardo oscuro, que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
1- (2,6-Dimetil-4-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)etanona. A una solucion de 1-cloro-4-(trifluorometil)benceno (6,60 g, 36,6 mmol), K3PO4 (12,9 g, 60,9 mmol), 1-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)etanona (5,00 g, 30,5 mmol) en tolueno (60,9 ml) se anadieron 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (388 mg, 0,91 mmol) y Pd(OAc)2 (288 mg, 1,28 mmol). La reaccion se calento a 100 °C durante 120 min en atmosfera de N2. La solucion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de un pequeno lecho de tierra de diatomeas. La torta se lavo con acetato de etilo (50 ml) y el filtrado combinado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice para dar 1-(2,6-dimetil-4-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)etanona (1,8 g) en forma de un aceite de color amarillo con un 19 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 67,58 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,70 (s, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 2,25 (s, 6 H).
2- Bromo-1-(2,6-dimetil-4-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)etanona. A una solucion de 1-(2,6-dimetil-4-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)etanona (1,80 g, 5,84 mmol) en acetonitrilo (11,7 ml) se anadio tribromuro de tetrabutilamonio (TBABr3, 2,82 g, 5,84 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(2,6-dimetil-4-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)etanona (2,16 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-(2,6-Dimetil-4-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de 2-bromo-1-(2,6-dimetil-4-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)etanona (2,20 g, 5,68 mmol) y tiourea (0,43 g, 5,68 mmol) en EtOH al 95 % (8,1 ml) se calento a reflujo durante 60 min. La solucion se concentro y se anadio agua (50 ml) y Na2CO3 saturado acuoso (1,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno. Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar 4-(2,6-dimetil-4-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)tiazol-2-amina (1,30 g) en forma de solidos de color amarillo con un 63 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 67,56 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,76 (s, 2 H), 6,32 (s, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 2,17 (s, 6 H).
1- (4-(4-Etilfenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona. A una solucion de 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)etanona (5,0 g, 27,4 mmol), K3PO4 (11,6 g, 54,7 mmol), 4-etilfenol (4,01 g, 32,8 mmol) en tolueno (54,8 ml) se anadio 2-di-tercbutilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (349 mg, 0,82 mmol) y Pd(OAc)2 (259 mg, 1,15 mmol). La reaccion se calento a 100 °C durante una noche en atmosfera de N2. La solucion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de un pequeno lecho de tierra de diatomeas. La torta se lavo con acetato de etilo (50 ml) y el filtrado combinado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice para dar 1-(4-(4-etilfenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (6,0 g) en forma de un aceite de color amarillo con un 82 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 67,17 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,63 (s, 2 H), 2,64 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,21 (s, 6 H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
2- Bromo-1-(4-(4-etilfenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona. A una solucion de 1-(4-(4-etilfenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (6,00 g, 22,4 mmol) en acetonitrilo (44,7 ml) se anadio tribromuro de tetrabutilamonio (TBABr3, 10,8 g, 22,4 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(4-(4-etilfenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (8,2 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-(4-(4-Etilfenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de 2-bromo-1-(4-(4-etilfenoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (7,70 g, 22,2 mmol) y tiourea (1,69 g, 22,2 mmol) en EtOH al 95 % (31,7 ml) se calento a reflujo durante 180 min. La solucion se concentro y se anadieron agua (100 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (5,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno. Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar 4-(4-(4-etilfenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina (6,30 g) en forma de solidos de color amarillo con un 88 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 67,18 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 6,95 (d, J = 8,5, 2 H), 6,71 (s, 2 H), 6,29 (s, 1 H), 5,45 (s a, 2 H), 2,64 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,14 (s, 6 H), 1,25 (t, J = 8,0 Hz, 3 H).
2-Bromo-1-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)etanona. A una solucion en CH3CN (56 ml) que contenfa 1-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)etanona (5,0 g, 26,9 mmol, 1,0 eq) se anadio TBABr3 (12,95 g, 26,9 mmol, 1,0 eq). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La solucion se concentro a presion reducida, y el residuo se redisolvio en EtOAc (50 ml). La solucion se lavo con NaHCO3 saturado acuoso (30 ml), se seco sobre MgSO4, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 2.0 % en hexanos como eluyente) para proporcionar 2-bromo-1-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)etanona (5,05 g, 19.0 mmol) en forma de solidos de color blanco con un 71 % de rendimiento: RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) 67,76­ 7,81 (m, 2 H), 4,91 (s, 2 H), 4,07 (s, 3 H).
4-(3,5-Difluoro-4-metoxifenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de reaccion que contenfa 2-bromo-1-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)etanona (2,0 g, 7,5 mmol, 1,0 eq) y tiourea (0,57 g, 7,5 mmol, 1,0 eq) en EtOH (20,0 ml) se calento a reflujo durante 3,0 h. El residuo se basifico con NaHCO3 saturado acuoso (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase organica se separo, se seco sobre MgSO4(s), y se concentro a presion reducida. Los solidos resultantes se lavaron con hexanos para dar 4-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)tiazol-2-amina (1,54 g, 6,4 mmol) en forma de solidos de color blanco con un 84 % de rendimiento: RMN 1H (DMSO-de, 500 MHz) 67,49-7,54 (m, 2 H), 7,12-7,14 (m, 3 H), 3,92 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 243,0 (M H)+.
1- (2,6-Difluoro-4-metoxifenil)etanona. Una mezcla de cloruro de aluminio (10,0- 15 g, 69,4 mmol, 5,0 eq) y cloruro de acetilo (2,0 ml, 28 mmol, 2,0 eq) en CH2Ch (50,0 ml) se agito a 0 °C durante 30 min. A la mezcla de reaccion se anadio lentamente 1,3-difluoro-5-metoxi-benceno (2,0 g, 13,9 mmol, 1,0 eq) en CH2Cl2 (10,0 ml), y la solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante un periodo adicional de 2,0 h. La solucion se basifico con NaHCO3 saturado acuoso (20 ml) a pH 8-9. La fase organica se separo, se seco sobre MgSO4(s), y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 15 % en hexanos como eluyente) para dar 1-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)etanona (1,5 g, 8,1 mmol) en forma de un aceite de color amarillo con un 58 % de rendimiento: RMN 1H (CDCh, 500 MHz) 66,46-6,48 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 2,56 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 187,0 (M H)+.
2- Bromo-1-(2,5-difluoro-4-metoxifenil)etanona. A una solucion en CH3CN (20 ml) que contenfa 1-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)etanona (1,5 g, 8,1 mmol, 1,0 eq) se anadio TBABr3 (3,88 g, 8,1 mmol, 1,0 eq). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La solucion se concentro a presion reducida, y el residuo se redisolvio en EtOAc (50 ml). La solucion se lavo con NaHCO3 saturado acuoso (30 ml), se seco sobre MgSO4, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 2,0 % en hexanos como eluyente) para proporcionar 2-bromo-1-(2,5-difluoro-4-metoxifenil)etanona (5,05 g, 19,1 mmol) en forma de un aceite de color amarillo con un 84 % de rendimiento: RMN 1H (CDCh, 500 MHz) 66,50-6,52 (m, 2 H), 4,34 (s, 2 H), 3,85 (s, 3 H).
4-(2,6-Difluoro-4-metoxifenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de reaccion que contenfa 2-bromo-1-(2,5-difluoro-4-metoxifenil)etanona (1,5 g, 5,7 mmol, 1,0 eq) y tiourea (430,8 mg, 5,7 mmol, 1,0 eq) en EtOH (15,0 ml) se calento a reflujo durante 6,0 h. El residuo se basifico con NaHCO3 saturado acuoso (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase organica se separo, se seco sobre MgSO4(s), y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 3,0 % en hexanos como eluyente) para proporcionar 4-(2,6-difluoro-4-metoxi-fenil)-tiazol-2-amina (928,6 mg, 3,8 mmol) en forma de solidos de color blanco con un 68 % de rendimiento: RMN 1H (CDCla, 500 MHz) 66,68 (s, 1H), 6,50-6,52 (m, 2 H), 5,07 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 243.7 (M H)+.
1- (4-(2-Hidroxipropoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona. Un matraz de vidrio de presion cargado con 1-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)etanona (500 mg, 3,1 mmol, 1,0 eq) y 2-metiloxirano (0,22 ml, 3,1 mmol, 1,0 eq) en solucion acuosa al 50 % de NaOH (5,0 ml) se agito a 140 °C durante 4,0 h. La mezcla se diluyo con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc. La fase organica se recogio, se seco sobre MgSO4(s), y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 30 % en hexanos como eluyente) para proporcionar 1-(4-(2-hidroxipropoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (445,9 mg, 2,1 mmol) en forma de un aceite de color amarillo con un 66 % de rendimiento: RMN 1H (CDCla, 500 MHz) 66,57 (s, 2 H), 4,10-4,20 (s, 1 H), 3,90-3,93 (m, 2 H), 3,75-3,79 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,23 (s, 6 H), 1,25-1,28 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 223,4 (M H)+.
2- Bromo-1-(4-(2-hidroxipropoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona. A una solucion en C ^CN (6,0 ml) que contenfa 1-(4-(2-hidroxipropoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (445,9 mg, 2,0 mmol, 1,0 eq) se anadio TBABra (967,3 mg, 2,0 mmol, 1.0 eq). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se concentro a presion reducida, y el residuo se redisolvio en EtOAc (50 ml). La solucion se lavo con NaHCO3 saturado acuoso (30 ml), se seco sobre MgSO4, y se concentro a presion reducida. Se obtuvo 2-bromo-1-(4-(2-hidroxipropoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (547,8 mg, 1,8 mmol) en forma de un aceite de color pardo con un 91 % de rendimiento: RMN 1H (CDCfa, 500 MHz) 66,60 (s, 2 H), 4,25 (s, 2 H), 4,10-4,20 (s, 1 H), 3,91-3,94 (m, 2 H), 3,79-3,80 (s, 1 H), 2,24 (s, 6 H), 1,27-1,29 (m, 3 H).
1-(4-(2-Aminotiazol-4-il)-3,5-dimetilfenoxi)propan-2-ol. A mezcla de reaccion que contenfa 2-bromo-1-(2,5-difluoro-4-metoxifenil)etanona (547,8 mg, 1,8 mmol, 1,0 eq) y tiourea (138,5 mg, 1,8 mmol, 1,0 eq) en EtOH (3,0 ml) se calento a reflujo durante 16 h. La solucion se concentro a presion reducida, y el residuo se redisolvio en EtOAc (30 ml). La solucion se lavo con NaHCO3 saturado acuoso (30 ml), se seco sobre MgSO4, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 30 % en hexanos como eluyente) para proporcionar 1-(4-(2-aminotiazol-4-il)-3,5-dimetilfenoxi)propan-2-ol (332,5 mg, 1,2 mmol) en forma de un aceite de color amarillo con un 66 % de rendimiento: RMN 1H (CDCh, 500 MHz) 66,62 (s, 2 H), 6,26 (s, 1H), 4,95 (s, 2 H), 4,10-4,20 (s, 1H), 3,91-3,94(m, 2 H), 3,75-3,79 (m, 1 H), 2,15 (s, 6 H), 1,26-1,28 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 279.7 (M H)+.
1- (4-(2,3-Dihidroxipropoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona. Un matraz de vidrio de presion cargado con 1-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)etanona (2,00 g, 12,2 mmol, 1,0 eq) y 3-cloropropano-1,2-diol (1,02 ml, 12,2 mmol, 1,0 eq) en solucion acuosa al 50 % de NaOH (20,0 ml) se calento a 140 °C durante 16 h. La mezcla se diluyo con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc. La fase organica se recogio, se seco sobre MgSO4(s), y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 30 % en hexanos como eluyente) para proporcionar 1-(4-(2,3-dihidroxipropoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (1,66 g, 7,0 mmol) en forma de un aceite de color amarillo con un 57 % de rendimiento: RMN 1H (CDCfa, 500 MHz) 606,57 (s, 2 H), 4,10-4,11 (m, 1 H), 4,08­ 4,09 (m, 2 H), 4,01-4,02 (m, 1 H), 3,74-3,75 (m, 1 H), 2,58-2,59 (s, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,23 (s, 6 H), 2,05-2,10 (s, 1 H); ESI-MS: m/z 239,9 (M H)+.
2- Bromo-1-(4-(2,3-dihidroxipropoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona. A una solucion en C^C N (10,0 ml) que contenfa 1-(4-(2,3-dihidroxipropoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (1,0 g, 4,2 mmol, 1,0 eq) se anadio TBAB^ (2,04 g, 4,2 mmol, 1.0 eq). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La solucion se concentro a presion reducida, y el residuo se redisolvio en EtOAc (50 ml). La solucion se lavo con NaHCO3 saturado acuoso (30 ml), se seco sobre MgSO4, y se concentro a presion reducida. Se obtuvo 2-bromo-1-(4-(2,3-dihidroxipropoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (741,9 mg, 2,3 mmol) en forma de solidos de color amarillo con un 56 % de rendimiento: RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) 66,60 (s, 2 H), 4,25 (s, 2 H), 4,10-4,11 (m, 1 H), 4,03-4,04 (m, 2 H), 3,82-3,85 (m, 1 H), 3,75­ 3,76 (m, 1 H), 2,24 (s, 6 H).
3- (4-(2-Aminotiazol-4-il)-3,5-dimetilfenoxi)propano-1,2-diol. Una mezcla de reaccion que contenfa 2-bromo-1-(4-(2,3-dihidroxipropoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (741,9 mg, 2,3 mmol, 1,0 eq) y tiourea (178,1 mg, 2,3 mmol, 1,0 eq) en EtOH (10,0 ml) se calento a reflujo durante 16 h. La solucion se concentro a presion reducida, y el residuo se redisolvio en EtOAc (30 ml). La solucion se lavo con NaHCO3 saturado acuoso (30 ml), se seco sobre MgSO4, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 30.0 % en hexanos como eluyente) para proporcionar 3-(4-(2-aminotiazol-4-il)-3,5-dimetilfenoxi)propano-1,2-diol (694,1 mg, 2,4 mmol) en forma de solidos de color amarillo con >99 % de rendimiento: RMN 1H (cDch, 500 MHz) 6 6,76 (s, 2 H), 5,31-5,32 (m, 1 H), 3,99-4,00 (m, 1 H), 3,79-3,87 (m, 1H), 3,78-3,79 (m, 1 H), 3,43-3,44 (m, 2 H), 3,37 (s, 2 H), 2,15 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 295,6 (M H)+.
1-(4-(2-Metoxietoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona. Un matraz de vidrio de presion cargado con 1-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)etanona (500 mg, 3,1 mmol, 1,0 eq) y 1-cloro-2-metoxietano (0,28 ml, 3,1 mmol, 1,0 eq) en solucion acuosa al 50 % de NaOH (5,0 ml) se calento a 140 °C durante 16 h. El residuo se diluyo con H2 O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase organica se separo, se seco con MgSO4 , y se concentro a presion reducida para dar 1- (4-(2-metoxietoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (430,9 mg, 1,9 mmol) en forma de un aceite de color amarillo con un 64 % de rendimiento: RMN 1H (CDCla, 500 MHz) 66,58 (s, 2 H), 4,09-4,10 (m, 2 H), 3,72-3,74 (m, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 2,23 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 223,6 (M H)+.
2- Bromo-1-(4-(2-metoxietoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona. A una solucion en CH3 CN (6,0 ml) que contenfa 1-(4-(2-metoxietoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (400 mg, 1,8 mmol, 1,0 eq) se anadio TBABr3 (867,7 mg, 1,8 mmol, 1,0 eq). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La solucion se concentro a presion reducida, y el residuo se redisolvio en EtOAc (50 ml). La solucion se lavo con NaHCO3 saturado acuoso (30 ml), se seco sobre MgSO4 (s), y se concentro a presion reducida. Se obtuvo 2-bromo-1-(4-(2-metoxietoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (322,9 mg, 1,1 mmol) en forma de solidos de color amarillo con un 60 % de rendimiento: r Mn 1H (CDCl3 , 500 MHz) 66,61 (s, 2 H), 4,25 (s, 2 H), 4,09-4,11 (m, 2 H), 3,73-3,75 (m, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 2,24 (s, 6 H).
4-(4-(2-Metoxietoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de reaccion que contenfa 2-bromo-1-(4-(2-metoxietoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (322,9 mg, 1,1 mmol, 1,0 eq) y tiourea (81,61 mg, 1,1 mmol, 1,0 eq) en EtOH (3,0 ml) se calento a reflujo durante 16 h. La solucion se concentro a presion reducida, y el residuo se redisolvio en EtOAc (20 ml). La solucion se lavo con NaHCO3 saturado acuoso (30 ml), se seco sobre MgSO4 , y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 30 % en hexanos como eluyente) para proporcionar 4-(4-(2-metoxietoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina (281,0 mg, 1,0 mmol) en forma de solidos de color amarillo con un 94 % de rendimiento: RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) 66,76 (s, 2 H), 5,31-5,33 (m, 1 H), 4,09-4,11 (m, 2 H), 3,64-3,65 (m, 2 H), 3,30 (s, 3 H), 2,12 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 279,7 (M H)+.
1- (4-(3-Metoxipropoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona. Un matraz de vidrio de presion cargado con 1-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)etanona (800 mg, 4,9 mmol, 1,0 eq) y 1-cloro-3-metoxipropano (528,97 mg, 4,9 mmol, 1,0 eq) en solucion acuosa al 50 % de NaOH (10,0 ml) se agito a 140 °C durante 16 h. El residuo se diluyo con H2 O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase organica se separo, se seco sobre MgSO4 (s), y se concentro a presion reducida para dar 1-(4-(3-metoxipropoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (987,8 mg, 4,2 mmol) en forma de un aceite de color amarillo con un 86 % de rendimiento: RMN 1H (DMSO-de, 500 MHz) 66,56 (s, 2 H), 4,02-4,04 (m, 2 H), 3,53-3,55 (m, 2 H),-3,36 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 2,23 (s, 6 H), 2,02-2,04 (m, 3H); ESI-MS: m/z 237,7 (M H)+.
2- Bromo-1-(4-(3-metoxipropoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona. A una solucion en CH3 CN (15,0 ml) que contenfa 1-(4-(3-metoxipropoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (987,8 mg, 4,2 mmol, 1,0 eq) se anadio TBABr3 (2,02 g, 4,2 mmol, 1,0 eq). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La solucion se concentro a presion reducida, y el residuo se redisolvio en EtOAc (50 ml). La solucion se lavo con NaHCO3 saturado acuoso (30 ml), se seco sobre MgSO4 (s), y se concentro a presion reducida. Se obtuvo 2-bromo-1-(4-(3-metoxipropoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (1,23 g, 3,9 mmol) en forma de un aceite de color amarillo con un 93 % de rendimiento: Rm N 1H (CDCl3 , 500 MHz) 6 6,58 (s, 2 H), 4,24-4,35 (m, 2 H), 4,03-4,05 (m, 2 H), 3,53-3,55 (m, 2 H), 3,35 (s, 3 H), 2,24 (s, 6 H), 2,01-2,06 (m, 2 H).
4-(4-(3-Metoxipropoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de reaccion que contenfa 2-bromo-1-(4-(3-metoxipropoxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (500,0 mg, 1,6 mmol, 1,0 eq) y tiourea (126,8 mg, 1,6 mmol, 1,0 eq) en EtOH (10,0 ml) se calento a reflujo durante 16 h. La solucion se concentro a presion reducida, y el residuo se redisolvio en EtOAc (50 ml). La solucion se lavo con NaHCO3 saturado acuoso (30 ml), se seco sobre MgSO4 (s), y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 30 % en hexanos como eluyente) para proporcionar 4-(4-(3-metoxipropoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina (328,9 mg, 1,1 mmol) en forma de solidos 10 de color amarillo con un 71 % de rendimiento: RMN 1H (CDCl3 , 500 MHz) 69,35 (s, 1H), 9,00 (s, 1 H), 6,64 (s, 2 H), 6,22 (s, 1 H), 4,04-4,05 (m, 2 H), 3,54-3,56 (m, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 2,19 (s, 6 H), 2,03-2,06 (m, 2 H); ESI-MS m/z 293,8 (M H)+.
1- (2,6-Dimetil-4-(feniltio)fenil)etanona. Una mezcla de 1-(4-yodo-2,6-dimetilfenil)etanona (1,5 g, 5,5 mmol, 1,0 eq), bencenotiol (0,60 ml, 8,2 mmol, 1,5 eq), oxido de cobre(I) (39,2 mg, 0,3 mmol, 0,05 eq), e hidroxido de potasio (614,1 mg, 11,0 mmol, 2,0 eq) en DMF (4,4 ml) y H2 O (1,1 ml) se calento a reflujo durante 20 h. La mezcla se inactivo con H2 O (10 ml) y se extrajo con eter (2 x 20 ml). La fase organica se recogio, se seco sobre MgSO4 (s), y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 3,0 % en hexanos como eluyente) para proporcionar 1-(2,6-dimetil-4-(feniltio)fenil)etanona (931 mg, 3,6 mmol) en forma de un aceite de color amarillo con un 66 % de rendimiento: RMN 1H (CD3 OD, 500 MHz) 67,34-7,35 (m, 5 H); 6,97 (s, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 2,17 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 257,0 (M H)+.
2- Bromo-1-(2,6-dimetil-4-(feniltio)fenil)etanona. A una solucion en CH3 CN (15,0 ml) que contenfa 1-(2,6-dimetil-4-(feniltio)fenil)etanona (816,3 mg, 3,2 mmol, 1,0 eq) se anadio TBABr3 (1,54 g, 3,2 mmol, 1,0 eq). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La solucion se concentro a presion reducida, y el residuo se redisolvio en EtOAc (50 ml). La solucion se lavo con NaHCO3 saturado acuoso (30 ml), se seco sobre MgSO4 (s), y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 3.0 % en hexanos como eluyente) para proporcionar 2-bromo-1-(2,6-dimetil-4-(feniltio)fenil)etanona (591,7 mg, 1,6 mmol) en forma de un aceite de color amarillo con un 55 % de rendimiento: RMN 1H (D M S O d 500 MHz) 6 7,36-7,42 (m, 5 H), 7,01 (s, 2 H), 4,75 (s, 2 H), 2,13 (s, 6 H).
4-(2,6-Dimetil-4-(feniltio)fenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de reaccion que contenfa 2-bromo-1-(2,6-dimetil-4-(feniltio)fenil)etanona (591,7 mg, 1,8 mmol, 1,0 eq) y tiourea (134,3 mg, 1,8 mmol, 1,0 eq) en EtOH (15,0 ml) se calento a reflujo durante 16 h. La solucion se concentro a presion reducida, y el residuo se redisolvio en EtOAc (50 ml). La solucion se lavo con NaHCO3 saturado acuoso (30 ml), se seco sobre MgSO4(s), y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 5,0 % en hexanos como eluyente) para proporcionar 4-(2,6-dimetil-4-(feniltio)fenil)tiazol-2-amina (483,7 mg, 1,6 mmol) en forma de solidos de color amarillo con un 88 % de rendimiento: RMN 1H (D M S O d 500 MHz) 67,33-7,38 (m, 2 H), 7,29-7,33 (m, 3 H), 7,06 (s, 2 H), 6,89 (s, 2 H), 6,38 (s, 1 H), 2,07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 313,8 (M H)+.
1- (2,6-Dimetil-4-(p-toliltio)fenil)etanona. Una mezcla de 1-(4-yodo-2,6-dimetilfenil)etanona (1,5 g, 5,5 mmol, 1.0 eq), 4-metilbencenotiol (1,02 g, 8,2 mmol, 1,5 eq), oxido de cobre(I) (39,2 mg, 0,3 mmol, 0,05 eq), e hidroxido de potasio (614,1 mg, 11,0 mmol, 2,0 eq) en DMF (4,4 ml) y H2O (1,1 ml) se calento a reflujo durante 20 h. La mezcla se inactivo con H2O (10 ml) y se extrajo con eter (2 x 20 ml). La fase organica se recogio, se seco sobre MgSO4(s), y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 3.0 % en hexanos como eluyente) para proporcionar 1-(2,6-dimetil-4-(p-toliltio)fenil)etanona (1,16 g, 4,3 mmol) en forma de un aceite de color amarillo con un 79 % de rendimiento: RMN 1H (CD3OD, 500 MHz) 67,29 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,88 (s, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,15 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 271,8 (M H)+.
2- Bromo-1-(2,6-dimetil-4-(p-toliltio)fenil)etanona. A una solucion en CH3CN (20,0 ml) que contenfa 1 -(2,6-dimetil-4-(p-toliltio)fenil)etanona (1,0 g, 3,7 mmol, 1,0 eq) se anadio TBABr3 (1,79 g, 3,7 mmol, 1,0 eq). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La solucion se concentro a presion reducida, y el residuo se redisolvio en EtOAc (50 ml). La solucion se lavo con NaHCO3 saturado acuoso (30 ml), se seco sobre MgSO4(s), y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 3.0 % en hexanos como eluyente) para proporcionar 2-bromo-1-(2,6-dimetil-4-(p-toliltio)fenil)etanona (394,8 mg, 1.1 mmol) en forma de un aceite de color amarillo con un 31 % de rendimiento: RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) 67,33 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,2S (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,92 (s, 2 H), 4,76 (s, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,11 (s, 6 H).
4-(2,6-Dimetil-4-(p-toliltio)fenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de reaccion que contenfa 2-bromo-1-(2,6-dimetil-4-(ptoliltio)fenil)etanona (394,8 mg, 1,1 mmol, 1,0 eq) y tiourea (86,04 mg, 1,1 mmol, 1,0 eq) en EtOH (10,0 ml) se calento a reflujo durante 16 h. La solucion se concentro a presion reducida, y el residuo se redisolvio en EtOAc (50 ml). La solucion se lavo con NaHCO3 saturado acuoso (30 ml), se seco sobre MgSO4(s), y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 5,0 % en hexanos como eluyente) para proporcionar 4-(2,6-dimetil-4-(p-toliltio)fenil)tiazol-2-amina (371,9 mg, 1,1 mmol) en forma de solidos de color amarillo con >99 % de rendimiento: RMN 1H (D M S O d 500 MHz) 67,27 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,97 (s, 2 H), 6,87 (s, 2 H), 6,36 (s, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 327,0 (M H)+.
1- (4-(4-Metoxifeniltio)-2,6-dimetilfenil)etanona. Una mezcla de 1-(4-yodo-2,6-dimetilfenil)etanona (1,5 g, 5,5 mmol, 1,0 eq), 4-metoxibencenotiol (1,01 ml, 8,2 mmol, 1,5 eq), oxido de cobre(I) (39,2 mg, 0,3 mmol, 0,05 eq), e hidroxido de potasio (614,1 mg, 11,0 mmol, 2,0 eq) en DMF (4,4 ml) y H2O (1,1 ml) se calento a reflujo durante 20 h. La mezcla se inactivo con H2O (10 ml) y se extrajo con eter (2 x 20 ml). La fase organica se recogio, se seco sobre MgSO4(s), y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 3,0 % en hexanos como eluyente) para proporcionar 1-(4-(4-metoxifeniltio )-2,6-dimetilfenil)etanona (1,41 g, 4,9 mmol) en forma de un aceite de color amarillo con un 90 % de rendimiento: RMN 1H (D M S O d 500 MHz) 67,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,79 (s, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 2,13 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 287,6 (M H)+.
2- Bromo-1-(4-(4-metoxifeniltio)-2,6-dimetilfenil)etanona. A una solucion en CH3CN (20,0 ml) que contenfa 1-(4-(4-metoxifeniltio)-2,6-dimetilfenil)etanona (1,0 g, 3,5 mmol, 1,0 eq) se anadio TBABr3 (1,684 g, 3,5 mmol, 1,0 eq). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La solucion se concentro a presion reducida, y el residuo se redisolvio en EtOAc (50 ml). La solucion se lavo con NaHCO3 saturado acuoso (30 ml), se seco sobre MgSO4(s), y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 3,0 % en hexanos como eluyente) para proporcionar 2-bromo-1-(4-(4-metoxifeniltio)-2,6-dimetilfenil)etanona (1,06 g, 2,9 mmol) en forma de un aceite de color amarillo con un 83 % de rendimiento: RMN 1H (DMSO-de, 500 MHz) 67,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,83 (s, 2 H), 4,71 (s, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 2,10 (s, 6 H).
4-(4-(4-Metoxifeniltio)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de reaccion que contenfa 2-bromo-1-(4-(4-metoxifeniltio)-2,6-dimetilfenil)etanona (1,06 g, 2,9 mmol, 1,0 eq) y tiourea (221,5 mg, 2,9 mmol, 1,0 eq) en EtOH (20,0 ml) se calento a reflujo durante 16 h. La solucion se concentro a presion reducida, y el residuo se redisolvio en EtOAc (50 ml). La solucion se lavo con NaHCO3 saturado acuoso (30 ml), se seco sobre MgSO4(s), y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc al 5,0 % en hexanos como eluyente) para proporcionar 4-(4-(4-metoxifeniltio)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina (890,9 mg, 2,6 mmol) en forma de solidos de color amarillo con un 90 % de rendimiento: RMN 1H (DMSO-de, 500 MHz) 67,40 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,86-6,87 (m, 4 H), 6,33 (s, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 2,03 (s, 6 H); ESI-MS m/z 343,9 (M H)+.
2-Bromo-1-(4-(4-metoxifenilsulfonil)-2,6-dimetilfenil)etanona. Una mezcla de 2-bromo-1-(4-(4-metoxifeniltio)-2,6-dimetilfenil)etanona (1,0 g, 2,7 mmol, 1,0 eq) y acido m-cloroperoxibenzoico (1,69 g, 6,8 mmol, 2,5 eq) en diclorometano (10,0 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La solucion se concentro a presion reducida, y el residuo se redisolvio en EtOAc (50 ml). La solucion se lavo con NaHCO3 saturado acuoso (30 ml), se seco sobre MgSO4(s), y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(4-(4 metoxifenilsulfonil)-2,6-dimetilfenil)etanona (1,09 g, 2,7 mmol) en forma de solidos de color blanco con >99 % de rendimiento: RMN 1H (CDCh, 500 MHz) 67,85­ 7,90 (m, 2 H), 7,57-7,60 (m, 2 H), 6,97-6,90 (m, 2 H), 4,21 (s, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 2,30 (s, 6 H).
4- (4-(4-Metoxifenilsulfonil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de reaccion que contenfa 2-bromo-1-(4-(4-metoxifenilsulfonil)-2,6 dimetilfenil)etanona (1,33 g, 3,4 mmol, 1,0 eq) y tiourea (254,8 mg, 3,4 mmol, 1,0 eq) en EtOH (5,0 ml) se calento a reflujo durante 1,0 h. La solucion se concentro a presion reducida, y el residuo se redisolvio en EtOAc (50 ml). La solucion se lavo con NaHCO3 saturado acuoso (30 ml), se seco sobre MgSO4, y se concentro a presion reducida. Los solidos resultantes se lavaron con hexanos para dar 4-(4-(4-metoxifenilsulfonil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina (839,2 mg, 2,2 mmol) en forma de solidos de color amarillo con un 65 % de rendimiento: RMN 1H (DMSO-de, 500 MHz) 67,89 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,61 (s, 2 H), 7,13 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 6,95 (s a, 2 H), 6,43 (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 2,16 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 375,6 (M H)+.
2-Bromo-1-(4-(4-metoxifenilsulfinil)-2,6-dimetilfenil)etanona. Una mezcla de 2-bromo-1-(4-(4-metoxifeniltio)-2,6-dimetilfenil)etanona (500,0 mg, 1,3 mmol, 1,0 eq), anhfdrido acetico (0,14 ml, 1,5 mmol, 1,1 eq), peroxido de hidrogeno al 30 % (55,86 mg, 1,6 mmol, 1,2 eq) y gel de sflice (273,75 mg, malla 230-400) en diclorometano (10,0 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La solucion se concentro a presion reducida, y el residuo se redisolvio en EtOAc (50 ml). La solucion se lavo con NaHCO3 saturado acuoso (30 ml), se seco sobre MgSO4(s), y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(4-(4 metoxifenilsulfinil)-2,6-dimetilfenil)etanona (235,4 mg, 0,6 mmol) en forma de un aceite de color amarillo palido con un 48 % de rendimiento: RMN 1H (DMSO-de, 500 MHz) 6 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,41 (s, 2 H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,78 (s, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 2,21 (s, 6 H).
N-(4-(4-(4-Metoxifenilsulfinil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida. Una mezcla de reaccion que contenfa 2-bromo-1-(4-(4-metoxifenilsulfinil)-2,6-dimetilfenil)etanona (235,4 mg, 0,6 mmol, 1,0 eq) y tiourea (47,0 mg, 0,60 mmol, 1,0 eq) en EtOH (5,0 ml) se calento a reflujo durante 1,0 h. La solucion se concentro a presion reducida, y el residuo se redisolvio en EtOAc (50 ml). La solucion se lavo con NaHCO3 saturado acuoso (30 ml), se seco sobre MgSO4, y se concentro a presion reducida. Los solidos resultantes se lavaron con hexanos para dar N-(4-(4-(4-metoxifenilsulfinil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (236,7 mg, 0,70 mmol) en forma de solidos de color amarillo con >99 % de rendimiento: RMN 1H (DMSO-de, 500 MHz) 67,64 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,34 (s, 2 H), 7,09 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 6,90 (s, 2 H), 6,39 (s, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 2,13 (s, 6 H); ESI-MS m/z 359,0 (M H)+.
5- Metil-4-feniltiazol-2-amina. Una mezcla de 2-bromo-1-fenilpropan-1-ona (3,00 g, 19,5 mmol) y tiourea (1,56 g, 20,5 mmol) en EtOH al 95 % (30 ml) se calento a reflujo durante 60 min. La solucion se concentro y se mezclo con agua (100 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (5,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno. Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar 5-metil-4-feniltiazol-2-amina (4,07 g) en forma de solidos de color amarillo con un 77 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 68,85 (s, 2 H), 7,54-7,49 (m, 5 H), 2,28 (s, 3 H).
2-Bromo-1-(4-metoxifenil)propan-1-ona. A una solucion de 1-(4-metoxifenil)propan-1-ona (5,01 g, 30,2 mol) en EtOAc (120 ml) se anadio bromuro de cobre(II) (CuBr2, 13,6 g, 6,8 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 90 min. La solucion se dejo enfriar, y los solidos resultantes se retiraron por filtracion y se lavaron con EtOAc. El filtrado se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(4-metoxifenil)propan-1-ona en bruto (10,4 g) en forma de un aceite de color amarillo: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 68,02 (m, 2 H), 6,96 (m, 2 H), 5,28-5,25 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 1,89 (d, 3 H).
4-(4-Metoxifenil)-5-metiltiazol-2-amina. Una mezcla de 2-bromo-1-(4-metoxifenil)propan-1-ona (10,4 g, 36,1 mmol) y tiourea (2,76 g, 36,2 mmol) en EtOH al 95 % (70 ml) se calento a reflujo durante 60 min. La solucion se concentro y se mezclo con agua (100 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (5,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno. Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar 4-(4-metoxifenil)-5-metiltiazol-2-amina (6,16 g) en forma de solidos de color amarillo con un 78 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 68,90 (s, 2 H), 7,46­ 7,44 (m, 2 H), 7,09-7,07 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H).
2-Bromo-1-(2,4,6-trimetoxifenil)etanona. A una solucion de 1-(2,4,6-trimetoxifenil)etanona (5,0 g, 23,3 mmol) en EtOAc (100 ml) se anadio bromuro de cobre(II) (CuBr2, 10,4 g, 46,7 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 90 min. La solucion se dejo enfriar, y los solidos resultantes se retiraron por filtracion y se lavaron con EtOAc. El filtrado se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(2,4,6-trimetoxifenil)etanona en bruto (2,70 g) 2-bromo-1-(2,4,6-trimetoxifenil)etanona en forma de un aceite de color amarillo: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 66,11 5 (m, 2 H), 4,36 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,82 (s, 6 H).
4-(2,4,6-Trimetoxifenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de 2-bromo-1-(2,4,6-trimetoxifenil)etanona (2,49 g, 8,6 mmol) y tiourea (0,67 g, 8,7 mmol) en EtOH al 95 % (16 ml) se calento a reflujo durante 60 min. La solucion se concentro y se mezclo con agua (100 ml) y Na2 CO3 acuoso saturado (5,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno. Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar 4-(2,4,6-trimetoxifenil)tiazol-2-amina (1,75 g) en forma de solidos de color amarillo con >99 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMSO-dg) 59,00 (s, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 6,36 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,79 (s, 6 H).
2-Bromo-1-(4-metoxifenil)etanona. A una solucion de 1-(4-metoxifenil)etanona (15,2 g, 0,10 mol) en EtOAc (250 ml) se anadio bromuro de cobre(II) (CuBr2 , 45,1 g, 0,20 mol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 90 min. La solucion se dejo enfriar, y los solidos resultantes se retiraron por filtracion y se lavaron con EtOAc. El filtrado se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona en bruto (15,8 g) en forma de un aceite de color amarillo: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 57,98 (m, 2 H), 6,97 (m, 2 H), 4,41 (s, 3 H), 3,89 (s, 6 H).
4-(4-Metoxifenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona (5,00 g, 21,8 mmol) y tiourea (1,72 g, 22,6 mmol) en EtOH al 95 % (40 ml) se calento a reflujo durante 60 min. La solucion se concentro y se mezclo con agua (100 ml) y Na2 CO3 acuoso saturado (5,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno. Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar 4-(4-metoxifenil)tiazol-2-amina (5,24 g) en forma de solidos de color amarillo con >99 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMsO-dg) 57,72 (d, 2 H), 6,99 (s, 2 H), 6,92-6,91 (m, 2 H), 6,82 (s, 1 H), 3,76 (s, 3 H).
2-Bromo-1-(2,4-dimetoxifenil)etanona. A una solucion de 1-(2,4-dimetoxifenil)etanona (10,0 g, 54,4 mmol) en EtOAc (220 ml) se anadio bromuro de cobre(II) (CuBr2 , 24,3 g, 0,11 mol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 90 min. La solucion se dejo enfriar, y los solidos resultantes se retiraron por filtracion y se lavaron con EtOAc. El filtrado se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(2,4-dimetoxifenil)etanona en bruto (14,5 g) en forma de un aceite de color amarillo: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 57,91 (m, 2 H), 6,52 (m, 2 H), 4,57 (s, 3 H), 3,98 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H).
4-(2,4-Dimetoxifenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de 2-bromo-1-(2,4-dimetoxifenil)etanona (14,5 g, 55,8 mmol) y tiourea (4,32 g, 56,7 mmol) en EtOH al 95 % (110 ml) se calento a reflujo durante 60 min. La solucion se concentro y se mezclo con agua (100 ml) y Na2 CO3 acuoso saturado (5,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno. Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar 4-(2,4-dimetoxifenil)tiazol-2-amina (10,9 g) en forma de solidos de color amarillo con un 62 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMSO-dg) 58,60 (s, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 6,69 (s, 1H), 6,67-6,63 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H).
2-Cloro-1-(2,4,6-trifluorofenil)etanona. A una solucion agitada mecanicamente de 1,3,5-trifluorobenceno (6,0 ml, 58 mmol) en dicloroetano (14,0 ml) se anadio gradualmente AlCh (15,5 g, 116 mmol) en un periodo de 15 min con precaucion. Se observaron golpes violentos y desprendimiento de HCl gaseoso. La mezcla se calento cuidadosamente a reflujo, y se anadio gota a gota cloruro de cloroacetilo (5,5 ml, 69 mmol) en un periodo de 45 min. La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante un periodo adicional de 6,0 h. La solucion se enfrio, se vertio cuidadosamente sobre una suspension de hielo/agua (200 ml) y la solucion acuosa se extrajo con eter (3 x 50 ml). Las capas combinadas de eter se lavaron con HCl acuoso al 10 % (2 x 30 ml), NaOH acuoso 1,0 N (3 x 30 ml), y solucion salina saturada (25 ml). La solucion se seco sobre MgSO4 (s) y se concentro a presion reducida para dar 2-cloro-1-(2,4,6-trifluorofenil)etanona (5,28 g) en forma de solidos de color amarillo con un 51 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCfa) 56,79-6,76 (m, 2 H), 4,50 (s, 2 H).
4-(2,4,6-Trifluorofenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de 2-cloro-1-(2,4,6-trifluorofenil)etanona (9,04 g, 43,5 mmol) y tiourea (3,51 g, 46,1 mmol) en EtOH al 95 % (50 ml) se calento a reflujo durante una noche. La solucion se concentro y se mezclo con agua (100 ml) y Na2 CO3 acuoso saturado (5,0 ml). Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar 4-(2,4,6-trifluorofenil)tiazol-2-amina (9,71 g) en forma de solidos de color rosa-blanco con un 97 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 57,26-7,22 (m, 2 H), 7,09 (s, 2 H), 6,77 (s, 1 H).
1-(2,6-Dimetil-4-(fenilamino)fenil)etanona. A una solucion de 1-(4-amino-2,6-dimetilfenil)etanona (3,26 g, 20,0 mmol), K3 PO4 (9,2 g, 40 mmol) y 1-yodobenceno (4,08 g, 20,0 mmol) en DMF (35,0 ml) se anadio CuI (761,8 mg, 40 mmol). La reaccion se calento a 110 °C durante una noche en atmosfera de N2. La solucion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de un pequeno lecho de tierra de diatomeas. La torta se lavo con acetato de etilo (50 ml) y el filtrado combinado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice para dar 1-(2,6-dimetil-4-(fenilamino)fenil)etanona en forma de un jarabe de color rojo-pardo: RMN 1H (500 MHz, CDCfa) 57,30 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,10 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 2,18 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 239,5 (M H)+.
1-(4-(4-Bromofenilamino)-2,6-dimetilfenil)-2-bromoetanona. A una solucion de 1-(2,6-dimetil-4-(fenilamino)fenil)etanona (2,10 g, 8,78 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se anadio tribromuro de tetrabutilamonio (TBABr3 , 4,24 g, 8,78 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 60 min. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4 (s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 1-(4-(4-bromofenilamino)-2,6-dimetilfenil)-2-bromoetanona (2,01 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-(4-(4-Bromofenilamino)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-amina. Una solucion de 1-(4-(4-bromofenilamino)-2,6-dimetilfenil)-2-bromoetanona (1,6 g, 4,0 mmol) y tiourea (0,79 g, 7,2 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se calento a reflujo durante 90 min. La solucion se concentro y se anadieron agua (50 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (1,0 ml), y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar el producto (1,1 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
3- Cloro-5-metil-fenilamina. Una solucion en etanol (75 ml) que contenfa 1-cloro-3-metil-5-nitro-benceno (5,0 g, 29 mmol) se mezclo con SnCh2H2O (32,8 g, 146 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3,0 h. La solucion se concentro al vacfo, y el residuo se redisolvio en NaOH acuoso, se filtro, y se extrajo con EtOAc. La fase organica se recogio, se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s), y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para dar 3-cloro-5-metil-fenilamina (4,0 g) en forma de solidos de color amarillo claro con un 97 % de rendimiento: r Mn 1H (500 MHz, CDCl3) 56,56 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,36 (s, 1 ), 3,66 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 141,7 (M H)+.
N-(3-Cloro-5-metil-fenil)-acetamida. Se mezclaron anhfdrido acetico (6,7 ml) y 3-cloro-5-metil-fenilamina (5,0 g, 35 mmol) y se dejaron reposar durante 2,0 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente para dar N-(3-cloro-5-metil-fenil)acetamida (5,1 g) en forma de solidos de color amarillo claro con un 79 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 57,38 (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H).
N-(4-Acetil-3-cloro-5-metil-fenil)-acetamida. Una solucion en seco en CS2 (30 ml) que contenfa N-(3-cloro-5-metilfenil)acetamida (5,0 g, 27 mmol) y cloruro de acetilo (2,9 ml, 40,8 mmol) se mezclo lentamente con cloruro de aluminio (9,1 g, 68 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 30 min, se enfrio a temperatura ambiente, y se dejo reposar durante 4,0 h. El CS2 se decanto y el jarabe remanente se vertio en HCl en hielo. Los solidos resultantes se recogieron, se redisolvieron en EtOH, y se decoloraron con carbon activo. La solucion se filtro y el filtrado se concentro al vacfo para dar N-(4-acetil-3-cloro-5-metilfenil)acetamida (5,2 g) en forma de solidos de color amarillo claro con un 85 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 57,48 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 2,52 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H).
1-(4-Amino-2-cloro-6-metilfenil)etanona. Una solucion en etanol (4,0 ml) que contenfa N-(4-acetil-3-cloro-5-metilfenil)acetamida (0,53 g, 2,3 mmol) y acido clorhfdrico concentrado (1,6 ml) se calento a reflujo durante 15 h. Se anadio a la solucion NaOH acuoso al 10 % y los solidos resultantes se recogieron para dar 1-(4-amino-2-cloro-6-metilfenil)etanona (0,37 g) en forma de solidos de color amarillo claro con un 88 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCls) 56,46 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 6,34 (s, 1 H), 3,85 (s a, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H): ESI-MS: m/z 183,4(M H)+.
1-(2-Cloro-4-yodo-6-metil-fenil)-etanona. A una solucion en CH3CN (20 ml) que contenfa KI (2,5 g, 15 mmol) y nitrito de ferc-butilo (2,00 ml, 16,9 mmol) se anadio 1-(4-amino-2-cloro-6-metil-fenil)etanona (2,3 g, 12,5 mmol) en CH3CN (13 ml) a -10 °C. La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se vertio en HCl acuoso (20 %, 23 ml). La solucion se extrajo con EtOAc (20 ml), y la fase organica se separo, se lavo con H2O (23 ml), se seco sobre MgSO4(s), y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice para dar 1-(2-cloro-4-yodo-6-metilfenil)etanona (1,28 g) en forma de un aceite de color amarillo con un 35 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 57,58 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 2,51 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H).
1- (2-Cloro-4-(4-metoxi-fenoxi)-6-metil-fenil)-etanona. A una solucion de 1-(2-cloro-4-yodo-6-metilfenil)etanona (1,1 g, 3,7 mmol), K3PO4 (1,6 g, 7,4 mmol) y 4-metoxifenol (0,55 g, 4,44 mmol) en DMF (55 ml) se anadieron bromuro de tetrabutilamomio (0,12 g, 0,37 mmol) y yoduro de cobre (I) (70 mg, 0,37 mmol). La reaccion se calento a reflujo durante 22 h. La solucion se extrajo con EtOAc (10 ml), y la fase organica se separo, se lavo con H2O (11 ml), se seco sobre MgSO4(s), y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice para dar 1-(2-cloro-4-(4-metoxifenoxi)-6-metilfenil)etanona en forma de un aceite de color amarillo con un 19 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 56,97 (m, 2 H), 6,90 (m, 2 H), 6,73 (d, J = 2,19 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 1,99 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 2,52 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H).
2- Bromo-1-(2-cloro-4-(4-metoxifenoxi)-6-metilfenil)etanona. A una solucion de 1-(2-cloro-4-(4-metoxifenoxi)-6-metilfenil)etanona (0,20 g, 0,69 mmol) en acetonitrilo (6,0 ml) se anadio TBABr3 (0,33 g, 0,69 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min. La solucion se concentro a presion reducida, se anadio agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4(s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(2,6-dimetil-4-fenoxifenil)etanona, que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4- (2-Cloro-4-(4-metoxi-fenoxi)-6-metil-fenil)-tiazol-2-ilamina. Una mezcla de 2-bromo-1-(2,6-dimetil-4-fenoxifenil)etanona y tiourea (63 mg, 0,83 mmol) en EtOH al 95 % (3,0 ml) se calento a reflujo durante 60 min. La solucion se concentro y se anadieron agua (50 ml) y NaHCO3 saturado acuoso (5,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno (30 ml). Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar 4-(2-cloro-4-(4-metoxifenoxi)-6-metilfenil)tiazol-2-ilamina (0,10 g) en forma de solidos de color amarillo con un 42 % de rendimiento: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 56,98 (m, 2 H), 6,90 (m, 2 H), 6,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,41 (s, 1H), 4,97 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H).
2-Bromo-1-(2,6-dimetil-4-(metiltio)fenil)etanona. A una solucion de 1-(4-(ciclopentiloxi)-2,6-dimetilfenil)etanona (3,30 g, 17,0 mmol) en acetonitrilo (34,0 ml) se anadio tribromuro de tetrabutilamonio (TBABr3 , 8,19 g, 17,0 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro a presion reducida, se mezclo con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre MgSO4 (s) anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(2,6-dimetil-4-(metiltio)fenil)etanona (5,2 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-(2,6-Dimetil-4-(metiltio)fenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de 2-bromo-1-(2,6-dimetil-4-(metiltio)fenil)etanona (4,64 g, 17,0 mmol) y tiourea (1,29 g, 17,0 mmol) en EtOH al 95 % (24,3 ml) se calento a reflujo durante 120 min. La solucion se concentro y se mezclo con agua (50 ml) y Na2 CO3 acuoso saturado (4,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno (30 ml). Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar 4-(2,6-dimetil-4 (metiltio)fenil)tiazol-2-amina (1,9 g) en forma de solidos de color amarillo claro con un 45 % de rendimiento: RMN 1 H (500 MHz, CDCla) 66,97 (s, 2 H), 6,26 (s, 1H), 2,47 (s, 3 H), 2,15 (s, 6 H).
(2-Bromo-1-(2,6-dimetil-4-(metilsulfonil)fenil)etanona. A una solucion de 2-bromo-1-(2,6-dimetil-4-(metiltio)fenil)etanona (4,92 g, 0,653 mol) en CH2 Cl2 , (36 ml) a 0 °C se anadio mCPBA (70 %, 11,1 g, 1,63 mol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 7,0 h. La solucion se filtro, y al filtrado se anadio NaHCO3 saturado acuoso (50 ml). La fase organica se seco sobre MgSO4 (s) anhidro y se concentro a presion reducida para dar 2-bromo-1-(2,6-dimetil-4-(metilsulfonil)fenil)etanona (7,6 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
4-(2,6-Dimetil-4-(metilsulfonil)fenil)tiazol-2-amina. Una mezcla de 2-bromo-1-(2,6-dimetil-4-(metilsulfonil)fenil)etanona (7,60 g, 24,9 mmol) y tiourea (1,90 g, 25,0 mmol) en EtOH al 95 % (35,6 ml) se calento a reflujo durante 90 min. La solucion se concentro y se mezclo con agua (100 ml) y Na2 CO3 acuoso saturado (5,0 ml). El precipitado resultante se filtro y se recristalizo en tolueno (20 ml). Los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para dar 4-(2,6-dimetil-4-(metilsulfonil)fenil)tiazol-2-amina (3,28 g) en forma de solidos de color amarillo con un 47 % de rendimiento: RMN 1 H (500 MHz, CDCla) 67,64 (s, 2 H), 6,34 (s, 1 H), 5,19 (m, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 2,26 (s, 6 H).
2-Amino-N-(4-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida. Una mezcla de N-(4-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)-2-nitroisonicotinamida (0,20 g, 0,40 mmol) y Pd/C (0,15 g, 10 % p/p) en etanol (10 ml) se agito en atmosfera de H2 durante una noche. La reaccion se filtro a traves de tierra de diatomeas y se concentro a presion reducida para proporcionar 2-amino-N-(4-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (0,11 g) en forma de solidos de color amarillo con un 59 % de rendimiento: RMN 1 H (500 MHz, DMSO-de) 67,88-7,89 (m, 1 H), 7,10-7,11 (m, 2 H), 6,95-6,97 (m, 2 H), 6,62 (s, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 3,29 (s, 3 H), 2,03 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 446,6 (M H)+.
N-(4-Mesitiltiazol-2-il)-2-morfolinoisonicotinamida. Una mezcla de 2-cloro-N-(4-mesitiltiazol-2-il)isonicotinamida (500,0 mg, 1,4 mmol, 1,0 eq) y morfolina (1,5 ml, 16,8 mmol, 12 eq) en metilpirrolidona (15,0 ml) se agito a 150 °C durante 16 h. La mezcla se vertio en H2 O en hielo (20,0 ml), y los solidos resultantes se filtraron para proporcionar N-(4-mesitiltiazol-2-il)-2-morfolinoisonicotinamida (358,6 mg, 0,90 mmol) en forma de solidos de color amarillo con un 63 % de rendimiento: RMN 1 H (DMSO-de, 500 MHz) 68,30 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 7,50 (s, 1H), 7,22 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 7,10 (s, 1 H), 6,92 (s, 2 H), 3,70-3,73 (m, 4 H), 3,53-3,55 (m, 4 H), 2,26 (s, 3 H), 2,05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 409,3 (M H)+.
Compuestos a modo de ejemplo y datos fisicoqufmicos
W-(4-Mesitiltiazol-2-il)isonicotinamida (II-1)
Figure imgf000065_0001
W-(4-Mesitiltiazol-2-il)isonicotinamida (II-l) Rendimiento: 77 %; RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 6 8,75-8,76 (m, 2 H), 7,96-7,99 (m, 2 H), 6,90-6,92 (m, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,08 (s, 6 H); ESI-MS: m /z 324,0 (M H)+.
W-(5-Metil-4-feniltiazol-2-il)isonicotinamida (II-2)
Figure imgf000066_0001
W-(5-Metil-4-feniltiazol-2-il)isonicotinamida (II-2) Rendimiento: 77 %; RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 6 11,7 (s, 1 H), 8,61-8,62 (m, 2 H), 7,51-7,53 (m, 2 H), 7,41-7,43 (m, 2 H), 7,26-7,30 (m, 2 H), 7,20-7,22 (m, 1 H), 2,54 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 295,3 (M H)+.
W-(5-Metil-4-feniltiazol-2-il)nicotinamida (II-3)
Figure imgf000066_0002
W-(5-Metil-4-feniltiazol-2-il)nicotinamida (II-3) Rendimiento: 15 %; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 611,7 (s, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 8,68-8,69 (m, 1 H), 8,06-8,08 (m, 1 H), 7,45-7,47 (m, 2 H), 7,22-7,31 (m, 4 H), 2,54 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 295,9 (M H)+.
4-Ciano-W-(4-mesitiltiazol-2-il)benzamida (II-4)
Figure imgf000066_0003
4-Ciano-N-(4-mesitiltiazol-2-il)benzamida (II-4) Rendimiento: 67 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 68,23 (d, 2 H), 8,02(d, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 6,92 (s, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 348,0 (M H)+.
W-(4-mesitiltiazol-2-il)pirimidina-4-carboxamida (II-5)
Figure imgf000066_0004
N-(4-mesitiltiazol-2-il)pirimidina-4-carboxamida (II-5) Rendimiento: 62 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 6 9,41 (s, 1H), 9,15 (d, 1 H), 8,14 (d, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 6,89 (s, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 2,03 (s, 6 H); ESI-MS: m /z 325,1 (M H)+.
N-(4-p-Toliltiazol-2-il)isonicotinamida (II-6 )
Figure imgf000067_0001
N-(4-p-Toliltiazol-2-il)isonicotinamida (II- 6 ) Rendimiento: 8,6 %; RMN 1H (500 MHz, CDCh) 68,70 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 7,65-7,63 (m, 2 H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,14 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,34 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 295,9 (M H)+.
4-Ciano-N-(4-p-toliltiazol-2-il)benzamida (II-7)
Figure imgf000067_0002
4-Ciano-N-(4-p-toliltiazol-2-il)benzamida (II-7) Rendimiento: 63 %; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 6 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,34 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 317,9 (M - H)-.
N-(4-Mesitiltiazol-2-il)piridazina-4-carboxamida (II-8)
Figure imgf000067_0003
N-(4-Mesitiltiazol-2-il)piridazina-4-carboxamida (II- 8 ) Rendimiento: 62 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 69,72 (s, 1 H), 9,50 (d, 1 H), 8,21 (m, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 6,94 (s, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,06 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 324,5 (M H)+. N-(4-mesitiltiazol-2-il)tiazol-5-carboxamida (II-9)
Figure imgf000067_0004
N-(4-mesitiltiazol-2-il)tiazol-5-carboxamida (II-9) Rendimiento: 40 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 6 9,36 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 6,93 (s, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,05 (s, 6 H); ESI-MS: m /z 329,3 (M H)+.
N-(4-(4-Metoxifenil)-5-metiltiazol-2-il)isonicotinamida (II-10)
Figure imgf000068_0001
N-(4-(4-Metoxifenil)-5-metiltiazol-2-il)isonicotinamida (II-10) Rendimiento: 12 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 6 12,9 (s, 1 H), 8,80-8,81 (m, 2 H), 7,99-8,00 (m, 2 H), 7,61-7,63 (m, 2 H), 7,02-7,04 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 326,0 (M H)+.
N-(4-(2,4,6-T rimetoxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-11)
Figure imgf000068_0002
N-(4-(2,4,6-Trimetoxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-11) Rendimiento: 12 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 6 13,0 (s, 1 H), 8,78 (s, 2 H), 7,98-8,00 (m, 3 H), 6,98 (s, 1 H), 6,29 (s, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 369,9 (M - H)-.
N-(4-(4-Metoxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-12)
Figure imgf000068_0003
N-(4-(4-Metoxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-12) Rendimiento: 50 %; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 6 11,7 (s, 1 H), 8,61-8,62 (m, 2 H), 7,51-7,53 (m, 2 H), 7,41-7,43 (m, 2 H), 7,26-7,30 (m, 2 H), 7,20-7,22 (m, 1 H), 2,54 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 310,1 (M - H)-.
N-(4-(2,4-Dimetoxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-13)
Figure imgf000068_0004
N-(4-(2,4-Dimetoxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-13) Rendimiento: 10 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 6 12,97 (s, 1H), 8,81-8,82 (m, 2 H), 8,00-8,07 (m, 3 H), 7,59 (s, 1 H), 6,64-6,68 (m, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 340,3 (M - H)-.
N-(4-(4-Metoxifenil)-5-metiltiazol-2-il)nicotinamida (II-14)
Figure imgf000069_0001
N-(4-(4-Metoxifenil)-5-metiltiazol-2-il)nicotinamida (II- 14) Rendimiento: 74 %; RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 69,09 (d, 1 H), 8,73-8,72 (m, 1 H), 8,15-8,14 (m, 1 H), 7,42-7,41 (m, 2 H), 7,35 (m, 1 H), 6,87-6,85 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 2,51 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 325,3 (M H)+.
N-(4-(2,4-Dimetoxifenil)tiazol-2-il)nicotinamida (II-15)
Figure imgf000069_0002
N-(4-(2,4-Dimetoxifenil)tiazol-2-il)nicotinamida (II-15) Rendimiento: 87 %; RMN 1H (500 MHz, CDCls) 6 9,30 (s, 1H), 8,82-8,81 (m, 1 H), 8,39-8,36 (m, 1 H), 7,80-7,79 (m, 1 H), 7,48-7,46 (m, 1 H),7,43-7,39 (m, 1 H), 6,58-6,55 (m, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 341,4 (M H)+.
N-(4-(4-Metoxifenil)-5-metiltiazol-2-il)picolinamida (II-16)
Figure imgf000069_0003
N-(4-(4-Metoxifenil)-5-metiltiazol-2-il)picolinamida (II-16) Rendimiento: >99 %; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 610,55 (s, 1 H), 8,65-8,64 (m, 1 H), 8,30-8,29 (m, 1 H), 7,93 (m, 1 H), 7,60-7,58 (m, 2 H), 7,54-7,53 (m, 1 H), 6,99-6,98 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 2,54 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 325,6 (M H)+.
N-(4-(4-Metoxifenil)tiazol-2-il)picolinamida (II-17)
Figure imgf000069_0004
N-(4-(4-Metoxifenil)tiazol-2-il)picolinamida (II-17) Rendimiento: >99 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 6 11,98 (s, 1 H), 8,78-8,77 (m, 1 H), 8,19-8,17 (m, 1 H), 8,11-8,09 (m, 1H), 7,89-7,87 (m, 2 H), 7,74-7,71 (m, 1 H), 7,58 (m, 1 H), 7,00-6,99 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 2,54 (s, 3 H); ESI-MS: m /z 310,0 (M - H)'.
N-(4-(2,4-Dimetoxifenil)tiazol-2-il)picolinamida (II-18)
Figure imgf000070_0001
N-(4-(2,4-Dimetoxifenil)tiazol-2-il)picolinamida (II-18) Rendimiento: 89 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 611,9 (s, 1 H), 8,79-8,78 (m, 1 H), 8,20-8,19 (m, 1H), 8,12-8,07 (m, H), 7,75-7,74 (m, 2 H), 7,61 (s, 1H), 6,68-6,63 (m, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H); ESI MS: m/z 340,3 (M - H)‘.
W-(5-Metil-4-feniltiazol-2-il)picolinamida (II-19)
Figure imgf000070_0002
W-(5-Metil-4-feniltiazol-2-il)picolinamida (II-19) Rendimiento 90 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 6 11,9 (s, 1 H), 8,76-8,77 {m, 1 H), 8,18-8,19 (m, 1 H), 8,10 (m, 1 H), 7,69-7,73 (m, 3 H), 7,45-7,48 (m, 1 H), 7,36-7,38 {m, 1 H), 2,50 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 295,4 (M H)+.
N-(4-(3,4,5-Trimetoxifenil)tiazol-2-il)nicotinamida (II-20)
Figure imgf000070_0003
N-(4-(3,4,5-Trimetoxifenil)tiazol-2-il)nicotinamida (II-20) Rendimiento 78 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 69,24 (d, 1 H), 8,79 (t, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,58-7,60 (m, 1 H), 7,26 (s, 2 H), 3,85 (s, 6 H), 3,69 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 372,5 (M H)+.
N-(4-(2-Fluoro-4-metoxifenil)tiazol-2-il)nicotinamida (II-21)
Figure imgf000070_0004
N-(4-(2-Fluoro-4-metoxifenil)tiazol-2-il)nicotinamida (II-21) Rendimiento 81 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 5 9,23 (d, 1 H), 8,80 (t, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 8,00-8,03 (m, 1 H), 7,58-7,60 (m, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 6,90-6,98 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H); ESI-MS: m /z 330,0 (M H)+.
N-(4-(2-Fluoro-4-metoxifenil)tiazol-2-il)-3-(4-metoxifenil)propanamida (II-22)
Figure imgf000071_0001
N-(4-(2-Fluoro-4-metoxifenil)tiazol-2-il)-3-(4-metoxifenil)propanamida (II-22) Rendimiento 53 %: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 511,01 (s, 1 H), 7,82-7,86 (m, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 6,63-6,84 (m, 6 H), 3,80 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 2,77 (t, 2 H), 2,29 (t, 3 H); ESI-MS: m/z 387,0 (M H)+.
N-(4-(2-Fluoro-4-metoxifenil)tiazol-2-il)-3-fenilpropanamida (II-23)
Figure imgf000071_0002
N-(4-(2-Fluoro-4-metoxifenil)tiazol-2-il)-3-fenilpropanamida (II-23) Rendimiento 45 %: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 5 10,87 (s, 1 H), 7,83-7,87 (m, 1 H), 7,15-7,27 (m, 5 H), 7,95 (d, 2 H), 6,62-6,73 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 2,86 (t, 2 H), 2,36 (t, 2 H); ESI-MS: m/z 356,0 (M H)+.
N-(4-(2-Fluoro-4-metoxifenil)tiazol-2-il)picolinamida (II-24)
Figure imgf000071_0003
N-(4-(2-Fluoro-4-metoxifenil)tiazol-2-il)picolinamida (II-24) Rendimiento 77 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 5 12,04 (s, 1 H), 8,79 (d, 2 H), 8,02-8,21 (m, 3 H), 7,74 (t, 1 H), 7,49 (d, 2 H), 6,90-6,97 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 330,0 (M H)+.
N-(4-(3,4,5-Trimetoxifenil)tiazol-2-il)picolinamida (II-25)
Figure imgf000071_0004
N-(4-(3,4,5-Trimetoxifenil)tiazol-2-il)picolinamida (II-25) Rendimiento 75 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 6 12,04 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,11 (t, 1 H), 7,78-7,82 (m, 2 H), 7,28 (s, 2 H), 3,86 (s, 6 H), 3,69 (s, 3 H); ESI-MS: m /z 372,0 (M H)+.
N-(4-(2-Fluoro-4-metoxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida II-26
Figure imgf000072_0001
N-(4-(2-Fluoro-4-metoxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida II-26 Rendimiento 84 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 6 8,82 (d, 2 H), 7,99-8,03 (m, 3 H), 7,48 (d, 1 H), 6,91-6,98 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 330,0 (M H)+.
N-(4-(3,4,5-Trimetoxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-27)
Figure imgf000072_0002
N-(4-(3,4,5-Trimetoxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-27) Rendimiento 82 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 6 8,79 (d, 2 H), 8,00-8,01 (m, 2 H), 7,71 (s, 1 H), 7,26 (s, 2 H), 3,85 (s, 6 H), 3,70 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 72,0 (M H)+. W-(4-p-Toliltiazol-2-il)picolinamida (II-28)
Figure imgf000072_0003
W-(4-p-Toliltiazol-2-il)picolinamida (II-28) Rendimiento: 6,7 %; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 610,96 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,34 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,33 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 293,7 (M - H)'.
W-(4-p-Toliltiazol-2-il)nicotinamida (II-29)
Figure imgf000072_0004
W-(4-p-Toliltiazol-2-il)nicotinamida (II-29) Rendimiento: 83 %; RMN 1 H (500 MHz, CDCI3 ) 611,24 (s, 1H), 8,68 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,95 (m, 1 H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,54 (m, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 2,39 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 295,6 (M H)+.
4-Ciano-N-(5-metil-4-p-toliltiazol-2-il)benzamida (II-30)
Figure imgf000073_0001
4-Ciano-N-(5-metil-4-p-toliltiazol-2-il)benzamida (II-30) Rendimiento: 36 %; RMN 1H (500 MHz, CDCls) 67,72 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,51 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 332,0 (M - H)'.
W-(5-Metil-4-p-toliltiazol-2-il)nicotinamida (II-31)
Figure imgf000073_0002
W-(5-Metil-4-p-toliltiazol-2-il)nicotinamida (II-31) Rendimiento: 56 %; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,99 (s, 1 H), 8,63 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,29-7,21 (m, 3 H), 7,03 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 310,3 (M H)+.
W-(5-Metil-4-p-toliltiazol-2-il)picolinamida (II-32)
Figure imgf000073_0003
W-(5-Metil-4-p-toliltiazol-2-il)picolinamida (II-32) Rendimiento: 79 %; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 6 11,11 (s, 1H), 8,64 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,93 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,55-7,51 (m, 3 H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 2,54 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 309,0 (M - H)‘.
W-(4-Mesitiltiazol-2-il)tiofeno-3-carboxamida (II-33)
Figure imgf000073_0004
W-(4-Mesitiltiazol-2-il)tiofeno-3-carboxamida (II-33) Rendimiento: 37 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 612,59 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 7,69-7,76 (m, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 6,93 (s, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,06 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 327,1 (M -H)-.
N-(4-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-34)
Figure imgf000074_0001
N-(4-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-34) Rendimiento: 54 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 68,89 (d, 2 H), 8,00 (d, 2 H), 7,57 (d, 1 H), 7,44-7,46 (m, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 7,11 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 327,9 (M H)+.
N-(4-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)tiazol-2-il)nicotinamida (II-35)
Figure imgf000074_0002
N-(4-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)tiazol-2-il)nicotinamida (II-35) Rendimiento: 44 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 6 9,25 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 8,45-8,48 (m, 1 H), 7,65-7,67 (m, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,44-7,46 (m, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 7,10 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 328,0 (M H)+.
N-(4-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)tiazol-2-il)picolinamida (II-36)
Figure imgf000074_0003
N-(4-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)tiazol-2-il)picolinamida (II-36) Rendimiento: 37 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 6 8,82 (d, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 7,74-7,75 (m, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,44-7,46 (m, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 7,10 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 328,1 (M H)+.
N-(4-(4-Metoxifenil)tiazol-2-il)nicotinamida (II-37)
Figure imgf000074_0004
N-(4-(4-Metoxifenil)tiazol-2-il)nicotinamida (II-37) Rendimiento: 94 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 6 12,98 (s, 1 H), 9,23 (m, 1 H), 8,80 (m, 1 H), 8,46-8,43 (m, 1 H), 7,90-7,88 (m, 2 H), 7,61-7,56 (m, 1 H), 7,02-7,00 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H); ESI-MS: m /z 310,0 (M - H)'.
4-Ciano-N-(5-metil-4-feniltiazol-2-il)benzamida (II-38)
Figure imgf000075_0001
4-Ciano-N-(5-metil-4-feniltiazol-2-il)benzamida (II-38) Rendimiento: 99 %; RMN 1H(500 MHz, DMSO-de) 6 7,82­ 7,80 (m, 2 H), 7,60-7,58 (m, 2 H), 7,41-7,40 (m, 2 H), 7,30-7,29 (m, 2 H), 7,22-7,19 (m, 1 H), 2,54 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 320,0 (M H)+.
4-Ciano-N-(4-(4-metoxifenil)-5-metiltiazol-2-il)benzamida (II-39)
Figure imgf000075_0002
4-Ciano-N-(4-(4-metoxifenil)-5-metiltiazol-2-il)benzamida (II-39) Rendimiento: 66 %; RMN 1 H (500 MHz, CD3 OD) 68,18-8,17 (m, 2 H), 7,92-7,90 (m, 2 H), 7,60-7,58 (m, 2 H), 7,01-7,00 (m, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 2,50 (s, 2 H); ESI-MS m/z 349,5 (M H)+.
N-(4-(2,4-Dimetoxifenil)tiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida (II-40)
Figure imgf000075_0003
N-(4-(2,4-Dimetoxifenil)tiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)acetamida (II-40) Rendimiento: 85 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 612,3 (s, 1 H), 7,99-7,97 (m, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 6,91 (m, 2 H), 6,90 (m, 1 H), 6,66-6,61 (m, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,75-3,74 (m, 5 H); ESI-MS: m/z 385,1 (M H)+.
2-(2-Metoxifenil)-W-(5-metil-4-feniltiazol-2-il)acetamida (II-41)
Figure imgf000075_0004
2-(2-Metoxifenil)-W-(5-metil-4-feniltiazol-2-il)acetamida (II-41) Rendimiento: 76 %; RMN 1 H (500 MHz, CDCI3 ) 6 8,90 (s, 1 H), 7,56-7,55 (m, 2 H), 7,43-7,40 (m, 2 H), 7,34-7,33 (m, 1 H), 7,26-7,22 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,47 (s, 2 H), 2,49 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 339,2 (M H)+.
N-(4-(4-Metoxi-2,6-dimetiIfeniI)tiazoI-2-iI)isonicotinamida (II-42)
Figure imgf000076_0001
N-(4-(4-Metoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-42) Rendimiento: 69 %; RMN 1 H (500 MHz, CDCI3 ) 6 8,67 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 6,32 (s, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 1,91 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 340,0 (M H)+.
W-(5-MetiI-4-p-toIiItiazoI-2-iI)isonicotinamida (II-43)
Figure imgf000076_0002
W-(5-Metil-4-p-toliltiazol-2-il)isonicotinamida (II-43) Rendimiento: 54 %; RMN 1 H (500 MHz, CDCI3 ) 68,57 (d, J = 5,0 Hz, 2 H), 7,46 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,51 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 309,9 (M H)+.
N-(4-(2,4,6-TrimetiIpiridin-3-iI)tiazoI-2-iI)isonicotinamida (II-44)
Figure imgf000076_0003
N-(4-(2,4,6-Tnmetilpindin-3-il)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-44) Rendimiento: 51 %; RMN 1 H (500 MHz, CDCI3 ) 6 8,79 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 7,70 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 324,5 (M H)+.
N-(4-(2,4,6-TrimetiIpiridin-3-iI)tiazoI-2-iI)picoIinamida II-45
Figure imgf000076_0004
N-(4-(2,4,6-Trimetilpiridin-3-il)tiazol-2-il)picolinamida (II-45) Rendimiento: 18 %; RMN 1 H (500 MHz, CDCI3 ) 6 11,22 {s, 1 H), 8,65 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,96 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,54 (m, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,85 {s, 1 H), 2,52 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 2,133 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 325,0 (M H)+.
N-(4-(2,4,6-Trimetilpiridin-3-il)tiazol-2-il)nicotinamida (II-46)
Figure imgf000077_0001
N-(4-(2,4,6-Trimetilpiridin-3-il)tiazol-2-il)nicotinamida (II-46) Rendimiento: 18 %; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 69,11 {s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 6,85 {s, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 325,1 (M H)+.
N-(4-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)tiazol-2-il)piridazina-4-carboxamida (II-47)
Figure imgf000077_0002
N-(4-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)tiazol-2-il)piridazina-4-carboxamida (II-47) Rendimiento: 54 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 69,75 (s, 1 H), 9,61 (s, 1 H), 8,28-8,30 (m, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,46-7,48 (m, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 7,12 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 329,4 (M H)+.
N-(4-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)tiazol-2-il)pirimidina-4-carboxamida (II-48)
Figure imgf000077_0003
N-(4-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)tiazol-2-il)pirimidina-4-carboxamida (II-48) Rendimiento: 44 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 69,49 (d, 1 H), 9,19 (d, 1 H), 8,22-8,23 (m, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,45-7,47 (m, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 7,12 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 328,9 (M H)+.
N-(4-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)tiazol-2-il)tiofeno-3-carboxamida (II-49)
Figure imgf000077_0004
N-(4-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)tiazol-2-il)tiofeno-3-carboxamida (II-49) Rendimiento: 37 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 68,58 (d, 1 H), 7,73-7,75 (m, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,42-7,44 (m, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,09 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 333,0 (M H)+.
N-(4-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)tiazol-2-il)tiazol-5-carboxamida (II-50)
Figure imgf000078_0001
N-(4-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)tiazol-2-il)tiazol-5-carboxamida (II-50) Rendimiento: 37 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 69,49 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,43-7,45 (m, 1 H), 7,24 (d, 1 H), 7,11 (m, 3 H), 3,81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 333,9 (M H)+.
N-(4-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)tiazol-2-il)furan-3-carboxamida (II-51)
Figure imgf000078_0002
N-(4-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)tiazol-2-il)furan-3-carboxamida (II-51) Rendimiento: 32 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 68,63 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,41-7,43 (m, 1 H), 7,08-7,18 (m, 4 H), 6,93 (s, 1 H), 3,80 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 316,9 (M H)+.
N-(4-(4-Etoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-52)
Figure imgf000078_0003
N-(4-(4-Etoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-52) Rendimiento: 88 %; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 6 8,70 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,58 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 6,37 (s, 2 H), 3,95 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,94 (s, 6 H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); ESI-MS: m/z 353,6 (M H)+.
N-(4-(3,5-Dimetilbifenil-4-il)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-53)
Figure imgf000078_0004
N-(4-(3,5-Dimetilbifenil-4-il)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-53) Rendimiento: 78 %; RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 6 8,58 (m, 2 H), 7,53-7,44 (m, 5 H), 7,37 (m, 1 H), 7,03 (s, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 2,02 (s, 6 H); ESI-MS: m /z 385,7 (M H)+.
2-Cloro-N-(4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-54)
Figure imgf000079_0001
2-Cloro-N-(4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-54) Rendimiento: 95 %; RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 6 8,33-8,34 (m, 1 H), 7,47-7,54 (m, 4 H), 7,11 (s, 1H), 6,79-6,80 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 345,7 (M H)+. N-(4-(4-Cloro-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-55)
Figure imgf000079_0002
N-(4-(4-Cloro-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-55) Rendimiento: 89 %; RMN 1H (500 MHz, CDCh) 6 8,76 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,57 (m, 2 H), 6,81 (m, 3 H), 1,92 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 343,8 (M H)+.
4-Ciano-N-(4-(4-hidroxifenil)tiazol-2-il)benzamida (II-56)
Figure imgf000079_0003
4-Ciano-N-(4-(4-hidroxifenil)tiazol-2-il)benzamida (II-56) Rendimiento: 38 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 68,28 (d, 2 H), 8,09 (d, 2 H), 7,88 (d, 2 H), 7,31 (d, 2 H), 7,04-7,08 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 322,0 (M H)+.
N-(4-(4-Hidroxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-57)
Figure imgf000079_0004
N-(4-(4-Hidroxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-57) Rendimiento: 75 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 68,89 (d, 2 H), 8,01-8,06 (m, 2 H), 7,89 (d, 2 H), 7,32 (d, 2 H), 7,05-7,09 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 297,6 (M H)+.
N-(4-(4-Hidroxifenil)tiazol-2-il)pirimidina-4-carboxamida (II-58)
Figure imgf000080_0001
N-(4-(4-Hidroxifenil)tiazol-2-il)pirimidina-4-carboxamida (II-58) Rendimiento: 48 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 6 9,49 (s, 1 H), 9,18 (d, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 7,86-7,91 (m, 2 H), 7,33 (d, 2 H), 7,06-7,09 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 192,5 (M - 106, aminotiazol).
N-(4-(4-Hidroxifenil)tiazol-2-il)picolinamida (II-59)
Figure imgf000080_0002
N-(4-(4-Hidroxifenil)tiazol-2-il)picolinamida (II-59) Rendimiento: 49 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 68,82 (d, 1 H), 8,24 (d, 1 H), 8,07-8,1 (m, 1 H), 7,88 (d, 2 H), 7,73-7,75 (m, 1 H), 7,30 (d, 2 H), 7,05-7,08 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 297,7 (M H)+.
N-(4-(4-Hidroxifenil)tiazol-2-il)nicotinamida (II-60)
Figure imgf000080_0003
N-(4-(4-Hidroxifenil)tiazol-2-il)nicotinamida (II-60) Rendimiento: 49 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 69,26 (d, 1 H), 8,91 (d, 1H), 8,47 (d, 1 H), 7,89 (d, 2 H), 7,65-7,67 (m, 1H), 7,32 (d, 2 H), 7,05-7,08 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 297,6 (M H)+.
4-Ciano-N-(4-(4-hidroxi-2-metilfenil)tiazol-2-il)benzamida (II-61)
Figure imgf000080_0004
4-Ciano-N-(4-(4-hidroxi-2-metilfenil)tiazol-2-il)benzamida (II-61) Rendimiento: 48 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 68,24-8,30 (m, 2 H), 8,04-8,11 (m, 2 H), 7,63 (d, 1 H), 7,00-7,20 (m, 4 H), 6,67 (s, 1 H); ESI-MS: m/z 335,7 (M H)+.
N-(4-(3,5-Difluoro-4-metoxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-62)
Figure imgf000081_0001
N-(4-(3,5-Difluoro-4-metoxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-62) Rendimiento: 67 %; RMN 1H (DMSO-cfe, 500 MHz) 613,10 (s, 1 H), 8,82 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 8,00 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 7,88 (s, 1 H), 7,70-7,72 (m, 2 H), 3,96 (s, 3 H); ESI-MS m/z 348,0 (M H)+.
2-Cloro-N-(4-(3-fluoro-4-metoxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-63)
Figure imgf000081_0002
2-Cloro-N-(4-(3-fluoro-4-metoxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-63) Rendimiento: 83 %; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,52-8,53 (m, 1 H), 7,69-7,70 (m, 1 H), 7,59-7,60 (m, 1 H), 7,28-7,47 (m, 2 H), 7,16 (s, 1 H), 6,93-6,97 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 363,7 (M H)+.
2-Cloro-W-(4-mesitiltiazol-2-il)isonicotinamida (II-64)
Figure imgf000081_0003
p
2-Cloro-W-(4-mesitiltiazol-2-il)isonicotinamida (II-64) Rendimiento: 87 %; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,49-8,50 (m, 1 H), 7,74 (m, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 6,72 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 1,97 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 357,7 (M H)+.
2-Cloro-N-(4-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-65)
Figure imgf000081_0004
2-Cloro-N-(4-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-65) Rendimiento: 63 %; RMN 1H (500 MHz, CDCh) 68,60-8,61 (m, 1 H), 7,91-7,96 (m, 2 H), 6,87 (s, 1 H), 6,58 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 2,11 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 373,9 (M H)+.
2-Cloro-N-(4-(4-etoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-66)
Figure imgf000082_0001
2-Cloro-N-(4-(4-etoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II- 6 6 ) Rendimiento: 95 %; RMN 1H (500 MHz, CDCh) 68,53-8,54 (m, 1 H), 7,74-7,84 (m, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 6,48 (m, 2 H), 3,98-4,02 (m, 2 H), 2,01 (s, 6 H), 1,41­ 1,44 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 387,9 (M H)+.
1-(4-(4-Metoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)-3-(piridin-4-il)urea (II-67)
Figure imgf000082_0002
1-(4-(4-Metoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)-3-(piridin-4-il)urea (II-67) Rendimiento: 40 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 610,49 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 7,94 (s, 2 H), 6,88 (s, 1 H), 6,74 (s, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 2,10 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 354,8 (M H)+.
W-(3,5-Dimetil-4-(2-(3-piridin-4-ilureido)tiazol-4-il)fenil)acetamida (II-68)
Figure imgf000082_0003
W-(3,5-Dimetil-4-(2-(3-piridin-4-ilureido)tiazol-4-il)fenil)acetamida (II- 6 8 ) Rendimiento: 73 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 69,87 (s, 1 H), 9,40 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 7,32 (s, 2 H), 6,92 (s, 1 H), 2,06 (s, 6 H), 2,04 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 381,8 (M H)+.
2-Fluoro-N-(4-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-69)
Figure imgf000082_0004
2-Fluoro-N-(4-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-69) Rendimiento: 68 %; RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 6 8,36-8,38 (m, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,48 (s, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 2,03 (s, 6 H); ESI-MS: m /z 357,5 (M H)+.
N-(4-(4-Etoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)-2-fluoroisonicotinamida (II-70)
Figure imgf000083_0001
N-(4-(4-Etoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)-2-fluoroisonicotinamida (II-70) Rendimiento: 94 %; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,39-8,40 (m, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,50 (s, 2 H), 3,98-4,01 (c, 2 H), 2,05 (s, 6 H), 1,42-1,44 (t, 3 H); ESI-MS: m/z 371,8 (M H)+.
1-Oxido de 4-(4-mesitiltiazol-2-ilcarbamoil)piridina (II-71)
Figure imgf000083_0002
,
1-Oxido de 4-(4-mesitiltiazol-2-ilcarbamoil)piridina (II-71) Rendimiento: 75 %; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,15­ 8,16 (d, 2 H), 7,78-7,79 (d, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 6,80 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 2,01 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 340,1 (M H)+.
1-Oxido de 4-(4-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-ilcarbamoil)piridina (II-72)
Figure imgf000083_0003
1-Oxido de 4-(4-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-ilcarbamoil)piridina (II-72) Rendimiento: 43 %; RMN 1H (500 MHz, CDCls) 68,23 (s, 2 H), 8,04 (s, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 6,60 (s, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 2,12 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 355,8 (M H)+.
N-(4-(2,4,6-Triisopropilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-73)
Figure imgf000083_0004
N-(4-(2,4,6-Triisopropilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-73) Rendimiento: 62 %; RMN 1 H (500 MHz, CDCI3 ) 6 8,83 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,06 (s, 2 H), 6,82 (s, 1 H), 2,94 (m, 1 H), 2,64 (m, 2 H), 1,29 (d, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 12 H); ESI-MS: m/z 407,9 (M H)+.
N-(4-(4-Acetamido-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-74)
Figure imgf000084_0001
N-(4-(4-Acetamido-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-74) Rendimiento: 39 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 613,03 (s, 1 H), 9,86 (s, 1 H), 8,80 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 7,99 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 7,34 (s, 2 H), 7,13 (s, 1 H), 2,06 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 385,7 (M H)+.
N-(4-(4-Metoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)tiazol-5-carboxamida (II-75)
Figure imgf000084_0002
N-(4-(4-Metoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)tiazol-5-carboxamida (II-75) Rendimiento: 18 %; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 69,01 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 6,59 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 2,13 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 345,6 (M H)+.
N-(4-(2,4,6-Trifluorofenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-76)
Figure imgf000084_0003
N-(4-(2,4,6-Trifluorofenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-76) Rendimiento: 46 %; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,78­ 8,79 (m, 2 H), 7,73-7,74 (m, 2 H), 7,26-7,28 (m, 1 H), 6,76-6,79 (m, 1 H), 6,67-6,70 (m, 2 H); ESI-MS: m/z 335,5 (M H)+.
3-Fluoro-W-(4-mesitiltiazol-2-il)isonicotinamida (II-77)
Figure imgf000084_0004
3-Fluoro-W-(4-mesitiltiazol-2-il)isonicotinamida (II-77) Rendimiento: 23 %; RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 6 11,32 (s, 1 H), 8,57 (m, 2 H), 7,80 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,71 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,96 (s, 6 H); ESI-MS: m /z 341,9 (M H)+.
N-(4-(2,6-Difluoro-4-metoxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-78)
Figure imgf000085_0001
N-(4-(2,6-Difluoro-4-metoxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-78) Rendimiento: 49 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 613,13 (s, 1 H), 8,81 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 8,00 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 6,86-6,88 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 348,7 (M H)+.
N-(4-(2,6-Dimetil-4-fenoxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-79)
Figure imgf000085_0002
N-(4-(2,6-Dimetil-4-fenoxifenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-79) Rendimiento: 30 %; RMN 1H (500 MHz, CDCh) 6 8,81 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,78 (s, 2 H), 2,07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 401,8 (M H)+.
3-Cloro-W-(4-mesitiltiazol-2-il)isonicotinamida (II-80)
Figure imgf000085_0003
3-Cloro-N-(4-mesitiltiazol-2-il)isonicotinamida (II-80) Rendimiento: 21 %; RMN 1H (500 MHz, CDCh) 68,68 (s, 1 H), 8,59-8,60 (m, 1 H), 7,54-7,55 (m, 1 H), 6,81-6,83 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,01 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 357,8 (M H)+.
2-Cloro-W-(4-mesitiltiazol-2-il)isonicotinamida (II-81)
Figure imgf000085_0004
2-Cloro-W-(4-mesitiltiazol-2-il)isonicotinamida (II-81) Rendimiento: 42 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 5 8,63­ 8,64 (m, 1H), 8,11 (s, 1 H), 7,98-7,99 (m, 1H), 7,12 (s, 1 H), 6,93 (m, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 2,05 (s, 6 H); ESI-MS: m /z 357,9 (M H)+.
N-(4-(4-Isopropoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-82)
Figure imgf000086_0001
N-(4-(4-Isopropoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-82) Rendimiento: 80 %; RMN 1H (500 MHz, CDCh) 58,67 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 6,30 (s, 2 H), 4,43 (m, 1 H), 1,89 (s, 6 H), 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 6 H); ESI-MS: m/z 368,1 (M H)+.
N-(4-(4-(Ciclopentiloxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-85)
Figure imgf000086_0002
N-(4-(4-(Ciclopentiloxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-85) Rendimiento: 62 %; RMN 1H (500 Hz, CDCla) 58,71 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 6,37 (s, 2 H), 4,68 (m, 1 H), 1,95 (s, 6 H), 1,80-1,92 (m, 6 H), 0,85 (m, 2 H); ESI-MS: m/z 394,1 (M H)+.
W-(4-Mesitiltiazol-2-il)-2-metoxiisonicotinamida (II-86)
Figure imgf000086_0003
W-(4-Mesitiltiazol-2-il)-2-metoxiisonicotinamida (II- 8 6 ) Rendimiento: 40 %; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 58,38-8,39 (m, 1 H), 7,55-7,56 (m, 1 H), 7,41 (s, 1H), 6,91-6,93 (m, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 5,30 (s, 1H), 4,00 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 2,12 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 355,0 (M H)+.
2-Cloro-W-(4-mesitiltiazol-2-il)-6-metoxiisonicotinamida (II-87)
Figure imgf000086_0004
2-Cloro-W-(4-mesitiltiazol-2-il)-6-metoxiisonicotinamida (II-87) Rendimiento: 63 %; RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 7,31 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,76 (s, 2 H), 4,00 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 1,98 (s, 6 H); ESI-MS: m /z 387,9 (M H)+.
2,6-Didoro-W-(4-mesitiltiazol-2-il)isonicotinamida (II-88)
Figure imgf000087_0001
2,6-Dicloro-W-(4-mesitiltiazol-2-il)isonicotinamida (II- 8 8 ) Rendimiento: 70 %; RMN 1H (500 MHz, CDCh) 57,61 (s, 2 H), 6,80 (s, 1H), 6,73 (s, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 1,94 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 392,0 (M H)+.
2-Acetamido-W-(4-mesitiltiazol-2-il)isonicotinamida (II-89)
Figure imgf000087_0002
2-Acetamido-W-(4-mesitiltiazol-2-il)isonicotinamida (II-89) Rendimiento: 61 %; RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 58,81 (s, 1 H), 8,37 (s, 1H), 7,80-7,77 (m, 1 H), 6,91 (s, 2 H), 6,80 (s, 1H), 2,30 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,11 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 381,2 (M H)+.
2,6-Difluoro-W-(4-mesitiltiazol-2-il)isonicotinamida (II-90)
Figure imgf000087_0003
2,6-Difluoro-W-(4-mesitiltiazol-2-il)isonicotinamida (II-90) Rendimiento: 67 %; RMN 1H (500 MHz, CDCh) 57,11 (s, 2 H), 6,81 (s, 1H), 6,68 (s, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 1,91 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 360,0 (M H)+.
W-(4-Mesitiltiazol-2-il)-2-(piridin-4-il)acetamida (II-93)
Figure imgf000087_0004
W-(4-Mesitiltiazol-2-il)-2-(piridin-4-il)acetamida (II-93) Rendimiento: 65 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 6 8,52­ 8,53 (m, 2 H), 7,35-7,36 (m, 2 H), 6,99 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 3,84 (s, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,02 (s, 6 H); ESI-MS: m /z 338,1 (M H)+.
N-(4-(4-(2-Hidroxipropoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-94)
Figure imgf000088_0001
N-(4-(4-(2-Hidroxipropoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-94) Rendimiento: 4,0 %; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,80 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 7,69 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 6,81 (s, 1 H), 6,55 (s, 2 H), 4,19-4,25 (s, 1 H), 4,10-4,15 (m, 1 H), 3,91-3,98 (m, 1 H), 3,78-3,82 (m, 1 H), 2,05 (s, 6 H), 1,28 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 384,7 (M H)+.
N-(4-(4-(4-Metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-95)
Figure imgf000088_0002
N-(4-(4-(4-Metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-95) Rendimiento: 95 %; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,73 (m, 2 H), 7,62 (m, 2 H), 6,90-6,96 (m, 4 H), 6,80 (s, 1 H), 6,45 (s, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 1,92 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 431,7 (M H)+.
N-(4-(4-(4-Fluorofenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-96)
Figure imgf000088_0003
N-(4-(4-(4-Fluorofenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-96) Rendimiento: 17 %; RMN 1H (500 MHz, CDCh) 68,72 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 7,04 (m, 2 H), 6,94 (m, 2 H), 6,81 (s, 1 H), 6,43 (s, 2 H), 1,92 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 420,2 (M H)+.
N-(4-(4-(2,3-Dihidroxipropoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-97)
Figure imgf000088_0004
N-(4-(4-(2,3-Dihidroxipropoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-97) Rendimiento: 12 %; RMN 1H (500 MHz , DMSO-de) 68,78 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 7,98 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 6,69 (s, 2 H), 4,95-4,96 (m, 1 H), 4,68-4,69 (m, 1 H), 3,97-3,98 (m, 1 H), 3,84-3,85 (m, 1 H), 3,78-3,79 (m, 1 H), 2,06 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 400,7 (M H)+.
2-Fluoro-N-(4-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-98)
Figure imgf000089_0001
2-Fluoro-N-(4-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-98) Rendimiento: 70 %; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,38-8,40 (m, 1 H), 7,66-7,67 (m, 2 H), 7,43 (s, 1 H), 6,98-7,00 (m, 2 H), 6,91-6,93 (m, 2 H), 6,84 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 2,0 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 450,0 (M H)+.
2-Fluoro-N-(4-(4-isopropoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-99)
Figure imgf000089_0002
2-Fluoro-N-(4-(4-isopropoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-99) Rendimiento: 83 %; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,40 (m, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 6,84 (s, 1H), 6,53 (s, 2 H), 4,52-4,56 (m, 1 H), 2,06 (s, 6 H), 1,33 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 385,8 (M H)+.
N-(4-(4-Isobutoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-100)
Figure imgf000089_0003
N-(4-(4-Isobutoxi-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-100) Rendimiento: 99 %; RMN 1H (500 MHz, CDCh) 68,68 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,56 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,77 (s, 1H), 6,33 (s, 2 H), 3,62 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 2,08 (m, 1 H), 1,91 (s, 6 H), 1,05 (d, J = 6,7 Hz, 6 H); ESI-MS: m/z 381,1 (M H)+.
N-(4-(4-(Benzo(d)(1,3)dioxol-5-iloxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-101)
Figure imgf000089_0004
N-(4-(4-(Benzo(d)(1,3)dioxol-5-iloxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-101) Rendimiento: 92 %; RMN 1H (500 MHz, CDCI3 ) 68,73 (m, 2 H), 7,62 (m, 2 H), 6,81 (s, 1 H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,43-6,52 (m, 4 H), 6,00 (s, 2 H), 1,93 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 445,9 (M H)+.
N-(4-(4-(3,5-Dimetilfenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-102)
Figure imgf000090_0001
N-(4-(4-(3,5-Dimetilfenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-102) Rendimiento: 94 %; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,81 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 7,78 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 6,84 (s, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,64 (s, 2 H), 6,61 (s, 2 H), 2,31 (s, 6 H), 2,02 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 429,8 (M H)+.
(E)-W-(4-Mesitiltiazol-2-il)-3-(piridin-3-il)acrilamida (II-103)
Figure imgf000090_0002
(E)-N-(4-Mesitiltiazol-2-il)-3-(piridin-3-il)acrilamida (II-103) Rendimiento: 34 % de rendimiento; RMN 1H (500 MHz , DMSO-de) 612,48 (s, 1 H), 8,82-8,83 (m, 1 H), 8,60-8,61 (m, 1 H), 8,04-8,05 (m, 1 H), 7,76-7,79 (m, 1H), 7,49-7,51 (m, 1H), 7,00-7,03 (m, 2 H), 6,92 (s, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 350,7 (M H)+.
Figure imgf000090_0003
N-( 4-Mesitiltiazol-2-il)-1H-indazol-6-carboxamida (II-104) Rendimiento: 25 %; RMN 1H (500 MHz , DMSO-cfe) 6 13,20 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,87-7,88 (m, 1 H), 7,72-7,83 (m, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 6,93 (s, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 363,9 (M H)+.
Figure imgf000090_0004
N-(4-Mesitiltiazol-2-il)-1H-indazol-5-carboxamida (II-105) Rendimiento: 38 %, RMN 1H (500 MHz , DMSO-cfe) 6 13,20 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 6,93 (s, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 363,9 (M H)+.
N-(4-Mesitiltiazol-2-il)-1H-benzo(d)(1,2,3)triazol-5-carboxamida (II-106)
Figure imgf000091_0001
N-(4-Mesitiltiazol-2-il)-1H-benzo(d)(1,2,3)triazol-5-carboxamida (II-106) Rendimiento: 41 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 68,78 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 6,93 (s, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 364,9 (M H)+.
W-(4-(4-(3-Metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida(II-107)
Figure imgf000091_0002
N-(4-(4-(3-Metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-107) Rendimiento: 51 %; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,75 (m, 2 H), 7,62 (m, 2 H), 7,25 (m, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 6,69 (m, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 6,51 (m, 2 H), 6,47 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 1,94 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 431,6 (M H)+.
N-(4-(2,6-Dimetil-4-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-108)
Figure imgf000091_0003
N-(4-(2,6-Dimetil-4-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-108) Rendimiento: 87 %; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,76 (m, 2 H), 7,64 (m, 2 H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 6,57 (s, 2 H), 1,98 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 469,7 (M H)+.
N-(4-(4-(2-Metoxietoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-109)
Figure imgf000091_0004
N-(4-(4-(2-Metoxietoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-109) Rendimiento: 19 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 6 8,79-8,80 (m, 12 H), 7,98-7,99 (m, 2 H), 7,08 (s, 1 H), 6,70 (s, 2 H), 4,08-4,10 (m, 2 H), 3,65-3,66 (m, 2 H), 3,31 (s, 3 H), 2,06 (s, 6 H); ESI-MS: m /z 384,6 (M H)+.
N-(4-(4-(3-Metoxipropoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-110)
Figure imgf000092_0001
N-(4-(4-(3-Metoxipropoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-110) Rendimiento: 58 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 68,78-8,79 (m, 2 H), 7,98-7,99 (m, 2 H), 7,05 (s, 1 H), 6,69 (s, 2 H), 4,00-4,02 (m, 2 H), 3,46­ 3,48 (m, 2 H), 3,25 (s, 3 H), 2,06 (s, 6 H), 1,93-1,95 (m, 2 H); ESI-MS: m/z 398,8 (M H)+.
N-(4-(4-(2-Metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-111)
Figure imgf000092_0002
W-{4-(4-(2-Metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-111) Rendimiento: 85 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 68,80-8,81 (m, 2 H), 7,98-7,99 (m, 2 H), 7,16-7,21 (m, 3 H), 6,99-7,06 (m, 2 H), 6,59 (s, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 2,03 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 431,5 (M H)+.
N-(4-(2,6-Dimetil-4-(p-toliloxi)fenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-112)
Figure imgf000092_0003
N-(4-(2,6-Dimetil-4-(p-toliloxi)fenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-112) Rendimiento: 89 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 68,80-8,81 (m, 2 H), 7,98-7,99 (m, 2 H), 7,18-7,22 (m, 3 H), 6,94-6,95 (m, 2 H), 6,73 (s, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,06 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 414,9 (M -H)'.
N-(4-(4-(4-Etilfenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-113)
Figure imgf000092_0004
N-(4-(4-(4-Etilfenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida(II-113) Rendimiento: 91 %; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 6 8,78 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 8,67 (m, 2 H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 6,56 (s, 2 H), 2,65 (m, 2 H), 1,98 (s, 6 H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); ESI-MS: m /z 429,6 (M H)+.
N-(4-(4-Yodo-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-114)
Figure imgf000093_0001
N-(4-(4-Yodo-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-114) Rendimiento: 61 %; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 6 8,76 (m, 2 H), 7,52 (m, 2 H), 7,11 (s, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 1,84 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 435,6 (M H)+.
N-(4-(2,6-Dimetil-4-(feniltio)fenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-115)
Figure imgf000093_0002
N-(4-(2,6-Dimetil-4-(feniltio)fenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-115) Rendimiento: 63 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 68,77 (d, J = 5,4 Hz, 2 H), 7,98 (d, J = 5,4 Hz, 2 H), 7,38-7,40 (m, 2 H), 7,31-7,35 (m, 3 H), 7,11 (s, 3 H), 2,07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 418,8 (M H)+.
N-(4-(2,6-Dimetil-4-(p-toliltio)fenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-116)
Figure imgf000093_0003
N-(4-(2,6-Dimetil-4-(p-toliltio)fenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-116) Rendimiento: 84 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 68,78 (d, J = 5,2 Hz, 2 H), 7,98 (d, J = 5,2 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,10 (s, 1H), 7,02 (s, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,04 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 432,5 (M H)+.
N-(4-(4-(4-Metoxifeniltio)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-117)
Figure imgf000093_0004
N-(4-(4-(4-Metoxifeniltio)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-117) Rendimiento: 64 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 6 8,79 (d, J = 5,0 Hz, 2 H), 7,98 (d, J = 5,0 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,12 (s, 1 H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,92 (s, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 2,02 (s, 6 H); ESI-MS: m /z 448,1 (M H)+.
1-Oxido de 4-(4-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-ilcarbamoil)piridina (II-120)
Figure imgf000094_0001
l-Oxido de 4-(4-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-ilcarbamoil)piridina (II-120) Rendimiento: 69 %; RMN 1H (500 MHz, CDCls) 68,46-8,48 (m, 1 H), 8,39-8,43 (m, 2 H), 8,32-8,33 (m, 1 H), 7,02-7,05 (m, 2 H), 6,93-6,95 (m, 3 H), 6,70 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 447,8 (M H)+.
N-(4-(4-(4-Metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)-3-metilisonicotinamida (II-121)
Figure imgf000094_0002
N-(4-(4-(4-Metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)-3-metilisonicotinamida (II-121) Rendimiento: 62 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 612,8 (s, 1 H), 8,54-8,58 (m, 2 H), 7,55-7,56 (m, 1 H), 7,14 (s, 1H), 6,96-7,03 (m, 4 H), 6,67 (s, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 445,7 (M H)+.
N-(4-(4-(4-Bromofenilamino)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-122)
Figure imgf000094_0003
N-(4-(4-(4-Bromofenilamino)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-122) Rendimiento: 60 %; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,79 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 7,85 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,97 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 2,05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 479,2 (M H)+.
A/-(4-(3-Bromo-2,6-dimetil-4-(fenilamino)fenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (11-123)
Figure imgf000094_0004
N-(4-(3-Bromo-2,6-dimetil-4-(fenilamino)fenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-123) Rendimiento: 58 %; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,87 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 8,02 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,89 (s, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 2,04 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 479,3 (M H)+.
N-(4-(4-(4-Metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)-2-nitroisonicotinamida (II-124)
Figure imgf000095_0001
N-(4-(4-(4-Metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)-2-nitroisonicotinamida (II-124) Rendimiento: 94 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 68,82 (s, 1 H), 8,71-8,72 (m, 1 H), 8,39-8,40 (m, 1H), 7,01-7,03 (m, 2 H), 6,96-6,99 (m, 2 H), 6,64-6,67 (m, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 2,03 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 476,8 (M H)+.
N-(4-(2,6-Dimetil-4-(metiltio)fenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-125)
Figure imgf000095_0002
N-(4-(2,6-Dimetil-4-(metiltio)fenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-125) Rendimiento: 94 %; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,66-8,68 (m, 2 H), 7,49-7,50 (m, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 6,57 (s, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 1,87 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 355,6 (M H)+.
2-Fluoro-N-(4-(4-(4-metoxifeniltio)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-126)
Figure imgf000095_0003
2-Fluoro-N-(4-(4-(4-metoxifeniltio)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-126) Rendimiento: 65 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 613,1 (s, 1 H), 8,46-8,47 (m, 1H), 7,93-7,94 (m, 1 H), 7,78 (s, 1H), 7,42-7,44 (m, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7.D1-7.Q3 (m, 2 H), 6,91 (s, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 2,02 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 465,4 (M H)+.
N-(4-(2,6-Dimetil-4-(metilsulfonil)fenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-127)
Figure imgf000095_0004
N-(4-(2,6-Dimetil-4-(metilsulfonil)fenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-127) Rendimiento: 39 %; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,80-8,81 (m, 2 H), 7,98-8,00 (m, 2 H), 7,70 (s, 2 H), 7,30 (s, 1 H), 3,30 (s, 1 H), 2,20 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 387,6 (M H)+.
N-(4-(4-(4-Metoxifenilsulfonil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-129)
Figure imgf000096_0001
N-(4-(4-(4-Metoxifenilsulfonil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-129) Rendimiento: 61 %; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 68,79 (s, 2 H), 7,97 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,91 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,69 (s, 2 H), 7,27 (s, 1 H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 2,16 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 480,6 (M H)+.
N-(4-(4-(4-Metoxifenilsulfinil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-130)
Figure imgf000096_0002
N-(4-(4-(4-Metoxifenilsulfinil)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-130) Rendimiento: 43 %; RMN 1H (500 MHz , DMSO-de) 613,1 (s, 1 H), 8,80 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,97 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,42 (s, 2 H), 7,23 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 2,13 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 464,7 (M H)+.
N-(4-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-131)
Figure imgf000096_0003
N-(4-(4-(4-metoxifenoxi)-2,6-dimetilfenil)tiazol-2-il)isonicotinamida (II-131) Rendimiento: 24 %; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,80 (s, 2 H), 7,70 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 6,97 (m, 2 H), 6,92 (m, 3 H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 2,3, 1H), 3,83 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 452,4 (M H)+.
Compuestos a modo de ejemplo y actividad inhibidora
La siguiente Tabla 1 enumera resultados a modo de ejemplo para compuestos seleccionados que ilustran la actividad antiproliferativa en celulas cancerfgenas seleccionadas usando la exposicion de las celulas en medio de crecimiento con los compuestos como se indica. El efecto antiproliferativo se expresa como los valores de CI50 en concentracion final nanomolar. Los compuestos cubiertos por las reivindicaciones estan marcados con un asterisco
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Tabla 1
La siguiente Tabla 2 enumera resultados a modo de ejemplo para compuestos seleccionados adicionales que ilustran la actividad antiproliferativa en celulas cancerfgenas seleccionadas usando la exposicion de las celulas en medio de crecimiento con los compuestos como se indica. El efecto antiproliferativo se expresa como los valores de CI 50 en concentracion final nanomolar.
Figure imgf000101_0002
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Tabla 2
Estudios de metabolismo:
El compuesto 27 de la Tabla 1 anterior se trato con microsomas humanos en presencia de NADPH para la identificacion de metabolitos. Despues de que la muestra se analizara por LC/MS, se observaron picos de iones moleculares con valores de m/z de 510,1, 480,2, 495,1, 383,5, y otros picos (modo positivo). Los picos pueden corresponder a la oxidacion, desmetilacion, oxidacion, desmetilacion, etc. del compuesto 27. Los posibles sitios metabolicos del compuesto 27 se representan en la siguiente estructura:
Figure imgf000115_0001
Las reacciones de la formacion de metabolites a partir del compuesto 27 se pueden producir en un sitio individual o en una combinacion de sitios.
Actividades biologicas a modo de ejemplo de compuestos seleccionados
Los siguientes datos proporcionan directrices a modo de ejemplo con respecto a la actividad biologica de ciertos compuestos in vitro e in vivo. Cuando se hace referencia a los compuestos por el numero, el numero es con respecto a los compuestos enumerados en las tablas anteriores.
Los siguientes datos proporcionan directrices a modo de ejemplo con respecto a la actividad biologica de ciertos compuestos (y en especial el compuesto II-95 de la Tabla 2 y los compuestos 22, 25, y 27 de la Tabla 1) in vitro e in vivo. Los compuestos seleccionados de la invencion, preparados como se describe en los Ejemplos, se sometieron a la siguiente serie de ensayos biologicos e inmunoqufmicos. Las descripciones de los diferentes ensayos son como sigue a continuacion:
Cultivo celular: se cultivaron las lfneas celulares MDA-MB-231, MDA-MB-468, HeLa, y K562 en FBS al 10 % (Hyclone, Logan UT 84321 USA) en medio DMEM (P/N D5523, Sigma Aldrich, St. Louis MO USA). Las celulas crecieron a 37 °C en una atmosfera humidificada que consistio en un 5 % de CO2 y un 95 % de aire.
Ensayos de antiproliferacion: Se sembraron celulas en una placa de cultivo de 96 pocillos con 2000-8000 celulas por pocillo. Se prepararon los compuestos en DMSO y se usaron para tratar celulas con una concentracion final de menos de un 1 % en DMSO. El tratamiento con compuesto se inicio despues de una incubacion de una noche de las celulas (TO). El compuesto se preparo con una dilucion 3 x de ocho puntos desde 10 pM a 4,6 nM. El compuesto se anadio a la placa en pocillos por triplicado, y las placas se incubaron a continuacion durante 96 horas. Tambien se incluyo DMSO (diluyente de compuesto) y se anadio a la placa en los pocillos de control. A continuacion se determino la viabilidad celular mediante ensayo MTS usando el sistema de ensayo de proliferacion celular no radiactivo acuoso CellTiter 96® (Promega, Madison, WI 53711 USA). Se uso un lector de placas (Vmax, Molecular Devices, Sunnyvale CA 94089 USA) para determinar las densidades opticas, y los resultados se usaron para deducir las curvas de concentracion-respuesta. Todos los datos se determinaron por triplicado, teniendo la media de las tres determinaciones separadas variaciones de menos de ±20 %. Los resultados se analizaron usando software de regresion lineal (GraphPad Prism 5; GraphPad Software Inc. La Jolla CA 92037 USA). Los valores de CI50 se refieren a una concentracion que da como resultado una inhibicion de crecimiento de un 50 %. El % de inhibicion de los farmacos de ensayo se calculo usando la formula: (1- (T - T0)/(C - TO)) x 100 (T es tratamiento; C es control); estos valores se usaron para representar las curvas de concentracion-respuesta y se analizaron con software de regresion lineal (GraphPad Prism 5; GraphPad Software Inc. La Jolla CA 92037 USA).
Analisis de inmunoprecipitacion conjunta: se llevaron a cabo ensayos de inmunoprecipitacion conjunta (Co-IP)/transferencia de Western para evaluar los efectos de los compuestos inhibidores de Hec1 en la interaccion Hec1-Nek2. Se trataron celulas K562 con los compuestos inhibidores de Hec1 como se indica. Despues de cosechar y lavar una vez con PBS frfo, las celulas se lisaron sobre hielo en tampon de lisis (Tris 50 mM (pH 7,5), NaCl 250 mM, EDTA 5 mM (pH 8,0), NP-40 al 0,1 %, PMSF 1 mM, NaF 50 mM, y coctel inhibidor de proteasas (p/n P8340 Sigma Aldrich, St. Louis MO USA). Los lisados se centrifugaron a continuacion a 12.000 rpm a 4 °C durante 20 minutos. El sobrenadante de entrada se incubo en presencia de anticuerpo anti Nek2 (anti-Nek2 de conejo, Rockland Immunochemicals, Gilbertsville, PA 19525 USA) o anticuerpo de control IgG durante 2 h a 4 °C, seguido de la adicion de protefna G acoplada a perlas de agarosa (GE Healthcare, Anaheim CA 92805 USA). Despues de mezclar durante 1 hora a 4 °C, las perlas de agarosa se centrifugaron a 12.000 rpm a 4 °C durante 20 segundos. A continuacion las perlas se lavaron 5 veces con tampon de Co-IP frfo, se hirvieron en tampon de muestra de SDS-PAGE seguido de SDS-PAGE. La presencia de Hec1 y Nek2 se detecto mediante transferencia de Western con anticuerpos monoclonales de raton dirigidos a Hec1 (GeneTex, Inc., Irvine CA 92606 USA) y Nek2 (BD Biosciences, San Jose CA 95131 USA).
La Figura 1 representa un resultado a modo de ejemplo de tal experimento donde es claramente evidente que el compuesto inhibidor de Hec1 110095 (compuesto 27 de la Tabla 1) altero de forma significativa a la interaccion Hec1/Nek2. Las celulas K562 se trataron con 110095 o control (DMSO) durante 8 o 16 horas, se lisaron, y los lisados se inmunoprecipitaron con anticuerpo frente a Nek2 para observar el Hec1 inmunoprecipitado conjuntamente. Se uso IgG de control como anticuerpo de control para la inmunoprecipitacion. Los resultados muestran una disminucion del nivel de Hec1 en los inmunoprecipitados de Nek2 de las celulas tratadas con 110095, lo que indica que la exposicion a 110095 conduce a una disminucion de la interaccion entre Hec1 y Nek2.
Analisis de inmunotransferencia: Para los experimentos de inmunotransferencia, las celulas se sembraron en una placa de cultivo de 6 pocillos y se cultivaron durante una noche. Las celulas se incubaron con los compuestos de ensayo durante el tiempo indicado y se recogio el lisado celular completo mediante la adicion de Tampon de Muestra 1 x de SDS-PAGE (Tris-HCl 62,5 mM (pH 6,8 a 25 °C), SDS al 2 % p/v, glicerol al 10 %, DTT 50 mM, y azul de bromofenol o rojo fenol al 0,01 % p/v). Las protefnas se separaron mediante electroforesis en SDS-PAGE y se transfirieron a una membrana de PVDF. La expresion de las protefnas se sometio a inmunotransferencia usando diversos anticuerpos primarios y se detecto usando el sustrato de HRP quimioluminiscente Immobilon Western (Millipore, Billerica MA 01821 USA). Los anticuerpos usados incluyen anti-Caspasa 3 escindida (conejo, Cell Signaling Technology, Danvers MA 01923 USA); anti-PARP (conejo, Cell Signaling Technology, Danvers mA 01923 USA); anti-MCL-1 (raton, BD Biosciences, San Jose CA 95131 USA); anti-XlAP (conejo, Cell Signaling Technology, Danvers MA 01923 USA); anti-Bcl-2 (raton, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz CA. 95060); anti-Ciclina B1 (raton, BD Biosciences, San Jose CA 95131 USA); anti-Ciclina D1 (raton, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz CA.
95060); Anti-Nek2 (raton, BD Biosciences, San Jose CA 95131 uSa ); Anti-HEC1 (conejo, GeneTex, Inc., Irvine CA 92606 USA); y anti-actina (raton, Millipore, Billerica MA 01821 USA).
La Figura 2 muestra la reduccion de la protefna Nek2 en celulas cancerfgenas tratadas con 110095 (compuesto 27 de la Tabla 1). El control (DMSO) y las celulas tratadas con 110095 se sometieron a inmunotransferencia para sus niveles de nivel de expresion de protefna Nek2. Las celulas K562 se incubaron durante diversos puntos temporales hasta 24 h con los compuestos de ensayo 1 pM. Los resultados muestran que el contenido de Nek2 de las celulas K562 es inestable a lo largo del tiempo despues del tratamiento con el inhibidor de Hec1. 110095 indujo una reduccion de los niveles de protefna Nek2. El compuesto 101015 (compuestos II-98 de la Tabla 2) se uso como control.
Inmunotincion y microscopfa: Se cultivaron celulas en portaobjetos revestidos con polilisina. Las celulas se lavaron suavemente con tampon BRB80 (piperazina-N,N'-bis(acido 2-etanosulfonico) (PIPES) 80 mM a pH 6,8, EGTA 5 mM, MgCl 2 1 mM) antes de la fijacion con metanol al 100 % frfo o paraformaldehfdo al 4 % en BRB80 o solucion salina tamponada con fosfato (PBS). Despues de la permeabilizacion con Triton X-100 al 0,4 %, las celulas se bloquearon con albumina de suero bovino al 2 % (BSA) en PBS y a continuacion se incubaron con anticuerpos anti-a-Tubulina (raton, conjugado con FITC; Sigma Aldrich, St. Louis Mo USA) diluidos en BSA al 2 % en PBS. Se aplico una tincion de DAPI (4',6'-diamidino-2-fenilindol) despues de la incubacion del anticuerpo secundario, y las celulas se montaron en portas cubiertos con reactivo anti difuminacion de oro Prolong (Life Technologies, Carlsbad CA USA 92008). Las imagenes se capturaron con un microscopio Zeiss Axioplan 2 equipado con un modulo de deconvolucion o con un microscopio confocal de barrido electronico Zeiss LSM-510 META (Carl Zeiss Microscopy, Thomwood NY 10594 USA).
La Figura 3 muestra imagenes de la desalineacion cromosomica en las celulas cancerfgenas tratadas con 110095 y el efecto de los inhibidores de Hec1 seleccionados en las poblaciones celulares. Con el fin de formar imagenes de la desalineacion cromosomica se cultivaron celulas HeLa en portaobjetos revestidos con polilisina y se trataron con 110095 (compuesto 27 de la Tabla 1) o control (DMSO). Despues de la fijacion, las celulas se tineron con anticuerpo anti-tubulina y DAPI para tenir los microtubulos y el ADN, respectivamente, y se formaron las imagenes. Se llevaron a cabo estudios similares con compuestos inhibidores de Hec1 seleccionados con el fin de determinar las disposiciones fenotfpicas del ADN celular en las fases del ciclo celular. Se tomaron imagenes fluorescentes de las celulas y se realizo el recuento del porcentaje de las celulas con desalineacion de metafase y se registro. Los resultados muestran que los compuestos inhibidores de Hec1 110091 (compuesto 22 de la Tabla 1), 110093 (compuesto 25 de la Tabla 1), y 110095 causaron un aumento dependiente del tiempo en el numero de celulas con desalineacion de metafase en comparacion con las celulas de control. Esto sugiere que estos compuestos fijan como diana la ruta de Hec1 y conducen a anomalfas cromosomicas.
Analisis del contenido de ADN: se sembraron celulas en una placa de cultivo de 10 cm y se cultivaron durante una noche. Las celulas se incubaron con el compuesto durante el tiempo indicado y se recogieron en los puntos temporales indicados. Las celulas se fijaron con etanol al 70 % durante una noche, se tineron con solucion de yoduro de propidio (1,25 mg/ml de yoduro de propidio (Sigma) y 20 pl/ml de Mase A en PBS) y se sometieron a clasificacion celular activada por fluorescencia (FACS). Los resultados se analizaron mediante el software Cell Quest (BD Biosciences, San Jose CA 95131 USA).
La Figura 4 muestra la induccion de apoptosis por parte de los compuestos inhibidores de Hec1 en celulas cancerfgenas mediante el analisis de ciclo celular. Las celulas tratadas con los compuestos 101015 (compuesto II-98 de Tabla 2) y 110095 (compuesto 27 de Tabla 1) o control (DMSO) se analizaron para su contenido de ADN por tincion con yoduro de propidio seguido de analisis de la poblacion celular con FACS. La tabla muestra el porcentaje de celulas en las etapas G1 (M1: celulas que no estan en el ciclo), S (M2: replicacion del ADN) y sub-G1 (M4: celulas apoptoticas). Los resultados muestran un aumento en la poblacion de sub-G1. Esto es indicativo de fragmentacion del ADN durante la apoptosis, lo que sugiere la induccion de la apoptosis por parte de 101015 y 110095, que conduce a muerte celular inducida por farmaco.
La Figura 5 muestra la induccion de apoptosis por parte de 110095 (compuesto 27 de Tabla 1) en celulas cancerfgenas mediante inmunotransferencia de protefnas de rutas apoptoticas. Los lisados de celulas cancerfgenas tratadas con control (DMSO) o 1 pM de compuestos inhibidores de Hec1, que incluyen 110091 (compuesto 22 de Tabla 1), 110093 (compuesto 25 de Tabla 1), 110078 (compuesto 19 de Tabla 1), 110079 (compuesto 20 de Tabla 1), y 110095 (compuesto 27 de Tabla 1), se sometieron a inmunotransferencia para caracterizar los niveles de protefnas apoptoticas (caspasa 3 y PARP) y protefnas antiapoptoticas (Mcl-1 y XIAP) en puntos temporales de 24 o 48 horas. Se uso Taxol 100 nM como farmaco control positivo para la apoptosis. Los resultados muestran la escision de las protefnas apoptoticas acompanada de la regulacion negativa de las protefnas antiapoptoticas, indicativo de la activacion de la ruta apoptotica, lo que sugiere que estos compuestos de Hec1 causan la muerte celular a traves de la apoptosis.
La Figura 6 muestra la degradacion de ciclina B1 y ciclina D1 en celulas cancerfgenas tratadas con 110095. Se sometieron a inmunotransferencia celulas tratadas con control (DMSO) o 110095 1 pM (95, compuesto 27 de Tabla 1) para ciclina B1 (niveles de protefnas de pico en fase G2/M) y ciclina D1 (niveles de protefna de pico en fase G1) para ver su cambio relativo durante el ciclo celular. Los resultados muestran que las celulas de control progresan a traves de la fase G2/M a G1 durante el periodo de tiempo experimental mientras que las celulas tratadas con 110095 muestran niveles de ciclina que son inesperados y diffciles de interpretar. Los inhibidores de Hec1 tales como 110095 pueden inducir la detencion del ciclo celular en la fase S, que inducira un aumento en los niveles de ciclina A aunque, sin embargo, esto aun se debe elucidar.
Estudios de xenoinjerto de raton: Los estudios de xenoinjerto se adaptaron de un protocolo publicado anteriormente (Wu et al., Cancer Res. 15 de octubre de 2008;68(20):8393-9). Se obtuvieron ratones desnudos (nu/nu) BALB/c hembra (5-8 semanas) en Lasco (Industrial Park, Tai-Ping Area, Taichung City, Taiwan). Los animales se mantuvieron en condiciones especfficas exentas de patogenos, y se suministraron alimento y agua a voluntad. El alojamiento y todos los procedimientos que implicaron los animales se llevaron a cabo de acuerdo con los protocolos aprobados por IACUC en DCB. Los ratones desnudos se inocularon con microgranulos de 17-P-estradiol de 72 a 96 h despues de la implantacion de celulas BT-474. Para el implante subcutaneo de celulas BT-474, se inyectaron las celulas (1 x 107 en gel matriz/animal) por via subcutanea en la region subaxilar derecha. El tratamiento se inicio cuando el volumen tumoral medio alcanzo aproximadamente 200 mm3; los ratones se trataron (p.o., QD/28 ciclos en total) con vehfculo A (metilcelulosa al 0,5 %), o compuestos candidatos formulados en vehfculo A (10-50 mg/kg de peso corporal). La medicion del diametro perpendicular de cada tumor se realizo con calibres digitales y el volumen del tumor se calculo usando la formula (L x W x W)/2, en la que L y W representan la longitud y la anchura, respectivamente. Los pesos corporales se midieron tres veces por semana. La inhibicion media del crecimiento tumoral de cada grupo tratado se comparo con el control de vehfculo y se calculo un valor de inhibicion de crecimiento tumoral usando la formula: (1- (T/C) x 100 %).
De la Figura 7A a la Figura 7D se muestra la inhibicion del crecimiento del tumor de xenoinjerto por parte del compuesto 27 (110095, de la Tabla 1) y el compuesto II-95 (Hec1001; 101001, de la Tabla 2) en MDA-MB-231 (Figura 7A y Figura 7B) y BT474 (Figura 7C) en modelos de cancer de mama xenoinjertados y un modelo de cancer de hfgado Huh-7 (Figura 7D) en ratones desnudos. La eficacia in vivo de los compuestos contemplados en la reduccion del volumen tumoral en ratones desnudos es muy evidente. Sorprendentemente, a pesar de la reduccion tumoral, el peso corporal permanecio constante en todos los casos, lo que sugiere que la toxicidad general del compuesto inhibidor de Hec1 es baja.
El desarrollo de resistencia al tratamiento en tumores en etapa avanzada es un fenomeno bien conocido. Se determino la actividad del inhibidor de Hec1 seleccionado en tales tumores en etapa avanzada mediante la redosificacion de BT474 en animales xenoinjertados que se habfan sometido previamente a 35 dfas de tratamiento con 110095 (compuesto 27 de la Tabla 1). El nuevo tratamiento con 110095 comenzo en el dfa 42 y continuo durante 21 dfas. Los resultados se muestran en la Figura 7E, que demuestra que el inhibidor de Hec1 permanecio activo en tumores en etapa avanzada. Esto sugiere que tales compuestos pueden tener una tendencia reducida a la resistencia inducida en tumores y otras enfermedades proliferativas. De forma similar a los estudios de tratamiento de etapa temprana que se han descrito anteriormente, el peso corporal permanecio constante.
Permeabilidad celular: la Figura 8 muestra la permeabilidad en Caco-2 moderada del compuesto 110095 (compuesto 27 de la Tabla 1) y 110091 (compuesto 22 de la Tabla 1) en ambas direcciones, sin ninguna indicacion de flujo de salida activo significativo. Aquf, la lfnea celular Caco-2 (cat. HTB-37TM) se adquirio en ATCC. Las celulas se cultivaron en matraces T-75 en una incubadora de cultivo celular ajustada a 37 °C, un 5 % de CO2, y un 95 % de humedad relativa. Se dejo que las celulas crecieran hasta alcanzar un 80-90 % de confluencia antes de la siembra. Las celulas Caco-2 se sembraron sobre membranas de filtro a una densidad de 1,25 x 104 celulas/ml para placas de celulas Caco-2 de 12 pocillos. Las celulas crecieron en un medio de cultivo que consistio en medio Eagle modificado por Dulbecco complementado con suero bovino fetal al 10 %, 100 U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina. El medio de cultivo se reemplazo cada 2 dfas y las celulas se mantuvieron a 37 °C, un 95 % de humedad relativa, y un 5 % de CO2. Se llevaron a cabo estudios de permeabilidad con las monocapas cultivadas durante aproximadamente 21 dfas con los numeros de paso celular entre 58 y 78. Se uso rodamina 123 como sustrato modelo para el ensayo de Caco-2 in vitro.
Para un control de calidad de la integridad de las monocapas de las celulas sembradas, se llevo a cabo un experimento de transporte de amarillo Lucifer (LY) para evaluar la integridad de la monocapa. Como para un control de calidad de cada filtro, se midio la resistencia electrica transepitelial (TEER) antes del inicio de y al final de los experimentos de transporte. Se usaron monocapas de celulas Caco-2 bien desarrolladas fisiologica y morfologicamente con valores de TEER mayores que 400 Q cm2 para los estudios.
Los compuestos de ensayo y de control de referencia (Rodamina 123) se anadieron a cada una de las camaras apicales o basolaterales del montaje de placa de transpocillo a una concentracion de 10 j M. Los volumenes de solucion en las camaras apicales o basolaterales se establecieron en 0,4 y 0,6 ml, respectivamente. Se tomaron muestras de los compartimentos tanto apical como basolateral al final de la incubacion de 2 horas a 37 °C. El Amarillo Lucifer y la Rodamina 123 se detectaron mediante FusionTM (Packard BioSceince Company). Las longitudes de onda de excitacion y emision fueron de 490 nm y 530 nm, respectivamente. Las concentraciones de TAI-1 en las muestras se midieron mediante LC-MS/MS.
Union del compuesto inhibidor de Hec1 a hERG: la Figura 9 muestra la union a hERG de los compuestos 110095 (compuesto 27 de la Tabla 1), 110093 (compuesto 25 de la Tabla 1), y 110091 (compuesto 22 de la Tabla 1) con CI50 > 10~100 pM. Aqm, se llevaron a cabo ensayos de union competitiva con [3H]Astemizol para determinar la capacidad de los compuestos para desplazar el radioligando conocido [3H]-astemizol de los canales de potasio hERG, siguiendo un protocolo convencional con modificaciones menores. En resumen, los ensayos se llevaron a cabo en 200 j l de tampon de union (HEPES 50 mM, pH 7,4, KCl 60 mM, y BSA al 0,1 %) que contenfa [3H]astemizol 1,5 nM, 3 jg/pocillo de protefna de membrana hERG (PerkinElmer), y TAI-1 (concentracion final al 1 % en DMSO) a 27 °C durante 60 min. Se determino la union no especffica (NSB) en presencia de astemizol 10 j M. El ensayo de CI50 para TAI-1 contenfa 8 puntos de concentracion con una dilucion seriada 10 veces por triplicado. La union se termino mediante filtracion rapida sobre UniFilter-96, GF/C (Perkin Elmer) lavado con tampon y empapado previamente con polietilenimina usando una valvula de vacfo (Porvair Sciences). La senal de la radiomarca capturada se detecto usando TopCount NXT (Perkin Elmer). Los datos se analizaron con software de ajuste a curva no lineal (PRISM, Graphpad) y se calcularon los valores de CI50 (definidos como la concentracion a la que se inhibe un 50 % de la union de [3H]-astemizol). Todos los resultados se obtuvieron a partir de dos experimentos independientes.
Farmacocinetica de sales de inhibidores de Hec1: se estudio la comparacion de la farmacocinetica de diferentes formas de sal (HO, sal de tosilato, mesilato) para los compuestos como se muestra en la siguiente Tabla 3. Los compuestos de referencia estan marcados con un asterisco (*).
Figure imgf000118_0001
Se prepararon formulaciones para dosis tanto PO (oral) como IV (intravenosa) en solucion salina con Tween 80 al 2 % y DMSO al 10 %. Las concentraciones se ajustaron basandose en los pesos moleculares de la base libre y las sales.
Estudios PO: se administro por via oral una dosis individual de 10 mg/kg de cada uno de los tres compuestos de ensayo a 21 ratones CD-1 macho sanos (intervalo de peso de 18-27 g). El volumen de dosificacion fue de 10 ml/kg. Se hizo ayunar a los animales durante aproximadamente 16 horas antes de la dosificacion hasta 4 horas despues de la dosificacion. El agua estuvo disponible para todos los animales durante el periodo del experimento.
Estudios IV: se administro por via IV una dosis individual de 1 mg/kg de cada uno de los tres artfculos de ensayo a 21 ratones CD-1 macho sanos (intervalo de peso de 18-27 g). El volumen de dosificacion fue de 5 ml/kg. El alimento y el agua estuvieron disponibles para todos los animales durante el periodo del experimento.
Se realizo una sangrfa (aproximadamente 1 ml) de tres ratones para cada punto temporal (0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, y 24 horas despues de la dosis para el estudio PO y 0,083, 0,5, 1, 2, 4, 6, y 24 horas despues de la dosis para el estudio IV) mediante puncion cardfaca y la sangre se recogio en tubos de recogida de sangre con K 3 EDTA. Las muestras de sangre se centrifugaron inmediatamente a 4 °C a 3000 rpm durante 10 min. Las muestras de plasma se transfirieron y se almacenaron a -20 °C antes del analisis.
No se observo ningun suceso adverso en ninguno de los ratones CD-1 despues de una dosis oral individual de 10 mg/kg o una dosis IV individual de 1 mg/kg de cada uno de los artfculos de ensayo. Las concentraciones en plasma de 110095 (compuesto 27 de la Tabla 1, la base libre de los tres artfculos de ensayo) se determinaron mediante LC MS/MS en el modo MRM positivo; todas las dosis se normalizaron a la concentracion de la base libre (110095). Los resultados se presentan en la Tabla 4 y la Tabla 5. La concentracion media en plasma para cada punto temporal (n = 3) se uso para calcular los parametros PK usando un modelo no compartimental. Los parametros farmacocineticos (Cmax, Tmax, t1/2, AUC, etc.) se calcularon usando el software WinNonlin (version 5.3, Pharsight, Sunnyvale CA 94086 USA), y los resultados y los resultados de biodisponibilidad absoluta se presentan en la Tabla 6. La Tabla 4 enumera las concentraciones medias (ng/ml) de 110095 en plasma de raton despues de una dosis oral individual de 10 mg/kg de 110095-HCl-1007, 110095-03-03 o 110095-02-02 a ratones CD-1 y la Tabla 5 enumera las concentraciones medias concentraciones (ng/ml) de 110095 en plasma de raton despues de una dosis IV individual de 1 mg/kg de 110095-HCl-1007, 110095-03-03 o 110095-02-02 a ratones CD-1. La Tabla 6 enumera los parametros PK y el resultado de biodisponibilidad absoluta de 110095-HCl-1007, 110095-03-03 o 110095-02-02 en ratones CD-1. En las Tablas 4, 5 y 6, los compuestos cubiertos por las reivindicaciones estan marcados con un asterisco (*).
Sorprendentemente, la sal de tosilato proporciono inesperadamente la mejor AUC con una fraccion de absorcion (F%) deseable en comparacion con los otros dos compuestos.
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000120_0001

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene una estructura seleccionada entre el grupo que consiste en
Figure imgf000121_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene una estructura seleccionada entre el grupo que consiste en
Figure imgf000121_0002
3. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene una estructura seleccionada entre el grupo que consiste en
Figure imgf000121_0003
4. Una composicion farmaceutica que comprende un vehfculo farmaceuticamente aceptable y un compuesto, opcionalmente presente como una sal farmaceuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicacion 1 en una concentracion eficaz para alterar la union Hec1/Nek2 en un mamffero cuando la composicion se administra al mamffero.
5. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 4, que comprende ademas un farmaco que interfiere con la formacion o degradacion de microtubulos, o
en la que el compuesto es un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 3, o
en la que dicha composicion se formula como un farmaco administrable por via oral o un farmaco inyectable.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 para su uso en un metodo de alteracion de la interaccion Hec1/Nek2, en el que el metodo comprende poner en contacto un complejo Hec1/Nek2 con el compuesto en una cantidad eficaz para alterar la union Nek2/Hec1.
7. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicacion 6 en el que la etapa de poner en contacto el complejo Hec1/Nek2 se lleva a cabo in vivo en un mamffero, y en el que el compuesto se administra por via oral, topica, o parenteral, o
en el que el metodo comprende ademas una etapa de administracion conjunta de un agente que interfiere con la formacion o degradacion de microtubulos.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 para el uso en el tratamiento de una enfermedad neoplasica.
9. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 4 que comprende ademas un segundo compuesto antineoplasico.
10. Un metodo de mejora de un parametro farmacocinetico para un compuesto que tiene una estructura seleccionada entre el grupo que consiste en
Figure imgf000122_0001
que comprende una etapa de formacion de una sal de tosilato del compuesto.
11. Una composicion farmaceutica que comprende un vehfculo y una sal de tosilato de un compuesto que tiene una estructura seleccionada entre el grupo que consiste en
Figure imgf000122_0002
ES12853202T 2011-11-29 2012-11-29 Moduladores mejorados de la actividad de Hec1 y métodos asociados Active ES2712134T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161564773P 2011-11-29 2011-11-29
PCT/US2012/067132 WO2013082324A1 (en) 2011-11-29 2012-11-29 Improved modulators of hec1 activity and methods therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2712134T3 true ES2712134T3 (es) 2019-05-09

Family

ID=48536070

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12853202T Active ES2712134T3 (es) 2011-11-29 2012-11-29 Moduladores mejorados de la actividad de Hec1 y métodos asociados

Country Status (12)

Country Link
US (2) US8999983B2 (es)
EP (1) EP2785714B1 (es)
JP (1) JP5970554B2 (es)
KR (1) KR101983585B1 (es)
CN (1) CN104254534B (es)
AU (1) AU2012345843B2 (es)
ES (1) ES2712134T3 (es)
HK (1) HK1202870A1 (es)
MX (1) MX371378B (es)
SG (1) SG11201402144WA (es)
TW (1) TWI640519B (es)
WO (1) WO2013082324A1 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11071736B2 (en) * 2011-11-21 2021-07-27 Taivex Therapeutics Corporation Modulators of HEC1 activity and methods therefor
CN113243374B (zh) 2012-10-02 2022-04-26 拜耳农作物科学股份公司 作为杀虫剂的杂环化合物
CA2929502A1 (en) * 2013-11-06 2015-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyridine derivatives useful as gsk-3 inhibitors
CN106661624B (zh) * 2014-05-17 2021-04-06 加利福尼亚大学董事会 用于癌症诊断、预后和治疗选择的着丝粒/动粒蛋白基因
WO2019169135A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 University Of Southern California Compositions and methods for modulating inflammatory and degenerative disorder
TWI750905B (zh) * 2020-11-19 2021-12-21 財團法人國家衛生研究院 噻唑化合物作為蛋白質激酶抑制劑

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0228175A (ja) * 1987-12-14 1990-01-30 Sawai Seiyaku Kk チアゾール環およびテトラゾール環を有するカルボキシアミド誘導体およびその用途
AU5135998A (en) * 1996-12-03 1998-06-29 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel urea derivatives
CA2380206A1 (en) * 1999-07-26 2001-02-01 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical compositions exhibiting thrombopoietin receptor agonism
DE60027034T2 (de) * 1999-10-22 2006-11-09 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. 1-substituierte-phenyl-1-(1h-imidazol-4-yl)alkohole, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
AU2003250831A1 (en) 2002-06-12 2003-12-31 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Use of hec1 antagonists in the treatment of proliferative disorders and cancer
WO2004033666A2 (en) * 2002-10-11 2004-04-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Method and compounds for inhibiting hec1 activity for the treatment of proliferative diseases
AU2004272599A1 (en) 2003-09-06 2005-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP1679309A4 (en) * 2003-10-24 2007-03-28 Ono Pharmaceutical Co ANTISTRESS MEDICAMENT AND ITS MEDICAL USE
US20070167499A1 (en) * 2003-10-27 2007-07-19 A*Bio Pte Ltd. Biaryl linked hydroxamates: preparation and pharmaceutical applications
EP3219709B1 (en) * 2004-01-30 2020-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Intermediate compound of modulators of atp-binding cassette transporters
WO2006136823A1 (en) * 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
WO2007004038A1 (en) 2005-07-05 2007-01-11 Pfizer Products Inc. Aminothiazole derivatives as agonists of the thrombopoietin receptor
WO2007008541A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
SI2404919T1 (sl) * 2005-11-08 2013-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocikliäśna spojina uporabna kot modulator za prenaĺ alce z atp-vezavno kaseto
WO2007070600A2 (en) * 2005-12-12 2007-06-21 Genelabs Technologies, Inc. N-(5-membered heteroaromatic ring)-amido anti-viral compounds
US9090699B2 (en) 2006-05-02 2015-07-28 J. Suzanne Lindsey Mig-7 as a specific anticancer target
WO2009091813A1 (en) * 2008-01-14 2009-07-23 Wyeth Compounds useful as alpha7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
US20120108614A1 (en) * 2008-05-14 2012-05-03 Chong Jayhong A Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries
WO2009144548A1 (en) * 2008-05-28 2009-12-03 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Imidazo [2,1-b] purine derivatives as trpa1 modulators
WO2010036821A1 (en) * 2008-09-24 2010-04-01 Hydra Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating respiratory disorders
US8324385B2 (en) 2008-10-30 2012-12-04 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
BRPI1009372A2 (pt) * 2009-03-23 2016-05-31 Glenmark Pharmaceuticals Sa compostos, composição farmacêutica e respectivos usos
DE102009014484A1 (de) * 2009-03-23 2010-09-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine
EP2309273B1 (en) 2009-09-16 2016-05-18 ZEILLINGER, Robert Novel tumor marker determination
EP2547676B1 (en) * 2010-03-17 2015-07-29 Taivex Therapeutics Inc. Modulators of hec1 activity and methods therefor
CN104395752B (zh) * 2011-11-21 2017-09-15 泰纬生命科技股份有限公司 对hec1活性调节剂具有反应的癌症的生物标记

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201402144WA (en) 2014-09-26
EP2785714A4 (en) 2015-09-09
JP5970554B2 (ja) 2016-08-17
TWI640519B (zh) 2018-11-11
US20150250794A1 (en) 2015-09-10
EP2785714B1 (en) 2018-11-21
TW201326164A (zh) 2013-07-01
CN104254534A (zh) 2014-12-31
AU2012345843A1 (en) 2014-05-29
MX2014006157A (es) 2015-04-08
EP2785714A1 (en) 2014-10-08
HK1202870A1 (en) 2015-10-09
NZ624552A (en) 2015-06-26
AU2012345843B2 (en) 2017-11-23
KR20140138596A (ko) 2014-12-04
CN104254534B (zh) 2017-07-14
MX371378B (es) 2020-01-28
WO2013082324A1 (en) 2013-06-06
US8999983B2 (en) 2015-04-07
KR101983585B1 (ko) 2019-05-29
US10588909B2 (en) 2020-03-17
US20130190312A1 (en) 2013-07-25
JP2014534271A (ja) 2014-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2712134T3 (es) Moduladores mejorados de la actividad de Hec1 y métodos asociados
US8691184B2 (en) Bcl-2/Bcl-xL inhibitors and therapeutic methods using the same
US12139489B2 (en) Polycyclic carbamoylpyridone derivative
WO2021078301A1 (zh) 蛋白降解剂及其在疾病治疗中的应用
ES2620634T3 (es) Activadores de piruvato quinasa humana
JP2022533260A (ja) タンパク質を標的とする化合物及びその医薬組成物並びにそれらの治療的応用
US20070027184A1 (en) Multicyclic sulfonamide compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
US20050250784A1 (en) Inhibitors of histone deacetylase
AU2011227398C1 (en) Modulators of Hec1 activity and methods therefor
CN110603254A (zh) 被取代的吡唑化合物以及使用其治疗过度增生性疾病的方法
AU2012209295A1 (en) Bcl-2/Bcl-xL inhibitors and therapeutic methods using the same
EP4066839A1 (en) Prophylactic and therapeutic pharmaceutical agent for hiv infectious diseases characterized by comprising combination of integrase inhibitor and anti-hiv agent
US11071736B2 (en) Modulators of HEC1 activity and methods therefor
NZ624552B2 (en) Improved modulators of hec1 activity and methods therefor