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ES2704862T3 - Composiciones terapéuticamente activas y su método de uso - Google Patents

Composiciones terapéuticamente activas y su método de uso Download PDF

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ES2704862T3
ES2704862T3 ES11738902T ES11738902T ES2704862T3 ES 2704862 T3 ES2704862 T3 ES 2704862T3 ES 11738902 T ES11738902 T ES 11738902T ES 11738902 T ES11738902 T ES 11738902T ES 2704862 T3 ES2704862 T3 ES 2704862T3
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ES
Spain
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compound
ylmethyl
mhz
nmr
dmso
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Active
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ES11738902T
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English (en)
Inventor
Janeta Popovici-Muller
Francesco Salituro
Jeffrey Saunders
Jeremy M Travins
Shunqi Yan
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Agios Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Agios Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto de fórmula II:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R1 se selecciona entre ciclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo, 3,3-difluorociclobutilo, 4,4-difluorociclohexilo y biciclo[2.2.1]heptanilo; R3 se selecciona entre 3-fluorofenilo, 3-metilfenilo, 3-clorofenilo y tien-2-ilmetilo; R4 se selecciona entre 1-(metilmetoxicarbonilamino)etilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo, 1-etoxicarbonilpiperidin- 2-ilo, 1-etoxicarbonilpirrolidin-2-ilo, 1H-benzoimidazol-1-ilmetilo, 1H-indazol-3-ilmetilo, indolin-1-ilmetilo, 1H-indol- 3-ilmetilo, 1H-indol-5-ilmetilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilmetilo, 1- metoxicarbonilpiperidin-2-ilo, 1-metoxicarbonilpirrolidin-2-ilo, 2-fluoropiridin-3-ilaminometilo, 2-imino-4- fluoropiridin-1-ilmetilo, 2-metoxifenilaminometilo, 2-metil-1H-benzoimidazol-1-ilmetilo, 2-metilimidazol-1-ilmetilo, 2- trifluorometil-1H-imidazol-1-ilo, 3-cianofenilaminometilo, 3-fluoropiridin-2-ilaminometilo, 3-metoxifenilaminometilo, 4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilaminometilo, 4-(dimetilaminocarboniloxi)fenilmetilo, 4,5-dicloroimidazol-1-ilmetilo, 4- cianofenilaminometilo, 4-fluorofenilaminometilo, 4-fluoropiridin-2-ilaminometilo, 4-hidroxifenilmetilo, 4- metoxicarbonilmorfolin-3-ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1-ilmetilo, 4-metoxifenilaminometilo, 4- metilcarboniloxifenilmetilo, 5-fluoropiridin-2-aminometilo, 5-fluoropiridin-2-oximetilo, 6-fluoropiridin-3-ilaminometilo, benzomorfolin-4-ilmetilo, metoxicarbonilaminometilo, metilmetoxicarbonilaminometilo, metilfenilaminometilo, fenilaminometilo, piridin-2-oximetilo, piridin-2-ilaminometilo, piridin-2-iloximetilo, piridin-3-oximetilo, piridin-3- ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, tiazol-4-ilmetilo y tien-2-ilmetilo; y R10 se selecciona entre metilo, hidrógeno, flúor, cloro y bromo, donde: cuando R1 es ciclopentilo o ciclohexilo y R3 es tien-2-ilmetilo, entonces R4 es distinto de tien-2- ilmetilo, 1H-benizimidazol-1-ilmetilo, 1H-indol-3-ilmetilo o 1H-benzotriazol-1-ilmetilo; cuando R1 es ciclopentilo, R10 es hidrógeno y R3 es 3-fluorofenilo, 3-metilfenilo o 3-clorofenilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetilo; cuando R1 es ciclopentilo, R10 es metilo y R3 es 3-fluorofenilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetilo o 1Hbenzotriazol- 1-ilmetilo; cuando R1 es ciclopentilo, R10 es fluoro y R3 es 3-metilfenilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetilo o 1Hbenzotriazol- 1-ilmetilo; cuando R1 es ciclopentilo, R10 es fluoro y R3 es 3-fluorofenilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetilo; cuando R1 es ciclohexilo, R10 es hidrógeno y R3 es 3-metilfenilo o 3-clorofenilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetilo; y cuando R1 es ciclohexilo, R10 es hidrógeno y R3 es 3-fluorofenilo, entonces R4 es distinto de 1H-benzotriazol-1- ilmetilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones terapéuticamente activas y su método de uso
Antecedentes de la invención
Las isocitrato deshidrogenasas (IDH) catalizan la descarboxilación oxidativa de isocitrato a 2-oxoglutarato (es decir, a-cetoglutarato). Estas enzimas pertenecen a dos subclases distintas, una de las cuales utiliza NAD(+) como el aceptador de electrones y la otra NADP(+). Se han descrito cinco isocitrato deshidrogenasas: tres isocitrato deshidrogenasas dependientes de NAD(+), que se localizan en la matriz mitocondrial, y dos isocitrato deshidrogenasas dependientes de NADP(+), una de las cuales es mitocondrial y la otra predominantemente citosólica. Cada isozima dependiente de NADP(+) es un homodímero.
La IDH1 (isocitrato deshidrogenasa 1 (NADP+), citosólica) también se conoce como IDH; IDP; IDCD; IDPC o PICD. La proteína codificada mediante este gen es la isocitrato deshidrogenasa dependiente de NADP(+) que se encuentra en el citoplasma y los peroxisomas. Contiene la secuencia señal de direccionamiento peroxisomal PTS-1. La presencia de esta enzima en los peroxisomas sugiere papeles en la regeneración de NADPH para reducciones intraperoxisomales, como la conversión de 2,4-dienoil-CoAs en 3-enoil-CoAs, así como en reacciones peroxisomales que consumen 2-oxoglutarato, a saber: la alfa-hidroxilación del ácido fitánico. La enzima citoplásmica desempeña un papel importante en la producción citoplasmática de NADPH.
El gen humano IDH1 codifica una proteína de 414 aminoácidos. Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos para IDH1 humano se pueden encontrar como las entradas NM_005896.2 y NP_005887.2 de GenBank, respectivamente. Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos para IDH1 también se describen en, por ejemplo, Nekrutenko et al., Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684(1998); Geisbrecht et al., J. Biol. Chem. 274:30527-30533(1999); Wiemann et al., Genome Res. 11:422-435(2001); The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004); Lubec et al., entregado (DEC-2008) a UniProtKB; Kullmann et al., entregado (JUN-1996) a la base de datos EMBL/GenBank/DDBJ; y Sjoeblom et al., Science 314:268-274(2006).
La IDH1 no mutante, por ejemplo, de tipo salvaje, cataliza la descarboxilación oxidativa de isocitrato a acetoglutarato, reduciendo así NAD+ (NADP+) a NADP (NADPH), por ejemplo, en la reacción directa:
Isocitrato NAD+ (NADP+) ^ a-KG CO2 + NADH (NADPH) H+.
Se ha descubierto que las mutaciones de la IDH1 presentes en ciertas células cancerosas dan como resultado una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NAPH de a-cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato (2HG). Se cree que la producción de 2HG contribuye a la formación y progresión del cáncer (Dang, L et al, Nature 2009, 462:739-44). Los compuestos que se pueden utilizar para el tratamiento de cánceres se describen, por ejemplo, en el documento WO 2009/150248 A1. La inhibición de IDH1 mutante y su neoactividad es, por lo tanto, un tratamiento terapéutico potencial para el cáncer. En consecuencia, existe una necesidad continua de inhibidores de mutantes IDH1 que tengan neoactividad alfa-hidroxilo.
Sumario de la invención
La presente invención se dirige a un compuesto de fórmula II:
Figure imgf000002_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
R1 se selecciona entre ciclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo, 3,3-difluorociclobutilo, 4,4-difluorociclohexilo y biciclo[2.2.1]heptanilo;
R3 se selecciona entre 3-fluorofenilo, 3-metilfenilo, 3-clorofenilo y tien-2-ilmetilo;
R4 se selecciona entre 1-(metilmetoxicarbonilamino)etilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -ilo, 1-etoxicarbonilpiperidin-2- ilo, 1 -etoxicarbonilpirrolidin-2-ilo, 1H-benzoimidazol-1-ilmetilo, 1 H-indazol-3-ilmetilo, indolin-1-ilmetilo, 1 H-indol-3- ilmetilo, 1 H-indol-5-ilmetilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilmetilo, 1metoxicarbonilpiperidin-2-ilo, 1 -metoxicarbonilpirrolidin-2-ilo, 2-fluoropiridin-3-ilaminometilo, 2-imino-4-fluoropiridin-1 -ilmetilo, 2-metoxifenilaminometilo, 2-metil-1H-benzoimidazol-1-ilmetilo, 2-metilimidazol-1-ilmetilo, 2-trifluorometil-1 H-imidazo)-1 -ilo, 3-cianofenilaminometilo, 3-fluoropiridin-2-ilaminometilo, 3-metoxifenilaminometilo, 4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilaminometilo, 4-(dimetilaminocarboniloxi)fenilmetilo, 4,5-dicloroimidazol-1 -ilmetilo, 4-cianofenilaminometilo, 4-fluorofenilaminometilo, 4-fluoropiridin-2-ilaminometilo, 4-hidroxifenilmetilo, 4-metoxicarbonilmorfolin-3-ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1 -ilmetilo, 4-metoxifenilaminometilo, 4-metilcarboniloxifenilmetilo, 5-fluoropiridin-2-aminometilo, 5-fluoropiridin-2-oximetilo, 6-fluoropiridin-3-ilaminometilo, benzomorfolin-4-ilmetilo, metoxicarbonilaminometilo, metilmetoxicarbonilaminometilo, metilfenil amino metilo, fenilaminometilo, piridin-2-oximetilo, piridin-2-ilaminometilo, piridin-2-iloximetilo, piridin-3-oximetilo, piridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, tiazol-4-ilmetilo y tien-2-ilmetilo y
R10 se selecciona entre metilo, hidrógeno, flúor, cloro y bromo, donde:
cuando R1 es ciclopentilo o ciclohexilo y R3 es tien-2-ilmetilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetilo, 1H-benizimidazol-1 -ilmetilo, 1 H-indol-3-ilmetilo o 1 H-benzotriazol-1 -ilmetilo;
cuando R1 es ciclopentilo, R10 es hidrógeno y R3 es 3-fluorofenilo, 3-metilfenilo o 3-clorofenilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetilo;
cuando R1 es ciclopentilo, R10 es metilo y R3 es 3-fluorofenilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetilo o 1H-benzotriazol-1 -ilmetilo;
cuando R1 es ciclopentilo, R10 es fluoro y R3 es 3-metilfenilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetilo o 1H-benzotriazol-1 -ilmetilo;
cuando R1 es ciclopentilo, R10 es fluoro y R3 es 3-fluorofenilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetilo; cuando R1 es ciclohexilo, R10 es hidrógeno y R3 es 3-metilfenilo o 3-clorofenilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetilo; y
cuando R1 es ciclohexilo, R10 es hidrógeno y R3 es 3-fluorofenilo, entonces R4 es distinto de 1 H-benzotriazol-1 -ilmetilo.
Además, la presente invención se dirige a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para tratar un cáncer que tiene una mutación R132X IDH1, comprendiendo el método administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, en el que el compuesto es un compuesto de la presente invención.
Además, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento se describen compuestos para su uso en métodos para tratar un cáncer caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1. Los compuestos para su uso en métodos comprenden la etapa de administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Figure imgf000003_0001
V y W son independientemente =O o CF3 ;
R1 se selecciona entre alquilo C2-C6 , -(alquilen C1-C3)-O-(alquilo C1-C3), carbociclilo, -(alquilen C1-C2)-(carbociclilo), arilo, -(alquilen C1-C2)-(arilo), -(alquilen C1-C2)-(heteroarilo) y -(alquilen C1-C2)-(heterociclilo);
R2 se selecciona entre alquilo C4-C8 , carbociclilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -(alquilen C1-C4)-(arilo) y -(alquilen C1-C4)-(heteroarilo);
R3 se selecciona entre alquilo C2-C6 , opcionalmente sustituido con =O u -OH; alquenilo C2-C6 ; -(alquilen C1-C3)-O-(alquilo C1-C3); carbociclilo; arilo, heterociclilo, heteroarilo, -(alquilen C1-C2)-(carbociclilo), -(alquilen C1-C2)-(arilo), -(alquilen C1-C2)-(heterociclilo) y -(alquilen C1-C2)-(heteroarilo);
R4 se selecciona entre -CF3, -CH2-O-CH3 y -R5-R6-R7, donde:
R5 se selecciona entre un enlace; alquilo C1-C3 lineal o ramificado donde una unidad metileno en el alquilo de R5 está opcionalmente reemplazada con -O-, -S- o -S(O); y alquinilo o alquenilo C2-C3 ;
R6 se selecciona entre un enlace, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-S(O)1-2-, -S(O)1-2-NH- y tetrazolilo;
R7 es un carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C4 ; o R8 y R1 se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un heterociclilo de 5 a 12 miembros; y
R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C4 ; o R9 y R2 se toman juntos para formar un carbocicliclo de 6 a 12 miembros o un heterociclilo de 5 a 12 miembros; o
donde cualquier carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
El compuesto de fórmula I inhibe el mutante IDH1, particularmente el mutante IDH1 que tiene neoactividad alfa hidroxilo. Se describe también en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I.
Descripción detallada de la invención
La presente invención no está limitada en su aplicación a los detalles de construcción y la disposición de componentes establecidos en la descripción siguiente o ilustrados en los dibujos. La invención es capaz de otras realizaciones y de practicarse o de llevarse a cabo de distintas maneras. Además, la fraseología y terminología usadas en el presente documento son para fines de descripción y no deben considerarse limitativas. El uso de "que incluye", "que comprende", o "que tiene", "que contiene", "que implica" y variaciones de los mismos en el presente documento, pretende incluir los elementos enumerados a continuación en el presente documento y equivalentes de los mismos así como elementos adicionales.
Definiciones:
El término "halo" o "halógeno" se refiere a cualquier radical de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-C12 indica que el grupo puede tener de 1 a 12 (inclusive) átomos de carbono en él. El término "haloalquilo" se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por halo e incluye restos alquilo en los que todos los hidrógenos se han reemplazado por halo (por ejemplo, perfluoroalquilo). Los términos "arilalquilo" o "aralquilo" se refieren a un resto alquilo en el que un átomo de hidrógeno del alquilo se reemplaza por un grupo arilo. Aralquilo incluye grupos en los que se ha reemplazado más de un átomo de hidrógeno por un grupo arilo. Ejemplos de "arilalquilo" o "aralquilo" incluyen grupos bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 9-fluorenilo, benzhidrilo y tritilo.
El término "alquileno" se refiere a un alquilo divalente, por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2- y -CH2CH2CH2-.
El término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y que tiene uno o más dobles enlaces. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero sin limitación, grupos alilo, propenilo, 2-butenilo, 3-hexenilo y 3-octenilo. Uno de los carbonos de doble enlace opcionalmente puede ser el punto de unión del sustituyente alquenilo. El término "alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y caracterizada porque tiene uno o más triples enlaces. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero sin limitación, etinilo, propargilo y 3-hexinilo. Uno de los carbonos de triple enlace opcionalmente puede ser el punto de unión del sustituyente alquinilo.
El término "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo. El término "haloalcoxi" se refiere a un alcoxi en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por halo e incluye restos alcoxi en los que todos los hidrógenos se han reemplazado por halo (por ejemplo, perfluoroalcoxi).
El término "carbociclilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclico que no es totalmente aromático, en el que cualquier átomo en el anillo capaz de sustitución puede estar sustituido por uno o más sustituyentes. Un carbociclilo puede estar total o parcialmente saturado. Un carbociclilo bicíclico o tricíclico puede contener uno (en el caso de un biciclo) o hasta dos (en el caso de un triciclo) anillos aromáticos, siempre que al menos un anillo en el carbociclilo sea no aromático. A menos que se especifique de otro modo, cualquier átomo en el anillo capaz de sustitución en un carbociclilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes.
El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclico totalmente aromático. Algunos ejemplos de restos arilo son fenilo, naftilo y antracenilo. A menos que se especifique de otro modo, cualquier átomo en el anillo en un arilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes.
El término "cicloalquilo", tal como se emplea en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico, bicíclico, tricíclico o policíclico saturado. A menos que se especifique de otro modo, cualquier átomo en el anillo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes. Los grupos cicloalquilo pueden contener anillos condensados. Los anillos condensados son anillos que comparten un átomo de carbono común. Ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, adamantilo y norbornilo. A menos que se especifique de otro modo, cualquier átomo en el anillo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes.
El término "heterociclilo" se refiere a una estructura de anillo monocíclica, bicíclica o tricíclica que no es completamente aromática y que incluye de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O o S en uno o más de los anillos. Un heterociclilo puede estar total o parcialmente saturado. Un heterociclilo bicíclico o tricíclico puede contener uno (en el caso de un biciclo) o hasta dos (en el caso de un triciclo) anillos aromáticos, siempre que al menos un anillo en el heterociclilo sea no aromático. A menos que se especifique de otro modo, cualquier átomo en el anillo capaz de sustitución en un heterociclilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes. Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxatiína, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazano, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas tales como azetidinonas y pirrolidinonas, sultamas, sultonas y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene de 1 a 3 heteroátomos si es monocíclico, de 1 a 6 heteroátomos si es bicíclico o de 1 a 9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S, donde cada anillo en un heteroarilo es completamente aromático. A menos que se especifique de otro modo, cualquier átomo en el anillo capaz de sustitución en un heteroarilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes. Los términos "hetaralquilo” y "heteroaralquilo”, como se usan en el presente documento, se refieren a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo. Los heteroátomos en el anillo de los compuestos proporcionados en el presente documento incluyen N­ O, S(O) y S(O)2.
El término "sustituido" se refiere al reemplazo de un átomo de hidrógeno con otro resto. Los sustituyentes habituales incluyen alquilo (por ejemplo, alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12 de cadena lineal o ramificada), cicloalquilo, haloalquilo (por ejemplo, perfluoroalquilo tal como CF3), arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alcoxi, haloalcoxi (por ejemplo, perfluoroalcoxi tal como OCF3), halo, hidroxi, carboxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquilamino, SO3H, sulfato, fosfato, metilendioxi (-O-CH2-O- en el que los oxígenos están unidos a los átomos vecinos), etilendioxi, oxo (no un sustituyente en heteroarilo), tioxo (por ejemplo, C=S) (no un sustituyente en heteroarilo), imino (alquilo, arilo, aralquilo), S(O)nalquilo (donde n es 0-2), S(O)n arilo (donde n es 0-2), S(O)n heteroarilo (donde n es 0-2), S(O)n heterociclilo (donde n es 0-2), amina (mono, di, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo y combinaciones de los mismos), éster (alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo), amida (mono, di, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo y combinaciones de los mismos), sulfonamida (mono, di, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo y combinaciones de los mismos). En un aspecto, los sustituyentes en un grupo son independientemente uno cualquiera o cualquier subconjunto de los sustituyentes mencionados anteriormente. En otro aspecto, un sustituyente puede estar él mismo sustituido con cualquiera de los sustituyentes anteriores.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "niveles elevados de 2HG" significa que el 10 %, 20 %, 30 %, 50 %, 75 %, 100 %, 200 %, 500 % o más de 2HG está presente, entonces, en un sujeto que no porta un alelo IDH1 mutante. La expresión "niveles elevados de 2HG" puede referirse a la cantidad de 2HG dentro de una célula, dentro de un tumor, dentro de un órgano que comprende un tumor, o dentro de un líquido corporal.
La expresión "líquido corporal" incluye uno o más de líquido amniótico que rodea un feto, humor acuoso, sangre (por ejemplo, plasma sanguíneo), suero, líquido cefalorraquídeo, cerumen, quimo, líquido de Cowper, eyaculación femenina, líquido intersticial, linfa, leche materna, moco (por ejemplo, drenaje nasal o flema), líquido pleural, pus, saliva, sebo, semen, suero, sudor, lágrimas, orina, secreción vaginal, o vómito.
Como se utiliza en el presente documento, los términos "inhibir" o "prevenir" incluyen la inhibición y la prevención tanto completa como parcial. Un inhibidor puede inhibir total o parcialmente.
El término "tratar" significa disminuir, suprimir, atenuar, menguar, detener o estabilizar el desarrollo o la progresión de un cáncer (por ejemplo, un cáncer descrito en el presente documento), reducir la gravedad del cáncer o mejorar los síntomas asociados con el cáncer.
Como se utiliza en el presente documento, una cantidad de un compuesto eficaz para tratar un trastorno, o una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad del compuesto que es eficaz, tras la administración de una dosis única o múltiple a un sujeto, en el tratamiento de una célula o en curar, aliviar, mitigar o mejorar un sujeto con un trastorno más allá de lo esperado en ausencia de dicho tratamiento.
Como se utiliza en el presente documento, el término "sujeto" pretende incluir seres humanos y animales no humanos. Los sujetos humanos ejemplares incluyen un paciente humano que tiene un trastorno, por ejemplo, un trastorno descrito en el presente documento o un sujeto normal. La expresión "animales no humanos" de la invención incluye todos los vertebrados, por ejemplo, no mamíferos (tales como pollos, anfibios, reptiles) y mamíferos, tales como primates no humanos, animales domesticados y/o de utilidad agrícola, por ejemplo, ovejas, perro, gato, vaca, cerdo, etc.
Compuestos
Se proporciona un compuesto que tiene la fórmula A:
Figure imgf000006_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
V y W son independientemente =O o CF3 ;
R1 se selecciona entre alquilo C2-C6 , -(alquilen C1-C3)-O-(alquilo C1-C3), carbociclilo, -(alquilen C1-C2)-(carbociclilo), arilo, -(alquilen C1-C2)-(arilo), -(alquilen C1-C2)-(heteroarilo) y -(alquilen C1-C2)-(heterociclilo);
R2 se selecciona entre alquilo C4-C8, carbociclilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -(alquilen C1-C4)-(arilo) y -(alquilen C1-C4)-(heteroarilo);
R3 se selecciona entre alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido con =O u -OH; alquenilo C2-C6 ; -(alquilen C1-C3)-O-(alquilo C1-C3); carbociclilo; arilo; heterociclilo; heteroarilo; -(alquilen C1-C2)-(carbociclilo); -(alquilen C1-C2)-(arilo); -(alquilen C1-C2)-(heterociclilo) y -(alquilen C1-C2)-(heteroarilo);
R4 se selecciona entre -CF3 , -CH2-O-CH3 , -CH2Cl, -C(R11)-N(R11)-C(O)-O-(alquilo C1-C4) y -R5-R6-R7, donde:
R5 se selecciona entre un enlace; alquilo C1-C3 lineal o ramificado donde una unidad metileno en el alquilo de R5 está opcionalmente reemplazada con -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-; y alquinilo o alquenilo C2-C3 ;
R6 se selecciona entre un enlace, -N(R11)-C(O)-, -C(O)-N(R11)-, -N(R11)-S(O)1-2-, -S(O)1-2-N(R11)-, -NH-, -N(alquilo C1-C3)- y tetrazolilo;
R7 es un carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C4 ; o R8 y R1 se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un heterociclilo de 5 a 12 miembros;
R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C4 ; o R9 y R2 se toman juntos para formar un carbocicliclo de 6 a 12 miembros o un heterociclilo de 5 a 12 miembros; y cada R11 es independientemente hidrógeno o metilo, donde cualquier carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes y donde cualquier átomo de hidrógeno está reemplazado con deuterio.
En una realización, el compuesto tiene la fórmula I:
Figure imgf000006_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
V y W son independientemente =O o CF3 ;
R1 se selecciona entre alquilo C2-C6 , -(alquilen C1-C3)-O-(alquilo C1-C3), carbociclilo, -(alquilen C1-C2)-(carbociclilo), arilo, -(alquilen C1-C2)-(arilo), -(alquilen C1-C2)-(heteroarilo) y -(alquilen C1-C2)-(heterociclilo);
R2 se selecciona entre alquilo C4-C8, carbociclilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -(alquilen C1-C4)-(arilo) y -(alquilen C1-C4)-(heteroarilo);
R3 se selecciona entre alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido con =O u -OH; alquenilo C2-C6 ; -(alquilen C1-C3)-O-(alquilo C1-C3); carbociclilo; arilo, heterociclilo, heteroarilo, -(alquilen C1-C2)-(carbociclilo), -(alquilen C1-C2)-(arilo), -(alquilen C1-C2)-(heterociclilo) y -(alquilen C1-C2)-(heteroarilo);
R4 se selecciona entre -CF3 , -CH2-O-CH3 y -R5-R6-R7, donde:
R5 se selecciona entre un enlace; alquilo C1-C3 lineal o ramificado donde una unidad metileno en el alquilo de R5 está opcionalmente reemplazada con -O-, -S- o -S(O); y alquinilo o alquenilo C2-C3 ;
R6 se selecciona entre un enlace, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-S(O)1-2-, -S(O)1-2-NH- y tetrazolilo;
R7 es un carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C4 ; o R8 y R1 se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un heterociclilo de 5 a 12 miembros; y
R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C4 ; o R9 y R2 se toman juntos para formar un carbocicliclo de 6 a 12 miembros o un heterociclilo de 5 a 12 miembros; o
donde cualquier carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una realización de fórmula A o I, V es CF3 y W es =O. En otra realización, W es CF3 y V es =O.
También se proporciona un compuesto que tiene la fórmula I-a o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1, R2, R3, R4, R8 y R9 son como se define en la fórmula I.
Figure imgf000007_0001
También se proporciona un compuesto que tiene la fórmula I-b o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1, R2, R3, R4, R8 y R9 son como se define en la fórmula A.
Figure imgf000007_0002
En otra realización, cualquier carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo en la fórmula A, I, I-a o I-b está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre =O, -C(O)-(alquilo C1-C3), -C(O)-N(R10)2 , -C(O)-O-(alquilo C1-C3), -alcoxi C1-C4 , -alquilo C1-C4 , -haloalquilo C1-C4, -alquinilo o alquenilo C2-C4 , -cicloalquilo C3-C8 , halo, morfolinometilo, morfolinosulfonilo, morfolinilo, -N(R10)2 , -NH-C(O)-(alquilo C1-C3), -O-CH2-C(O)-N(R10)2, -OH, -O-fenilo, fenilo, -S(O)2-piperidin-1-ilo y tetrazolilo; donde cada R10 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C8 ; y
cualquier porción de cicloalquilo, fenilo o piperidinilo de un sustituyente además está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-C3, CF3 , -NH2 y alcoxi C1-C4.
En otra realización de fórmula A, I, I-a o I-b:
cualquier porción de carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de R1 está opcionalmente sustituida con halo, o alcoxi C1-C4 ;
el carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo en R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre =O, -OH, halo, alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 , morfolinilo, -N(R8)2 y -O-CH2-C(O)-N(R8)2 ; cualquier carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo en R3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, halo, alquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4, -NH-C(O)-(alquilo C1-C3), -C(O)-(alquilo C1-C3), -C(O)-O-(alquilo C1-C3), tetrazolilo, cicloalquilo C3-C8 , fenilo, -O-fenilo y -S(O)2-piperidin-1-ilo;
cualquier porción de cicloalquilo, fenilo o piperidinilo de un sustituyente de R3 también está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-C3, CF3 , -NH2 y alcoxi C1-C4 ; y
R7 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre =O, -OH, halo, alquilo C1-C4 , alquinilo o alquenilo C2-C4 , haloalquilo C1-C4, -C(O)-N(R8)2 , -N(R8)2 , alcoxi C1-C4 , morfolinometilo, morfolinosulfonilo y fenilo, donde el sustituyente fenilo de R7 también está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-C3, CF3 , -NH2 y alcoxi C1-C4.
En otra realización de fórmula A, I, I-a o I-b, R1 es piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidro-tiopiranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, pirrolidinilo o tetrahidrofuranilo, donde cada miembro de R1 está opcionalmente sustituido.
En otra realización de fórmula A, I, I-a o I-b, R2 se selecciona entre carbociclilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, donde cada miembro de R2 está opcionalmente sustituido.
En otra realización de fórmula A, I, I-a o I-b, R3 es carbociclilo; arilo, heterociclilo, heteroarilo, -(alquilen C1-C2)-(carbociclilo), -(alquilen C1-C2)-(arilo), -(alquilen C1-C2)-(heterociclilo) y -(alquilen C1-C2)-(heteroarilo), donde cada miembro de R3 está opcionalmente sustituido.
En otra realización de fórmula A, I, I-a o I-b, R3 es ciclopropilo, ciclopentilo, clclohexllo o bencilo, donde cada miembro de R3 está opcionalmente sustituido.
En otra realización de fórmula A, I, I-a o I-b, -R5-R6-R7 no es fenilo ni N-metilenisoindolin-1,3-diona.
En otra realización de fórmula A, I, I-a o I-b, R6 no es -NHC(O)-.
En otra realización de fórmula A, I, I-a o I-b, R8 y R1 se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un heterociclilo de 5 a 12 miembros. En un aspecto de esta realización, R2 se selecciona entre carbociclilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo. En otro aspecto de esta realización, -R5-R6-R7 no es fenilo ni N-metilenisoindolin-1,3-diona. En otro aspecto de esta realización, R6 no es -NHC(O).
En otra realización de fórmula A, I, I-a o I-b, R9 es H. En otra realización, R9 es metilo o etilo.
En otra realización de fórmula A, I, I-a o I-b, R9 y R2 se toman juntos para formar un carbociclilo de 6 a 12 miembros o un heterociclilo de 5 a 12 miembros, donde el carbociclilo o el heterociclilo está opcionalmente sustituido.
Además, se proporciona un compuesto de fórmula I-c o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000008_0001
donde:
R1 se selecciona entre un cicloalquilo C4-C7 monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido en un único átomo de carbono con de 1 a 2 flúor; tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, fenilo y t-butilo, donde el fenilo y el pirrolidinilo están opcionalmente sustituidos;
R2 se selecciona entre fenilo, bifenilo, tien-2-ilo y furanilo, donde R2 está opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona entre fenilo, bifenilo, piridinilo, tiazolilmetilo, tienilmetilo, ciclohexilo y pirazolilo, donde cualquier porción de fenilo, bifenilo, piridinilo, tiazolilo, tienilo, ciclohexilo o pirazolilo de R3 está opcionalmente sustituida y R4 es como se define en la fórmula A.
En ciertas realizaciones de la fórmula I-c, R1 se selecciona entre ciclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo, ciclobutilo, 3,3-difluorociclobutilo, 4,4,-difluorociclohexilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, tertahidropiran-3-ilo, tertahidropiran-4-ilo, 1-tbutoxicarbonilpirrolidin-3-ilo, f-butilo, 2-bromofenilo, 2-metilfenilo y biciclo[3.1.0]hexan-3-ilo.
En ciertas realizaciones de la fórmula I-c, R2 se selecciona entre fenilo, 2-metilfenilo, 2-fluorfenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2-bromo-5-fluorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2-fluoro-5-metilfenilo, tien-2-ilo, 4-fluorofenilo, 5-bromofuran-2-ilo, 3-metiltien-2-ilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 3-fluoro-5-clorofenilo, 2,5-difluoro-6-clorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-metilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3-bromopohenilo, 2-etilfenilo, 2-nitrofenilo, 3’-metoxibifenil-3-ilo, 2,5-dibromo-6-fluorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 2-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo y 2-fluoro-5-metoxifenilo.
En ciertas realizaciones de la fórmula I-c, R3 se selecciona entre 3-fluorofenilo, 3-metilfenilo, 3-clorofenilo, tien-2-ilmetilo, 3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)fenilo, 1 -metil-1 H-pirazol-3-ilo, 4-clorofenilo, 3-acetilaminofenilo, 3’-trifluorometoxibifenil-3-ilo, piridin-3-ilo, 4-fluorofenilo, tiazol-2-ilmetilo, ciclohexilo, 2-metilfenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, fenilo, 3-bromofenilo, 2-fluorofenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-(piriminidin-5-il)fenilo, bifenil-3-ilo, 3-trifluorometilfenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3-aminofenilo, 3-etilcarbonilaminofenilo, 3-tbutoxicarbonilaminofenilo, 3-cloro-4-bromofenilo, 4-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 3-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenilo, 3-metoxicarbonilaminofenilo, 3-cetilfenilo, 3-(morfolin-4-il)fenilo, 3,4-difluorofenilo y 3-(4-t-butoxicarbonilpiperazin-1-il)fenilo.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre 1-(metilmetoxicarbonilamino)etilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -ilo, 1­ etoxicarbonilpiperidin-2-ilo, 1 -etoxicarbonilpirrolidin-2-ilo, 1H-benzoimidazol-1-ilmetilo, 1 H-indazol-3-ilmetilo, indolin-1-ilmetilo, 1 H-indol-3-ilmetilo, 1 H-indol-5-ilmetilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilmetilo, 1-metoxicarbonilpiperidin-2-ilo, 1 -metoxicarbonilpirrolidin-2-ilo, 2-fluoropiridin-3-ilaminometilo, 2-imino-4-fluoropiridin-1 -ilmetilo, 2-metoxifenilaminometilo, 2-metil-1H-benzoimidazol-1-ilmetilo, 2-metilimidazol-1 -ilmetilo, 2-trifluorometil-1H-imidazol-1-ilo, 3-cianofenilaminometilo, 3-fluoropiridin-2-ilaminometilo, 3-metoxifenilaminometilo, 4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilaminometilo, 4-(dimetilaminocarboniloxi)fenilmetilo, 4,5-dicloroimidazol-1 -ilmetilo, 4-cianofenilaminometilo, 4 fluorofenilaminometilo, 4-fluoropiridin-2-ilaminometilo, 4-hidroxifenilmetilo, 4-metoxicarbonilmorfolin-3-ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1 -ilmetilo, 4-metoxifenilaminometilo, 4-metilcarboniloxifenilmetilo, 5-fluoropiridin-2-aminometilo, 5-fluoropiridin-2-oximetilo, 6-fluoropiridin-3-ilaminometilo, benzomorfolin-4-ilmetilo, metoxicarbonilaminometilo, metilmetoxicarbonilaminometilo, metilfenilaminometilo, fenilaminometilo, piridin-2-oximetilo, piridin-2-ilaminometilo, piridin-2-iloximetilo, piridin-3-oximetilo, piridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, tiazol-4-ilmetilo y tien-2-ilmetilo.
En la tabla 1 siguiente se representan compuestos ejemplares de fórmula I.
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0001
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En otra realización, el compuesto se selecciona entre uno cualquiera de los compuestos número 8, 15, 30, 31, 34, 44, 54, 80, 99 de la tabla 1.
También se describe un compuesto de fórmula II:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
R1 es un cicloalquilo C4-C7 monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido en un único átomo de carbono con de 1 a 2 flúor;
R3 se selecciona entre 3-fluorofenilo, 3-metilfenilo, 3-clorofenilo y tien-2-ilmetilo;
R4 se selecciona entre heterociclilo saturado, -CH2-heterociclilo, -CH2-heteroarilo, bencilo, -CH(R11)-N(R11)-heteroarilo, -CH(R11)-N(R11)-fenilo, -CH(R11)-N(R11)-heterociclilo, -CH(R11)-N(R11)- C(O)CH3 y -CH2-O-heteroarilo, en el que cada R11 se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo; y cada heterociclilo saturado, heterociclilo, fenilo, bencilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido; y
R10 se selecciona entre metilo, hidrógeno, flúor, cloro y bromo.
En ciertas realizaciones de un compuesto de fórmula II, cuando R1 es ciclopentilo o ciclohexilo y R3 es tien-2-ilmetilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetilo, 1H-benizimidazol-1-ilmetilo, 1 H-indol-3-ilmetilo o 1H-benzotriazol-1-ilmetilo; cuando R1 es ciclopentilo, R10 es hidrógeno y R3 es 3-fluorofenilo, 3-metilfenilo o 3-clorofenilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetilo;
cuando R1 es ciclopentilo, R10 es metilo y R3 es 3-fluorofenilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetilo o 1H-benzotriazol-1 -ilmetilo;
cuando R1 es ciclopentilo, R10 es fluoro y R3 es 3-metilfenilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetilo o 1H-benzotriazol-1 -ilmetilo;
cuando R1 es ciclopentilo, R10 es fluoro y R3 es 3-fluorofenilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetilo;
cuando R1 es ciclohexilo, R10 es hidrógeno y R3 es 3-metilfenilo o 3-clorofenilo, entonces R4 es distinto de tien-3-ilmetilo; y
cuando R1 es ciclohexilo, R10 es hidrógeno y R3 es 3-fluorofenilo, entonces R4 es distinto de 1H-benzotriazol-1-ilmetilo.
En ciertos aspectos para la fórmula II, R3 es 3-fluorofenilo.
En ciertos aspectos de las realizaciones anteriores de fórmula II:
R1 se selecciona entre ciclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo, 3,3-difluorociclobutilo, 4,4,-difluorociclohexilo y biciclo[2.2.1]heptanilo; y
R4 se selecciona entre 1-(metilmetoxicarbonilamino)etilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -ilo, 1-etoxicarbonilpiperidin-2-ilo, 1 -etoxicarbonilpirrolidin-2-ilo, 1H-benzoimidazol-1-ilmetilo, 1H-indazol-3-ilmetilo, indolin-1-ilmetilo, 1 H-indol-3-ilmetilo, 1 H-indol-5-ilmetilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilmetilo, 1-metoxicarbonilpiperidin-2-ilo, 1 -metoxicarbonilpirrolidin-2-ilo, 2-fluoropiridin-3-ilaminometilo, 2-imino-4-fluoropiridin-1-ilmetilo, 2-metoxifenilaminometilo, 2-metil-1H-benzoimidazol-1-ilmetilo, 2-metilimidazol-1-ilmetilo, 2-trifluorometil-1 H-imidazol-1 -ilo, 3-cianofenilaminometilo, 3-fluoropiridin-2-ilaminometilo, 3-metoxifenilaminometilo, 4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilaminometilo, 4-(dimetilaminocarboniloxi)fenilmetilo, 4,5-dicloroimidazol-1 -ilmetilo, 4­ cianofenilaminometilo, 4-fluorofenilaminometilo, 4-fluoropiridin-2-ilaminometilo, 4-hidroxifenilmetilo, 4-metoxicarbonilmorfolin-3-ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1 -ilmetilo, 4-metoxifenilaminometilo, 4-metilcarboniloxifenilmetilo, 5-fluoropiridin-2-aminometilo, 5-fluoropiridin-2-oximetilo, 6-fluoropiridin-3-ilaminometilo, benzomorfolin-4-ilmetilo, metoxicarbonilaminometilo, metilmetoxicarbonilaminometilo, metilfenilaminometilo, fenilaminometilo, piridin-2-oximetilo, piridin-2-ilaminometilo, piridin-2-iloximetilo, piridin-3-oximetilo, piridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, tiazol-4-ilmetilo y tien-2-ilmetilo.
En otra realización, se selecciona un compuesto entre uno cualquiera de los compuestos expuestos en la tabla 2, a continuación.
Tabla 2. Compuestos de fórmula (A).
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En otra realización, el compuesto se selecciona entre uno cualquiera de los compuestos número 104, 126, 135, 140, 150, 155, 160, 161, 165, 173, 185, 186, 197, 198, 201, 202, 203, 210, 212, 213, 217, 218, 227, 228, 237, 240, 247, 253, 260, 265, 271,272, 275, 276, 287, 288, 289, 290, 291, 293, 297, 301,306, 307, 311,313, 314, 316, 320, 321, 322, 331,334, 341,344, 348, 351,356, 359, 361,366, 378, 381 y 385 de la tabla 2.
Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, aparecer en forma de racematos, mezclas racémicas, mezclas no racémicas y mezclas diastereoméricas, así como en forma de enantiómeros individuales o estereoisómeros individuales que están sustancialmente libres de otro posible enantiómero o estereoisómero. El término "sustancialmente libre de otros estereoisómeros", como se usa en el presente documento, significa una preparación enriquecida en un compuesto que tiene una estereoquímica seleccionada en uno o más estereocentros seleccionados en al menos aproximadamente un 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, un 98 % o un 99 %. El término "enriquecido" significa que al menos el porcentaje designado de una preparación es el compuesto que tiene una estereoquímica seleccionada en uno o más estereocentros seleccionados. En la técnica se conocen métodos para obtener o sintetizar un enantiómero o estereoisómero individual para un compuesto dado y pueden aplicarse como sea factible a compuestos finales o a materiales de partida o productos intermedios.
En una realización, cuando R2 y R9 son diferentes, el compuesto de fórmula I está enriquecido para una estructura o estructuras que tienen una estereoquímica seleccionada en el átomo de carbono que está unido a R2 y R9. En una realización, la estereoquímica seleccionada en el átomo de carbono es R. En otra realización la estereoquímica seleccionada en el átomo de carbono es S. Por ejemplo, el compuesto está enriquecido en el estereoisómero específico en al menos aproximadamente un 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, un 98 % o un 99 %.
Los compuestos de fórmula I también pueden comprender una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H (D o deuterio) y 3H (T o tritio); C puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C y 14C; O puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 16O y 18O y similares.
A menos que se indique otra cosa, cuando un compuesto divulgado se denomina o representa por una estructura sin especificar la estereoquímica y tiene uno o más centros quirales, se entiende que representa a todos los posibles estereoisómeros del compuesto.
Los compuestos de esta invención también pueden representarse en múltiples formas tautoméricas, en tales casos, la invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en el presente documento, incluso aunque solo pueda representarse una única forma tautomérica (por ejemplo, la alquilación de un sistema de anillo puede dar como resultado la alquilación en múltiples sitios, la invención incluye expresamente todos los productos de reacción). Todas esas formas isoméricas de dichos compuestos están expresamente incluidas en la presente invención. Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en el presente documento están expresamente incluidas en la presente invención.
Ciertos compuestos de la invención están disponibles en catálogos de compuestos comerciales y/o públicos, tal como los vendidos por Evotec AG (Hamburgo, Alemania) y sus filiales, Asinex Ltd (Moscú, Rusia) y sus filiales y en el National Institute of Health. Otros compuestos de la invención pueden sintetizarse por el técnico cualificado habitual usando métodos bien conocidos en la técnica, tal como a través de química de Ugi.
Por ejemplo, los compuestos pueden prepararse de acuerdo con uno o más de los siguientes esquemas generales.
Esquema 1. Preparación de compuestos de fórmula A.
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Los compuestos de fórmula A se prepararon haciendo reaccionar el aldehído de R2(a) con una amina de R3(b) en metanol. El ácido carboxílico de R4(c) y el ciano de R1(d) se añaden después a la mezcla para producir un compuesto de la invención (más particularmente un compuesto de fórmula I-b o I-c). Se preparó la forma de sal de HCl del compuesto resultante mezclando el compuesto con HCl/Et2O.
Esquema 2.
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También se prepararon ciertos compuestos de fórmula A que comprenden una amina en R4 a partir de cloroacetilo e de acuerdo con el esquema 2. Se sintetizó cloroacetilo e de acuerdo con el esquema 1, usando ácido 2-cloroacético (c ’) en lugar del ácido carboxílico de R4. Después se usó cloroacetilo e para producir los compuestos de la invención que contienen aminas secundarias y terciarias en R4. En el esquema 2, Ra representa hidrógeno o alquilo C1-C3 y Rb representa -R6-R7, tal como esas variables se definen para la fórmula A; o Ra y Rb se toman juntos para formar un heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido.
Se puede conseguir la reacción entre cloroacetilo e y la amina bajo diversas condiciones diferentes: a) en presencia de Et3N en DCM y TBAI; b) por calentamiento a reflujo en presencia de Et3N en tolueno en atmósfera de N2 ; c) en presencia de NaI en acetona y calor moderado (por ejemplo, 70 °C); o d) en presencia de Et3N en DMF.
Esquema 3
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Se prepararon ciertos compuestos de fórmula A, en los que R1 es -CH2-O-R7 , a partir de cloroacetilo e y el hidroxilo R7 apropiado. Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de KOH y DMSO o en presencia de K2CO3 en MeCN, calentado a 40 °C.
Esquema 4
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Se producen ciertos compuestos de acuerdo con el esquema 4. El aldehído de R2(a) se combina con la amina de R3(b) en presencia de TMSCN para producir cianometilamina f. El resto ciano se convierte en el correspondiente ácido carboxílico g mediante reacción con K2CO3 y H2O2, seguido de calentamiento por reflujo en NaOH y MeOH acuoso. Después se hace reaccionar la amina R1 (h) con g en presencia de HOBt/EDCI/Et3N en DCM para producir i, que después se hace reaccionar con un derivado clorocarbonilo de R4 para producir un compuesto de la invención.
Esquema 5
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Se producen ciertos compuestos, en los que R4 es -C(R11)-N(R11)-O-CH3 o 1 -metiloxicarbonilpirrolidin-2-ilo, de acuerdo con el esquema 5. En el esquema 5, cada R12 es independientemente hidrógeno o metilo o dos R12 adyacentes se toman junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los cuales están unidos respectivamente para formar un anillo de piperidina o pirrolidina. En el esquema 5, se forma el derivado de t-butilo I de acuerdo con el esquema 1, usando ácido carboxílico k en lugar del ácido carboxílico de R4(c). El tratamiento de I con ácido produce amina m, que se convierte en el compuesto de fórmula A mediante tratamiento con cloroformiato de metilo.
Los compuestos producidos mediante cualquiera de los esquemas generales anteriormente expuestos pueden modificarse de forma adicional (por ejemplo, a través de la adición de sustituyentes a los anillos, etc.) para producir más compuestos de la invención. Los enfoques y compuestos específicos mostrados anteriormente no pretenden ser limitantes. Las estructuras químicas en los esquemas del presente documento representan variables que se definen por este medio de manera proporcional con las definiciones de los grupos químicos (restos, átomos, etc.) de la posición correspondiente en las fórmulas de los compuestos del presente documento, ya sea identificadas por el mismo nombre de variable (es decir, R1, R2, R3, etc.) o no. La idoneidad de un grupo químico en una estructura de compuesto para su uso en la síntesis de otro compuesto está dentro del conocimiento de un experto habitual en la técnica.
Entre los recursos químicos de un experto habitual en la técnica, están métodos adicionales para sintetizar compuestos de fórmula A y sus precursores sintéticos, incluyendo los de rutas que no se muestran de forma explícita en los esquemas del presente documento, además de los expuestos en los ejemplos específicos. En la técnica se conocen transformaciones de química sintética y metodologías de grupo protector (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos aplicables e incluyen, por ejemplo, los descritos en Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene, TW et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., John Wiley and Sons (1999); Fieser, L et al., Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y Paquette, L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y ediciones posteriores de los mismos.
Las combinaciones de sustituyentes y variables previstas por la presente invención son solamente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables.
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular una sal correspondiente del compuesto activo, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. Se tratan ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables en Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts." J. Pharm. Sci. Vol. 66, págs. 1-19.
Por ejemplo, si el compuesto es aniónico o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO-), entonces puede formarse una sal con un catión adecuado. Ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, iones de metales alcalinos tales como Na+ y K+, cationes alcalinotérreos, tales como Ca2+ y Mg2+ y otros cationes tales como Al3+. Ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, ion amonio (es decir, NH4+) e iones amonio sustituido (por ejemplo, NH3 R+, NH2 R2+, NHR3+, NR4+). Ejemplos de algunos iones amonio sustituido adecuados son aquellos derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, así como aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion amonio cuaternario común es N(CH3)4+.
Si el compuesto es catiónico o tiene un grupo funcional que puede ser catiónico (por ejemplo, -NH2 puede ser -NH3+), entonces puede formarse una sal con un anión adecuado. Ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, los obtenidos a partir de los ácidos inorgánicos siguientes: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso.
Ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, los obtenidos a partir de los ácidos orgánicos siguientes: 2-acetioxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, alcanforsulfónico, cinámico, cítrico, edético, etanodisulfónico, etanosulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftalencarboxílico, isetiónico, láctico, lactobiónico, láurico, maleico, málico, metanosulfónico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fenilsulfónico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenosulfónico y valérico. Ejemplos de aniones orgánicos poliméricos adecuados incluyen, pero sin limitación, los obtenidos a partir de los ácidos poliméricos siguientes: ácido tánico, carboximetilcelulosa.
A menos que se especifique de otro modo, una referencia a un compuesto particular también incluye formas salinas del mismo.
Composiciones y rutas de administración
Los compuestos utilizados en los métodos descritos en el presente documento pueden formularse junto con un vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable en composiciones farmacéuticamente aceptables antes de administrarse a un sujeto. En otra realización, tales composiciones farmacéuticamente aceptables comprenden además agentes terapéuticos adicionales en cantidades eficaces para lograr una modulación de la enfermedad o los síntomas de la enfermedad, incluyendo los descritos en el presente documento.
La expresión "vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo o adyuvante que puede administrarse a un sujeto, junto con un compuesto de la presente invención, y que no destruye su actividad farmacológica y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para suministrar una cantidad terapéutica del compuesto.
Los vehículos, adyuvantes y soportes farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación incluyen, pero sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de fármacos autoemulsionantes (SEDDS, de sus siglas en inglés) tales como succinato de d-a-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos utilizados en formas de dosificación farmacéutica como Tweens u otras matrices de suministro poliméricas similares, proteínas séricas, tales como seroalbúmina humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. También pueden utilizarse ventajosamente ciclodextrinas tales como, a-, p- y y- ciclodextrina, o derivados modificados químicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, que incluyen 2- y 3-hidroxipropil-p-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados para mejorar el suministro de compuestos de las fórmulas descritas en el presente documento.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por vía oral, por vía parenteral, mediante aerosol para inhalación, por vía tópica, por vía rectal, por vía nasal, por vía bucal, vaginal o por medio de un depósito implantado, preferentemente mediante administración oral o administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener cualquier vehículo, adyuvante o soporte no tóxico convencional farmacéuticamente aceptable. En algunos casos, el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de suministrar. El término parenteral tal como se utiliza en el presente documento incluye inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, una suspensión inyectable estéril acuosa u oleaginosa. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la materia utilizando agentes de dispersión o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran manitol, agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, aceites no volátiles estériles se emplean convencionalmente en forma de un disolvente o un medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite suave no volátil, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, así como los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, o carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se utilizan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, como emulsiones y/o suspensiones. Otros tensioactivos comúnmente utilizados, como Tweens o Spans y/u otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad similares que se utilizan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras farmacéuticamente aceptables también pueden utilizarse con fines de formulación.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, incluyendo, aunque no de forma limitativa, cápsulas, comprimidos, emulsiones y suspensiones acuosas, dispersiones y soluciones. En el caso de los comprimidos para uso oral, los vehículos comúnmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. Agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también se añaden normalmente. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz deshidratado. Cuando las suspensiones acuosas y/o emulsiones se administran por vía oral, el principio activo que puede suspenderse o disolverse en una fase oleosa se combina con agentes de emulsión y/o de suspensión. Si se desea, pueden añadirse algunos agentes endulzantes y/o aromatizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones se pueden preparar mezclando un compuesto de la presente invención con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura del recto y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar los compuestos activos. Dichos materiales incluyen, pero sin limitación, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de la presente invención es útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica. Para la aplicación tópica a la piel, la composición farmacéutica debe formularse con una pomada adecuada que contenga los compuestos activos suspendidos o disueltos en un vehículo. Los vehículos para administración tópica de los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicol, compuestos de polioxipropileno polioxietileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en un vehículo con agentes emulsionantes adecuados. Los vehículos adecuados incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, ésteres cetílicos de cera, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden aplicarse tópicamente al tracto intestinal inferior mediante una formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada. Los parches tópicamente transdérmicos también se incluyen en la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse mediante aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la materia de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/u otros agentes solubilizantes o de dispersión conocidos en la materia. Cuando las composiciones de la presente invención comprenden una combinación de un compuesto de las fórmulas descritas en el presente documento y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional se encontrarían presentes a niveles de dosificación de entre aproximadamente 1 a 100 % y más preferentemente entre aproximadamente 5 a 95 % de la dosis normalmente administrada en un régimen de monoterapia. Los agentes adicionales pueden administrarse por separado, como parte de un régimen de dosificación múltiple, de los compuestos de la presente invención. Como alternativa, esos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación única, mezclados junto con los compuestos de la presente invención en una única composición.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden, por ejemplo, administrarse mediante inyección, por vía intravenosa, intrarterial, subdermal, intraperitoneal, intramuscular o subcutánea; o por vía oral, por vía bucal, por vía nasal, transmucosal, por vía tópica, en una preparación oftálmica o mediante inhalación, con una dosis que varía de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, alternativamente dosificaciones entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada 4 a 120 horas, o de acuerdo con los requisitos del fármaco en particular. Los métodos en el presente documento contemplan la administración de una cantidad eficaz de compuesto o composición de compuesto para lograr el efecto deseado o establecido. Normalmente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se administrarán de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 veces al día o como alternativa, como una infusión continua. Dicha administración se puede utilizar como terapia crónica o aguda. La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del hospedador tratado y del modo de administración particular. Una preparación típica contendrá de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 95 % de compuesto activo (p/p). Como alternativa, tales preparaciones contienen de aproximadamente un 20 % a aproximadamente un 80 % de compuesto activo.
Pueden requerirse dosis más bajas o más altas que las mencionadas anteriormente. La dosificación y los regímenes de tratamiento específicos para cualquier paciente concreto dependerán de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y la evolución de la enfermedad, afección o síntomas, la disposición del sujeto a la enfermedad, afección o síntomas y el juicio del médico tratante.
Tras la mejora de la afección de un sujeto, puede administrarse una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de la presente invención, si es necesario. Posteriormente, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, puede reducirse, en función de los síntomas, a un nivel en el cual la afección mejorada se retiene cuando los síntomas se han aliviado al nivel deseado. Los sujetos pueden, sin embargo, requerir tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
Las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente que comprenden un compuesto de fórmula I o un compuesto descrito en una cualquiera de las realizaciones en el presente documento, pueden comprender además otro agente terapéutico útil para tratar el cáncer.
Métodos de uso
Se proporciona un compuesto para su uso en un método para inhibir una actividad de IDH1 mutante que comprende poner en contacto a un sujeto que lo necesita, un compuesto de fórmula I, un compuesto descrito en una cualquiera de las realizaciones en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el mutante IDH1 tiene una mutación R132X. En un aspecto de esta realización, la mutación R132X se selecciona de R132H, R132C, R132L, R132V, R132S y R132G. En otro aspecto, la mutación R132X es R132 H.
También se proporcionan compuestos para su uso en métodos de tratamiento de un cáncer caracterizados por la presencia de un alelo mutante de IDH1 que comprende la etapa de administrar a un sujeto que lo necesite (a) un compuesto de fórmula I, un compuesto descrito en una cualquiera de las realizaciones en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o (b) una composición farmacéutica que comprende (a) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización, el cáncer a tratar se caracteriza por un alelo mutante de IDH1 que tiene una mutación R132X. En un aspecto de esta realización, la mutación R132X se selecciona de R132H, R132C, R132L, R132V, R132S y R132G. En otro aspecto, la mutación R132X es R132 H. Se puede analizar un cáncer mediante la secuenciación de muestras celulares para determinar la presencia de una mutación en el aminoácido 132 de IDH1.
En determinadas realizaciones, el cáncer a tratar se caracteriza adicionalmente por niveles elevados de 2HG. En un aspecto de la presente realización, la eficacia del tratamiento del cáncer se monitoriza mediante la medición de los niveles de 2HG en el sujeto. Normalmente, los niveles de 2HG se miden antes del tratamiento, en el que un nivel elevado es indicativo del uso del compuesto de Fórmula I para tratar el cáncer. Una vez que se establecen los niveles elevados, el nivel de 2HG se determina durante el curso y/o después de la terminación del tratamiento para establecer la eficacia. En determinadas realizaciones, el nivel de 2HG solo se determina durante el curso y/o después de la terminación del tratamiento. Una reducción de los niveles de 2HG durante el curso del tratamiento y después del tratamiento es indicativa de eficacia. De manera similar, una determinación de que los niveles de 2HG no son elevados durante el curso o después del tratamiento también es indicativa de eficacia. Normalmente, estas mediciones de 2HG se utilizarán junto con otras determinaciones bien conocidas de la eficacia del tratamiento del cáncer, como la reducción en el número y tamaño de los tumores y/u otras lesiones asociadas al cáncer, la mejora en la salud general del sujeto y alteraciones en otros biomarcadores que están asociadas con la eficacia del tratamiento del cáncer.
El 2HG se puede detectar en una muestra mediante LC/MS. La muestra se mezcla 80:20 con metanol y se centrifuga a 3.000 rpm durante 20 minutos a 4 grados Celsius. El sobrenadante resultante se puede recolectar y almacenar a -80 grados Celsius antes de LC-MS/MS para evaluar los niveles de 2-hidroxiglutarato. Se puede utilizar una variedad de diferentes métodos de separación por cromatografía líquida (LC, de sus siglas en inglés). Cada método se puede acoplar mediante ionización por electropulverización negativa (ESI, -3.0 kV) a espectrómetros de masas de triple cuadrupolo que funcionan en modo de monitoreo de reacción múltiple (MRM), con parámetros MS optimizados en soluciones estándar de metabolitos infundidos. Los metabolitos se pueden separar mediante cromatografía de fase inversa utilizando tributil-amina 10 mM como agente de emparejamiento iónico en la fase móvil acuosa, de acuerdo con una variante de un método descrito anteriormente (Luo et al. J Chromatogr A 1147, 153-64, 2007). Un método permite la resolución de los metabolitos de TCA: t = 0, B al 50 %; t = 5, B al 95 %; t = 7, B al 95 %; t = 8, B al 0 %, donde B se refiere a una fase móvil orgánica de metanol al 100%. Otro método es específico para 2-hidroxiglutarato, que ejecuta un gradiente lineal rápido de B al 50 % -95 % (tampones como se definió anteriormente) durante 5 minutos. Como columna se puede utilizar un Synergi Hydro-RP, 100 mm x 2 mm, tamaño de partícula de 2,1 pm (Phenomonex), como se describe anteriormente. Los metabolitos se pueden cuantificar mediante la comparación de áreas de picos con patrones de metabolitos puros a concentraciones conocidas. Los estudios de flujo de metabolitos de 13C-glutamina se pueden realizar como se describe, por ejemplo, en Munger et al. Nat Biotechnol 26, 1179-86, 2008.
En una realización, el 2HG se evalúa directamente.
En otra realización, se evalúa un derivado de 2HG formado en el proceso de realizar el método analítico. A modo de ejemplo, tal derivado puede ser un derivado formado en el análisis de MS. Los derivados pueden incluir un aducto de sal, por ejemplo, un aducto de Na, una variante de hidratación, o una variante de hidratación que también es un aducto de sal, por ejemplo, un aducto de Na, por ejemplo, como se formó en el análisis de MS.
En otra realización, se evalúa un derivado metabólico de 2HG. Los ejemplos incluyen especies que se acumulan o se elevan, o se reducen, como resultado de la presencia de 2HG, como el glutarato o el glutamato que se correlacionarán con 2HG, por ejemplo, R-2HG.
Los derivados de 2HG ejemplares incluyen derivados deshidratados tales como los compuestos proporcionados a continuación o un aducto de sal de los mismos:
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En una realización, el cáncer es un tumor en el que al menos el 30, 40, 50, 60, 70, 80 o 90 % de las células tumorales portan una mutación IDH1 en el momento del diagnóstico o tratamiento.
En una realización, el cáncer a tratar se caracteriza por un alelo mutante de IDH1 en el que la mutación IDH1 da como resultado una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NAPH de acetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato en un paciente. En un aspecto de la presente realización, la mutación IDH1 es una mutación R132X. En otro aspecto de la presente realización, la mutación R132X se selecciona de R132H, R132C, R132L, R132V, R132S y R132G. En otro aspecto, la mutación R132X es R132 H o R132C. Se puede analizar un cáncer mediante la secuenciación de muestras de células para determinar la presencia y la naturaleza específica de (por ejemplo, el aminoácido cambiado presente en) una mutación en el aminoácido 132 de IDH1.
Sin pretender quedar vinculado por teoría alguna, los solicitantes creen que los alelos mutantes de IDH1 en los que la mutación IDH1 dan como resultado una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NAPH de a-cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato, y en particular las mutaciones R132H de IDH1, caracterizan un subconjunto de todos los tipos de cáncer, sin tener en cuenta su naturaleza celular o ubicación en el cuerpo. Por lo tanto, los compuestos y compuestos para su uso en los métodos de la presente invención son útiles para tratar el tipo de cáncer que se caracteriza por la presencia de un alelo mutante de IDH1 que imparte tal actividad y en particular una mutación IDH1 R132H.
Los compuestos para su uso en los métodos descritos en el presente documento se pueden utilizar para tratar un cáncer, por ejemplo, los descritos por el Instituto Nacional del Cáncer. Se puede evaluar un cáncer para determinar si contiene un mutante IDH utilizando un método descrito en el presente documento. Los cánceres ejemplares descritos por el Instituto Nacional del Cáncer incluyen: Leucemia linfoblástica aguda en adultos; Leucemia linfoblástica aguda infantil; Leucemia mieloide aguda en adultos; Carcinoma adrenocortical; Carcinoma adrenocortical infantil; Linfoma relacionado con SIDA; Malignicencias relacionadas con SIDA; Cáncer de ano; Astrocitoma cerebeloso infantil; Astrocitoma cerebral infantil; Cáncer del conducto biliar extrahepático; Cáncer de vejiga; Cáncer de vejiga infantil; Cáncer óseo, Osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno; Glioma del tronco encefálico infantil; Tumor cerebral en adultos; Tumor cerebral, Glioma del tronco encefálico infantil; Tumor cerebral, Astrocitoma cerebeloso infantil; Tumor cerebral, Astrocitoma cerebral/Glioma maligno infantil; Tumor cerebral, Ependimoma infantil; Tumor cerebral, Meduloblastoma infantil; Tumor cerebral, Tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales infantil; Tumor cerebral, Glioma de la vía óptica e hipotalámico infantil; Tumor cerebral infantil (otro); Cáncer de mama; Cáncer de mama y el embarazo; Cáncer de mama infantil; Cáncer de mama en hombres; Adenomas bronquiales/carcinoides infantil; Tumores carcinoides infantil; Tumor carcinoide gastrointestinal; Carcinoma adrenocortical; Carcinoma de células de los islotes; Carcinoma de sitio primario desconocido; Linfoma del sistema nervioso central primario; Astrocitoma cerebeloso infantil; Astrocitoma cerebral/Glioma maligno infantil; Cáncer de cuello uterino; Cánceres infantiles; Leucemia linfocítica crónica; Leucemia mielógena crónica; Trastornos crónicos mieloproliferativos; Sarcoma de células claras de vainas tendinosas; Cáncer de colon; Cáncer colorrectal infantil; Linfoma cutáneo de linfocitos T; Cáncer de endometrio; Ependimoma infantil; Cáncer epitelial ovárico; Cáncer de esófago; Cáncer de esófago infantil; Familia de tumores de Ewing; Tumor de células germinales extracraneales infantil; Tumor de células germinales extragonadales; Cáncer del conducto biliar extrahepático; Cáncer ocular, Melanoma intraocular; Cáncer ocular, Retinoblastoma; Cáncer de vesícula biliar; Cáncer gástrico (estómago); Cáncer gástrico (estómago) infantil; Tumor carcinoide gastrointestinal; Tumor de células germinales extracraneal infantil; Tumor de células germinales extragonadal; Tumor de células germinales ovárico; Tumor trofoblástico gestacional; Glioma, tallo cerebral infantil; Glioma, vía óptica infantil e hipotalámica; Leucemia de células pilosas; Cáncer de cabeza y cuello; Cáncer hepatocelular (hígado) en adulto (primario); Cáncer hepatocelular (hígado) infantil (primario); Linfoma de Hodgkin en adultos; Linfoma de Hodgkin infantil; Linfoma de Hodgkin durante el embarazo; Cáncer hipofaríngeo; Glioma hipotalámico y de la vía óptica infantil; Melanoma intraocular; Carcinoma de células de islote (páncreas); Sarcoma de Kaposi; Cáncer de riñón; Cáncer de laringe; Cáncer de laringe infantil; Leucemia linfoblástica aguda en adultos; Leucemia linfoblástica aguda infantil; Leucemia mieloide aguda en adultos; Leucemia mieloide aguda infantil; Leucemia linfocítica crónica; Leucemia mielógena crónica; Leucemia de células pilosas; Cáncer de labio y de la cavidad oral; Cáncer de hígado en adulto (primario); Cáncer de hígado infantil (primario); Cáncer de pulmón no microcítico; Cáncer de pulmón microcítico; Leucemia linfoblástica aguda de adulto; Leucemia linfoblástica aguda infantil; Leucemia linfocítica crónica; Linfoma relacionado con SIDA; Linfoma del sistema nervioso central (primario); Linfoma cutáneo de linfocitos T; Linfoma de Hodgkin en adultos; Linfoma de Hodgkin infantil; Linfoma de Hodgkin durante el embarazo; Linfoma no de Hodgkin en adultos; Linfoma no de Hodgkin infantil; Linfoma no de Hodgkin durante el embarazo; Linfoma del sistema nervioso central primario; Macroglobulinemia de Waldenstrom; Cáncer de mama masculino; Mesotelioma maligno en adultos; Mesotelioma maligno infantil; Timoma maligno; Meduloblastoma infantil; Melanoma; Melanoma intraocular; Carcinoma de células de Merkel; Mesotelioma maligno; Cáncer de cuello escamoso metastásico con primario oculto; Síndrome de neoplasia endocrina múltiple infantil; Mieloma múltiple/Neoplasia de células plasmáticas; Micosis fungoides; Síndromes mielodisplásicos; Leucemia mielógena crónica; Leucemia mieloide aguda infantil; Mieloma múltiple; Trastornos mieloproliferativos crónicos; Cáncer de la cavidad nasal y del seno paranasal; Cáncer nasofaríngeo; Cáncer nasofaríngeo infantil; Neuroblastoma; Linfoma no de Hodgkin en adultos; Linfoma no de Hodgkin infantil; Linfoma no de Hodgkin durante el embarazo; Cáncer broncopulmonar no microcítico, Cáncer oral infantil; Cáncer de la cavidad oral y el labio; Cáncer orofaríngeo; Osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno de hueso; Cáncer de ovarios infantil; Cáncer epitelial de ovario; Tumor de células germinales ováricas; Tumor ovárico de bajo potencial maligno; Cáncer pancreático; Cáncer pancreático infantil; Cáncer pancreático de células de los islotes; Cáncer del seno paranasal y de la cavidad nasal; Cáncer paratiroideo; Cáncer de pene; Feocromocitoma; Tumores neuroectodérmicos primitivos pineales y supratentoriales infantil; Tumor de la pituitaria; Neoplasia de células plasmáticas/Mieloma múltiple; Blastoma pleuropulmonar; Cáncer de mama y embarazo; Linfoma de Hodgkin y embarazo; Linfoma no de Hodgkin y embarazo; Linfoma del sistema nervioso central primario; Cáncer de hígado primario en adultos; Cáncer de hígado primario infantil; Cáncer de próstata; Cáncer de recto; Cáncer de células renales (riñón); Cáncer de células renales infantil; Cáncer de células transicionales de la pelvis renal y el uréter; Retinoblastoma; Rabdomiosarcoma infantil; Cáncer de las glándulas salivales; Cáncer de las glándulas salivales infantil; Familia de tumores del sarcoma Ewing; Sarcoma de Kaposi; Sarcoma (Osteosarcoma)/histiocitoma fibroso maligno de hueso; Sarcoma Rabdomiosarcoma infantil; Sarcoma de tejidos blandos en adultos; Sarcoma de tejidos blandos infantil; Síndrome de Sezary; Cáncer de piel; Cáncer de piel infantil; Cáncer de piel (melanoma); Carcinoma de piel de células de Merkel; Cáncer broncopulmonar microcítico; Cáncer del intestino delgado; Sarcoma de tejidos blandos en adultos; Sarcoma de tejidos blandos infantil; Cáncer escamoso de cuello con primario oculto metastásico; Cáncer de estómago (gástrico); Cáncer de estómago (gástrico) infantil; Tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales infantil; Linfoma de linfocitos T cutáneo; Cáncer de testículos; Timoma infantil; Timoma maligno; Cáncer de tiroides; Cáncer de tiroides infantil; Cáncer de células transicionales de la pelvis renal y el uréter; Tumor trofoblástico gestacional; Cáncer de sitio primario desconocido infantil; Cánceres inusuales infantil; Cáncer de células de transición del uréter y la pelvis renal; Cáncer de la uretra; Sarcoma uterino; Cáncer de vagina; Glioma de la vía óptica e hipotalámico infantil; Cáncer de vulva; Macro globulinemia de Waldenstrom; y Tumor de Wilms. Las metástasis de los cánceres mencionados anteriormente también se pueden tratar o prevenir de acuerdo con los métodos descritos en el presente documento.
Los compuestos para su uso en los métodos descritos en el presente documento son útiles para tratar el cáncer del sistema nervioso, por ejemplo, tumor cerebral, por ejemplo, glioma, por ejemplo, glioblastoma multiforme (GBM). Los gliomas, un tipo de tumores cerebrales, se pueden clasificar de grado I a grado IV según los criterios histopatológicos y clínicos establecidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Los gliomas de grado I de la OMS a menudo se consideran benignos. Los gliomas de grado II o III de la OMS son invasivos, progresan a lesiones de grado más alto. Los tumores de grado IV de la OMS (glioblastomas) son la forma más invasiva. Los tumores cerebrales ejemplares incluyen, por ejemplo, tumor astrocítico (por ejemplo, astrocitoma pilocítico, astrocitoma subependimario de células gigantes, astrocitoma difuso, xantoastrocitoma pleomórfico, astrocitoma anaplásico, astrocitoma, glioblastoma de células gigantes, glioblastoma, glioblastoma secundario, glioblastoma primario en adultos, y glioblastoma pediátrico primario); tumor oligodendroglial (por ejemplo, oligodendroglioma y oligodendroglioma anaplásico); tumor oligoastrocítico (por ejemplo, oligoastrocitoma y oligoastrocitoma anaplásico); ependimoma (por ejemplo, ependimoma mixopapilar y ependimoma anaplásico); meduloblastoma; tumor neuroectodérmico primitivo, schwannoma, meningioma, meningioma metatípico, meningioma anaplásico; y adenoma hipofisario. Cánceres ejemplares se describen en Acta Neuropathol (2 0 0 8 ) 116: 597-602 y N Engl J Med. 19 de febrero de 2009; 360(8):765-73.
En una realización, el cáncer es glioblastoma.
En una realización, el cáncer es paragangliomas.
En una realización, el cáncer es fibrosarcoma.
En una realización, el cáncer es cáncer de próstata, por ejemplo, etapa T1 (por ejemplo, T1a, T1b y T1c), T2 (por ejemplo, T2a, T2b y T2c), T3 (por ejemplo, T3a y T3b) y t4, en el sistema de estadificación TNM. En realizaciones, el cáncer de próstata es de grado G1, G2, G3 o G4 (donde un número más alto indica una mayor diferencia con el tejido normal). Los tipos de cáncer de próstata incluyen, por ejemplo, adenocarcinoma de próstata, carcinoma microcítico, carcinoma escamoso, sarcomas y carcinoma de células de transición. En un aspecto de la presente realización, el trastorno es cáncer de próstata localizado o metastásico, por ejemplo, adenocarcinoma de próstata.
En una realización, el trastorno es un cáncer hematológico, por ejemplo, una leucemia, por ejemplo, AML o leucemia linfoblástica aguda ("ALL", de sus siglas en inglés). En un aspecto de la presente realización, el cáncer es ALL (por ejemplo, una forma adulta o pediátrica). En un aspecto de la presente realización, el cáncer es B-ALL o TALL
Se sabe que las mutaciones IDH1 R132X ocurren en determinados tipos de cánceres como se indica en la Tabla 3, a continuación.
Tabla 3. Mutaciones IDH asociadas con determinados cánceres
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Por consiguiente, en una realización, el cáncer es un cáncer seleccionado de uno cualquiera de los tipos de cáncer enumerados en la Tabla 3, y la mutación IDH R132X es una o más de las mutaciones IDH1 R132X enumeradas en la Tabla 3 para ese tipo de cáncer en particular.
Los métodos de tratamiento descritos en el presente documento pueden comprender adicionalmente varias etapas de evaluación antes y/o después del tratamiento con un compuesto de fórmula I o un compuesto descrito en una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En una realización, antes y/o después del tratamiento con un compuesto de fórmula A, I, I-a, I-b, I-c o II o un compuesto descrito en una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el método comprende además la etapa de evaluar el crecimiento, tamaño, peso, invasividad, estadio y/u otro fenotipo del cáncer.
En una realización, antes y/o después del tratamiento con un compuesto de fórmula A, I, I-a, I-b, I-c o II o un compuesto descrito en una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el método comprende además la etapa de evaluar el genotipo IDH1 del cáncer. Esto puede lograrse mediante métodos ordinarios en la materia, tal como secuenciación de ADN, inmunoanálisis y/o evaluación de la presencia, distribución o nivel de 2HG.
En una realización, antes y/o después del tratamiento con un compuesto de fórmula A, I, I-a, I-b, I-c o II o un compuesto descrito en una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, el método comprende además la etapa de determinar el nivel de 2HG en el sujeto. Esto puede lograrse mediante análisis electroscópico, por ejemplo, análisis basado en resonancia magnética, por ejemplo, medición MRI y/o MRS, análisis de muestras de líquidos corporales, tal como análisis del líquido del suero o de médula espinal, o mediante el análisis de material quirúrgico, por ejemplo, mediante espectroscopía de masas.
Terapias de combinación
En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento comprenden la etapa adicional de coadministrar a un sujeto que lo necesite una segunda terapia, por ejemplo, un agente terapéutico adicional contra el cáncer o un tratamiento adicional contra el cáncer. Los agentes terapéuticos adicionales contra el cáncer ejemplares incluyen, por ejemplo, quimioterapia, terapia dirigida, terapias con anticuerpos, inmunoterapia y terapia hormonal. Los tratamientos adicionales contra el cáncer incluyen, por ejemplo: cirugía y radioterapia. A continuación se proporcionan ejemplos de cada uno de estos tratamientos.
El término "coadministración" como se usa en el presente documento con respecto a un agente terapéutico adicional contra el cáncer significa que el agente terapéutico adicional contra el cáncer puede administrarse junto con un compuesto de la presente invención como parte de una forma de dosificación única (como una composición de la presente invención que comprende un compuesto de la invención y un segundo agente terapéutico como se describe anteriormente) o como formas de dosificación múltiple separadas. Como alternativa, el agente terapéutico adicional contra el cáncer puede administrarse antes, consecutivamente o después de la administración de un compuesto de la presente invención. En dicho tratamiento de terapia de combinación, tanto los compuestos de la presente invención como el segundo agente(s) terapéutico(s) se administran mediante métodos convencionales. La administración de una composición de la presente invención, que comprende tanto un compuesto de la invención como un segundo agente terapéutico, a un sujeto no excluye la administración separada de ese mismo agente terapéutico, cualquier otro segundo agente terapéutico o cualquier compuesto de la presente invención a dicho sujeto en otro momento durante un curso de tratamiento. El término "coadministración" como se usa en el presente documento con respecto a un tratamiento adicional contra el cáncer significa que el tratamiento adicional contra el cáncer puede ocurrir antes, consecutivamente, simultáneamente o después de la administración de un compuesto de la presente invención.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional contra el cáncer es un agente de quimioterapia. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos utilizados en la terapia del cáncer incluyen, por ejemplo, antimetabolitos (por ejemplo, ácido fólico, purina y derivados de pirimidina) y agentes alquilantes (por ejemplo, mostazas nitrogenadas, nitrosoureas, platino, alquil sulfonatos, hidrazinas, triazenos, aziridinas, veneno fusiforme, agentes citotóxicos, inhibidores de topoisomerasa y otros). Los agentes ejemplares incluyen aclarrubicina, actinomicina, alitretinoina, altretamina, aminopterina, ácido aminolevulínico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, trióxido arsénico asparaginasa, atrasentán, belotecán, Bexarotene, bendamustina, bleomicina, Bortezomib, Busulfán, camptotecina, capecitabina, carboplatino, carbocuona, carmofur, Carmustina, Celecoxib, clorambucilo, clormetina, cisplatino, cladribina, clofarabina, crisantaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, decitabina, demecolcina, Docetaxel, doxorrubicina, efaproxiral, elesclomol, elsamitrucina, enocitabina, epirrubicina, estramustina, etoglúcido, etopósido, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo (5FU), fotemustina, gemcitabina, implantes de Gliadel, hidroxicarbamida, hidroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, Irinotecan, irofulveno, Ixabepilona, Larotaxel, leucovorina, doxorrubicina liposomal, daunorrubicina liposomal, lonidamina, lomustina, Larotaxel, manosulfán, masoprocol, melfalán, mercaptopurina, Mesna, metotrexato, aminolevulinato de metilo, mitobronitol, mitoguazona, mitotano, mitomicina, mitoxantrona, nedaplatino, nimustina, oblimersen, Omacetaxina, ortataxel, oxaliplatino, paclitaxel, pegaspargasa, pemetrexed, pentostatina, pirarrubicina, pixantrona, plicamicina, porfimer sódico, prednimustina, procarbazina, raltitrexed, ranimustina, rubitecán, sapacitabina, semustina, ceradenovec sitimagén, estrataplatino, estreptozocina, talaporfina, tegafur-uracilo, temoporfina, temozolomida, tenipósido, tesetaxel, testolactona, tetranitrato, tiotepa, tiazofurina, tioguanina, tipifarnib, topotecán, trabectedina, triazicuona, trietilenomelamina, triplatino, Tretinoína, treosulfán, trofosfamida, uramustina, valrrubicina, verteporfina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorrelbina, vorinostat, zorrubicina y otros agentes citostáticos o citotóxicos descritos en el presente documento.
Debido a que algunos fármacos funcionan mejor juntos que solos, a menudo se administran dos o más fármacos al mismo tiempo. A menudo, dos o más agentes de quimioterapia se utilizan como quimioterapia de combinación.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional contra el cáncer es un agente de terapia dirigida. La terapia dirigida constituye la utilización de agentes específicos para las proteínas desreguladas de las células cancerosas. Los fármacos de terapia dirigida de molécula pequeña son generalmente inhibidores de dominios enzimáticos en proteínas mutadas, sobreexpresadas o de otro modo críticas dentro de la célula cancerosa. Ejemplos destacados son los inhibidores de la tirosina quinasa, tales como axitinib, bosutinib, cediranib, dasatinib, erlotinib, imatinib, gefitinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, semaxanib, sorafenib, sunitinib, y vandetanib, y también inhibidores de la quinasa dependientes de ciclina, como alvocidib y seliciclib. La terapia con anticuerpos monoclonales es otra estrategia en la que el agente terapéutico es un anticuerpo que se une específicamente a una proteína en la superficie de las células cancerosas. Los ejemplos incluyen el anticuerpo anti-HER2/neu trastuzumab (HERCEPTIN®) que se usa normalmente en el cáncer de mama, y el anticuerpo anti-CD20 rituximab y Tositumomab que se usan normalmente en una variedad de tumores malignos de linfocitos B. Otros anticuerpos ejemplares incluyen Cetuximab, Panitumumab, Trastuzumab, Alemtuzumab, Bevacizumab, Edrecolomab y Gemtuzumab. Las proteínas de fusión ejemplares incluyen Aflibercept y Denileukin diftitox. En algunas realizaciones, la terapia dirigida se puede utilizar en combinación con un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, una biguanida tal como metformina o fenformina, preferiblemente fenformina.
La terapia dirigida también puede implicar pequeños péptidos como "dispositivos de orientación" que se pueden unir a los receptores de la superficie celular o a la matriz extracelular afectada que rodea el tumor. Los radionúclidos que se unen a estos péptidos (por ejemplo, RGD) finalmente destruyen la célula cancerosa si el núclido se desintegra en la proximidad de la célula. Un ejemplo de dicha terapia incluye BEXXAR®.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional contra el cáncer es un agente de inmunoterapia. La inmunoterapia contra el cáncer se refiere a un conjunto diverso de estrategias terapéuticas diseñadas para inducir al sistema inmunitario del sujeto a combatir el tumor. Los métodos contemporáneos para generar una respuesta inmune contra los tumores incluyen la inmunoterapia intravesicular con BCG para el cáncer de vejiga superficial y la utilización de interferones y otras citoquinas para inducir una respuesta inmune en pacientes con carcinoma de células renales y melanoma.
El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas se puede considerar una forma de inmunoterapia, ya que las células inmunes del donante a menudo atacarán el tumor en un efecto de injerto contra tumor. En algunas realizaciones, los agentes de inmunoterapia se pueden utilizar en combinación con un compuesto o composición descrita en el presente documento.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional contra el cáncer es un agente de terapia hormonal. El crecimiento de algunos tipos de cáncer se puede inhibir proporcionando o bloqueando ciertas hormonas. Los ejemplos comunes de tumores sensibles a hormonas incluyen determinados tipos de cáncer de mama y próstata. Eliminar o bloquear el estrógeno o la testosterona es a menudo un tratamiento adicional importante. En determinados cánceres, la administración de agonistas hormonales, como los progestágenos, puede ser terapéuticamente beneficiosa. En algunas realizaciones, los agentes de terapia hormonal se pueden utilizar en combinación con un compuesto o una composición descrita en el presente documento.
Otras posibles modalidades terapéuticas adicionales incluyen imatinib, terapia génica, vacunas peptídicas y de células dendríticas, clorotoxinas sintéticas y fármacos y anticuerpos radiomarcados.
Ejemplos
Listado de abreviaturas
Genera 46
anh. anhidro
conc. concentrado
ac. acuoso
min minuto o minutos
ml mililitro
mmol milimol o milimoles
mol mol o moles
MS espectrometría de masas
RMN resonancia magnética nuclear
TLC cromatografía de capa fina
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
HPLC prep. cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa
-Espectro
Hz hertz
5 desplazamiento químico
J constante de acoplamiento
s singlete
d doblete
t triplete
c cuadruplete
m multiplete
br ancho
cd cuadruplete de dobletes
dq doblete de quintupletes
dd doblete de dobletes
dt doblete de tripletes
Disolventes v reactivos
CHCl3 cloroformo
DCM diclorometano
DMF dimetilformamida
DME 1,2-dimetoxietano
CCl4 tetracloruro de carbono
DMSO dimetilsulfóxido
Et2O éter dietílico
EtOH alcohol etílico
EtOAc acetato de etilo
MeOH alcohol metílico
MeCN acetonitrilo
PE éter de petróleo
THF tetrahidrofurano
AcOH ácido acético
HClO4 ácido perclórico
HCOOH ácido fórmico
t-BuOH terc-butanol
SOCl2 dicloruro de tionilo
HCl ácido clorhídrico
H2SO4 ácido sulfúrico
NH4CI cloruro de amonio
KOH hidróxido potásico
NaOH hidróxido sódico
LiOH-H2O hidróxido de litio monohidrato
K2CO3 carbonato potásico
Na2CO3 carbonato sódico
TFA ácido trifluoroacético
Na2SO4 sulfato sódico
NaBH4 borohidruro sódico
NaHCO3 bicarbonato sódico
LiHMDS hexametildisililamida de litio
NaHMDS hexametildisililamida de sodio
LAH hidruro de litio y aluminio
NaBH4 borohidruro sódico
LDA diisopropilamida de litio
PPh3 trifenilfosfina
ZnEt2 dietilcinc
Et3N trietilamina
DMAP 4-(dimetilamino)piridina
DIEA W,W-diisopropiletilamina
NH4OH hidróxido de amonio
EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
HOBt 1 -hidroxibenzotriazol
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetra-metiluronio BINAP 2,2’-bis(difenilfosfanil)-1,1 ’-binaftilo
Pd(dppf)Cl2 [1,1 ’]-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) TBAI yoduro de tetrabutilamonio
TEBA cloruro de benciltrietilamonio
TMSCN cianuro de trimetilsililo
NMP 1 -metil-pirrolidin-2-ona
MsCI cloruro de metanosulfonilo
DPPA difenilfosforil azida
Pd(OH)2 hidróxido de paladio (II)
DAST trifluoruro de dietilaminoazufre
Notas experimentales generales
En los ejemplos siguientes, los reactivos (productos químicos) se compraron a proveedores comerciales (tales como Alfa, Acros, Sigma Aldrich, TCI y Shanghai Chemical Reagent Company) y se usaron sin purificación adicional. Se realizó cromatografía ultrarrápida en un Ez Purifier III mediante una columna con partículas de gel de sílice de 200­ 300 mesh. Las placas de cromatografía de capa fina (TLC) preparativa y analítica eran HSGF 254 (0,15-0,2 mm de espesor, Shanghai Anbang Company, China). Se obtuvieron los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) en un Brucker AMX-300 o un AMX-300 RMN (Brucker, Suiza). El desplazamiento químico se indicó en partes por millón (ppm, 8) con respecto a tetrametilsilano. Los espectros de masas se producen con ionización por electropulverización (ESI) mediante un espectrómetro de masas Waters LCT TOF (Waters, EE.UU). Los cromatógrafos de HPLC se registraron en una cromatografía líquida Agilent 1200 (Agilent, EE.UU, columna: Ultimate 4,6 mmx50 mm, 5 pM, fase móvil A: ácido fórmico al 0,1% en agua; fase móvil B: acetonitrilo). Las reacciones de microondas se llevaron a cabo en un sintetizador de microondas Initiator 2.5 (Biotage, Suecia).
Ejemplo 1. Preparación de N-ciclohexil-2-[(2-imidazol-1-il-acetil)-tiofen-2-ilmetil-amino]-2-o-tolM-acetamida (compuesto 204) y su sal de HCl. Se preparó el compuesto 204 de acuerdo con el esquema 1 anterior, usando el protocolo siguiente.
Figure imgf000074_0001
Etapa A: Compuesto 204. Se agitó a TA una mezcla de 2-metil-benzaldehído (193 mg, 1,61 mmol) y tiofen-2-ilmetilamina (182 mg, 1,61 mmol) en MeOH (4 ml) durante 30 minutos. Se añadió ácido imidazol-1-il-acético (202 mg, 1,61 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Después se añadió isocianuro de ciclohexilo (176 mg, 1,61 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. El precipitado se filtró y se lavó con MeOH para proporcionar el producto deseado (463 mg, 64 % de rendimiento). Rm N 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,15-8,01 (m, 1H), 7,62-7,52 (m, 1H), 7,31-6,69 (m, 9H), 6,24 (s, 1H), 5,65-4,66 (m, 4H), 2,60 (m, 1H), 2,20-2,05 (m, 3H), 1,76-1,51 (m, 5H), 1,29-0,83 (m, 5H); MS: 451,2 (M+1)+.
Etapa B: Compuesto 204 sal de HCl. Se agitó a temperatura ambiente el compuesto 204 (460 mg, 1,02 mmol) en HCl/Et2O (5 M, 20 ml) durante 3 horas. La mezcla resultante se concentró y el sólido se trató con Et2O para dar la sal de HCl (350 mg, 70 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 814,43 (s, 1H), 9,15-9,04 (m, 1H), 8,28-8,05 (m, 1H), 7,64-6,23 (m, 10H), 5,95-4,41 (m, 4H), 3,60 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,74-1,51 (m, 5H), 1,30-0,71 (m, 5H); MS: 451,1 (M+1)+.
Los análogos siguientes se sintetizaron mediante el procedimiento expuesto en el esquema 1, usando el aldehído de R2(a), la amina de R3(b ), el ácido carboxílico de R4(c) y el ciano de R1 (d) apropiados, usando los reactivos y disolventes expuestos en la etapa A anterior y purificados mediante diversos métodos incluyendo TLC, cromatografía, HPLC o HPLC quiral. La sal de HCl correspondiente se preparó como se indica en la etapa B anterior.
Compuesto 361
Figure imgf000074_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 87,76 (a, 1H), 7,16-7,09 (m, 4H), 6,93-6,78 (m, 3H), 6,50 (m, 1H), 6,37 (d, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,29 (d, 1H), 3,88 (dc, 2H), 2,39 (s, 3H); MS: 504,1 (M+1)+.
Compuesto 342
Figure imgf000075_0001
RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4): 87,66 (d, 2H), 7,17-6,95 (m, 4H), 6,86-6,67 (m, 4H), 6,49 (m, 1H), 6,28 (S, 1H), 3,84 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,95-1,74 (m, 6H), 1,52-1,34 (m, 2H); MS: 529,2 (M+1)+.
Compuesto 379
Figure imgf000075_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,60 (m, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 4,8), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,19-7,05 (s, 4H), 6,90 (t, 1H, J = 4,0), 6,67-6,56 (m, 4H), 6,24 (s, 1H), 4,11 (a, 1H), 3,96 (dd, 1H, J = 15,2, 3,2), 3,62 (dd, 1H, J = 15,2, 3,2), 2,95 (a, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,31-1,18 (m, 4H); MS: 500,7 (M+1)+.
Compuesto 17
Figure imgf000075_0003
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 7,22-7,09 (m, 9H), 6,89-6,86 (m, 1H), 6,71-6,70 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,73-5,70 (d, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 1,58-1,54 (m, 5H), 1,40-1,35 (m, 2H); 419,1 (M+1)+. Compuesto 333 (sal de HCl)
Figure imgf000075_0004
RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4): 88,12 (a, 1H), 7,82 (a, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,16-6,82 (m, 7H), 6,35 (s, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,33 (a, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,30-2,27 (m, 2H), 1,75-1,68 (m, 2H), 1,37-1,29 (m, 2H), 0,46 (c, 1H), 0,01 (c, 1H); MS: 491,2 (M+1)+.
Compuesto 268
Figure imgf000076_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,22-7,99 (m, 2H), 7,37-7,35 (d, 1H, J=6,8), 7,29-6,62 (m, 8H), 6,18 (s, 1H), 4,66­ 4,61 (m, 1H), 4,37-4,30 (m, 1H), 3,61 (s, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,09-2,01 (m, 3H), 1,73-1,52 (m, 5H), 1,25-0,95 (m, 5H); MS: 523,0 (M+1)+.
Compuesto 227
Figure imgf000076_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,03 (s, 1H), 7,85 (dr, 1H), 7,44-7,42 (d, 2H, J=8,8), 7,12-6,99 (m, 4H), 6,89-6,73 (m, 4H), 6,56-6,54 (d, 2H, J=8,8), 6,22 (s, 1H), 3,86-3,80 (m, 1H), 3,63-3,61 (m, 1H), 3,44-3,40 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,76-1,52 (m, 5H), 1,29-0,96 (m, 5H); MS: 499,2 (M+1)+.
Compuesto 228
Figure imgf000076_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,16-8,00 (m, 1H), 7,51-7,41 (m, 2H), 7,33-7,17 (m, 4H), 7,08-6,93 (m, 1H), 6,81 -6,78 (m, 1H), 6,67-6,54 (m, 3H), 6,29-5,66 (m, 1H), 5,04-4,85 (m, 1H), 4,72-4,42 (m, 1H), 4,27-4,06 (m, 1H), 3,90­ 3,77 (m, 1H), 3,61 (s, 1H), 2,22-2,01 (m, 3H), 1,75-1,52 (m, 5H), 1,29-1,09 (m, 5H); MS: 501,2 (M+1)+.
Compuesto 329
Figure imgf000077_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,05-8,01 (m, 2H), 7,89-7,71 (m, 2H), 7,28-7,03 (m, 4H), 6,89-6,86 (m, 1H), 6,74­ 6,72 (d, 1H, J=7,2), 6,19 (s, 1H), 5,20-5,16 (d, 1H, J=15,6), 4,92-4,89 (m, 1H), 3,63-3,61 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,70­ 1,51 (m, 5H), 1,27-0,94 (m, 5H); MS: 450,2 (M+1)+.
Compuesto 42
Figure imgf000077_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 57,92 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,35-7,33 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 2H), 6,98 (t, 2H, J=7,5 Hz), 6,91-6,82 (m, 1H), 6,79 (t, 1H, J=7,5 Hz), 6,69-6,66 (m, 2H), 6,55-6,50 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,65-3,45 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,77-1,51 (m, 5H), 1,25-0,93 (m, 5H); MS: 447,2 (M+1)+.
Compuesto 113
Figure imgf000077_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 57,99-7,40 (m, 1H), 7,37 (d, 1H, J=6,6 Hz), 7,23 (a, 4H), 6,94-6,89 (m, 2H), 5,66 (s, 1H), 4,00-3,90 (m, 2H), 3,57 (s, 1H), 3,00 (s, 1H), 2,27-1,91 (m, 5H), 1,71-1,31 (m, 6H), 1,26-0,63 (m, 12H); MS: 451,64 (M-1)-.
Compuesto 166
Figure imgf000077_0004
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,09 (d, 2H, J=7,5 Hz), 7,43 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,36-7,34 (m, 1H), 7,11-7,04 (m, 2H), 6,95-6,90 (m, 2H), 6,80-6,78 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 5,89 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 3,73-3,35 (m, 6H), 2,26 (s, 3H), 1,74-1,50 (m, 5H), 1,34-1,08 (m, 5H); MS: 451,2 (M+1)+.
Compuesto 205
Figure imgf000078_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,11-8,08 (m, 2H), 7,76-7,74 (m, 2H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,50-7,49 (m, 1H), 7,46­ 7,42 (m, 1H), 7,27 (d, 1H, J=5,7 Hz), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 6,88 (d, 1H, J=5,7 Hz), 6,26-6,24 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 5,28-4,90 (m, 2H), 3,63-3,60 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,76-1,49 (m, 5H), 1,27-1,06 (m, 5H); MS: 503,2 (M+1)+.
Compuesto 15
Figure imgf000078_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 7,15-6,72 (m, 10H), 6,40 (s, 1H), 5,38-5,36 (m, 1H), 3,85-3,81 (m, 1H), 3,65 (s, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,97-1,56 (m, 5H), 1,36-0,96 (m, 5H); MS: 465,2 (M+1)+.
Compuesto 230
Figure imgf000078_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,02-7,99 (d, 2H), 7,09-6,69 (m, 7H), 6,20 (s, 1H), 3,83-3,57 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,73-1,19 (m, 18H); MS: 467,3 (M+1)+.
Compuesto 214
Figure imgf000078_0004
RMN 1H (300 MHz, D M SO -d6): 8 8,05-8,03 (d, 2H), 7,33-6,72 (m, 11H), 6,25 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 3 ,99-3,95 (d, 1H), 3 ,73-3,69 (d, 1H), 3 ,67-3,62 (m, 1H), 2 ,35 (s, 3H), 1,79-1,53 (m, 5H), 1,30-0,97 (m, 5H); MS: 507,2 (M 1)+.
Compuesto 176
Figure imgf000079_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,22-7,99 (m, 1H), 7,31-6,71 (m, 9H), 6,25 (s, 1H), 5,68-4,71 (m, 4H), 3,61-3,57 (m, 1H), 2,22-2,01 (m, 6H), 1,76-1,51 (m, 5H), 1,30-0,95 (m, 5H); MS: 465,2 (M+1)+.
Compuesto 204
Figure imgf000079_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,15-8,01 (m, 1H), 7,62-7,52 (m, 1H), 7,31-6,69 (m, 9H), 6,24 (s, 1H), 5,65-4,66 (m, 4H), 2,60 (m, 1H), 2,20-2,05 (m, 3H), 1,76-1,51 (m, 5H), 1,29-0,83 (m, 5H); MS: 451,2 (M+1)+.
Compuesto 13
Figure imgf000079_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 57,49-6,80 (m, 9H), 6,65 (s, 1H), 6,11 -5,95 (m, 1H), 5,94-5,39 (m, 1H), 3,80-3,74 (m, 1H), 3,56 (s, 1H), 2,10 (s, 1.5H), 1,84 (s, 1.5H), 1,93-1,52 (m, 5H), 1,39-1,01 (m, 5H); MS: 465,2 (M+1)+.
Compuesto 243
Figure imgf000079_0004
RMN 1H (400 MHz, DM SO-d6): 5 7 ,97-7,80 (m, 2H), 7,37-6,26 (m, 13H), 3,71 (s, 3H), 3 ,62-3,50 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,75-1,51 (m, 5H), 1,28-0,94 (m, 5H); MS: 512,2 (M 1)+.
Compuesto 305
Figure imgf000080_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,42-8,41 (d, 1H, J=4,0 MHz), 8,01 (s, 1H), 7,67-7,66 (m, 2H), 7,23-6,25 (m, 10H), 3,67-3,54 (m, 2H), 3,17 (d, 1H, J=4,8 MHz), 2,38 (s, 3H), 1,77-1,52 (m, 5H), 1,29-0,87 (m, 5H); MS: 460,1 (M+1)+. Compuesto 311
Figure imgf000080_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,44-8,43 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,25-6,53 (m, 9H), 6,24 (s, 1H), 3,62­ 3,35 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,72-1,52 (m, 5H), 1,23-0,93 (m, 5H); MS: 460,1 (M+1)+.
Compuesto 294
Figure imgf000080_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,39 (s, 1H), 8,05-7,87 (m, 3H), 7,36-6,58 (m, 7H), 6,19 (s, 1H), 4,96-4,70 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,74-1,52 (m, 5H), 1,28-0,93 (m, 5H); MS: 450,1 (M+1)+.
Compuesto 320
Figure imgf000080_0004
RMN 1H (400 MHz, D M SO -d6): 8 8 ,98 (d, 1H, J=1,6 MHz), 8 ,19-8,17 (d, 1H, J=7,2 MHz), 7,62-6,69 (m, 9H), 6,31 (s, 1H), 3 ,67-3,52 (m, 3H), 1,74-1,55 (m, 5H), 1,29-0,99 (m, 5H); MS: 470,0 (M+1)+.
Compuesto 312
Figure imgf000081_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 68,22 (d, 1H, J=4,8 MHz), 7,75 (s, 1H), 7,26-6,71 (m, 9H), 6,27 (s, 1H), 4,75-4,39 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,75-1,54 (m, 5H), 1,27-0,99 (m, 5H); MS: 467,1 (M+1)+.
Compuesto 46
Figure imgf000081_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 68,12-8,07 (m, 1H), 8,02 (d, 1H, J=6,9 Hz), 7,36-6,66 (m, 10H), 6,31 (s, 1H), 4,09­ 4,02 (m, 1 H), 3,54 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,86-1,14 (m, 8H); MS: 451,1 (M+1)+.
Compuesto 47
Figure imgf000081_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 68,19 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,95-7,94 (m, 1H), 7,36-6,73 (m, 10H), 6,35 (s, 1H), 4,08­ 4,02 (m, 1 H), 3,55 (s, 2H), 1,85-1,15 (m, 8H); MS: 455,1 (M+1)+.
Compuesto 2
Figure imgf000081_0004
RMN 1H (300 MHz, D M SO-d6): 6 8,22 (d, 1H, J=7,2 Hz), 8 ,05-7,99 (m, 1H), 7,37-6,75 (m, 10H), 6,49 (s, 1H), 4 ,08­ 4,02 (m, 1 H), 3,56 (s, 2H), 1,84-1,16 (m, 8H); MS: 471,1 (M+1)+.
Compuesto 48
Figure imgf000082_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,09 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,90-7,89 (m, 1H), 7,36-6,72 (m, 11H), 5,99 (s, 1H), 4,05­ 4,02 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 1,77-1,21 (m, 8H); MS: 437,1 (M+1)+.
Compuesto 49
Figure imgf000082_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,00 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,36-6,60 (m, 11H), 6,03 (s, 1H), 3,60-3,56 (m, 6H), 1,71­ 1,56 (m, 5H), 1,24-0,93 (m, 5H); MS: 481,1 (M+1)+.
Compuesto 50
Figure imgf000082_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,05 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,36-6,73 (m, 11H), 6,05 (s, 1H), 3,58-3,56 (m, 3H), 1,72­ 1,50 (m, 5H), 1,20-0,91 (m, 5H); MS: 469,1 (M+1)+.
Compuesto 51
Figure imgf000082_0004
RMN 1H (300 MHz, D M SO -d6): 8 8,08 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,36-6,71 (m, 9H), 6 ,32 (s, 1H), 3 ,59-3,56 (m, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,73-1,48 (m, 5H), 1,25-1,02 (m, 5H); MS: 471,1 (M 1)+.
Compuesto 115
Figure imgf000083_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,08 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,36-6,73 (m, 11H), 6,04 (s, 1H), 3,60-3,57 (m, 3H), 1,71 -1,55 (m, 5H), 1,25-1,01 (m, 5H); MS: 529,1 (M+1)+.
Compuesto 89
Figure imgf000083_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 57,98 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,36-6,73 (m, 11H), 6,03 (s, 1H), 3,58-3,56 (m, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,71 -1,46 (m, 5H), 1,25-0,94 (m, 5H); MS: 465,2 (M+1)+.
Compuesto 91
Figure imgf000083_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 59,24 (s, 1H), 8,01-7,98 (m, 1H), 7,36-6,47 (m, 11H), 5,98 (s, 1H), 3,58-3,54 (m, 3H), 1,71-1,50 (m, 5H), 1,24-0,97 (m, 5H); MS: 467,1 (M+1)+.
Compuesto 62
Figure imgf000083_0004
RMN 1H (300 MHz, D M SO -d6): 5 8,15 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,98-7,95 (m, 1H), 7,46-6,76 (m, 10H), 6,47 (s, 1H), 3 ,65­ 3,51 (m, 3H), 1,66-1,52 (m, 5H), 1,23-0,91 (m, 5H); MS: 496,1 (M 1)+.
Compuesto 92
Figure imgf000084_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 89,32 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,35-6,47 (m, 11H), 5,95 (s, 1 H), 3,55-3,53 (m, 3H), 1,77-1,55 (m, 5H), 1,24-0,96 (m, 5H); MS: 467,1 (M+1)+.
Compuesto 65
Figure imgf000084_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 87,98 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,36-6,27 (m, 11H), 5,75 (s, 1H), 3,62-3,57 (m, 3H), 2,74­ 2,64 (m, 2H), 1,74-1,48 (m, 5H), 1,28-0,95 (m, 8H); MS: 479,2 (M+1)+.
Compuesto 116
Figure imgf000084_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,04 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,37-6,63 (m, 11H), 6,24 (s, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,64-3,54 (m, 3H), 1,74-1,50 (m, 5H), 1,26-0,97 (m, 5H); MS: 481,2 (M+1)+.
Compuesto 94
Figure imgf000084_0004
RMN 1H (300 MHz, DM SO-d6): 8 8 ,10 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,37-6,71 (m, 10H), 6,29 (s, 1H), 3 ,59-3,55 (m, 3H), 1 ,75­ 1,56 (m, 5H), 1,24-1,03 (m, 5H); MS: 457,1 (M+1)+.
Compuesto 127
Figure imgf000085_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,13 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,36-6,64 (m, 10H), 6,26 (s, 1H), 3,69-3,57 (m, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,74-1,50 (m, 5H), 1,23-1,00 (m, 5H); MS: 483,1 (M+1)+.
Compuesto 128
Figure imgf000085_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,19 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,36-6,34 (m, 10H), 6,25 (s, 1H), 3,64-3,58 (m, 3H), 3,51 (s, 3H), 1,75-1,50 (m, 5H), 1,26-0,99 (m, 5H); MS: 499,1 (M+1)+.
Compuesto 203
Figure imgf000085_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 12,05 (s, 1H), 8,33-8,31 (m, 1H), 8,13-7,76 (m, 2H), 7,31-6,61 (m, 10H), 6,26 (s, 1H), 3,66-3,37 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,73-1,50 (m, 5H), 1,23-0,95 (m, 5H); MS: 499,2 (M+1)+.
Compuesto 213
Figure imgf000085_0004
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 12,03 (s, 1H), 8,33-7,96 (m, 3H), 7,50-5,66 (m, 10H), 5,00-3,87 (m, 4H), 3,79 (m, 1H), 2,19 (s, 1.5H), 1,78-1,51 (m, 6.5H), 1,29-1,04 (m, 5H); MS: 501,2 (M+1)+.
Compuesto 261
Figure imgf000086_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,02 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,27-6,63 (m, 12H), 6,26 (s, 1H), 3,73-3,51 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,74-1,52 (m, 5H), 1,27-0,93 (m, 5H); MS: 499,1 (M+1)+.
Compuesto 269
Figure imgf000086_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,52 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,47-6,75 (m, 12H), 6,41 (s, 1H), 3,78-3,76 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,91-1,56 (m, 5H), 1,35-0,85 (m, 5H); MS: 513,1 (M+1)+.
Compuesto 223
Figure imgf000086_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 514,30-14,24 (m, 1H), 8,03-6,83 (m, 13H), 6,17 (s, 1H), 5,03-4,66 (m, 2H), 3,89-3,52 (m, 4H), 2,49-2,37 (m, 6H), 1,75-1,71 (m, 5H), 1,25-1,06 (m, 5H); MS: 525,3 (M+1)+.
Compuesto 275
Figure imgf000086_0004
RMN 1H (400 MHz, D M SO-d6): 5 11,40 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8 ,01-6,72 (m, 12H), 6,27 (s, 1H), 3 ,66-3,17 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,73-1,52 (m, 5H), 1,28-0,95 (m, 5H); MS: 499,1 (M 1)+.
Compuesto 276
Figure imgf000087_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 14,92 (d, 1H, J=1,6 MHz), 12,74 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,25-6,72 (m, 12H), 6,25 (s, 1H), 3,77-3,53 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,73-1,52 (m, 5H), 1,27-0,97 (m, 5H); MS: 499,1 (M+1)+.
Compuesto 283
Figure imgf000087_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,87 (s, 1H), 7,95-6,23 (m, 15H), 3,75-3,50 (m, 2H), 2,41 (s, 1,43 H), 2,13 (s, 1.59H), 1,77-1,54 (m, 5H), 1,39-1,09 (m, 8H); MS: 512,2 (M+1)+.
Compuesto 304
Figure imgf000087_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,12 (d, 1H, J=7,6 MHz), 7,87 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J=3,2 MHz), 7,45 (d, 1H, J=3,2 MHz), 7,25-7,12 (m, 4H), 6,99 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, J=7,6 MHz), 6,17 (s, 1H), 5,38 (d, 2H, J=4,0 MHz), 5,10 (d, 1H, J=18,4 MHz), 4,83 (d, 1H, J=18,4 MHz), 3,61 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,76-1,51 (m, 5H), 1,29-0,99 (m, 5H); MS: 452,1 (M+1)+.
Compuesto 26
Figure imgf000087_0004
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,12 (d, 1H, J = 8), 7,36-6,62 (m, 9H), 6,23 (s, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,61­ 3,50 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,58-1,43 (m, 5H), 1,24 (m, 1H); MS: 467,1 (M+1)+.
Compuesto 43
Figure imgf000088_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,25 (d, 1H, J = 8), 7,36-6,74 (m, 9H), 6,29 (s, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,58-1,43 (m, 5H), 1,25 (m, 1H); MS: 455,1 (M+1)+.
Compuesto 44
Figure imgf000088_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,29 (d, 1H, J = 8), 7,35-6,72 (m, 9H), 6,34 (s, 1 H), 4,09 (m, 1H), 3,68-3,53 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,63-1,48 (m, 5H), 1,26 (m, 1H); MS: 471,1 (M+1)+.
Compuesto 45
Figure imgf000088_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,12 (d, 1H, J = 8), 7,35-6,72 (m, 10H), 6,06 (s, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,61-3,51 (m, 2H), 1,87-1,64 (m, 2H), 1,60-1,38 (m, 5H), 1,28 (m, 1H); MS: 437,1 (M+1)+.
Compuesto 129
Figure imgf000088_0004
RMN 1H (300 MHz, DM SO-d6): 8 8,35 (d, 1H, J = 7,5), 7,62-6,64 (m, 8H), 6,24 (s, 1H), 3,69-3,04 (m, 3H), 1,75-1,50 (m, 5H), 1,36-0,96 (m, 5H); MS: 547,0, 549,0 (M 1)+.
Compuesto 102
Figure imgf000089_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,14 (d, 1H, J = 7,5), 7,37-6,74 (m, 9H), 6,02 (s, 1H), 3,60 (m, 3H), 1,73-1,50 (m, 5H), 1,32-0,96 (m, 5H); MS: 503,1,505,1 (M+1)+.
Compuesto 103
Figure imgf000089_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,35 (d, 1H, J = 7,5), 7,41-6,74 (m, 8H), 6,30 (s, 1H), 3,66-3,52 (m, 3H), 1,73-1,50 (m, 5H), 1,32-1,02 (m, 5H); MS: 519,1,521,1 (M+1)+.
Compuesto 78
Figure imgf000089_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 87,97 (d, 1H, J = 7,5), 7,34-6,74 (m, 10H), 6,02 (s, 1H), 3,57 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,73-1,50 (m, 5H), 1,32-0,95 (m, 5H); MS: 465,2 (M+1)+.
Compuesto 80
Figure imgf000089_0004
RMN 1H (300 MHz, DM SO-d6): 8 8 ,05 (d, 1H, J = 7), 7,77-6,72 (m, 10H), 6,23 (s, 1H), 3,80 (m, 1H), 3 ,60 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,80-1,25 (m, 12H); MS: 479,2 (M+1)+.
Compuesto 67
Figure imgf000090_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ó 9,70 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 7,5), 7,35-6,44 (m, 11H), 6,20 (s, 1H), 3,60 (m, 3H), 1,70-1,50 (m, 5H), 1,24-1,00 (m, 5H); MS: 467,1 (M+1)+.
Compuesto 106
Figure imgf000090_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ó 8,22 (d, 1H, J = 7,5), 7,52-6,75 (m, 8H), 6,23 (s, 1H), 3,62 (m, 3H), 1,70-1,50 (m, 5H), 1,35-1,00 (m, 5H); MS: 505,1 (M+1)+.
Compuesto 114
Figure imgf000090_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ó 7,99 (d, 1H, J = 7,5), 7,73-6,78 (m, 8H), 6,39 (s, 1H), 3,64-3,50 (m, 3H), 1,70-1,50 (m, 5H), 1,35-1,00 (m, 5H); MS: 624,9 (M+1)+.
Compuesto 87
Figure imgf000090_0004
RMN 1H (300 MHz, DM SO-d6): ó 8,13 (d, 1H, J = 7,5), 7,35-6,73 (m, 5H), 6,30 (d, 1H, J = 3,3), 6,12 (s, 1H), 6,07 (d, 1H, J = 3,3), 3,60 (m, 3H), 1,72-1,50 (m, 5H), 1,30-1,00 (m, 5H); MS: 519,0 (M 1)+.
Compuesto 108
Figure imgf000091_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,02 (d, 1H, J = 7,5), 7,65-6,73 (m, 8H), 6,40 (s, 1H), 3,59 (m, 3H), 1,72-1,50 (m, 5H), 1,39-1,00 (m, 5H); MS: 519,1 (M+1)+.
Compuesto 130
Figure imgf000091_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 7,79 (m, 2H), 7,45-6,67 (m, 7H), 6,40 (s, 1H), 5,85-5,64 (m, 1H), 3,56 (m, 3H), 2,15-1,50 (m, 11H), 1,25-1,07 (m, 5H); MS: 479,2 (M+1)+.
Compuesto 394
Figure imgf000091_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,66 (m, 1H), 7,36-6,74 (m, 14H), 6,34 (s, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,35 (s, 3H); MS: 473,1 (M+1)+.
Compuesto 109
Figure imgf000091_0004
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 57,76 (a, 2H), 7,34-6,74 (m, 9H), 6,22 (s, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,25 (s, 9H); MS: 439,1 (M+1)+.
Compuesto 110
Figure imgf000092_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 89,63 (s, 1H), 7,36-6,76 (m, 13H), 6,50 (s, 1H), 3,64 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); MS: 471,1 (M -1)-.
Compuesto 125
Figure imgf000092_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,10 (d, 1H, J = 7,5), 7,09-6,65 (m, 12H), 6,45 (s, 1H), 4,15 (m, 3H), 3,64 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,75-1,50 (m, 5H), 1,38-1,03 (m, 5H); MS: 503,2 (M+1)+.
Compuesto 126
Figure imgf000092_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 10,80 (s, 1H), 7,96-6,70 (m, 13H), 6,28 (s, 1H), 3,64-3,42 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,75-1,50 (m, 5H), 1,34-1,03 (m, 5H); MS: 498,2 (M+1)+.
Compuesto 150
Figure imgf000092_0004
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 87,97 (d, 1H, J = 7,5), 7,74-6,74 (m, 10H), 6,26 (s, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,78-1,52 (m, 5H), 1,34-0,95 (m, 5H); MS: 465,2 (M+1)+.
Compuesto 132
Figure imgf000093_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,09 (d, 1H, J = 7,5), 7,15-6,73 (m, 11H), 6,45 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 3,64 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,70-1,52 (m, 5H), 1,34-1,03 (m, 5H); MS: 489,2 (M+1)+.
Compuesto 137
Figure imgf000093_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,07 (d, 1H, J = 7,5), 7,30-6,73 (m, 11H), 6,06 (s, 1H), 3,58 (m, 3H), 1,78-1,52 (m, 5H), 1,34-1,03 (m, 5H); MS: 469,1 (M+1)+.
Compuesto 138
Figure imgf000093_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,06 (d, 1H, J = 7,5), 7,65 (d, 1H, J = 3,2), 7,15-6,55 (m, 8H), 6,41 (s, 1H), 3,63 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,78-1,52 (m, 5H), 1,34-1,03 (m, 5H); MS: 451,1 (M+1)+.
Compuesto 139
Figure imgf000093_0004
RMN 1H (300 MHz, DM SO-d6): 5 8,19 (d, 1H, J = 7,5), 7,29-6,83 (m, 8H), 6,51 (s, 1H), 3,69 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,14 (s, 6H), 1,80-1,52 (m, 5H), 1,34-1,03 (m, 5H); MS: 464,2 (M 1)+.
Compuesto 107
Figure imgf000094_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 68,10 (d, 1H, J = 7,5), 7,30-6,87 (m, 10H), 6,74 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,60 (m, 3H), 1,70-1,52 (m, 5H), 1,34-0,95 (m, 5H); MS: 485,1,487,1 (M+1)+.
Compuesto 142
Figure imgf000094_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 68,07 (d, 1H, J = 7,5), 7,21-6,76 (m, 8H), 619 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,63 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,78-1,52 (m, 5H), 1,32-0,98 (m, 5H); MS: 393,2 (M+1)+.
Compuesto 158
Figure imgf000094_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 68,96 (s, 1H), 7,99-6,54 (m, 10H), 6,25 (s, 1H), 3,65 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,70-1,50 (m, 5H), 1,32-0,96 (m, 5H); MS: 466,2 (M+1)+.
Compuesto 104
Figure imgf000094_0004
RMN 1H (300 MHz, D M SO-d6): 6 8,25 (d, 1H, J = 7,5), 7 ,70-6,74 (m, 9H), 6,28 (s, 1H), 3,63 (m, 3H), 1,70-1,50 (m, 5H), 1,30-0,95 (m, 5H); MS: 529 ,1 ,531 ,1 (m 1)+.
Compuesto 105
Figure imgf000095_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 87,98 (d, 1H, J = 7,5), 7,76-6,77 (m, 8H), 6,46 (m, 2H), 3,62 (m, 3H), 1,74-1,50 (m, 5H), 1,32-0,96 (m, 5H); MS: 521,1 (M+1)+.
Compuesto 5
Figure imgf000095_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,28-6,74 (m, 13H), 6,26 (s, 1H), 5,28 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,57-1,23 (m, 6H); MS: 486,2 (M+1)+.
Compuesto 151
Figure imgf000095_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,05-6,78 (m, 12H), 6,19 (s, 1H), 5,58-5,15 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,69-1,53 (m, 5H), 1,32-0,96 (m, 5H); MS: 500,2 (M+1)+.
Compuesto 157
Figure imgf000095_0004
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,26-6,64 (m, 12H), 6,21 (s, 1H), 6,06-4,47 (m, 4H), 3,59 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,69-1,47 (m, 5H), 1,32-0,96 (m, 5H); MS: 502,2 (M+1)+.
Compuesto 262
Figure imgf000096_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 812,22 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,90 (d, 1H, J = 5,7), 7,46-6,74 (m, 11H), 6,40 (s, 1H), 3,78 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,87-1,60 (m, 5H), 1,34-1,07 (m, 5H); MS: 512,1 (M+1)+.
Compuesto 270
Figure imgf000096_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,50 (m, 1H), 8,68 (d, 2H, J = 4,5), 8,15 (d, 1H, J = 5,7), 7,38-6,74 (m, 9H), 6,22 (s, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,64 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,72-1,50 (m, 5H), 1,34-1,07 (m, 5H); MS: 503,1 (M+1)+.
Compuesto 284
Figure imgf000096_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,28 (d, 1H, J = 5,7), 7,55 (s, 1H), 7,29-6,79 (m, 9H), 6,37 (s, 1H), 3,69 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 1,79-1,50 (m, 5H), 1,34-1,07 (m, 5H); MS: 477,1 (M+1)+.
Compuesto 301
Figure imgf000096_0004
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,01-7,78 (m, 3H), 7,38-6,55 (m, 10H), 6,22 (s, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,70-1,50 (m, 5H), 1,34-1,00 (m, 5H); MS: 493,1 (M+1)+.
Compuesto 316
Figure imgf000097_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,01-7,88 (m, 3H), 7,35-6,46 (m, 11H), 6,22 (s, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,70-1,50 (m, 5H), 1,34-1,07 (m, 5H); MS: 475,1 (M+1)+.
Compuesto 310
Figure imgf000097_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,04-7,68 (m, 4H), 7,23-6,46 (m, 8H), 6,22 (s, 1H), 3,84-3,35 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,70-1,50 (m, 5H), 1,34-1,07 (m, 5H); MS: 493,1 (M+1)+.
Compuesto 30
Figure imgf000097_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,04-8,02 (d, 1H, J=5,7), 7,35-6,72 (m, 11H), 6,07 (s, 1H), 3,61-3,58 (m, 3H), 1,72­ 1,63 (m, 5H), 1,24-1,14 (m, 5H); MS: 451,1 (M+1)+.
Compuesto 31
Figure imgf000097_0004
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,25-8,23 (d, 1H, J=6), 7,74-6,73 (m, 10H), 6,35 (s, 1H), 3,69-3,52 (m, 3H), 1,75­ 1,51 (m, 5H), 1,30-0,97 (m, 5H); MS: 485,1 (M+1)+.
Compuesto 56
Figure imgf000098_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,38-8,32 (m, 2H), 7,73-6,68 (t, 1 H), 7,39-6,73 (m, 10H), 5,75 (s, 1 H), 3,70-3,66 (m, 1H), 1,75-1,52 (m, 5H), 1,30-1,02 (m, 5H); MS: 466,1 (M+1)+.
Compuesto 32
Figure imgf000098_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,32 (s, 1H), 8,18 (a, 1H), 7,73-7,67 (t, 1H), 7,36-6,73 (m, 10H), 6,45 (s, 1H), 3,69­ 3,66 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,76-1,57 (m, 5H), 1,28-1,03 (m, 5H); MS: 446,2 (M+1)+.
Compuesto 33
Figure imgf000098_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,32-8,28 (m, 2H), 7,71-7,69 (t, 1H), 7,39-7,36 (d, 1H, J = 7,8), 7,26-6,77 (m, 9H), 6,53 (s, 1H), 3,69-3,65 (m, 1H), 1,77-1,60 (m, 5H), 1,29-1,07 (m, 5H); MS: 450,1 (M+1)+.
Compuesto 34
Figure imgf000098_0004
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,18-8,15 (d, 1H, J=6,9), 7,36-7,34 (d, 1H, J=8,1), 7,24-6,84 (m, 7H), 6,74-6,73 (d, 1H, J=2,7), 6,30 (s, 1H), 3,69-3,52 (m, 3H), 1,74-1,51 (m, 5H), 1,29-0,97 (m, 5H); MS: 469,1 (M+1)+.
Compuesto 98
Figure imgf000099_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,38-8,35 (d, 1H, J=8,1), 7,79-7,77 (d, 1H, J=7,5), 7,42-6,63 (m, 10H), 6,35 (s, 1H), 3,58-3,49 (m, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,77-1,51 (m, 5H), 1,27-0,88 (m, 5H); MS: 525,1 (M+1)+.
Compuesto 117
Figure imgf000099_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 57,99-7,95 (a, 1H), 7,36-6,47 (m, 9H), 6,23 (s, 1H), 3,66-3,48 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,77-1,51 (m, 5H), 1,29-0,98 (m, 5H); MS: 495,1 (M+1)+.
Compuesto 99
Figure imgf000099_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 57,92-7,89 (d, 1H, J=7,5), 7,71 (a, 1H), 7,35-7,33 (b, 1H, J=6,3), 7,09-6,31 (m, 8H), 6,22 (s, 1H), 3,61-3,45 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,22-1,96 (m, 3H), 1,77-1,51 (m, 5H), 1,29-0,92 (m, 5H); MS: 461,2 (M+1)+.
Compuesto 118
Figure imgf000100_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,05-8,02 (d, 1H, J=8,1), 7,90-7,61 (a, 1H), 7,11-6,97 (m, 4H), 6,87-6,82 (t, 1H), 6,72-6,70 (d, 1H, J=7,5), 6,21 (s, 1H), 4,17-3,88 (c, 2H), 3,65-3,61 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,79-1,52 (m, 5H), 1,30-0,96 (m, 5H); MS: 417,1 (M+1)+.
Compuesto 101
Figure imgf000100_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 87,97-5,98 (m, 11H), 5,89 (s, 1H), 3,69-3,53 (m, 3H), 2,36-2,33 (m, 3H), 1,77-1,53 (m, 5H), 1,29-0,95 (m, 5H); MS: 491,2 (M+1)+.
Compuesto 100
Figure imgf000100_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 87,96-7,94 (d, 1H, J=7,5), 7,35-7,33 (m, 1H), 7,14-7,01 (m, 8H), 6,91-6,88 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,59-3,50 (m, 3H), 1,76-1,51 (m, 5H), 1,28-0,95 (m, 5H); MS: 433,2 (M+1)+.
Compuesto 251
Figure imgf000101_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,03-8,02 (d, 1H, J=4,2), 7,10-6,70 (m, 6H), 6,21 (s, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,70-3,54 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 1,82-1,53 (m, 7H), 1,29-0,96 (m, 5H); MS: 469,2 (M+1)+.
Compuesto 222
Figure imgf000101_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,04-8,01 (d, 1H, J=7,5H), 7,40-6,70 (m, 10H), 6,24 (s, 1H), 4,50-4,49 (m, 2H), 4,01 -4,62 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,80-1,52 (m, 5H), 1,31 -0,96 (m, 5H); MS: 507,2 (M+1)+.
Compuesto 229
Figure imgf000101_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,51-8,48 (m, 2H), 8,04-8,02 (d, 1H, J=7,2H), 7,27-7,25 (d, 2H, J = 6), 7,10-6,70 (m, 6H), 6,24 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,08-3,77 (m, 2H), 3,63-3,62 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,80-1,52 (m, 5H), 1,30-0,96 (m, 5H); MS: 490,2 (M+1)+.
Compuesto 233
Figure imgf000102_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,49-8,48 (m, 2H), 8,06-8,04 (m, 1H), 7,70-7,68 (d, 1H, J=5,7), 7,37-6,72 (m, 6H), 6,25 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,04-3,74 (m, 2H), 3,65-3,63 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,80-1,52 (m, 5H), 1,30-0,96 (m, 5H); MS: 490,2 (M+1)+.
Compuesto 234
Figure imgf000102_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,05-8,03 (d, 1H, J=7,2), 7,37-6,71 (m, 10H), 6,24 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,03-3,72 (m, 2H), 3,63-3,62 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,80-1,52 (m, 5H), 1,31 -0,96 (m, 5H); MS: 507,2 (M+1)+.
Compuesto 235
Figure imgf000102_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,03-8,00 (d, 1H, J=7,8), 7,10-6,69 (m, 7H), 6,20 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,06-3,76 (m, 2H), 3,63-3,60 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,89-1,49 (m, 9H), 1,30-0,95 (m, 9H); MS: 499,2 (M+1)+.
Compuesto 259
Figure imgf000103_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,02-8,01 (d, 1H, J=4,8), 7,10-6,70 (m, 7H), 6,21 (s, 1H), 3,96-3,61 (m, 5H), 3,42­ 3,38 (m, 1H), 3,27-3,22 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,79-1,53 (m, 7H), 1,30-0,96 (m, 7H); MS: 483,1 (M+1)+.
Compuesto 273
Figure imgf000103_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,01 (s, 1H), 7,90-7,86 (m, 2H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,13-6,48 (m, 8H), 6,21 (s, 1H), 4,67-4,35 (m, 2H), 3,62-3,60 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,72-1,52 (m, 5H), 1,28-0,96 (m, 5H); MS: 477,1 (M+1)+.
Compuesto 274
Figure imgf000103_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,35 (s, 1H), 8,05-8,03 (a, 1H), 7,83-7,81 (d, 1H, J=6,6), 7,45-6,75 (m, 8H), 6,20 (s, 1H), 4,91-4,46 (m, 2H), 3,63-3,61 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,28 (s, 4H), 1,74-1,52 (m, 5H), 1,29-0,95 (m, 5H); MS: 539,3 (M+1)+.
Compuesto 281
Figure imgf000104_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,47 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 1H), 7,37-6,71 (m, 9H), 6,24 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,09-3,80 (m, 2H), 3,64-3,63 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,79-1,52 (m, 5H), 1,29-0,96 (m, 5H); MS: 490,1 (M+1)+. Compuesto 282
Figure imgf000104_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,64 (s, 1H), 8,57 (s, 2H), 8,05-8,03 (m, 1H), 7,79 (a, 1H), 7,10-6,71 (m, 6H), 6,24 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,14-3,85 (m, 2H), 3,64-3,63 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,79-1,52 (m, 5H), 1,29-0,96 (m, 5H); MS: 491,1 (M+1)+.
Compuesto 303
Figure imgf000104_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,38 (s, 1H), 8,01-8,00 (m, 1H), 7,88 (a, 1H), 7,35-6,70 (m, 8H), 6,20 (s, 1H), 4,82­ 4,56 (m, 2H), 3,61-3,59 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,28 (s, 4H), 1,70-1,51 (m, 5H), 1,27-0,95 (m, 5H); MS: 544,1 (M+1)+. Compuesto 35
Figure imgf000104_0004
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,15-8,13 (d, 1H, J = 8,4), 8,02-7,99 (d, 1H, J = 1,2), 7,99-6,74 (m, 10H), 6,49 (s, 1H), 3,61-3,56 (m, 3H), 1,75-1,51 (m, 5H), 1,32-1,0,85 (m, 5H); MS: 485,1 (M+1)+.
Compuesto 36
Figure imgf000105_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,02-7,99 (d, 1H, J = 7,5), 7,92-7,89 (t, 1H), 7,35-6,88 (m, 9H), 6,72 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 3,61 -3,52 (m, 3H), 1,77-1,50 (m, 5H), 1,28-0,88 (m, 5H); MS: 451,1 (M+1)+.
Compuesto 73
Figure imgf000105_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,05-7,35 (m, 2H), 7,11-6,88 (m, 9H), 6,24 (s, 2H), 3,67-3,58 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,78-1,51 (m, 5H), 1,29-0,85 (m, 5H); MS: 561,0 (M+1)+.
Compuesto 60
Figure imgf000105_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 8,25-6,60 (m, 13H), 6,53 (s, 1H), 3,75-3,35 (s, 1H), 2,49-1,52 (m, 5H), 1,31-0,89 (m, 5H); MS: 450,1 (M+1)+.
Compuesto 39
Figure imgf000105_0004
RMN 1H (300 MHz, DM SO-d6): 5 8,10-8,09 (d, 1H, J = 2,1), 7,96-7,93 (d, 1H, J = 7,5), 7,36-7,35 (d, 1H, J = 1,2), 7,33-6,67 (m, 8H), 6,32 (s, 1H), 3,75-3,54 (m, 3H), 2,37 (m, 3H), 1,89-1,56 (m, 5H), 1,24-1,19 (m, 5H); MS: 465,2 (M+1)+.
Compuesto 111
Figure imgf000106_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,28-8,26 (d, 1H, J = 10,2), 8,04-8,02 (d, 1H J = 7,5), 7,36-6,63 (m, 9H), 6,29 (s, 1H), 3,67-3,55(m, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,714-1,56 (m, 5H), 1,25-1,15 (m, 5H); MS: 448,2 (M+1)+.
Compuesto 112
Figure imgf000106_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 10,1-9,65 (m, 1H), 7,05-6,74 (m, 11H), 6,20 (s, 1H), 3,59-3,52 (m, 3H), 2,50-2,26 (m, 5H), 1,25 (m, 12H); MS: 518,2 (M+1)+.
Compuesto 122
Figure imgf000106_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,05-8,03 (m, 2H), 7,48-6,67 (m, 10H), 6,28 (s, 1H), 3,69-3,52 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,79-1,52 (m, 5H), 1,30-0,95 (m, 5H); MS: 515,2 (M+1)+.
Compuesto 123
Figure imgf000106_0004
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 87,91-7,82 (m, 1H), 7,66-7,33 (m, 2H), 7,07-6,68 (m, 10H), 6,22 (s, 1H), 6,15-5,85 (m, 1H), 3,72-3,50 (m, 7H), 3,00-2,68 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,78-1,52 (m, 5H), 1,29-0,94 (m, 5H); MS: 532,2 (M+1)+. Compuesto 131
Figure imgf000107_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,00-7,98 (m, 2H), 7,69-7,67 (d, 1H, J = 7,5), 7,35-6,77 (m, 9H), 6,29 (s, 1H), 3,66­ 3,31 (m, 3H), 2,50-2,24 (m, 6H), 1,79-1,52 (m, 5H), 1,30-0,97 (m, 5H); MS: 489,2 (M+1)+.
Compuesto 140
Figure imgf000107_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,01-7,85 (m, 2H), 7,36-6,68 (m, 10H), 6,25 (s, 1H), 3,66-3,32 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,78-1,52 (m, 5H), 1,30-0,97 (m, 5H); MS: 481,1 (M+1)+.
Compuesto 124
Figure imgf000107_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 87,91 (s, 1H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,07-6,67 (m, 8H), 6,23-6,01 (m, 2H), 3,67-3,42 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 1,78-1,52 (m, 5H), 1,29-0,94 (m, 5H); MS: 477,2 (M+1)+.
Compuesto 149
Figure imgf000107_0004
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 57,86 (s, 1H), 7,35-7,3 (m, 2H), 7,08-6,70 (m, 7H), 6,19 (s, 1H), 6,05-5,95 (m, 1H), 4,15-4,06 (m, 4H), 3,65-3,48 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,71-1,51 (m, 5H), 1,29-0,93 (m, 5H); MS: 505,2 (M+1)+.
Compuesto 144
Figure imgf000108_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 57,91-7,88 (d, 1H, J = 7,8), 7,34-7,33 (s, 1H), 7,09-6,68 (m, 10H), 6,24 (s, 1H), 3,60­ 3,31 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,77-1,51 (m, 5H), 1,29-0,93 (m, 5H); MS: 462,2 (M+1)+.
Compuesto 145
Figure imgf000108_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 57,96-7,93 (d, 2H, J = 6,9), 7,35-7,33 (m, 1H), 7,11-6,65 (m, 8H), 6,24 (s, 1H), 3,65­ 3,47 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,78-1,51 (m, 5H), 1,29-0,98 (m, 5H); MS: 465,2 (M+1)+.
Compuesto 146
Figure imgf000108_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,21-7,99 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,09-6,71 (m, 8H), 6,25 (s, 1H), 3,68-3,62 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,78-1,52 (m, 5H), 1,30-0,94 (m, 5H); MS: 527,1 (M+1)+.
Compuesto 147
Figure imgf000108_0004
RMN 1H (300 MHz, DM SO-d6): 5 8,34-8,31 (m, 1H), 7,84-7,82 (d, 1H, J = 7,5), 7,36-6,64 (m, 10H), 6,37 (s, 1H), 3,33-3,49 (m, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,75-1,49 (m, 5H), 1,35-0,78 (m, 5H); MS: 481,1 (M+1)+.
Compuesto 148
Figure imgf000109_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 57,98-7,96 (d, 2H, J = 7,5), 7,36-7,34 (m, 2H), 7,11-6,67 (m, 8H), 6,24 (s, 1H), 3,66­ 3,31 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,78-1,51 (m, 5H), 1,29-0,97 (m, 5H); MS: 481,1 (M+1)+.
Compuesto 238
Figure imgf000109_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 510,82 (s, 1H), 8,10-8,07 (d, 1H, J = 7,8), 7,52-6,58 (m, 10H), 6,14 (s, 1H), 5,87-5,86 (d, 1H, J = 2,1), 3,61-3,37 (m, 6H), 2,28 (s, 3H), 1,70-1,64 (m, 5H), 1,29-1,06 (m, 5H); MS: 484,3 (M+1)+.
Compuesto 244
Figure imgf000109_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,11-8,09 (d, 1H, J = 7,6), 7,44 (s, 1H), 7,37-7,34 (m, 2H), 7,11-6,75 (m, 7H), 6,12 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,62-3,51 (m, 6H), 2,28 (s, 3H), 1,63-1,50 (m, 5H), 1,47-1,09 (m, 5H); MS: 498,3 (M+1)+.
Compuesto 307
Figure imgf000109_0004
RMN 1H (300 MHz, DM SO -d6): 5 8,98-8,97 (d, 1H, J = 1,6), 8 ,27-8,25 (d, 1H, J = 6,0), 7,69 (s, 1H), 7,39-6,76 (m, 8H), 6,35 (s, 1H), 3 ,67-3,53 (m, 3H), 1,76-1,52 (m, 5H), 1,29-0,98 (m, 5H); MS: 486,0 (M+1)+.
Compuesto 8
Figure imgf000110_0001
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 57,26-6,72 (m, 10H), 6,39 (s, 1H), 5,45 (m, 1H), 4,28-4,25 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,97-1,93 (m, 2H), 1,58-1,51 (m, 4H), 1,27-1,25 (m, 2H); MS: 451,1 (M+1)+.
Compuesto 4
Figure imgf000110_0002
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 58,41-8,35 (m, 1H), 7,56-6,92 (m, 13H), 6,65 (s, 1H), 3,94 (m, 1H), 2,15-1,85 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 2H), 1,42-1,11 (m, 6H); MS: 448,1 (M+1)+.
Compuesto 10
Figure imgf000110_0003
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 57,84-7,75 (m, 3H), 7,62-7,48 (m, 3H), 7,23-6,73 (m, 6H), 6,25 (s, 1H), 5,53-5,50 (m, 1H), 5,43-5,39 (m, 1H), 3,77-3,74 (m, 1H), 3,50-3,49 (m, 2H), 1,92-1,59 (m, 4H), 1,54-0,95 (m, 6H); MS: 542,2 (M+1)+.
Compuesto 28
Figure imgf000110_0004
RMN 1H (300 MHz, CDCls): 57,81-7,78 (m, 2H), 7,69-7,49 (m, 4H), 7,11-7,09 (m, 2H), 6,91-6,83 (m, 2H), 6,66-6,63 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,74-5,72 (m, 1H), 5,35 (d, 1H, J=8,1 MHz), 4,20-4,18 (m, 1H), 3,51-3,46 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,94-1,89 (m, 2H), 1,55-1,50 (m, 4H), 1,27-1,22 (m, 2H); MS: 524,1 (M+1)+.
Compuesto 29
Figure imgf000111_0001
RMN 1H (300 MHz, CDCis): 87,81-7,78 (m, 2H), 7,59-7,48 (m, 4H), 7,11-6,81 (m, 5H), 6,66-6,63 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,73-5,69 (m, 1H), 5,26 (d, 1H, J=8,1), 3,75 (m, 1H), 3,50-3,45 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,85-1,84 (m, 2H), 1,65­ 1,55 (m, 4H), 1,34-1,25 (m, 2H), 1,08-0,98 (m, 2H); MS: 538,2 (M+1)+.
Compuesto 54
Figure imgf000111_0002
El isómero individual se aisló mediante HPLC quiral. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 87,15-6,72 (m, 10H), 6,40 (s, 1H), 5,38-5,36 (m, 1H), 3,85-3,81 (m, 1H), 3,65 (s, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,97-1,56 (m, 5H), 1,36-0,96 (m, 5H); MS: 465,2 (M+1)+.
Compuesto 164
Figure imgf000111_0003
RMN 1H (CDd3, 300 MHz), 88,34 (d, 1H, J=12,3 MHz), 7,65 (s, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 4H), 6,94-6,70 (m, 7H), 6,65 (s, 1H), 3,72 (s, 2H), 2,41 (s, 3H); MS: 366,1 (M+1)+.
Compuesto 231
Figure imgf000111_0004
RMN 1H (CDCl3, 300 MHz), 87,54 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,90-6,83 (m, 5H), 6,34 (s, 1H), 5,83 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,86-3,74 (m, 5H), 3,14 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,66-1,26 (m, 4H), 1,10-0,95 (m, 6H); MS: 530,3 (M+1)+.
Compuesto 271
Figure imgf000112_0001
RMN 1H (CDCis, 300 MHz), 87,56 (d, 1H, J=6,0 MHz), 7,15-7,07 (m, 6H), 6,92-6,87 (m, 4H), 6,76 (m, 1H), 6,45 (d, 1H, J=1,8 MHz), 6,36 (s, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,89-1,56 (m, 4H), 1,30-1,04 (m, 6H); MS: 498,1 (M+1)+.
Compuesto 297
Figure imgf000112_0002
RMN 1H (CDd3, 400 MHz), 88,11 (s, 1H), 7,27-6,79 (m, 11H), 6,44 (s, 1 H), 6,41 (s, 1H), 5,35 (d, 1H, J = 7,2), 3,84 (m, 1H), 3,64-3,52 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,65-1,57 (m, 4H), 1,34-0,89 (m, 6H); MS: 498,1 (M+1)+.
Compuesto 288 y su sal de HCL
Figure imgf000112_0003
RMN 1H (CDCÍs, 400 MHz), 88,45 (d, 1H, J=3,6), 8,19 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J=7,6), 7,24-6,75 (m, 8H), 6,38 (s, 1H), 5,33 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,49-3,46 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,98-1,61 (m, 4H), 1,33-1,07 (m, 6H); MS: 460,1 (M+1)+. Sal de HCl:
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz), 8 ppm: 8,74-8,73 (m, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,23-8,21 (m, 1H), 8,01-7,87 (m, 3H), 7,12­ 6,71 (m, 6H), 6,23 (s, 1H), 3,79-3,56 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,73-1,52 (m, 5H), 1,28-0,98 (m, 5H); MS: 460,1 (M+1)+. Compuesto 289
Figure imgf000112_0004
RMN 1H (CDd3, 400 MHz), 89,91 (s, 1H), 7,68-6,79 (m, 12H), 6,47 (s, 1H), 5,66 (m, 1H), 3,86 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,93-1,89 (m, 2H), 1,67-1,62 (m, 3H), 1,33-1,10 (m, 5H); MS: 499,1 (M+1)+.
Compuesto 295
Figure imgf000113_0001
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz), 87,23-6,77 (m, 9H), 6,05 (s, 1H), 5,38 (m, 1H), 4,35-4,33 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,93-1,52 (m, 5H), 1,33-1,10 (m, 5H); MS: 449,1 (M+1)+.
Compuesto 296
Figure imgf000113_0002
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz), 87,52-6,94 (m, 10H), 6,05 (s, 1H), 5,42 (, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,81 (m, 1H), 1,93-1,07 (m, 10H); MS: 435,1 (M+1)+.
Compuesto 232
Figure imgf000113_0003
RMN 1H (CDCl3, 300 MHz), 87,55 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,13-7,01 (m, 2H), 6,90-9,65 (m, 5H), 6,33 (s, 1H), 6,21-5,80 (m, 1H), 5,40-5,21 (m, 1H), 4,45-4,23 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,58-3,46 (m, 4H), 3,13 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,88-1,61 (m, 5H), 1,49 (s, 9H), 1,33-0,91 (m, 5H); MS: 629,4 (M+1)+.
Compuesto 287
Figure imgf000113_0004
RMN 1H (400 MHz, DM SO-d6): 8 8,02-6,71 (m, 11H), 6 ,44-6,38 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 3,92-3,90 (m, 1H), 3,61-3,57 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,77-1,52 (m, 5H), 1,29-0,96 (m, 5H); MS: 493,1 (M+1)+.
Ejemplo 2: Preparación del compuesto 160 y su sal de HCl. Se sintetizó el compuesto 160 siguiendo el esquema 2 anterior, usando el protocolo siguiente.
Figure imgf000114_0001
A una mezcla del compuesto 118 (300 mg, 0,72 mmol), 1,2,3,4-tetrahidro-quinolina (200 mg, 1,5 mmol) y Et3N (300 mg, 3 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió TBAI (266 mg, 0,72 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a la misma temperatura. La mezcla resultante se lavó con agua, solución saturada de NaHCO3, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El disolvente se evaporó al vacío y la mezcla en bruto se purificó por TLC para dar el producto deseado (120 mg, 32 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ó 7,94-7,93 (m, 2H), 7,14-6,19 (m, 10H), 3,86-3,57 (m, 3H), 3,25 (s, 2H), 2,63-2,66 (t, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,81­ 1,51 (m, 5H), 1,27-0,92 (m, 5H); MS: 514,3 (M+1)+.
Sal de HCl:
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ó 7,93 (a, 2H), 7,13-6,18 (m, 11H), 4,09 (m, 1H), 3,86-3,55 (m, 3H), 3,22 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,72-1,50 (m, 7H), 1,32-0,89 (m, 5H); MS: 514,3 (M+1)+.
Los compuestos siguientes también se sintetizaron mediante el esquema 2 siguiendo el procedimiento general expuesto anteriormente para el compuesto 118. La sal de HCl correspondiente se sintetizó siguiendo el procedimiento general expuesto en el ejemplo 1, etapa B.
Compuesto 179
Figure imgf000114_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), ó 8,08 (d, 1H, J=6,3), 7,86 (a, 0,5H), 7,15-7,00 (m, 7H), 6,70 (d, 2H, J=7,5), 6,47 (t, 1H), 6,21 (s, 1H, J=7,2), 6,24 (s, 1H), 6,21 (d, 1H, J=5,4), 3,87-3,72 (m, 4H), 3,63 (a, 0,5H), 3,57 (a, 0,4H), 3,38-3,23 (m, 3H), 2,64 (t, 2H, J=5,7), 2,37 (s, 3H), 1,81 -1,78 (m, 2H), 1,71 -1,66 (a, 2H), 1,40-1,35 (m, 1 H), 1,23-1,15 (m, 1H); MS: 516,2 (M+1)+.
Compuesto 330
Figure imgf000114_0003
RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4), ó 7,69 (a, 1H), 7,27 (a, 0,4H), 7,03-6,70 (a, 8H), 6,57-6,47 (a, 1H), 6,24 (ds, 1H), 4,58 (d, 1H, J=17), 4,39 (d, 1H, J=17), 3,81 (a, 1H), 2,35 (s, 1H), 2,14 (s, 1H), 1,96-1,75 (m, 6H), 1,50-1,34 (m, 2H); MS: 499,2 (M+1)+.
Compuesto 187
Figure imgf000115_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 57,98-7,82 (m, 1H), 7,24-6,28 (m, 10H), 5,84-5,64 (m, 1H), 5,10-4,62 (m, 1H), 4,27­ 4,22 (m, 1H), 4,05-3,99 (m, 4H), 3,68-3,51 (m, 2H), 3,32 (s, 1H), 2,20-1,93 (m, 3H), 1,73-1,44 (m, 4H), 1,25-0,95 (m, 6H); MS: 502,2 (M+1)+.
Compuesto 191
Figure imgf000115_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,03-8,00 (d, 1H, J=8,1), 7,10-7,08 (m, 2H), 7,03-6,97 (m, 2H), 6,87-6,82 (m, 1H), 6,72-6,70 (d, 1 H, J=7,5), 6,23 (s, 1H), 3,70-3,54 (m, 4H), 3,21-3,12 (m, 2H), 2,91-2,85 (d, 1H, J=16,5), 2,35 (s, 3H), 1,84-1,50 (m, 7H), 1,30-0,95 (m, 6H); MS: 468,2 (M+1)+.
Compuesto 188
Figure imgf000115_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,01-7,99 (d, 1H, J=7,8), 7,76 (dr, 1H), 7,24-6,94 (m, 8H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,73­ 6,70 (d, 1 H, J=7,5), 6,26 (s, 1H), 3,99 (s, 4H), 3,64-3,62 (d, 1 H, J=7,5), 3,46 (s, 1 H), 3,32 (s, 1 H), 2,37 (s, 3H), 1,78­ 1,51 (m, 5H), 1,30-0,95 (m, 5H); MS: 500,2 (M+1)+.
Compuesto 192
Figure imgf000116_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,49-8,47 (d, 1H, J=4,2), 8,10-8,09 (m, 1H), 7,84-7,79 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,11-6,98 (m, 4H), 6,87-6,82 (m, 1H), 6,72-6,70 (d, 1H, J=7,8), 6,26 (s, 1H), 3,63-3,60 (m, 1H), 3,42 (s, 1H), 3,08­ 2,82 (m, 5H), 2,39 (s, 3H), 1,78-1,51 (m, 5H), 1,29-0,95 (m, 5H); MS: 503,3 (M+1)+.
Compuesto 184 y su sal de HCl
Figure imgf000116_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,42-8,41 (d, 2H, J=4,2), 8,01-7,99 (d, 1H, J=5,1), 7,73 (dr, 1H), 7,21-6,94 (m, 6H), 6,86-6,83 (m, 1H), 6,72-6,70 (d, 1H, J=6), 6,52 (dr, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,63-3,61 (m, 1H), 3,13-3,08 (d, 1H, J=12,3), 2,88-2,84 (d, 1H, J=12,3), 2,69-2,64 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,78-1,52 (m, 5H), 1,29-0,96 (m, 5H); MS: 503,3 (M+1)+. Sal de HCl:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,25 (m, 2H), 8,77 (d, 2H, J = 4,5), 8,18 (m, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,38-6,59 (m, 8H), 6,24 (s, 1H), 3,82-3,63 (m, 5H), 3,24-3,16 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 1,72-1,50 (m, 7H), 1,32-1,07 (m, 5H); MS: 503,3 (M+1)+.
Compuesto 201 y su sal de HCl
Figure imgf000116_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,02 (s, 1H), 7,86 (dr, 1H), 7,12-7,00 (m, 4H), 6,90-6,85 (m, 3H), 6,74-6,72 (d, 1H, J=7,2), 6,44-6,41 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 5,67-5,64 (m, 1H), 3,70-3,61 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,76-1,52 (m, 5H), 1,29­ 0,96 (m, 5H); MS: 492,2 (M+1)+.
Sal de HCl:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,05 (s, 1H), 7,85 (dr, 1H), 7,12-6,86 (m, 7H), 6,74-6,53 (m, 3H), 6,23 (s, 1H), 5,67­ 5,64 (m, 1H), 3,70-3,61 (m, 2H), 3,38-3,33(d, 1H, J=20), 2,37 (s, 3H), 1,73-1,51 (m, 5H), 1,28-0,98 (m, 5H); MS: 492,2 (M+1)+.
Compuesto 193
Figure imgf000117_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,39-8,37 (m, 2H), 8,01-7,99 (d, 1H, J=7,5), 7,60-7,58 (d, 1H, J=8,1), 7,29-7,25 (m, 1 H), 7,10-6,96 (m, 4H), 6,86-6,82 (m, 1H), 6,72-6,70 (d, 1H, J=7,2), 6,23 (s, 1H), 3,63-3,60 (d, 1H, J=8,1), 3,17-3,12 (d, 1H, J=16,2), 2,93-2,87 (m, 1H), 2,71-2,62 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,78-1,51 (m, 5H), 1,29-0,95 (m, 5H); MS: 503,3 (M+1)+.
Compuesto 206
Figure imgf000117_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,35-8,33 (m, 1H), 7,96-7,65 (m, 2H), 7,26-7,11 (m, 5H), 6,98-6,72 (m, 1H), 6,54­ 6,26 (m, 1H), 5,80-5,62 (m, 1H), 5,05-4,63 (m, 1H), 4,26-4,22 (d, 1H, J=15,2), 4,05-3,94 (m, 4H), 3,78-3,74 (m, 1H), 3,53-3,48 (m, 1H), 3,26-3,23 (m, 1H), 2,20-1,94 (m, 3H), 1,72-1,43 (m, 4H), 1,23-0,76 (m, 6H); MS: 503,2 (M+1)+. Compuesto 209 y su sal de HCl
Figure imgf000117_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,33-8,32 (d, 1H, J=4,4), 8,01-7,99 (d, 1H, J=7,2), 7,63-7,61 (d, 2H, J=7,6), 7,19­ 6,95 (m, 5H), 6,87-6,84 (m, 1H), 6,73-6,61 (d, 1H, J=7,6), 6,25 (s, 1H), 3,99-3,94 (m, 4H), 3,63-3,62 (m, 1H), 3,44­ 3,40 (d, 1H, J=15,6), 3,23-3,19 (d, 1H, J=16), 2,36 (s, 3H), 1,74-1,52 (m, 5H), 1,29-0,95 (m, 5H); MS: 501,3 (M+1)+. Sal de HCl:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,33-8,32 (d, 1H, J=4,8), 8,01-7,95 (m, 1H), 7,63-7,61(d, 1H, J=7,6), 7,19-6,95 (m, 5H), 6,87-6,84 (m, 1H), 6,73-6,71 (d, 1H, J=7,6), 6,25 (s, 1H), 3,99-3,90 (m, 4H), 3,62 (s, 1H), 3,45-3,41 (d, 1H, J=16), 3,23-3,18(d, 1H, J=18), 2,37 (s, 3H), 1,74-1,52 (m, 5H), 1,29-0,85 (m, 5H); MS: 501,3 (M+1)+.
Compuesto 218
Figure imgf000118_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,04 (s, 1H), 7,84 (dr, 1H), 7,12-7,01 (m, 3H), 6,88-6,68 (m, 4H), 6,57-6,54 (m, 1H), 6,24 (s, 1 H), 6,12-6,10 (d, 1H, J=7,6), 5,16-5,13 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,73-3,61 (m, 2H), 3,37 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,78-1,52 (m, 5H), 1,29-0,96 (m, 5H); MS: 504,2 (M+1)+.
Compuesto 210
Figure imgf000118_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,01 (s, 1H), 7,84 (dr, 1H), 7,10-7,01 (m, 3H), 6,88-6,84 (m, 1H), 6,74-6,66 (m, 4H), 6,40-6,38 (d, 2H, J=8,8), 6,24 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,61 (s, 5H), 3,26 (s, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,77-1,52 (m, 5H), 1,28­ 0,99 (m, 5H); MS: 504,3 (M+1)+.
Compuesto 219
Figure imgf000118_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,08 (s, 1H), 7,75 (dr, 1H), 7,21-7,19 (d, 2H, J=8,4), 7,12-6,96 (m, 4H), 6,87-6,84 (m, 3H), 6,73-6,71 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,72-3,61 (m, 6H), 3,28-3,24 (d, 1 H, J=16,8), 2,99-2,95 (d, 1H, J=16,4), 2,35 (s, 3H), 1,76-1,52 (m, 5H), 1,30-0,96 (m, 5H); MS: 518,3 (M+1)+.
Compuesto 220
Figure imgf000119_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,07-8,06 (d, 1H, J=5,2), 7,77 (dr, 1H), 7,27-7,21 (m, 2H), 7,11-6,83 (m, 7H), 6,72­ 6,70 (d, 1H, J=7,6), 6,48 (dr, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,75-3,62 (m, 6H), 3,30-3,26 (m, 2H), 3,01-2,97 (d, 1H, J=16), 2,35 (s, 3H), 1,78-1,52 (m, 5H), 1,29-0,95 (m, 5H); MS: 518,3 (M+1)+.
Compuesto 221 (sal de HCl)
Figure imgf000119_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,29 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,11-6,87 (m, 8H), 6,73­ 6,71 (d, 1H, J=6,4), 6,52 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,06-3,94 (m, 2H), 3,74-3,65 (m, 6H), 2,36 (s, 3H), 1,78-1,52 (m, 5H), 1,30-0,98 (m, 5H); MS: 518,3 (M+1)+.
Compuesto 247
Figure imgf000119_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,03 (s, 1H), 7,86 (dr, 1H), 7,12-6,72 (m, 6H), 6,23 (s, 1H), 6,13-6,11 (m, 1H), 6,03­ 5,99 (m, 2H), 5,74-5,71 (m, 1H), 3,70-3,61 (m, 5H), 3,33 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,77-1,52 (m, 5H), 1,28-0,85 (m, 5H); MS: 504,2 (M+1)+.
Compuesto 256
Figure imgf000120_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,03-8,01 (d, 1H, J=6,8), 7,75 (dr, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,11-6,93 (m, 3H), 6,86-6,82 (m, 1H), 6,71-6,69 (d, 1H, J=7,2), 6,46 (dr, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,64-3,61 (m, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,10-3,06 (d, 1H, J=16,8), 2,87-2,83 (d, 1H, J=16), 2,36 (s, 3H), 2,15 (s, 1H), 1,79-1,52 (m, 5H), 1,29-0,95 (m, 5H); MS: 492,3 (M+1)+.
Compuesto 267
Figure imgf000120_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,01-9,00 (d, 1H, J=1,6), 8,04-8,02 (d, 1H, J=5,2), 7,73 (dr, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,10­ 6,93 (m, 4H), 6,86-6,83 (m, 1H), 6,72-6,70 (d, 1H, J=7,2), 6,49 (dr, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,64-3,62 (m, 1H), 3,18-3,14 (d, 1H, J=16,4), 2,91-2,87 (d, 1H, J=16,4), 2,44 (s, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,78-1,52 (m, 5H), 1,29-0,95 (m, 5H); MS: 495,1 (M+1)+.
Compuesto 257
Figure imgf000120_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,04-8,02 (d, 1H, J=6,4), 7,67-7,66 (d, 1H, J=3,2), 7,55-7,54 (d, 1H, J=3,2), 7,11 -6,82 (m, 5H), 6,71-6,69 (d, 1H, J=7,6), 6,25 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,64-3,62 (m, 1H), 3,22-3,18 (d, 1H, J=16,8), 2,98­ 2,94 (d, 2H, J=16,4), 2,37 (s, 3H), 1,76-1,52 (m, 5H), 1,30-0,95 (m, 5H); MS: 495,1 (M+1)+.
Compuesto 318
Figure imgf000121_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 68,25-8,24 (d, 1H, J=4,4), 8,05 (s, 1H), 7,79 (dr, 1H), 7,54-7,52 (d, 1H, J=7,2), 7,26­ 6,99 (m, 5H), 6,88-6,84 (m, 1H), 6,73-6,59 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 3,63-3,52 (m, 2H), 3,33-3,15 (m, 1H), 3,04-2,95 (m, 2H), 2,70-2,63 (m, 2H), 2,36-2,31 (m, 3H), 1,78-1,52 (m, 5H), 1,29-0,84 (m, 5H); MS: 515,1 (M+1)+.
Compuesto 119
Figure imgf000121_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 68,01-7,99 (d, 1H, J=6,9), 7,88-7,61 (a, 1H), 7,11-6,98 (m, 4H), 6,84-6,82 (t, 1H), 6,72-6,70 (d, 1H, J=7,5), 6,26 (s, 1H), 3,64-3,62 (m, 1H), 3,16-2,86 (c, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,06-2,04 (m, 1H), 1,79-1,51 (m, 5H), 1,30-1,16 (m, 5H), 0,26-0,09 (m, 4H); MS: 438,2 (M+1)+.
Compuesto 120
Figure imgf000121_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 68,00-7,97 (d, 1H, J=6,9), 7,88-7,61 (a, 1H), 7,10-6,94 (m, 4H), 6,88-6,81 (t, 1H), 6,71-6,69 (d, 1H, J=7,2), 6,24 (s, 1H), 3,63-3,60 (m, 1H), 3,02-2,74 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,99-0,96 (m, 16H); MS: 452,2 (M+1)+.
Compuesto 121
Figure imgf000122_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 6 8,00-7,97 (d, 1H, J=7,2), 7,88-7,61 (a, 1H), 7,10-6,94 (m, 4H), 6,87-6,82 (t, 1H), 6,72-6,69 (d, 1H, J=7,5), 6,24 (s, 1H), 3,64-3,61 (m, 1H), 3,09-2,85 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,80-1,00 (m, 18H); MS: 466,2 (M+1)+.
Compuesto 133
Figure imgf000122_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 6 8,01-7,99 (d, 1H, J=6,9), 7,30-6,99 (m, 5H), 6,89-6,84 (t, 1H), 6,75-6,72 (d, 1H, J=7,8), 6,31-6,21 (m, 4H), 6,08-6,05 (m, 1H), 3,69-3,61 (m, 2H), 3,39-3,34 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,77-1,52 (m, 5H), 1,29-0,96 (m, 5H); MS: 492,2 (M+1)+.
Compuesto 141
Figure imgf000122_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 67,96-7,94 (d, 1H, J=6,6), 7,10-6,82 (m, 5H), 6,72-6,69 (d, 1H, J=7,8), 6,23 (s, 1H), 3,64-3,61 (m, 1H), 2,88-2,78 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,21 (s, 4H), 1,78-1,52 (m, 5H), 1,36-0,96 (m, 5H); MS: 466,2 (M+1)+.
Compuesto 152
Figure imgf000123_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,02-8,00 (d, 1H, J=7,8), 7,29-6,84 (m, 11H), 6,73-6,70 (d, 1H, J=7,2), 6,26 (s, 1H), 3,63-3,60 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,10-2,81 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,74-1,52 (m, 5H), 1,27-0,99 (m, 5H); MS: 488,3 (M+1)+.
Compuesto 154
Figure imgf000123_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,00-7,97 (d, 1H, J=7,5), 7,28-6,96 (m, 9H), 6,86-6,82 (t, 1H), 6,72-6,69 (d, 1H, J=7,8), 6,23 (s, 1 H), 3,61-3,59 (m, 1H), 3,13-2,84 (m, 2H), 2,63 (s, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,79-1,52 (m, 5H), 1,30-1,00 (m, 5H); MS: 502,3 (M+1)+.
Compuesto 135 y su sal de HCl
Figure imgf000123_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,05 (s, 1H), 8,00-7,98 (d, 1H, J=8,1), 7,65-7,61 (d, 1H, J=9,3), 7,39-7,36 (d, 1H, J=8,7), 7,27-6,87 (m, 7H), 6,78-6,75 (d, 1H, J=7,5), 6,20 (s, 1H), 5,04-4,69 (m, 2H), 3,61-3,59 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,77-1,50 (m, 5H), 1,26-0,94 (m, 5H); MS: 499,2 (M+1)+.
Sal de HCl:
RMN 1H (300 MHz, DM SO-d6): 5 9,51 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,00-7,98(d, 1H, J=8,1), 7,89-7,76 (m, 12H), 6,19 (s, 1H), 5,38-5,05 (m, 2H), 3,57-3,54 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,77-1,50 (m, 5H), 1,26-0,95 (m, 5H); MS: 499,2 (M+1)+.
Compuesto 153
Figure imgf000124_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 87,98-7,96 (d, 1H, J=7,2), 7,12-6,83 (m, 7H), 6,74-6,72 (d, 1H, J=7,5), 6,54-6,49 (t, 1H), 6,24-6,22 (m, 2H), 3,79-3,49 (m, 3H), 3,38-3,35 (m, 2H), 2,87-2,81 (t, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,74-1,51 (m, 5H), 1,29­ 0,95 (m, 5H); MS: 500,2 (M+1)+.
Compuesto 143
Figure imgf000124_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,00-7,97 (d, 1H, J=7,8), 7,10-6,85 (m, 9H), 6,73-6,71 (d, 1H, J=7,5), 6,27 (s, 1H), 3,56-3,54 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,14-2,92 (m, 2H), 2,71-2,61 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 1,75-1,57 (m, 5H), 1,26-0,95 (m, 5H); MS: 514,3 (M+1)+.
Compuesto 156
Figure imgf000124_0003
RMN 1H (300 MHz, DM SO-d6): 8 8,02-8,00 (d, 1H, J=7,2), 7,59 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,14-7,01 (m, 4H), 6,89-6,84 (t, 1H), 6,73-6,71 (d, 1H, J=7,2), 6 ,22-6,20 (m, 2H), 4,87-4,56 (m, 2H), 3,62-3,60 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,76-1,51 (m, 5H), 1,29-0,94 (m, 5H); MS: 449,2 (M 1)+.
Compuesto 155
Figure imgf000125_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,02-8,00 (d, 2H, J=7,5), 7,86 (a, 1H), 7,12-6,42 (m, 11H), 5,66 (a, 1H), 3,71-3,37 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,77-1,51 (m, 5H), 1,29-1,00 (m, 5H); MS: 474,2 (M+1)+.
Compuesto 134 y su sal de HCl
Figure imgf000125_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 87,98 (s, 1H), 7,76 (a, 1H), 7,09-6,83 (m, 5H), 6,72-6,71 (d, 1H, J=5,7), 6,23 (s, 1H), 3,63-3,62 (m, 1H), 3,46 (s, 4H), 2,85-2,93 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,28 (s, 4H), 1,78-1,52 (m, 5H), 1,29-0,95 (m, 5H); MS: 468,2 (M+1)+.
Sal de HCl:
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 10,65 (a, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,35-6,66 (m, 6H), 6,23 (s, 1H), 4,03 (a, 1H), 3,82 (s, 4H), 3,64-3,62 (m, 1H), 3,36-3,17 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 1,77-1,52 (m, 5H), 1,29-0,95 (m, 5H); MS: 468,3 (M+1)+.
Compuesto 165 y su sal de HCl
Figure imgf000125_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,00-7,98 (d, 1H, J=7,5), 7,13-6,73 (m, 6H), 6,65 (s, 1H), 4,66-4,31 (m, 2H), 3,64­ 3,60 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,74-1,51 (m, 5H), 1,30-0,95 (m, 5H); MS: 463,2 (M+1)+.
Sal de HCl:
RMN 1H (300 MHz, DM SO -d6): 8 14,82 (a, 1H), 8,09-8,07(d, 1H, J=6,3), 7,85 (a,1H), 7,52 (s, 2H), 7,13-6,74 (m, 6H), 6,18 (s, 1H), 5,08-4,67 (m, 2H), 3,64-3,61 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2 ,38 (s, 3H), 1,74-1,51 (m, 5H), 1,30-0,95 (m, 5H); MS: 463,2 (M+1)+.
Compuesto 380
Figure imgf000126_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 87,54 (a, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,89 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (m, 3H), 4,31 (s, 2H), 4,17 (m, 1), 2,85 (m, 2H), 2,30-2,17 (m, 7H), 1,92 (m, 2H); MS: 470,9 (M+1)+.
Compuesto 170
Figure imgf000126_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,01-7,99 (d, 1H, J=7,5), 7,10-6,70 (m, 6H), 6,23 (s, 1H), 4,52-4,47 (m, 2H), 4,28­ 4,22 (m, 2H), 3,76-3,71 (m, 1H), 3,63-3,61 (m, 1H), 3,12-2,81 (m, 2H), 2,59 (s, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,79-1,52 (m, 5H), 1,30-0,96 (m, 5H); MS: 454,3 (M+1)+.
Compuesto 173 y su sal de HCl
Figure imgf000126_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,00-7,97 (m, 2H), 7,51-6,76 (m, 11H), 6,18 (s, 1H), 4,99-4,51 (m, 2H), 3,60-3,59 (m, 1H), 2,39-2,38 (m, 6H), 1,74-1,50 (m, 5H), 1,28-0,93 (m, 5H); MS: 513,3 (M+1)+.
Sal de HCl:
RMN 1H (400 MHz, D M SO-d6): 8 8 ,10-6,80 (m, 13H), 6,17 (s, 1H), 5,40 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,78-1,50 (m, 5H), 1,23-0,96 (m, 5H); MS: 513,2 (M 1)+.
Compuesto 180
Figure imgf000127_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,01-7,99 (m, 1H), 7,11-6,70 (m, 6H), 6,24 (s, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,61-3,51 (m, 2H), 3,12-2,81 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,03 (s, 1H), 1,80-1,42 (m, 7H), 1,30-0,96 (m, 9H); MS: 496,0 (M+1)+.
Compuesto 181
Figure imgf000127_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,07 (s, 1H), 7,79 (a, 1H), 7,12-6,59 (m, 7H), 6,24 (s, 1H), 3,79-3,77 (d, 2H, J=8,1), 3,64-3,62 (m, 1H), 3,40-3,36 (m, 1H), 3,22-3,17 (m, 2H), 3,11-3,07 (m, 1H), 2,74 (s, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,78-1,52 (m, 7H), 1,32-0,97 (m, 8H); MS: 482,3 (M+1)+.
Compuesto 171 y su sal de HCl
Figure imgf000127_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,44-8,42 (d, 1H, J=5,4), 8,02-8,00 (d, 1H, J=7,2), 7,25-6,70 (m, 8H), 6,25 (s, 1H), 3,65-3,60 (m, 3H), 3,13-2,82 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,80-1,52 (m, 5H), 1,31 -0,96 (m, 5H); MS: 489,3 (M+1)+.
Sal de HCl:
RMN 1H (300 MHz, DM SO-d6): 8 9,89 (a, 1H), 8,79 (s, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,78 (s, 3H), 7,14-6,59 (m, 7H), 6,22 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,72-1,54 (m, 5H), 1,32-0,96 (m, 5H); MS: 489,2 (M 1)+.
Compuesto 174
Figure imgf000128_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,44-8,40 (m, 2H), 8,04-8,02 (d, 1H, J=7,5), 7,68-6,70 (m, 8H), 6,25 (s, 1H), 3,67­ 3,61 (m, 3H), 3,16-2,90 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,80-1,52 (m, 5H), 1,31-0,96 (m, 5H); MS: 489,0 (M+1)+.
Compuesto 172 y su sal de HCl
Figure imgf000128_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,48-8,46 (m, 2H), 8,07-8,05 (d, 1H, J=7,2), 7,87-6,70 (m, 10H), 6,26 (s, 1H), 3,95­ 3,83 (m, 2H), 3,62-3,60 (m, 1H), 3,27-3,05 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,72-1,51 (m, 5H), 1,31-0,96 (m, 5H); MS: 489,0 (M+1)+.
Sal de HCl:
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 9,46 (s, 2H), 8,60 (d, 1H, J = 3,3), 8,16 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,46-7,07 (m, 6H), 6,87 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,92 (a, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,70-1,50 (m, 5H), 1,34-1,00 (m, 5H); MS: 489,2 (M+1)+.
Compuesto 177 y su sal de HCl
Figure imgf000128_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 57,97 (s, 1H), 7,72 (a, 1H), 7,09-6,56 (m, 7H), 6,23 (s, 1H), 3,64-3,62 (m, 1H), 3,05­ 2,92 (m, 2H), 2,45 (s, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,83-1,52 (m, 9H), 1,29-0,96 (m, 5H); MS: 502,3 (M+1)+.
Sal de HCl:
RMN 1H (300 MHz, DM SO-d6): 5 10,29 (a, 1H), 8,13-6,61 (m, 9H), 6,21 (s, 1H), 4,09-3,19 (m, 7H), 2,37-2,29 (m, 6H), 1,70-1,50 (m, 5H), 1,34-1,00 (m, 5H); MS: 502,2 (M 1)+.
Compuesto 239 (sal de HCl)
Figure imgf000129_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 14,39 (s, 1H), 8,09-8,07(d, 1H, J=7,2), 7,53-7,07 (m, 10H), 6,02 (s, 1H), 4,94-4,74 (m, 2H), 3,61 -3,58 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,72-1,49 (m, 5H), 1,23-1,07 (m, 5H); MS: 448,2 (M+1)+.
Compuesto 327 (sal de HCl)
Figure imgf000129_0002
RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4): 88,12 (a, 1H), 7,82 (a, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,16-6,82 (m, 7H), 5,04 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,29 (m, 2.5H), 1,71 (t, 2H), 1,30 (t, 2H), 0,46 (c, 1H), 0 (c, 1H); MS: 461,2 (M+1)+.
Compuesto 169
Figure imgf000129_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,49-8,44 (m, 2H), 7,98-7,97 (m, 1H), 7,33-6,30 (m, 9H), 5,73-5,48 (m, 1H), 4,91 -4,25 (m, 2H), 3,77-3,23 (m, 5H), 2,19-1,88 (m, 3H), 1,69-1,49 (m, 5H), 1,29-0,98 (m, 6H); MS: 491,2 (M+1)+.
Compuesto 224
Figure imgf000129_0004
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,11-8,08 (d, 1H, J = 6,9), 7,52-6,88 (m, 9H), 6,17-6,17 (d, 1H, J = 2,1), 6,07 (s, 1H), 5,00-4,94 (d, 1H, J = 17,4), 4,65-4,59 (d, 1H, J = 18,0), 3,65-3,51 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,75-1,68 (m, 5H), 1,27-1,16 (m, 5H); MS: 499,3 (M+1)+.
Compuesto 245
Figure imgf000130_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,15-8,13 (d, 1H, J = 8,0), 7,47-7,46 (d, 1H, J = 2), 7,13-6,80 (m, 6H), 6,49-6,29 (t, 1H), 6,29-6,27 (d, 1H, J = 8,4), 5,99 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 3,98-3,93 (d, 1H, J = 18), 3,67-3,64 (m, 4H), 3,34-3,30 (m, 2H), 2,66-2,65 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,84-1,52 (m, 7H), 1,34-1,14 (m, 7H); MS: 500,3 (M+1)+.
Compuesto 250
Figure imgf000130_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,10-8,08 (d, 1H, J = 7,6), 7,47 (s, 1H), 7,11-6,85 (m, 5H), 6,66 (s, 1H), 6,09 (s, 2H), 4,73-4,69 (d, 1H, J = 17,6), 4,40-4,36 (d, 1H, J = 16,8), 3,66-3,61 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,76-1,52 (m, 5H), 1,52-1,06 (m, 5H); MS: 449,2 (M+1)+.
Compuesto 255
Figure imgf000130_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,14 (s, 1H), 8,10-8,06 (d, 1H, J = 7,6), 7,66-7,60 (d, 1H, J = 7,6), 7,52-7,51 (d, 1H, J = 2,0), 7,33-6,88 (m, 7H), 6,18-6,17 (d, 1H, J = 1,6), 6,09 (s, 1H), 5,12-5,08 (d, 1H, J = 16,8), 4,76-4,72 (d, 1H, J = 17,2), 3,65-3,55 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,74-1,63 (m, 5H), 1,30-1,09 (m, 5H); MS: 485,2 (M+1)+.
Compuesto 314
Figure imgf000130_0004
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,30-8,28 (d, 1H, J = 5,2), 7,80-7,79 (d, 1H, J = 6,0), 7,40-6,79 (m, 9H), 6,30 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,51-4,47 (d, 1H, J = 16,4), 3,63-3,59 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,74-1,51 (m, 5H), 1,28-0,89 (m, 5H); MS: 483,1 (M+1)+.
Compuesto 322
Figure imgf000131_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,28-8,27 (d, 1H J = 6,4), 7,79-6,82 (m, 10H), 6,56-6,53 (d, 2H, J = 8,4), 6,33 (s, 1H), 3,81-3,42 (m, 3H), 1,74-1,52 (m, 5H), 1,28-0,99 (m, 5H); MS: 519,0 (M+1)+.
Compuesto 285
Figure imgf000131_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,21-7,69 (m, 4H), 7,14-6,65 (m, 9H), 6,18-6,16 (d, 1H, J = 7,2), 5,63-5,68 (t, 1H), 5,17-5,12 (t, 1H), 3,64-3,58 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,73-1,51 (m, 5H), 1,27-0,87 (m, 5H); MS: 542,2 (M+1)+.
Compuesto 290
Figure imgf000131_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,14 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,71-7,69 (d, 2H J = 8,4), 7,12-6,60 (m, 10H), 6,24 (s, 1H), 3,85-3,82 (d, 1H, J = 14,0), 3,63-3,42 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,73-1,51 (m, 5H), 1,28-0,86 (m, 5H); MS: 542,1 (M+1)+.
Compuesto 291
Figure imgf000131_0004
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,52 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,73-7,71 (d, 2H, J = 8,8), 7,12-6,47 (m, 9H), 6,24 (s, 1H), 3,80-3,60 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,76-1,52 (m, 5H), 1,28-1,05 (m, 5H); MS: 542,1 (M+1)+.
Compuesto 195
Figure imgf000132_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,12-8,10 (m, 1H), 7,18-6,22 (m, 13H), 3,86-3,74 (m, 3H), 3,54-3,49 (m, 2H), 2,87­ 2,81 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,01 -1,67 (m, 2H), 1,29-1,17 (m, 6H); MS: 502,2 (M+1)+.
Compuesto 207
Figure imgf000132_0002
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 87,37-6,38 (m, 11H), 5,61-5,55 (m, 1H), 4,87-4,65 (m, 3H), 4,07-3,84 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,18-1,92 (m, 2H), 1,67-1,55 (m, 2H), 1,32-1,07 (m, 6H); MS: 494,2 (M+1)+.
Compuesto 254
Figure imgf000132_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,60-8,48 (m, 3H), 8,03-7,74 (m, 2H), 7,11-6,24 (m, 8H), 3,79 (s, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,21 -2,89 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,01 (m, 1H), 1,72-1,52 (m, 5H), 1,29-0,81 (m, 5H); MS: 490,2 (M+1)+.
Compuesto 323
Figure imgf000132_0004
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,47 (d, 2H, J=5,6 MHz), 8,24 (d, 1H, J=7,2 MHz), 7,28-6,87 (m, 10H), 6,32 (s, 1H), 3,74-3,65 (m, 3H), 3,21-3,17 (m, 2H), 3,01-2,95 (m, 1H), 1,74-1,53 (m, 5H), 1,21-0,86 (m, 5H); MS: 493,2 (M+1)+. Ejemplo 3. Preparación del compuesto 302. El compuesto 302 también se sintetizó mediante el esquema 2 usando el protocolo siguiente.
Figure imgf000133_0001
A una solución del compuesto 118 (400 mg, 0,96 mmol) en acetona (10 ml) se le añadió 6-fluoro-p¡r¡d¡n-2-¡lam¡na (269 mg, 2,4 mmol) y Nal (288 mg, 1,92 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 70 °C durante una noche. La mezcla resultante se concentró al vacío y se añad¡ó DCM (20 ml). La soluc¡ón orgán¡ca se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 y se f¡ltró. El d¡solvente se evaporó al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por TLC preparat¡va para dar el producto deseado en forma de un sól¡do de color blanco (196 mg, 41,52% de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8,02 (s, 1H), 7,83 (a, 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,33-7,02 (m, 5H), 6,86 (s, 1H), 6,72-6,65 (m, 2H), 6,48­ 6,47 (d, 1H, J=7,2), 6,23 (s, 1H), 6,12-6,10 (d, 1H, J=6,8), 3,86-3,83 (d, 1H, J=13,6), 3,62-3,61 (d, 1H, J=6), 3,49­ 3,41 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,70-1,52 (m, 5H), 1,25-0,96 (m, 5H); MS: 493,1 (M+1)+.
Los compuestos s¡gu¡entes tamb¡én se s¡ntet¡zaron med¡ante el esquema 2 s¡gu¡endo el proced¡m¡ento general expuesto anter¡ormente para el compuesto 302. La sal de HCl correspondente se s¡ntet¡zó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento general expuesto en el ejemplo 1, etapa B.
Compuesto 237
Figure imgf000133_0002
RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4), ó 8,27-8,017 (a, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,11-6,99 (m, 4H), 6,87-6,84 (m, 2H), 6,74-6,72 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 6,01 (t, 1H, J=6), 3,78-3,73 (m, 1H), 3,61 (a, 1H), 3,37-3,33 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,72-1,52 (m, 5H), 1,28-0,96 (m, 5H); MS: 493,2 (M+1)+.
Compuesto 325
Figure imgf000133_0003
RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4), ó 8,65 (d, 1H, J=8), 8,62 (d, 1H, J=6), 8,26 (d, 1H, J=4), 8,02 (a, 1H), 7,75 (dd, 1H, J=6), 7,24-7,12 (m, 4H), 7,01-6,90 (m, 4H), 6,41 (s, 1H), 5,64 (d, 0,59H, J=16), 3, 5,41 (d, 1H, J=16), 4,35 (t, 1H, J=8), 2,55 (s, 3H), 2,33-2,28 (m, 2H), 1,75-1,69 (m, 2H), 1,38-1,26 (m, 3H), 0,46 (m, 1H), 0 (m, 1H); MS: 497,2 (M+1)+.
Compuesto 272
Figure imgf000134_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 68,02 (s, 1H), 7,85 (dr, 1H), 7,35-7,34 (d, 1H, J=4,8), 7,12-7,03 (m, 4H), 6,87-6,85 (d, 2H, J=6,8), 6,74-6,66 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 3,81-3,79 (m, 1H), 3,62-3,60 (m, 1H), 3,47-3,42 (m, 1H), 3,31 -3,26 (m, 1H), 2,43-2,34 (s, 3H), 1,72-1,52 (m, 5H), 1,28-0,95 (m, 5H); MS: 493,1 (M+1)+.
Compuesto 258
Figure imgf000134_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 68,04-8,01 (m, 1H), 7,87 (dr, 1H), 7,55-7,53 (d, 2H, J=8,4), 7,12-6,97 (m, 4H), 6,89­ 6,73 (m, 3H), 6,60-6,58 (d, 2H, J=8,8), 6,22 (s, 1H), 3,85-3,81 (m, 1H), 3,62-3,61 (d, 1H, J=6,4), 3,45-3,41 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,76-1,52 (m, 5H), 1,28-0,96 (m, 5H); MS: 552,1 (M+1)+.
Compuesto 280
Figure imgf000134_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 68,59-8,54 (d, 2H, J=19,2), 8,07-7,88 (m, 3H), 7,42-7,05 (m, 4H), 6,90-6,87 (m, 1H), 6,78-6,63 (m, 4H), 6,17 (s, 1H), 4,95-4,74 (m, 2H), 3,62-3,60 (d, 1H, J=6), 2,38 (s, 3H), 1,70-1,52 (m, 5H), 1,28-0,93 (m, 5H); MS: 493,1 (M+1)+.
Compuesto 308
Figure imgf000135_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 68,04-8,03 (d, 1H, J=4,4), 7,79 (dr, 1H), 7,30 (dr, 1H), 7,12-6,99 (m, 3H), 6,89-6,85 (m, 1H), 6,74-6,72 (d, 2H, J=7,2), 6,43 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,40-4,35 (d, 1H, J=16,8), 4,13-4,08 (d, 1H, J=17,6), 3,63-3,61 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,76-1,52 (m, 5H), 1,28-0,83 (m, 5H); MS: 464,1 (M+1)+. Compuesto 317
Figure imgf000135_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 68,03 (s, 1H), 7,84-7,83 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,40-7,00 (m, 5H), 6,88-6,85 (m, 1H), 6,73-6,54 (m, 2H), 6,22-6,20 (m, 2H), 4,87-4,83 (d, 1H, J=15,6), 4,60-4,57 (d, 1H, J=15,2), 3,63-3,61 (m, 1H), 2,38­ 2,34 (s, 3H), 1,72-1,52 (m, 5H), 1,28-0,94 (m, 5H); MS: 449,1 (M+1)+.
Compuesto 309
Figure imgf000135_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 68,03 (s, 1H), 7,84 (dr, 1H), 7,32-7,00 (m, 6H), 6,88-6,84 (m, 1H), 6,72-6,51 (m, 2H), 6,18 (s, 1 H), 4,77-4,73 (m, 1H), 4,51-4,47 (m, 1H), 3,62-3,59 (m, 1H), 2,37-2,34 (m, 3H), 1,98-1,96 (m, 3H), 1,76-1,52 (m, 5H), 1,28-0,94 (m, 5H); MS: 463,1 (M+1)+.
Compuesto 279
Figure imgf000136_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,03 (s, 2H), 7,86 (dr, 1H), 7,51-7,49 (d, 1H, J=9,2), 7,12-7,01 (m, 3H), 6,87-6,74 (m, 4H), 6,22 (s, 1H), 3,90-3,85 (d, 1H, J=20,4), 3,61 (s, 1 H), 3,48-3,44 (d, 1H, J=16), 2,37 (s, 3H), 1,75-1,52 (m, 4H), 1,28-0,99 (m, 6H); MS: 543,1 (M+1)+.
Compuesto 298
Figure imgf000136_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,03 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,45-7,00 (m, 5H), 6,86-6,54 (m, 3H), 6,18 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,77-4,73 (m, 1H), 4,47-4,43 (d, 1H, J=16), 3,62-3,61 (m, 1H), 2,38-2,34 (m, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,72-1,51 (m, 5H), 1,28-0,94 (m, 5H); MS: 463,1 (M+1)+.
Compuesto 167
Figure imgf000136_0003
RMN 1H (300 MHz, CDOb): 57,86-6,44 (m, 14H), 5,34-4,82 (m, 4H), 3,82 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,91-0,87 (m, 10H); MS: 501,2 (M+1)+.
Compuesto 175
Figure imgf000136_0004
RMN 1H (300 MHz, MeOD-d4): 57,55-6,67 (m, 11H), 6,39 (s, 1H), 5,44-4,87 (m, 4H), 3,73 (s, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,83-1,59 (m, 5H), 1,39-1,15 (m, 5H); MS: 515,0 (M+1)+.
Compuesto 252
Figure imgf000137_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 13,07 (s, 1H), 8,66-6,78 (m, 13H), 6,18 (s, 1H), 5,61-5,24 (m, 2H), 3,59 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,71 -1,49 (m, 5H), 1,22-1,04 (m, 5H); MS: 499,2 (M+1)+.
Compuesto 321
Figure imgf000137_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,19-8,12 (m, 2H), 7,68-6,95 (m, 12H), 6,26 (s, 1H), 5,06 (d, 1H, J=16,8 MHz), 4,74 (d, 1H, J=20,0 MHz), 3,59 (m, 1H), 1,74-1,52 (m, 5H), 1,25-0,92 (m, 5H); MS: 503,1 (M+1)+.
Compuesto 324
Figure imgf000137_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,38-8,19 (m, 4H), 7,38-6,93 (m, 9H), 6,52 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,45-5,03 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 1,75-1,51 (m, 5H), 1,23-0,93 (m, 5H); MS: 503,2 (M+1)+.
Compuesto 240
Figure imgf000137_0004
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,84 (a, 2H), 8,15-8,06 (m, 2H), 7,25-6,72 (m, 10H), 6,13 (s, 1H), 4,88-4,78 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,72-1,50 (m, 5H), 1,34-0,87 (m, 5H); MS: 493,2 (M+1)+.
Compuesto 253
Figure imgf000138_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,04 (a, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,37-6,65 (m, 10H), 6,22 (s, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,72-1,50 (m, 5H), 1,34-1,07 (m, 5H); MS: 493,2 (M+1)+.
Compuesto 162
Figure imgf000138_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,46 (s, 1H), 8,13-6,77 (m, 13H), 6,19 (s, 1H), 5,41-5,12 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,56-1,26 (m, 6H); MS: 485,6 (M+1)+.
Compuesto 266
Figure imgf000138_0003
RMN 1H (300 MHz, CDCla), 88,64-8,51 (m, 2H), 7,82-7,68 (m, 3H), 7,12-6,77 (m, 6H), 6,39 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,81 -5,19 (m, 2H), 3,75 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,85-1,44 (m, 4H), 1,33-0,96 (m, 6H); MS: 499,2 (M+1)+.
Compuesto 377
Figure imgf000138_0004
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7,92-7,81 (2H, a), 7,36 (d, 1H, J = 4,4), 7,13-7,01 (m, 5H), 6,90-6,83 (m, 2H), 6,73­ 6,67 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,18 (d, 1H, J = 4,4), 3,83 (dd, 1H, J = 16,8, 4,8), 3,46 (d, 1H, J = 16,0), 3,33 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,19-2,13 (m, 2H), 2,10 (s, 1H), 1,63 (c, 2H, J = 13,6), 1,24-1,20 (m, 3H); MS: 490,7 (M+1)+.
Compuesto 378
Figure imgf000139_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,16 (a, 1H), 7,84 (a, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 4,8), 7,14-7,02 (m, 5H), 6,90-6,84 (m, 2H), 6,75 (d, 1H, J = 8,4), 6,22 (s, 1H), 5,84 (t, 1H, J = 5,2), 3,84-3,79 (m, 2H), 3,49 (d, 1H, J = 12,4), 2,39 (s, 3H), 1,92­ 1,80 (m, 6H), 151 -1,49 (m, 1H), 1,36-1,31 (m, 1H); MS: 528,7 (M+1)+.
Compuesto 381
Figure imgf000139_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,65 (s, 1H), 7,77-7,35 (m, 2H), 7,15-7,03 (m, 5H), 6,90-6,67 (m, 4H), 6,21 (s, 1H), 5,81 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,82-3,76 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,38 (m, 5H); MS: 500,9 (M+1)+.
Ejemplo 4. Preparación del compuesto 202 y su sal de HCl. El compuesto 202 también se preparó por el esquema 2, usando el protocolo siguiente. La sal de HCl correspondiente se preparó a partir del compuesto 202 siguiendo el protocolo expuesto en el ejemplo 1, etapa B.
Figure imgf000139_0003
A una solución del compuesto 118 (1,3 g, 3,1 mmol) en tolueno (50 ml) se le añadió Et3N (1,9 g, 18,7 mmol) y 3,4­ dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (422 mg, 3,1 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche en atmósfera de N2. La mezcla resultante se concentró y se añadió DCM (20 ml). El líquido orgánico se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (70 mg, 4,37% de rendimiento). RMN 1H (400 m Hz, DMSO-d6): 87,95 (s, 1H), 7,87 (dr, 1H), 7,14-7,12 (d, 1H, J=6,8), 7,06-6,99 (m, 2H), 6,88-6,85 (m, 1H), 6,72-6,63 (m, 4H), 6,52-6,48 (m, 1H), 6,38-6,36 (d, 1H, J=8), 6,19 (s, 1H), 4,12-4,09 (m, 2H), 3,92-3,87 (d, 1H, J=17,2), 3,67-3,59 (m, 2H), 3,36-3,34 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,73-1,51 (m, 5H), 1,27-0,93 (m, 5H); LC-MS: pureza > 95 %, MS: 516,3 (M++1).
Sal de HCl:
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 87,93 (a, 2H), 7,13-6,18 (m, 11H), 4,09 (m, 1H), 3,86-3,55 (m, 3H), 3,22 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,72-1,50 (m, 7H), 1,32-0,89 (m, 5H); MS: 514,3 (M+1)+.
Los compuestos siguientes también se sintetizaron mediante el esquema 2 siguiendo el procedimiento general expuesto anteriormente para el compuesto 202. La sal de HCl correspondiente se sintetizó siguiendo el procedimiento general expuesto en el ejemplo 1, etapa B.
Compuesto 242
Figure imgf000140_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,01-7,99 (m, 1H), 7,12-6,84 (m, 7H), 6,74-6,71 (m, 1H), 6,57-6,55 (m, 1H), 6,45­ 6,35 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,39-5,37 (m, 1H), 3,77-3,70 (m, 1H), 3,64-3,60 (m, 1H), 3,46-3,34 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,75-1,50 (m, 5H), 1,29-0,85 (m, 5H); MS: 492,2 (M+1)+.
Compuesto 265
Figure imgf000140_0002
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 87,19-7,13 (m, 4H), 7,00-6,91 (m, 3H), 6,76 (d, 1H, J=5,7 MHz), 6,69-6,66 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,25 (d, 1H, J=5,7 MHz), 5,03 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,56 (d, 2H, J=3,3 MHz), 2,40 (s, 3H), 1,97-1,87 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 3H), 1,36-1,10 (m, 5H); MS: 499,1 (M+1)+.
Compuesto 278
Figure imgf000140_0003
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 87,19-7,13 (m, 4H), 7,00-6,89 (m, 3H), 6,76 (d, 1H, J=6,8 MHz), 6,69-6,66 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,25 (d, 1H, J=7,6 MHz), 5,03-5,02 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,58-3,57 (d, 2H, J=4,4 MHz), 2,40 (s, 3H), 1,99-1,80 (m, 2H), 1,69-1,55 (m, 2H), 1,36-1,02 (m, 6H); MS: 499,1 (M+1)+.
Ejemplo 5. Preparación del compuesto 161. El compuesto 161 se preparó de acuerdo con el esquema 2 usando el protocolo siguiente.
Figure imgf000140_0004
A una solución del compuesto 118 (200 mg, 0,48 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió Et3N (0,4 ml, 2,87 mmol) y metilfenil-amina (103 mg, 0,96 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (20 ml) y después se extrajo con DCM (3x10 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (10,7 mg, 4,58 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 57,94-7,92 (d, 1H, J = 6,6), 7,15-6,51 (m, 12H), 6,18 (s, 1H), 3,97-3,91 (d, 1H, J = 17,1), 3,71-3,58 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,73-1,50 (m, 5H), 1,26-0,99 (m, 5H); MS: 488,2 (M+1)+.
Los compuestos siguientes también se sintetizaron mediante el esquema 2 siguiendo el procedimiento general expuesto anteriormente para el compuesto 161. La sal de HCl correspondiente se sintetizó siguiendo el procedimiento general expuesto en el ejemplo 1, etapa B.
Compuesto 182
Figure imgf000141_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,16-7,94 (m, 1H), 7,30-6,53 (m, 10H), 6,40-6,38 (d, 1H, J=10,8), 6,24-5,66 (m, 1H), 4,99-4,70 (m, 1H), 4,36-4,06 (m, 2H), 3,61-3,56 (m, 1H), 3,00-2,92 (m, 3H), 2,21-1,99 (m, 3H), 1,76-1,52 (m, 5H), 1,23-0,85 (m, 5H); MS: 490,2 (M+1)+.
Compuesto 183
Figure imgf000141_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,09-8,07 (d, 1H, J=8), 7,82 (a, 1H), 7,15-6,98 (m, 6H), 6,89-6,84 (m, 1H), 6,72­ 6,51 (m, 5H), 6,19 (s, 1H), 3,98-3,92 (d, 1H, J=22,8), 3,81-3,66 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,70-1,66 (d, 2H, J=14,8), 1,38-1,12 (m, 4H); MS: 490,2 (m +1)+. Ejemplo 6. Preparación del compuesto 189. El compuesto 189 se sintetizó de acuerdo con el esquema 3 usando el protocolo siguiente
Figure imgf000141_0003
A una suspensión de KOH (105 mg, 1,87 mmol) en DMSO seco (5 ml) se le añadió 3-fluorofenol (106 mg, 0,94 mmol) y el compuesto 118 (260 mg, 0,62 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se inactivó con H2O (15 ml) y después se extrajo con EtOAc (2x10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de NaHCO3, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (122,5 mg, 40% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,03-8,00 (d, 1H, J=6,9), 7,31-6,62 (m, 11H), 6,21 (s, 1H), 4,69-4,23 (m, 2H), 3,62-3,61 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,76-1,56 (m, 5H), 1,29-1,00 (m, 5H); MS: 493,2 (M+1)+.
Los compuestos siguientes también se sintetizaron mediante el esquema 2 siguiendo el procedimiento general expuesto anteriormente para el compuesto 189. La sal de HCl correspondiente se sintetizó siguiendo el procedimiento general expuesto en el ejemplo 1, etapa B.
Compuesto 136
Figure imgf000142_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,02-8,00 (d, 1H, J=6,9), 7,27-6,73 (m, 11H), 6,22 (s, 1H), 4,63-4,20 (m, 2H), 3,64­ 3,61 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,75-1,55 (m, 5H), 1,29-1,00 (m, 5H); MS: 475,2 (M+1)+.
Compuesto 194
Figure imgf000142_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,01-7,99 (d, 1H, J=7,8), 7,10-6,71 (m, 10H), 6,19 (s, 1H), 4,61-4,17 (m, 2H), 3,62­ 3,59 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,75-1,49 (m, 5H), 1,28-1,00 (m, 5H); MS: 493,1 (M+1)+.
Compuesto 196
Figure imgf000142_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,02-8,01 (d, 1H, J = 7,2), 7,21-6,73 (m, 10H), 6,21 (s, 1H), 4,74-4,34 (m, 2H), 3,62-3,60 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,75-1,49 (m, 5H), 1,25-0,95 (m, 5H); MS: 493,2 (M+1)+.
Compuesto 197 y su sal de HCl
Figure imgf000142_0004
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,17-8,14 (m, 2H), 8,02-8,00 (m, 1H), 7,31-6,74 (m, 8H), 6,21 (s, 1H), 4,75-4,31 (m, 2H), 3,63-3,61 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,75-1,50 (m, 5H), 1,28-0,96 (m, 5H); MS: 476,2 (M+1)+.
Sal de HCl:
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,50 (m, 2H), 8,06-7,77 (m, 3H), 7,15-6,74 (m, 6H), 6,17 (s, 1H), 4,96-4,50 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,72-1,50 (m, 5H), 1,34-1,00 (m, 5H); MS: 476,2 (M+1)+.
Compuesto 198
Figure imgf000143_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,10-8,08 (m, 1H), 7,99-7,97 (m, 1H), 7,73-7,67 (m, 1H), 7,15-6,70 (m, 8H), 6,21 (s, 1H), 4,73-4,43 (m, 2H), 3,63-3,61 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,75-1,50 (m, 5H), 1,28-0,96 (m, 5H); MS: 476,2 (M+1)+.
Compuesto 199
Figure imgf000143_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,04-8,02 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,14-7,67 (m, 6H), 6,18 (s, 1H), 6,04-6,01 (m, 2H), 4,62-4,35 (m, 2H), 3,62-3,61 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,73-1,50 (m, 5H), 1,28-0,96 (m, 5H); MS: 476,2 (M+1)+.
Compuesto 260
Figure imgf000143_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,08-8,07 (d, 1H, J=2,4), 8,01 (s, 1H), 7,87 (a, 1H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,15-6,69 (m, 8H), 6,21 (s, 1H), 4,71-4,44 (m, 2H), 3,61-3,59 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (s, 4H), 1,74-1,51 (m, 5H), 1,28-0,94 (m, 5H); MS: 494,1 (M+1)+.
Ejemplo 7. Preparación del compuesto 331. El compuesto 331 se preparó usando el protocolo siguiente. La 2-[(2-cloro-acetil)-(3-fluoro-fenil)-amino]-N-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-o-tolil-acetamida usada en el protocolo expuesto a continuación se preparó de acuerdo con el esquema 4. Ese compuesto de cloroacetilo se convirtió en el compuesto 331 se preparó de acuerdo con el Esquema 3.
Figure imgf000144_0001
Etapa A : (3-fluoro-fenilam ino)-o-tolil-acetonitrilo. Se agitó una mezcla de 2-metil-benzaldehído (0.6 g, 5 mmol) y 3-fluoro-fenilamina (0,56 g, 5 mmol) durante una noche a temperatura ambiente seguido de la adición de TMSCN (0,6 g, 6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante otras 8 horas. Se añadió Et2O (20 ml) y el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el (3-fluoro-fenilamino)-o-tolil-acetonitrilo, que se usó directamente sin purificación adicional (0,9 g, 77% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CDCta): 57,70 (d, 1H, J = 6,9), 7,37-7,18 (m, 4H), 6,59-6,46 (m, 3H), 5,43 (d, 1H, J = 7,8), 3,95 (d, 1H, J = 7,8), 2,38 (s, 3H); MS: 214,1 (M-26)+.
Etapa B: Ácido (3-fluoro-fenilam ino)-o-tolil-acético. A una mezcla de (3-fluoro-fenilamino)-o-tolil-acetonitrilo (0,48 g, 2 mmol) y K2CO3 (0,14 g, 1 mol) en DMSO (2,5 ml) se le añadió H2O2 (30%, 0,34 g) a 0 °C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua fría y se secó al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de MeOH/H2O (4:1, 5 ml) y después se añadió NaOH (0,24 g, 6 mmol). Esta mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas y se concentró. Se añadió agua (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (25 ml) y la fase acuosa se ajustó a pH=4 con HCl conc., se extrajo con DCM (3x20 ml). La capa de DCM combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío para dar el ácido (3-fluoro-fenilamino)-o-tolil-acético (0,4 g, 80% de rendimiento), que se usó directamente en la etapa siguiente. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 57,40 (d, 1H, J = 7,2), 7,37-7,21 (m, 4H), 7,05 (m, 1H), 6,40-6,18 (m, 3H), 5,26 (s, 1H), 2,53 (s, 3H); MS: 214,1 (M-45)+.
Etapa C: N-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-(3-fluoro-fenilamino)-2-o-tolil-acetamida. A una solución de ácido (3-fluorofenilamino)-fenil-acético (259 mg, 1 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió HOBt (162 mg, 1,2 mmol), EDCI (240 mg, 1,2 mmol), Et3N (0,5 ml) y 4,4-difluoro-ciclohexilamina (170 mg, 1,52 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 48 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 30 ml de agua. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con NaHCO3, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se lavó con Et2O para dar la N-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-(3-fluoro-fenilamino)-2-o-tolil-acetamida, que se usó directamente sin purificación adicional (280 mg, 68 % de rendimiento).
Etapa D: 2-[(2-cloro-acetil)-(3-fluoro-fenil)-am ino]-N-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-o-tolil-acetamida. A una mezcla de N-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-(3-fluoro-fenilamino)-2-o-tolil-acetamida (280 mg, 0,74 mmol)) en tolueno (5 ml) se le añadió cloruro de cloro-acetilo (100 mg, 0,9 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron 10 ml de acetato de etilo y el disolvente se lavó con solución de NaHCO3, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se lavó con Et2O para dar la 2-[(2-cloro-acetil)-(3-fluoro-fenil)-amino]-N-(4,4-difluorociclohexil)-2-o-tolil-acetamida (230 mg, 68 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 7,18-7,11 (m, 3H), 6,94-6,88 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,33 (d, 1H), 3,97 (a, 1H), 3,86 (c, H), 2,39 (s, 3H), 2,09-1,79 (m, 6H), 1,56-1,39 (m, 2H); MS: 452,8 (M+1)+.
Etapa E: Compuesto 331. Una mezcla de 2-[(2-cloro-acetil)-(3-fluoro-fenil)-amino]-N-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-otolil acetamida (100 mg, 0,22 mmol), Se calentó a 40 °C K2CO3 (90 mg, 0,66 mmol) y piridin-2-ol (42 mg, 0,44 mol) en MeCN (5 ml) y se agitó durante una noche. La mezcla resultante se evaporó al vacío. El residuo se suspendió en agua (25 ml) y se extrajo con DCM (3x10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de NaHCO3, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó por TLC (DCM/MeOH=20/1) para dar el producto deseado (20 mg, 17% de rendimiento). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz),58,08 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,26-6,82 (m, 9H), 6,32 (s, 1H), 5,50 (d, 1H), 4,6 (dd, 2H), 3,96 (a, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,07-1,59 (m, 6 H), 1,51 -1,25 (m, 2H); MS: 512,2 (M+1)+
Los compuestos siguientes también se sintetizaron a partir del compuesto e de cloroacetilo apropiado, siguiendo el procedimiento general expuesto anteriormente en la etapa E.
Compuesto 351
Figure imgf000145_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCls), 58,07 (dd, 1H, J=4,8, 12), 7,56 (td, 1H, J=6,8, 1,6), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,93-6,83 (m, 5H), 5,39 (s, 1H), 4,74 (d, 1H, J=14,8), 4,55 (d, 1H, J=15,2), 2,41 (s, 3H); MS: 487,3 (M+1)+.
Compuesto 354
Figure imgf000145_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,10-7,68 (m, 4H), 7,15-6,64 (m, 9H), 6,20 (s, 1H), 4,70 (d, 1H, J=14,4 MHz), 4,43 (d, 1H, J=15,2 MHz), 4,16 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,15-2,08 (m, 2H), 1,62-1,49 (m, 2H), 1,21-1,09 (m, 2H), 0,36-0,34 (m, 1H), 0,00--0,03 (m, 1H); MS: 474,2 (M+1)+.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el esquema 4 (y las etapas A-D anteriores), usando la amina R1 y el derivado de cloroacetilo de R4 apropiados.
Compuesto 186
Figure imgf000145_0003
RMN 1H (300 MHz, D M SO -d6): 5 8,09 (m, 1H), 7,77-6,50 (m, 11H), 6,32 (s, 1H), 4,01-3,89 (m, 1H), 3,65-3,56 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2 ,11-0,75 (m, 10H); MS: 477,2 (M+1)+.
Compuesto 200
Figure imgf000146_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,15 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,36-6,28 (m, 11H), 3,76-2,87 (m, 7H), 2,31 (s, 3H), 1,86­ 1,23 (m, 4H); MS: 467,1 (M+1)+.
Compuesto 178
Figure imgf000146_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,35 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,36-7,34 (m, 1H), 7,12-6,44 (m, 9H), 4,25-4,23 (m, 1H), 3,69-3,52 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,19-2,12 (m, 2H), 1,92-1,88 (m, 1H), 1,71-1,57 (m, 3H); MS: 437,1 (M+1)+.
Compuesto 159
Figure imgf000146_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,13 (d, 1H, J = 5,4), 7,70-6,50 (m, 11H), 6,25 (s, 1H), 3,84-3,49 (m, 5H), 3,32 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,74 (m, 2H), 1,43 (m, 1H), 1,23 (m, 1H); MS: 467,2 (M+1)+.
Compuesto 211
Figure imgf000146_0004
RMN 1H (300 MHz, D M SO-d6): 5 8,12 (s, 1H), 7,76-6,66 (m, 11H), 6,27 (s, 1H), 3,69-3,51 (m, 2H), 3 ,08-3,03 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,59-0,81 (m, 12H); MS: 479,2 (M 1)+.
Compuesto 190
Figure imgf000147_0001
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 87,16-6,72 (m, 9H), 6,37 (s, 1H), 5,59 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,66 (m, 3H), 3,34-3,18 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,43 (s, 9H); MS: 569,3 (M+18)+, 452,2 (M-100)+.
Ejemplo 8. Preparación del compuesto 341. Se preparó el compuesto 341 de acuerdo con el esquema 5, usando el protocolo siguiente
Figure imgf000147_0002
Etapa A : Éster terc-butílico del ácido {[(ciclohexilcarbam oil-o-tolil-m etil)-(3-fluoro-fenil)-carbam oil]-m etil}-metil-carbámico. El compuesto del título se sintetizó mediante el esquema 1, según se describe en la etapa A del ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,16-7,07 (m, 3.5H), 6,91-6,76 (m, 3.5H), 5,49 (d, 0,5H), 5,29 (d, 0,5H), 4,05 (d, 0,5), 3,95-3,80 (a, 1 H), 3,73 (d, 0,5 H), 3,56-3,44 (m, 1 H), 2,90 (d, 3H), 0,29 (d, 3H), 1,97-1,89 (m, 2H), 1,71-1,57 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 1,37-1,32 (a, 2H), 1,16-1,01 (m, 4H); MS: 511,9 (M+1)+.
Etapa B: N-ciclohexil-2-[(3-fluoro-fenil)-(2-metilam ino-acetil)-amino]-2-o-tolil-acetamida (clorhidrato). Se agitó una mezcla de éster ferc-butílico del ácido {[(ciclohexilcarbamoil-o-tolil-metil)-(3-fluoro-fenil)-carbamoil]-metil}-metil-carbámico (150 mg, 0,29 mmol) en HCl/Et2O (30 % p/p, 5 ml) durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se evaporó al vacío para proporcionar el producto deseado, que se usó directamente sin purificación adicional (135 mg, 100 % de rendimiento).
Etapa C: Compuesto 341. A una mezcla de N-ciclohexil-2-[(3-fluoro-fenil)-(2-metilamino-acetil)-amino]-2-o-tolilacetamida (clorhidrato, 132 mg, 0,29 mmol) y Et3N (85 mg, 0,6 mmol) en DCm (5 ml) se le añadió cloroformiato de metilo (30 mg, 0,3 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 3 horas a la misma temperatura. se añadieron 10 ml de agua y la mezcla se extrajo con DCM (3x5 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución saturada de NaHCO3, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por TLC para dar el producto puro (30 mg, 22% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 87,17-7,07 (m, 3H), 6,89-6,76 (m, 4H), 6,42 (s, 0,5H), 6,39 (s, 0,5H), 5,53 (d, 0,5H, J=7,6), 5,29 (d, 0,5H, J=8,4), 4,01-3,79 (3, 3H), 3,65-3,48 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,97-1,90 (a, 2H), 1,72-1,68 (a, 1 H), 1,63-1,58 (a, 1 H), 1,36­ 1,25 (a, 3H), 1,17-1,11 (m, 3H); MS: 470,2 (M+1)+
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el esquema 5, siguiendo el protocolo anterior.
Compuesto 334
Figure imgf000147_0003
RMN 1 H (400 MHz, CDCl3), 8 7,16-6,74 (m, 6H), 6,34 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 5 ,54-5,26 (m, 1H), 3,88-3,64 (m, 6H), 2,38 (s, 3H), 1,98-1,62 (m, 4H), 1,42-0,98 (m, 6H); MS: 456,2 (M 1)+.
Compuesto 352
Figure imgf000148_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,08 (s, 1H), 7,94-7,92 (d, 1H, J=6,8), 7,18-7,04 (m, 3H), 6,98-6,64 (m, 5H), 6,23 (s, 1 H), 3,58-3,56 (m, 1H), 3,34-3,32 (m, 1H), 3,25-3,21 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,75-1,48 (m, 5H), 1,32 (s, 9H), 1,28­ 0,89 (m, 5H); MS: 498,2 (M+1)+.
Compuesto 357
Figure imgf000148_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,15-8,11 (m, 1H), 7,99-7,97 (d, 1H, J=7,6), 7,29-6,90 (m, 6H), 6,79-6,75 (m, 1H), 6,68-6,66 (d, 1H, J = 7,2), 6,27 (s, 1H), 3,61-3,40 (m, 5H), 3,30 (s, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,78-1,52 (m, 5H), 1,28-0,91 (m, 5H); MS: 456,1 (M+1)+.
Compuesto 353
Figure imgf000148_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87,94-7,92 (d, 2H, J = 7,2), 7,15-6,98 (m, 4H), 6,82-6,78 (m, 2H), 6,63-6,56 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 3,58-3,45 (m, 5H), 3,25-3,19 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,73-1,48 (m, 5H), 1,25-0,88 (m, 5H); MS: 456,2 (M+1)+.
Compuesto 358
Figure imgf000149_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,21-8,19 (m, 1H), 7,01-7,99 (d, 1H, J=7,6), 7,30-6,97 (m, 5H), 6,84-6,80 (m, 1H), 6,66-6,64 (d, 1H, J=7,2), 6,26 (s, 1H), 3,62-3,39 (m, 5H), 3,34-3,32 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,77-1,52 (m, 5H), 1,28­ 0,92 (m, 5H); MS: 474,0 (M+1)+.
Compuesto 369
Figure imgf000149_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87,80-7,72 (a, 1,7H), 7,10-7,08 (d, 2H), 7,02-6,94 (m, 2H), 6,84 (t, J = 8, 1H), 6,69 (d, J = 7,6, 1 H), 6,61 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,13-2,50 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,27-2,23 (m, 1.5H), 2,04­ 2,00 (a, 1.3H), 1,78-1,52 (m, 5.5H), 1,52-1,11 (m, 12H); MS: 512,1 (M+1)+.
Compuesto 374
Figure imgf000149_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87,80 (a, 1H), 7,72 (a, 0.8H), 7,09-7,06 (d, 2H), 7,02-6,94 (m, 3H), 6,84 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,20-3,08 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,30-2,24 (m, 1H), 2,06-2,01 (m, 1H), 1,77-1,52 (m, 6H), 1,29-1,23 (a, 1H), 1,19-0,94 (m, 3H); MS: 470,1 (M+1)+.
Compuesto 372
Figure imgf000149_0004
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,16-8,02 (m, 1H), 7,36-7,08 (m, 6H), 6,81-6,62 (m, 1.5H), 6,30 (s, 0,5H), 5,87 (s, 0,5H), 5,62 (s, 0,5H), 4,96-4,85 (m, 1H), 4,72 (d, J = 13,2, 0,5H), 4,44 (d, J = 13,2, 0,5H), 4,09-4,03 (m, 1H), 3,84­ 3,80 (m, 1H), 3,69-3,58 (m, 4H), 2,24 (s, 1.5H), 2,05 (s, 1.5H), 1,82-1,57 (m, 5H), 1,37-1,00 (m, 6H); MS: 458,0 (M+1)+.
Compuesto 306
Figure imgf000150_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 68,02-7,94 (m, 1H), 7,79-7,32 (m, 1H), 7,39-6,48 (m, 7H), 6,24 (s, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,61 -3,58 (m, 4H), 3,40-3,30 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,79-1,52 (m, 7H), 1,29-1,06 (m, 7H); MS: 496,1 (M+1)+.
Ejemplo 9. Preparación de los compuestos 225, 226, 236 y 241. Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el esquema siguiente
Figure imgf000150_0002
Etapa A : Compuesto 224. El compuesto 224 se sintetizó de acuerdo con el esquema 1 y siguiendo el protocolo expuesto en el ejemplo 1, etapa A. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), 69,48-9,25 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,53-7,30 (m, 4H), 7,08-6,47 (m, 5H), 6,10 (s, 1H), 4,98-4,62 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,73-1,46 (m, 14H), 1,25-1,22 (m, 5H); MS: 560,3 (M+1)+. Etapa B: Compuesto 226. Se preparó el compuesto 226 siguiendo el protocolo expuesto en el ejemplo 8, etapa B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), 614,43 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,72­ 7,53 (m, 2H), 7,23-6,71 (m, 6H), 6,12 (s, 1H), 5,00-4,66 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,72­ 1,50 (m, 4H), 1,24-1,23 (m, 6H); MS: 460,3 (M+1)+.
Etapa C: Compuesto 236. A una mezcla de la sal de HCl del compuesto 226 en DCM (5 ml) se le añadió cloruro de acetilo (20 mg, 0,24 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 3 horas y la mezcla resultante se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por TLC (DCM/MeOH=15/1) para dar el producto puro (30 mg, 31% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4): 6 7,95 (s, 1H), 7,57-6,69 (m, 10H), 6,22 (s, 1H), 4,58-4,42 (m, 2H), 3,65-3,61 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02-1,95 (m, 3H), 1,79-1,49 (m, 5H), 1,28-0,95 (m, 5H); MS: 502,3 (M+1)+.
Etapa D: Compuesto 241. Se sintetizó el compuesto 241 siguiendo el protocolo expuesto en el ejemplo 8, etapa C. RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4): 68,04 (m, 1H), 7,62-6,45 (m, 10H), 6,34 (s, 1H), 4,76-4,61 (m, 2H), 3,76-3,73 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,91-1,63 (m, 5H), 1,40-1,07 (m, 5H); MS: 518,3 (M+1)+.
Ejemplo 10. Preparación del compuesto 328. Se preparó el compuesto 328 de acuerdo con el esquema siguiente
Figure imgf000150_0003
Etapa A : Éster terc-butílico del ácido (SR, RS)-2-[(ciclohexilcarbam oil-o-tolil-m etil)-(3-fluoro-fenil)-carbam oil]-piperidin-1-carboxílico. Se llevó a cabo la etapa A siguiendo el esquema 1 siguiente y el protocolo expuesto en el ejemplo 1, etapa A y proporcionó dos pares de enantiómeros separados mediante cromatografía. Éster ferc-butílico del ácido (SR, RS)-2-[(ciclohexilcarbamoil-o-tolil-metil)-(3-fluoro-fenil)-carbamoil]-piperidin-1-carboxílico. (PE/EtOAc=5/1; Rf1 = 0,35). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,02 (a, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,10-6,82 (m, 8H), 4,45-4,45 (c, 1H), 3,78 (a, 0,5H), 3,635 (a, 1.5H), 3,45 (a, 0,5H), 2,30 (s, 1H), 1,75-1,42 (m, 7H), 1,42­ 1,02 (m, 18H); MS: 552,1 (M+1)+. Éster ferc-butílico del ácido (RS, RS)-2-[(ciclohexilcarbamoil-o-tolil-metil)-(3-fluoro-fenil)-carbamoil]-piperidin-1-carboxílico (PE/EtOAc=5/1; Rf1 = 0,3). Rm N 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57,92­ 7,52 (m, 2H), 7,45-6,59 (m, 6H), 6,54-6,19 (m, 2H), 4,37-4,45 (m, 1H), 3,78-3,61 (m, 2H), 3,29-3,25 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 3,175-1,51 (m, 7H), 1,39-0,51 (m, 18H); MS: 552,1 (M+1)+.
Etapa B1: (Ciclohexilcarbam oil-o-tolil-m etil)-(3-fluoro-fenil)-am ida del ácido (SR, RS)piperidin-2-carboxílico (clorhidrato). El compuesto del título se sintetizó a partir del éster ferc-butílico del ácido (Sr , RS)-2-[(ciclohexilcarbamoil-o-tolil-metil)-(3-fluoro-fenil)-carbamoil]-piperidin-1-carboxílico mediante el protocolo expuesto en el ejemplo 8, etapa B. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 9,12 (a, 1H), 8,11 (c, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,34 (m, 0.4H), 7,16 (m, 0.4H), 7,07-6,73 (m, 6H), 6,28 (d, 1H), 6,16 (a, 2H), 3,64 (d, 1H), 3,15 (d, 1H), 1,78 (a, 1H), 2,35 (d, 3H), 1,75-1,56 (m, 9H) 1,46-1,05 (m, 7H); MS: 452,1 (M+1)+.
Etapa B2: (Ciclohexilcarbam oil-o-tolil-m etil)-(3-fluoro-fenil)-am ida del ácido (RS, RS)piperidin-2-carboxílico (clorhidrato). El compuesto del título se sintetizó a partir del éster ferc-butílico del ácido (Rs , RS)-2-[(ciclohexilcarbamoil-o-tolil-metil)-(3-fluoro-fenil)-carbamoil]-piperidin-1-carboxílico mediante el protocolo expuesto en el ejemplo 8, etapa B también mediante el protocolo expuesto en el ejemplo 8, etapa B. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,48 (a, 1H), 8,06 (a, 1H), 7,83 (a, 1H), 7,18 (a, 1H), 7,09-7,07 (a, 2.66H), 6,86 (t, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,16 (a, 2H), 3,63 (a, 1H), 3,54 (d, 1H), 3,08 (d, 1H), 2,73 (a, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,84-1,43 (m, 9H), 1,28-0,90 (m, 6H); MS: 452,1 (M+1)+.
Etapa C: Compuesto 328. A la (ciclohexilcarbamoil-o-tolil-metil)-(3-fluorofenil)-amida del ácido (SR, RS)-piperidin-2-carboxílico (200 mg, 0,41 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió cloruro de propionilo (50 mg, 0,53 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 3 horas a la misma temperatura. La mezcla resultante se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por TLC (DcM/MeOH=15/1) para dar el producto puro (60 mg, 29% de rendimiento); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,03-7,77 (m, 2H), 7,26-6,72 (m, 7H), 6,26-6,23 (d, 1H, J=13,6 MHz), 4,86-4,79 (m, 1H), 3,68-3,53 (m, 3H), 2,41-2,27 (m, 5H), 1,75-0,93 (m, 19H); MS: 508,2 (M+1)+.
Los siguientes compuestos también se sintetizaron de acuerdo con el esquema expuesto en este ejemplo.
Compuesto 293 (a partir de éster ferc-butílico del ácido (SR, RS)-2-[(ciclohexilcarbamoil-o-tolil-metil)-(3-fluoro-fenil)-carbamoil]-piperidin-1-carboxílico)
Figure imgf000151_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,05-7,79 (m, 2H), 7,29-6,30 (m, 8H), 4,60-4,53 (m, 1H), 3,72-3,46 (m, 6H), 2,29 (s, 3H), 1,75-0,99 (m, 16H); MS: 510,1 (M+1)+.
Ejemplo 11: Preparación de compuestos estereoespecíficos de fórmula A en los que R4 es un piperidin-2-ilo opcionalmente sustituido. Se prepararon compuestos de fórmula A en los que R4 es piperidin-2-ilo opcionalmente sustituido, de acuerdo con el esquema siguiente, ejemplificado para compuestos específicos.
Figure imgf000152_0001
Etapa A: Compuesto 332. Se llevó a cabo la etapa A de acuerdo con el esquema 1 usando el protocolo expuesto en el ejemplo 1, etapa A y tanto el compuesto 332 como su isómero éster ferc-butílico del ácido (R, R)-2-[(ciclohexilcarbamoil-o-tolil-metil)-(3-fluoro-fenil)-carbamoil]-piperidin-1 -carboxílico. Estos dos isómeros se separaron por cromatografía (PE/EtOAc=5/1; Rf1=0,35, Rf2=0,3). El compuesto 332 era el isómero con mayor polaridad. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ó 7,92-7,78 (m, 2H), 7,28-6,08 (m, 8H), 6,21 (s, 1H), 4,66-4,50 (m, 1H), 3,75-3,56 (m, 2H), 2,38-2,29 (m, 3H), 1,75-1,51 (m, 9H), 1,39 (m, 9H), 1,31 -0,94 (m, 9H); MS: 552,3 (M+1)+. Etapa B: (C iclohexilcarbam oil-o-tolil-m etil)-(3-fluoro-fenil)-am ida del ácido (S,R)-piperidin-2-carboxílico (clorhidrato) (Compuesto 337). El compuesto del título se sintetizó mediante el protocolo general expuesto en el ejemplo 8, etapa B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ó 8,08 (s, 1H), 7,85-7,82 (a, 1H), 7,20-6,60 (m, 5H), 6,23­ 6,21 (a, 1H), 6,14 (s, 1H), 3,62-3,60 (m, 1H), 3,45-3,42 (m, 1H), 3,08-3,05 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,83-1,42 (m, 9H), 1,31-0,95 (m, 7H); MS: 452,2 (M+1)+.
Etapa C: Éster m etílico del ácido (s, R)-2-[(ciclohexilcarbam oil-o-tolil-m etil)-(3-fluoro-fenil)-carbam oil]-piperidin-1-carboxílico (R=metilo). El compuesto del título se sintetizó mediante el protocolo general expuesto en el ejemplo 8, etapa C.
Etapa D: Compuesto 346
Figure imgf000152_0002
Al compuesto 337 (clorhidrato; 150 mg, 0,31 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (45 mg, 0,4 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla resultante se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por TLC (DCM/MeOH=20/1) para dar el producto puro (80 mg, 48% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ó 7,96-7,78 (m, 2H), 7,20­ 6,20 (m, 7H), 6,11 (s, 1H), 4,30-4,24 (m, 1H), 3,82-3,77 (m, 1H), 3,59-3,54 (m, 1H), 3,47-3,44 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,84-1,51 (m, 8H), 1,42-0,95 (m, 9H); MS: 530,2 (M+1)+.
Etapa E: Compuesto 347.
Figure imgf000153_0001
Se sintetizó el compuesto 347 a partir del compuesto 337 mediante el protocolo expuesto en el ejemplo 10, etapa C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ó 8,03 (s, 1H), 7,85-7,76 (m, 1H), 7,30-6,72 (m, 6H), 6,35-6,34 (a, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,13-5,04 (m, 1H), 4,47-4,27 (m, 1H), 3,69-3,59 (m, 2H), 2,45-2,40 (m, 3H), 2,67-1,61 (m, 11H), 1,37-1,02 (m, 8H), 0,91 (s, 3H); MS: 508,2 (M+1)+.
Etapa F: Compuesto 365
Figure imgf000153_0002
Al compuesto 337 (clorhidrato; 150 mg, 0,31 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió cloruro de dimetilcarbamilo (100 mg, 0,93 mmol) y Et3N (95 mg, 0,93 mmol). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por TLC (PE/EtOAc=1/1) para dar el producto deseado (100 mg, 62 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 7,99-7,98 (d, 1H, J=8), 7,63 (s, 1H), 7,14-6,99 (m, 4H), 6,84-6,80 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,26 (s, 1 H), 3,77 (s, 1 H), 3,66-3,63 (m, 1H), 3,53-3,48 (m, 1 H), 2,89 (s, 1 H), 2,72 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 1,84-1,38 (m, 9H), 1,36-0,87 (m, 7H); MS: 521,1 (M-1)-.
Etapa G: Compuesto 364
Figure imgf000153_0003
A una mezcla de Et3N (160 mg, 1,6 mmol) y el compuesto 337 (380 mg, 0,78 mmol) en THF (20 ml) se le añadió una solución de trifosgeno (230 mg, 0,78 mmol) en THF (20 ml). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió metilamina (1 M en THF, 1,3 ml, 1,3 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2x20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante columna de cromatografía ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH (30/1) para dar el producto deseado (40 mg, 10 % de rendimiento); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 7,96-7,94 (d, 1H, J=7,6), 7,67 (s, 1H), 7,17-6,83 (m, 4H), 6,59-6,57 (d, 1H, J=7,6), 6,34 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,61-3,56 (m, 1H), 3,46-3,41 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,76-1,44 (m, 9H), 1,30-0,84 (m, 8H); MS: 509,2 (M+1)+.
Los análogos siguientes se sintetizaron mediante los procedimientos generales expuestos en este ejemplo Compuesto 343
Figure imgf000154_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8,04-7,96 (m, 1H), 7,80-7,74 (m, 1H), 7,33-6,27 (m, 8H), 4,09-3,94 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,40-3,26 (m, 2H), 2,37 (d, 3H, J=6 MHz), 1,74-0,94 (m, 23H); MS: 538,3 (M+1)+.
Compuesto 340
Figure imgf000154_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8,03-7,94 (m, 2H), 7,15-6,69 (m, 6H), 6,29-6,20 (m, 2H), 3,93-3,92 (t, 1H), 3,60­ 3,58 (t, 1H), 3,37-3,25 (m, 2H), 2,37-2,33 (m, 3H), 2,08-0,95 (m, 23H); MS: 538,3 (M+1)+.
Compuesto 376
Figure imgf000154_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8,06-8,05 (d, J = 0,8, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,16-6,82 (m, 8H), 6,66-6,12 (m, 2H), 3,62­ 3,58 (m, 2H), 3,33-3,29 (m, 1H), 3,10-2,81 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,77-1,52 (m, 8H), 1,29-0,47 (m, 6H); MS: 437,8 (M+1)+.
Compuesto 338
Figure imgf000155_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 87,92-7,78 (m, 2H), 7,28-6,12 (m, 8H), 4,74-4,49 (m, 2H), 3,79-3,41 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,75-1,52 (m, 7H), 1,39-0,96 (m, 15H); MS: 538,3 (M+1)+.
Compuesto 345
Figure imgf000155_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 87,93-7,78 (m, 2H), 7,20-6,13 (m, 8H), 4,66-4,46 (m, 1H), 3,95-3,93 (m, 2H), 3,78­ 3,74 (m, 1H), 3,59-3,57 (m, 1H), 3,41-3,39 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,78-1,45 (m, 9H), 1,31-0,95 (m, 10H); MS: 524,3 (M+1)+.
Compuesto 359
Figure imgf000155_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,03-8,01 (m, 1H), 7,81-7,78 (m, 1H), 7,20-6,66 (m, 7H), 6,25 (s, 1H), 4,07-4,00 (m, 3H), 3,63-3,61 (m, 1H), 3,38-3,37 (m, 1H), 3,32-3,30 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,83-1,52 (m, 9H), 1,30-0,95 (m, 9H); MS: 510,1 (M+1)+.
Compuesto 336
Figure imgf000155_0004
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,05-7,81 (m, 2H), 7,28-6,28 (m, 8H), 4,60-4,50 (m, 1 H), 3,73-3,59 (m, 6H), 2,29 (s, 3H), 1,75-0,83 (m, 16H); MS: 510,2 (M+1)+.
Compuesto 339
Figure imgf000156_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,06-7,80 (m, 2H), 7,30-6,50 (m, 7H), 6,34 (s, 1H), 4,79-4,60 (m, 2H), 3,81 -3,45 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,78-1,33 (m, 7H), 1,27-1,10 (m, 15H); MS: 538,3 (M+1)+.
Compuesto 348
Figure imgf000156_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,05-7,97 (m, 1H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,32-6,42 (m, 7H), 6,31 (s, 1H), 4,60-4,53 (m, 1H), 4,06-4,01 (m, 2H), 3,80-3,51 (m, 2H), 3,47-3,39 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,75-1,52 (m, 8H), 1,44-0,96 (m, 11H); MS: 524,3 (M+1)+.
Compuesto 355
Figure imgf000156_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 87,96-6,15 (m, 10H), 3,97-3,88 (m, 1H), 3,63-3,57 (m, 4H), 3,32-3,25 (, 2H), 2,35­ 2,08 (m, 3H), 1,94-1,49 (m, 9H), 1,28-0,85 (m, 5H); MS: 496,2 (M+1)+.
Compuesto 360
Figure imgf000156_0004
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,03-7,95 (m, 1H), 7,81-7,74 (m, 1H), 7,33-6,52 (m, 7H), 6,25 (s, 1H), 4,09-4,00 (m, 3H), 3,63-3,41 (d, 1H, J = 2,8), 3,41-3,29 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,87-1,52 (m, 9H), 1,29-0,98 (m, 8H); MS: 510,2 (M+1)+.
Compuesto 356
Figure imgf000157_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,00-7. 94 (m, 1H), 7,79-7,74 (m, 1H), 7,35-6,48 (m, 7H), 4,05-4,02 (m, 1H), 3,61­ 3,58 (m, 4H), 3,39-3,30 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,84-1,52 (m, 9H), 1,29-0,96 (m, 5H); MS: 496,2 (M+1)+.
Compuesto 350
Figure imgf000157_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,03-7,95 (m, 1H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,26-6,70 (m, 7H), 6,27-6,24 (m, 1H), 4,88­ 4,78 (m, 1H), 3,68-3,53 (m, 3H), 2,43-2,20 (m, 5H), 1,75-0,99 (m, 16H), 0,85 (t, 3H, J=7,4 Hz); MS: 508,3 (M+1)+. Compuesto 371
Figure imgf000157_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87,81-7,79 (d, J = 10,4 1H), 7,10-6,61 (m, 8H), 6,22 (s, 1H), 4,04-3,99 (d, J = 22,4, 1H), 3,64-3,33 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,99-1,53 (m, 12H), 1,32-0,63 (m, 5H); MS: 480,1 (M+1)+.
Compuesto 370
Figure imgf000157_0004
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87,99-7,75 (m, 2H), 7,29-6,59 (m, 7H), 6,22 (s, 1H), 4,12-4,04 (m, 1H), 3,63-3,62 (m, 1H), 3,51 -3,42 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,73-1,52 (m, 8H), 1,29-0,85 (m, 7H); MS: 480,1 (M+1)+.
Compuesto 366
Figure imgf000158_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCis): 87,71 (a, 1H), 7,10 (a, 2H), 6,87-6,68 (m, 4H), 6,36-6,32 (a, 2H), 4,68-4,66 (m, 0,5H), 4,64-4,59 (a, 0,5H), 3,85-3,84 (a, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,40-3,34 (a, 1H), 2,90-2,88 (a, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,96-1,93 (a, 2H), 1,68-1,65 (a, 2H), 1,36-1,26 (a, 6H), 1,11-1,07 (a, 3H); MS: 484,1 (M+1)+.
Compuesto 335
Figure imgf000158_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 87,92 (s, 1H), 7,76-7,70 (a, 1H), 7,30-6,83 (m, 5H), 6,64-6,62 (d, 1 H, J=5,7), 6,32 (a, 1H), 6,15 (s, 1 H), 4,68-4,62 (m, 1H), 3,73-3,70 (m, 1H), 3,59-3,58 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,80-1,45 (m, 9H), 1,31-0,95 (m, 7H); MS: 510,3 (M+1)+.
Compuesto 396
Figure imgf000158_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,20-7,81 (m, 2H), 7,36-6,39 (m, 8H), 4,40-4,25 (m, 1H), 3,82-3,51 (m, 5H), 3,28­ 3,21 (m, 2H), 2,33-2,32 (m, 3H), 1,77-0,94 (m, 19H); MS: 554,1 (M+1)+.
Compuesto 395
Figure imgf000158_0004
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,86 (m, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,21-8,13 (m, 1H), 7,73-7,71 (m, 1H), 7,36-6,79 (m, 6H), 6,28-6,25 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,78-3,44 (m, 5H), 3,14 (m, 2H), 2,36-2,34 (d, 3H, J = 8,8), 1,76-1,74 (m, 4H), 1,30­ 1,11 (m, 6H); MS: 454,1 (M+1)+.
Compuesto 349
Figure imgf000159_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,09-8,00 (m, 1H), 7,84-7,79 (m, 1H), 7,32-6,96 (m, 4H), 6,89-6,65 (m, 3H), 6,31­ 6,27 (m, 1H), 4,43-4,36 (m, 1H), 3,77-3,61 (m, 2H), 3,41-3,38 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,31 (s, 1H), 2,30 (s, 2H), 1,75­ 1,46 (m, 8H), 1,40-0,86 (m, 8H); MS: 530,2 (M+1)+.
Compuesto 363
Figure imgf000159_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87,78-7,55 (m, 2H), 7,13-6,08 (m, 7H), 5,94 (s, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,40-3,39 (m, 1H), 3,17-3,11 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,78-1,29 (m, 9H), 1,08-0,61 (m, 5H); MS: 516,2 (M+1)+.
Compuesto 362
Figure imgf000159_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,04-7,95 (m, 1H), 7,78-7,75 (d, 1H, J=10), 7,14-6,23 (m, 8H), 4,06-4,02 (m, 1H), 3,62 (s, 1H), 3,39-3,36 (m, 1H), 3,28-3,26 (m, 1H), 2,89-2,86 (m, 3H), 2,36-2,34 (d, 3H, J=6), 1,93-1,52 (m, 9H), 1,30­ 0,85 (m, 6H); MS: 516,0 (M+1)+.
Compuesto 367
Figure imgf000159_0004
RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4): 88,03 (m, 0.77H), 7,77 (m, 0.65H), 7,31 (a, 1H), 7,10-7,01 (m, 3H), 6,86 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,66-3,62 (m, 2H), 2,99-2,93 (c, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,79-1,52 (m, 4H), 1,29-0,98 (9H); MS: 490,2 (M 1)+.
Compuesto 375
Figure imgf000160_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,23-8,22 (d, J = 6,4 1H), 7,57-7,45 (m, 2H), 7,10-7,02 (m, 4H), 6,81 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,29-6,21 (m, 3H), 3,92-3,91 (m, 1H), 3,71-3,69 (m, 1H), 3,36-3,22 (m, 2H), 2,63-2,62 (d, J = 4,0, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,08-1,33 (m, 9H), 1,29-0,51 (m, 5H); MS: 494,8 (M+1)+.
Compuesto 385
Figure imgf000160_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,06-7,89 (m, 2H), 7,31-6,34 (m, 8H), 4,31-4,23 (m, 1H), 3,84-3,48 (m, 8H), 3,29­ 3,26 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,77-1,53 (m, 5H), 1,30-0,94 (m, 5H); MS: 512,0 (M+1)+.
Ejemplo 12. Preparación del compuesto 248. El compuesto 248 se produjo usando el protocolo siguiente.
Figure imgf000160_0003
Etapa A: 2-[(2-cloro-acetil)-(3-fluoro-fenil)-am ino]-N-ciclohexil-2-o-tolil-acetam ida. El compuesto del título se sintetizó usando el esquema 1 y el procedimiento general expuesto en el ejemplo 1, etapa A.
Etapa B: N-ciclohexil-2-[(3-fluoro-fenil)-(2-piperazin-1-il-acetil)-amino]-2-o-tolil-acetamida. El compuesto del título se sintetizó usando el esquema 2 y el procedimiento general expuesto en el ejemplo 2. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 89,12 (a, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,11-6,71 (m, 6H), 6,23 (s, 1H), 3,64-3,62 (m, 1H), 3,08-3,03 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 2,59 (s, 4H), 2,35 (s, 3H), 1,78-1,54 (m, 5H), 1,31 -0,98 (m, 6H); MS: 467,1 (M+1)+.
Etapa C: Compuesto 248. A una mezcla de Et3N (40 mg, 0,39 mmol) y S-tetrahidro-furan-3-ol (35 mg, 0,39 mmol) en THF (10 ml) se le añadió una solución de trifosgeno (115 mg, 0,39 mmol) en THF (10 ml). Después de agitar durante 10 minutos, Se añadió N-ciclohexil-2-[(3-fluoro-fenil)-(2-piperazin-1-il-acetil)-amino]-2-o-tolil-acetamida (300 mg, 0,64 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (15 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2x20 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por columna de cromatografía ultrarrápida eluyendo con Dc M/MEOH (30/1) para dar el producto deseado (280 33 mg, 15% de rendimiento); RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 87,99 (s, 1H), 7,74 (a, 1H), 7,21-6,56 (m, 7H), 6,22 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 3,77-3,63 (m, 5H), 3,24 (s, 4H), 3,00-2,84 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 4H), 2,10-1,52 (m, 7H), 1,30-0,96 (m, 5H); MS: 581,3 (M+1)+.
Los siguientes compuestos se sintetizaron a partir de N-ciclohexil-2-[(3-fluoro-fenil)-(2-piperazin-1-il-acetil)-amino]-2o-tolil-acetamida mediante la etapa C de este ejemplo
Compuesto 249
Figure imgf000161_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 57,99 (s, 1H), 7,73 (a, 1H), 7,09-6,56 (m, 7H), 6,22 (s, 1H), 4,03-3,09 (m, 1H), 3,63­ 3,61 (m, 1H), 3,24 (s, 4H), 2,99-2,84 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 4H), 1,78-1,52 (m, 5H), 1,29-0,95 (m, 8H); MS: 539,3 (M+1)+.
Compuesto 250
Figure imgf000161_0002
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 57,98 (s, 1H), 7,74 (a, 1H), 7,09-6,70 (m, 6H), 6,55 (a, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,76-4,70 (m, 1H), 3,63-3,61 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,23 (s, 4H), 2,99-2,83 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,28 (s, 4H), 1,78-1,52 (m, 5H), 1,30-0,96 (m, 11H); MS: 553,3 (M+1)+.
Compuesto 185 y su sal de HCl
Figure imgf000161_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 57,98 (s, 1H), 7,74 (a, 1H), 7,09-6,70 (m, 6H), 6,22 (s, 1H), 3,63-3,61 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,25 (s, 4H), 2,99-2,83 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,28 (s, 4H), 1,78-1,52 (m, 5H), 1,30-0,96 (m, 5H); MS: 525,3 (M+1)+. Sal de HCl:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 510,25 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,36-6,62 (m, 8H), 6,22 (s, 1H), 4,05-3,83 (m, 4H), 3,42-3,38 (m, 7H), 3,00 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,72-1,50 (m, 5H), 1,38-1,00 (m, 5H); MS: 525,3 (M+1)+.
Compuesto 208
Figure imgf000162_0001
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,04-7,91 (m, 1H), 7,29-6,98 (m, 5H), 6,73-5,66 (m, 3H), 5,12-4,17 (m, 2H), 3,64­ 3,06 (m, 10H), 2,43-2,34 (m, 4H), 2,17 (s, 0.82H), 2,13 (s, 2.33H), 1,84-1,51 (m, 5H), 1,32-1,04 (m, 5H); MS: 527,2 (M+1)+.
Ejemplo 13. Preparación del compuesto 299. El compuesto 299 se preparó de acuerdo con el protocolo siguiente
Figure imgf000162_0002
Etapa A : 2-{(3-bromo-fenil)-[2-(2-metil-im idazol-1-il)-acetil]-amino}-N-ciclohexil-2-o-tolil-acetamida. El compuesto del título se sintetizó mediante el esquema 1 y el protocolo expuesto en el ejemplo 1, etapa A. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,22-8,00 (m, 2H), 7,38-6,88 (m, 7H), 6,73-6,66 (m, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,66-4,34 (m, 2H), 3,60 (s, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,73-1,52 (m, 5H), 1,28-0,92 (m, 5H); MS: 523,1 (M+1)+.
Etapa B: Compuesto 299. Una mezcla de 2-{(3-bromo-fenil)-[2-(2-metil-imidazol-1-il)-acetil]-amino}-N-ciclohexil-2-o-tolil-acetamida (209 mg, 0,4 mmol), ácido (3-metoxifenil) borónico (0,3 g, 2 mmol), K2CO3 (0,17 g, 1,2 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (66m mg, 0,08 mmol) en DME (5 ml) se agitó a 80 °C durante una noche en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el producto deseado en forma de un polvo de color amarillo (130 mg, 59 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,26-7,97 (m, 2H), 7,46-6,72 (m, 13H), 6,24 (s, 1H), 4,66-4,35 (m, 2H), 3,84-3,74 (m, 3H), 3,63-3,61 (m, 1H), 2,46-2,39 (m, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,73-1,50 (m, 5H), 1,25-0,89 (m, 5H); MS: 551,1 (M+1)+.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con los procedimientos expuestos en este ejemplo.
Compuesto 286
Figure imgf000162_0003
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 8,16-6,69 (m, 15H), 6,29 (d, 1H, J=9,6 Hz), 4,73-4,45 (m, 2H), 3,64-3,62 (m, 1H), 2,40 (d, 3H, J=24,4 Hz), 2,16 (s, 3H), 1,84-1,50 (m, 5H), 1,28-1,02 (m, 5H); MS: 521,2 (M+1)+.
Compuesto 300
Figure imgf000163_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,25-9,09 (m, 2H), 8,81 (s, 1H), 8,35-8,03 (m, 2H), 7,64-7,23 (m, 2H), 7,18-6,71 (m, 7H), 6,26 (s, 1H), 4,76-4,45 (m, 2H), 3,63-3,61 (m, 1H), 2,45 (s, 2H), 2,41 (s, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,78-1,55 (m, 5H), 1,28-0,98 (m, 5H); MS: 523,1 (M+1)+.
Compuesto 292
Figure imgf000163_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,28-7,34 (m, 8H), 7,24-6,69 (m, 7H), 6,24 (d, 1H, J=6,8 Hz), 4,86-4,56 (m, 2H), 3,61 -3,59 (m, 1 H), 2,47-2,35 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,72-1,50 (m, 5H), 1,28-0,96 (m, 5H); MS: 605,1 (m +1 )+.
Compuesto 315
Figure imgf000163_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,14-8,01 (m, 2H), 7,49-7,03 (m, 6H), 6,89-6,73 (m, 4H), 6,38-6,14 (m, 2H), 4,69­ 4,40 (m, 2H), 3,83-3,53 (m, 4H), 2,42-2,40 (m, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,73-1,51 (m, 5H), 1,28-0,95 (m, 5H); MS: 525,1 (M+1)+.
Ejemplo 14. Preparación del compuesto 344.
Figure imgf000163_0004
Etapa A: N-ciclohexil-2-{(3-fluoro-fenil)-[2-(2-yodo-im idazol-1-il)-acetil]-amino}-2-o-tolil-acetamida. El compuesto del título se sintetizó usando el esquema 2 y el protocolo expuesto en el ejemplo 2, etapa A. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8,03-7,93 (m, 2H), 7,28-7,06 (m, 5H), 6,90-6,48 (m, 4H), 6,22 (s, 1H), 4,48-4,45 (m, 2H), 3,61 -3,60 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,76-1,51 (m, 5H), 1,28-0,93 (m, 5H); MS: 575,1 (M+1)+.
Etapa B: Compuesto 344. Una mezcla de N-ciclohexil-2-{(3-fluoro-fenil)-[2-(2-yodo-imidazol-1-il)-acetil]-amino}-2-o-tolil-acetamida (144 mg, 0,25 mmol), KF (seco, 25 mg, 0,43 mol), CuI (75 mg, 0,39 mmol) y CF3SiC(CHs)s (60 mg, 0,43 mmol) en NMP seco (2,5 ml) se agitó a 50 °C durante 27 horas en atmósfera de N2. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (15 ml), se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó con HPLC prep. para dar el producto deseado en forma de un sólido (40 mg, 31 de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8,05-7,89 (m, 2H), 7,42-6,38 (m, 9H), 6,19 (s, 1H), 4,76-4,74 (m, 2H), 3,60-3,57 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,74-1,51 (m, 5H), 1,28-0,93 (m, 5H); MS: 517,2 (M+1)+.
Compuesto 373
Figure imgf000164_0001
El compuesto 373 se sintetizó mediante el procedimiento expuesto en este ejemplo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8,17-8,13 (m, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,41-7,07 (m, 6H), 6,87 (t, 1H, J=7,6 Hz), 6,70-6,69 (m, 1H), 6,51-6,50 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,82-4,76 (m, 2H), 3,84 (s, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,01-1,76 (m, 6H), 1,51-1,43 (m, 1H), 1,31-1,23 (m, 1H); MS: 552,6 (M+1)+.
Ejemplo 15. Preparación del compuesto 326.
Figure imgf000164_0002
Etapa A: N-ciclohexil-2-{(3-fluoro-fenil)-[2-(2-nitro-im idazol-1-il)-acetil]-am ino}-2-o-tolil-acetam ida. El compuesto del título se sintetizó usando el esquema 2 y el protocolo expuesto en el ejemplo 2, etapa A.
Etapa B: Compuesto 326. Una suspensión de N-ciclohexil-2-{(3-fluoro-fenil)-[2-(2-nitroimidazol-1-il)-acetil]-amino}-2-o-tolil-acetamida (110 mg, 0,22 mmol) y Pd al 10 %/C (30 mg) en MeOH (8 ml) se agitó en 1 atm (101,325 kPa) de hidrógeno gaseoso a temperatura ambiente durante 16 h. Los sólidos se eliminaron por filtración y el disolvente se concentró, se purificó por HPLC prep. para conseguir 30 mg del producto (30 mg, 30 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ó 8,05-7,75 (m, 2H), 7,11-6,98 (m, 4H), 6,88-6,67 (m, 3H), 6,43 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,39-4,35 (d, 1H), 4,13-4,08 (d, 1H), 3,63-3,58 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,76-1,49 (m, 5H), 1,31 -0,85 (m, 5H); MS: 464,2 (M+1)+.
Ejemplo 16. Preparación del compuesto 319.
Figure imgf000165_0001
el ejemplo 1, etapa A. RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4): 57,73 (a, 1H), 7,15 (d, J = 7,6, 1H), 7,09-7,09 (m, 1), 6,99­ 6,94 (m, 1H). 6,80-6,78 (m, 1H), 6,57 (a, 0.7H), 6,38 (s, 1H), 3,78-3,68 (m, 2H), 3,50-3,39 (d, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,9-1,93 (m, 1H), 1,80-1,71 (m, 4H), 1,46-1,04 (m, 12H); MS: 498,1 (M+1)+.
Etapa B: 2-[(2-am ino-acetil)-(3-fluoro-fenil)-amino]-N-ciclohexil-2-o-tolil-acetamida (clorhidrato). El compuesto del título se sintetizó usando el protocolo expuesto en el ejemplo 8, etapa B. RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4): 58,1 (a, 1H), 7,66 (a, 1H), 7,03-6,70 (m, 6H), 6,29 (s, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,43 (d, 1H), 3,26 (d, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,69-1,64 (m, 1 H), 1,52-1,50 (m, 3H), 1,29-1,00 (m, 3H), 0,80-0,76 (m, 3H); MS: 398,1 (M+1)+. Etapa C: N-ciclohexil-2-[{2-[3-(2,2-dim etoxi-etil)-ureido]-acetil}-(3-fluoro-fenil)-am ino]-2-o-tolil-acetam ida. A una mezcla de 2-[(2-amino-acetil)-(3-fluoro-fenil)-amino]-N-ciclohexil-2-o-tolil-acet-amida (433 mg, 1 mmol) y Et3N (0,2 ml, 1,5 mmol) en DCM se le añadió 2-isocianato-1,1-dimetoxi-etano (231 mg, 1,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 8 horas. La mezcla resultante se lavó con HCl (1 N), agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se lavó con Et2O para dar la N-ciclohexil-2-[{2-[3-(2,2-dimetoxi-etil)-ureido]-acetil}-(3-fluorofenil)-amino]-2-o-tolil-acetamida en bruto, que se usó directamente sin purificación adicional (350 mg, 66 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,12-7,78 (m, 2H), 7,35­ 6,20 (m, 10H), 4,41 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,30-3,24 (m, 7H), 3,05 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,78-1,50 (m, 5H), 1,25­ 0,95 (m, 5H); MS: 529,1 (M+1)+.
Etapa D: Compuesto 319. Una mezcla de N-ciclohexil-2-[{2-[3-(2,2-dimetoxi-etil)-ureido]-acetil}-(3-fluoro-fenil)-amino]-2-o-tolil-acetamida (100 mg, 0,19 mmol) en AcOH (1 ml) y HCOOH (0,7 ml) se calentó a 65 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se suspendió en NaHCO3 saturado (10 ml). El precipitado se recogió por filtración y se lavó con Et2O para dar el producto deseado (25 mg, 28 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,90 (s, 1H), 8,04-7,81 (m, 2H), 7,05-6,57 (m, 7H), 6,28-6,19 (m, 3H), 4,02 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,70-1,50 (m, 5H), 1,34-1,02 (m, 5H); MS: 465,1 (M+1)+.
Ejemplo 17. Preparación del compuesto 163.
Figure imgf000165_0002
A una solución de 2-[(2-cloro-acetil)-(3-fluoro-fenil)-amino]-N-ciclohexil-2-o-tolil-acetamida (208 mg, 0,50 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se le añadió tiourea (54 mg, 0,71 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 8 h y después se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración y se purificó por HPLC prep. para dar el subproducto en forma de un sólido de color blanco (60 mg, rendimiento =26 %). RMN 1H (300 MHz, DmSO-d6): 59,02 (a, 4H), 8,06-6,57 (m, 9H), 6,17 (s, 1H), 4,16-3,85 (m, 2H), 3,63-3,60 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,78-1,51 (m, 5H), 1,32-0,93 (m, 5H); MS: 457,2 (M+1)+.
Ejemplo 18. Preparación de los compuestos 263 y 212.
Figure imgf000166_0001
Etapa A : Compuesto 217. Se sintetizó N-ciclohexil-2-{(3-fluoro-fenil)-[2-(4-hidroxi-fenil)-acetil]-amino}-2-o-tolilacetamida (Compuesto 217) de acuerdo con el esquema 1, mediante el procedimiento general expuesto en el ejemplo 1, etapa A. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): ó 9,21 (s, 1H), 7,96-7,71 (m, 2H), 7,09-6,23 (m, 12H), 3,62­ 3,57 (m, 1H), 3,33-3,21 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,76-1,52 (m, 5H), 1,29-0,93 (m, 5H); MS: 475,2 (M+1)+.
Etapa B: Compuesto 263. Una mezcla de N-ciclohexil-2-{(3-fluoro-fenil)-[2-(4-hidroxi-fenil)-acetil]-amino}-2-otolil-acetamida (100 mg, 0,21 mmol), cloruro de dimetilcarbamilo (46 mg, 0,42 mmol), Et3N (64 mg, 0,42 mmol) y DMAP (26 mg, 0,21 mol) en DCM (15 ml) se calentó a 50 °C durante 10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por TLC (DCM/MeOH=20/1) para dar el producto puro (45 mg, 40 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): ó 7,99-7,65 (m, 2H), 7,26-6,24 (m, 12H), 3,81-3,32 (m, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,76-1,52 (m, 5H), 1,29-0,96 (m, 5H); MS: 546,1 (M+1)+.
Etapa C: Compuesto 212. Una mezcla de N-ciclohexil-2-{(3-fluoro-fenil)-[2-(4-hidroxi-fenil)-acetil]-amino}-2-otolil-acetamida (200 mg, 0,42 mmol), Et3N (260 mg, 0,84 mmol) y cloruro de acetilo (70 mg, 0,84 mmol) en DCM (15 ml) se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por TLC (PE/EtOAc=2/1) para dar el producto puro ( 1 8 0 mg, 82 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): ó 7,98-7,75 (m, 2H), 7,10­ 6,24 (m, 12H), 3,63-3,61 (m, 1H), 3,47-3,37 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,77-1,52 (m, 5H), 1,28-0,83 (m, 5H); MS: 517,3 (M+1)+.
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el procedimiento general expuesto en este ejemplo.
Compuesto 264
Figure imgf000166_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): ó 7,99-7,75 (m, 2H), 7,25-6,24 (m, 12H), 3,65-3,42 (m, 11H), 2,34 (s, 3H), 1,73-1,51 (m, 5H), 1,28-0,89 (m, 5H); MS: 588,1 (M+1)+.
Compuesto 313
Figure imgf000167_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,15 (m, 1H), 7,64-6,31 (m, 13H), 3,63 (m, 1H), 3,45-3,36 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 1,74-1,51 (m, 5H), 1,25-0,95 (m, 5H); MS: 550,1 (M+1)+.
Ejemplo 19. Preparación de los compuestos 215 y 216
Figure imgf000167_0002
Se sintetizó 4-[(ciclohexilcarbamoil-o-tolil-metil)-(3-fluoro-fenil)-carbamoil]-feniléster del ácido acético (compuesto 215) mediante el esquema 1, siguiendo el procedimiento general expuesto en el ejemplo 1, etapa A y se aisló algo de subproducto de-Ac (Compuesto 216) de la reacción.
Compuesto 215
Figure imgf000167_0003
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,12 (d, 1H, J=8,1 MHz), 7,29-6,75 (m, 12H), 6,47 (s, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,79-1,51 (m, 5H), 1,29-1,03 (m, 5H); MS: 503,2 (M+1)+.
Compuesto 216
Figure imgf000167_0004
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,13 (d, 1H, J=7,6 MHz), 7,11-6,49 (m, 12H), 3,68-3,66 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,78­ 1,54 (m, 5H), 1,31 -1,01 (m, 5H); MS: 461,2 (M+1)+.
Ejemplo 20. Síntesis de 3-isociano-biciclo[3.1.0]hexano. Se sintetizó el intermedio del título siguiendo el esquema siguiente y se usó para la síntesis del compuesto 333 y el compuesto 377 siguiendo el esquema 1
Figure imgf000168_0001
Etapa A : Para éster bencílico del ácido ciclopent-3-enil-carbámico. A una solución de ácido ciclopent-3-enocarboxílico (5 g, 44,6 mmol) en tolueno (50 ml) se le añadió una solución de DPPA (13,5 g, 49 mmol) y Et3N (5,4 g, 53,5 mmol) en tolueno (50 ml) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y después se añadió alcohol bencílico (7 ml, 66,9 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche, después se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con solución de NaHCO3, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El disolvente orgánico se evaporó al vacío y el residuo se purificó por columna de cromatografía ultrarrápida eluyendo con PE/EtOAc (de 50/1 a 5/1) para dar el éster bencílico del ácido ciclopent-3-enil-carbámico puro (5 g, 52 % de rendimiento). Rm N 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57,46 (d, J = 8,0, 1H), 7,36­ 7,30 (m, 5H), 5,66 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,11 (m, 1H), 2,59-2,49 (m, 2H), 2,19-2,14 (m, 2H)
Etapa B: Éster bencílico del ácido biciclo[3.1.0]hex-3-il-carbámico. A una solución de éster bencílico del ácido ciclopent-3-enil-carbámico en DCM (30 ml) se le añadió ZnEt2 (1 M, 30,4 ml, 30,4 mmol) a 0 °C en atmósfera de N2. Se añadió CH2 I2 (2,5 ml, 30,4 mmol) gota a gota en las mismas condiciones. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla resultante se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se concentró. El residuo se purificó por columna de cromatografía ultrarrápida eluyendo con PE/EtOAc (de 50/1 a 5/1) para dar el éster bencílico del ácido biciclo[3.1.0]hex-3-il-carbámico puro (1,5 g, 46 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 7,37-7,31 (m, 5H), 7,50 (d, J = 4,6, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,98-3,96 (m, 1H), 1,59-1,55 (m, 2H), 1,23-1,14 (m, 2H), 0,50 (m, 1H), 0,27 (m, 1H).
Etapa C: Para biciclo[3.1.0]hex-3-ilamina. Una solución de éster bencílico del ácido biciclo[3.1.0]hex-3-ilcarbámico (1,5 g, 6,5 mmol) en MeOH (20 ml) se hidrogenó con Pd/C (10%, 0,3 g) como catalizador a presión atmosférica durante 2 horas. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se evaporó al vacío para dar la biciclo[3.1.0]hex-3-ilamina en forma de un sólido de color blanco que se usó directamente sin purificación adicional (0,45 g, 71 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 4,35-3,64 (m, 3.8H), 2,23-2,18 (m, 2H), 1,53-1,50 (m, 2H), 1,23-1,13 (m, 4H), 0,56-0,51 (m, 2H), 0,00 (a, 1H).
Etapa D: N-biciclo[3.1.0]hex-3-il-formamida. Se calentó a reflujo una mezcla de biciclo[3.1.0]hex-3-ilamina (0,45 g, 4,6 mmol) en formiato de etilo (2 ml) durante 8 horas. La mezcla resultante se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía eluyendo con PE/EtOAc (de 20/1 a 2/1) para dar la N-biciclo[3.1.0]hex-3-ilformamida. (460 mg, 80 % de rendimiento) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 7,67-7,59 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 1,94-1,88 (m, 2H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,03-1,00 (m, 2H), 0,30-0,26 (m, 1H), 0,00 (m, 1H).
Etapa E: 3-isociano-biciclo[3.1.0]hexano. Una mezcla de N-(tetrahidro-piran-4-il)-formamida (0,46 g, 3,7 mmol), PPh3 (1,06 g, 4 mmol), CCU (0,57 g, 3,7 mmol), Et3N (0,38 g, 3,7 mmol) en Dc M (10 ml) se calentó a 45 °C durante 8 horas. La mezcla resultante se evaporó al vacío y el residuo se suspendió en Et2O (25 ml). El sólido se eliminó por filtración y el disolvente se concentró y se purificó por columna de cromatografía ultrarrápida eluyendo con PE/EtOAc (de 100/1 a 20/1) para dar el 3-isociano-biciclo[3.1.0]hexano puro (0,1 g, 25 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 4,01 (m, 1H), 2,22-2,17 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 2H), 0,66-0,60 (m, 2H).
Los intermedios siguientes se sintetizaron mediante las etapas D y E del procedimiento expuesto en este ejemplo y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con Et2O o PE para proporcionar el producto deseado en forma de solución de PE o Et2O, que se concentró a presión de 1 atm (101,325 kPa) y se usó directamente.
1,1-difluoro-4-isociano-ciclohexano (solución de PE) usado para la síntesis del compuesto 342
Figure imgf000168_0002
Dn-isociano-ciclohexano (solución de Et2O) usado para la síntesis del compuesto 361
Figure imgf000168_0003
Ejemplo 21. Síntesis de 4-isociano-tetrahidro-pirano. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el esquema siguiente y se usó para la síntesis del compuesto 179 siguiendo el esquema 1.
Figure imgf000169_0001
Etapa A : N-(tetrahidro-piran-4-il)-formamida. Se calentó a reflujo una mezcla de tetrahidro-piran-4-ilamina (25 g, 247,5 mmol) en formiato de etilo (25 g, 338 mmol) durante 8 horas. La mezcla resultante se evaporó al vacío para dar la N-(tetrahidro-piran-4-il)-formamida en bruto, que se usó directamente sin purificación adicional (29 g, 90 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCIg): 5 8,10 (a, 1H), 5,77 (a, 1H), 4,19-4,02 (m, 1H), 3,98­ 3,90 (m, 2H), 3,50-3,84 (m, 2H), 1,92-1,80 (m, 2H), 1,62-1,41 (m, 2H).
Etapa B: Para 4-isociano-tetrahidro-pirano. Una mezcla de N-(tetrahidro-piran-4-il)-formamida (29 g, 224 mmol), PPha (64,8 g, 247 mmol), CCU (34,5 g, 224 mmol), EtaN (22,6 g, 224 mmol) en DCM (300 ml) se calentó a 45 °C durante 8 horas. La mezcla resultante se evaporó al vacío y el residuo se suspendió en Et2O (250 ml). El sólido se eliminó por filtración y el disolvente se purificó por columna de cromatografía ultrarrápida eluyendo con PE/EtOAc para dar el 4-isociano-tetrahidro-pirano (15 g, 60 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 53,90-3,82 (m, 3H), 3,57-3,50 (m, 2H), 1,95-1,91 (m, 2H), 1,84-1,77 (m, 2H).
Ejemplo 22. Síntesis de 1,1-difluoro-3-isociano-ciclobutano. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el esquema siguiente y se usó para la síntesis del compuesto 379 de acuerdo con el esquema 1.
Figure imgf000169_0002
Etapa A : Éster bencílico del ácido (3-oxo-ciclobutil)-carbám ico. Se trató una solución de ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (1,01 g, 8,8 mmol) y Et3N (1,5 ml, 10,5 mmol) en THF/tolueno (1:1, 30 ml) con DPPA (1,9 ml, 8,8 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas a 60 °C y después se añadió BnOH (1 ml, 9,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante otras 3 horas a la misma temperatura. La mezcla resultante se concentró al vacío para eliminar la mayoría de THF y después se diluyó con EtOAc (50 20 ml). Esta mezcla así obtenida se lavó con solución saturada de NaHCO3, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía eluyendo con PE/EtOAc (4:1) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (rendimiento: 0,48 g, rendimiento del 25 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,35 (m, 5H), 5,12 (m, 3H), 4,33 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,07 (m, 2H).
Etapa B: Para éster bencílico del ácido (3,3-difluoro-ciclobutil)-carbám ico. A una solución de éster bencílico del ácido (3-oxo-ciclobutil)-carbámico (0,3 g, 1,37 mmol) en CHCl3 (3 ml) se le añadió DAST (0,88 g, 5,48 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se inactivó con solución saturada de NaHCO3 (25 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3x15 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por TLC (EP/AE =5:2) para dar el producto deseado (0,23 g, 69 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 57,35 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 4,97 (a, 1H), 4,11 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,47 (m, 2H).
Etapa C: 3,3-difluoro-ciclobutilam ina (clorhidrato). Una mezcla de éster bencílico del ácido (3,3-difluorociclobutil)-carbámico (1,47 g, 6,1 mmol) y Pd al 10 %/C (1 g) en MeOH (20 ml) se agitó durante una noche en atmósfera de H2 (1 atm (103,325 kPa)) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con MeOH. El filtrado se combinó con 2 ml de HCl conc.y se evaporó al vacío para proporcionar el producto deseado (0,81 g, 85 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,60 (m, 3H), 3,64 (m, 1H), 2,89 (m, 4H).
Etapa D: N-(3,3-difluoro-ciclobutil)-form am ida. El compuesto del título se sintetizó mediante el procedimiento general expuesto en el ejemplo 20, etapa D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,53 (a, 1H), 8,01 (s, 1H), 4,11 (m, 1H), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,63-2,51 (m, 2H).
Etapa E: 1,1-difluoro-3-isociano-ciclobutano. El compuesto del título se sintetizó mediante el procedimiento general expuesto en el ejemplo 20, etapa E y se purificó por cromatografía eluyendo con Et2O para dar el producto deseado en forma de una solución de Et2O, que se concentró a presión de 1 atm (101,325 kPa) y se usó directamente. RMN 1H (400 MHz, DMSO-6): 54,28 (m, 1H), 3,19-3,12 (m, 2H), 2,96-2,91 (m, 2H).
Ejemplo 23. Síntesis de ácido (4-fluoro-benciloxi)-acético. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el esquema siguiente y se usó para la síntesis del compuesto 214 de acuerdo con el esquema 1
Figure imgf000170_0001
Etapa A : Éster terc-butílico del ácido (4-fluoro-benciloxi)-acético. A una mezcla de (4-fluoro-fenil)-metanol (0,6 g, 5,12 mmol) y Bu4N+Cl- (174 mg, 0,512 mmol) en tolueno (100 ml) se le añadió solución de NaOH (50 %, 100 ml) a 0 °C. Se añadió éster ferc-butílico del ácido bromo-acético (2,0 g, 10,25 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2OS4, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por columna de cromatografía ultrarrápida eluyendo con PE/EtOAc (3/1) para dar el éster ferc-butílico del ácido (4-fluorobenciloxi)-acético en forma de un aceite incoloro (1,18 g, 96 % de rendimiento) RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 7,36-7,31 (m, 2H), 7,01 (t, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 1,47 (s, 9H).
Etapa B: Ácido (4-fluoro-benciloxi)-acético. Se agitó una solución de éster ferc-butílico del ácido (4-fluorobenciloxi)-acético (1,1 g, 4,58 mmol) en TFA/DCM (1/1,30 ml) durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se evaporó al vacío y el residuo se lavó con una mezcla de EtOAc/hexano para dar el ácido (4-fluoro-benciloxi)-acético en forma de un sólido, que se usó directamente sin purificación adicional (0,8 g, 94 % de rendimiento).
Los intermedios de ácido carboxílico siguientes se sintetizaron mediante los procedimientos generales expuestos en este ejemplo.
Ácido (2-fluoro-ciclohexiloxi)-acético usado para la síntesis del compuesto 235
Figure imgf000170_0002
Ácido (tetrahidro-piran-4-iloxi)-acético usado para la síntesis del compuesto 259
Figure imgf000170_0003
Ácido (S)-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-acético usado para la síntesis del compuesto 251
Figure imgf000170_0004
Ácido (2-fluoro-benciloxi)-acético usado para la síntesis del compuesto 222
Figure imgf000170_0005
Ácido (piridin-4-ilmetoxi)-acético usado para la síntesis del compuesto 229
Figure imgf000170_0006
Ácido ciclopentiloxi-acético usado para la síntesis del compuesto 230
Figure imgf000171_0001
Ácido (piridin-3-ilmetoxi)-acético usado para la síntesis del compuesto 233
Figure imgf000171_0002
Ácido (3-fluoro-benciloxi)-acético usado para la síntesis del compuesto 234
Figure imgf000171_0003
Ácido (piridin-2-ilmetoxi)-acético usado para la síntesis del compuesto 281
Figure imgf000171_0004
Ácido (pirazin-2-ilmetoxi)-acético usado para la síntesis del compuesto 282
Figure imgf000171_0005
Ácido (4-trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi)-acético usado para la síntesis del compuesto 303
Figure imgf000171_0006
Ácido (6-trifluorometil-piridin-3-iloxi)-acético usado para la síntesis del compuesto 274
Figure imgf000171_0007
Ácido (piridazin-3-iloxi)-acético usado para la síntesis del compuesto 273
Figure imgf000171_0008
Ejemplo 24. Síntesis de ácido 3-fluoro-piridin-2-ilamino)-acético. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el esquema siguiente y se usó para la síntesis del compuesto 361, el compuesto 342, el compuesto 333, el compuesto 301 y el compuesto 379.
Figure imgf000172_0001
Etapa A : Éster m etílico del ácido (3-fluoro-piridin-2-ilam ino)-acético. A una mezcla de solución acuosa al 40 % de glioxal (1,5 ml) en MeOH (10 ml) se le añadió una suspensión de 3-fluoro-piridin-2-ilamina (1,17 g, 10,5 mmol) en HClO4 (3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 48 horas. La mezcla resultante se ajustó a pH>8 con solución saturada de NaHCO3 después de enfriarse a temperatura ambiente. La solución básica se extrajo con acetato de etilo (3x10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 , se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por columna ultrarrápida para dar el éster metílico del ácido (3-fluoro-piridin-2-ilamino)-acético en forma de un sólido de color blanco (600 mg, 31 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCls): ó 7,88 (d, 2H, J = 4,8), 7,17 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 5,12 (a, 1H), 4,26 (d, 2H, J = 6,4), 3,78 (s, 3H).
Etapa B: Ácido (5-fluoro-piridin-2-ilam ino)-acético. Se calentó a reflujo una mezcla de éster metílico del ácido (3-fluoro-piridin-2-ilamino)-acético (280 mg, 1,5 mmol) en HCl 5 N (5 ml) durante 3 horas. La mezcla resultante se evaporó al vacío para dar el ácido (5-fluoro-piridin-2-ilamino)-acético, que se usó directamente sin purificación adicional (300 mg, 97 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 7,82 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,13 (s, 2H).
Los intermedios de ácido carboxílico siguientes se sintetizaron mediante el procedimiento general expuesto en este ejemplo Ácido (5-fluoro-piridin-2-ilamino)-acético (clorhidrato) usado para el compuesto 287
Figure imgf000172_0002
Ácido (piridin-2-ilamino)-acético (clorhidrato) usado para el compuesto 316
Figure imgf000172_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 13,65 (a, 2H), 8,94 (a, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,17 (d, 1H, J = 7,2), 6,91 (t, 1H, J = 6,4). Ejemplo 25. Síntesis de ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético (clorhidrato). El compuesto del título se sintetizó siguiendo el esquema siguiente y se usó para la síntesis del compuesto 276, el compuesto 203 y el compuesto 213.
Figure imgf000172_0004
Etapa A: Éster e tílico del ácido oxo-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético (bb). A una solución de cloruro de aluminio (28,2 g, 0,212 mol) en DCM (50 ml) se le añadió 7-azaindol (aa; 5,0 g, 0,042 mol) en una porción a temperatura ambiente (25 °C) en atmósfera de N2. Después de 1 h a temperatura ambiente la mezcla resultante se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una solución de éster etílico del ácido cloro-oxoacético (28,9 g, 0,212 mol) en DCM (20 ml) durante 1 h. Después de agitar 30 min a la misma temperatura, la reacción se calentó a ta y se agitó durante una noche. La reacción se enfrió a 0 °C y se añadió etanol (100 ml) gota a gota. Después de un periodo de 30 min a ta, el disolvente se evaporó. Se añadieron DCM (250 ml) y NaHCO3 saturado (300 ml), la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM, los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron para dar el producto en bruto. El producto en bruto se lavó con PE (20 ml), se filtró y la torta de filtro se secó para dar bb (2,1 g, 23 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDOb): ó 12,51 (s, 1H), 8,77-8,69 (m, 2H), 8,46-8,44 (m, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 4,49-4,42 (c, 2H), 1,48-1,43 (t, 3H); MS: 219,0 (M+1)+.
Etapa B: Ester etílico del ácido (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético (cc). A una mezcla de trietilsilano (2,0 g, 17,2 mmol) en TFA (20 ml) se le añadió bb (1,0 g, 4,9 mmol) en una porción a temperatura ambiente. Después de un periodo de 16 h a 55 °C, el disolvente se eliminó y se añadió NaHCO3 saturado, seguido de DCM. La capa orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar cc (400 mg, 43 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo sin purificación adicional para la etapa siguiente. RMN 1H (400 MHz, CDCh): ó 12,81 (s, 1H), 8,42-8,37 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H), 4,18-4,16 (c, 2H), 3,81 (s, 2H), 1,28-1,24 (t, 3H); MS: 205,0 (M+1)+.
Etapa C: Ácido (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético (dd). Se agitó a ta una mezcla de cc (0,4 g, 2,1 mmol) y LiOH H2O (0,35 g, 8,4 mmol) en THF/H2O (10 ml, v/v=1:1) durante 1 h. Se añadió HCl ac. 4 M a 0 °C hasta pH=5, el disolvente se eliminó y el residuo se lavó con metanol, se filtró y la capa orgánica se secó y se concentró para dar dd en bruto (400 mg) sin purificación adicional para la etapa siguiente. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 12,06 (s, 1H), 8,29-8,15 (m, 2H), 7,45-7,44 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 3,72 (s, 2H); MS: 177,1 (M+1)+.
Se sintetizaron los reactivos de ácido carboxílico siguientes mediante el procedimiento general de este ejemplo Ácido (1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-acético usado para la síntesis del compuesto 275
Figure imgf000173_0001
Ácido (1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-acético usado para la síntesis del compuesto 276
Figure imgf000173_0002
Ácido (1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-acético usado para la síntesis del compuesto 261
Figure imgf000173_0003
Ejemplo 26. Síntesis de ácido 2-metil-imidazol-1-il)-acético. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el esquema siguiente y se usó para la síntesis del compuesto 176 siguiendo el esquema 1.
Figure imgf000173_0004
Etapa A : Éster etílico del ácido (2-metil-im idazol-1-il)-acético. A una solución de 2-metil-1 H-imidazol (20,52 g, 250 mmol) en THF (500 ml) se le añadió K2CO3 (41,46 g, 300 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se añadió éster etílico del ácido bromoacético (27,6 ml, 250 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se purificó por columna de cromatografía ultrarrápida eluyendo con PE/EtOAc (de 20/1 a 3/1) para dar el éster etílico del ácido (2-metil-im¡dazol-1-¡l)-acét¡co en forma de un aceite incoloro (23,4 g, 56 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 56,93 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,25 (c, 2H, J = 6,8), 2,35 (s, 3H), 1,29 (t, 3H, J = 6,8).
Etapa B: Ácido (2-metil-im idazol-1-il)-acético. Una mezcla de éster etílico del ácido (2-metil-imidazol-1-il)-acético (23,4 g, 0,14 mol) y NaOH (12 g, 0,3 mol) en una mezcla de H2O (100 ml), THF (150 ml) y MeOH (150 ml) se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Los disolventes orgánicos se evaporaron y la solución acuosa resultante se extrajo con MeOH al 10 %/ DCM. La capa acuosa se acidificó con HCl conc. a pH=4 y se evaporó todo el disolvente. El residuo se extrajo con MeOH al 40 %/DCM y el disolvente se evaporó al vacío para dar el ácido (2-metil-imidazol-1-il)-acético en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57,45 (d, 1H, J = 1,6), 7,39 (d, 1H, J = 1,6), 4,75 (s, 2H), 2,48 (s, 3H).
Ejemplo 27. Síntesis de ácido 5-fluoro-piridin-3-ilamino)-acético. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el esquema siguiente y se usó para la síntesis del compuesto 310.
Figure imgf000174_0001
Etapa A : Éster etílico del ácido bis-(5-fluoro-piridin-3-ilam ino)-acético. A una solución de 3-amino-5-fluropiridina (2,24 g, 20 mmol) en DMF seca (30 ml) se le añadió éster etílico del ácido oxoacético (2,04 g, 40 mmol) en tolueno (30 ml). Se añadió gota a gota HCl/dioxano (3 M, 6,6 ml) por debajo de 15 °C. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 70 horas y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se neutralizó con NaHCO3 acuoso saturado a pH>8, se extrajo con DCM, se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con MeOH/DCM (5 %) para dar el éster etílico del ácido bis-(5-fluoropiridin-3-ilamino)-acético (1,0 g, 32 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57,99 (s, 2H), 7,80 (s,2H), 7,18 (s, 2H, J = 7,2), 7,02 (d, 2H, J = 12), 5,63 (m, 1H), 4,20 (c, 2H, J = 6,8), 1,53 (t, 3H, J = 6,8).
Etapa B: Ácido (5-fluoro-piridin-3-ilam ino)-acético (clorhidrato). Se agitó una mezcla de éster etílico del ácido bis-(5-fluoro-piridin-3-ilamino)-acético (1 g, 3,2 mmol) y Pd/C (5 %, 0,9 g) en HCl (6N, 20 ml) durante una noche en atmósfera de H2 a temperatura ambiente. La mezcla resultante se basificó con NaOH acuoso al 20 % a pH>8 y se extrajo con éter. La fase acuosa se ajustó a pH=4 y se evaporó a sequedad a presión reducida. El sólido residual se trituró en MeOH al 20 %/DCM, se filtró y el filtrado se evaporó al vacío para dar el ácido (5-fluoro-piridin-3-ilamino)-acético (clorhidrato) que se usó directamente sin purificación adicional (0,5 g, 74 % de rendimiento).
Ejemplo 28. Síntesis de ácido (1H-indol-3-il)-oxo-acético. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el esquema siguiente y se usó para la síntesis del compuesto 262 siguiendo el esquema 1.
Figure imgf000174_0002
Etapa A : Éster etílico del ácido (1H-indol-3-il)-oxo-acético. El compuesto del título se sintetizó mediante el procedimiento general expuesto en el ejemplo 25, etapa A.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 512,42 (a, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 6,4), 7,57 (d, 1H, J = 6,4), 7,27 (m, 2H), 4,37 (c, 2H, J = 14, 5,1), 1,35 (t, 3H, J = 5,1).
Etapa B: Ácido (1H-indol-3-il)-oxo-acético. A una mezcla de éster etílico del ácido (1H-indol-3-il)-oxo-acético (2,66 g, 12,2 mmol) en THF (300 ml) se le añadió una solución de NaOH (1,0 g, 24,2 mmol) en agua (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío para eliminar la mayoría de THF. La fase acuosa se acidificó a PH=3 con HCl conc.y después se recogió el precipitado por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el producto deseado (2,3 g, 100 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 13,86 (a, 1H), 12,36 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 6,4), 7,54 (d, 1H, J = 6,4), 7,27 (m, 2H), 4,37 (c, 2H, J = 14, 5,1), 1,35 (t, 3H, J = 5,1).
Ejemplo 29. Síntesis de éster etílico del ácido N-piridin-4-ilmetil-oxalámico. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el esquema siguiente y se usó para la síntesis del compuesto 270 siguiendo el esquema 1.
Figure imgf000175_0001
Etapa A : Éster etílico del ácido N-piridin-4-ilm etil-oxalám ico. A una solución de 4-aminometilpiridina (7,5 g, 69,4 mmol) en THF seco (200 ml) se le añadió clorooxacetato de etilo (8,55 ml, 76,3 mmol) y Et3N (14,5 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 3 horas a la misma temperatura y después se concentró. El residuo se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado (100 ml), se extrajo con EtOAc (3x45 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El disolvente orgánico se evaporó a sequedad para dar el éster etílico del ácido N-piridin-4-ilmetiloxalámico en forma de un aceite de color pardo (12,6 g, 87 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 58,57 m, 2H), 7,74 (a, 1H), 7,22 (m, 2H), 4,54 (d, 2H, J = 6,4, 14,4), 1,40 (t, 3H, J = 5,1).
Etapa B : Ácido N-piridin-4-ilm etil-oxalám ico. El compuesto del título se sintetizó mediante el procedimiento general expuesto en el ejemplo 28, etapa B.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,66 (s, 1H), 8,87 (m, 2H), 7,93 (m, 2H), 4,61 (d, 2H, J = 6).
Ejemplo 30. Síntesis de ácido 1-metil-1H-imidazol-2-il)-oxo-acético. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el esquema siguiente y se usó para la síntesis del compuesto 284 siguiendo el esquema 1.
Figure imgf000175_0002
Etapa A : Éster etílico del ácido (1-metil-1H-imidazol-2-il)-oxo-acético. A una solución de 1-metilimidazol (2,65 g, 32,3 mmol) en MeCN (30 ml) se le añadió clorooxacetato de etilo (4,41 g, 32,3 mmol) gota a gota a 0 °C seguido de Et3 N (5,8 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y después se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad, se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con PE/EtOAc (2/1) para dar el éster etílico del ácido (1-metil-1H-imidazol-2-il)-oxoacético puro (5,0 g, 85 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 57,31 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,47 (c, 2H, J= 6,8), 4,05 (s, 1H), 1,41 (t, 3H, J = 6,8)
Etapa B : Ácido (1-metil-1H-imidazol-2-il)-oxo-acético. El compuesto del título se sintetizó mediante el procedimiento general expuesto en el ejemplo 28, etapa B
Ejemplo 31. Síntesis de ácido oxo-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-acético. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el esquema siguiente y se usó para la síntesis del compuesto 269 siguiendo el esquema 1.
Figure imgf000175_0003
Se sintetizó ácido oxo-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-acético mediante el procedimiento general expuesto en el ejemplo 25, etapa C. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 513,71 (a, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 6,4), 8,14 (d, 1H, J = 6,4).
Ejemplo 32. Síntesis de 4,4-difluoro-ciclohexilamina. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el esquema siguiente y se usó para la síntesis del compuesto 331, el compuesto 330, el compuesto 378 y el compuesto 373, todos siguiendo el esquema 1.
Figure imgf000175_0004
Etapa A : Éster terc-butílico del ácido (4, 4-difluoro-ciclohexil)-carbám ico. A una solución de éster terc-butílico del ácido (4-oxo-ciclohexil)-carbámico (10 g, 47 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió DAST (12,8 g, 80 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con solución de NaHCO3 , salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Se volvió a cristalizar el residuo con Et2O y PE para éster terc-butílico del ácido (4,4-difluoro-ciclohexil)-carbámico en forma de un sólido (4,0 g, 32 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 56,91-6,89 (d, 1H), 3,44-3,43 (d, 1H), 1,99-1,74 (m, 6H), 1,49-1,36 (m, 11H).
Etapa B: 4,4-difluoro-ciclohexilam ina (clorhidrato). Se agitó una mezcla de éster tere butílico del ácido (4,4-difluorociclohexil)-carbámico (4,0 g, 17 mmol) en Et2O/HCl (saturado, 50 ml) durante 3 horas. El precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío para dar la 4,4-difluoro-ciclohexilamina (clorhidrato) que se usó directamente sin purificación adicional (2,0 g, 67 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,30 (s, 3H), 3,19-3,18 (s, 1H), 2,06-1,85 (m, 6H), 1,65-1,59 (m, 2H).
Ejemplo 33. Síntesis de 4-(1H-tetrazol-5-il)-fen¡lam¡na. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el esquema siguiente y se usó para la síntesis del compuesto 285 mediante el esquema 1.
Figure imgf000176_0001
A una solución de 4-amino-benzonitrilo (2,36 g, 20 mmol) en DMF seca (20 ml) se le añadió NaN3 (1,6 g, 30 mmol) y NH4Cl (1,6 g, 30 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con 40 ml de agua y se extrajo con EtOAc (3x30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para dar la 4-(1 H-tetrazol-5-il)-fenilamina (1,5 g, 54 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 16,26 (s, 1H), 7,70-7,68 (d, 2H, J = 8,4), 6,70-6,67 (d, 2H, J = 8,4), 5,79-5,76 (s, 2H).
Ejemplo 34. Síntesis de 4-[1,3,4]oxadiazol-2-il-fenilamina. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el esquema siguiente y se usó para la síntesis del compuesto 290 mediante el esquema 1
Figure imgf000176_0002
Etapa A : Éster m etílico del ácido 4-nitro-benzoico. A una solución del ácido p-nitrobenzoico (8 g, 50 mmol) en MeOH (100 ml) se le añadió H2SO4 conc. (10 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (10 ml), se lavó con agua, salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y el disolvente se concentró para dar el éster metílico del ácido 4-nitro-benzoico que se usó directamente sin purificación adicional (7,2 g, 84 % de rendimiento).
Etapa B: Hidrazida del ácido 4-nitro-benzoico. A una solución de éster metílico del ácido 4-nitro-benzoico (3,6 g, 20 mmol) en MeOH (100 ml) se le añadió hidrato de hidrazina (2,0 g, 40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se evaporó al vacío para dar la hidrazida del ácido 4-nitro-benzoico que se usó directamente sin purificación adicional (2,9 g, 81 % de rendimiento).
Etapa C: 2-(4-nitro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol. Se calentó a reflujo una mezcla de hidrazida del ácido 4-nitrobenzoico (1,8 g, 10 mmol) en trietiléster del ácido ortofórmico (30 ml) durante una noche. La mezcla resultante se concentró a presión reducida y el residuo se lavó con Et2O para dar el 2-(4-nitro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol puro (1,2 g, 78 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,60 (s, 1H), 8,42-8,40 (d, 2H, J =9,2), 8,32-8,30 (d, 2H, J = 8,8).
Etapa D: Para 4-[1,3,4]oxadiazol-2-il-fenilamina. Una mezcla de 2-(4-nitro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol (1,2 g, 6 mmol) en MeOH (10 ml) se hidrogenó durante una noche a presión atmosférica con Pd al 10 %/C (400 mg) como catalizador a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con PE/EtOAc (de 30/1 a 2/1) para dar la 4-[1,3,4]oxadiazol-2-il-fenilamina pura (0,8 g, 71 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 10,16 (s, 1H), 8,25-8,23 (d, 2H, J = 9,2), 7,97-7,95 (d, 2H, J = 8,8), 6,09 (s, 2H).
Ejemplo 35. Síntesis de 4-[1,2,4]oxadiazol-3-il-fenilamina. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el esquema siguiente y se usó para la síntesis del compuesto 291 mediante el esquema 1.
Figure imgf000177_0001
Etapa A: N-hidroxi-4-nitro-benzamidina. Se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (18 g, 200 mol) y K2CO3 (5,53 g, 400 mmol) a una solución de 4-nitro-benzonitrilo (8 g, 55 mmol) en EtOH (200 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche y la mezcla caliente se filtró. El filtrado se recogió y se concentró al vacío para proporcionar N-hidroxi-4-nitro-benzamidina que se usó directamente sin purificación (9,4 g, 87 % de rendimiento).
Etapa B: Para 3-(4-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol. Se calentó a reflujo una mezcla de N-hidroxi-4-nitrobenzamidina (5,2 g, 30 mmol) en éster trietílico del ácido ortofórmico (50 ml) durante una noche. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se lavó con Et2O para dar el 3-(4-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol que era suficientemente puro para usarse directamente (4,6 g, 92 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,87 (s, 1H), 8,39-8,32 (m, 4H).
Etapa C: Para 4-[1,2,4]oxadiazol-3-il-fenilamina. Una mezcla de 3-(4-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol (2,3 g, 16 mmol) en MeOH (20 ml) se hidrogenó durante una noche a presión atmosférica con Pd al 10 %/C (400 mg) como catalizador a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con PE/EtOAc (de 30/1 a 2/1) para dar la 4-[1,2,4]oxadiazol-3-il-fenilamina pura (1,5 g, 77 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,13 (s, 1H), 7,68-7,66 (d, 2H, J = 8,4), 6,69-6,67(d, 2H, J = 8,4), 5,95 (s, 2H).
Ejemplo 36. Síntesis de 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el esquema siguiente y se usó para la síntesis del compuesto 202 mediante el esquema 1
Figure imgf000177_0002
Etapa A: Para 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. A una mezcla de 2-aminofenol (5,45 g, 49,98 mmol), TEBA (11,4 g, 50,00 mmol) y NaHCO3 (16,8 g, 200,00 mmol) en CHCl3 (30 ml) se le añadió una solución de cloruro de 2-cloroacetilo (8,16 g, 72,21 mmol) en CHCl3 (5 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h más a la misma temperatura y después se calentó a 55 °C durante 10 horas con agitación. La mezcla resultante se concentró al vacío y después se añadieron 50 ml de agua. El precipitado se recogió, se purificó por recristalización para dar la 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona en forma de un sólido de color blanco (3,6 g, 48 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 56,97-6,86 (m, 4H), 4,55 (s, 2H).
Etapa B: 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina. A una mezcla de lAh (3,6 g, 94,74 mmol) en THF (80 ml) se le añadió una solución de 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (5,7 g, 38,22 mmol) en THF (21 ml) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla resultante se enfrió a 0 °C y después se inactivó mediante la adición de 3,6 ml de H2O, seguido de 10,8 ml de solución al 15 % de NaOH. El precipitado se eliminó por filtración y el disolvente se extrajo con EtOAc (2x50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar la 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina en forma de un aceite de color rojo que era suficientemente puro para usarse directamente (1,5 g, 50 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 56,67-6,41 (m, 4H), 5,68 (s, 1H), 4,11-4,07 (m, 2H), 3,27-3,24 (m, 2H).
Ejemplo 37. Síntesis de 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenilamina. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el esquema siguiente y se usó para la síntesis del compuesto 223 mediante el esquema 1.
Figure imgf000177_0003
Se disolvió 3-bromo-fenilamina (0,83 g, 4,8 mmol) en 30 ml de tolueno seco con agitación y se añadieron 15 ml de EtOH. Después se añadió una solución de Na2CO3 (3,3 g, 31,2 mmol) en agua (15 ml) seguido de 4-(4,5-dimetil
[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 -metil-1 H-pirazol (1,0 g, 4,8 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,28 g, 0,24 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo con agitación durante una noche. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y la solución se extrajo con EtOAc (3x30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel eluyendo con PE/EtOAc (de 2/1 a 1/3) para dar 3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenilamina en forma de un sólido de color blanco (0,56 g, 67 % de rendimiento). Ejemplo 38. Síntesis de 6,7-d¡h¡dro-5H-[1]p¡rind¡n-6-¡lam¡na. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el esquema siguiente y se usó para la síntesis del compuesto 318 mediante el esquema 1.
Figure imgf000178_0001
Etapa A : Para (3-hidroxim etil-piridin-2-il)-m etanol. A una solución de éster dimetílico del ácido piridin-2,3-dicarboxílico (35 g, 179 mmol) en EtOH (400 ml) se le añadió NaHB4 (35 g, 921 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche y la mezcla resultante se filtró y el filtrado se evaporó para dar el producto en bruto. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con DCM/MeOH/Et3N (de 51/1/0,2 a 100/1/0,5) para dar el (3-hidroximetil-piridin-2-il)-metanol puro en forma de un aceite de color pardo (6 g, 24 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): ó 8,42 (d, 1H, J = 4), 7,74 (d, 1H, J = 7,6), 7,27-7,22 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,19 (a, 2H).
Etapa B: 2,3-bis-clorom etil-piridina. A una mezcla de (3-hidroximetil-piridin-2-il)-metanol (5,5 g, 43 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió SOCl2 (5 ml) a 0 °C. La reacción se agitó durante 2 horas a 75 °C y después se evaporó al vacío para dar la 2,3-bis-clorometil-piridina (clorhidrato) en bruto, que se usó directamente sin purificación adicional (6 g, 71 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 15,86 (a, 0,6H), 8,69 (d, 1H), 7,69-7,66 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,02 (s, 2H).
Etapa C: Para éster dietílico del ácido 5,7-dihidro-[1]pirindin-6,6-dicarboxílico. A 100 ml de EtOH se le añadió Na (1,6 g, 68 mmol) en porciones. Después de disolverse el sólido, se añadió éster dietílico del ácido malónico (4,94 g, 30,86 mmol), seguido de una solución de 2,3-bis-clorometil-piridina (clorhidrato, 5,4 g, 30,86 mol) en EtOH (100 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla resultante se concentró y se diluyó con agua (100 ml). La mezcla así obtenida se extrajo con EtOAc (3x30 ml) y la capa orgánica se lavó con solución de NaHCO3, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con (PE/EtOAc de 50/1 a 10/1) para dar el éster dietílico del ácido 5,7-dihidro-[1]pirindin-6,6-dicarboxílico puro en forma de un aceite incoloro. (2,9 g, 35 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): ó 8,38 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,09-7,06 (m, 1H), 4,25-4,20 (c, 4H), 3,70 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,27 (t, 3H).
Etapa D: Para ácido 6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-carboxílico. Se calentó a reflujo una mezcla de éster dietílico del ácido 5,7-dihidro-[1]pirindin-6,6-dicarboxílico (2 g, 7,6 mmol) en HCl conc. (200 ml) durante 2 horas y después se evaporó al vacío para dar el ácido 6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-carboxílico (clorhidrato) en bruto en forma de un sólido de color negro que se usó directamente sin purificación adicional 1,6 g, 100 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8,64 (d, 1H), 834 (d, 1H), 7,76 (m, 1H), 3,55-3,28 (m, 5H).
Etapa E: Para éster terc-butílico del ácido (6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-il)-carbámico. A una solución de ácido 6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-carboxílico (clorhidrato, 0,66 g, 3,32 mmol), Et3N (1,7 g, 16,6 mmol) y t-BuOH (15 ml) en dioxano (15 ml) se le añadió DPPA (1,05 g, 4,32 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla resultante se concentró y se disolvió en EtOAc (50 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO3, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con (PE/EtOAc 5/1) para dar el éster tercbutílico del ácido (6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-il)-carbámico (0,35 g, 35 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8,28 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,11 (c, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,19-3,10 (m, 2 H), 2,86-2,75 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
Etapa F: Para 6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilam ina. Se agitó una mezcla de éster tere butílico del ácido (6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-il)-carbámico (0,2 g, 0,85 mmol) en HCl/Et2O (3 M, 5 ml) durante una noche a temperatura ambiente y después se evaporó al vacío para dar la 6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-6-ilamina (clorhidrato) en forma de un sólido (0,16 g, 100 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8,65 (d, 1 H), 8,36 (m, 1H), 7,783 (m, 1H), 3,66-3,26 (m, 5H).
Ejemplo 39. Síntes¡s de ác¡do 2-(1H-¡ndol-3-¡l)-prop¡ón¡co. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el esquema siguiente y se usó para la síntesis del compuesto 283 mediante el esquema 1.
Figure imgf000179_0001
Etapa A : Para éster etílico del ácido (1H-indol-3-il)-acético. A una solución de ácido (1H-indol-3-il)-acético (5,0 g, 28,6 mmol) en EtOH (50 ml) se le añadió SOCl2 (6,1 g, 51,4 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó para dar éster etílico del ácido (1H-indol-3-il)-acético en forma de un sólido de color pardo (5,5 g, 95 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 58,10 (s, 1H), 7,63-7,61 (d, 1H, J=8 Hz), 7,34-7,32 (d, 1H, J=8 Hz), 7,21-7,11 (m, 3H), 4,19-4,14 (c, 2H, J=7,2 Hz), 3,76 (s, 2H), 1,28-1,24 (t, 2H, J = 7,2); MS: 204,1 (M+1)+.
Etapa B: Éster m etílico del ácido 3-etoxicarbonilm etil-indol-1-carboxílico. A una solución de éster etílico del ácido (1H-indol-3-il)-acético (5,5 g, 27,1 mmol) y TBAI (0,08 g, 0,2 mmol) en una mezcla de NaOH al 30 % (80 ml) y DCM (80 ml) se le añadió cloroformiato de metilo (3,8 g, 40,6 mmol) a - 4 °C durante 15 minutos. La reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla de dos capas se separó y la capa acuosa se extrajo una vez con DCM. La capa de DCM combinada se lavó con salmuera y se concentró al vacío, se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con PE/EtOAc (de 20/1 a 15/1) para dar el éster metílico del ácido 3-etoxicarbonilmetilindol-1-carboxílico en forma de un sólido (5,0 g, 71 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 5 8,18-8,16 (m, 1H), 7,60-7,53 (m, 2H), 7,37-7,25 (m, 2H), 4,20-4,15 (c, 2H, J = 6,8), 4,02 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 1,28-1,24 (t, 2H, J=7,2 Hz); MS: 262,1 (M+1)+.
Etapa C: Éster m etílico del ácido 3-(1-etoxicarbonil-etil)-indol-1-carboxílico. A una solución de éster metílico del ácido 3-etoxicarbonilmetil-indol-1-carboxílico (2,0 g, 7,7 mmol) en THF seco (10 ml) se le añadió LDA (15 ml, en THF, 11,5 mmol) gota a gota a -78 °C durante 30 min en atmósfera de N2. Después, la solución se agitó a -78 °C durante 1 h más, se añadió gota a gota una solución de yodometano (1,6 g, 11,5 mmol) en THF seco (5 ml) a -78 °C. Después de agitar a -78 °C durante 1,5 h, la reacción se interrumpió con solución saturada de NH4Cl a temperatura ambiente, se extrajo con EtOAc (2x30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con PE/EtOAc (20/1) para dar el éster metílico del ácido 3-(1-etoxicarbonil-etil)-indol-1-carboxílico en forma de un sólido de color blanco (0,4 g, 19 % de rendimiento). Rm N 1H (400 MHz, CDCh): 58,18-8,17 (m, 1H), 7,62-7,55 (m, 2 H0 , 7,36-7,24 (m, 2H), 4,18-4,11 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,96-3,91 (m, 1H), 1,61-1,59 (d, 3H), 1,24-1,20 (t, 2H, J = 7,2); MS: 276,1 (M+1)+.
Etapa D: Ácido 2-(1H-indol-3-il)-propiónico. Se añadió una solución de KOH (575 mg, 8,7 mmol) en agua (10 ml) a una solución de éster metílico del ácido 3-(1-etoxicarbonil-etil)-indol-1-carboxílico (400 mg, 1,45 mmol) en metanol (40 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 70 °C durante 1 h y se concentró. El aceite residual se ajustó a pH=1 con HCl ac. (1 M) y el precipitado se eliminó por filtración. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x, 30 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para dar ácido 2-(1H-indol-3-il)-propiónico en forma de un aceite transparente (250 mg, 89 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,12 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 7,56-7,55 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,35-7,33 (d, 1H, J = 8,0), 7,21 -7,20 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,08-7,05 (t, 1H, J = 6,8, J = 8,0), 6,99-6,95 (t, 1H, J = 7,2, J = 7,6), 3,87-3,85 (m, 1H), 1,47-1,45 (d, 3H, J = 7,2); MS: 190,1 (M+1)+.
Ejemplo 40. Síntesis de ácido indol-1-il-acético. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el esquema siguiente y se uso para la síntesis del compuesto 271 mediante el esquema 1.
Figure imgf000179_0002
Etapa A : Éster terc-butílico del ácido indol-1-il-acético. Se sintetizó éster tero butílico del ácido indol-1-ilacético se sintetizó mediante el procedimiento general 19 (etapa A), salvo que se sustituyó el alcohol por indol. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 7,631 (d, 1H, J = 8), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,13-7,08 (m, 2H), 6,55 (d, 1H, J = 3,2), 4,74 (s, 2H), 1,43 (s, 9H).
Etapa B: Ácido indol-1-il-acético. A una solución en agitación de éster tero butílico del ácido indol-1-ilacético (2 g, 8,6 mmol) en MeOH (12 ml) se le añadió KOH (4 g, 71,4 mmol) y agua (0,4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se diluyó con agua (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con Et2O (25 ml) y la capa orgánica se descartó. La fase acuosa se acidificó a pH 3-4 con HCl (6 N) y se extrajo con Et2O (3x15 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para producir ácido indol-1 -ilacético, que se usó directamente sin purificación adicional (1,2 g, 79,7 % de rendimiento).
Ejemplo 41. Síntesis de ácido bencenosulfonilamino-acético. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el esquema siguiente y se usó para la síntesis del compuesto 10, el compuesto 28 y el compuesto 29 mediante el esquema 1.
Figure imgf000180_0001
Se calentó a 70 °C una mezcla de glicina (7,51 g, 100 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (12,9 ml, 100 mmol) en solución de NaOH (1 M, 272 ml, 272 mmol) durante 2 horas. La mezcla resultante se enfrió a 5 °C y después se ajustó a pH=6,5. El precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el ácido bencenosulfonilaminoacético puro (10,5 g, 48 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, H2O): ó 7,78 (d, 2H), 7,62-7,53 (m, 3H), 3,69 (s, 2H). Ejemplo 42. Síntesis de ácido (4-ciano-fenilamino)-acético. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el esquema siguiente y se usó para la síntesis del compuesto 227 y el compuesto 228 mediante el esquema 1.
Figure imgf000180_0002
Se calentó a reflujo una suspensión de 4-amino-benzonitrilo (1,0 g, 8,5 mmol) y ácido cloro-acético (1,6 g, 16,9 mmol) en agua (30 ml) durante 4 h. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con EtOAc para dar el ácido (4-ciano-fenilamino)-acético puro en forma de un sólido de color blanco (300 mg, 20 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 12,73 (s, 1H), 7,47-7,45 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,92 (m, 1H), 6,65-6,63 (d, 2H, J = 8,8), 3,91-3,89 (d, 2H, J = 6,0); MS: 177,1 (M+1)+.
Ejemplo 43. Síntesis de ácido [1,2,3]triazol-1-il-acético. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el esquema siguiente y se usó para la síntesis del compuesto 329 mediante el esquema 1.
Figure imgf000180_0003
Etapa A : Éster bencílico del ácido [1,2,3]triazol-1-il-acético. Una mezcla de 1H-[1,2,3]triazol (2,07 g, 30 mmol), CbzCl (6,9 g, 30 mmol) y DIeA (5,1 ml, 30 mmol) en DCM (40 ml) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadieron 150 ml de Et2O. El precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por columna de cromatografía ultrarrápida eluyendo con DCM/PE (19/1) para dar el éster bencílico del ácido [1,2,3]triazol-1 -il-acético puro (1 g, 32 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8,16 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,40-7,35 (m, 5H), 5,54-5,50 (s, 2H), 5,29-5,10 (d, 2H).
Etapa B: Ácido [1,2,3]triazol-1-il-acético. Se hidrogenó una mezcla de éster bencílico del ácido [1,2,3]triazol-1-il-acético (1 g, 4,6 mmol) en MeOH durante una noche a 50 psi (344,74 kPa) de presión con PdOH/C (20 %, 92 mg) como catalizador. El catalizador se eliminó por filtración y el disolvente se concentró al vacío para dar el ácido [1 ,2,3]triazol-1 -il-acético en bruto en forma de un sólido que se usó directamente sin purificación adicional (560 mg, 95 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 13,37 (s, 1H), 8,13-8,11 (m, 1H), 7,77-7,74 (d, 1H), 5,31-5,23 (d, 2H).
Ejemplo 44. Síntesis de ácido benzotriazol-1-il-acético. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el esquema siguiente y se usó para la síntesis del compuesto 205, el compuesto 5, el compuesto 157 y el compuesto 151 mediante el esquema 1.
Figure imgf000180_0004
A una solución de ácido cloroacético (2,37 g, 25 mmol) y NaOH (2,0 g, 50 mmol) en H2O se le añadió benzotriazol (3,0 g, 25 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla resultante se enfrió a 0 °C, se ajustó a pH=3 con HCl (0,5 M). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el ácido benzotriazol-1-ilacético que era suficientemente puro para usarse directamente (3,1 g, 70 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ó 8,02 (d, 2H, J = 8,1), 7,74 (d, 1H, J = 8,1), 7,50-7,36 (m, 2H), 5,35 (s, 3H).
Ejemplo 45. Preparación del compuesto 386.
Figure imgf000181_0001
Etapa A : (R)-N-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetamida. A una solución en agitación de ácido D-mandélico (34 g, 223,68 mmol) en DMF (200 ml) se le añadió HOBT (45,2 g, 335,5 mmol), EDCI (68,4 g, 357,9 mmol) a 0 °C. Se añadió ciclohexilamina (88 g, 894,7 mmol) lentamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (500 ml) a la mezcla de reacción por debajo de 5 °C. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2x1,5 l) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar la (R)-N-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida (38 g, 73,1 % de rendimiento, % de ee=100 %). RMN 1H (300 MHz, DmSo -d6): 57,69-7,67 (m, 1H), 7,40-7,25 (m, 5H), 6,07-6,05 (m, 1H), 4,87-4,86 (m, 1H), 3,32 (s, 1H), 1,67-1,53 (m, 5H), 1,26-1,21 (m, 5H); MS: 234,2 (M+1)+.
Etapa B: Éster ciclohexilcarbam oil-fenil-m etílico del ácido (R)-metanosulfónico. A una solución de (R)-N-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetamida (38 g, 163 mmol) en piridina (100 ml) se le añadió MsCl (20,5 g, 179 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante otras 1,5 horas a la misma temperatura y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (200 ml), se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío para dar el éster ciclohexilcarbamoil-fenil-metílico del ácido (R)-metanosulfónico que se usó directamente sin purificación adicional (20 g, 39,4 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,30-8,28 (m, 1H), 7,54-7,36 (m, 5H), 5,87 (s, 1H), 3,54 (s, 1H), 3,18 (s, 3H), 1,76-1,52 (m, 5H), 1,26-1,09 (m, 5H); MS: 312,1 (M+1)+.
Etapa C: (S)-N-ciclohexil-2-(3-fluoro-fenilamino)-2-fenil-acetamida. Se calentó a 80 °C una mezcla de éster ciclohexilcarbamoil-fenil-metílico del ácido (R)-metanosulfónico (20 g, 64,3 mmol), DIEA (24,8 g, 192,9 mmol) y 3-fluoro-fenilamina (7,13 g, 64,3 mmol) en DMF (80 ml) durante 4 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (150 ml). Esta mezcla se extrajo con EtOAc (2x200 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por columna de cromatografía ultrarrápida eluyendo con DCM/ MeOH (de 20/1 a 1/1) para dar la (S)-N-ciclohexil-2-(3-fluoro-fenilamino)-2-fenil-acetamida (6 g, 28,6 % de rendimiento, % de ee=100 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,27-8,13 (m, 1H), 7,51-7,00 (m, 6H), 6,50-6,27 (m, 3H), 4,98 (s, 1H), 3,55 (s, 1H), 1,76-1,50 (m, 5H), 1,27-1,03 (m, 5H); MS: 327,1 (M+1)+.
Etapa D: Compuesto 386. A una mezcla de (S)-N-ciclohexil-2-(3-fluoro-fenilamino)-2-fenil-acetamida (120 mg, 0,37 mmol) y NaHCO3 (154 mg, 1,84 mmol) en THF (6 ml) se le añadió cloruro de 2-(tiofen-2-il)acetilo (236 mg, 1,48 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla resultante se extrajo con DCM (3x10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución saturada de NaHCO3, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar el producto deseado (35 mg, 21 % de rendimiento, % de ee= 99 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 8,03-8,00 (d, 1H), 7,35-7,33 (d, 1H), 7,14-6,72 (m, 10H), 6,07 (s, 1H), 3,59-3,56 (m, 3H), 1,70-1,55 (m, 5H), 1,30-0,97 (m, 5H); MS: 451,2 (M+1)+.
Ejemplo 46: Preparación de los compuestos 387-389.
Figure imgf000182_0001
Etapa A : [(Tiofen-2-ilm etil)-am ino]-o-tolil-acetonitrilo. Se sintetizó [(tiofen-2-ilmetil)-amino]-o-tolil-acetonitrilo mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 7, etapa A.
Etapa B: Ácido [(tiofen-2-ilm etil)-am ino]-o-tolil-acético. Se sintetizó ácido [(tiofen-2-ilmetil)-amino]-o-tolilacético mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 7, etapa B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ó 7,34-7,31 (m, 2H), 7,08-7,01 (m, 3H), 9,94-6,85 (m, 2H), 4,10 (s, 1H), 3,80-3,64 (m, 2H), 3,61-3,60 (m, 1H), 2,31 (s, 1H).
Etapa C: N-ciclohexil-2-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-2-o-tolil-acetamida. Se sintetizó N-ciclohexil-2-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-2-o-tolil-acetamida mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 7, etapa C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ó 7,84-7,82(d, 1H, J = 10,8), 7,41-7,40 (d, 1H, J = 1,2), 7,30-7,27 (m, 3H), 6,95-6,92 (m, 2H), 4,32-4,30 (d, 1H, J = 8,7), 3,85-3,82 (m, 2H), 3,61-3,58 (m, 1H), 2,88-2,85 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,77-1,52 (m, 5H), 1,30-1,10 (m, 5H).
Etapa D: Compuesto 387.
Figure imgf000182_0002
A una mezcla de N-ciclohexil-2-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-2-o-tolil-acetamida (170 mg, 0,5 mmol) en dioxano (5 ml) se le añadió NaHCO3 (294 mg, 3,5 mmol) y fenilcloroformiato (156 mg, 1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche y después se inactivó con agua (20 ml) después de enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3X15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por TLC (PE/EtOAc = 8/1) para dar el producto deseado (133 mg, 66 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8,10-8,08 (d, 1H, J = 7,2), 7,46-7,43 (m, 2H), 7,30-7,20 (m, 5H), 7,15-7,10 (m, H), 6,65-6,63 (m, 1H), 5,97-5,92 (m, 2H), 4,92-4,56 (m, 2H), 3,44-3,34 (m, 1H), 2,11 -2,03 (m, 3H), 1,78-1,54 (m, 5H), 1,30-1,56 (m, 5H); MS: 463,2 (M+1)+.
Etapa E: Compuesto 388.
Figure imgf000183_0001
Una mezcla de N-ciclohexil-2-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-2-o-tolil-acetamida (100 mg, 0,29 mmol) e isocianatometilbenceno (69,6 mg, 0,58 mmol) en DMF (2 ml) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con éter para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (63 mg, 46,8 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 87,80 (d, 1H), 7,26-7,07 (m, 10H), 6,76-6,67 (m, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,75-1,52 (m, 5H), 1,27-0,98 (m, 5H); MS: 476,2 (M+1)+.
Etapa F: Compuesto 389.
Figure imgf000183_0002
Una mezcla de N-ciclohexil-2-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-2-o-tolil-acetamida (86 mg, 0,25 mmol), éster fenílico del ácido (3-metilpiridin-4-il)-carbámico (114 mg, 0,5 mmol) y DMAP (39 mg, 0,32 mmol) en MeCN (4 ml) se calentó a 60 durante 10 min y después se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración para dar el producto puro (52 mg, 43 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 8,19-8,03 (m, 4H), 7,65 (d, 1H, J=5,7 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 4,7, 1,4), 7,24-7,15 (m, 4H), 6,85-6,82 (m, 2H), 5,99 (s, 1H), 5,16 (d, 1H, J = 17,1), 4,57 (d, 1H, J = 16,8), 3,64-3,61 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,79-1,52 (m, 5H), 1,29-1,04 (m, 5H); MS: 477,2 (M+1)+
Los siguientes compuestos se sintetizaron a partir de procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 46.
Compuesto 390
Figure imgf000183_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 88,22-8,00 (d, 1H, J = 7,2), 7,35-7,31 (m, 5H), 7,26-7,05 (m, 5H), 6,60 (s, 1H), 5,89­ 5,82 (m, 2H), 5,27-5,16 (m, 2H), 4,77-4,30 (m, 2H), 3,64-3,61 (m, 1H), 2,03-1,96 (m, 3H, J = 27,2), 1,76-1,53 (m, 5H), 1,29-1,10 (m, 5H); MS: 477,2 (M+1)+.
Compuesto 391
Figure imgf000184_0001
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 57,30-6,88 (m, 14H), 6,02 (s, 1H), 5,34 (d, 1H), 5,19 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,93-1,25 (m, 5H), 1,13-0,91 (m, 5H); MS: 457,2 (M+1)+.
Compuesto 392
Figure imgf000184_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,02 (d, 1H), 7,40-7,33 (m, 4H), 7,23-7,00 (m, 8H), 6,89-6,81 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,74-1,52 (m, 5H), 1,29-0,98 (m, 5H); MS: 443,2 (M+1)+.
Ejemplo 47: Preparación del compuesto 393
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Etapa A : N-(3-fluoro-fenil)-C-fenil-metanosulfonamida. A una solución de 3-fluoro-fenilamina (1,15 g, 10,4 mmol) y TEA (1,6 g, 31,2 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió cloruro de fenil-metanosulfonilo (1 g, 7 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se concentró y se purificó por cromatografía para obtener el producto deseado (1 g, 36 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 57,39-7,23 (m, 6H), 6,94-6,82 (m, 3H), 6,61 (s a, 1H), 4,35 (s, 2H).
Etapa B: N-ciclohexil-2-hidroxi-2-o-tolil-acetamida. A una solución en agitación de ácido hidroxi-o-tolil-acético (500 mg, 3 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió HOBt (610 mg, 4,5 mmol), EDCI (922 mg, 4,8 mmol) a 0 °C. Se añadió ciclohexilamina (1,2 g, 12 mmol) lentamente. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se vertió en 20 ml de hielo y agua. El precipitado se recogió por filtración, se secó y se trituró con éter para obtener el producto deseado (300 mg, 40 % de rendimiento).
Etapa C: Compuesto 393
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A una solución de trifenilfosfina (110 mg, 0,42 mmol) en THF (6 ml) se le añadió DIAD (85 mg, 0,42 mmol) gota a gota a 0 °C. Después de formarse una suspensión, se añadió una solución de N-ciclohexil-2-hidroxi-2-o-tolilacetamida (111 mg, 0,42 mmol) en THF (2 ml), seguido de una solución de N-(3-fluoro-fenil)-C-fenilmetanosulfonamida (62 mg, 0,42 mmol) en THF (2 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla resultante se concentró y se purificó por cromatografía para obtener el producto deseado (65 mg, 31 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 57,38-7,05 (m, 10H), 6,89­ 6,85 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,26 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 3,89 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,04-1,55 (m, 5H), 1,42-1,03 (m, 5H); MS: 495,2 (M+1)+.
Ejemplo 48: Ensayos in vitro para inhibidores de IDH1 R132H
Se realizaron ensayos en un volumen de 76 gl de tampón de ensayo (NaCl 150 mM, MgCl2 10 mM, Tris 20 mM, pH 7,5, albúmina de suero bovino al 0,03 %) como sigue en una placa estándar de 384 pocillos: A 25 gl de la mezcla de sustrato (NADPH 8 gM, aKG 2 mM), se añadieron 1 gl de compuesto de ensayo en DMSO. Se centrifugó la placa brevemente y luego se agregaron 25 gl de mezcla de enzimas (0,2 gg/ml de IDH1 R132H) seguido de una breve centrifugación y agitación a 100 RPM. Se incubó la reacción durante 50 minutos a temperatura ambiente, luego se agregaron 25 gl de mezcla de detección (resazurina 30 gM, 36 gg/ml) y se incubó la mezcla adicionalmente durante 5 minutos a temperatura ambiente. La conversión de resazurina en resorufina se detectó mediante espectroscopia fluorescente en Ex544 Em590 c/o 590.
Los compuestos de Fórmula I expuestos en la Tabla 1 y los compuestos expuestos en la Tabla 2 se ensayaron en el presente ensayo y los resultados se exponen a continuación en las tablas 4A y 4B. Como se utiliza en la Tabla 4A y 4B, "A" se refiere a una actividad inhibitoria contra IDH1 R132H con un IC50 s 0,1 gM; "B" se refiere a una actividad inhibitoria contra IDH1 R132H con un IC50 entre 0,1 gM y 1 gM; "C" se refiere a una actividad inhibitoria contra IDH1 R132H con un IC50 entre 1 gM y 10 gM; "D" se refiere a una actividad inhibitoria contra IDH1 R132H con un IC50 entre 10 gM y 100 gM; "E" se refiere a una actividad inhibitoria contra IDH1 R132H con un IC502100 gM.
Tabla 4A. Inhibición de IDH1 R132H mediante compuestos de fórmula I
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Tabla 4B. Inhibición de EDH1 R132H mediante compuestos representativos.
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Ejemplo 49: Ensayos celulares para inhibidores de IDH1 R132H. Se hicieron crecer células (HT1080 o U87MG) en matraces T125 en DMEM que contenía FBS al 10 %, penicilina/estreptomicina 1x y 500 pg/ml de G418 (presente solo en las células U87MG). Se recogieron con tripsina y se sembraron en placas de fondo blanco de 96 pocillos a una densidad de 5000 células/pocillo en 100 pl/pocillo en DMEM con FBS al 10 %. No se colocaron células en las columnas 1 y 12. Se incubaron las células durante una noche a 37 °C en CO2 al 5 %. Al día siguiente, los compuestos de prueba se completaron a 2 veces la concentración final y se agregaron 100 pl a cada pocillo celular. La concentración final de DMSO fue del 0,2 % y los pocillos de control de DMSO se colocaron en la fila G. Luego se colocaron las placas en la incubadora durante 48 horas. A las 48 horas, se eliminaron 100 pl de medio de cada pocillo y se analizaron mediante LC-MS para determinar las concentraciones de 2-HG. La placa de células se colocó de nuevo en la incubadora durante otras 24 horas. A las 72 horas posteriores a la adición del compuesto, se descongelaron y mezclaron 10 ml/placa de reactivo Promega Cell Titer Glo. Se eliminó la placa de células de la incubadora y se dejó equilibrar a temperatura ambiente. Luego se agregaron 100 pl de reactivo Promega Cell Titer Glo a cada pocillo del medio. Luego se colocó la placa de células en un agitador orbital durante 10 minutos y luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante 20 minutos. Luego se leyó la placa para determinar la luminiscencia con un tiempo de integración de 500 ms.
La IC50 para la inhibición de la producción de 2-HG (concentración del compuesto de prueba para reducir la producción de 2HG en un 50 % en comparación con el control) en estas dos líneas celulares para diversos compuestos se presenta en las Tablas 5A (células HT1080) y 5B (células U87MG) a continuación. Como se utiliza en las Tablas 5A y 5B, "A" se refiere a una IC50 para la inhibición de la producción de 2-HG < 0,25 pM; "B" se refiere a una IC50 para la inhibición de la producción de 2-HG entre 0,25 pM y 1 pM; "C" se refiere a una IC50 para la inhibición de la producción de 2-HG entre 1 pM y 5 pM; "D" se refiere a una IC50 para la inhibición de la producción de 2-HG entre > 5 pM.
Tabla 5A. Inhibición de la producción de 2-HG en células HT1080
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Tabla 5B. Inhibición de la producción de 2-HG en células U87MG
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Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula II:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
R1 se selecciona entre ciclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo, 3,3-difluorociclobutilo, 4,4-difluorociclohexilo y biciclo[2.2.1]heptanilo;
R3 se selecciona entre 3-fluorofenilo, 3-metilfenilo, 3-clorofenilo y tien-2-ilmetilo;
R4 se selecciona entre 1-(metilmetoxicarbonilamino)etilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo, 1-etoxicarbonilpiperidin-2- ilo, 1 -etoxicarbonilpirrolidin-2-ilo, 1H-benzoimidazol-1-ilmetilo, 1 H-indazol-3-ilmetilo, indolin-1-ilmetilo, 1 H-indol-3- ilmetilo, 1 H-indol-5-ilmetilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilmetilo, 1-metoxicarbonilpiperidin-2-ilo, 1 -metoxicarbonilpirrolidin-2-ilo, 2-fluoropiridin-3-ilaminometilo, 2-imino-4-fluoropiridin-1-ilmetilo, 2-metoxifenilaminometilo, 2-metil-1H-benzoimidazol-1-ilmetilo, 2-metilimidazol-1 -ilmetilo, 2-trifluorometil-1 H-imidazol-1 -ilo, 3-cianofenilaminometilo, 3-fluoropiridin-2-ilaminometilo, 3-metoxifenilaminometilo, 4- (1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilaminometilo, 4-(dimetilaminocarboniloxi)fenilmetilo, 4,5-dicloroimidazol-1 -ilmetilo, 4-cianofenilaminometilo, 4-fluorofenilaminometilo, 4-fluoropiridin-2-ilaminometilo, 4-hidroxifenilmetilo, 4-metoxicarbonilmorfolin-3-ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1 -ilmetilo, 4-metoxifenilaminometilo, 4-metilcarboniloxifenilmetilo, 5-fluoropiridin-2-aminometilo, 5-fluoropiridin-2-oximetilo, 6-fluoropiridin-3-ilaminometilo, benzomorfolin-4-ilmetilo, metoxicarbonilaminometilo, metilmetoxicarbonilaminometilo, metilfenilaminometilo, fenilaminometilo, piridin-2-oximetilo, piridin-2-ilaminometilo, piridin-2-iloximetilo, piridin-3-oximetilo, piridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, tiazol-4-ilmetilo y tien-2-ilmetilo; y R10 se selecciona entre metilo, hidrógeno, flúor, cloro y bromo, donde: cuando R1 es ciclopentilo o ciclohexilo y R3 es tien-2-ilmetilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetilo, 1H-benizimidazol-1-ilmetilo, 1 H-indol-3-ilmetilo o 1H-benzotriazol-1-ilmetilo;
cuando R1 es ciclopentilo, R10 es hidrógeno y R3 es 3-fluorofenilo, 3-metilfenilo o 3-clorofenilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetilo;
cuando R1 es ciclopentilo, R10 es metilo y R3 es 3-fluorofenilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetilo o 1H-benzotriazol-1 -ilmetilo;
cuando R1 es ciclopentilo, R10 es fluoro y R3 es 3-metilfenilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetilo o 1H-benzotriazol-1 -ilmetilo;
cuando R1 es ciclopentilo, R10 es fluoro y R3 es 3-fluorofenilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetilo; cuando R1 es ciclohexilo, R10 es hidrógeno y R3 es 3-metilfenilo o 3-clorofenilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetilo; y
cuando R1 es ciclohexilo, R10 es hidrógeno y R3 es 3-fluorofenilo, entonces R4 es distinto de 1H-benzotriazol-1-ilmetilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es 3-fluorofenilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto se selecciona entre:
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4. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para tratar un cáncer que tiene una mutación R132X IDH1, comprendiendo el método administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, en el que el compuesto es un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3.
5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de la reivindicación 4, en el que la mutación R132X IDH1 es una mutación R132H Id H1.
6. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de la reivindicación 4, en el que la mutación R132X IDH1 es una mutación R132C IDH1.
7. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de la reivindicación 4, en el que una muestra de un sujeto se evalúa in vitro para determinar la presencia de un nivel elevado de 2HG.
8. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de la reivindicación 4, en el que la eficacia del tratamiento del cáncer comprende controlar in vitro el nivel de 2HG en una muestra de un sujeto durante el tratamiento.
9. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de la reivindicación 4, en el que la eficacia del tratamiento del cáncer comprende controlar in vitro el nivel de 2HG en una muestra de un sujeto después de la finalización del tratamiento.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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