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CN103097340B - 治疗活性组合物及其使用方法 - Google Patents

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F·G·萨利图如
J·O·撒德斯
J·M·特维斯
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Abstract

提供了治疗特征在于存在IDH1的突变等位基因的癌症的方法，包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物。

Description

治疗活性组合物及其使用方法
发明背景
异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸氧化脱羧为2-氧化戊二酸(即，α-酮戊二酸)。这些酶属于两个不同亚类，其中一种利用NAD(+)作为电子受体而另一种利用NADP(+)作为电子受体。已经报道了五种异柠檬酸脱氢酶：三种定位于线粒体基质的NAD(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶，和两种NADP(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶，其中一种为线粒体的而另一种主要为细胞溶质的。每种NADP(+)依赖型同工酶均为同型二聚体。
IDH1(异柠檬酸脱氢酶1(NADP+)，细胞溶质)也称为IDH、IDP、IDCD、IDPC或PICD。由这种基因编码的蛋白质为在细胞质和过氧化物酶体中发现的NADP(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶。其含有PTS-1过氧化物酶体靶向信号序列。这种酶在过氧化物酶体中的存在表明了在再生NADPH用于过氧化物酶体内还原中的作用，例如将2,4-双烯酰-CoA转化为3-烯酰-CoA，以及在消耗2-氧化戊二酸的过氧化物酶体反应中的作用，即植烷酸的α-羟基化作用。细胞质酶在细胞质NADPH生成中起重要作用。
人IDH1基因编码414个氨基酸的蛋白。可发现人IDH1的核苷酸和氨基酸序列分别为基因库登录号NM_005896.2和NP_005887.2。例如，在Nekrutenko等，Mol.Biol.Evol.15:1674-1684(1998)；Geisbrecht等，J.Biol.Chem.274:30527-30533(1999)；Wiemann等，Genome Res.11:422-435(2001)；The MGC Project Team,Genome Res.14:2121-2127(2004)；Lubec等，(DEC-2008)提交至UniProtKB；Kullmann等，(JUN-1996)提交至EMBL/GenBank/DDBJ数据库；和Sjoeblom等，Science 314:268-274(2006)中也描述了IDH1的核苷酸和氨基酸序列。
非突变体(例如，野生型)IDH1催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸，从而使NAD+(NADP+)还原为NADP(NADPH)，例如在正向反应中：
异柠檬酸+NAD+(NADP+)→α-KG+CO2+NADH(NADPH)+H+。
已经发现，某些癌细胞中存在的IDH1的突变导致酶催化α-酮戊二酸依赖NAPH还原为R(-)-2-羟基戊二酸(2HG)的新能力。据信2HG的生成促成癌症的形成和进展(Dang,L等，Nature 2009,462:739-44)。
因此突变体IDH1的抑制及其新活性是癌症的潜在疗法。因此，持续需要对具有α羟基新活性的IDH1突变体的抑制剂。
发明概述
本文描述了治疗特征在于存在IDH1的突变等位基因的癌症的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐的步骤，其中：
V和W独立地为＝O或CF3；
R1选自C2-C6烷基、-(C1-C3亚烷基)-O-(C1-C3烷基)、碳环基、-(C1-C2亚烷基)-(碳环基)、芳基、-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)和-(C1-C2亚烷基)-(杂环基)；
R2选自C4-C8烷基、碳环基、芳基、杂环基、杂芳基、-(C1-C4亚烷基)-(芳基)和-(C1-C4亚烷基)-(杂芳基)；
R3选自经＝O或-OH任选取代的C2-C6烷基；C2-C6烯基；-(C1-C3亚烷基)-O-(C1-C3烷基)；碳环基；芳基、杂环基、杂芳基、-(C1-C2亚烷基)-(碳环基)、-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、-(C1-C2亚烷基)-(杂环基)和-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R4选自-CF3、-CH2-O-CH3和-R5-R6-R7，其中：
R5选自键；C1-C3直链或支链烷基，其中所述R5的烷基中的一个亚甲基单元任选经-O-、-S-或-S(O)置换；和C2-C3烯基或炔基；
R6选自键、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-S(O)1-2-、-S(O)1-2-NH-和四唑基；
R7为碳环基、芳基、杂环基或杂芳基；
R8选自氢和C1-C4烷基；或使R8和R1与氮原子一起形成5-12元杂环基；并且
R9选自氢和C1-C4烷基；或使R9和R2一起形成6-12元碳环基或5-12元杂环基；或
其中任何碳环基、芳基、杂环基或杂芳基任选地经一个或多个取代基取代。
式I的化合物抑制突变体IDH1，特别是具有α羟基新活性(neoactivity)的突变体IDH1。本文还描述了包含式I化合物的药物组合物。
发明详述
本发明不限于其对下列描述中提出的或附图中说明的组分的构造和排列详情的申请。本发明能够具有其它实施方案并且能够以各种方式实践或完成。同样，本文所用的措词和术语是为了描述的目的而不得视为限制。本文“包括”、“包含”或“具有”、“含有”、“牵涉”及其变型的使用旨在涵盖其后所列项目及其等价物以及另外的项目。
定义：
术语“卤代基”或“卤素”指任何氟、氯、溴或碘基团。
术语“烷基”指可为直链或支链，含有指定数量的碳原子的烃链。例如，C1-C12烷基表示所述基团中可具有1-12个(包括)碳原子。术语“卤代烷基”指其中一个或多个氢原子被卤代基置换的烷基，包括其中所有氢均已被卤代基置换的烷基部分(例如，全氟烷基)。术语“芳基烷基”或“芳烷基”指其中烷基氢原子被芳基置换的烷基部分。芳烷基包括其中一个以上的氢原子已经被芳基置换的基团。“芳基烷基”或“芳烷基”的实例包括苄基、2-苯乙基、3-苯基丙基、9-芴基、二苯甲基和三苯甲基。
术语“亚烷基”指二价烷基，例如-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。
术语“烯基”指含有2-12个碳原子并具有一个或多个双键的直链或支链烃链。烯基的实例包括但不限于烯丙基、丙烯基、2-丁烯基、3-己烯基和3-辛烯基。其中一个双键碳可任选地为烯基取代基的连接点。术语“炔基”指含有2-12个碳原子并且特征在于具有一个或多个三键的直链或支链烃链。炔基的实例包括但不限于乙炔基、炔丙基和3-己炔基。其中一个三键碳可任选地为炔基取代基的连接点。
术语“烷氧基”指-O-烷基基团。术语“卤代烷氧基”指其中一个或多个氢原子被卤代基置换的烷氧基，并且包括其中所有氢均已被卤代基置换的烷氧基部分(例如，全氟烷氧基)。
术语“碳环基”指并非完全为芳香族的单环、双环或三环烃环系，其中能够取代的任何环原子均可被一个或多个取代基取代。碳环基可完全或部分饱和。双环或三环碳环基可含有一个(在双环的情况下)或多达两个(在三环的情况下)芳香环，只要在碳环基中至少一个环为非芳香族。除非另有说明，碳环基中能够取代的任何环原子均可被一个或多个取代基取代。
术语“芳基”指全芳香族的单环、双环或三环烃环系。芳基部分的实例为苯基、萘基和蒽基。除非另有说明，芳基中的任何环原子均可被一个或多个取代基取代。
如本文采用的术语“环烷基”指饱和环状、双环、三环或多环烃基。除非另有说明，任何环原子均可被一个或多个取代基取代。环烷基可含有稠环。稠环为共用共同碳原子的环。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环己基、甲基环己基、金刚烷基和降莰基。除非另有说明，任何环原子均可被一个或多个取代基取代。
术语“杂环基”指并非完全为芳香族的单环、双环或三环环结构并且在一个或多个环中包括一至四个独立选自N、O或S的杂原子。杂环基可完全或部分饱和。双环或三环杂环基可含有一个(在双环的情况下)或多达两个(在三环的情况下)芳香环，只要在杂环基中至少一个环为非芳香族。除非另有说明，杂环基中能够取代的任何环原子均可被一个或多个取代基取代。杂环基包括(例如)噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯、氧杂蒽、吩噁噻、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、邻二氮杂菲、吩嗪、吩吡嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、氧杂环戊烷、硫杂环戊烷、噁唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺例如氮杂环丁酮和吡咯烷酮、磺内酰胺、磺内酯等。
术语“杂芳基”指若为单环具有1-3个杂原子，若为双环具有1-6个杂原子或若为三环具有1-9个杂原子的单环、双环或三环环系，所述杂原子独立地选自O、N或S，其中杂芳基中的每个环完全为芳香族。除非另有说明，杂芳基中能够取代的任何环原子均可被一个或多个取代基取代。如本文所使用，术语“杂芳烷基(hetaralkyl)”和“杂芳烷基(heteroaralkyl)”指经杂芳基取代的烷基。本文提供的化合物的环杂原子包括N-O、S(O)和S(O)2。
术语“经取代”指氢原子经另一部分置换。典型的取代基包括烷基(例如，C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12直链或支链烷基)、环烷基、卤代烷基(例如，全氟烷基如CF3)、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、烯基、炔基、环烯基、杂环烯基、烷氧基、卤代烷氧基(例如，全氟烷氧基如OCF3)、卤代基、羟基、羧基、羧酸酯基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、SO3H、硫酸酯基、磷酸酯基、亚甲二氧基(-O-CH2-O-，其中氧与邻近原子连接)、亚乙基二氧基、氧代基(非杂芳基上的取代基)、硫代基(例如，C＝S)(非杂芳基上的取代基)、亚氨基(烷基、芳基、芳烷基)、S(O)n烷基(其中n为0-2)、S(O)n芳基(其中n为0-2)、S(O)n杂芳基(其中n为0-2)、S(O)n杂环基(其中n为0-2)、胺(单、二-烷基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及其组合)、酯(烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基)、酰胺(单、二-烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及其组合)、磺酰胺(单、二-烷基、芳烷基、杂芳烷基及其组合)。一方面，基团上的取代基独立地为任一单个的前述取代基或其任何子集。另一方面，取代基本身可被上述任一取代基取代。
如本文所使用，术语“更高水平的2HG”指然后在不携带突变IDH1等位基因的受试者体内存在10％、20％30％、50％、75％、100％、200％、500％或更多的2HG。术语“更高水平的2HG”可指细胞内、肿瘤内、包含肿瘤的器官内或体液内的2HG的量。
术语“体液”包括胎儿周围的羊水、水状液、血液(例如，血浆)、血清、脑脊髓液、耳垢、食糜、考珀液(Cowper's fluid)、雌性精液、间质液、淋巴、母乳、粘液(例如，鼻腔排出物或痰)、胸腔积液、脓、唾液、皮脂、精液、血清、汗、眼泪、尿、阴道分泌物或呕吐物中的一种或多种。
如本文所使用，术语“抑制”或“预防”包括完全和部分抑制和预防。抑制剂可完全或部分抑制。
术语“治疗”指降低、抑制、削弱、减少、阻止或稳定癌症(例如，本文描绘的癌症)的发展或进展，减轻癌症的严重程度或改善与癌症相关的症状。
如本文所使用，治疗病症有效的化合物的量或“治疗有效量”指向受试者单次或多次剂量施用后，在处理细胞或治愈、减轻、缓解或改善具有超出在没有此类治疗时的预期范围的病症的受试者的方面有效的化合物的量。
如本文所使用，术语“受试者”旨在包括人和非人类动物。示例性人类受试者包括具有病症，例如本文所述病症的人类患者或正常受试者。本发明的术语“非人类动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸡、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类动物、驯养动物和/或农用动物，例如羊、狗、猫、牛、猪等。
化合物
提供了式A的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
V和W独立地为＝O或CF3；
R1选自C2-C6烷基、-(C1-C3亚烷基)-O-(C1-C3烷基)、碳环基、-(C1-C2亚烷基)-(碳环基)、芳基、-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)和-(C1-C2亚烷基)-(杂环基)；
R2选自C4-C8烷基、碳环基、芳基、杂环基、杂芳基、-(C1-C4亚烷基)-(芳基)和-(C1-C4亚烷基)-(杂芳基)；
R3选自经＝O或-OH任选取代的C2-C6烷基；C2-C6烯基；-(C1-C3亚烷基)-O-(C1-C3烷基)；碳环基；芳基；杂环基；杂芳基；-(C1-C2亚烷基)-(碳环基)；-(C1-C2亚烷基)-(芳基)；-(C1-C2亚烷基)-(杂环基)；和-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R4选自-CF3、-CH2-O-CH3、-CH2Cl、-C(R11)-N(R11)-C(O)-O-(C1-C4烷基)和-R5-R6-R7，其中：
R5选自键；C1-C3直链或支链烷基，其中所述R5的烷基中的一个亚甲基单元任选经-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；和C2-C3烯基或炔基；
R6选自键、-N(R11)-C(O)-、-C(O)-N(R11)-、-N(R11)-S(O)1-2-、-S(O)1-2-N(R11)-、-NH-、-N(C1-C3烷基)-和四唑基；
R7为碳环基、芳基、杂环基或杂芳基；
R8选自氢和C1-C4烷基；或使R8和R1与氮原子一起形成5-12元杂环基；
R9选自氢和C1-C4烷基；或使R9和R2一起形成6-12元碳环基或5-12元杂环基；并且
每个R11独立地为氢或甲基，
其中任何碳环基、芳基、杂环基或杂芳基任选地经一个或多个取代基取代；并且其中任何氢原子均被氘置换。
在一个实施方案中，所述化合物具有式I：
或其药学上可接受的盐，其中：
V和W独立地为＝O或CF3；
R1选自C2-C6烷基、-(C1-C3亚烷基)-O-(C1-C3烷基)、碳环基、-(C1-C2亚烷基)-(碳环基)、芳基、-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)和-(C1-C2亚烷基)-(杂环基)；
R2选自C4-C8烷基、碳环基、芳基、杂环基、杂芳基、-(C1-C4亚烷基)-(芳基)和-(C1-C4亚烷基)-(杂芳基)；
R3选自经＝O或-OH任选取代的C2-C6烷基；C2-C6烯基；-(C1-C3亚烷基)-O-(C1-C3烷基)；碳环基；芳基、杂环基、杂芳基、-(C1-C2亚烷基)-(碳环基)、-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、-(C1-C2亚烷基)-(杂环基)；和-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)；
R4选自-CF3、-CH2-O-CH3和-R5-R6-R7，其中：
R5选自键；C1-C3直链或支链烷基，其中所述R5的烷基中的一个亚甲基单元任选经-O-、-S-或-S(O)置换；和C2-C3烯基或炔基；
R6选自键、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-S(O)1-2-、-S(O)1-2-NH-和四唑基；
R7为碳环基、芳基、杂环基或杂芳基；
R8选自氢和C1-C4烷基；或使R8和R1与氮原子一起形成5-12元杂环基；并且
R9选自氢和C1-C4烷基；或使R9和R2一起形成6-12元碳环基或5-12元杂环基；或
其中任何碳环基、芳基、杂环基或杂芳基任选地经一个或多个取代基取代。
在式A或I的一个实施方案中，V为CF3而W为＝O。在另一实施方案中，W为CF3而V为＝O。
还提供了具有式I-a的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R8和R9如式I中定义。
还提供了具有式I-b的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R8和R9如式A中定义。
在另一实施方案中，式A、I、I-a或I-b中的任何碳环基、芳基、杂环基或杂芳基任选地经一个或多个独立选自以下的取代基取代：＝O、-C(O)-(C1-C3烷基)、-C(O)-N(R10)2、-C(O)-O-(C1-C3烷基)、-C1-C4烷氧基、-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、-C2-C4烯基或炔基、-C3-C8环烷基、卤代基、吗啉甲基、吗啉磺酰基、吗啉基、-N(R10)2、-NH-C(O)-(C1-C3烷基)、-O-CH2-C(O)-N(R10)2、-OH、-O-苯基、苯基、-S(O)2-哌啶-1-基和四唑基；其中每个R10独立地选自氢、C1-C3烷基和C3-C8环烷基；并且
取代基的任何环烷基、苯基或哌啶基部分任选进一步经独立选自卤代基、C1-C3烷基、CF3、-NH2和C1-C4烷氧基的一个或多个取代基取代。
在式A、I、I-a或I-b的另一实施方案中：
R1的任何碳环基、芳基、杂环基或杂芳基部分任选地经卤代基或C1-C4烷氧基取代；
R2中的碳环基、芳基、杂环基或杂芳基任选地经独立选自＝O、-OH、卤代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、吗啉基、-N(R8)2和-O-CH2-C(O)-N(R8)2的一个或多个取代基取代；
R3中的任何碳环基、芳基、杂环基或杂芳基任选地经独立选自以下的一个或多个取代基取代：-OH、卤代基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH-C(O)-(C1-C3烷基)、-C(O)-(C1-C3烷基)、-C(O)-O-(C1-C3烷基)、四唑基、C3-C8环烷基、苯基、-O-苯基和-S(O)2-哌啶-1-基；
R3的取代基的任何环烷基、苯基或哌啶基部分任选进一步经独立选自卤代基、C1-C3烷基、CF3、-NH2和C1-C4烷氧基的一个或多个取代基取代；并且
R7任选经独立选自以下的一个或多个取代基取代：＝O、-OH、卤代基、C1-C4烷基、C2-C4烯基或炔基、C1-C4卤代烷基、-C(O)-N(R8)2、-N(R8)2、C1-C4烷氧基、吗啉甲基、吗啉磺酰基和苯基，其中R7的苯基取代基任选进一步经独立选自卤代基、C1-C3烷基、CF3、-NH2和C1-C4烷氧基的一个或多个取代基取代。
在式A、I、I-a或I-b的另一实施方案中，R1为哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢硫代吡喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基或四氢呋喃基，其中R1的每个成员经任选取代。
在式A、I、I-a或I-b的另一实施方案中，R2选自碳环基、芳基、杂环基和杂芳基，其中R2的每个成员经任选取代。
在式A、I、I-a或I-b的另一实施方案中，R3为碳环基、芳基、杂环基、杂芳基、-(C1-C2亚烷基)-(碳环基)、-(C1-C2亚烷基)-(芳基)、-(C1-C2亚烷基)-(杂环基)和-(C1-C2亚烷基)-(杂芳基)，其中R3的每个成员经任选取代。
在式A、I、I-a或I-b的另一实施方案中，R3为环丙基、环戊基、环己基或苄基，其中R3的每个成员经任选取代。
在式A、I、I-a或I-b的另一实施方案中，-R5-R6-R7不为苯基或N-亚甲基异吲哚啉-1,3-二酮。
在式A、I、I-a或I-b的另一实施方案中，R6不为-NHC(O)-。
在式A、I、I-a或I-b的另一实施方案中，R8和R1与氮原子一起形成5-12元杂环基。在该实施方案的一方面，R2选自碳环基、芳基、杂环基和杂芳基。在该实施方案的另一方面，-R5-R6-R7不为苯基或N-亚甲基异吲哚啉-1,3-二酮。在该实施方案的另一方面，R6不为-NHC(O)-。
在式A、I、I-a或I-b的另一实施方案中，R9为H。在另一实施方案中，R9为甲基或乙基。
在式A、I、I-a或I-b的另一实施方案中，R9和R2一起形成6-12元碳环基或5-12元杂环基，其中碳环基或杂环基经任选取代。
在另一实施方案中，提供了式I-c的化合物或其药学上可接受的盐。
其中：
R1选自在单个碳原子上经1-2个氟任选取代的C4-C7单环或双环环烷基；四氢吡喃基、吡咯烷基、苯基和叔丁基，其中所述苯基和吡咯烷基经任选取代；
R2选自苯基、联苯基、噻吩-2-基和呋喃基，其中R2经任选取代；
R3选自苯基、联苯基、吡啶基、噻唑基甲基、噻吩基甲基、环己基和吡唑基，其中R3的任何苯基、联苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、环己基或吡唑基部分经任选取代；并且
R4如式A中定义。
在式I-c的某些实施方案中，R1选自环己基、环戊基、环庚基、环丁基、3,3-二氟环丁基、4,4,-二氟环己基、二环[2.2.1]庚烷基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基、叔丁基、2-溴苯基、2-甲基苯基和二环[3.1.0]己烷-3-基。
在式I-c的某些实施方案中，R2选自苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-溴-5-氟苯基、2,5-二氯苯基、2-氟-5-甲基苯基、噻吩-2-基、4-氟苯基、5-溴呋喃-2-基、3-甲基噻吩-2-基、2,4,5-三氟苯基、3-氟-5-氯苯基、2,5-二氟-6-氯苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3-溴苯基、2-乙基苯基、2-硝基苯基、3’-甲氧基联苯基-3-基、2,5-二溴-6-氟苯基、2-三氟甲基苯基、4-羟苯基、3-羟苯基、2-羟苯基、2-甲氧基苯基和2-氟-5-甲氧基苯基。
在式I-c的某些实施方案中，R3选自3-氟苯基、3-甲基苯基、3-氯苯基、噻吩-2-基甲基、3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、4-氯苯基、3-乙酰氨基苯基、3’-三氟甲氧基-联苯基-3-基、吡啶-3-基、4-氟苯基、噻唑-2-基甲基、环己基、2-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、苯基、3-溴苯基、2-氟苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-(嘧啶-5-基)苯基、联苯基-3-基、3-三氟甲基苯基、3,4-亚甲基二氧苯基、3,4-亚乙基二氧苯基、3-氨基苯基、3-乙基羰基氨基苯基、3-叔丁氧基羰基氨基苯基、3-氯-4-溴苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基、3-甲氧基羰基氨基苯基、3-十六烷基苯基、3-(吗啉-4-基)苯基、3,4-二氟苯基和3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基。
在一些实施方案中，R4选自1-(甲基甲氧基羰基氨基)乙基、1,2,3,4-四氢喹啉-1-基、1-乙氧基羰基哌啶-2-基、1-乙氧基羰基吡咯烷-2-基、1H-苯并咪唑-1-基甲基、1H-吲唑-3-基甲基、吲哚啉-1-基甲基、1H-吲哚-3-基甲基、1H-吲哚-5-基甲基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基甲基、1-甲氧基羰基哌啶-2-基、1-甲氧基羰基吡咯烷-2-基、2-氟吡啶-3-基氨基甲基、2-亚氨基-4-氟吡啶-1-基甲基、2-甲氧基苯基氨基甲基、2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基甲基、2-甲基咪唑-1-基甲基、2-三氟甲基-1H-咪唑-1-基、3-氰基苯基氨基甲基、3-氟吡啶-2-基氨基甲基、3-甲氧基苯基氨基甲基、4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基氨基甲基、4-(二甲基氨基羰酰氧基)苯基甲基、4,5-二氯咪唑-1-基甲基、4-氰基苯基氨基甲基、4-氟苯基氨基甲基、4-氟吡啶-2-基氨基甲基、4-羟苯基甲基、4-甲氧基羰基吗啉-3-基、4-甲氧基羰基哌嗪-1-基甲基、4-甲氧基苯基氨基甲基、4-甲基羰酰氧基苯基甲基、5-氟吡啶-2-氨基甲基、5-氟吡啶-2-氧基甲基、6-氟吡啶-3-基氨基甲基、苯并吗啉-4-基甲基、甲氧基羰基氨基甲基、甲基甲氧基羰基氨基甲基、甲基苯基氨基甲基、苯基氨基甲基、吡啶-2-氧基甲基、吡啶-2-基氨基甲基、吡啶-2-基氧基甲基、吡啶-3-氧基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、噻唑-4-基甲基和噻吩-2-基甲基。
在另一实施方案中，以下于表1中描绘了式I的示例性化合物。
表1.式I的示例性化合物
在另一实施方案中，所述化合物选自来自表1的化合物编号8、15、30、31、34、44、54、80、99的任一种。
在又一实施方案中，本发明提供了式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为在单个碳原子上经1-2个氟任选取代的C4-C7单环或双环环烷基；
R3选自3-氟苯基、3-甲基苯基、3-氯苯基和噻吩-2-基甲基；
R4选自饱和杂环基、-CH2-杂环基、-CH2-杂芳基、苄基、-CH(R11)-N(R11)-杂芳基、-CH(R11)-N(R11)-苯基、-CH(R11)-N(R11)-杂环基、-CH(R11)-N(R11)-C(O)CH3和-CH2-O-杂芳基，其中每个R11独立地选自氢和甲基；并且每个饱和杂环基、杂环基、苯基、苄基和杂芳基经任选取代；并且
R10选自甲基、氢、氟、氯和溴。
在式II化合物的某些实施方案中，当R1为环戊基或环己基，并且R3为噻吩-2-基甲基时，则R4不同于噻吩-2-基甲基、1H-苯并咪唑-1-基甲基、1H-吲哚-3-基甲基或1H-苯并三唑-1-基甲基；
当R1为环戊基，R10为氢，并且R3为3-氟苯基、3-甲基苯基或3-氯苯基时，则R4不同于噻吩-2-基甲基；
当R1为环戊基，R10为甲基并且R3为3-氟苯基时，则R4不同于噻吩-2-基甲基或1H-苯并三唑-1-基甲基；
当R1为环戊基，R10为氟并且R3为3-甲基苯基时，则R4不同于噻吩-2-基甲基或1H-苯并三唑-1-基甲基；
当R1为环戊基，R10为氟并且R3为3-氟苯基时，则R4不同于噻吩-2-基甲基；
当R1为环己基，R10为氢，并且R3为3-甲基苯基或3-氯苯基时，则R4不同于噻吩-3-基甲基；并且
当R1为环己基，R10为氢，并且R3为3-氟苯基时，则R4不同于1H-苯并三唑-1-基甲基。
在式II的某些方面，R3为3-氟苯基。
在式II的上述实施方案的某些方面：
R1选自环己基、环戊基、环庚基、3,3-二氟环丁基、4,4,-二氟环己基和二环[2.2.1]庚烷基；并且
R4选自1-(甲基甲氧基羰基氨基)乙基、1,2,3,4-四氢喹啉-1-基、1-乙氧基羰基哌啶-2-基、1-乙氧基羰基吡咯烷-2-基、1H-苯并咪唑-1-基甲基、1H-吲唑-3-基甲基、吲哚啉-1-基甲基、1H-吲哚-3-基甲基、1H-吲哚-5-基甲基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基甲基、1-甲氧基羰基哌啶-2-基、1-甲氧基羰基吡咯烷-2-基、2-氟吡啶-3-基氨基甲基、2-亚氨基-4-氟吡啶-1-基甲基、2-甲氧基苯基氨基甲基、2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基甲基、2-甲基咪唑-1-基甲基、2-三氟甲基-1H-咪唑-1-基、3-氰基苯基氨基甲基、3-氟吡啶-2-基氨基甲基、3-甲氧基苯基氨基甲基、4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基氨基甲基、4-(二甲基氨基羰酰氧基)苯基甲基、4,5-二氯咪唑-1-基甲基、4-氰基苯基氨基甲基、4-氟苯基氨基甲基、4-氟吡啶-2-基氨基甲基、4-羟苯基甲基、4-甲氧基羰基吗啉-3-基、4-甲氧基羰基哌嗪-1-基甲基、4-甲氧基苯基氨基甲基、4-甲基羰酰氧基苯基甲基、5-氟吡啶-2-氨基甲基、5-氟吡啶-2-氧基甲基、6-氟吡啶-3-基氨基甲基、苯并吗啉-4-基甲基、甲氧基羰基氨基甲基、甲基甲氧基羰基氨基甲基、甲基苯基氨基甲基、苯基氨基甲基、吡啶-2-氧基甲基、吡啶-2-基氨基甲基、吡啶-2-基氧基甲基、吡啶-3-氧基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、噻唑-4-基甲基和噻吩-2-基甲基。
在另一实施方案中，化合物选自以下表2中所列化合物的任一种。
表2.式(A)的化合物
在另一实施方案中，所述化合物选自来自表2的化合物编号104、126、135、140、150、155、160、161、165、173、185、186、197、198、201、202、203、210、212、213、217、218、227、228、237、240、247、253、260、265、271、272、275、276、287、288、289、290、291、293、297、301、306、307、311、313、314、316、320、321、322、331、334、341、344、348、351、356、359、361、366、378、381和385的任一种。
本发明的化合物可含有一个或多个不对称中心并因此以外消旋物、外消旋混合物、部分消旋的(scalemic)混合物和非对映异构体混合物，以及基本上无另一可能对映异构体或立体异构体的单一对映异构体或单独的立体异构体形式出现。如本文所使用的术语“基本上无其它立体异构体”指在一个或多个所选立构中心有所选立体化学的化合物富集至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的制剂。术语“富集”指至少指定百分比的制剂为在一个或多个所选立构中心有所选立体化学的化合物。获得或合成指定化合物的单独对映异构体或立体异构体的方法在本领域中已知并且可尽实际可能应用于最终化合物或原材料或中间产物。
在一个实施方案中，当R2和R9不同时，式I的化合物富集为在与R2和R9结合的碳原子处具有所选立体化学的结构。在一个实施方案中，在所述碳原子处的所选立体化学为R。在另一实施方案中在所述碳原子处的所选立体化学为S。例如，至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的化合物富集呈特定立体异构体。
式I的化合物也可包含一个或多个同位素取代。例如，H可呈任何同位素形式，包括1H、2H(D或氘)和3H(T或氚)；C可呈任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可呈任何同位素形式，包括16O和18O等。
除非另外指出，当用未指定立体化学的结构命名或描绘公开化合物并且具有一个或多个手性中心时，理解为表示所述化合物所有可能的立体异构体。
本发明的化合物也可表示为多种互变异构形式，在这种情况下，即使可能仅表示单一互变异构形式，但是本发明明确包括本文所述化合物的所有互变异构形式(例如，环系的烷基化可导致在多个位点的烷基化，本发明明确包括所有此类反应产物)。此类化合物的所有此类异构体形式均明确包括在本发明内。本文所述化合物的所有晶形均明确包括在本发明内。
本发明的某些化合物可从商用和/或公开化合物库获得，例如Evotec AG(Hamburg,Germany)及其附属机构、Asinex Ltd(Moscow,Russia)及其附属机构和整个国家卫生研究院出售的化合物。本发明的其它化合物可由普通技术人员使用本领域中众所周知的方法，例如通过Ugi化学合成。
例如，可根据下列通用方案的一种或多种制备本发明的化合物。
方案1.式A化合物的制备
通过使R2(a)的醛与R3(b)的胺于甲醇中反应制备式A的化合物。然后将R4(c)的羧酸和R1(d)的氰添加到混合物中以生成本发明的化合物(更具体是式I-b或I-c的化合物)。通过使化合物与HCl/Et2O混合制备所生成的化合物的HCl盐形式。
方案2.
根据方案2，也由氯乙酰基e制备在R4中包含胺的某些式A化合物。根据方案1，使用2-氯乙酸(c’)代替R4的羧酸合成氯乙酰基e。然后使用氯乙酰基e生成在R4中含有仲胺和叔胺的本发明化合物。在方案2中，因为那些变量如对式A所定义，Ra表示氢或C1-C3烷基；并且Rb表示-R6-R7；或Ra和Rb一起形成经任选取代的杂环基或杂芳基。
氯乙酰基e和胺之间的反应可在几种不同条件下完成：a)在于DCM和TBAI中的Et3N存在下；b)通过在N2气氛下在于甲苯中的Et3N存在下回流；c)在于丙酮中的NaI和适度热量(例如，70℃)存在下；或d)在于DMF中的Et3N存在下。
方案3
由氯乙酰基e和适当R7羟基制备其中R1为-CH2-O-R7的某些式A化合物。可在KOH和DMSO存在下，或在于MeCN中的K2CO3存在下，加热至40℃完成该反应。
方案4
根据方案4生成本发明的某些化合物。在TMSCN存在下使R2(a)的醛与R3(b)的胺化合以生成氰基甲胺f。通过与K2CO3和H2O2反应，接着在含水MeOH和NaOH中回流使氰基部分转化为相应的羧酸g。然后在于DCM中的HOBt/EDCI/Et3N存在下使R1胺(h)与g反应以生成i，然后i与R4的氯羰基衍生物反应以生成本发明的化合物。
方案5
根据方案5生成本发明的某些化合物，其中R4为-C(R11)-N(R11)-O-CH3或1-甲基氧羰基吡咯烷-2-基。在方案5中，每个R12独立地为氢或甲基，或两个相邻R12和与之分别结合的碳和氮原子一起形成吡咯烷或哌啶环。在方案5中，根据方案1，使用羧酸k代替R4(c)的羧酸形成叔丁基衍生物l。用酸处理l生成胺m，通过用氯甲酸甲酯处理使m转化为式A的化合物。
可进一步修饰通过以上提出的任何通用方案生成的化合物(例如，通过增加对环的取代等)以生成本发明另外的化合物。以上所示特定方法和化合物并非旨在限制。本文方案中的化学结构描绘了据此用本文化学式中相应位置的化学基团定义(部分、原子等)相应地定义，用或未用相同变量名称(即，R1、R2、R3等)标识的变量。化合物结构中用于合成另一种化合物的化学基团的适合性为本领域的普通技术人员所知。
另外的合成式A化合物及其合成前体的方法，包括在本文方案中未明确示出的途径中的方法，在本领域普通技术化学家的方法，以及特定实施例中提出的方法范围内。用于合成适用化合物的合成化学转化和保护基方法(保护和去保护)在本领域中已知并且包括(例如)在Larock R，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；Greene,TW等，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons(1999)；Fieser,L等，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，JohnWiley and Sons(1994)；和Paquette,L编辑，Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis，John Wiley and Sons(1995)及其后续版本中描述的方法。
本发明预想的取代基和变量的组合仅为导致稳定化合物形成的组合。
可能便于或需要制备、纯化和/或处理活性化合物的相应盐，例如，药学上可接受的盐。在Berge等，1977，"Pharmaceutically Acceptable Salts."J.Pharm.Sci.第66卷，第1-19页中讨论了药学上可接受的盐的实例。
例如，如果化合物为阴离子性，或具有可为阴离子性的官能团(例如，-COOH可为-COO-)，则可与合适的阳离子形成盐。合适无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子(例如Na+和K+)、碱土阳离子(例如Ca2+和Mg2+)和其它阳离子(例如Al3+)。合适有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即，NH4 +)和经取代的铵离子(例如，NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些合适的经取代铵离子的实例为衍生自以下的经取代铵离子：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、甲葡胺和氨丁三醇，以及氨基酸，例如赖氨酸和精氨酸。常见季铵离子的实例为N(CH3)4 +。
如果化合物为阳离子性，或具有可为阳离子性的官能团(例如，-NH2可为-NH3 +)，则可与合适的阴离子形成盐。合适无机阴离子的实例包括但不限于衍生自以下无机酸的阴离子：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。
合适有机阴离子的实例包括但不限于衍生自以下有机酸的阴离子：2-乙酰氧基苯甲酸、醋酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙二磺酸、乙磺酸、延胡索酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基马来酸、羟基萘羧酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。合适高分子有机阴离子的实例包括但不限于衍生自下列高分子酸的阴离子：鞣酸、羧甲基纤维素。
除非另有说明，提到特殊化合物也包括其盐形式。
组合物和施用途径
在向受试者施用之前，本文所述方法中利用的化合物可与药学上可接受的载体或佐剂一起配制成药学上可接受的组合物。在另一实施方案中，此类药学上可接受的组合物进一步包含对实现疾病或疾病症状，包括本文所述疾病或疾病症状的调节有效的量的另外的治疗剂。
术语“药学上可接受的载体或佐剂”指可与本发明的化合物一起施用给受试者，并且当以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时不破坏本发明化合物的药理活性并且无毒的载体或佐剂。
可用于本发明药物组合物中的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化给药系统(SEDDS)(例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐)、药物剂型中使用的表面活性剂(例如吐温(Tween)或其它相似聚合物递送基质)、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环式糊精例如α-、β-和γ-环式糊精，或经化学修饰的衍生物例如羟烷基环式糊精，包括2-和3-羟丙基-β-环式糊精，或其它溶解衍生物也可有利地用于增强本文所述式中化合物的递送。
可经口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或通过植物储器，优选通过口服施用或通过注射施用，施用本发明的药物组合物。本发明的药物组合物可含有任何常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在一些情况下，可用药学上可接受的酸、碱或缓冲液调节制剂的pH以增强配制化合物或其递送形式的稳定性。如本文所使用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
药物组合物可呈无菌注射制剂形式，例如呈无菌注射含水或含油悬浮液。可根据本领域中已知的技术，使用适合分散剂或湿润剂(例如，吐温80)和助悬剂配制这种悬浮液。无菌注射制剂也可为于无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射液或悬浮液，例如，呈于1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中可采用的是甘露醇、水、林格氏液(Ringer’s solution)和等渗氯化钠溶液。另外，通常采用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为了这个目的，可采用任何无味固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物用于制备注射剂，特别是呈其聚氧乙基化形式的药学上可接受的天然油例如橄榄油或蓖麻油也一样。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂，或常用于配制药学上可接受的剂型(例如乳剂和或悬浮液)的羧甲基纤维素或相似分散剂。常用于生产药学上可接受的固体、液体或其它剂型的其它常用表面活性剂(例如吐温或Span)和/或其它相似乳化剂或生物利用率增强剂也可用于配制的目的。
可呈任何口服可接受的剂型，包括但不限于胶囊、片剂、乳液和含水悬浮液、分散体和溶液，经口服施用本发明的药物组合物。在供口服使用的片剂的情况下，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服施用含水悬浮液和/或乳液时，可将活性成分悬浮或溶解于油相中，与乳化剂和/或助悬剂合并。若需要，可添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
可呈供直肠施用的栓剂形式施用本发明的药物组合物。可通过使本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂混合制备这些组合物，所述赋形剂在室温下为固体，但是在直肠温度下为液体并且因此在直肠中会融化以释放活性组分。此类物质包括但不限于可可油、蜂蜡和聚乙二醇。
当所需治疗牵涉易于通过局部敷用接近的区域或器官时，本发明药物组合物的局部施用有用。为了向皮肤局部敷用，应用含有悬浮或溶于载体中的活性组分的合适软膏配制药物组合物。用于局部施用本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可选地，可用含有悬浮或溶于具有合适乳化剂的载体中的活性化合物的合适洗液或乳膏配制药物组合物。合适载体包括但不限于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六醇酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。也可通过直肠栓剂制剂或呈合适灌肠剂制剂将本发明的药物组合物局部敷用至低位肠道。局部透皮贴剂也包括在本发明中。
可通过鼻气雾剂或吸入施用本发明的药物组合物。根据药物制剂领域中众所周知的技术制备此类组合物并且可采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、增强生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域中已知的其它增溶剂或分散剂制备成于盐水中的溶液。当本发明的组合物包含本文所述式中化合物的组合和一种或多种另外的治疗剂或预防剂时，化合物和另外的试剂应以在单一治疗方案中正常施用剂量的约1-100％之间，并且更优选约5-95％之间的剂量水平存在。另外的试剂可作为多剂量方案的一部分，与本发明的化合物分开施用。可选地，那些试剂可为单剂型的一部分，在单一组合物中与本发明化合物混在一起。
例如，可通过注射，经静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌肉内或皮下；或经口腔、颊、鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂或通过吸入施用本文所述化合物，剂量范围从约0.5至约100mg/kg体重，可选地每4至120小时剂量在1mg至1000mg/剂之间，或根据特殊药物的要求。本文的方法考虑了施用有效量的化合物或化合物组合以达到所需或规定效应。通常，每天将施用本发明的药物组合物约1至约6次或可选地，连续输注。此类施用可用作慢性或急性疗法。可与载体物质合并以产生单剂型的活性成分的量将随受治宿主和特殊施用模式而变化。典型制剂将含有约5％至约95％活性化合物(w/w)。可选地，此类制剂含有约20％至约80％活性化合物。
可能需要比以上叙述的剂量更低或更高的剂量。用于任何特殊受试者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括采用的特定化合物的活性、年龄、体重、整体健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合、疾病的严重程度和病程、状况或症状、受试者对疾病的倾向、状况或症状和治疗医师的判断。
受试者的状况改善后，若有必要，可施用维持剂量的本发明化合物、组合物或组合。随后，当症状已经减轻至所需水平时，可根据症状减少施用的剂量或频率或二者至保持改善状况的水平。然而，在任一次疾病症状复发后，受试者可能需要长期的间歇性治疗。
以上所述包含式I化合物或本文任一实施方案中描述的化合物的药物组合物可进一步包含另一种对治疗癌症有用的治疗剂。
使用方法
提供了抑制突变体IDH1活性的方法，包括使有需要的受试者接触式I化合物，本文任一实施方案中描述的化合物，或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，突变体IDH1具有R132X突变。在该实施方案的一方面，R132X突变选自R132H、R132C、R132L、R132V、R132S和R132G。另一方面，R132X突变为R132H。
还提供了治疗特征在于存在IDH1的突变等位基因的癌症的方法，包括向有需要的受试者施用(a)式I化合物，本文任一实施方案中描述的化合物或其药学上可接受的盐，或(b)包含(a)和药学上可接受的载体的药物组合物。
在一个实施方案中，待治疗的癌症特征在于具有R132X突变的IDH1的突变等位基因。在该实施方案的一方面，R132X突变选自R132H、R132C、R132L、R132V、R132S和R132G。另一方面，R132X突变为R132H。可通过为细胞样品测序分析癌症以确定在IDH1的氨基酸132处突变的存在。
在某些实施方案中，待治疗的癌症特征进一步在于更高水平的2HG。在该实施方案的一方面，通过测量受试者体内2HG的水平监测癌症治疗的功效。通常在治疗之前测量2HG的水平，其中水平升高表明使用式I的化合物治疗癌症。一旦确定水平升高，就在治疗过程中和/或治疗结束后测定2HG的水平以确定功效。在某些实施方案中，仅在治疗过程中和/或治疗结束后测定2HG的水平。治疗过程中和治疗后2HG水平降低表明有效。类似地，确定在治疗过程中或治疗后2HG水平未升高也表明有效。通常，这些2HG测量将与其它众所周知的癌症治疗功效的确定一起利用，例如肿瘤的数量和尺寸和/或其它癌症相关损害减小，受试者的健康状况改善和与癌症治疗功效相关的其它生物标志改变。
可通过LC/MS在样品中检测2HG。使样品与甲醇80:20混合，并且在4摄氏度下3,000rpm离心20分钟。可收集所得上清液并且在LC-MS/MS测定2-羟基戊二酸水平之前储存在-80摄氏度下。可使用多种不同的液相色谱(LC)分离法。每种方法均可通过负电喷雾电离(ESI，-3.0kV)与在多反应监测(MRM)模式下工作的三重四极杆质谱仪结合，在输注代谢物标准溶液上优化MS参数。可根据先前报道的方法的变型(Luo等J Chromatogr A 1147,153-64,2007)，使用10mM三丁胺作为离子配对试剂，于含水流动相中通过反相色谱法分离代谢物。一种方法允许解析TCA代谢物：t＝0，50％B；t＝5，95％B；t＝7，95％B；t＝8，0％B，其中B指100％甲醇的有机流动相。另一种方法对2-羟基戊二酸有特异性，从50％-95％B(如以上所定义的缓冲液)的快速线性梯度进行5分钟。如上所述，Synergi Hydro-RP，100mm×2mm、2.1μm粒度(Phenomonex)可用作柱。可通过比较峰面积和已知浓度下的纯代谢物标准量化代谢物。可如(例如)Munger等Nat Biotechnol 26,1179-86,2008中所述进行13C-谷氨酰胺的代谢物流量研究。
在一个实施方案中直接评估2HG。
在另一实施方案中评估在进行分析法的过程中形成的2HG衍生物。举例而言，在MS分析中可衍生形成此类衍生物。衍生物包括盐加成物(例如Na加成物)、水合变体或也可为盐加成物(例如Na加成物)的水合变体，例如，在MS分析中形成。
在另一实施方案中评估2HG的代谢衍生物。实例包括由于2HG的存在而增多、升高或减少的种类，例如将与2HG相关的戊二酸或谷氨酸盐，例如R-2HG。
示例性2HG衍生物包括脱水衍生物，例如以下提供的化合物或其盐加成物：
在一个实施方案中，癌症为肿瘤，其中在诊断或治疗时至少30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的肿瘤细胞携带IDH1突变。
在一个实施方案中，待治疗的癌症特征在于IDH1的突变等位基因，其中IDH1突变导致患者体内酶催化α-酮戊二酸依赖NAPH还原为R(-)-2-羟基戊二酸的新能力。在该实施方案的一方面，IDH1突变为R132X突变。在该实施方案的另一方面，R132X突变选自R132H、R132C、R132L、R132V、R132S和R132G。另一方面，R132X突变为R132H或R132C。可通过为细胞样品测序分析癌症以确定在IDH1的氨基酸132处突变的存在和特定性质(例如，此处存在的氨基酸改变)。
不受理论约束，申请人认为其中IDH1突变导致酶催化α-酮戊二酸依赖NAPH还原为R(-)-2-羟基戊二酸的新能力的IDH1的突变等位基因，并且尤其是IDH1的R132H突变，是所有类型的癌症的一个子集的特征，而不管其在体内的细胞性质或位置。因此，本发明的化合物和方法对治疗特征在于存在赋予此类活性的IDH1的突变等位基因并且尤其是IDH1R132H突变的任何类型的癌症有用。
本文所述的方法可用于治疗癌症，例如国家癌症研究所描述的癌症。可使用本文所述方法评估癌症以确定其是否含有IDH突变体。国家癌症研究所描述的示例性癌症包括：急性淋巴细胞性白血病，成人；急性淋巴细胞性白血病，儿童；急性髓细胞白血病，成人；肾上腺皮质癌；肾上腺皮质癌，儿童；AIDS相关淋巴瘤；AIDS相关恶性肿瘤；肛门癌；星形细胞瘤，儿童小脑；星形细胞瘤，儿童大脑；胆管癌，肝外；膀胱癌；膀胱癌，儿童；骨癌，骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤；脑干胶质瘤，儿童；脑瘤，成人；脑瘤，脑干胶质瘤，儿童；脑瘤，小脑星形细胞瘤，儿童；脑瘤，大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤，儿童；脑瘤，室管膜瘤，儿童；脑瘤，成神经管细胞瘤，儿童；脑瘤，幕上原始神经外胚层肿瘤，儿童；脑瘤，视路和下丘脑胶质瘤，儿童；脑瘤，儿童(其它)；乳腺癌；乳腺癌和妊娠；乳腺癌，儿童；乳腺癌，男性；支气管腺瘤/类癌，儿童；类癌瘤，儿童；类癌瘤，胃肠道；癌，肾上腺皮质；癌，胰岛细胞；不明原发灶癌；中枢神经系统淋巴瘤，原发性；小脑星形细胞瘤，儿童；大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤，儿童；宫颈癌；儿童期癌症；慢性淋巴细胞性白血病；慢性髓细胞白血病；慢性骨髓增生性疾病；腱鞘的透明细胞肉瘤；结肠癌；结直肠癌，儿童；皮肤T细胞淋巴瘤；子宫内膜癌；室管膜瘤，儿童；上皮癌，卵巢；食道癌；食道癌，儿童；尤文氏肿瘤家族(Ewing's Family of Tumors)；颅外生殖细胞肿瘤，儿童；性腺外生殖细胞肿瘤；肝外胆管癌；眼癌，眼内黑色素瘤；眼癌，成视网膜细胞瘤；胆囊癌；胃(胃部)癌；胃(胃部)癌，儿童；胃肠类癌瘤；生殖细胞肿瘤，颅外，儿童；生殖细胞肿瘤，性腺外；生殖细胞肿瘤，卵巢；妊娠滋养细胞肿瘤；胶质瘤，儿童脑干；胶质瘤，儿童视路和下丘脑；毛细胞白血病；头颈癌；肝细胞(肝)癌，成人(原发性)；肝细胞(肝)癌，儿童(原发性)；霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's Lymphoma)，成人；霍奇金淋巴瘤，儿童；妊娠期霍奇金淋巴瘤；下咽癌；下丘脑和视路胶质瘤，儿童；眼内黑色素瘤；胰岛细胞癌(内分泌胰腺)；卡波西肉瘤(Kaposi's Sarcoma)；肾癌；喉癌；喉癌，儿童；白血病，急性淋巴细胞性，成人；白血病，急性淋巴细胞性，儿童；白血病，急性髓细胞性，成人；白血病，急性髓细胞性，儿童；白血病，慢性淋巴细胞性；白血病，慢性髓细胞性；白血病，毛细胞；唇和口腔癌；肝癌，成人(原发性)；肝癌，成儿童(原发性)；肺癌，非小细胞；肺癌，小细胞；淋巴母细胞性白血病，成人急性；淋巴母细胞性白血病，儿童急性；淋巴母细胞性白血病，慢性；淋巴瘤，AIDS相关；淋巴瘤，中枢神经系统(原发性)；淋巴瘤，皮肤T细胞；淋巴瘤，霍奇金，成人；淋巴瘤，霍奇金，儿童；淋巴瘤，妊娠期霍奇金；淋巴瘤，非霍奇金，成人；淋巴瘤，非霍奇金，儿童；淋巴瘤，妊娠期非霍奇金；淋巴瘤，原发性中枢神经系统；巨球蛋白血症，华氏(Waldenstrom's)；雄性乳腺癌；恶性间皮瘤，成人；恶性间皮瘤，儿童；恶性胸腺瘤；成神经管细胞瘤，儿童；黑素瘤；黑素瘤，眼内；Merkel细胞癌；间皮瘤，恶性；原发灶隐匿的转移性劲部鳞状细胞癌；内分泌多发性内分泌腺瘤，儿童；多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤；蕈样霉菌病；骨髓增生异常综合征；骨髓性白血病，慢性；髓细胞白血病，儿童急性；骨髓瘤，多发性；骨髓增生性疾病，慢性；鼻腔副鼻窦癌；鼻咽癌；鼻咽癌，儿童；成神经细胞瘤；非霍奇金淋巴瘤，成人；非霍奇金淋巴瘤，儿童；妊娠期非霍奇金淋巴瘤；非小细胞肺癌；口腔癌，儿童；口腔和唇癌；口咽癌；骨肉瘤/骨恶性纤维组织细胞瘤；卵巢癌，儿童；卵巢上皮癌；卵巢生殖细胞肿瘤；卵巢低度恶性潜能肿瘤；胰腺癌；胰腺癌，儿童；胰腺癌，胰岛细胞；副鼻窦和鼻腔癌；甲状旁腺癌；阴茎癌；嗜铬细胞瘤；松果体和幕上原始神经外胚层肿瘤，儿童；垂体瘤；浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤；胸膜肺母细胞瘤；妊娠和乳腺癌；妊娠和霍奇金淋巴瘤；妊娠和非霍奇金淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；原发性肝癌，成人；原发性肝癌，儿童；前列腺癌；直肠癌；肾细胞(肾)癌；肾细胞(肾)癌，儿童；肾盂和输尿管移行细胞癌；成视网膜细胞瘤；横纹肌肉瘤，儿童；唾液腺癌；唾液腺癌，儿童；肉瘤，尤文氏肿瘤家族；卡波西肉瘤；肉瘤(骨肉瘤)/骨恶性纤维组织细胞瘤；肉瘤，横纹肌肉瘤，儿童；肉瘤，软组织，成人；肉瘤，软组织，儿童；塞扎里综合征(Sezary Syndrome)；皮肤癌；皮肤癌，儿童；皮肤癌(黑素瘤)；皮肤癌，Merkel细胞；小细胞肺癌；小肠癌；软组织肉瘤，成人；软组织肉瘤，儿童；原发灶隐匿的劲部鳞状细胞癌，转移性；胃部(胃)癌；胃部(胃)癌，儿童；幕上原始神经外胚层肿瘤，儿童；T细胞淋巴瘤，皮肤；睾丸癌；胸腺瘤，儿童；胸腺瘤，恶性；甲状腺癌；甲状腺癌，儿童；肾盂和输尿管移行细胞癌；妊娠滋养细胞肿瘤；原发部位不明癌症，儿童；不常见的儿童期癌症；输尿管和肾盂移行细胞癌；尿道癌；子宫肉瘤；阴道癌；视路和下丘脑胶质瘤，儿童；外阴癌；华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macro globulinemia)和维尔姆斯瘤(Wilms'Tumor)。也根据本文所述方法治疗或预防前述癌症的转移。
本文所述方法在治疗神经系统癌症，例如脑瘤(例如，胶质瘤(例如，多形性成胶质细胞瘤(GBM)))中有用。胶质瘤，一种脑瘤，可基于由世界卫生组织(WHO)确定的组织病理和临床标准分类为I级-IV级。WHO I级胶质瘤常被视为良性。WHO II或III级的胶质瘤为侵入性，进展为更高级损害。WHO IV级肿瘤(成胶质细胞瘤)是最具侵入性的形式。示例性脑瘤包括(例如)星形细胞瘤(例如，毛发细胞型星形细胞瘤、室管膜下巨细胞性星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、星形细胞瘤、巨细胞成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、继发性成胶质细胞瘤、原发性成人成胶质细胞瘤和原发性儿科成胶质细胞瘤)；少突胶质细胞肿瘤(例如，少突神经胶质瘤和间变少突神经胶质瘤)；少突星形细胞肿瘤(例如，少突星形细胞瘤和间变少突星形细胞瘤)；室管膜瘤(例如，粘液性乳头状室管膜瘤和间变室管膜瘤)；成神经管细胞瘤；原始神经外胚层肿瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、变形性脑膜瘤、间变脑膜瘤；和垂体腺瘤。在Acta Neuropathol(2008)116:597-602和N Engl JMed.2009年2月19日；360(8):765-73中描述了示例性癌症，其内容各自通过引用并入本文。
在一个实施方案中，癌症为成胶质细胞瘤。
在一个实施方案中，癌症为副神经节瘤。
在一个实施方案中，癌症为纤维肉瘤。
在一个实施方案中，癌症为前列腺癌，例如在TNM分期系统上的T1期(例如，T1a、T1b和T1c)、T2期(例如，T2a、T2b和T2c)、T3期(例如，T3a和T3b)和T4期。在实施方案中前列腺癌为G1、G2、G3或G4级(其中数值越大表明与正常组织的差异越大)。前列腺癌的类型包括(例如)前列腺腺癌、小细胞癌、鳞状细胞癌、肉瘤和移行细胞癌。在该实施方案的一方面，所述病症局限于转移性前列腺癌，例如前列腺腺癌。
在一个实施方案中，所述病症为血液学癌症，例如白血病(例如，AML或急性淋巴细胞性白血病(“ALL”))。在该实施方案的一方面，所述癌症为ALL(例如，成人或儿科形式)。在该实施方案的一方面，所述癌症为B-ALL或T-ALL。
已知IDH1R132X突变呈以下表3中所示的某些类型出现。
表3.与某些癌症相关的IDH突变
因此在一个实施方案中，所述癌症为选自表3中所列任一癌症类型的癌症，并且IDH R132X突变为表3中对于特定癌症类型列出的IDH1R132X突变的一种或多种。
在用式I化合物或本文所述任一实施方案中描述的化合物治疗之前和/或之后，本文所述治疗方法可另外包括各评估步骤。
在一个实施方案中，在用式A、I、I-a、I-b、I-c或II的化合物或本文所述任一实施方案中描述的化合物治疗之前和/或之后，所述方法进一步包括评估癌症的生长、尺寸、重量、侵入性、阶段和/或其它表现型的步骤。
在一个实施方案中，在用式A、I、I-a、I-b、I-c或II的化合物或本文所述任一实施方案中描述的化合物治疗之前和/或之后，所述方法进一步包括评估癌症的IDH1基因型的步骤。这可通过本领域中的普通方法实现，例如DNA测序、免疫分析和/或评估2HG的存在、分布或水平。
在一个实施方案中，在用式A、I、I-a、I-b、I-c或II的化合物或本文所述任一实施方案中描述的化合物治疗之前和/或之后，所述方法进一步包括测定受试者体内2HG水平的步骤。这可通过光谱分析，例如基于核磁共振的分析(例如，MRI和/或MRS测量)、体液样品分析(例如血清或脊髓液分析)，或通过分析手术材料(例如，通过质谱法)实现。
联合疗法
在一些实施方案中，本文所述方法包括向有需要的受试者联合施用第二疗法，例如附加癌症治疗剂或附加癌症治疗的附加步骤。示例性附加癌症治疗剂包括(例如)化学疗法、靶向疗法、抗体疗法、免疫疗法和激素疗法。附加癌症治疗包括(例如)：手术和放射疗法。以下提供了这些治疗中每一种的实例。
如本文所使用的关于附加癌症治疗剂的术语“联合施用”指附加癌症治疗剂可作为单剂型的一部分(例如包含本发明化合物和如上所述的第二治疗剂的本发明组合物)或作为单独的多剂型与本发明化合物一起施用。可选地，可在施用本发明化合物之前、连续或之后施用附加癌症治疗剂。在此类联合疗法治疗中，可通过常规方法施用本发明化合物和第二治疗剂。向受试者施用包含本发明化合物和第二治疗剂的本发明组合物不排除在治疗过程中的另一时间向所述受试者施用相同治疗剂、任何其它第二治疗剂或本发明的任何化合物。如本文所使用的关于附加癌症治疗的术语“联合施用”指附加癌症治疗可在施用本发明化合物之前、连续、同时或之后发生。
在一些实施方案中，附加癌症治疗剂为化疗剂。癌症治疗中使用的化疗剂的实例包括(例如)抗代谢物(例如，叶酸、嘌呤和嘧啶衍生物)和烷化剂(例如，氮芥、亚硝基脲、铂、烷基磺酸盐、肼、三氮烯、氮丙啶、纺锤体毒素、细胞毒性试剂、拓扑异构酶抑制剂等)。示例性试剂包括阿柔比星(Aclarubicin)、放线菌素(Actinomycin)、阿利维A酸(Alitretinoin)、六甲蜜胺(Altretamine)、氨基蝶呤、氨基乙酰丙酸、氨柔比星(Amrubicin)、安吖啶(Amsacrine)、阿那格雷(Anagrelide)、三氧化二砷、天门冬酰胺酶、阿曲生坦(Atrasentan)、贝洛替康(Belotecan)、贝沙罗汀(Bexarotene)、苯达莫司汀(bendamustine)、博来霉素(Bleomycin)、硼替佐米(Bortezomib)、白消安(Busulfan)、喜树碱(Camptothecin)、卡培他滨(Capecitabine)、卡铂(Carboplatin)、卡波醌(Carboquone)、卡莫氟(Carmofur)、卡莫司汀(Carmustine)、塞来昔布(Celecoxib)、瘤可宁(Chlorambucil)、氮芥(Chlormethine)、顺铂(Cisplatin)、克拉屈滨(Cladribine)、氯法拉滨(Clofarabine)、天门冬酰胺酶(Crisantaspase)、环磷酰胺、阿糖胞苷、氮烯咪唑胺、放射菌素D(Dactinomycin)、柔红霉素(Daunorubicin)、地西他滨(Decitabine)、地美可辛(Demecolcine)、多西他赛(Docetaxel)、阿霉素(Doxorubicin)、乙丙昔罗(Efaproxiral)、伊利司莫(Elesclomol)、依沙芦星(Elsamitrucin)、依诺他滨(Enocitabine)、表柔比星(Epirubicin)、雌莫司汀(Estramustine)、依托格鲁(Etoglucid)、依托泊苷(Etoposide)、氟尿苷(Floxuridine)、氟达拉滨(Fludarabine)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)(5FU)、福莫司汀(Fotemustine)、吉西他滨(Gemcitabine)、莫司汀植入膜剂(Gliadel implant)、羟基尿素、羟基脲、依达比星(Idarubicin)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、伊立替康(Irinotecan)、伊洛福芬(Irofulven)、伊沙匹隆(Ixabepilone)、拉罗他赛(Larotaxel)、亚叶酸(Leucovorin)、阿霉素脂质体、柔红霉素脂质体、氯尼达明(Lonidamine)、洛莫司汀(Lomustine)、甲硫蒽酮(Lucanthone)、甘露舒凡(Mannosulfan)、马索罗酚(Masoprocol)、美法仑(Melphalan)、巯基嘌呤、美司那(Mesna)、甲氨蝶呤、氨基乙酰丙酸甲酯、二溴甘露醇、米托胍腙(Mitoguazone)、米托坦(Mitotane)、丝裂霉素(Mitomycin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、奈达铂(Nedaplatin)、尼莫司汀(Nimustine)、奥利默森(Oblimersen)、美琥他辛(Omacetaxine)、奥他赛(Ortataxel)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、紫杉醇(Paclitaxel)、培门冬酶(Pegaspargase)、培美曲塞(Pemetrexed)、喷司他汀(Pentostatin)、吡柔比星(Pirarubicin)、匹杉琼(Pixantrone)、普卡霉素(Plicamycin)、卟吩姆钠(Porfimer sodium)、泼尼莫司汀(Prednimustine)、甲基苄肼(Procarbazine)、雷替曲塞(Raltitrexed)、雷莫司汀(Ranimustine)、鲁比替康(Rubitecan)、沙帕他滨(Sapacitabine)、司莫司汀(Semustine)、腺病毒载体定位码基因注射剂(Sitimageneceradenovec)、赛特铂(Strataplatin)、链脲霉素(Streptozocin)、他拉泊芬(Talaporfin)、替加氟-尿嘧啶(Tegafur-uracil)、替莫泊芬(Temoporfin)、替莫唑胺(Temozolomide)、替尼泊苷(Teniposide)、替司他赛(Tesetaxel)、睾内酯(Testolactone)、四硝酸酯(Tetranitrate)、噻替派(Thiotepa)、噻唑呋林(Tiazofurine)、硫鸟嘌呤(Tioguanine)、替吡法尼(Tipifarnib)、拓扑替康(Topotecan)、曲贝替定(Trabectedin)、三亚胺醌(Triaziquone)、三乙撑蜜胺(Triethylenemelamine)、三铂(Triplatin)、维甲酸(Tretinoin)、苏消安(Treosulfan)、曲洛磷胺(Trofosfamide)、乌拉莫司汀(Uramustine)、戊柔比星(Valrubicin)、维替泊芬(Verteporfin)、长春花碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春地辛(Vindesine)、长春氟宁(Vinflunine)、长春瑞滨(Vinorelbine)、伏立诺他(Vorinostat)、佐柔比星(Zorubicin)和本文所述其它细胞生长抑制剂或细胞毒性试剂。
因为一些药物一起比单独作用更佳，所以常常同时服用两种或更多种药物。常常，两种或更多种化疗剂可用作联合化疗。
在一些实施方案中，附加癌症治疗剂为靶向治疗剂。靶向疗法构成使用对癌细胞的失调蛋白有特异性的试剂。小分子靶向治疗药物通常为癌细胞内突变、过表达或其它关键蛋白质上的酶结构域的抑制剂。显著实例为酪氨酸激酶抑制剂例如阿西替尼(Axitinib)、博舒替尼(Bosutinib)、西地尼布(Cediranib)、达沙替尼(dasatinib)、埃罗替尼(erlotinib)、伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、来他替尼(Lestaurtinib)、尼罗替尼(Nilotinib)、司马尼布(Semaxanib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)和凡德他尼(Vandetanib)，并且也为周期素依赖激酶抑制剂例如阿伏西地(Alvocidib)和Seliciclib。单克隆抗体疗法是其中治疗剂为与癌细胞表明的蛋白质特异性结合的抗体的另一种方案。实例包括通常用于乳腺癌的抗HER2/neu抗体曲妥单抗(trastuzumab)和通常用于多种B细胞恶性肿瘤的抗CD20抗体利妥昔单抗(rituximab)和托西莫单抗(Tositumomab)。其它示例性抗体包括西妥昔单抗(Cetuximab)、帕尼单抗(Panitumumab)、曲妥单抗、阿仑单抗(Alemtuzumab)、贝伐单抗(Bevacizumab)、依决洛单抗(Edrecolomab)和吉妥单抗(Gemtuzumab)。示例性融合蛋白包括阿柏西普(Aflibercept)和地尼白介素(Denileukin diftitox)。在一些实施方案中，靶向疗法可与本文所述化合物联合使用，例如双胍(例如甲福明(metformin)或苯乙双胍(phenformin))，优选苯乙双胍。
靶向疗法也可牵涉作为可与细胞表面受体结合或影响肿瘤周围的细胞外基质的“归巢装置”的小肽。如果在细胞附近核素衰变，与这些肽连接的放射性核素(例如，RGD)最终杀死癌细胞。此类疗法的实例包括
在一些实施方案中，附加癌症治疗剂为免疫治疗剂。癌症免疫疗法指设计用于诱导受试者自身的免疫系统对抗肿瘤的不同类型的治疗方案。产生抗肿瘤的免疫反应的当代方法包括用于浅表性膀胱癌的囊内BCG免疫疗法和使用干扰素和其它细胞因子在肾细胞癌和黑素瘤受试者体内诱导免疫反应。
因为供体的免疫细胞常常会以移植物抗肿瘤效应攻击肿瘤，所以异基因造血干细胞移植可视为一种形式的免疫疗法。在一些实施方案中，免疫治疗剂可与本文所述的化合物或组合物联合使用。
在一些实施方案中，附加癌症治疗剂为激素治疗剂。可通过提供或阻断某些激素抑制一些癌症的生长。激素敏感性肿瘤的常见实例包括某些类型的乳腺癌和前列腺癌。去除或阻断雌激素或睾酮常常是重要的附加疗法。在某些癌症中，施用激素激动剂(例如孕激素)可能在治疗上有益。在一些实施方案中，激素治疗剂可与本文所述的化合物或组合物联合使用。
其它可能的附加治疗方式包括伊马替尼、基因疗法、肽和树突细胞疫苗、合成氯毒素和放射性标记的药物和抗体。
实施例
缩写表
46类
anhy. 无水
conc. 浓
aq. 含水
min 分钟
ml 毫升
mmol 毫摩尔
mol 摩尔
MS 质谱法
NMR 核磁共振
TLC 薄层色谱法
HPLC 高效液相色谱法
prep-HPLC 制备高效液相色谱法
-谱
Hz 赫兹
δ 化学位移
J 耦合常数
s 单峰
d 二重峰
t 三重峰
q 四重峰
m 多重峰
br 宽
qd 四二重峰
dquin 双五重峰
dd 双二重峰
dt 双三重峰
溶剂和试剂
CHCl3 氯仿
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
CCl4 四氯化碳
DMSO 二甲基亚砜
Et2O 二乙醚
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
PE 石油醚
THF 四氢呋喃
AcOH 醋酸
HClO4 高氯酸
HCOOH 甲酸
t-BuOH 叔丁醇
SOCl2 亚硫酰二氯
HCl 盐酸
H2SO4 硫酸
NH4Cl 氯化铵
KOH 氢氧化钾
NaOH 氢氧化钠
LiOH·H2O 一水氢氧化锂
K2CO3 碳酸钾
Na2CO3 碳酸钠
TFA 三氟乙酸
Na2SO4 硫酸钠
NaBH4 硼氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
LiHMDS 六甲基二甲硅烷基氨基锂
NaHMDS 六甲基二甲硅烷基氨基钠
LAH 氢化铝锂
NaBH4 硼氢化钠
LDA 二异丙基氨基锂
PPh3 三苯基膦
ZnEt2 二乙基锌
Et3N 三乙胺
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DIEA N,N-二异丙基乙胺
NH4OH 氢氧化铵
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
HOBt 1-羟基苯并三唑
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲阳离子
BINAP 2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-二萘基
Pd(dppf)Cl2 [1,1’]-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)
TBAI 四丁基碘化铵
TEBA 苄基三乙基氯化铵
TMSCN 三甲基氰硅烷
NMP 1-甲基-吡咯烷-2-酮
MsCl 甲磺酰氯
DPPA 叠氮化磷酸二苯酯
Pd(OH)2 氢氧化钯(II)
DAST 二乙氨基三氟化硫
一般实验注意事项
在下列实施例中，从商业渠道(例如Alfa、Acros、Sigma Aldrich、TCI和ShanghaiChemical Reagent Company)购买试剂(化学药品)，并且无需进一步纯化使用。在EzPurifier III上，通过具有200-300目的硅胶粒子的柱进行快速色谱法。分析和制备薄层色谱板(TLC)为HSGF 254(0.15-0.2mm厚，Shanghai Anbang Company,China)。在BruckerAMX-300或AMX-300NMR(Brucker,Switzerland)上获得核磁共振(NMR)光谱。按从四甲基硅烷向低场移动的百万分数(ppm,δ)记录化学位移。以来自Waters LCT TOF质谱仪(Waters,USA)的电喷雾离子化(ESI)运行质谱。在Agilent 1200液相色谱仪(Agilent,USA，柱：Ultimate 4.6mm×50mm，5μM，流动相A：0.1％于水中的甲酸；流动相B：乙腈)上记录HPLC色谱。在Initiator 2.5微波合成仪(Biotage,Sweden)上进行微波反应。
实施例1.N-环己基-2-[(2-咪唑-1-基-乙酰基)-噻吩-2-基甲基-氨基]-2-邻甲苯基-乙酰胺(化合物204)及其HCl盐的制备。使用下列方法，根据以上的方案1制备化合物204。
步骤A：化合物204。在RT下搅拌2-甲基-苯甲醛(193mg，1.61mmol)和噻吩-2-基-甲胺(182mg，1.61mmol)于MeOH(4ml)中的混合物30分钟。添加咪唑-1-基-乙酸(202mg，1.61mmol)并搅拌反应混合物10分钟。然后添加环己基异腈(176mg，1.61mmol)并且在RT下搅拌反应混合物过夜。过滤沉淀物并用MeOH洗涤以获得所需产物(463mg，64％收率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.15-8.01(m,1H),7.62-7.52(m,1H),7.31-6.69(m,9H),6.24(s,1H),5.65-4.66(m,4H),2.60(m,1H),2.20-2.05(m,3H),1.76-1.51(m,5H),1.29-0.83(m,5H)；MS:451.2(M+1)+。
步骤B：化合物204HCl盐。在室温下搅拌于HCl/Et2O(5M，20ml)中的化合物204(460mg，1.02mmol)3小时。浓缩所得混合物并用Et2O处理固体以产生HCl盐(350mg，70％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.43(s,1H),9.15-9.04(m,1H),8.28-8.05(m,1H),7.64-6.23(m,10H),5.95-4.41(m,4H),3.60(m,1H),2.23(s,3H),1.74-1.51(m,5H),1.30-0.71(m,5H)；MS:451.1(M+1)+。
通过方案1中提出的程序，使用R2(a)的适当醛、R3(b)的胺、R4(c)的羧酸和R1(d)的氰基，使用以上步骤A中提出的试剂和溶剂合成下列类似物，并通过各种方法，包括TLC、色谱法、HPLC或手性HPLC纯化。如以上步骤B中提出的制备相应的HCl盐。
化合物361
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(br,1H),7.16-7.09(m,4H),6.93-6.78(m,3H),6.50(m,1H),6.37(d,1H),5.60(s,1H),4.29(d,1H),3.88(dq,2H),2.39(s,3H)；MS:504.1(M+1)+。
化合物342
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ7.66(d,2H),7.17-6.95(m,4H),6.86-6.67(m,4H),6.49(m,1H),6.28(S,1H),3.84(d,1H),3.80(m,1H),2.36(s,3H),1.95-1.74(m,6H),1.52-1.34(m,2H)；MS:529.2(M+1)+。
化合物379
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.60(m,1H),7.80(d,1H,J＝4.8),7.39-7.34(m,1H),7.19-7.05(s,4H),6.90(t,1H,J＝4.0),6.67-6.56(m,4H),6.24(s,1H),4.11(br,1H),3.96(dd,1H,J＝15.2,3.2),3.62(dd,1H,J＝15.2,3.2),2.95(br,1H),2.40(s,3H),1.31-1.18(m,4H)；MS:500.7(M+1)+。
化合物17
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.22-7.09(m,9H),6.89-6.86(m,1H),6.71-6.70(m,1H),6.03(s,1H),5.73-5.70(d,1H),4.23(m,1H),3.62(s,2H),2.36(s,3H),1.96(m,1H),1.58-1.54(m,5H),1.40-1.35(m,2H)；419.1(M+1)+。
化合物333(HCl盐)
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.12(br,1H),7.82(br,1H),7.46(s,2H),7.16-6.82(m,7H),6.35(s,1H),5.04(d,1H),4.78(d,1H),4.33(br,2H),2.59(s,3H),2.48(s,3H),2.30-2.27(m,2H),1.75-1.68(m,2H),1.37-1.29(m,2H),0.46(q,1H),0.01(q,1H)；MS:491.2(M+1)+。
化合物268
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.22-7.99(m,2H),7.37-7.35(d,1H,J＝6.8),7.29-6.62(m,8H),6.18(s,1H),4.66-4.61(m,1H),4.37-4.30(m,1H),3.61(s,1H),2.36(s,3H),2.09-2.01(m,3H),1.73-1.52(m,5H),1.25-0.95(m,5H)；MS:523.0(M+1)+。
化合物227
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.03(s,1H),7.85(dr,1H),7.44-7.42(d,2H,J＝8.8),7.12-6.99(m,4H),6.89-6.73(m,4H),6.56-6.54(d,2H,J＝8.8),6.22(s,1H),3.86-3.80(m,1H),3.63-3.61(m,1H),3.44-3.40(m,1H),2.37(s,3H),1.76-1.52(m,5H),1.29-0.96(m,5H)；MS:499.2(M+1)+。
化合物228
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.16-8.00(m,1H),7.51-7.41(m,2H),7.33-7.17(m,4H),7.08-6.93(m,1H),6.81-6.78(m,1H),6.67-6.54(m,3H),6.29-5.66(m,1H),5.04-4.85(m,1H),4.72-4.42(m,1H),4.27-4.06(m,1H),3.90-3.77(m,1H),3.61(s,1H),2.22-2.01(m,3H),1.75-1.52(m,5H),1.29-1.09(m,5H)；MS:501.2(M+1)+。
化合物329
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.05-8.01(m,2H),7.89-7.71(m,2H),7.28-7.03(m,4H),6.89-6.86(m,1H),6.74-6.72(d,1H,J＝7.2),6.19(s,1H),5.20-5.16(d,1H,J＝15.6),4.92-4.89(m,1H),3.63-3.61(m,1H),2.39(s,3H),1.70-1.51(m,5H),1.27-0.94(m,5H)；MS:450.2(M+1)+。
化合物42
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.92(d,2H,J＝7.8Hz),7.35-7.33(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.14-7.06(m,2H),6.98(t,2H,J＝7.5Hz),6.91-6.82(m,1H),6.79(t,1H,J＝7.5Hz),6.69-6.66(m,2H),6.55-6.50(m,1H),6.24(s,1H),3.65-3.45(m,3H),2.30(s,3H),1.77-1.51(m,5H),1.25-0.93(m,5H)；MS:447.2(M+1)+。
化合物113
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.99-7.40(m,1H),7.37(d,1H,J＝6.6Hz),7.23(br,4H),6.94-6.89(m,2H),5.66(s,1H),4.00-3.90(m,2H),3.57(s,1H),3.00(s,1H),2.27-1.91(m,5H),1.71-1.31(m,6H),1.26-0.63(m,12H)；MS:451.64(M-1)-。
化合物166
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.09(d,2H,J＝7.5Hz),7.43(d,1H,J＝1.8Hz),7.36-7.34(m,1H),7.11-7.04(m,2H),6.95-6.90(m,2H),6.80-6.78(m,2H),6.11(s,1H),5.89(d,1H,J＝2.1Hz),3.73-3.35(m,6H),2.26(s,3H),1.74-1.50(m,5H),1.34-1.08(m,5H)；MS:451.2(M+1)+。
化合物205
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.11-8.08(m,2H),7.76-7.74(m,2H),7.62-7.59(m,1H),7.50-7.49(m,1H),7.46-7.42(m,1H),7.27(d,1H,J＝5.7Hz),7.24-7.22(m,1H),7.17-7.14(m,1H),6.88(d,1H,J＝5.7Hz),6.26-6.24(m,2H),6.11(s,1H),5.28-4.90(m,2H),3.63-3.60(m,1H),1.99(s,3H),1.76-1.49(m,5H),1.27-1.06(m,5H)；MS:503.2(M+1)+。
化合物15
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.15-6.72(m,10H),6.40(s,1H),5.38-5.36(m,1H),3.85-3.81(m,1H),3.65(s,1H),2.35(s,3H),1.97-1.56(m,5H),1.36-0.96(m,5H)；MS:465.2(M+1)+。
化合物230
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.02-7.99(d,2H),7.09-6.69(m,7H),6.20(s,1H),3.83-3.57(m,4H),2.34(s,3H),1.73-1.19(m,18H)；MS:467.3(M+1)+。
化合物214
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.05-8.03(d,2H),7.33-6.72(m,11H),6.25(s,1H),4.40(s,2H),3.99-3.95(d,1H),3.73-3.69(d,1H),3.67-3.62(m,1H),2.35(s,3H),1.79-1.53(m,5H),1.30-0.97(m,5H)；MS:507.2(M+1)+。
化合物176
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.22-7.99(m,1H),7.31-6.71(m,9H),6.25(s,1H),5.68-4.71(m,4H),3.61-3.57(m,1H),2.22-2.01(m,6H),1.76-1.51(m,5H),1.30-0.95(m,5H)；MS:465.2(M+1)+。
化合物204
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.15-8.01(m,1H),7.62-7.52(m,1H),7.31-6.69(m,9H),6.24(s,1H),5.65-4.66(m,4H),2.60(m,1H),2.20-2.05(m,3H),1.76-1.51(m,5H),1.29-0.83(m,5H)；MS:451.2(M+1)+。
化合物13
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.49-6.80(m,9H),6.65(s,1H),6.11-5.95(m,1H),5.94-5.39(m,1H),3.80-3.74(m,1H),3.56(s,1H),2.10(s,1.5H),1.84(s,1.5H),1.93-1.52(m,5H),1.39-1.01(m,5H)；MS:465.2(M+1)+。
化合物243
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.97-7.80(m,2H),7.37-6.26(m,13H),3.71(s,3H),3.62-3.50(m,3H),2.33(s,3H),1.75-1.51(m,5H),1.28-0.94(m,5H)；MS:512.2(M+1)+。
化合物305
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.42-8.41(d,1H,J＝4.0MHz),8.01(s,1H),7.67-7.66(m,2H),7.23-6.25(m,10H),3.67-3.54(m,2H),3.17(d,1H,J＝4.8MHz),2.38(s,3H),1.77-1.52(m,5H),1.29-0.87(m,5H)；MS:460.1(M+1)+。
化合物311
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.44-8.43(m,2H),8.02(s,1H),7.73(s,1H),7.25-6.53(m,9H),6.24(s,1H),3.62-3.35(m,3H),2.36(s,3H),1.72-1.52(m,5H),1.23-0.93(m,5H)；MS:460.1(M+1)+。
化合物294
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.39(s,1H),8.05-7.87(m,3H),7.36-6.58(m,7H),6.19(s,1H),4.96-4.70(m,2H),3.61(m,1H),2.39(s,3H),1.74-1.52(m,5H),1.28-0.93(m,5H)；MS:450.1(M+1)+。
化合物320
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.98(d,1H,J＝1.6MHz),8.19-8.17(d,1H,J＝7.2MHz),7.62-6.69(m,9H),6.31(s,1H),3.67-3.52(m,3H),1.74-1.55(m,5H),1.29-0.99(m,5H)；MS:470.0(M+1)+。
化合物312
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.22(d,1H,J＝4.8MHz),7.75(s,1H),7.26-6.71(m,9H),6.27(s,1H),4.75-4.39(m,2H),3.62(m,1H),2.13(s,3H),1.75-1.54(m,5H),1.27-0.99(m,5H)；MS:467.1(M+1)+。
化合物46
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.12-8.07(m,1H),8.02(d,1H,J＝6.9Hz),7.36-6.66(m,10H),6.31(s,1H),4.09-4.02(m,1H),3.54(s,2H),2.36(s,3H),1.86-1.14(m,8H)；MS:451.1(M+1)+。
化合物47
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.19(d,1H,J＝7.2Hz),7.95-7.94(m,1H),7.36-6.73(m,10H),6.35(s,1H),4.08-4.02(m,1H),3.55(s,2H),1.85-1.15(m,8H)；MS:455.1(M+1)+。
化合物2
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.22(d,1H,J＝7.2Hz),8.05-7.99(m,1H),7.37-6.75(m,10H),6.49(s,1H),4.08-4.02(m,1H),3.56(s,2H),1.84-1.16(m,8H)；MS:471.1(M+1)+。
化合物48
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.09(d,1H,J＝7.2Hz),7.90-7.89(m,1H),7.36-6.72(m,11H),5.99(s,1H),4.05-4.02(m,1H),3.52(s,2H),1.77-1.21(m,8H)；MS:437.1(M+1)+。
化合物49
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.00(d,1H,J＝7.5Hz),7.36-6.60(m,11H),6.03(s,1H),3.60-3.56(m,6H),1.71-1.56(m,5H),1.24-0.93(m,5H)；MS:481.1(M+1)+。
化合物50
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.05(d,1H,J＝7.5Hz),7.36-6.73(m,11H),6.05(s,1H),3.58-3.56(m,3H),1.72-1.50(m,5H),1.20-0.91(m,5H)；MS:469.1(M+1)+。
化合物51
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.08(d,1H,J＝7.5Hz),7.36-6.71(m,9H),6.32(s,1H),3.59-3.56(m,3H),2.14(s,3H),1.73-1.48(m,5H),1.25-1.02(m,5H)；MS:471.1(M+1)+。
化合物115
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.08(d,1H,J＝7.5Hz),7.36-6.73(m,11H),6.04(s,1H),3.60-3.57(m,3H),1.71-1.55(m,5H),1.25-1.01(m,5H)；MS:529.1(M+1)+。
化合物89
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.98(d,1H,J＝7.5Hz),7.36-6.73(m,11H),6.03(s,1H),3.58-3.56(m,3H),2.14(s,3H),1.71-1.46(m,5H),1.25-0.94(m,5H)；MS:465.2(M+1)+。
化合物91
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.24(s,1H),8.01-7.98(m,1H),7.36-6.47(m,11H),5.98(s,1H),3.58-3.54(m,3H),1.71-1.50(m,5H),1.24-0.97(m,5H)；MS:467.1(M+1)+。
化合物62
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.15(d,1H,J＝7.5Hz),7.98-7.95(m,1H),7.46-6.76(m,10H),6.47(s,1H),3.65-3.51(m,3H),1.66-1.52(m,5H),1.23-0.91(m,5H)；MS:496.1(M+1)+。
化合物92
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.32(s,1H),7.91(d,1H,J＝7.5Hz),7.35-6.47(m,11H),5.95(s,1H),3.55-3.53(m,3H),1.77-1.55(m,5H),1.24-0.96(m,5H)；MS:467.1(M+1)+。
化合物65
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.98(d,1H,J＝7.5Hz),7.36-6.27(m,11H),5.75(s,1H),3.62-3.57(m,3H),2.74-2.64(m,2H),1.74-1.48(m,5H),1.28-0.95(m,8H)；MS:479.2(M+1)+。
化合物116
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.04(d,1H,J＝7.5Hz),7.37-6.63(m,11H),6.24(s,1H),3.79(s,1H),3.64-3.54(m,3H),1.74-1.50(m,5H),1.26-0.97(m,5H)；MS:481.2(M+1)+。
化合物94
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.10(d,1H,J＝7.8Hz),7.37-6.71(m,10H),6.29(s,1H),3.59-3.55(m,3H),1.75-1.56(m,5H),1.24-1.03(m,5H)；MS:457.1(M+1)+。
化合物127
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.13(d,1H,J＝7.5Hz),7.36-6.64(m,10H),6.26(s,1H),3.69-3.57(m,3H),2.04(s,3H),1.74-1.50(m,5H),1.23-1.00(m,5H)；MS:483.1(M+1)+。
化合物128
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.19(d,1H,J＝7.5Hz),7.36-6.34(m,10H),6.25(s,1H),3.64-3.58(m,3H),3.51(s,3H),1.75-1.50(m,5H),1.26-0.99(m,5H)；MS:499.1(M+1)+。
化合物203
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.05(s,1H),8.33-8.31(m,1H),8.13-7.76(m,2H),7.31-6.61(m,10H),6.26(s,1H),3.66-3.37(m,3H),2.34(s,3H),1.73-1.50(m,5H),1.23-0.95(m,5H)；MS:499.2(M+1)+。
化合物213
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.03(s,1H),8.33-7.96(m,3H),7.50-5.66(m,10H),5.00-3.87(m,4H),3.79(m,1H),2.19(s,1.5H),1.78-1.51(m,6.5H),1.29-1.04(m,5H)；MS:501.2(M+1)+。
化合物261
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.02(s,1H),8.84(s,1H),8.27-6.63(m,12H),6.26(s,1H),3.73-3.51(m,3H),2.36(s,3H),1.74-1.52(m,5H),1.27-0.93(m,5H)；MS:499.1(M+1)+。
化合物269
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.52(s,1H),9.08(s,1H),8.47-6.75(m,12H),6.41(s,1H),3.78-3.76(m,1H),2.38(s,3H),1.91-1.56(m,5H),1.35-0.85(m,5H)；MS:513.1(M+1)+。
化合物223
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.30-14.24(m,1H),8.03-6.83(m,13H),6.17(s,1H),5.03-4.66(m,2H),3.89-3.52(m,4H),2.49-2.37(m,6H),1.75-1.71(m,5H),1.25-1.06(m,5H)；MS:525.3(M+1)+。
化合物275
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.40(s,1H),8.30(s,1H),8.01-6.72(m,12H),6.27(s,1H),3.66-3.17(m,3H),2.37(s,3H),1.73-1.52(m,5H),1.28-0.95(m,5H)；MS:499.1(M+1)+。
化合物276
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.92(d,1H,J＝1.6MHz),12.74(s,1H),9.09(s,1H),8.25-6.72(m,12H),6.25(s,1H),3.77-3.53(m,3H),2.37(s,3H),1.73-1.52(m,5H),1.27-0.97(m,5H)；MS:499.1(M+1)+。
化合物283
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.87(s,1H),7.95-6.23(m,15H),3.75-3.50(m,2H),2.41(s,1.43H),2.13(s,1.59H),1.77-1.54(m,5H),1.39-1.09(m,8H)；MS:512.2(M+1)+。
化合物304
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.12(d,1H,J＝7.6MHz),7.87(s,1H),7.64(d,1H,J＝3.2MHz),7.45(d,1H,J＝3.2MHz),7.25-7.12(m,4H),6.99(s,1H),6.89(d,1H,J＝7.6MHz),6.17(s,1H),5.38(d,2H,J＝4.0MHz),5.10(d,1H,J＝18.4MHz),4.83(d,1H,J＝18.4MHz),3.61(m,1H),1.99(s,3H),1.76-1.51(m,5H),1.29-0.99(m,5H)；MS:452.1(M+1)+。
化合物26
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.12(d,1H,J＝8),7.36-6.62(m,9H),6.23(s,1H),4.05(m,1H),3.78(s,3H),3.61-3.50(m,2H),1.78(m,2H),1.58-1.43(m,5H),1.24(m,1H)；MS:467.1(M+1)+。
化合物43
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.25(d,1H,J＝8),7.36-6.74(m,9H),6.29(s,1H),4.08(m,1H),3.63(m,2H),1.78(m,2H),1.58-1.43(m,5H),1.25(m,1H)；MS:455.1(M+1)+。
化合物44
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.29(d,1H,J＝8),7.35-6.72(m,9H),6.34(s,1H),4.09(m,1H),3.68-3.53(m,2H),1.78(m,2H),1.63-1.48(m,5H),1.26(m,1H)；MS:471.1(M+1)+。
化合物45
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.12(d,1H,J＝8),7.35-6.72(m,10H),6.06(s,1H),4.05(m,1H),3.61-3.51(m,2H),1.87-1.64(m,2H),1.60-1.38(m,5H),1.28(m,1H)；MS:437.1(M+1)+。
化合物129
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.35(d,1H,J＝7.5),7.62-6.64(m,8H),6.24(s,1H),3.69-3.04(m,3H),1.75-1.50(m,5H),1.36-0.96(m,5H)；MS:547.0,549.0(M+1)+。
化合物102
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(d,1H,J＝7.5),7.37-6.74(m,9H),6.02(s,1H),3.60(m,3H),1.73-1.50(m,5H),1.32-0.96(m,5H)；MS:503.1,505.1(M+1)+。
化合物103
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.35(d,1H,J＝7.5),7.41-6.74(m,8H),6.30(s,1H),3.66-3.52(m,3H),1.73-1.50(m,5H),1.32-1.02(m,5H)；MS:519.1,521.1(M+1)+。
化合物78
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.97(d,1H,J＝7.5),7.34-6.74(m,10H),6.02(s,1H),3.57(m,3H),2.15(s,3H),1.73-1.50(m,5H),1.32-0.95(m,5H)；MS:465.2(M+1)+。
化合物80
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.05(d,1H,J＝7),7.77-6.72(m,10H),6.23(s,1H),3.80(m,1H),3.60(m,2H),2.34(s,3H),1.80-1.25(m,12H)；MS:479.2(M+1)+。
化合物67
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.70(s,1H),8.02(d,1H,J＝7.5),7.35-6.44(m,11H),6.20(s,1H),3.60(m,3H),1.70-1.50(m,5H),1.24-1.00(m,5H)；MS:467.1(M+1)+。
化合物106
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.22(d,1H,J＝7.5),7.52-6.75(m,8H),6.23(s,1H),3.62(m,3H),1.70-1.50(m,5H),1.35-1.00(m,5H)；MS:505.1(M+1)+。
化合物114
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.99(d,1H,J＝7.5),7.73-6.78(m,8H),6.39(s,1H),3.64-3.50(m,3H),1.70-1.50(m,5H),1.35-1.00(m,5H)；MS:624.9(M+1)+。
化合物87
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.13(d,1H,J＝7.5),7.35-6.73(m,5H),6.30(d,1H,J＝3.3),6.12(s,1H),6.07(d,1H,J＝3.3),3.60(m,3H),1.72-1.50(m,5H),1.30-1.00(m,5H)；MS:519.0(M+1)+。
化合物108
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.02(d,1H,J＝7.5),7.65-6.73(m,8H),6.40(s,1H),3.59(m,3H),1.72-1.50(m,5H),1.39-1.00(m,5H)；MS:519.1(M+1)+。
化合物130
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.79(m,2H),7.45-6.67(m,7H),6.40(s,1H),5.85-5.64(m,1H),3.56(m,3H),2.15-1.50(m,11H),1.25-1.07(m,5H)；MS:479.2(M+1)+。
化合物394
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.66(m,1H),7.36-6.74(m,14H),6.34(s,1H),4.35(m,2H),3.64(m,2H),2.35(s,3H)；MS:473.1(M+1)+。
化合物109
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.76(br,2H),7.34-6.74(m,9H),6.22(s,1H),3.60(m,2H),2.33(s,3H),1.25(s,9H)；MS:439.1(M+1)+。
化合物110
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.63(s,1H),7.36-6.76(m,13H),6.50(s,1H),3.64(m,2H),2.42(s,3H),2.10(s,3H)；MS:471.1(M-1)-。
化合物125
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.10(d,1H,J＝7.5),7.09-6.65(m,12H),6.45(s,1H),4.15(m,3H),3.64(m,1H),2.34(s,3H),1.75-1.50(m,5H),1.38-1.03(m,5H)；MS:503.2(M+1)+。
化合物126
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.80(s,1H),7.96-6.70(m,13H),6.28(s,1H),3.64-3.42(m,3H),2.32(s,3H),1.75-1.50(m,5H),1.34-1.03(m,5H)；MS:498.2(M+1)+。
化合物150
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.97(d,1H,J＝7.5),7.74-6.74(m,10H),6.26(s,1H),3.64(m,1H),3.38(m,2H),2.33(s,3H),1.78-1.52(m,5H),1.34-0.95(m,5H)；MS:465.2(M+1)+。
化合物132
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.09(d,1H,J＝7.5),7.15-6.73(m,11H),6.45(s,1H),5.96(s,2H),3.64(m,1H),2.35(s,3H),1.70-1.52(m,5H),1.34-1.03(m,5H)；MS:489.2(M+1)+。
化合物137
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.07(d,1H,J＝7.5),7.30-6.73(m,11H),6.06(s,1H),3.58(m,3H),1.78-1.52(m,5H),1.34-1.03(m,5H)；MS:469.1(M+1)+。
化合物138
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.06(d,1H,J＝7.5),7.65(d,1H,J＝3.2),7.15-6.55(m,8H),6.41(s,1H),3.63(m,1H),2.39(s,3H),1.78-1.52(m,5H),1.34-1.03(m,5H)；MS:451.1(M+1)+。
化合物139
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.19(d,1H,J＝7.5),7.29-6.83(m,8H),6.51(s,1H),3.69(m,1H),2.32(s,3H),2.14(s,6H),1.80-1.52(m,5H),1.34-1.03(m,5H)；MS:464.2(M+1)+。
化合物107
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.10(d,1H,J＝7.5),7.30-6.87(m,10H),6.74(s,1H),6.05(s,1H),3.60(m,3H),1.70-1.52(m,5H),1.34-0.95(m,5H)；MS:485.1,487.1(M+1)+。
化合物142
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.07(d,1H,J＝7.5),7.21-6.76(m,8H),619(s,1H),4.24(s,1H),3.63(m,1H),2.33(s,3H),1.78-1.52(m,5H),1.32-0.98(m,5H)；MS:393.2(M+1)+。
化合物158
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.96(s,1H),7.99-6.54(m,10H),6.25(s,1H),3.65(m,3H),2.36(s,3H),1.70-1.50(m,5H),1.32-0.96(m,5H)；MS:466.2(M+1)+。
化合物104
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.25(d,1H,J＝7.5),7.70-6.74(m,9H),6.28(s,1H),3.63(m,3H),1.70-1.50(m,5H),1.30-0.95(m,5H)；MS:529.1,531.1(M+1)+。
化合物105
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.98(d,1H,J＝7.5),7.76-6.77(m,8H),6.46(m,2H),3.62(m,3H),1.74-1.50(m,5H),1.32-0.96(m,5H)；MS:521.1(M+1)+。
化合物5
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.28-6.74(m,13H),6.26(s,1H),5.28(m,2H),4.05(m,1H),2.40(s,3H),1.78(m,2H),1.57-1.23(m,6H)；MS:486.2(M+1)+。
化合物151
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.05-6.78(m,12H),6.19(s,1H),5.58-5.15(m,2H),3.59(m,1H),2.41(s,3H),1.69-1.53(m,5H),1.32-0.96(m,5H)；MS:500.2(M+1)+。
化合物157
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.26-6.64(m,12H),6.21(s,1H),6.06-4.47(m,4H),3.59(m,1H),2.22(s,3H),1.69-1.47(m,5H),1.32-0.96(m,5H)；MS:502.2(M+1)+。
化合物262
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.22(s,1H),8.35(m,2H),7.90(d,1H,J＝5.7),7.46-6.74(m,11H),6.40(s,1H),3.78(m,1H),2.37(s,3H),1.87-1.60(m,5H),1.34-1.07(m,5H)；MS:512.1(M+1)+。
化合物270
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.50(m,1H),8.68(d,2H,J＝4.5),8.15(d,1H,J＝5.7),7.38-6.74(m,9H),6.22(s,1H),4.35(m,2H),3.64(m,1H),2.40(s,3H),1.72-1.50(m,5H),1.34-1.07(m,5H)；MS:503.1(M+1)+。
化合物284
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.28(d,1H,J＝5.7),7.55(s,1H),7.29-6.79(m,9H),6.37(s,1H),3.69(m,4H),2.48(s,3H),1.79-1.50(m,5H),1.34-1.07(m,5H)；MS:477.1(M+1)+。
化合物301
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.01-7.78(m,3H),7.38-6.55(m,10H),6.22(s,1H),3.94(m,1H),3.61(m,2H),2.38(s,3H),1.70-1.50(m,5H),1.34-1.00(m,5H)；MS:493.1(M+1)+。
化合物316
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.01-7.88(m,3H),7.35-6.46(m,11H),6.22(s,1H),3.81(m,1H),3.61(m,2H),2.38(s,3H),1.70-1.50(m,5H),1.34-1.07(m,5H)；MS:475.1(M+1)+。
化合物310
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.04-7.68(m,4H),7.23-6.46(m,8H),6.22(s,1H),3.84-3.35(m,3H),2.38(s,3H),1.70-1.50(m,5H),1.34-1.07(m,5H)；MS:493.1(M+1)+。
化合物30
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.04-8.02(d,1H,J＝5.7),7.35-6.72(m,11H),6.07(s,1H),3.61-3.58(m,3H),1.72-1.63(m,5H),1.24-1.14(m,5H)；MS:451.1(M+1)+。
化合物31
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.25-8.23(d,1H,J＝6),7.74-6.73(m,10H),6.35(s,1H),3.69-3.52(m,3H),1.75-1.51(m,5H),1.30-0.97(m,5H)；MS:485.1(M+1)+。
化合物56
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.38-8.32(m,2H),7.73-6.68(t,1H),7.39-6.73(m,10H),5.75(s,1H),3.70-3.66(m,1H),1.75-1.52(m,5H),1.30-1.02(m,5H)；MS:466.1(M+1)+。
化合物32
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.32(s,1H),8.18(br,1H),7.73-7.67(t,1H),7.36-6.73(m,10H),6.45(s,1H),3.69-3.66(m 1H),2.41(s,3H),1.76-1.57(m,5H),1.28-1.03(m,5H)；MS:446.2(M+1)+。
化合物33
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.32-8.28(m,2H),7.71-7.69(t,1H),7.39-7.36(d,1H,J＝7.8),7.26-6.77(m,9H),6.53(s,1H),3.69-3.65(m,1H),1.77-1.60(m,5H),1.29-1.07(m,5H)；MS:450.1(M+1)+。
化合物34
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.18-8.15(d,1H,J＝6.9),7.36-7.34(d,1H,J＝8.1),7.24-6.84(m,7H),6.74-6.73(d,1H,J＝2.7),6.30(s,1H),3.69-3.52(m,3H),1.74-1.51(m,5H),1.29-0.97(m,5H)；MS:469.1(M+1)+。
化合物98
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.38-8.35(d,1H,J＝8.1),7.79-7.77(d,1H,J＝7.5),7.42-6.63(m,10H),6.35(s,1H),3.58-3.49(m,3H),2.54(s,3H),1.77-1.51(m,5H),1.27-0.88(m,5H)；MS:525.1(M+1)+。
化合物117
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.99-7.95(br,1H),7.36-6.47(m,9H),6.23(s,1H),3.66-3.48(m,3H),2.32(s,3H),2.18(s,3H),1.77-1.51(m,5H),1.29-0.98(m,5H)；MS:495.1(M+1)+。
化合物99
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.92-7.89(d,1H,J＝7.5),7.71(br,1H),7.35-7.33(b,1H,J＝6.3),7.09-6.31(m,8H),6.22(s,1H),3.61-3.45(m,3H),2.33(s,3H),2.22-1.96(m,3H),1.77-1.51(m,5H),1.29-0.92(m,5H)；MS:461.2(M+1)+。
化合物118
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.05-8.02(d,1H,J＝8.1),7.90-7.61(br,1H),7.11-6.97(m,4H),6.87-6.82(t,1H),6.72-6.70(d,1H,J＝7.5),6.21(s,1H),4.17-3.88(q,2H),3.65-3.61(m,1H),2.36(s,3H),1.79-1.52(m,5H),1.30-0.96(m,5H)；MS:417.1(M+1)+。
化合物101
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.97-5.98(m,11H),5.89(s,1H),3.69-3.53(m,3H),2.36-2.33(m,3H),1.77-1.53(m,5H),1.29-0.95(m,5H)；MS:491.2(M+1)+。
化合物100
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.96-7.94(d,1H,J＝7.5),7.35-7.33(m,1H),7.14-7.01(m,8H),6.91-6.88(m,1H),6.71(s,1H),3.59-3.50(m,3H),1.76-1.51(m,5H),1.28-0.95(m,5H)；MS:433.2(M+1)+。
化合物251
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.03-8.02(d,1H,J＝4.2),7.10-6.70(m,6H),6.21(s,1H),4.04(s,1H),3.94-3.89(m,1H),3.70-3.54(m,6H),2.35(s,3H),1.82-1.53(m,7H),1.29-0.96(m,5H)；MS:469.2(M+1)+。
化合物222
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.04-8.01(d,1H,J＝7.5H),7.40-6.70(m,10H),6.24(s,1H),4.50-4.49(m,2H),4.01-4.62(m,3H),2.36(s,3H),1.80-1.52(m,5H),1.31-0.96(m,5H)；MS:507.2(M+1)+。
化合物229
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.51-8.48(m,2H),8.04-8.02(d,1H,J＝7.2H),7.27-7.25(d,2H,J＝6),7.10-6.70(m,6H),6.24(s,1H),4.50(s,2H),4.08-3.77(m,2H),3.63-3.62(m,1H),2.35(s,3H),1.80-1.52(m,5H),1.30-0.96(m,5H)；MS:490.2(M+1)+。
化合物233
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.49-8.48(m,2H),8.06-8.04(m,1H),7.70-7.68(d,1H,J＝5.7),7.37-6.72(m,6H),6.25(s,1H),4.47(s,2H),4.04-3.74(m,2H),3.65-3.63(m,1H),2.36(s,3H),1.80-1.52(m,5H),1.30-0.96(m,5H)；MS:490.2(M+1)+。
化合物234
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.05-8.03(d,1H,J＝7.2),7.37-6.71(m,10H),6.24(s,1H),4.45(s,2H),4.03-3.72(m,2H),3.63-3.62(m,1H),2.35(s,3H),1.80-1.52(m,5H),1.31-0.96(m,5H)；MS:507.2(M+1)+。
化合物235
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.03-8.00(d,1H,J＝7.8),7.10-6.69(m,7H),6.20(s,1H),4.42(s,1H),4.24(s,1H),4.06-3.76(m,2H),3.63-3.60(m,1H),2.35(s,3H),1.89-1.49(m,9H),1.30-0.95(m,9H)；MS:499.2(M+1)+。
化合物259
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.02-8.01(d,1H,J＝4.8),7.10-6.70(m,7H),6.21(s,1H),3.96-3.61(m,5H),3.42-3.38(m,1H),3.27-3.22(m,2H),2.35(s,3H),1.79-1.53(m,7H),1.30-0.96(m,7H)；MS:483.1(M+1)+。
化合物273
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.01(s,1H),7.90-7.86(m,2H),7.44-7.41(m,1H),7.13-6.48(m,8H),6.21(s,1H),4.67-4.35(m,2H),3.62-3.60(m,1H),2.39(s,3H),1.72-1.52(m,5H),1.28-0.96(m,5H)；MS:477.1(M+1)+。
化合物274
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.35(s,1H),8.05-8.03(br,1H),7.83-7.81(d,1H,J＝6.6),7.45-6.75(m,8H),6.20(s,1H),4.91-4.46(m,2H),3.63-3.61(m,1H),2.37(s,3H),2.28(s,4H),1.74-1.52(m,5H),1.29-0.95(m,5H)；MS:539.3(M+1)+。
化合物281
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.47(s,1H),8.05(s,1H),7.79-7.75(m,1H),7.37-6.71(m,9H),6.24(s,1H),4.52(s,2H),4.09-3.80(m,2H),3.64-3.63(m,1H),2.35(s,3H),1.79-1.52(m,5H),1.29-0.96(m,5H)；MS:490.1(M+1)+。
化合物282
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.64(s,1H),8.57(s,2H),8.05-8.03(m,1H),7.79(br,1H),7.10-6.71(m,6H),6.24(s,1H),4.61(s,2H),4.14-3.85(m,2H),3.64-3.63(m,1H),2.33(s,3H),1.79-1.52(m,5H),1.29-0.96(m,5H)；MS:491.1(M+1)+。
化合物303
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.38(s,1H),8.01-8.00(m,1H),7.88(br,1H),7.35-6.70(m,8H),6.20(s,1H),4.82-4.56(m,2H),3.61-3.59(m,1H),2.39(s,3H),2.28(s,4H),1.70-1.51(m,5H),1.27-0.95(m,5H)；MS:544.1(M+1)+。
化合物35
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.15-8.13(d,1H,J＝8.4),8.02-7.99(d,1H,J＝1.2),7.99-6.74(m,10H),6.49(s,1H),3.61-3.56(m,3H),1.75-1.51(m,5H),1.32-1.0.85(m,5H)；MS:485.1(M+1)+。
化合物36
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.02-7.99(d,1H,J＝7.5),7.92-7.89(t,1H),7.35-6.88(m,9H),6.72(s,1H),6.01(s,1H),3.61-3.52(m,3H),1.77-1.50(m,5H),1.28-0.88(m,5H)；MS:451.1(M+1)+。
化合物73
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.05-7.35(m,2H),7.11-6.88(m,9H),6.24(s,2H),3.67-3.58(m,3H),2.33(s,3H),1.78-1.51(m,5H),1.29-0.85(m,5H)；MS:561.0(M+1)+。
化合物60
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.25-6.60(m,13H),6.53(s,1H),3.75-3.35(s,1H),2.49-1.52(m,5H),1.31-0.89(m,5H)；MS:450.1(M+1)+。
化合物39
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.10-8.09(d,1H,J＝2.1),7.96-7.93(d,1H,J＝7.5),7.36-7.35(d,1H,J＝1.2),7.33-6.67(m,8H),6.32(s,1H),3.75-3.54(m,3H),2.37(m,3H),1.89-1.56(m,5H),1.24-1.19(m,5H)；MS:465.2(M+1)+。
化合物111
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.28-8.26(d,1H,J＝10.2),8.04-8.02(d,1H J＝7.5),7.36-6.63(m,9H),6.29(s,1H),3.67-3.5 5(m,3H),2.36(s,3H),1.714-1.56(m,5H),1.25-1.15(m,5H)；MS:448.2(M+1)+。
化合物112
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.1-9.65(m,1H),7.05-6.74(m,11H),6.20(s,1H),3.59-3.52(m,3H),2.50-2.26(m,5H),1.25(m,12H)；MS:518.2(M+1)+。
化合物122
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.05-8.03(m,2H),7.48-6.67(m,10H),6.28(s,1H),3.69-3.52(m,3H),2.35(s,3H),1.79-1.52(m,5H),1.30-0.95(m,5H)；MS:515.2(M+1)+。
化合物123
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.91-7.82(m,1H),7.66-7.33(m,2H),7.07-6.68(m,10H),6.22(s,1H),6.15-5.85(m,1H),3.72-3.50(m,7H),3.00-2.68(m,4H),2.33(s,3H),1.78-1.52(m,5H),1.29-0.94(m,5H)；MS:532.2(M+1)+。
化合物131
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.00-7.98(m,2H),7.69-7.67(d,1H,J＝7.5),7.35-6.77(m,9H),6.29(s,1H),3.66-3.31(m,3H),2.50-2.24(m,6H),1.79-1.52(m,5H),1.30-0.97(m,5H)；MS:489.2(M+1)+。
化合物140
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.01-7.85(m,2H),7.36-6.68(m,10H),6.25(s,1H),3.66-3.32(m,3H),2.35(s,3H),1.78-1.52(m,5H),1.30-0.97(m,5H)；MS:481.1(M+1)+。
化合物124
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.91(s,1H),7.35-7.33(m,2H),7.07-6.67(m,8H),6.23-6.01(m,2H),3.67-3.42(m,6H),2.35(s,3H),1.78-1.52(m,5H),1.29-0.94(m,5H)；MS:477.2(M+1)+。
化合物149
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.86(s,1H),7.35-7.3(m,2H),7.08-6.70(m,7H),6.19(s,1H),6.05-5.95(m,1H),4.15-4.06(m,4H),3.65-3.48(m,3H),2.32(s,3H),1.71-1.51(m,5H),1.29-0.93(m,5H)；MS:505.2(M+1)+。
化合物144
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.91-7.88(d,1H,J＝7.8),7.34-7.33(s,1H),7.09-6.68(m,10H),6.24(s,1H),3.60-3.31(m,3H),2.33(s,3H),2.16(s,3H),1.77-1.51(m,5H),1.29-0.93(m,5H)；MS:462.2(M+1)+。
化合物145
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.96-7.93(d,2H,J＝6.9),7.35-7.33(m,1H),7.11-6.65(m,8H),6.24(s,1H),3.65-3.47(m,3H),2.34(s,3H),1.78-1.51(m,5H),1.29-0.98(m,5H)；MS:465.2(M+1)+。
化合物146
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.21-7.99(m,2H),7.36-7.31(m,2H),7.09-6.71(m,8H),6.25(s,1H),3.68-3.62(m,3H),2.33(s,3H),1.78-1.52(m,5H),1.30-0.94(m,5H)；MS:527.1(M+1)+。
化合物147
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.34-8.31(m,1H),7.84-7.82(d,1H,J＝7.5),7.36-6.64(m,10H),6.37(s,1H),3.33-3.49(m,1H),3.31(s,2H),3.31(s,3H),1.75-1.49(m,5H),1.35-0.78(m,5H)；MS:481.1(M+1)+。
化合物148
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.98-7.96(d,2H,J＝7.5),7.36-7.34(m,2H),7.11-6.67(m,8H),6.24(s,1H),3.66-3.31(m,3H),2.33(s,3H),1.78-1.51(m,5H),1.29-0.97(m,5H)；MS:481.1(M+1)+。
化合物238
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.82(s,1H),8.10-8.07(d,1H,J＝7.8),7.52-6.58(m,10H),6.14(s,1H),5.87-5.86(d,1H,J＝2.1),3.61-3.37(m,6H),2.28(s,3H),1.70-1.64(m,5H),1.29-1.06(m,5H)；MS:484.3(M+1)+。
化合物244
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.11-8.09(d,1H,J＝7.6),7.44(s,1H),7.37-7.34(m,2H),7.11-6.75(m,7H),6.12(s,1H),5.89(s,1H),3.72(s,3H),3.62-3.51(m,6H),2.28(s,3H),1.63-1.50(m,5H),1.47-1.09(m,5H)；MS:498.3(M+1)+。
化合物307
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.98-8.97(d,1H,J＝1.6),8.27-8.25(d,1H,J＝6.0),7.69(s,1H),7.39-6.76(m,8H),6.35(s,1H),3.67-3.53(m,3H),1.76-1.52(m,5H),1.29-0.98(m,5H)；MS:486.0(M+1)+。
化合物8
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.26-6.72(m,10H),6.39(s,1H),5.45(m,1H),4.28-4.25(m,1H),3.65(s,2H),2.35(s,3H),1.97-1.93(m,2H),1.58-1.51(m,4H),1.27-1.25(m,2H)；MS:451.1(M+1)+。
化合物4
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.41-8.35(m,1H),7.56-6.92(m,13H),6.65(s,1H),3.94(m,1H),2.15-1.85(m,2H),1.68-1.58(m,2H),1.42-1.11(m,6H)；MS:448.1(M+1)+。
化合物10
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.84-7.75(m,3H),7.62-7.48(m,3H),7.23-6.73(m,6H),6.25(s,1H),5.53-5.50(m,1H),5.43-5.39(m,1H),3.77-3.74(m,1H),3.50-3.49(m,2H),1.92-1.59(m,4H),1.54-0.95(m,6H)；MS:542.2(M+1)+。
化合物28
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.81-7.78(m,2H),7.69-7.49(m,4H),7.11-7.09(m,2H),6.91-6.83(m,2H),6.66-6.63(m,1H),6.23(s,1H),5.74-5.72(m,1H),5.35(d,1H,J＝8.1MHz),4.20-4.18(m,1H),3.51-3.46(m,2H),2.24(s,3H),1.94-1.89(m,2H),1.55-1.50(m,4H),1.27-1.22(m,2H)；MS:524.1(M+1)+。
化合物29
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.81-7.78(m,2H),7.59-7.48(m,4H),7.11-6.81(m,5H),6.66-6.63(m,1H),6.23(s,1H),5.73-5.69(m,1H),5.26(d,1H,J＝8.1),3.75(m,1H),3.50-3.45(m,2H),2.24(s,3H),1.85-1.84(m,2H),1.65-1.55(m,4H),1.34-1.25(m,2H),1.08-0.98(m,2H)；MS:538.2(M+1)+。
化合物54
通过手性HPLC分离该单一的异构体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.15-6.72(m,10H),6.40(s,1H),5.38-5.36(m,1H),3.85-3.81(m,1H),3.65(s,1H),2.35(s,3H),1.97-1.56(m,5H),1.36-0.96(m,5H)；MS:465.2(M+1)+。
化合物164
1H NMR(CDCl3,300MHz),δ8.34(d,1H,J＝12.3MHz),7.65(s,1H),7.47-7.43(m,1H),7.40-7.35(m,1H),7.18-7.16(m,4H),6.94-6.70(m,7H),6.65(s,1H),3.72(s,2H),2.41(s,3H)；MS:366.1(M+1)+。
化合物231
1H NMR(CDCl3,300MHz),δ7.54(s,1H),7.27(s,1H),7.12(m,2H),6.90-6.83(m,5H),6.34(s,1H),5.83(m,1H),5.33(m,1H),4.42(m,2H),3.86-3.74(m,5H),3.14(m,2H),2.76(m,2H),2.38(s,3H),2.29(s,3H),1.66-1.26(m,4H),1.10-0.95(m,6H)；MS:530.3(M+1)+。
化合物271
1H NMR(CDCl3,300MHz),δ7.56(d,1H,J＝6.0MHz),7.15-7.07(m,6H),6.92-6.87(m,4H),6.76(m,1H),6.45(d,1H,J＝1.8MHz),6.36(s,1H),5.24(m,1H),4.66(s,2H),3.80(m,1H),2.34(s,3H),1.89-1.56(m,4H),1.30-1.04(m,6H)；MS:498.1(M+1)+。
化合物297
1H NMR(CDCl3,400MHz),δ8.11(s,1H),7.27-6.79(m,11H),6.44(s,1H),6.41(s,1H),5.35(d,1H,J＝7.2),3.84(m,1H),3.64-3.52(m,2H),2.32(s,3H),1.65-1.57(m,4H),1.34-0.89(m,6H)；MS:498.1(M+1)+。
化合物288及其HCL盐
1H NMR(CDCl3,400MHz),δ8.45(d,1H,J＝3.6),8.19(s,1H),7.60(d,1H,J＝7.6),7.24-6.75(m,8H),6.38(s,1H),5.33(m,1H),3.83(m,1H),3.49-3.46(m,2H),2.35(s,3H),1.98-1.61(m,4H),1.33-1.07(m,6H)；MS:460.1(M+1)+。
HCl盐：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δppm:8.74-8.73(m,1H),8.62(s,1H),8.23-8.21(m,1H),8.01-7.87(m,3H),7.12-6.71(m,6H),6.23(s,1H),3.79-3.56(m,3H),2.33(s,3H),1.73-1.52(m,5H),1.28-0.98(m,5H)；MS:460.1(M+1)+。
化合物289
1H NMR(CDCl3,400MHz),δ9.91(s,1H),7.68-6.79(m,12H),6.47(s,1H),5.66(m,1H),3.86(m,3H),2.35(s,3H),1.93-1.89(m,2H),1.67-1.62(m,3H),1.33-1.10(m,5H)；MS:499.1(M+1)+。
化合物295
1H NMR(CDCl3,400MHz),δ7.23-6.77(m,9H),6.05(s,1H),5.38(m,1H),4.35-4.33(m,2H),3.82(m,1H),2.24(s,3H),1.93-1.52(m,5H),1.33-1.10(m,5H)；MS:449.1(M+1)+。
化合物296
1H NMR(CDCl3,400MHz),δ7.52-6.94(m,10H),6.05(s,1H),5.42(,1H),4.47(s,2H),3.81(m,1H),1.93-1.07(m,10H)；MS:435.1(M+1)+。
化合物232
1H-NMR(CDCl3,300MHz),δ7.55(s,1H),7.31(s,1H),7.13-7.01(m,2H),6.90-9.65(m,5H),6.33(s,1H),6.21-5.80(m,1H),5.40-5.21(m,1H),4.45-4.23(m,2H),3.80(m,1H),3.58-3.46(m,4H),3.13(m,2H),2.77(m,2H),2.38(s,3H),2.27(s,3H),1.88-1.61(m,5H),1.49(s,9H),1.33-0.91(m,5H)；MS:629.4(M+1)+。
化合物287
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02-6.71(m,11H),6.44-6.38(m,2H),6.23(s,1H),3.92-3.90(m,1H),3.61-3.57(m,2H),2.33(s,3H),1.77-1.52(m,5H),1.29-0.96(m,5H)；MS:493.1(M+1)+。
实施例2：化合物160及其HCl盐的制备。使用下列方法，按照以上的方案2合成化合物160。
在室温下向化合物118(300mg，0.72mmol)、1,2,3,4-四氢-喹啉(200mg，1.5mmol)和Et3N(300mg，3mmol)于DCM(10ml)中的混合物添加TBAI(266mg，0.72mmol)。在相同温度下搅拌反应混合物24小时。用水、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤所得混合物，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中蒸发溶剂并通过TLC纯化粗混合物以产生所需产物(120mg，32％收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.94-7.93(m,2H),7.14-6.19(m,10H),3.86-3.57(m,3H),3.25(s,2H),2.63-2.66(t,2H),2.37(s,3H),1.81-1.51(m,5H),1.27-0.92(m,5H)；MS:514.3(M+1)+。
HCl盐：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.93(br,2H),7.13-6.18(m,11H),4.09(m,1H),3.86-3.55(m,3H),3.22(m,2H),2.63(m,2H),2.36(s,3H),1.72-1.50(m,7H),1.32-0.89(m,5H)；MS:514.3(M+1)+。
也通过方案2，按照以上对化合物118提出的通用程序合成本发明的下列化合物。按照实施例1，步骤B中提出的通用程序合成相应的HCl盐。
化合物179
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ8.08(d,1H,J＝6.3),7.86(br,0.5H),7.15-7.00(m,7H),6.70(d,2H,J＝7.5),6.47(t,1H,),6.21(s,1H,J＝7.2),6.24(s,1H),6.21(d,1H,J＝5.4),3.87-3.72(m,4H),3.63(br,0.5H),3.57(br,0.4H),3.38-3.23(m,3H),2.64(t,2H,J＝5.7),2.37(s,3H),1.81-1.78(m,2H),1.71-1.66(br,2H),1.40-1.35(m,1H),1.23-1.15(m,1H)；MS:516.2(M+1)+。
化合物330
1H NMR(400MHz,MeOD-d4),δ7.69(br,1H),7.27(br,0.4H),7.03-6.70(br,8H),6.57-6.47(br,1H),6.24(ds,1H),4.58(d,1H,J＝17),4.39(d,1H,J＝17),3.81(br,1H),2.35(s,1H),2.14(s,1H),1.96-1.75(m,6H),1.50-1.34(m,2H)；MS:499.2(M+1)+。
化合物187
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.98-7.82(m,1H),7.24-6.28(m,10H),5.84-5.64(m,1H),5.10-4.62(m,1H),4.27-4.22(m,1H),4.05-3.99(m,4H),3.68-3.51(m,2H),3.32(s,1H),2.20-1.93(m,3H),1.73-1.44(m,4H),1.25-0.95(m,6H)；MS:502.2(M+1)+。
化合物191
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.03-8.00(d,1H,J＝8.1),7.10-7.08(m,2H),7.03-6.97(m,2H),6.87-6.82(m,1H),6.72-6.70(d,1H,J＝7.5),6.23(s,1H),3.70-3.54(m,4H),3.21-3.12(m,2H),2.91-2.85(d,1H,J＝16.5),2.35(s,3H),1.84-1.50(m,7H),1.30-0.95(m,6H)；MS:468.2(M+1)+。
化合物188
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.01-7.99(d,1H,J＝7.8),7.76(dr,1H),7.24-6.94(m,8H),6.88-6.83(m,1H),6.73-6.70(d,1H,J＝7.5),6.26(s,1H),3.99(s,4H),3.64-3.62(d,1H,J＝7.5),3.46(s,1H),3.32(s,1H),2.37(s,3H),1.78-1.51(m,5H),1.30-0.95(m,5H)；MS:500.2(M+1)+。
化合物192
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.49-8.47(d,1H,J＝4.2),8.10-8.09(m,1H),7.84-7.79(m,2H),7.37-7.32(m,2H),7.11-6.98(m,4H),6.87-6.82(m,1H),6.72-6.70(d,1H,J＝7.8),6.26(s,1H),3.63-3.60(m,1H),3.42(s,1H),3.08-2.82(m,5H),2.39(s,3H),1.78-1.51(m,5H),1.29-0.95(m,5H)；MS:503.3(M+1)+。
化合物184及其HCl盐
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.42-8.41(d,2H,J＝4.2),8.01-7.99(d,1H,J＝5.1),7.73(dr,1H),7.21-6.94(m,6H),6.86-6.83(m,1H),6.72-6.70(d,1H,J＝6),6.52(dr,1H),6.23(s,1H),3.63-3.61(m,1H),3.13-3.08(d,1H,J＝12.3),2.88-2.84(d,1H,J＝12.3),2.69-2.64(m,4H),2.33(s,3H),1.78-1.52(m,5H),1.29-0.96(m,5H)；MS:503.3(M+1)+。
HCl盐：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.25(m,2H),8.77(d,2H,J＝4.5),8.18(m,1H),7.80(m,3H),7.38-6.59(m,8H),6.24(s,1H),3.82-3.63(m,5H),3.24-3.16(m,4H),2.38(s,3H),1.72-1.50(m,7H),1.32-1.07(m,5H)；MS:503.3(M+1)+。
化合物201及其HCl盐
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02(s,1H),7.86(dr,1H),7.12-7.00(m,4H),6.90-6.85(m,3H),6.74-6.72(d,1H,J＝7.2),6.44-6.41(m,2H),6.23(s,1H),5.67-5.64(m,1H),3.70-3.61(m,2H),2.36(s,3H),1.76-1.52(m,5H),1.29-0.96(m,5H)；MS:492.2(M+1)+。
HCl盐：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.05(s,1H),7.85(dr,1H),7.12-6.86(m,7H),6.74-6.53(m,3H),6.23(s,1H),5.67-5.64(m,1H),3.70-3.61(m,2H),3.38-3.33(d,1H,J＝20),2.37(s,3H),1.73-1.51(m,5H),1.28-0.98(m,5H)；MS:492.2(M+1)+。
化合物193
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.39-8.37(m,2H),8.01-7.99(d,1H,J＝7.5),7.60-7.58(d,1H,J＝8.1),7.29-7.25(m,1H),7.10-6.96(m,4H),6.86-6.82(m,1H),6.72-6.70(d,1H,J＝7.2),6.23(s,1H),3.63-3.60(d,1H,J＝8.1),3.17-3.12(d,1H,J＝16.2),2.93-2.87(m,1H),2.71-2.62(m,4H),2.33(s,3H),1.78-1.51(m,5H),1.29-0.95(m,5H)；MS:503.3(M+1)+。
化合物206
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.35-8.33(m,1H),7.96-7.65(m,2H),7.26-7.11(m,5H),6.98-6.72(m,1H),6.54-6.26(m,1H),5.80-5.62(m,1H),5.05-4.63(m,1H),4.26-4.22(d,1H,J＝15.2),4.05-3.94(m,4H),3.78-3.74(m,1H),3.53-3.48(m,1H),3.26-3.23(m,1H),2.20-1.94(m,3H),1.72-1.43(m,4H),1.23-0.76(m,6H)；MS:503.2(M+1)+。
化合物209及其HCl盐
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33-8.32(d,1H,J＝4.4),8.01-7.99(d,1H,J＝7.2),7.63-7.61(d,2H,J＝7.6),7.19-6.95(m,5H),6.87-6.84(m,1H),6.73-6.61(d,1H,J＝7.6),6.25(s,1H),3.99-3.94(m,4H),3.63-3.62(m,1H),3.44-3.40(d,1H,J＝15.6),3.23-3.19(d,1H,J＝16),2.36(s,3H),1.74-1.52(m,5H),1.29-0.95(m,5H)；MS:501.3(M+1)+。
HCl盐：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33-8.32(d,1H,J＝4.8),8.01-7.95(m,1H),7.63-7.61(d,1H,J＝7.6),7.19-6.95(m,5H),6.87-6.84(m,1H),6.73-6.71(d,1H,J＝7.6),6.25(s,1H),3.99-3.90(m,4H),3.62(s,1H),3.45-3.41(d,1H,J＝16),3.23-3.18(d,1H,J＝18),2.37(s,3H),1.74-1.52(m,5H),1.29-0.85(m,5H)；MS:501.3(M+1)+。
化合物218
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.04(s,1H),7.84(dr,1H),7.12-7.01(m,3H),6.88-6.68(m,4H),6.57-6.54(m,1H),6.24(s,1H),6.12-6.10(d,1H,J＝7.6),5.16-5.13(m,1H),3.79(s,3H),3.73-3.61(m,2H),3.37(s,1H),2.37(s,3H),1.78-1.52(m,5H),1.29-0.96(m,5H)；MS:504.2(M+1)+。
化合物210
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.01(s,1H),7.84(dr,1H),7.10-7.01(m,3H),6.88-6.84(m,1H),6.74-6.66(m,4H),6.40-6.38(d,2H,J＝8.8),6.24(s,1H),6.27(s,1H),3.61(s,5H),3.26(s,1H),2.36(s,3H),1.77-1.52(m,5H),1.28-0.99(m,5H)；MS:504.3(M+1)+。
化合物219
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.08(s,1H),7.75(dr,1H),7.21-7.19(d,2H,J＝8.4),7.12-6.96(m,4H),6.87-6.84(m,3H),6.73-6.71(m,1H),6.24(s,1H),3.72-3.61(m,6H),3.28-3.24(d,1H,J＝16.8),2.99-2.95(d,1H,J＝16.4),2.35(s,3H),1.76-1.52(m,5H),1.30-0.96(m,5H)；MS:518.3(M+1)+。
化合物220
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.07-8.06(d,1H,J＝5.2),7.77(dr,1H),7.27-7.21(m,2H),7.11-6.83(m,7H),6.72-6.70(d,1H,J＝7.6),6.48(dr,1H),6.23(s,1H),3.75-3.62(m,6H),3.30-3.26(m,2H),3.01-2.97(d,1H,J＝16),2.35(s,3H),1.78-1.52(m,5H),1.29-0.95(m,5H)；MS:518.3(M+1)+。
化合物221(HCl盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.29(s,1H),8.16(s,1H),7.76(s,1H),7.30-7.26(m,1H),7.11-6.87(m,8H),6.73-6.71(d,1H,J＝6.4),6.52(s,1H),6.23(s,1H),4.06-3.94(m,2H),3.74-3.65(m,6H),2.36(s,3H),1.78-1.52(m,5H),1.30-0.98(m,5H)；MS:518.3(M+1)+。
化合物247
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.03(s,1H),7.86(dr,1H),7.12-6.72(m,6H),6.23(s,1H),6.13-6.11(m,1H),6.03-5.99(m,2H),5.74-5.71(m,1H),3.70-3.61(m,5H),3.33(s,1H),2.33(s,3H),1.77-1.52(m,5H),1.28-0.85(m,5H)；MS:504.2(M+1)+。
化合物256
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.03-8.01(d,1H,J＝6.8),7.75(dr,1H),7.51(s,1H),7.11-6.93(m,3H),6.86-6.82(m,1H),6.71-6.69(d,1H,J＝7.2),6.46(dr,1H),6.25(s,1H),6.01(s,1H),3.73(s,3H),3.64-3.61(m,1H),3.51(s,1H),3.10-3.06(d,1H,J＝16.8),2.87-2.83(d,1H,J＝16),2.36(s,3H),2.15(s,1H),1.79-1.52(m,5H),1.29-0.95(m,5H)；MS:492.3(M+1)+。
化合物267
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.01-9.00(d,1H,J＝1.6),8.04-8.02(d,1H,J＝5.2),7.73(dr,1H),7.38(s,1H),7.10-6.93(m,4H),6.86-6.83(m,1H),6.72-6.70(d,1H,J＝7.2),6.49(dr,1H),6.25(s,1H),3.75(s,2H),3.64-3.62(m,1H),3.18-3.14(d,1H,J＝16.4),2.91-2.87(d,1H,J＝16.4),2.44(s,1H),2.35(s,3H),1.78-1.52(m,5H),1.29-0.95(m,5H)；MS:495.1(M+1)+。
化合物257
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.04-8.02(d,1H,J＝6.4),7.67-7.66(d,1H,J＝3.2),7.55-7.54(d,1H,J＝3.2),7.11-6.82(m,5H),6.71-6.69(d,1H,J＝7.6),6.25(s,1H),3.95(s,2H),3.64-3.62(m,1H),3.22-3.18(d,1H,J＝16.8),2.98-2.94(d,2H,J＝16.4),2.37(s,3H),1.76-1.52(m,5H),1.30-0.95(m,5H)；MS:495.1(M+1)+。
化合物318
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.25-8.24(d,1H,J＝4.4),8.05(s,1H),7.79(dr,1H),7.54-7.52(d,1H,J＝7.2),7.26-6.99(m,5H),6.88-6.84(m,1H),6.73-6.59(m,2H),6.24(s,1H),3.63-3.52(m,2H),3.33-3.15(m,1H),3.04-2.95(m,2H),2.70-2.63(m,2H),2.36-2.31(m,3H),1.78-1.52(m,5H),1.29-0.84(m,5H)；MS:515.1(M+1)+。
化合物119
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.01-7.99(d,1H,J＝6.9),7.88-7.61(br,1H),7.11-6.98(m,4H),6.84-6.82(t,1H),6.72-6.70(d,1H,J＝7.5),6.26(s,1H),3.64-3.62(m,1H),3.16-2.86(q,2H),2.35(s,3H),2.06-2.04(m,1H),1.79-1.51(m,5H),1.30-1.16(m,5H),0.26-0.09(m,4H)；MS:438.2(M+1)+。
化合物120
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.00-7.97(d,1H,J＝6.9),7.88-7.61(br,1H),7.10-6.94(m,4H),6.88-6.81(t,1H),6.71-6.69(d,1H,J＝7.2),6.24(s,1H),3.63-3.60(m,1H),3.02-2.74(m,3H),2.35(s,3H),1.99-0.96(m,16H)；MS:452.2(M+1)+。
化合物121
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.00-7.97(d,1H,J＝7.2),7.88-7.61(br,1H),7.10-6.94(m,4H),6.87-6.82(t,1H),6.72-6.69(d,1H,J＝7.5),6.24(s,1H),3.64-3.61(m,1H),3.09-2.85(m,3H),2.35(s,3H),1.80-1.00(m,18H)；MS:466.2(M+1)+。
化合物133
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.01-7.99(d,1H,J＝6.9),7.30-6.99(m,5H),6.89-6.84(t,1H),6.75-6.72(d,1H,J＝7.8),6.31-6.21(m,4H),6.08-6.05(m,1H),3.69-3.61(m,2H),3.39-3.34(m,1H),2.37(s,3H),1.77-1.52(m,5H),1.29-0.96(m,5H)；MS:492.2(M+1)+。
化合物141
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.96-7.94(d,1H,J＝6.6),7.10-6.82(m,5H),6.72-6.69(d,1H,J＝7.8),6.23(s,1H),3.64-3.61(m,1H),2.88-2.78(m,2H),2.34(s,3H),2.21(s,4H),1.78-1.52(m,5H),1.36-0.96(m,5H)；MS:466.2(M+1)+。
化合物152
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.02-8.00(d,1H,J＝7.8),7.29-6.84(m,11H),6.73-6.70(d,1H,J＝7.2),6.26(s,1H),3.63-3.60(m,1H),3.59(s,2H),3.10-2.81(m,2H),2.35(s,3H),1.74-1.52(m,5H),1.27-0.99(m,5H)；MS:488.3(M+1)+。
化合物154
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.00-7.97(d,1H,J＝7.5),7.28-6.96(m,9H),6.86-6.82(t,1H),6.72-6.69(d,1H,J＝7.8),6.23(s,1H),3.61-3.59(m,1H),3.13-2.84(m,2H),2.63(s,4H),2.34(s,3H),1.79-1.52(m,5H),1.30-1.00(m,5H)；MS:502.3(M+1)+。
化合物135及其HCl盐
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.05(s,1H),8.00-7.98(d,1H,J＝8.1),7.65-7.61(d,1H,J＝9.3),7.39-7.36(d,1H,J＝8.7),7.27-6.87(m,7H),6.78-6.75(d,1H,J＝7.5),6.20(s,1H),5.04-4.69(m,2H),3.61-3.59(m,1H),2.40(s,3H),1.77-1.50(m,5H),1.26-0.94(m,5H)；MS:499.2(M+1)+。
HCl盐：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.51(s,1H),8.05(s,1H),8.00-7.98(d,1H,J＝8.1),7.89-7.76(m,12H),6.19(s,1H),5.38-5.05(m,2H),3.57-3.54(m,1H),2.43(s,3H),1.77-1.50(m,5H),1.26-0.95(m,5H)；MS:499.2(M+1)+。
化合物153
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.98-7.96(d,1H,J＝7.2),7.12-6.83(m,7H),6.74-6.72(d,1H,J＝7.5),6.54-6.49(t,1H),6.24-6.22(m,2H),3.79-3.49(m,3H),3.38-3.35(m,2H),2.87-2.81(t,2H),2.37(s,3H),1.74-1.51(m,5H),1.29-0.95(m,5H)；MS:500.2(M+1)+。
化合物143
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.00-7.97(d,1H,J＝7.8),7.10-6.85(m,9H),6.73-6.71(d,1H,J＝7.5),6.27(s,1H),3.56-3.54(m,1H),3.53(s,2H),3.14-2.92(m,2H),2.71-2.61(m,4H),2.35(s,3H),1.75-1.57(m,5H),1.26-0.95(m,5H)；MS:514.3(M+1)+。
化合物156
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.02-8.00(d,1H,J＝7.2),7.59(s,1H),7.39(s,1H),7.14-7.01(m,4H),6.89-6.84(t,1H),6.73-6.71(d,1H,J＝7.2),6.22-6.20(m,2H),4.87-4.56(m,2H),3.62-3.60(m,1H),2.38(s,3H),1.76-1.51(m,5H),1.29-0.94(m,5H)；MS:449.2(M+1)+。
化合物155
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.02-8.00(d,2H,J＝7.5),7.86(br,1H),7.12-6.42(m,11H),5.66(br,1H),3.71-3.37(m,3H),2.37(s,3H),1.77-1.51(m,5H),1.29-1.00(m,5H)；MS:474.2(M+1)+。
化合物134及其HCl盐
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.98(s,1H),7.76(br,1H),7.09-6.83(m,5H),6.72-6.71(d,1H,J＝5.7),6.23(s,1H),3.63-3.62(m,1H),3.46(s,4H),2.85-2.93(m,2H),2.34(s,3H),2.28(s,4H),1.78-1.52(m,5H),1.29-0.95(m,5H)；MS:468.2(M+1)+。
HCl盐：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.65(br,1H),8.18(s,1H),7.77(s,1H),7.35-6.66(m,6H),6.23(s,1H),4.03(br,1H),3.82(s,4H),3.64-3.62(m,1H),3.36-3.17(m,5H),2.38(s,3H),1.77-1.52(m,5H),1.29-0.95(m,5H)；MS:468.3(M+1)+。
化合物165及其HCl盐
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.00-7.98(d,1H,J＝7.5),7.13-6.73(m,6H),6.65(s,1H),4.66-4.31(m,2H),3.64-3.60(m,1H),2.37(s,3H),2.09(s,3H),1.74-1.51(m,5H),1.30-0.95(m,5H)；MS:463.2(M+1)+。
HCl盐：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ14.82(br,1H),8.09-8.07(d,1H,J＝6.3),7.85(br,1H),7.52(s,2H),7.13-6.74(m,6H),6.18(s,1H),5.08-4.67(m,2H),3.64-3.61(m,1H),2.48(s,3H),2.38(s,3H),1.74-1.51(m,5H),1.30-0.95(m,5H)；MS:463.2(M+1)+。
化合物380
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54(br,1H),7.07(m,2H),6.89(m,3H),6.65(s,1H),6.40(s,1H),6.30(m,3H),4.31(s,2H),4.17(m,1),2.85(m,2H),2.30-2.17(m,7H),1.92(m,2H)；MS:470.9(M+1)+。
化合物170
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.01-7.99(d,1H,J＝7.5),7.10-6.70(m,6H),6.23(s,1H),4.52-4.47(m,2H),4.28-4.22(m,2H),3.76-3.71(m,1H),3.63-3.61(m,1H),3.12-2.81(m,2H),2.59(s,1H),2.34(s,3H),1.79-1.52(m,5H),1.30-0.96(m,5H)；MS:454.3(M+1)+。
化合物173及其HCl盐
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.00-7.97(m,2H),7.51-6.76(m,11H),6.18(s,1H),4.99-4.51(m,2H),3.60-3.59(m,1H),2.39-2.38(m,6H),1.74-1.50(m,5H),1.28-0.93(m,5H)；MS:513.3(M+1)+。
HCl盐：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.10-6.80(m,13H),6.17(s,1H),5.40(m,1H),4.77(m,1H),3.59(m,1H),2.74(s,3H),2.39(s,3H),1.78-1.50(m,5H),1.23-0.96(m,5H)；MS:513.2(M+1)+。
化合物180
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.01-7.99(m,1H),7.11-6.70(m,6H),6.24(s,1H),4.27(s,1H),3.61-3.51(m,2H),3.12-2.81(m,2H),2.35(s,3H),2.03(s,1H),1.80-1.42(m,7H),1.30-0.96(m,9H)；MS:496.0(M+1)+。
化合物181
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.07(s,1H),7.79(br,1H),7.12-6.59(m,7H),6.24(s,1H),3.79-3.77(d,2H,J＝8.1),3.64-3.62(m,1H),3.40-3.36(m,1H),3.22-3.17(m,2H),3.11-3.07(m,1H),2.74(s,1H),2.36(s,3H),1.78-1.52(m,7H),1.32-0.97(m,8H)；MS:482.3(M+1)+。
化合物171及其HCl盐
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.44-8.42(d,1H,J＝5.4),8.02-8.00(d,1H,J＝7.2),7.25-6.70(m,8H),6.25(s,1H),3.65-3.60(m,3H),3.13-2.82(m,2H),2.35(s,3H),1.80-1.52(m,5H),1.31-0.96(m,5H)；MS:489.3(M+1)+。
HCl盐：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.89(br,1H),8.79(s,2H),8.14(s,1H),7.78(s,3H),7.14-6.59(m,7H),6.22(s,1H),4.25(s,2H),3.87(m,1H),3.63(m,2H),2.37(s,3H),1.72-1.54(m,5H),1.32-0.96(m,5H)；MS:489.2(M+1)+。
化合物174
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.44-8.40(m,2H),8.04-8.02(d,1H,J＝7.5),7.68-6.70(m,8H),6.25(s,1H),3.67-3.61(m,3H),3.16-2.90(m,2H),2.35(s,3H),1.80-1.52(m,5H),1.31-0.96(m,5H)；MS:489.0(M+1)+。
化合物172及其HCl盐
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.48-8.46(m,2H),8.07-8.05(d,1H,J＝7.2),7.87-6.70(m,10H),6.26(s,1H),3.95-3.83(m,2H),3.62-3.60(m,1H),3.27-3.05(s,2H),2.37(s,3H),1.72-1.51(m,5H),1.31-0.96(m,5H)；MS:489.0(M+1)+。
HCl盐：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.46(s,2H),8.60(d,1H,J＝3.3),8.16(s,1H),7.87(m,2H),7.46-7.07(m,6H),6.87(m,1H),6.72(s,1H),6.54(s,1H),6.25(s,1H),5.92(br,2H),4.27(s,2H),3.84(m,1H),3.63(m,2H),2.39(s,3H),1.70-1.50(m,5H),1.34-1.00(m,5H)；MS:489.2(M+1)+。
化合物177及其HCl盐
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.97(s,1H),7.72(br,1H),7.09-6.56(m,7H),6.23(s,1H),3.64-3.62(m,1H),3.05-2.92(m,2H),2.45(s,4H),2.34(s,3H),1.83-1.52(m,9H),1.29-0.96(m,5H)；MS:502.3(M+1)+。
HCl盐：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.29(br,1H),8.13-6.61(m,9H),6.21(s,1H),4.09-3.19(m,7H),2.37-2.29(m,6H),1.70-1.50(m,5H),1.34-1.00(m,5H)；MS:502.2(M+1)+。
化合物239(HCl盐)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ14.39(s,1H),8.09-8.07(d,1H,J＝7.2),7.53-7.07(m,10H),6.02(s,1H),4.94-4.74(m,2H),3.61-3.58(m,1H),2.47(s,3H),1.72-1.49(m,5H),1.23-1.07(m,5H)；MS:448.2(M+1)+.
化合物327(HCl盐)
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.12(br,1H),7.82(br,1H),7.46s,2H),7.16-6.82(m,7H),5.04(d,1H),4.78(d,1H),4.33(m,1H),2.58(s,3H),2.48(s,3H),2.29(m,2.5H),1.71(t,2H),1.30(t,2H),0.46(q,1H),0(q,1H)；MS:461.2(M+1)+。
化合物169
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.49-8.44(m,2H),7.98-7.97(m,1H),7.33-6.30(m,9H),5.73-5.48(m,1H),4.91-4.25(m,2H),3.77-3.23(m,5H),2.19-1.88(m,3H),1.69-1.49(m,5H),1.29-0.98(m,6H)；MS:491.2(M+1)+。
化合物224
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.11-8.08(d,1H,J＝6.9),7.52-6.88(m,9H),6.17-6.17(d,1H,J＝2.1),6.07(s,1H),5.00-4.94(d,1H,J＝17.4),4.65-4.59(d,1H,J＝18.0),3.65-3.51(m,4H),2.41(s,3H),2.31(s,3H),1.75-1.68(m,5H),1.27-1.16(m,5H)；MS:499.3(M+1)+。
化合物245
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.15-8.13(d,1H,J＝8.0),7.47-7.46(d,1H,J＝2),7.13-6.80(m,6H),6.49-6.29(t,1H),6.29-6.27(d,1H,J＝8.4),5.99(s,1H),5.98(s,1H),3.98-3.93(d,1H,J＝18),3.67-3.64(m,4H),3.34-3.30(m,2H),2.66-2.65(m,1H),2.30(s,3H),1.84-1.52(m,7H),1.34-1.14(m,7H)；MS:500.3(M+1)+。
化合物250
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.10-8.08(d,1H,J＝7.6),7.47(s,1H),7.11-6.85(m,5H),6.66(s,1H),6.09(s,2H),4.73-4.69(d,1H,J＝17.6),4.40-4.36(d,1H,J＝16.8),3.66-3.61(m,4H),2.30(s,3H),2.11(s,3H),1.76-1.52(m,5H),1.52-1.06(m,5H)；MS:449.2(M+1)+。
化合物255
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.10-8.06(d,1H,J＝7.6),7.66-7.60(d,1H,J＝7.6),7.52-7.51(d,1H,J＝2.0),7.33-6.88(m,7H),6.18-6.17(d,1H,J＝1.6),6.09(s,1H),5.12-5.08(d,1H,J＝16.8),4.76-4.72(d,1H,J＝17.2),3.65-3.55(m,4H),2.32(s,3H),1.74-1.63(m,5H),1.30-1.09(m,5H)；MS:485.2(M+1)+。
化合物314
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.30-8.28(d,1H,J＝5.2),7.80-7.79(d,1H,J＝6.0),7.40-6.79(m,9H),6.30(s,1H),4.78(s,1H),4.51-4.47(d,1H,J＝16.4),3.63-3.59(m,1H),2.21(s,3H),1.74-1.51(m,5H),1.28-0.89(m,5H)；MS:483.1(M+1)+。
化合物322
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.28-8.27(d,1H J＝6.4),7.79-6.82(m,10H),6.56-6.53(d,2H,J＝8.4),6.33(s,1H),3.81-3.42(m,3H),1.74-1.52(m,5H),1.28-0.99(m,5H)；MS:519.0(M+1)+。
化合物285
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.21-7.69(m,4H),7.14-6.65(m,9H),6.18-6.16(d,1H,J＝7.2),5.63-5.68(t,1H),5.17-5.12(t,1H),3.64-3.58(m,1H),2.32(s,3H),1.73-1.51(m,5H),1.27-0.87(m,5H)；MS:542.2(M+1)+。
化合物290
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.14(s,1H),8.05(s,1H),7.90(s,1H),7.71-7.69(d,2H J＝8.4),7.12-6.60(m,10H),6.24(s,1H),3.85-3.82(d,1H,J＝14.0),3.63-3.42(m,2H),2.38(s,3H),1.73-1.51(m,5H),1.28-0.86(m,5H)；MS:542.1(M+1)+。
化合物291
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.52(s,1H),8.05(s,1H),7.89(s,1H),7.73-7.71(d,2H,J＝8.8),7.12-6.47(m,9H),6.24(s,1H),3.80-3.60(m,3H),2.38(s,3H),1.76-1.52(m,5H),1.28-1.05(m,5H)；MS:542.1(M+1)+。
化合物195
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.12-8.10(m,1H),7.18-6.22(m,13H),3.86-3.74(m,3H),3.54-3.49(m,2H),2.87-2.81(m,2H),2.36(s,3H),2.01-1.67(m,2H),1.29-1.17(m,6H)；MS:502.2(M+1)+。
化合物207
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37-6.38(m,11H),5.61-5.55(m,1H),4.87-4.65(m,3H),4.07-3.84(m,3H),2.27(s,3H),2.18-1.92(m,2H),1.67-1.55(m,2H),1.32-1.07(m,6H)；MS:494.2(M+1)+。
化合物254
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.60-8.48(m,3H),8.03-7.74(m,2H),7.11-6.24(m,8H),3.79(s,2H),3.62(m,1H),3.21-2.89(m,2H),2.33(s,3H),2.01(m,1H),1.72-1.52(m,5H),1.29-0.81(m,5H)；MS:490.2(M+1)+。
化合物323
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.47(d,2H,J＝5.6MHz),8.24(d,1H,J＝7.2MHz),7.28-6.87(m,10H),6.32(s,1H),3.74-3.65(m,3H),3.21-3.17(m,2H),3.01-2.95(m,1H),1.74-1.53(m,5H),1.21-0.86(m,5H)；MS:493.2(M+1)+。
实施例3.化合物302的制备。也通过方案2，使用下列方法合成化合物302。
向化合物118(400mg，0.96mmol)于丙酮(10ml)中的溶液添加6-氟-吡啶-2-基胺(269mg，2.4mmol)和NaI(288mg，1.92mmol)。在70℃下搅拌反应混合物过夜。在真空中浓缩所得混合物并添加DCM(20ml)。用水、盐水洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中蒸发溶剂。通过制备TLC纯化残留物以产生呈白色固体的所需产物(196mg，41.52％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02(s,1H),7.83(br,1H),7.52-7.46(m,1H),7.33-7.02(m,5H),6.86(s,1H),6.72-6.65(m,2H),6.48-6.47(d,1H,J＝7.2),6.23(s,1H),6.12-6.10(d,1H,J＝6.8),3.86-3.83(d,1H,J＝13.6),3.62-3.61(d,1H,J＝6),3.49-3.41(m,1H),2.38(s,3H),1.70-1.52(m,5H),1.25-0.96(m,5H)；MS:493.1(M+1)+。
也通过方案2，按照以上对化合物302提出的通用程序合成本发明的下列化合物。按照实施例1，步骤B中提出的通用程序合成相应的HCl盐。
化合物237
1H NMR(400MHz,MeOD-d4),δ8.27-8.017(br,2H),7.04(s,1H),7.11-6.99(m,4H),6.87-6.84(m,2H),6.74-6.72(m,2H),6.21(s,1H),6.01(t,1H,J＝6),3.78-3.73(m,1H),3.61(br,1H),3.37-3.33(m,1H),2.36(s,3H),1.72-1.52(m,5H),1.28-0.96(m,5H)；MS:493.2(M+1)+。
化合物325
1H NMR(400MHz,MeOD-d4),δ8.65(d,1H,J＝8),8.62(d,1H,J＝6),8.26(d,1H,J＝4),8.02(br,1H),7.75(dd,1H,J＝6),7.24-7.12(m,4H),7.01-6.90(m,4H),6.41(s,1H),5.64(d,0.59H,J＝16),3,5.41(d,1H,J＝16),4.35(t,1H,J＝8),2.55(s,3H),2.33-2.28(m,2H),1.75-1.69(m,2H),1.38-1.26(m,3H),0.46(m,1H),0(m,1H)；MS:497.2(M+1)+。
化合物272
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02(s,1H),7.85(dr,1H),7.35-7.34(d,1H,J＝4.8),7.12-7.03(m,4H),6.87-6.85(d,2H,J＝6.8),6.74-6.66(m,2H),6.21(s,1H),5.82(s,1H),3.81-3.79(m,1H),3.62-3.60(m,1H),3.47-3.42(m,1H),3.31-3.26(m,1H),2.43-2.34(s,3H),1.72-1.52(m,5H),1.28-0.95(m,5H)；MS:493.1(M+1)+。
化合物258
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.04-8.01(m,1H),7.87(dr,1H),7.55-7.53(d,2H,J＝8.4),7.12-6.97(m,4H),6.89-6.73(m,3H),6.60-6.58(d,2H,J＝8.8),6.22(s,1H),3.85-3.81(m,1H),3.62-3.61(d,1H,J＝6.4),3.45-3.41(m,1H),3.03(s,3H),2.38(s,3H),1.76-1.52(m,5H),1.28-0.96(m,5H)；MS:552.1(M+1)+。
化合物280
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.59-8.54(d,2H,J＝19.2),8.07-7.88(m,3H),7.42-7.05(m,4H),6.90-6.87(m,1H),6.78-6.63(m,4H),6.17(s,1H),4.95-4.74(m,2H),3.62-3.60(d,1H,J＝6),2.38(s,3H),1.70-1.52(m,5H),1.28-0.93(m,5H)；MS:493.1(M+1)+。
化合物308
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.04-8.03(d,1H,J＝4.4),7.79(dr,1H),7.30(dr,1H),7.12-6.99(m,3H),6.89-6.85(m,1H),6.74-6.72(d,2H,J＝7.2),6.43(s,1H),6.31(s,1H),6.19(s,1H),5.07(s,2H),4.40-4.35(d,1H,J＝16.8),4.13-4.08(d,1H,J＝17.6),3.63-3.61(m,1H),2.38(s,3H),1.76-1.52(m,5H),1.28-0.83(m,5H)；MS:464.1(M+1)+。
化合物317
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.03(s,1H),7.84-7.83(m,1H),7.59(s,1H),7.40-7.00(m,5H),6.88-6.85(m,1H),6.73-6.54(m,2H),6.22-6.20(m,2H),4.87-4.83(d,1H,J＝15.6),4.60-4.57(d,1H,J＝15.2),3.63-3.61(m,1H),2.38-2.34(s,3H),1.72-1.52(m,5H),1.28-0.94(m,5H)；MS:449.1(M+1)+。
化合物309
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.03(s,1H),7.84(dr,1H),7.32-7.00(m,6H),6.88-6.84(m,1H),6.72-6.51(m,2H),6.18(s,1H),4.77-4.73(m,1H),4.51-4.47(m,1H),3.62-3.59(m,1H),2.37-2.34(m,3H),1.98-1.96(m,3H),1.76-1.52(m,5H),1.28-0.94(m,5H)；MS:463.1(M+1)+。
化合物279
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.03(s,2H),7.86(dr,1H),7.51-7.49(d,1H,J＝9.2),7.12-7.01(m,3H),6.87-6.74(m,4H),6.22(s,1H),3.90-3.85(d,1H,J＝20.4),3.61(s,1H),3.48-3.44(d,1H,J＝16),2.37(s,3H),1.75-1.52(m,4H),1.28-0.99(m,6H)；MS:543.1(M+1)+。
化合物298
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.03(s,1H),7.84(s,1H),7.45-7.00(m,5H),6.86-6.54(m,3H),6.18(s,1H),5.98(s,1H),4.77-4.73(m,1H),4.47-4.43(d,1H,J＝16),3.62-3.61(m,1H),2.38-2.34(m,3H),2.11(s,3H),1.72-1.51(m,5H),1.28-0.94(m,5H)；MS:463.1(M+1)+。
化合物167
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.86-6.44(m,14H),5.34-4.82(m,4H),3.82(m,1H),2.29(s,3H),1.91-0.87(m,10H)；MS:501.2(M+1)+。
化合物175
1H NMR(300MHz,MeOD-d4):δ7.55-6.67(m,11H),6.39(s,1H),5.44-4.87(m,4H),3.73(s,1H),2.45(s,3H),2.14(s,3H),1.83-1.59(m,5H),1.39-1.15(m,5H)；MS:515.0(M+1)+。
化合物252
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.07(s,1H),8.66-6.78(m,13H),6.18(s,1H),5.61-5.24(m,2H),3.59(s,1H),2.41(s,3H),1.71-1.49(m,5H),1.22-1.04(m,5H)；MS:499.2(M+1)+。
化合物321
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.19-8.12(m,2H),7.68-6.95(m,12H),6.26(s,1H),5.06(d,1H,J＝16.8MHz),4.74(d,1H,J＝20.0MHz),3.59(m,1H),1.74-1.52(m,5H),1.25-0.92(m,5H)；MS:503.1(M+1)+。
化合物324
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.38-8.19(m,4H),7.38-6.93(m,9H),6.52(s,1H),6.27(s,1H),5.45-5.03(m,2H),3.59(m,1H),1.75-1.51(m,5H),1.23-0.93(m,5H)；MS:503.2(M+1)+。
化合物240
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.84(br,2H),8.15-8.06(m,2H),7.25-6.72(m,10H),6.13(s,1H),4.88-4.78(m,2H),3.59(m,1H),2.40(s,3H),1.72-1.50(m,5H),1.34-0.87(m,5H)；MS:493.2(M+1)+。
化合物253
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.04(br,1H),7.85(m,2H),7.37-6.65(m,10H),6.22(s,1H),3.85(m,1H),3.55(m,2H),2.37(s,3H),1.72-1.50(m,5H),1.34-1.07(m,5H)；MS:493.2(M+1)+。
化合物162
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.46(s,1H),8.13-6.77(m,13H),6.19(s,1H),5.41-5.12(m,2H),4.03(m,1H),2.42(s,3H),1.79(m,2H),1.56-1.26(m,6H)；MS:485.6(M+1)+。
化合物266
1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ8.64-8.51(m,2H),7.82-7.68(m,3H),7.12-6.77(m,6H),6.39(s,1H),5.89(s,1H),4.81-5.19(m,2H),3.75(s,1H),2.32(s,3H),1.85-1.44(m,4H),1.33-0.96(m,6H)；MS:499.2(M+1)+。
化合物377
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.92-7.81(2H,br),7.36(d,1H,J＝4.4),7.13-7.01(m,5H),6.90-6.83(m,2H),6.73-6.67(m,2H),6.20(s,1H),5.84(s,1H),4.19(s,1H),4.18(d,1H,J＝4.4),3.83(dd,1H,J＝16.8,4.8),3.46(d,1H,J＝16.0),3.33(s,1H),2.37(s,3H),2.19-2.13(m,2H),2.10(s,1H),1.63(q,2H,J＝13.6),1.24-1.20(m,3H)；MS:490.7(M+1)+。
化合物378
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.16(br,1H),7.84(br,1H),7.36(d,1H,J＝4.8),7.14-7.02(m,5H),6.90-6.84(m,2H),6.75(d,1H,J＝8.4),6.22(s,1H),5.84(t,1H,J＝5.2),3.84-3.79(m,2H),3.49(d,1H,J＝12.4),2.39(s,3H),1.92-1.80(m,6H),151-1.49(m,1H),1.36-1.31(m,1H)；MS:528.7(M+1)+。
化合物381
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.65(s,1H),7.77-7.35(m,2H),7.15-7.03(m,5H),6.90-6.67(m,4H),6.21(s,1H),5.81(m,1H),4.08(m,1H),3.82-3.76(m,1H),3.46(m,1H),2.92(m,2H),2.38(m,5H)；MS:500.9(M+1)+。
实施例4.化合物202及其HCl盐的制备。也通过方案2，使用下列方法合成化合物202。按照实施例1，步骤B中提出的方法由化合物202制备相应的HCl盐。
向化合物118(1.3g，3.1mmol)于甲苯(50ml)中的溶液添加Et3N(1.9g，18.7mmol)和3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪(422mg，3.1mmol)。在N2气氛下使混合物回流过夜。浓缩所得混合物并添加DCM(20ml)。用水、盐水洗涤有机液体，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩溶剂。通过制备HPLC纯化残留物以产生呈白色固体的所需产物(70mg，4.37％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.95(s,1H),7.87(dr,1H),7.14-7.12(d,1H,J＝6.8),7.06-6.99(m,2H),6.88-6.85(m,1H),6.72-6.63(m,4H),6.52-6.48(m,1H),6.38-6.36(d,1H,J＝8),6.19(s,1H),4.12-4.09(m,2H),3.92-3.87(d,1H,J＝17.2),3.67-3.59(m,2H),3.36-3.34(m,2H),2.36(s,3H),1.73-1.51(m,5H),1.27-0.93(m,5H)；LC-MS：纯度>95％,MS:516.3(M++1)。
HCl盐：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.93(br,2H),7.13-6.18(m,11H),4.09(m,1H),3.86-3.55(m,3H),3.22(m,2H),2.63(m,2H),2.36(s,3H),1.72-1.50(m,7H),1.32-0.89(m,5H)；MS:514.3(M+1)+。
也通过方案2，按照以上对化合物202提出的通用程序合成本发明的下列化合物。按照实施例1，步骤B中提出的通用程序合成相应的HCl盐。
化合物242
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.01-7.99(m,1H),7.12-6.84(m,7H),6.74-6.71(m,1H),6.57-6.55(m,1H),6.45-6.35(m,1H),6.23(s,1H),5.39-5.37(m,1H),3.77-3.70(m,1H),3.64-3.60(m,1H),3.46-3.34(m,1H),2.37(s,3H),1.75-1.50(m,5H),1.29-0.85(m,5H)；MS:492.2(M+1)+。
化合物265
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.19-7.13(m,4H),7.00-6.91(m,3H),6.76(d,1H,J＝5.7MHz),6.69-6.66(m,1H),6.55(s,1H),6.39(s,1H),5.25(d,1H,J＝5.7MHz),5.03(m,1H),3.86(m,1H),3.56(d,2H,J＝3.3MHz),2.40(s,3H),1.97-1.87(m,2H),1.68-1.55(m,3H),1.36-1.10(m,5H)；MS:499.1(M+1)+。
化合物278
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.19-7.13(m,4H),7.00-6.89(m,3H),6.76(d,1H,J＝6.8MHz),6.69-6.66(m,1H),6.55(s,1H),6.39(s,1H),5.25(d,1H,J＝7.6MHz),5.03-5.02(m,1H),3.87(m,1H),3.58-3.57(d,2H,J＝4.4MHz),2.40(s,3H),1.99-1.80(m,2H),1.69-1.55(m,2H),1.36-1.02(m,6H)；MS:499.1(M+1)+。
实施例5.化合物161的制备。根据方案2，使用下列方法制备化合物161。
向化合物118(200mg，0.48mmol)于DMF(4ml)中的溶液添加Et3N(0.4ml，2.87mmol)和甲基-苯基-胺(103mg，0.96mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。加水(20ml)，然后用DCM(3×10ml)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备HPLC纯化残留物以产生呈白色固体的所需化合物(10.7mg，4.58％收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.94-7.92(d,1H,J＝6.6),7.15-6.51(m,12H),6.18(s,1H),3.97-3.91(d,1H,J＝17.1),3.71-3.58(m,2H),2.89(s,3H),2.36(s,3H),1.73-1.50(m,5H),1.26-0.99(m,5H)；MS:488.2(M+1)+。
也通过方案2，按照以上对化合物161提出的通用程序合成本发明的下列化合物。按照实施例1，步骤B中提出的通用程序合成相应的HCl盐。
化合物182
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.16-7.94(m,1H),7.30-6.53(m,10H),6.40-6.38(d,1H,J＝10.8),6.24-5.66(m,1H),4.99-4.70(m,1H),4.36-4.06(m,2H),3.61-3.56(m,1H),3.00-2.92(m,3H),2.21-1.99(m,3H),1.76-1.52(m,5H),1.23-0.85(m,5H)；MS:490.2(M+1)+。
化合物183
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.09-8.07(d,1H,J＝8),7.82(br,1H),7.15-6.98(m,6H),6.89-6.84(m,1H),6.72-6.51(m,5H),6.19(s,1H),3.98-3.92(d,1H,J＝22.8),3.81-3.66(m,4H),2.89(s,3H),2.36(s,3H),1.70-1.66(d,2H,J＝14.8),1.38-1.12(m,4H)；MS:490.2(M+1)+。
实施例6.化合物189的制备。根据方案3，使用下列方法制备化合物189。
向KOH(105mg，1.87mmol)于无水DMSO(5ml)中的悬浮液添加3-氟-苯酚(106mg，0.94mmol)和化合物118(260mg，0.62mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。用H2O(15ml)猝灭所得混合物，然后用EtOAc(2×10ml)萃取。用NaHCO3溶液、盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空下蒸发溶剂。通过硅胶色谱法纯化残留物以产生呈白色固体的所需产物(122.5mg，40％收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.03-8.00(d,1H,J＝6.9),7.31-6.62(m,11H),6.21(s,1H),4.69-4.23(m,2H),3.62-3.61(m,1H),2.36(s,3H),1.76-1.56(m,5H),1.29-1.00(m,5H)；MS:493.2(M+1)+。
也通过方案2，按照以上对化合物189提出的通用程序合成本发明的下列化合物。按照实施例1，步骤B中提出的通用程序合成相应的HCl盐。
化合物136
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.02-8.00(d,1H,J＝6.9),7.27-6.73(m,11H),6.22(s,1H),4.63-4.20(m,2H),3.64-3.61(m,1H),2.37(s,3H),1.75-1.55(m,5H),1.29-1.00(m,5H)；MS:475.2(M+1)+。
化合物194
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.01-7.99(d,1H,J＝7.8),7.10-6.71(m,10H),6.19(s,1H),4.61-4.17(m,2H),3.62-3.59(m,1H),2.34(s,3H),1.75-1.49(m,5H),1.28-1.00(m,5H)；MS:493.1(M+1)+。
化合物196
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.02-8.01(d,1H,J＝7.2),7.21-6.73(m,10H),6.21(s,1H),4.74-4.34(m,2H),3.62-3.60(m,1H),2.36(s,3H),1.75-1.49(m,5H),1.25-0.95(m,5H)；MS:493.2(M+1)+。
化合物197及其HCl盐
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.17-8.14(m,2H),8.02-8.00(m,1H),7.31-6.74(m,8H),6.21(s,1H),4.75-4.31(m,2H),3.63-3.61(m,1H),2.36(s,3H),1.75-1.50(m,5H),1.28-0.96(m,5H)；MS:476.2(M+1)+。
HCl盐：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.50(m,2H),8.06-7.77(m,3H),7.15-6.74(m,6H),6.17(s,1H),4.96-4.50(m,2H),3.62(m,1H),2.36(s,3H),1.72-1.50(m,5H),1.34-1.00(m,5H)；MS:476.2(M+1)+。
化合物198
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.10-8.08(m,1H),7.99-7.97(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.15-6.70(m,8H),6.21(s,1H),4.73-4.43(m,2H),3.63-3.61(m,1H),2.39(s,3H),1.75-1.50(m,5H),1.28-0.96(m,5H)；MS:476.2(M+1)+。
化合物199
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.04-8.02(m,1H),7.47-7.43(m,1H),7.14-7.67(m,6H),6.18(s,1H),6.04-6.01(m,2H),4.62-4.35(m,2H),3.62-3.61(m,1H),2.38(s,3H),1.73-1.50(m,5H),1.28-0.96(m,5H)；MS:476.2(M+1)+.
化合物260
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.08-8.07(d,1H,J＝2.4),8.01(s,1H),7.87(br,1H),7.72-7.67(m,1H),7.15-6.69(m,8H),6.21(s,1H),4.71-4.44(m,2H),3.61-3.59(m,1H),2.36(s,3H),2.28(s,4H),1.74-1.51(m,5H),1.28-0.94(m,5H)；MS:494.1(M+1)+。
实施例7.化合物331的制备。使用下列方法制备化合物331。根据方案4制备在以下提出的方法中使用的2-[(2-氯-乙酰基)-(3-氟-苯基)-氨基]-N-(4,4-二氟-环己基)-2-邻甲苯基-乙酰胺。将氯乙酰基化合物转化为根据方案3制备的化合物331。
步骤A：(3-氟-苯基氨基)-邻甲苯基-乙腈。在室温下搅拌2-甲基-苯甲醛(0.6g，5mmol)和3-氟-苯基胺(0.56g，5mmol)的混合物，接着添加TMSCN(0.6g，6mmol)。再搅拌反应混合物8小时。添加Et2O(20ml)并且通过过滤收集固体并在真空中干燥以产生无需进一步纯化，直接使用的(3-氟-苯基氨基)-邻甲苯基-乙腈(0.9g，77％收率)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.70(d,1H,J＝6.9),7.37-7.18(m,4H),6.59-6.46(m,3H),5.43(d,1H,J＝7.8),3.95(d,1H,J＝7.8),2.38(s,3H)；MS:214.1(M-26)+。
步骤B：(3-氟-苯基氨基)-邻甲苯基-乙酸。在0℃下向(3-氟-苯基氨基)-邻甲苯基-乙腈(0.48g，2mmol)和K2CO3(0.14g，1mol)于DMSO(2.5ml)中的混合物添加H2O2(30％，0.34g)。使混合物升温至室温并搅拌2小时。通过过滤收集沉淀物，用冷水洗涤并在真空中干燥。将残留物溶于MeOH/H2O(4:1，5ml)的混合物中，然后添加NaOH(0.24g，6mmol)。使该反应混合物回流5小时并浓缩。加水(30ml)。用EtOAc(25ml)萃取所得混合物并用浓HCl将水相调节至pH＝4，用DCM(3×20ml)萃取。用盐水洗涤合并的DCM层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂以产生直接用于下一步骤的(3-氟-苯基氨基)-邻甲苯基-乙酸(0.4g，80％收率)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.40(d,1H,J＝7.2),7.37-7.21(m,4H),7.05(m,1H),6.40-6.18(m,3H),5.26(s,1H),2.53(s,3H)；MS:214.1(M-45)+。
步骤C：N-(4,4-二氟-环己基)-2-(3-氟-苯基氨基)-2-邻甲苯基-乙酰胺。在0℃下向(3-氟-苯基氨基)-苯基-乙酸(259mg，1mmol)于DCM(5ml)中的溶液添加HOBt(162mg，1.2mmol)、EDCI(240mg，1.2mmol)、Et3N(0.5ml)和4,4-二氟-环己胺(170mg，1.52mmol)。加热反应混合物48小时至40℃。冷却至室温后，添加30ml水。分离有机层并用DCM(3×10ml)萃取水相。用NaHCO3、盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂。用Et2O洗涤残留物以产生无需进一步纯化，直接使用的N-(4,4-二氟-环己基)-2-(3-氟-苯基氨基)-2-邻甲苯基-乙酰胺(280mg，68％收率)。
步骤D：2-[(2-氯-乙酰基)-(3-氟-苯基)-氨基]-N-(4,4-二氟-环己基)-2-邻甲苯基-乙酰胺。在0℃下向N-(4,4-二氟-环己基)-2-(3-氟-苯基氨基)-2-邻甲苯基-乙酰胺(280mg，0.74mmol))于甲苯(5ml)中的混合物滴加氯-乙酰氯(100mg，0.9mmol)。加热反应混合物2小时至100℃，然后冷却至室温。添加10ml乙酸乙酯并且用NaHCO3溶液、盐水洗涤溶剂，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂。用Et2O洗涤残留物以产生2-[(2-氯-乙酰基)-(3-氟-苯基)-氨基]-N-(4,4-二氟-环己基)-2-邻甲苯基-乙酰胺(230mg，68％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.18-7.11(m,3H),6.94-6.88(m,2H),6.75(d,1H),6.32(s,1H),5.33(d,1H),3.97(br,1H),3.86(q,H),2.39(s,3H),2.09-1.79(m,6H),1.56-1.39(m,2H)；MS:452.8(M+1)+。
步骤E：化合物331。加热2-[(2-氯-乙酰基)-(3-氟-苯基)-氨基]-N-(4,4-二氟-环己基)-2-邻甲苯基乙酰胺(100mg，0.22mmol)、K2CO3(90mg，0.66mmol)和吡啶-2-醇(42mg，0.44mol)于MeCN(5ml)中的混合物至40℃并搅拌过夜。在真空中蒸发所得混合物。将残留物悬浮于水(25ml)中并用DCM(3×10ml)萃取。用NaHCO3溶液、盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发。通过TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化粗产物以产生所需产物(20mg，17％收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz),δ8.08(d,1H),7.56(m,1H),7.26-6.82(m,9H),6.32(s,1H),5.50(d,1H),4.6(dd,2H),3.96(br,1H),2.41(s,3H),2.07-1.59(m,6H),1.51-1.25(m,2H)；MS:512.2(M+1)+。
还按照以上步骤E中提出的通用程序由适当的氯乙酰基化合物e合成本发明的下列化合物。
化合物351
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ8.07(dd,1H,J＝4.8,12),7.56(td,1H,J＝6.8,1.6),7.18-7.10(m,3H),6.93-6.83(m,5H),5.39(s,1H),4.74(d,1H,J＝14.8),4.55(d,1H,J＝15.2),2.41(s,3H)；MS:487.3(M+1)+。
化合物354
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.10-7.68(m,4H),7.15-6.64(m,9H),6.20(s,1H),4.70(d,1H,J＝14.4MHz),4.43(d,1H,J＝15.2MHz),4.16(m,1H),2.38(s,3H),2.15-2.08(m,2H),1.62-1.49(m,2H),1.21-1.09(m,2H),0.36-0.34(m,1H),0.00--0.03(m,1H)；MS:474.2(M+1)+。
根据方案4(和以上的步骤A-D)，使用适当的R1胺和R4的氯乙酰基衍生物合成下列化合物。
化合物186
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.09(m,1H),7.77-6.50(m,11H),6.32(s,1H),4.01-3.89(m,1H),3.65-3.56(m,2H),2.36(s,3H),2.11-0.75(m,10H)；MS:477.2(M+1)+。
化合物200
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.15(s,1H),7.74(s,1H),7.36-6.28(m,11H),3.76-2.87(m,7H),2.31(s,3H),1.86-1.23(m,4H)；MS:467.1(M+1)+。
化合物178
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.35(s,1H),7.46(s,1H),7.36-7.34(m,1H),7.12-6.44(m,9H),4.25-4.23(m,1H),3.69-3.52(m,2H),2.35(s,3H),2.19-2.12(m,2H),1.92-1.88(m,1H),1.71-1.57(m,3H)；MS:437.1(M+1)+。
化合物159
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.13(d,1H,J＝5.4),7.70-6.50(m,11H),6.25(s,1H),3.84-3.49(m,5H),3.32(m,2H),2.34(s,3H),1.74(m,2H),1.43(m,1H),1.23(m,1H)；MS:467.2(M+1)+。
化合物211
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.12(s,1H),7.76-6.66(m,11H),6.27(s,1H),3.69-3.51(m,2H),3.08-3.03(m,1H),2.34(s,3H),1.59-0.81(m,12H)；MS:479.2(M+1)+。
化合物190
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.16-6.72(m,9H),6.37(s,1H),5.59(m,1H),4.51(m,1H),3.66(m,3H),3.34-3.18(m,3H),2.34(s,3H),2.08(m,1H),1.72(m,1H),1.43(s,9H)；MS:569.3(M+18)+,452.2(M-100)+。
实施例8.化合物341的制备。根据方案5，使用下列方法制备化合物341。
步骤A：{[(环己基氨甲酰基-邻甲苯基-甲基)-(3-氟-苯基)-氨甲酰基]-甲基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯。通过方案1，如实施例1的步骤A中所述合成标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.16-7.07(m,3.5H),6.91-6.76(m,3.5H),5.49(d,0.5H),5.29(d,0.5H),4.05(d,0.5),3.95-3.80(br,1H),3.73(d,0.5H),3.56-3.44(m,1H),2.90(d,3H),0.29(d,3H),1.97-1.89(m,2H),1.71-1.57(m,4H),1.44(s,9H),1.37-1.32(br,2H),1.16-1.01(m,4H)；MS:511.9(M+1)+。
步骤B：N-环己基-2-[(3-氟-苯基)-(2-甲基氨基-乙酰基)-氨基]-2-邻甲苯基-乙酰胺(盐酸盐)。在室温下搅拌{[(环己基氨甲酰基-邻甲苯基-甲基)-(3-氟-苯基)-氨甲酰基]-甲基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.29mmol)于HCl/Et2O(30％w/w，5ml)中的混合物5小时。在真空中蒸发所得混合物以获得无需进一步纯化，直接使用的所需产物(135mg，100％收率)。
步骤C：化合物341。在0℃下向N-环己基-2-[(3-氟-苯基)-(2-甲基氨基-乙酰基)-氨基]-2-邻甲苯基-乙酰胺(盐酸盐，132mg，0.29mmol)和Et3N(85mg，0.6mmol)于DCM(5ml)中的混合物添加氯甲酸甲酯(30mg，0.3mmol)。在相同温度下搅拌反应3小时。加10ml水并用DCM(3×5ml)萃取混合物。用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过TLC纯化残留物以产生纯产物(30mg，22％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17-7.07(m,3H),6.89-6.76(m,4H),6.42(s,0.5H),6.39(s,0.5H),5.53(d,0.5H,J＝7.6),5.29(d,0.5H,J＝8.4),4.01-3.79(3,3H),3.65-3.48(m,4H),2.96(s,3H),2.39(s,3H),1.97-1.90(br,2H),1.72-1.68(br,1H),1.63-1.58(br,1H),1.36-1.25(br,3H),1.17-1.11(m,3H)；MS:470.2(M+1)+。
根据方案5，按照以上方法合成下列化合物。
化合物334
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.16-6.74(m,6H),6.34(s,1H),5.54(s,1H),5.54-5.26(m,1H),3.88-3.64(m,6H),2.38(s,3H),1.98-1.62(m,4H),1.42-0.98(m,6H)；MS:456.2(M+1)+。
化合物352
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.08(s,1H),7.94-7.92(d,1H,J＝6.8),7.18-7.04(m,3H),6.98-6.64(m,5H),6.23(s,1H),3.58-3.56(m,1H),3.34-3.32(m,1H),3.25-3.21(m,1H),2.29(s,3H),1.75-1.48(m,5H),1.32(s,9H),1.28-0.89(m,5H)；MS:498.2(M+1)+。
化合物357
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.15-8.11(m,1H),7.99-7.97(d,1H,J＝7.6),7.29-6.90(m,6H),6.79-6.75(m,1H),6.68-6.66(d,1H,J＝7.2),6.27(s,1H),3.61-3.40(m,5H),3.30(s,1H),2.34(s,3H),1.78-1.52(m,5H),1.28-0.91(m,5H)；MS:456.1(M+1)+。
化合物353
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.94-7.92(d,2H,J＝7.2),7.15-6.98(m,4H),6.82-6.78(m,2H),6.63-6.56(m,2H),6.17(s,1H),3.58-3.45(m,5H),3.25-3.19(m,1H),2.32(s,3H),1.73-1.48(m,5H),1.25-0.88(m,5H)；MS:456.2(M+1)+。
化合物358
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.21-8.19(m,1H),7.01-7.99(d,1H,J＝7.6),7.30-6.97(m,5H),6.84-6.80(m,1H),6.66-6.64(d,1H,J＝7.2),6.26(s,1H),3.62-3.39(m,5H),3.34-3.32(m,1H),2.36(s,3H),1.77-1.52(m,5H),1.28-0.92(m,5H)；MS:474.0(M+1)+。
化合物369
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.80-7.72(br,1.7H),7.10-7.08(d,2H),7.02-6.94(m,2H),6.84(t,J＝8,1H),6.69(d,J＝7.6,1H),6.61(s,1H),6.22(s,1H),3.62(m,1H),3.13-2.50(m,2H),2.34(s,3H),2.27-2.23(m,1.5H),2.04-2.00(br,1.3H),1.78-1.52(m,5.5H),1.52-1.11(m,12H)；MS:512.1(M+1)+。
化合物374
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.80(br,1H),7.72(br,0.8H),7.09-7.06(d,2H),7.02-6.94(m,3H),6.84(t,1H),6.70(d,1H),6.22(s,1H),3.63(m,1H),3.46(s,3H),3.20-3.08(m,2H),2.34(s,3H),2.30-2.24(m,1H),2.06-2.01(m,1H),1.77-1.52(m,6H),1.29-1.23(br,1H),1.19-0.94(m,3H)；MS:470.1(M+1)+。
化合物372
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.16-8.02(m,1H),7.36-7.08(m,6H),6.81-6.62(m,1.5H),6.30(s,0.5H),5.87(s,0.5H),5.62(s,0.5H),4.96-4.85(m,1H),4.72(d,J＝13.2,0.5H),4.44(d,J＝13.2,0.5H),4.09-4.03(m,1H),3.84-3.80(m,1H),3.69-3.58(m,4H),2.24(s,1.5H),2.05(s,1.5H),1.82-1.57(m,5H),1.37-1.00(m,6H)；MS:458.0(M+1)+。
化合物306
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02-7.94(m,1H),7.79-7.32(m,1H),7.39-6.48(m,7H),6.24(s,1H),4.02(m,1H),3.61-3.58(m,4H),3.40-3.30(m,2H),2.37(s,3H),1.79-1.52(m,7H),1.29-1.06(m,7H)；MS:496.1(M+1)+。
实施例9.化合物225、226、236和241的制备。根据以下方案制备标题化合物。
步骤A：化合物224。根据方案1并按照实施例1，步骤A中提出的方法合成化合物224。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ9.48-9.25(m,1H),7.99(m,1H),7.53-7.30(m,4H),7.08-6.47(m,5H),6.10(s,1H),4.98-4.62(m,2H),3.59(m,1H),2.45(s,3H),2.36(s,3H),1.73-1.46(m,14H),1.25-1.22(m,5H)；MS:560.3(M+1)+。
步骤B：化合物226。按照实施例8，步骤B中提出的方法制备化合物226。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ14.43(m,1H),7.98(s,1H),7.72-7.53(m,2H),7.23-6.71(m,6H),6.12(s,1H),5.00-4.66(m,2H),3.59(m,1H),2.47(s,3H),2.37(s,3H),1.72-1.50(m,4H),1.24-1.23(m,6H)；MS:460.3(M+1)+。
步骤C：化合物236。在0℃下向化合物226的HCl盐于DCM(5ml)中的混合物添加乙酰氯(20mg，0.24mmol)。搅拌反应3小时并且用水、盐水洗涤所得混合物，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过TLC(DCM/MeOH＝15/1)纯化残留物以产生纯产物(30mg，31％收率)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ7.95(s,1H),7.57-6.69(m,10H),6.22(s,1H),4.58-4.42(m,2H),3.65-3.61(m,1H),2.34(s,3H),2.15(s,3H),2.02-1.95(m,3H),1.79-1.49(m,5H),1.28-0.95(m,5H)；MS:502.3(M+1)+。
步骤D：化合物241。按照实施例8，步骤C中提出的方法合成化合物241。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.04(m,1H),7.62-6.45(m,10H),6.34(s,1H),4.76-4.61(m,2H),3.76-3.73(m,4H),2.46(s,3H),2.33(s,3H),1.91-1.63(m,5H),1.40-1.07(m,5H)；MS:518.3(M+1)+。
实施例10.化合物328的制备。根据下列方案制备化合物328。
步骤A：(SR,RS)-2-[(环己基氨甲酰基-邻甲苯基-甲基)-(3-氟-苯基)-氨甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯。按照方案1和实施例1，步骤A中提出的方法进行步骤A并产生通过色谱法分离的两对对映异构体。
(SR,RS)-2-[(环己基氨甲酰基-邻甲苯基-甲基)-(3-氟-苯基)-氨甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯。(PE/EtOAc＝5/1；Rf1＝0.35)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02(br,1H),7.82(d,1H),7.10-6.82(m,8H),4.45-4.45(q,1H),3.78(br,0.5H),3.635(br,1.5H),3.45(br,0.5H),2.30(s,1H),1.75-1.42(m,7H),1.42-1.02(m,18H)；MS:552.1(M+1)+。
(RS,RS)-2-[(环己基氨甲酰基-邻甲苯基-甲基)-(3-氟-苯基)-氨甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(PE/EtOAc＝5/1；Rf1＝0.3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.92-7.52(m,2H),7.45-6.59(m,6H),6.54-6.19(m,2H),4.37-4.45(m,1H),3.78-3.61(m,2H),3.29-3.25(m,1H),2.34(s,3H),3.175-1.51(m,7H),1.39-0.51(m,18H)；MS:552.1(M+1)+。
步骤B1：(SR,RS)哌啶-2-羧酸(环己基氨甲酰基-邻甲苯基-甲基)-(3-氟-苯基)-酰胺(盐酸盐)。通过实施例8，步骤B中提出的方法由(SR,RS)-2-[(环己基氨甲酰基-邻甲苯基-甲基)-(3-氟-苯基)-氨甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.12(br,1H),8.11(q,1H),7.75(d,1H),7.34(m,0.4H),7.16(m,0.4H),7.07-6.73(m,6H),6.28(d,1H),6.16(br,2H),3.64(d,1H),3.15(d,1H),1.78(br,1H),2.35(d,3H),1.75-1.56(m,9H),1.46-1.05(m,7H)；MS:452.1(M+1)+。
步骤B2：(RS,RS)哌啶-2-羧酸(环己基氨甲酰基-邻甲苯基-甲基)-(3-氟-苯基)-酰胺(盐酸盐)。通过实施例8，步骤B中提出的方法也通过实施例8，步骤B中提出的方法由(RS,RS)-2-[(环己基氨甲酰基-邻甲苯基-甲基)-(3-氟-苯基)-氨甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.48(br,1H),8.06(br,1H),7.83(br,1H),7.18(br,1H),7.09-7.07(br,2.66H),6.86(t,1H),6.61(d,1H),6.16(br,2H),3.63(br,1H),3.54(d,1H),3.08(d,1H),2.73(br,1H),2.37(s,3H),1.84-1.43(m,9H),1.28-0.90(m,6H)；MS:452.1(M+1)+。
步骤C：化合物328。在0℃下向于DCM(10ml)中的(SR,RS)-哌啶-2-羧酸(环己基氨甲酰基-邻甲苯基-甲基)-(3-氟-苯基)-酰胺(200mg，0.41mmol)添加丙酰氯(50mg，0.53mmol)。在相同温度下搅拌反应3小时。用水、盐水洗涤所得混合物，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过TLC(DCM/MeOH＝15/1)纯化残留物以产生纯产物(60mg，29％收率)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.03-7.77(m,2H),7.26-6.72(m,7H),6.26-6.23(d,1H,J＝13.6MHz),4.86-4.79(m,1H),3.68-3.53(m,3H),2.41-2.27(m,5H),1.75-0.93(m,19H)；MS:508.2(M+1)+。
还根据该实施例中提出的方案合成下列化合物。
化合物293(由(SR,RS)-2-[(环己基氨甲酰基-邻甲苯基-甲基)-(3-氟-苯基)-氨甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.05-7.79(m,2H),7.29-6.30(m,8H),4.60-4.53(m,1H),3.72-3.46(m,6H),2.29(s,3H),1.75-0.99(m,16H)；MS:510.1(M+1)+。
实施例11：其中R4为经任选取代的哌啶-2-基的式A的有规立构化合物的制备。根据对本发明的特定化合物举例说明的下列方案制备其中R4为经任选取代的哌啶-2-基的式A化合物。
步骤A：化合物332。根据方案1，使用实施例1，步骤A中提出的方法和化合物332及其异构体(R,R)-2-[(环己基氨甲酰基-邻甲苯基-甲基)-(3-氟-苯基)-氨甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯进行步骤A。通过色谱法(PE/EtOAc＝5/1；Rf1＝0.35，Rf2＝0.3)分离这两种异构体。化合物332是极性较高的异构体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.92-7.78(m,2H),7.28-6.08(m,8H),6.21(s,1H),4.66-4.50(m,1H),3.75-3.56(m,2H),2.38-2.29(m,3H),1.75-1.51(m,9H),1.39(m,9H),1.31-0.94(m,9H)；MS:552.3(M+1)+。
步骤B：(S,R)-哌啶-2-羧酸(环己基氨甲酰基-邻甲苯基-甲基)-(3-氟-苯基)-酰胺(盐酸盐)(化合物337)。通过实施例8，步骤B中提出的通用方法合成标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.08(s,1H),7.85-7.82(br,1H),7.20-6.60(m,5H),6.23-6.21(br,1H),6.14(s,1H),3.62-3.60(m,1H),3.45-3.42(m,1H),3.08-3.05(m,1H),2.37(s,3H),1.83-1.42(m,9H),1.31-0.95(m,7H)；MS:452.2(M+1)+。
步骤C：(S,R)-2-[(环己基氨甲酰基-邻甲苯基-甲基)-(3-氟-苯基)-氨甲酰基]-哌啶-1-羧酸甲酯(R＝甲基)。通过实施例8，步骤C中提出的通用方法合成标题化合物。
步骤D：化合物346
在0℃下向于DCM(5ml)中的化合物337(盐酸盐；150mg，0.31mmol)添加甲磺酰氯(45mg，0.4mmol)。搅拌反应混合物3小时。用盐水洗涤所得混合物，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化残留物以产生纯产物(80mg，48％收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.96-7.78(m,2H),7.20-6.20(m,7H),6.11(s,1H),4.30-4.24(m,1H),3.82-3.77(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.47-3.44(m,1H),2.87(s,3H),2.29(s,3H),1.84-1.51(m,8H),1.42-0.95(m,9H)；MS:530.2(M+1)+。
步骤E：化合物347
通过实施例10，步骤C中提出的方法由化合物337合成化合物347。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.03(s,1H),7.85-7.76(m,1H),7.30-6.72(m,6H),6.35-6.34(br,1H),6.29(s,1H),5.13-5.04(m,1H),4.47-4.27(m,1H),3.69-3.59(m,2H),2.45-2.40(m,3H),2.67-1.61(m,11H),1.37-1.02(m,8H),0.91(s,3H)；MS:508.2(M+1)+。
步骤F：化合物365
向于DCM(10ml)中的化合物337(盐酸盐；150mg，0.31mmol)添加二甲基氨甲酰氯(100mg，0.93mmol)和Et3N(95mg，0.93mmol)。在室温下搅拌反应过夜。用水、盐水洗涤所得混合物，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过TLC(PE/EtOAc＝1/1)纯化残留物以产生所需产物(100mg，62％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.99-7.98(d,1H,J＝8),7.63(s,1H),7.14-6.99(m,4H),6.84-6.80(m,1H),6.56(s,1H),6.26(s,1H),3.77(s,1H),3.66-3.63(m,1H),3.53-3.48(m,1H),2.89(s,1H),2.72(s,6H),2.29(s,3H),1.84-1.38(m,9H),1.36-0.87(m,7H)；MS:521.1(M-1)-。
步骤G：化合物364
向Et3N(160mg，1.6mmol)和化合物337(380mg，0.78mmol)于THF(20ml)中的混合物添加三光气(230mg，0.78mmol)于THF(20ml)中的溶液。搅拌10分钟后，一次添加甲胺(1M于THF中，1.3ml，1.3mmol)。在室温下搅拌反应1.5小时。加水(50ml)。用EtOAc(2×20ml)萃取所得混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过用DCM/MeOH(30/1)洗脱的快速色谱柱纯化残留物以产生所需产物(40mg，10％收率)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.96-7.94(d,1H,J＝7.6),7.67(s,1H),7.17-6.83(m,4H),6.59-6.57(d,1H,J＝7.6),6.34(s,1H),6.19(s,1H),4.51(s,1H),3.61-3.56(m,1H),3.46-3.41(m,2H),2.54(s,3H),2.45(s,3H),1.76-1.44(m,9H),1.30-0.84(m,8H)；MS:509.2(M+1)+。
通过该实施例中提出的通用程序合成下列类似物。
化合物343
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.04-7.96(m,1H),7.80-7.74(m,1H),7.33-6.27(m,8H),4.09-3.94(m,1H),3.61(m,1H),3.40-3.26(m,2H),2.37(d,3H,J＝6MHz),1.74-0.94(m,23H)；MS:538.3(M+1)+。
化合物340
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.03-7.94(m,2H),7.15-6.69(m,6H),6.29-6.20(m,2H),3.93-3.92(t,1H),3.60-3.58(t,1H),3.37-3.25(m,2H),2.37-2.33(m,3H),2.08-0.95(m,23H)；MS:538.3(M+1)+。
化合物376
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.06-8.05(d,J＝0.8,1H),7.85(s,1H),7.16-6.82(m,8H),6.66-6.12(m,2H),3.62-3.58(m,2H),3.33-3.29(m,1H),3.10-2.81(m,1H),2.45(s,3H),1.77-1.52(m,8H),1.29-0.47(m,6H)；MS:437.8(M+1)+。
化合物338
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.92-7.78(m,2H),7.28-6.12(m,8H),4.74-4.49(m,2H),3.79-3.41(m,3H),2.38(s,3H),1.75-1.52(m,7H),1.39-0.96(m,15H)；MS:538.3(M+1)+。
化合物345
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.93-7.78(m,2H),7.20-6.13(m,8H),4.66-4.46(m,1H),3.95-3.93(m,2H),3.78-3.74(m,1H),3.59-3.57(m,1H),3.41-3.39(m,1H),2.36(s,3H),1.78-1.45(m,9H),1.31-0.95(m,10H)；MS:524.3(M+1)+。
化合物359
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.03-8.01(m,1H),7.81-7.78(m,1H),7.20-6.66(m,7H),6.25(s,1H),4.07-4.00(m,3H),3.63-3.61(m,1H),3.38-3.37(m,1H),3.32-3.30(m,1H),2.36(s,3H),1.83-1.52(m,9H),1.30-0.95(m,9H)；MS:510.1(M+1)+。
化合物336
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.05-7.81(m,2H),7.28-6.28(m,8H),4.60-4.50(m,1H),3.73-3.59(m,6H),2.29(s,3H),1.75-0.83(m,16H)；MS:510.2(M+1)+。
化合物339
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.06-7.80(m,2H),7.30-6.50(m,7H),6.34(s,1H),4.79-4.60(m,2H),3.81-3.45(m,3H),2.28(s,3H),1.78-1.33(m,7H),1.27-1.10(m,15H)；MS:538.3(M+1)+。
化合物348
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.05-7.97(m,1H),7.80-7.78(m,1H),7.32-6.42(m,7H),6.31(s,1H),4.60-4.53(m,1H),4.06-4.01(m,2H),3.80-3.51(m,2H),3.47-3.39(m,1H),2.29(s,3H),1.75-1.52(m,8H),1.44-0.96(m,11H)；MS:524.3(M+1)+。
化合物355
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.96-6.15(m,10H),3.97-3.88(m,1H),3.63-3.57(m,4H),3.32-3.25(,2H),2.35-2.08(m,3H),1.94-1.49(m,9H),1.28-0.85(m,5H)；MS:496.2(M+1)+。
化合物360
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.03-7.95(m,1H),7.81-7.74(m,1H),7.33-6.52(m,7H),6.25(s,1H),4.09-4.00(m,3H),3.63-3.41(d,1H,J＝2.8),3.41-3.29(m,2H),2.36(s,3H),1.87-1.52(m,9H),1.29-0.98(m,8H)；MS:510.2(M+1)+。
化合物356
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.00-7.94(m,1H),7.79-7.74(m,1H),7.35-6.48(m,7H),4.05-4.02(m,1H),3.61-3.58(m,4H),3.39-3.30(m,2H),2.37(s,3H),1.84-1.52(m,9H),1.29-0.96(m,5H)；MS:496.2(M+1)+。
化合物350
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.03-7.95(m,1H),7.77-7.75(m,1H),7.26-6.70(m,7H),6.27-6.24(m,1H),4.88-4.78(m,1H),3.68-3.53(m,3H),2.43-2.20(m,5H),1.75-0.99(m,16H),0.85(t,3H,J＝7.4Hz)；MS:508.3(M+1)+。
化合物371
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.81-7.79(d,J＝10.4 1H),7.10-6.61(m,8H),6.22(s,1H),4.04-3.99(d,J＝22.4,1H),3.64-3.33(m,3H),2.33(s,3H),1.99-1.53(m,12H),1.32-0.63(m,5H)；MS:480.1(M+1)+。
化合物370
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.99-7.75(m,2H),7.29-6.59(m,7H),6.22(s,1H),4.12-4.04(m,1H),3.63-3.62(m,1H),3.51-3.42(m,2H),2.35(s,3H),1.99(s,3H),1.73-1.52(m,8H),1.29-0.85(m,7H)；MS:480.1(M+1)+。
化合物366
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71(br,1H),7.10(br,2H),6.87-6.68(m,4H),6.36-6.32(br,2H),4.68-4.66(m,0.5H),4.64-4.59(br,0.5H),3.85-3.84(br,1H),3.60(s,2H),3.40-3.34(br,1H),2.90-2.88(br,3H),2.38(s,3H),1.96-1.93(br,2H),1.68-1.65(br,2H),1.36-1.26(br,6H),1.11-1.07(br,3H)；MS:484.1(M+1)+。
化合物335
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.92(s,1H),7.76-7.70(br,1H),7.30-6.83(m,5H),6.64-6.62(d,1H,J＝5.7),6.32(br,1H),6.15(s,1H),4.68-4.62(m,1H),3.73-3.70(m,1H),3.59-3.58(m,1H),3.47(s,3H),2.35(s,3H),1.80-1.45(m,9H),1.31-0.95(m,7H)；MS:510.3(M+1)+。
化合物396
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.20-7.81(m,2H),7.36-6.39(m,8H),4.40-4.25(m,1H),3.82-3.51(m,5H),3.28-3.21(m,2H),2.33-2.32(m,3H),1.77-0.94(m,19H)；MS:554.1(M+1)+。
化合物395
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.86(m,1H),9.30(s,1H),8.21-8.13(m,1H),7.73-7.71(m,1H),7.36-6.79(m,6H),6.28-6.25(m,1H),3.99(m,1H),3.78-3.44(m,5H),3.14(m,2H),2.36-2.34(d,3H,J＝8.8),1.76-1.74(m,4H),1.30-1.11(m,6H)；MS:454.1(M+1)+。
化合物349
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.09-8.00(m,1H),7.84-7.79(m,1H),7.32-6.96(m,4H),6.89-6.65(m,3H),6.31-6.27(m,1H),4.43-4.36(m,1H),3.77-3.61(m,2H),3.41-3.38(m,1H),2.90(s,3H),2.31(s,1H),2.30(s,2H),1.75-1.46(m,8H),1.40-0.86(m,8H)；MS:530.2(M+1)+。
化合物363
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.78-7.55(m,2H),7.13-6.08(m,7H),5.94(s,1H),3.79(s,1H),3.40-3.39(m,1H),3.17-3.11(m,2H),2.63(s,3H),2.14(s,3H),1.78-1.29(m,9H),1.08-0.61(m,5H)；MS:516.2(M+1)+。
化合物362
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.04-7.95(m,1H),7.78-7.75(d,1H,J＝10),7.14-6.23(m,8H),4.06-4.02(m,1H),3.62(s,1H),3.39-3.36(m,1H),3.28-3.26(m,1H),2.89-2.86(m,3H),2.36-2.34(d,3H,J＝6),1.93-1.52(m,9H),1.30-0.85(m,6H)；MS:516.0(M+1)+。
化合物367
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.03(m,0.77H),7.77(m,0.65H),7.31(br,1H),7.10-7.01(m,3H),6.86(m,1H),6.72(m,1H),6.22(s,1H),3.66-3.62(m,2H),2.99-2.93(q,2H),2.36(s,3H),1.79-1.52(m,4H),1.29-0.98(9H)；MS:490.2(M+1)+。
化合物375
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.23-8.22(d,J＝6.4 1H),7.57-7.45(m,2H),7.10-7.02(m,4H),6.81(s,1H),6.58(s,1H),6.29-6.21(m,3H),3.92-3.91(m,1H),3.71-3.69(m,1H),3.36-3.22(m,2H),2.63-2.62(d,J＝4.0,3H),2.28(s,3H),2.08-1.33(m,9H),1.29-0.51(m,5H)；MS:494.8(M+1)+。
化合物385
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.06-7.89(m,2H),7.31-6.34(m,8H),4.31-4.23(m,1H),3.84-3.48(m,8H),3.29-3.26(m,2H),2.30(s,3H),1.77-1.53(m,5H),1.30-0.94(m,5H)；MS:512.0(M+1)+。
实施例12.化合物248的制备。使用下列方法生成化合物248。
步骤A：2-[(2-氯-乙酰基)-(3-氟-苯基)-氨基]-N-环己基-2-邻甲苯基-乙酰胺。使用方案1和实施例1，步骤A中提出的通用程序合成标题化合物。
步骤B：N-环己基-2-[(3-氟-苯基)-(2-哌嗪-1-基-乙酰基)-氨基]-2-邻甲苯基-乙酰胺。使用方案2和实施例2中提出的通用程序合成标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.12(br,2H),8.02(s,1H),7.11-6.71(m,6H),6.23(s,1H),3.64-3.62(m,1H),3.08-3.03(m,2H),2.89(m,4H),2.59(s,4H),2.35(s,3H),1.78-1.54(m,5H),1.31-0.98(m,6H)；MS:467.1(M+1)+。
步骤C：化合物248。向Et3N(40mg，0.39mmol)和S-四氢-呋喃-3-醇(35mg，0.39mmol)于THF(10ml)中的混合物添加三光气(115mg，0.39mmol)于THF(10ml)中的溶液。搅拌10分钟后，一次添加N-环己基-2-[(3-氟-苯基)-(2-哌嗪-1-基-乙酰基)-氨基]-2-邻甲苯基-乙酰胺(300mg，0.64mmol)。在室温下搅拌反应1.5小时。加水(15ml)。用EtOAc(2×20ml)萃取所得混合物并且用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过用DCM/MEOH(30/1)洗脱的快速色谱柱纯化残留物以产生所需产物(280 33mg，15％收率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.99(s,1H),7.74(br,1H),7.21-6.56(m,7H),6.22(s,1H),5.09(s,1H),3.77-3.63(m,5H),3.24(s,4H),3.00-2.84(m,2H),2.33(s,3H),2.28(s,4H),2.10-1.52(m,7H),1.30-0.96(m,5H)；MS:581.3(M+1)+。
通过该实施例的步骤C由N-环己基-2-[(3-氟-苯基)-(2-哌嗪-1-基-乙酰基)-氨基]-2-邻甲苯基-乙酰胺合成下列化合物。
化合物249
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.99(s,1H),7.73(br,1H),7.09-6.56(m,7H),6.22(s,1H),4.03-3.09(m,1H),3.63-3.61(m,1H),3.24(s,4H),2.99-2.84(m,2H),2.33(s,3H),2.28(s,4H),1.78-1.52(m,5H),1.29-0.95(m,8H)；MS:539.3(M+1)+。
化合物250
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.98(s,1H),7.74(br,1H),7.09-6.70(m,6H),6.55(br,1H),6.22(s,1H),4.76-4.70(m,1H),3.63-3.61(m,1H),3.56(s,3H),3.23(s,4H),2.99-2.83(m,2H),2.34(s,3H),2.28(s,4H),1.78-1.52(m,5H),1.30-0.96(m,11H)；MS:553.3(M+1)+。
化合物185及其HCl盐
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.98(s,1H),7.74(br,1H),7.09-6.70(m,6H),6.22(s,1H),3.63-3.61(m,1H),3.56(s,3H),3.25(s,4H),2.99-2.83(m,2H),2.34(s,3H),2.28(s,4H),1.78-1.52(m,5H),1.30-0.96(m,5H)；MS:525.3(M+1)+。
HCl盐：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.25(s,1H),8.15(s,1H),7.87(m,1H),7.36-6.62(m,8H),6.22(s,1H),4.05-3.83(m,4H),3.42-3.38(m,7H),3.00(m,2H),2.38(s,3H),1.72-1.50(m,5H),1.38-1.00(m,5H)；MS:525.3(M+1)+。
化合物208
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.04-7.91(m,1H),7.29-6.98(m,5H),6.73-5.66(m,3H),5.12-4.17(m,2H),3.64-3.06(m,10H),2.43-2.34(m,4H),2.17(s,0.82H),2.13(s,2.33H),1.84-1.51(m,5H),1.32-1.04(m,5H)；MS:527.2(M+1)+。
实施例13.化合物299的制备。根据下列方法制备化合物299。
步骤A：2-{(3-溴-苯基)-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-乙酰基]-氨基}-N-环己基-2-邻甲苯基-乙酰胺。通过方案1和实施例1，步骤A中提出的方法合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.22-8.00(m,2H),7.38-6.88(m,7H),6.73-6.66(m,2H),6.19(s,1H),4.66-4.34(m,2H),3.60(s,1H),2.36(s,3H),2.10(s,3H),1.73-1.52(m,5H),1.28-0.92(m,5H)；MS:523.1(M+1)+。
步骤B：化合物299。在80℃下，在氮气氛下搅拌2-{(3-溴-苯基)-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-乙酰基]-氨基}-N-环己基-2-邻甲苯基-乙酰胺(209mg，0.4mmol)、(3-甲氧基苯基)硼酸(0.3g，2mmol)、K2CO3(0.17g，1.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(66mmg，0.08mmol)于DME(5ml)中的混合物过夜。过滤所得混合物并浓缩滤液。通过快速色谱法纯化残留物以产生呈黄色粉末的所需产物(130mg，59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.26-7.97(m,2H),7.46-6.72(m,13H),6.24(s,1H),4.66-4.35(m,2H),3.84-3.74(m,3H),3.63-3.61(m,1H),2.46-2.39(m,3H),2.10(s,3H),1.73-1.50(m,5H),1.25-0.89(m,5H)；MS:551.1(M+1)+。
根据该实施例中提出的程序合成下列化合物。
化合物286
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.16-6.69(m,15H),6.29(d,1H,J＝9.6Hz),4.73-4.45(m,2H),3.64-3.62(m,1H),2.40(d,3H,J＝24.4Hz),2.16(s,3H),1.84-1.50(m,5H),1.28-1.02(m,5H)；MS:521.2(M+1)+。
化合物300
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.25-9.09(m,2H),8.81(s,1H),8.35-8.03(m,2H),7.64-7.23(m,2H),7.18-6.71(m,7H),6.26(s,1H),4.76-4.45(m,2H),3.63-3.61(m,1H),2.45(s,2H),2.41(s,1H),2.17(s,3H),1.78-1.55(m,5H),1.28-0.98(m,5H)；MS:523.1(M+1)+。
化合物292
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.28-7.34(m,8H),7.24-6.69(m,7H),6.24(d,1H,J＝6.8Hz),4.86-4.56(m,2H),3.61-3.59(m,1H),2.47-2.35(m,3H),2.30(s,3H),1.72-1.50(m,5H),1.28-0.96(m,5H)；MS:605.1(M+1)+。
化合物315
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.14-8.01(m,2H),7.49-7.03(m,6H),6.89-6.73(m,4H),6.38-6.14(m,2H),4.69-4.40(m,2H),3.83-3.53(m,4H),2.42-2.40(m,3H),2.17(s,3H),1.73-1.51(m,5H),1.28-0.95(m,5H)；MS:525.1(M+1)+。
实施例14.化合物344的制备。
步骤A：N-环己基-2-{(3-氟-苯基)-[2-(2-碘-咪唑-1-基)-乙酰基]-氨基}-2-邻甲苯基-乙酰胺。使用方案2和实施例2，步骤A中提出的方法合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.03-7.93(m,2H),7.28-7.06(m,5H),6.90-6.48(m,4H),6.22(s,1H),4.48-4.45(m,2H),3.61-3.60(m,1H),2.33(s,3H),1.76-1.51(m,5H),1.28-0.93(m,5H)；MS:575.1(M+1)+。
步骤B：化合物344。在50℃下，在N2气氛下搅拌N-环己基-2-{(3-氟-苯基)-[2-(2-碘-咪唑-1-基)-乙酰基]-氨基}-2-邻甲苯基-乙酰胺(144mg，0.25mmol)、KF(干燥，25mg，0.43mol)、CuI(75mg，0.39mmol)和CF3SiC(CH3)3(60mg，0.43mmol)于无水NMP(2.5ml)中的混合物27小时。使所得混合物冷却至室温并用DCM(15ml)稀释，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂。用制备HPLC纯化残留物以产生呈固体的所需产物(40mg，31收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.05-7.89(m,2H),7.42-6.38(m,9H),6.19(s,1H),4.76-4.74(m,2H),3.60-3.57(m,1H),2.38(s,3H),1.74-1.51(m,5H),1.28-0.93(m,5H)；MS:517.2(M+1)+。
化合物373
通过该实施例中提出的程序合成化合物373。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17-8.13(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.41-7.07(m,6H),6.87(t,1H,J＝7.6Hz),6.70-6.69(m,1H),6.51-6.50(m,1H),6.20(s,1H),4.82-4.76(m,2H),3.84(s,1H),2.38(s,3H),2.01-1.76(m,6H),1.51-1.43(m,1H),1.31-1.23(m,1H)；MS:552.6(M+1)+。
实施例15.化合物326的制备。
步骤A：N-环己基-2-{(3-氟-苯基)-[2-(2-硝基-咪唑-1-基)-乙酰基]-氨基}-2-邻甲苯基-乙酰胺。使用方案2和实施例2，步骤A中提出的方法合成标题化合物。
步骤B：化合物326。在室温、1atm氢气下搅拌N-环己基-2-{(3-氟-苯基)-[2-(2-硝基-咪唑-1-基)-乙酰基]-氨基}-2-邻甲苯基-乙酰胺(110mg，0.22mmol)和10％Pd/C(30mg)于MeOH(8ml)中的悬浮液16h。通过过滤去除固体并浓缩溶剂，通过制备HPLC纯化以获得30mg产物(30mg，30％收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.05-7.75(m,2H),7.11-6.98(m,4H),6.88-6.67(m,3H),6.43(d,1H),6.31(d,1H),6.19(s,1H),5.07(s,2H),4.39-4.35d,1H),4.13-4.08(d,1H),3.63-3.58(m,1H),2.38(s,3H),1.76-1.49(m,5H),1.31-0.85(m,5H)；MS:464.2(M+1)+。
实施例16.化合物319的制备。
步骤A：化合物368。使用方案1和实施例1，步骤A中提出的方法合成标题化合物。1HNMR(400MHz,MeOD-d4):δ7.73(br,1H),7.15(d,J＝7.6,1H),7.09-7.09(m,1),6.99-6.94(m,1H).6.80-6.78(m,1H),6.57(br,0.7H),6.38(s,1H),3.78-3.68(m,2H),3.50-3.39(d,1H),2.33(s,3H),1.9-1.93(m,1H),1.80-1.71(m,4H),1.46-1.04(m,12H)；MS:498.1(M+1)+。
步骤B：2-[(2-氨基-乙酰基)-(3-氟-苯基)-氨基]-N-环己基-2-邻甲苯基-乙酰胺(盐酸盐)。使用实施例8，步骤B中提出的方法合成标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.1(br,1H),7.66(br,1H),7.03-6.70(m,6H),6.29(s,1H),4.16(m,1H),3.43(d,1H),3.26(d,1H),2.34(s,3H),1.69-1.64(m,1H),1.52-1.50(m,3H),1.29-1.00(m,3H),0.80-0.76(m,3H)；MS:398.1(M+1)+。
步骤C：N-环己基-2-[{2-[3-(2,2-二甲氧基-乙基)-脲基]-乙酰基}-(3-氟-苯基)-氨基]-2-邻甲苯基-乙酰胺。向2-[(2-氨基-乙酰基)-(3-氟-苯基)-氨基]-N-环己基-2-邻甲苯基-乙酰胺(433mg，1mmol)和Et3N(0.2ml，1.5mmol)于DCM中的混合物添加2-异氰酸根合-1,1-二甲氧基-乙烷(231mg，1.3mmol)。搅拌反应混合物8小时。用HCl(1N)、水、盐水洗涤所得混合物，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中蒸发溶剂并且用Et2O洗涤残留物以产生无需进一步纯化，直接使用的粗N-环己基-2-[{2-[3-(2,2-二甲氧基-乙基)-脲基]-乙酰基}-(3-氟-苯基)-氨基]-2-邻甲苯基-乙酰胺(350mg，66％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.12-7.78(m,2H),7.35-6.20(m,10H),4.41(m,1H),3.66(m,2H),3.30-3.24(m,7H),3.05(m,2H),2.35(s,3H),1.78-1.50(m,5H),1.25-0.95(m,5H)；MS:529.1(M+1)+。
步骤D：化合物319。加热N-环己基-2-[{2-[3-(2,2-二甲氧基-乙基)-脲基]-乙酰基}-(3-氟-苯基)-氨基]-2-邻甲苯基-乙酰胺(100mg，0.19mmol)于AcOH(1ml)和HCOOH(0.7ml)中的混合物至65℃达1小时。在真空中浓缩所得混合物并且使残留物悬浮于饱和NaHCO3(10ml)中。通过过滤收集沉淀物并且用Et2O洗涤以产生所需产物(25mg，28％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.90(s,1H),8.04-7.81(m,2H),7.05-6.57(m,7H),6.28-6.19(m,3H),4.02(m,2H),3.58(m,1H),2.33(s,3H),1.70-1.50(m,5H),1.34-1.02(m,5H)；MS:465.1(M+1)+。
实施例17.化合物163的制备。
向2-[(2-氯-乙酰基)-(3-氟-苯基)-氨基]-N-环己基-2-邻甲苯基-乙酰胺(208mg，0.50mmol)于1,2-二氯乙烷(10ml)中的溶液添加硫脲(54mg，0.71mmol)。在80℃下搅拌反应混合物8h，然后冷却至室温。通过过滤收集沉淀物并通过制备HPLC纯化以产生呈白色固体的副产物(60mg，产率＝26％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.02(br,4H),8.06-6.57(m,9H),6.17(s,1H),4.16-3.85(m,2H),3.63-3.60(m,1H),2.43(s,3H),1.78-1.51(m,5H),1.32-0.93(m,5H)；MS:457.2(M+1)+。
实施例18.化合物263和212的制备。
步骤A：化合物217。根据方案1，通过实施例1，步骤A中提出的通用程序合成N-环己基-2-{(3-氟-苯基)-[2-(4-羟基-苯基)-乙酰基]-氨基}-2-邻甲苯基-乙酰胺(化合物217)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.21(s,1H),7.96-7.71(m,2H),7.09-6.23(m,12H),3.62-3.57(m,1H),3.33-3.21(m,2H),2.32(s,3H),1.76-1.52(m,5H),1.29-0.93(m,5H)；MS:475.2(M+1)+。
步骤B：化合物263。加热N-环己基-2-{(3-氟-苯基)-[2-(4-羟基-苯基)-乙酰基]-氨基}-2-邻甲苯基-乙酰胺(100mg，0.21mmol)、二甲基氨甲酰氯(46mg，0.42mmol)、Et3N(64mg，0.42mmol)和DMAP(26mg，0.21mol)于DCM(15ml)中的混合物至50℃达10小时。冷却至室温后，用盐水洗涤所得混合物，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化残留物以产生纯产物(45mg，40％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.99-7.65(m,2H),7.26-6.24(m,12H),3.81-3.32(m,3H),3.03(s,3H),2.90(s,3H),2.34(s,3H),1.76-1.52(m,5H),1.29-0.96(m,5H)；MS:546.1(M+1)+。
步骤C：化合物212。在室温下搅拌N-环己基-2-{(3-氟-苯基)-[2-(4-羟基-苯基)-乙酰基]-氨基}-2-邻甲苯基-乙酰胺(200mg，0.42mmol)、Et3N(260mg，0.84mmol)和乙酰氯(70mg，0.84mmol)于DCM(15ml)中的混合物10小时。用盐水洗涤所得混合物，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过TLC(PE/EtOAc＝2/1)纯化残留物以产生纯产物(180mg，82％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.98-7.75(m,2H),7.10-6.24(m,12H),3.63-3.61(m,1H),3.47-3.37(m,2H),2.35(s,3H),2.25(s,3H),1.77-1.52(m,5H),1.28-0.83(m,5H)；MS:517.3(M+1)+。
通过该实施例中提出的程序合成下列化合物。
化合物264
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.99-7.75(m,2H),7.25-6.24(m,12H),3.65-3.42(m,11H),2.34(s,3H),1.73-1.51(m,5H),1.28-0.89(m,5H)；MS:588.1(M+1)+。
化合物313
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.15(m,1H),7.64-6.31(m,13H),3.63(m,1H),3.45-3.36(m,2H),3.03(s,3H),2.89(s,3H),1.74-1.51(m,5H),1.25-0.95(m,5H)；MS:550.1(M+1)+。
实施例19.化合物215和216的制备。
通过方案1，按照实施例1，步骤A中提出的通用程序合成乙酸4-[(环己基氨甲酰基-邻甲苯基-甲基)-(3-氟-苯基)-氨甲酰基]-苯基酯(化合物215)并且从反应物中分离出一些de-Ac副产物(化合物216)。
化合物215
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.12(d,1H,J＝8.1MHz),7.29-6.75(m,12H),6.47(s,1H),3.66(m,1H),2.38(s,3H),1.98(s,3H),1.79-1.51(m,5H),1.29-1.03(m,5H)；MS:503.2(M+1)+。
化合物216
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13(d,1H,J＝7.6MHz),7.11-6.49(m,12H),3.68-3.66(m,1H),2.35(s,3H),1.78-1.54(m,5H),1.31-1.01(m,5H)；MS:461.2(M+1)+。
实施例20. 3-异氰基-二环[3.1.0]己烷的合成。按以下方案合成标题化合物并用于按照方案1合成化合物333和化合物377。
步骤A：环戊-3-烯基-氨基甲酸苄酯。在室温下向环戊-3-烯羧酸(5g，44.6mmol)于甲苯(50ml)中的溶液滴加DPPA(13.5g，49mmol)和Et3N(5.4g，53.5mmol)于甲苯(50ml)中的溶液。加热混合物2小时至回流，然后添加苯甲醇(7ml，66.9mmol)。使反应混合物回流过夜，然后冷却至室温，用NaHCO3溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中蒸发有机溶剂并通过用PE/EtOAc(从50/1至5/1)洗脱的快速色谱柱纯化残留物以产生纯的环戊-3-烯基-氨基甲酸苄酯(5g，52％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.46(d,J＝8.0,1H),7.36-7.30(m,5H),5.66(s,2H),5.00(s,2H),4.11(m,1H),2.59-2.49(m,2H),2.19-2.14(m,2H)。
步骤B：二环[3.1.0]己-3-基-氨基甲酸苄酯。在0℃下，在N2气氛下向环戊-3-烯基-氨基甲酸苄酯于DCM(30ml)中的溶液添加ZnEt2(1M，30.4ml，30.4mmol)。在相同条件下滴加CH2I2(2.5ml，30.4mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌4小时。用盐水洗涤所得混合物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩溶剂。通过用PE/EtOAc(从50/1至5/1)洗脱的快速色谱柱纯化残留物以产生纯的二环[3.1.0]己-3-基-氨基甲酸苄酯(1.5g，46％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.37-7.31(m,5H),7.50(d,J＝4.6,1H),4.99(s,2H),3.98-3.96(m,1H),1.59-1.55(m,2H),1.23-1.14(m,2H),0.50(m,1H),0.27(m,1H)。
步骤C：二环[3.1.0]己-3-基胺。在大气压下，用Pd/C(10％，0.3g)作为催化剂，氢化二环[3.1.0]己-3-基-氨基甲酸苄酯(1.5g，6.5mmol)于MeOH(20ml)中的溶液2小时。过滤所得混合物并在真空中蒸发滤液以产生无需进一步纯化，直接使用的呈白色固体的二环[3.1.0]己-3-基胺(0.45g，71％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.35-3.64(m,3.8H),2.23-2.18(m,2H),1.53-1.50(m,2H),1.23-1.13(m,4H),0.56-0.51(m,2H),0.00(br,1H)。
步骤D：N-二环[3.1.0]己-3-基-甲酰胺。使二环[3.1.0]己-3-基胺(0.45g，4.6mmol)于甲酸乙酯(2ml)中的混合物回流8小时。在真空中蒸发所得混合物并通过用PE/EtOAc(从20/1至2/1)洗脱的色谱法纯化残留物以产生N-二环[3.1.0]己-3-基-甲酰胺(460mg，80％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.67-7.59(m,2H),3.93(m,1H),1.94-1.88(m,2H),1.32-1.28(m,2H),1.03-1.00(m,2H),0.30-0.26(m,1H),0.00(m,1H)。
步骤E：3-异氰基-二环[3.1.0]己烷。加热N-(四氢-吡喃-4-基)-甲酰胺(0.46g，3.7mmol)、PPh3(1.06g，4mmol)、CCl4(0.57g，3.7mmol)、Et3N(0.38g，3.7mmol)于DCM(10ml)中的混合物至45℃达8小时。在真空中蒸发所得混合物并将残留物悬浮于Et2O(25ml)。过滤掉固体并且浓缩溶剂并通过用PE/EtOAc(从100/1至20/1)洗脱的快速色谱柱纯化以产生纯的3-异氰基-二环[3.1.0]己烷(0.1g，25％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.01(m,1H),2.22-2.17(m,2H),2.08-2.04(m,2H),0.66-0.60(m,2H)。
通过该实施例中提出的程序的步骤D和E合成下列中间产物并通过用Et2O或PE洗脱的快速色谱法纯化以获得呈Et2O或PE溶液的所需产物，在1atm压力下浓缩所述产物并直接使用。
用于合成化合物342的1,1-二氟-4-异氰基-环己烷(PE溶液)
用于合成化合物361的D11-异氰基-环己烷(Et2O溶液)
实施例21. 4-异氰基-四氢-吡喃的合成。按照以下方案合成标题化合物并用于按照方案1合成化合物179。
步骤A：N-(四氢-吡喃-4-基)-甲酰胺：使四氢-吡喃-4-基胺(25g，247.5mmol)于甲酸乙酯(25g，338mmol)中的混合物回流8小时。在真空中蒸发所得混合物以产生无需进一步纯化，直接使用的粗N-(四氢-吡喃-4-基)-甲酰胺(29g，90％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10(br,1H),5.77(br,1H),4.19-4.02(m,1H),3.98-3.90(m,2H),3.50-3.84(m,2H),1.92-1.80(m,2H),1.62-1.41(m,2H)。
步骤B：4-异氰基-四氢-吡喃。加热N-(四氢-吡喃-4-基)-甲酰胺(29g，224mmol)、PPh3(64.8g，247mmol)、CCl4(34.5g，224mmol)、Et3N(22.6g,224mmol)于DCM(300ml)中的混合物至45℃达8小时。在真空中蒸发所得混合物并将残留物悬浮于Et2O(250ml)中。过滤掉固体并通过用PE/EtOAc洗脱的快速色谱柱纯化溶剂以产生4-异氰基-四氢-吡喃(15g，60％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.90-3.82(m,3H),3.57-3.50(m,2H),1.95-1.91(m,2H),1.84-1.77(m,2H)。
实施例22. 1,1-二氟-3-异氰基-环丁烷的合成。按照以下方案合成标题化合物并用于根据方案1合成化合物379。
步骤A：(3-氧代-环丁基)-氨基甲酸苄酯。用DPPA(1.9ml，8.8mmol)处理3-氧代-环丁烷羧酸(1.01g，8.8mmol)和Et3N(1.5ml，10.5mmol)于THF/甲苯(1:1,30ml)中的溶液。在60℃下搅拌混合物3小时，然后添加BnOH(1ml，9.7mmol)。在相同温度下再搅拌反应混合物3小时。在真空下浓缩所得混合物以去除大部分THF，然后用EtOAc(50 20ml)稀释。用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤这种如此获得的混合物，用Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂并通过用PE/EtOAc(4:1)洗脱的色谱法纯化残留物以产生呈白色固体的所需产物(产量：0.48g，25％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35(m,5H),5.12(m,3H),4.33(m,1H),3.41(m,2H),3.07(m,2H)。
步骤B：(3,3-二氟-环丁基)-氨基甲酸苄酯。向(3-氧代-环丁基)-氨基甲酸苄酯(0.3g，1.37mmol)于CHCl3(3ml)中的溶液滴加DAST(0.88g，5.48mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后用饱和NaHCO3溶液(25ml)猝灭。用DCM(3×15ml)萃取所得混合物并且用水、盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过TLC(PE/EA＝5:2)纯化残留物以产生所需产物(0.23g，69％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35(m,5H),5.10(s,2H),4.97(br,1H),4.11(m,1H),2.97(m,2H),2.47(m,2H)。
步骤C：3,3-二氟-环丁胺(盐酸盐)。在室温下于H2气氛(1atm)下搅拌(3,3-二氟-环丁基)-氨基甲酸苄酯(1.47g，6.1mmol)和10％Pd/C(1g)于MeOH(20ml)中的混合物过夜。通过硅藻土垫过滤所得混合物并用MeOH洗涤。滤液与2ml浓HCl合并并且在真空中蒸发以获得所需产物(0.81g，85％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.60(m,3H),3.64(m,1H),2.89(m,4H)。
步骤D：N-(3,3-二氟-环丁基)-甲酰胺。通过实施例20，步骤D中提出的通用程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.53(br,1H),8.01(s,1H),4.11(m,1H),2.96-2.87(m,2H),2.63-2.51(m,2H)。
步骤E：1,1-二氟-3-异氰基-环丁烷。通过实施例20，步骤E中提出的通用程序合成标题化合物并通过用Et2O洗脱的色谱法纯化以产生呈Et2O溶液的所需产物，在1atm压力下浓缩所述产物并直接使用。1H NMR(400MHz,DMSO-6):δ4.28(m,1H),3.19-3.12(m,2H),2.96-2.91(m,2H)。
实施例23.(4-氟-苄氧基)-乙酸的合成。按照以下方案合成标题化合物并用于根据方案1合成化合物214。
步骤A：(4-氟-苄氧基)-乙酸叔丁酯。在0℃下向(4-氟-苯基)-甲醇(0.6g，5.12mmol)和Bu4N+Cl-(174mg，0.512mmol)于甲苯(100ml)中的混合物添加NaOH溶液(50％，100ml)。添加溴-乙酸叔丁酯(2.0g，10.25mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。分离有机相，用水、盐水洗涤，用Na2OS4干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过用PE/EtOAc(3/1)洗脱的快速色谱柱纯化残留物以产生呈无色油的(4-氟-苄氧基)-乙酸叔丁酯(1.18g，96％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36-7.31(m,2H),7.01(t,2H),4.56(s,2H),3.96(s,2H),1.47(s,9H)。
步骤B：(4-氟-苄氧基)-乙酸。在室温下搅拌(4-氟-苄氧基)-乙酸叔丁酯(1.1g，4.58mmol)于TFA/DCM(1/1，30ml)中的溶液3小时。在真空中蒸发所得混合物并且用EtOAc/己烷的混合物洗涤以产生无需进一步纯化，直接使用的呈固体的(4-氟-苄氧基)-乙酸(0.8g，94％收率)。
通过该实施例中提出的通用程序合成下列羧酸中间产物。
(2-氟-环己氧基)-乙酸用于合成化合物235
(四氢-吡喃-4-基氧基)-乙酸用于合成化合物259
(S)-(四氢-呋喃-3-基氧基)-乙酸用于合成化合物251
(2-氟-苄氧基)-乙酸用于合成化合物222
(吡啶-4-基甲氧基)-乙酸用于合成化合物229
环戊基氧基-乙酸用于合成化合物230
(吡啶-3-基甲氧基)-乙酸用于合成化合物233
(3-氟-苄氧基)-乙酸用于合成化合物234
(吡啶-2-基甲氧基)-乙酸用于合成化合物281
(吡嗪-2-基甲氧基)-乙酸用于合成化合物282
(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-乙酸用于合成化合物303
(6-三氟甲基-吡啶-3-基氧基)-乙酸用于合成化合物274
(哒嗪-3-基氧基)-乙酸用于合成化合物273
实施例24. 3-氟-吡啶-2-基氨基)-乙酸的合成。按照以下方案合成标题化合物并用于合成化合物361、化合物342、化合物333、化合物301和化合物379。
步骤A：(3-氟-吡啶-2-基氨基)-乙酸甲酯。向40％乙二醛水溶液(1.5ml)于MeOH(10ml)中的混合物添加3-氟-吡啶-2-基胺(1.17g，10.5mmol)于HClO4(3ml)中的浆料。加热反应混合物至70℃达48小时。冷却至室温后，用饱和NaHCO3溶液将所得混合物调节至pH>8。用乙酸乙酯(3×10ml)萃取碱性溶液。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过闪蒸塔纯化残留物以产生呈白色固体的(3-氟-吡啶-2-基氨基)-乙酸甲酯(600mg，31％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88(d,2H,J＝4.8),7.17(m,1H),6.59(m,1H),5.12(br,1H),4.26(d,2H,J＝6.4),3.78(s,3H)。
步骤B：(5-氟-吡啶-2-基氨基)-乙酸。加热(3-氟-吡啶-2-基氨基)-乙酸甲酯(280mg，1.5mmol)于5N HCl(5ml)中的混合物至回流达3小时。在真空中蒸发所得混合物以产生无需进一步纯化，直接使用的(5-氟-吡啶-2-基氨基)-乙酸(300mg，97％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.82(m,2H),7.68(m,1H),6.75(m,1H),4.13(s,2H)。
通过该实施例中提出的通用程序合成下列羧酸中间产物。
(5-氟-吡啶-2-基氨基)-乙酸(盐酸盐)用于化合物287
(吡啶-2-基氨基)-乙酸(盐酸盐)用于化合物316
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.65(br,2H),8.94(br,1H),7.94(m,2H),7.17(d,1H,J＝7.2),6.91(t,1H,J＝6.4)。
实施例25. 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酸(盐酸盐)的合成。按照以下方案合成标题化合物并用于合成化合物276、化合物203和化合物213。
步骤A：氧代-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酸乙酯(bb)。在室温(25℃)下，在N2下向氯化铝(28.2g，0.212mol)于DCM(50ml)中的溶液一次添加7-氮杂吲哚(aa；5.0g，0.042mol)。在室温下1h后，所得混合物冷却至0℃并滴加氯-氧代-乙酸乙酯(28.9g，0.212mol)于DCM(20ml)中的溶液1h。在相同温度下搅拌30min后，使反应升温至室温并搅拌过夜。反应冷却至0℃并滴加乙醇(100ml)。在室温下30min后，蒸发溶剂。添加DCM(250ml)和饱和NaHCO3(300ml)，用DCM萃取水相两次，合并有机物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩以产生粗产物。用PE(20ml)洗涤粗产物，过滤并干燥滤饼以产生呈黄色固体的bb(2.1g，23％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.51(s,1H),8.77-8.69(m,2H),8.46-8.44(m,1H),7.37-7.33(m,1H),4.49-4.42(q,2H),1.48-1.43(t,3H)；MS:219.0(M+1)+。
步骤B：(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酸乙酯(cc)。在室温下向三乙基硅烷(2.0g，17.2mmol)于TFA(20ml)中的混合物一次添加bb(1.0g，4.9mmol)。在55℃下16h后，去除溶剂并添加饱和NaHCO3，接着添加DCM。收集有机层，用Na2SO4干燥并浓缩以产生无需进一步纯化用于下一步骤的呈黄色固体的cc(400mg，43％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.81(s,1H),8.42-8.37(m,2H),7.45(s,1H),7.37-7.32(m,1H),4.18-4.16(q,2H),3.81(s,2H),1.28-1.24(t,3H)；MS:205.0(M+1)+。
步骤C：(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酸(dd)。在室温下搅拌cc(0.4g，2.1mmol)和LiOH·H2O(0.35g，8.4mmol)于THF/H2O(10ml，v/v＝1:1)中的混合物1h。在0℃下添加4M HCl水溶液直至pH＝5，去除溶剂并用甲醇洗涤残留物，过滤并且干燥有机层并浓缩以产生无需进一步纯化用于下一步骤的粗dd(400mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.06(s,1H),8.29-8.15(m,2H),7.45-7.44(m,1H),7.23-7.18(m,1H),3.72(s,2H)；MS:177.1(M+1)+。
通过该实施例的通用程序合成下列羧酸试剂。
(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-乙酸用于合成化合物275
(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙酸用于合成化合物276
(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-乙酸用于合成化合物261
实施例26. 2-甲基-咪唑-1-基)-乙酸的合成。按照以下方案合成标题化合物并用于按照方案1合成化合物176。
步骤A：(2-甲基-咪唑-1-基)-乙酸乙酯。向2-甲基-1H-咪唑(20.52g，250mmol)于THF(500ml)中的溶液添加K2CO3(41.46g，300mmol)。在室温下搅拌混合物0.5小时。添加溴乙酸乙酯(27.6ml，250mmol)并且在室温下搅拌混合物过夜。过滤所得混合物并且在真空中蒸发滤液。通过用PE/EtOAc(从20/1至3/1)的快速色谱柱纯化残留物以产生呈无色油的(2-甲基-咪唑-1-基)-乙酸乙酯(23.4g，56％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.93(s,1H),6.83(s,1H),4.58(s,2H),4.25(q,2H,J＝6.8),2.35(s,3H),1.29(t,3H,J＝6.8)。
步骤B：(2-甲基-咪唑-1-基)-乙酸。在室温下搅拌于H2O(100ml)、THF(150ml)和MeOH(150ml)的混合物中的(2-甲基-咪唑-1-基)-乙酸乙酯(23.4g，0.14mol)和NaOH(12g，0.3mol)的混合物3h。蒸发有机溶剂并用10％MeOH/DCM萃取所得水溶液。用浓HCl将水层酸化至pH＝4并蒸发全部溶剂。用40％MeOH/DCM萃取残留物并且在真空中蒸发溶剂以产生呈白色固体的(2-甲基-咪唑-1-基)-乙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.45(d,1H,J＝1.6),7.39(d,1H,J＝1.6),4.75(s,2H),2.48(s,3H)。
实施例27. 5-氟-吡啶-3-基氨基)-乙酸的合成。按照以下方案合成标题化合物并用于合成化合物310。
步骤A：二-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-乙酸乙酯。向3-氨基-5-氟吡啶(2.24g，20mmol)于无水DMF(30ml)中的溶液添加于甲苯(30ml)中的氧代乙酸乙酯(2.04g，40mmol)。在15℃以下滴加HCl/二噁烷(3M，6.6ml)。在50℃下搅拌反应混合物70小时并且减压去除溶剂。用饱和含水NaHCO3中和残留物至pH>8，用DCM萃取，通过用MeOH/DCM(5％)的硅胶色谱法纯化以产生二-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-乙酸乙酯(1.0g，32％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.99(s,2H),7.80(s,2H),7.18(s,2H,J＝7.2),7.02(d,2H,J＝12),5.63(m,1H),4.20(q,2H,J＝6.8),1.53(t,3H,J＝6.8)。
步骤B：(5-氟-吡啶-3-基氨基)-乙酸(盐酸盐)。在室温下，于H2气氛下搅拌二-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-乙酸乙酯(1g，3.2mmol)和Pd/C(5％，0.9g)于HCl(6N，20ml)中的混合物过夜。用20％含水NaOH将所得混合物碱化至pH>8并用醚萃取。将水相调节至pH＝4并减压蒸发至干。于20％MeOH/DCM中研磨残留固体，过滤并且在真空中蒸发滤液以产生无需进一步纯化，直接使用的(5-氟-吡啶-3-基氨基)-乙酸(盐酸盐)(0.5g，74％收率)。
实施例28.(1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸的合成。按照以下方案合成标题化合物并用于按照方案1合成化合物262。
步骤A：(1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸乙酯。通过实施例25，步骤A中提出的通用程序合成标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.42(br,1H),8.44(s,1H),8.17(d,1H,J＝6.4),7.57(d,1H,J＝6.4),7.27(m,2H),4.37(q,2H,J＝14,5.1),1.35(t,3H,J＝5.1)。
步骤B：(1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸。向(1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸乙酯(2.66g，12.2mmol)于THF(300ml)中的混合物添加NaOH(1.0g，24.2mmol)于水(20ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物2h。在真空中浓缩所得混合物以去除大部分THF。用浓HCl将水相酸化至PH＝3，然后通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥以产生所需产物(2.3g，100％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.86(br,1H),12.36(s,1H),8.42(s,1H),8.17(d,1H,J＝6.4),7.54(d,1H,J＝6.4),7.27(m,2H),4.37(q,2H,J＝14,5.1),1.35(t,3H,J＝5.1)。
实施例29.N-吡啶-4-基甲基-草氨酸乙酯的合成。按照以下方案合成标题化合物并用于按照方案1合成化合物270。
步骤A：N-吡啶-4-基甲基-草氨酸乙酯。在0℃下向4-氨基甲基吡啶(7.5g，69.4mmol)于无水THF(200ml)中的溶液添加草酰氯单乙酯(8.55ml，76.3mmol)和Et3N(14.5ml)。在相同温度下搅拌混合物3小时，然后浓缩。用饱和含水NaHCO3(100ml)稀释残留物，用EtOAc(3×45ml)萃取并且用盐水洗涤合并的萃取液，用Na2SO4干燥并过滤。蒸发有机溶剂至干以产生呈褐色油的N-吡啶-4-基甲基-草氨酸乙酯(12.6g，87％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.57m,2H),7.74(br,1H),7.22(m,2H),4.54(d,2H,J＝6.4,14.4),1.40(t,3H,J＝5.1)。
步骤B：N-吡啶-4-基甲基-草氨酸。通过实施例28，步骤B中提出的通用程序合成标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.66(s,1H),8.87(m,2H),7.93(m,2H),4.61(d,2H,J＝6)。
实施例30. 1-甲基-1H-咪唑-2-基)-氧代-乙酸的合成。按照以下方案合成标题化合物并用于按照方案1合成化合物284。
步骤A：(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-氧代-乙酸乙酯。在0℃下向1-甲基咪唑(2.65g，32.3mmol)于MeCN(30ml)中的溶液滴加草酰氯单乙酯(4.41g，32.3mmol)，接着滴加Et3N(5.8ml)。搅拌反应混合物过夜，然后过滤。将滤液蒸发至干，通过用PE/EtOAc(2/1)洗脱的快速色谱法纯化以产生纯的(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-氧代-乙酸乙酯(5.0g，85％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.31(s,1H),7.17(s,1H),4.47(q,2H,J＝6.8),4.05(s,1H),1.41(t,3H,J＝6.8)。
步骤B：(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-氧代-乙酸。通过实施例28，步骤B中提出的通用程序合成标题化合物。
实施例31.氧代-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-乙酸的合成。按照以下方案合成标题化合物并用于按照方案1合成化合物269。
通过实施例25，步骤C中提出的通用程序合成氧代-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-乙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.71(br,1H),9.53(s,1H),9.00(s,1H),8.63(d,1H,J＝6.4),8.14(d,1H,J＝6.4)。
实施例32. 4,4-二氟-环己胺的合成。按照以下方案合成标题化合物并用于全部按照方案1合成化合物331、化合物330、化合物378和化合物373。
步骤A：(4,4-二氟-环己基)-氨基甲酸叔丁酯。在0℃下向(4-氧代-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(10g，47mmol)于DCM(50ml)中的溶液滴加DAST(12.8g，80mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。用NaHCO3溶液、盐水洗涤所得混合物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用Et2O和PE使残留物再结晶为呈固体的(4,4-二氟-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(4.0g，32％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.91-6.89(d,1H),3.44-3.43(d,1H),1.99-1.74(m,6H),1.49-1.36(m,11H)。
步骤B：4,4-二氟-环己胺(盐酸盐)。搅拌(4,4-二氟-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(4.0g，17mmol)于Et2O/HCl(饱和，50ml)中的混合物3小时。通过过滤收集沉淀物并在真空中干燥以产生无需进一步纯化，直接使用的4,4-二氟-环己胺(盐酸盐)(2.0g，67％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.30(s,3H),3.19-3.18(s,1H),2.06-1.85(m,6H),1.65-1.59(m,2H)。
实施例33. 4-(1H-四唑-5-基)-苯胺的合成。按照以下方案合成标题化合物并用于通过方案1合成化合物285。
向4-氨基-苯甲腈(2.36g，20mmol)于无水DMF(20ml)中的溶液添加NaN3(1.6g，30mmol)和NH4Cl(1.6g，30mmol)并且使反应混合物回流过夜。冷却至室温后，用40ml水稀释所得混合物并用EtOAc(3×30ml)萃取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发以产生4-(1H-四唑-5-基)-苯胺(1.5g，54％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ16.26(s,1H),7.70-7.68(d,2H,J＝8.4),6.70-6.67(d,2H,J＝8.4),5.79-5.76(s,2H)。
实施例34. 4-[1,3,4]噁二唑-2-基-苯胺的合成。按照以下方案合成标题化合物并用于通过方案1合成化合物290。
步骤A：4-硝基-苯甲酸甲酯。向对硝基苯甲酸(8g，50mmol)于MeOH(100ml)中的溶液滴加浓H2SO4(10ml)。使反应混合物回流过夜，然后在真空下浓缩。将残留物溶于EtOAc(10ml)中，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩溶剂以产生无需进一步纯化，直接使用的4-硝基-苯甲酸甲酯(7.2g，84％收率)。
步骤B：4-硝基-苯甲酰肼。向4-硝基-苯甲酸甲酯(3.6g，20mmol)于MeOH(100ml)中的溶液添加水合肼(2.0g，40mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在真空下蒸发所得混合物以产生无需进一步纯化，直接使用的4-硝基-苯甲酰肼(2.9g，81％收率)。
步骤C：2-(4-硝基-苯基)-[1,3,4]噁二唑。使4-硝基-苯甲酰肼(1.8g，10mmol)于原甲酸三乙酯(30ml)中的混合物回流过夜。减压浓缩所得混合物并且用Et2O洗涤残留物以产生纯的2-(4-硝基-苯基)-[1,3,4]噁二唑(1.2g，78％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.60(s,1H),8.42-8.40(d,2H,J＝9.2),8.32-8.30(d,2H,J＝8.8)。
步骤D：4-[1,3,4]噁二唑-2-基-苯胺。在室温下，于大气压下用10％Pd/C(400mg)作为催化剂氢化2-(4-硝基-苯基)-[1,3,4]噁二唑(1.2g，6mmol)于MeOH(10ml)中的混合物过夜。过滤所得混合物。浓缩滤液并通过用PE/EtOAc(从30/1至2/1)的快速色谱法纯化以产生纯的4-[1,3,4]噁二唑-2-基-苯胺(0.8g，71％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.16(s,1H),8.25-8.23(d,2H,J＝9.2),7.97-7.95(d,2H,J＝8.8),6.09(s,2H)。
实施例35. 4-[1,2,4]噁二唑-3-基-苯胺的合成。按照以下方案合成标题化合物并用于通过方案1合成化合物291。
步骤A：N-羟基-4-硝基-苯甲脒。向4-硝基-苯甲腈(8g，55mmol)于EtOH(200ml)中的溶液添加羟胺盐酸盐(18g，200mol)和K2CO3(5.53g，400mmol)。使反应混合物回流过夜并过滤热混合物。收集滤液并在真空中浓缩以提供无需纯化，直接使用的N-羟基-4-硝基-苯甲脒(9.4g，87％收率)。
步骤B：3-(4-硝基-苯基)-[1,2,4]噁二唑。使N-羟基-4-硝基-苯甲脒(5.2g，30mmol)于原甲酸三乙酯(50ml)中的混合物回流过夜。在真空中浓缩所得混合物并用Et2O洗涤残留物以产生足够纯以直接使用的3-(4-硝基-苯基)-[1,2,4]噁二唑(4.6g，92％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.87(s,1H),8.39-8.32(m,4H)。
步骤C：4-[1,2,4]噁二唑-3-基-苯胺。在室温下，于大气压下用10％Pd/C(400mg)作为催化剂氢化3-(4-硝基-苯基)-[1,2,4]噁二唑(2.3g，16mmol)于MeOH(20ml)中的混合物过夜。过滤所得混合物。浓缩滤液并通过用PE/EtOAc(从30/1至2/1)的快速色谱法纯化以产生纯的4-[1,2,4]噁二唑-3-基-苯胺(1.5g，77％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.13(s,1H),7.68-7.66(d,2H,J＝8.4),6.69-6.67(d,2H,J＝8.4),5.95(s,2H)。
实施例36. 3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪的合成。按照以下方案合成标题化合物并用于通过方案1合成化合物202。
步骤A：4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮。在0℃下向2-氨基苯酚(5.45g，49.98mmol)、TEBA(11.4g，50.00mmol)和NaHCO3(16.8g，200.00mmol)于CHCl3(30ml)中的混合物滴加2-氯乙酰氯(8.16g，72.21mmol)于CHCl3(5ml)中的溶液。在相同温度下再搅拌反应混合物1h，然后边搅拌边加热至55℃达10小时。在真空下浓缩所得混合物，然后加50ml水。收集沉淀物，通过再结晶纯化以产生呈白色固体的4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(3.6g，48％收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ6.97-6.86(m,4H),4.55(s,2H)。
步骤B：3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪。在室温下向LAH(3.6g，94.74mmol)于THF(80ml)中的混合物滴加4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮(5.7g，38.22mmol)于THF(21ml)中的溶液。使反应混合物回流过夜。使所得混合物冷却至0℃，然后通过添加3.6ml的H2O，接着添加10.8ml 15％NaOH溶液猝灭。过滤掉沉淀物并且用EtOAc(2×50ml)萃取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以产生足够纯以直接使用的呈红色油的3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(1.5g，50％收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ6.67-6.41(m,4H),5.68(s,1H),4.11-4.07(m,2H),3.27-3.24(m,2H)。
实施例37. 3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯胺的合成。按照以下方案合成标题化合物并用于通过方案1合成化合物223。
经搅拌使3-溴-苯胺(0.83g，4.8mmol)溶于30ml无水甲苯中，并添加15ml的EtOH。然后添加Na2CO3(3.3g，31.2mmol)于水(15ml)中的溶液，接着添加4-(4,5-二甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(1.0g，4.8mmol)和Pd(PPh3)4(0.28g，0.24mmol)。边搅拌边加热反应混合物至回流过夜。使所得混合物冷却至室温，过滤并用EtOAc(3×30ml)萃取溶液。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过用PE/EtOAc(从2/1至1/3)洗脱的快速凝胶色谱法纯化残留物以产生呈白色固体的3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯胺(0.56g，67％收率)。
实施例38. 6,7-二氢-5H-[1]吡啶-6-基胺的合成。按照以下方案合成标题化合物并用于通过方案1合成化合物318。
步骤A：(3-羟甲基-吡啶-2-基)-甲醇。向吡啶-2,3-二羧酸二甲酯(35g，179mmol)于EtOH(400ml)中的溶液分次添加NaHB4(35g，921mmol)。使反应混合物回流过夜并且过滤所得混合物，并蒸发滤液以产生粗产物。通过用DCM/MeOH/Et3N(从51/1/0.2至100/1/0.5)洗脱的快速色谱法纯化残留物以产生呈褐色油的纯(3-羟甲基-吡啶-2-基)-甲醇(6g，24％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.42(d,1H,J＝4),7.74(d,1H,J＝7.6),7.27-7.22(m,1H),4.75(s,2H),4.66(s,2H),4.19(br,2H)。
步骤B：2,3-二-氯甲基-吡啶。在0℃下向(3-羟甲基-吡啶-2-基)-甲醇(5.5g，43mmol)于DCM(50ml)中的混合物添加SOCl2(5ml)。在75℃下搅拌反应2小时，然后在真空中蒸发以产生无需进一步纯化，直接使用的粗2,3-二-氯甲基-吡啶(盐酸盐)(6g，71％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ15.86(br,0.6H),8.69(d,1H),7.69-7.66(m,1H),5.05(s,2H),5.02(s,2H)。
步骤C：5,7-二氢-[1]吡啶-6,6-二羧酸二乙酯。向100ml的EtOH中分次添加Na(1.6g，68mmol)。固体溶解后，添加丙二酸二乙酯(4.94g，30.86mmol)，接着添加2,3-二-氯甲基-吡啶(盐酸盐，5.4g，30.86mol)于EtOH(100ml)中的溶液。使反应混合物回流过夜。浓缩所得混合物并用水(100ml)稀释。用EtOAc(3×30ml)萃取这样获得的混合物，并且用NaHCO3溶液、盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过用(PE/EtOAc从50/1至10/1)洗脱的快速色谱法纯化残留物以产生呈无色油的纯5,7-二氢-[1]吡啶-6,6-二羧酸二乙酯(2.9g，35％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(d,1H),7.49(d,1H),7.09-7.06(m,1H),4.25-4.20(q,4H),3.70(s,2H),3.60(s,2H),1.27(t,3H)。
步骤D：6,7-二氢-5H-[1]吡啶-6-羧酸。使5,7-二氢-[1]吡啶-6,6-二羧酸二乙酯(2g，7.6mmol)于浓HCl(200ml)中的混合物回流2小时，然后在真空中蒸发以产生无需进一步纯化，直接使用的呈黑色固体的粗6,7-二氢-5H-[1]吡啶-6-羧酸(盐酸盐)(1.6g，100％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.64(d,1H),834(d,1H),7.76(m,1H),3.55-3.28(m,5H)。
步骤E：(6,7-二氢-5H-[1]吡啶-6-基)-氨基甲酸叔丁酯。向粗6,7-二氢-5H-[1]吡啶-6-羧酸(盐酸盐，0.66g，3.32mmol)、Et3N(1.7g，16.6mmol)和t-BuOH(15ml)于二噁烷(15ml)中的溶液滴加DPPA(1.05g，4.32mmol)。加热反应混合物至100℃并搅拌过夜。浓缩所得混合物并溶于EtOAc(50ml)中。用NaHCO3、盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过用(PE/EtOAc 5/1)洗脱的快速色谱法纯化残留物以产生(6,7-二氢-5H-[1]吡啶-6-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.35g，35％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.28(d,1H),7.56(d,1H),7.23(d,1H),7.11(q,1H),4.24(m,1H),3.19-3.10(m,2H),2.86-2.75(m,2H),1.39(s,9H)。
步骤F：6,7-二氢-5H-[1]吡啶-6-基胺。在室温下搅拌(6,7-二氢-5H-[1]吡啶-6-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.85mmol)于HCl/Et2O(3M，5ml)中的混合物过夜，然后在真空中蒸发以产生呈固体的6,7-二氢-5H-[1]吡啶-6-基胺(盐酸盐)(0.16g，100％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.65(d,1H),8.36(m,1H),7.783(m,1H),3.66-3.26(m,5H)。
实施例39. 2-(1H-吲哚-3-基)-丙酸的合成。按照以下方案合成标题化合物并用于通过方案1合成化合物283。
步骤A：(1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯。在室温下向(1H-吲哚-3-基)-乙酸(5.0g，28.6mmol)于EtOH(50ml)中的溶液滴加SOCl2(6.1g，51.4mmol)。使反应混合物回流过夜。使溶液冷却至室温并去除溶剂以产生呈褐色固体的(1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯(5.5g，95％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10(s,1H),7.63-7.61(d,1H,J＝8Hz),7.34-7.32(d,1H,J＝8Hz),7.21-7.11(m,3H),4.19-4.14(q,2H,J＝7.2Hz),3.76(s,2H),1.28-1.24(t,2H,J＝7.2)；MS:204.1(M+1)+。
步骤B：3-乙氧基羰基甲基-吲哚-1-羧酸甲酯。在-4℃下向(1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯(5.5g，27.1mmol)和TBAI(0.08g，0.2mmol)于30％NaOH(80ml)和DCM(80ml)的混合物中的溶液添加氯甲酸甲酯(3.8g，40.6mmol)达15分钟。在0℃下搅拌反应2h。分离两层混合物并且用DCM萃取水层一次。用盐水洗涤合并的DCM层并在真空中浓缩，通过用PE/EtOAc(从20/1至15/1)洗脱的快速色谱法纯化以产生呈固体的3-乙氧基羰基甲基-吲哚-1-羧酸甲酯(5.0g，71％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.18-8.16(m,1H),7.60-7.53(m,2H),7.37-7.25(m,2H),4.20-4.15(q,2H,J＝6.8),4.02(s,3H),3.70(s,2H),1.28-1.24(t,2H,J＝7.2Hz)；MS:262.1(M+1)+。
步骤C：3-(1-乙氧基羰基-乙基)-吲哚-1-羧酸甲酯。在-78℃下，于N2下向3-乙氧基羰基甲基-吲哚-1-羧酸甲酯(2.0g，7.7mmol)于无水THF(10ml)中的溶液滴加LDA(15ml，于THF中，11.5mmol)达30min。然后在-78℃下再搅拌溶液1h，在-78℃下滴加碘甲烷(1.6g，11.5mmol)于无水THF(5ml)中的溶液。在-78℃下搅拌1.5h后，在室温下用饱和NH4Cl溶液终止反应，用EtOAc(2×30ml)萃取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用PE/EtOAc(20/1)洗脱的快速色谱法纯化残留物以产生呈白色固体的3-(1-乙氧基羰基-乙基)-吲哚-1-羧酸甲酯(0.4g，19％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.18-8.17(m,1H),7.62-7.55(m,2H0,7.36-7.24(m,2H),4.18-4.11(m,2H),4.03(s,3H),3.96-3.91(m,1H),1.61-1.59(d,3H),1.24-1.20(t,2H,J＝7.2)；MS:276.1(M+1)+。
步骤D：2-(1H-吲哚-3-基)-丙酸。在室温下向3-(1-乙氧基羰基-乙基)-吲哚-1-羧酸甲酯(400mg，1.45mmol)于甲醇(40ml)中的溶液添加KOH(575mg，8.7mmol)于水(10ml)中的溶液。在70℃下搅拌混合物1h并浓缩。用含水HCl(1M)将残留的油调节至pH＝1并过滤掉沉淀物。用EtOAc(2×，30ml)萃取水相并且用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以产生呈透明油的2-(1H-吲哚-3-基)-丙酸(250mg，89％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.12(s,1H),10.93(s,1H),7.56-7.55(d,1H,J＝7.6Hz),7.35-7.33(d,1H,J＝8.0),7.21-7.20(d,1H,J＝2.4Hz),7.08-7.05(t,1H,J＝6.8,J＝8.0),6.99-6.95(t,1H,J＝7.2,J＝7.6),3.87-3.85(m,1H),1.47-1.45(d,3H,J＝7.2)；MS:190.1(M+1)+。
实施例40.吲哚-1-基-乙酸的合成。按照以下方案合成标题化合物并用于通过方案1合成化合物271。
步骤A：吲哚-1-基-乙酸叔丁酯。除用吲哚代替醇外，通过通用程序19(步骤A)合成吲哚-1-基-乙酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.631(d,1H,J＝8),7.25-7.21(m,2H),7.13-7.08(m,2H),6.55(d,1H,J＝3.2),4.74(s,2H),1.43(s,9H)。
步骤B：吲哚-1-基-乙酸。向吲哚-1-基乙酸叔丁酯(2g，8.6mmol)于MeOH(12ml)中的搅拌溶液添加KOH(4g，71.4mmol)和水(0.4ml)。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后用水(100ml)稀释。用Et2O(25ml)萃取所得混合物并且丢弃有机层。用HCl(6N)将水相酸化至pH 3-4并用Et2O(3×15ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩以生成无需进一步纯化，直接使用的吲哚-1-基乙酸(1.2g，79.7％收率)。
实施例41.苯磺酰氨基-乙酸的合成。按照以下方案合成标题化合物并用于通过方案1合成化合物10、化合物28和化合物29。
加热甘氨酸(7.51g，100mmol)和苯磺酰氯(12.9ml，100mmol)于NaOH溶液(1M，272ml，272mmol)中的混合物至70℃达2小时。使所得混合物冷却至5，然后调剂至pH＝6.5。通过过滤收集沉淀物并且在真空中干燥以产生纯的苯磺酰氨基-乙酸(10.5g，48％收率)。1H NMR(300MHz,H2O):δ7.78(d,2H,),7.62-7.53(m,3H),3.69(s,2H)。
实施例42.(4-氰基-苯基氨基)-乙酸的合成。按照以下方案合成标题化合物并用于通过方案1合成化合物227和化合物228。
使4-氨基-苯甲腈(1.0g，8.5mmol)和氯-乙酸(1.6g，16.9mmol)于水(30ml)中的悬浮液回流4h。使所得混合物冷却至室温。通过过滤收集沉淀物并且用EtOAc洗涤以产生呈白色固体的纯(4-氰基-苯基氨基)-乙酸(300mg，20％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.73(s,1H),7.47-7.45(d,2H,J＝8.8Hz),6.92(m,1H),6.65-6.63(d,2H,J＝8.8),3.91-3.89(d,2H,J＝6.0)；MS:177.1(M+1)+。
实施例43.[1,2,3]三唑-1-基-乙酸的合成。按照以下方案合成标题化合物并用于通过方案1合成化合物329。
步骤A：[1,2,3]三唑-1-基-乙酸苄酯。在室温下搅拌1H-[1,2,3]三唑(2.07g，30mmol)、CbzCl(6.9g，30mmol)和DIEA(5.1ml，30mmol)于DCM(40ml)中的混合物过夜。添加150ml的Et2O。过滤掉沉淀物并浓缩滤液。通过用DCM/PE(19/1)洗脱的快速色谱柱纯化残留物以产生纯的[1,2,3]三唑-1-基-乙酸苄酯(1g，32％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.16(s,1H),7.77(s,1H),7.40-7.35(m,5H),5.54-5.50(s,2H),5.29-5.10(d,2H)。
步骤B：[1,2,3]三唑-1-基-乙酸。在50psi压力下用PdOH/C(20％，92mg)作为催化剂氢化[1,2,3]三唑-1-基-乙酸苄酯(1g，4.6mmol)于MeOH中的混合物过夜。过滤掉催化剂并在真空下浓缩溶剂以产生无需进一步纯化，直接使用的呈固体的粗[1,2,3]三唑-1-基-乙酸(560mg，95％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.37(s,1H),8.13-8.11(m,1H),7.77-7.74(d,1H),5.31-5.23(d,2H)。
实施例44.苯并三唑-1-基-乙酸的合成。按照以下方案合成标题化合物并用于通过方案1合成化合物205、化合物5、化合物157和化合物151。
向氯乙酸(2.37g，25mmol)和NaOH(2.0g，50mmol)于H2O中的溶液一次添加苯并三唑(3.0g，25mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后加热至回流2小时。使所得混合物冷却至0℃，用HCl(0.5M)调节至pH＝3。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并在真空中干燥以产生足够纯以直接使用的苯并三唑-1-基-乙酸(3.1g，70％收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.02(d,2H,J＝8.1),7.74(d,1H,J＝8.1),7.50-7.36(m,2H),5.35(s,3H)。
实施例45.化合物386的合成。
步骤A：(R)-N-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰胺。在0℃下向D-扁桃酸(34g，223.68mmol)于DMF(200ml)中的搅拌溶液添加HOBT(45.2g，335.5mmol)、EDCI(68.4g，357.9mmol)。缓慢添加环己胺(88g，894.7mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在5℃以下向反应混合物加水(500ml)。用乙酸乙酯(2×1.5L)萃取所得混合物并且用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过柱色谱法纯化残留物以产生(R)-N-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰胺(38g，73.1％收率，ee％＝100％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.69-7.67(m,1H),7.40-7.25(m，5H),6.07-6.05(m,1H),4.87-4.86(m,1H),3.32(s,1H),1.67-1.53(m,5H),1.26-1.21(m,5H)；MS:234.2(M+1)+。
步骤B：(R)-甲磺酸环己基氨甲酰基-苯基-甲酯。在0℃下向(R)-N-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰胺(38g，163mmol)于吡啶(100ml)中的溶液滴加MsCl(20.5g，179mmol)。在相同温度下再搅拌反应混合物1.5小时，然后在真空下浓缩。将残留物溶于EtOAc(200ml)中，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中蒸发溶剂以产生无需进一步纯化，直接使用的(R)-甲磺酸环己基氨甲酰基-苯基-甲酯(20g，39.4％收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.30-8.28(m,1H),7.54-7.36(m，5H),5.87(s,1H),3.54(s,1H),3.18(s,3H),1.76-1.52(m,5H),1.26-1.09(m,5H)；MS:312.1(M+1)+。
步骤C：(S)-N-环己基-2-(3-氟-苯基氨基)-2-苯基-乙酰胺。加热(R)-甲磺酸环己基氨甲酰基-苯基-甲酯(20g，64.3mmol)、DIEA(24.8g，192.9mmol)和3-氟-苯胺(7.13g，64.3mmol)于DMF(80ml)中的混合物至80℃达4小时。使所得混合物冷却至室温并加水(150ml)。用EtOAc(2×200ml)萃取该混合物。用水、盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中蒸发溶剂。通过用DCM/MeOH(从20/1至1/1)洗脱的快速色谱柱纯化残留物以产生(S)-N-环己基-2-(3-氟-苯基氨基)-2-苯基-乙酰胺(6g，28.6％收率，ee％＝100％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.27-8.13(m,1H),7.51-7.00(m,6H),6.50-6.27(m,3H),4.98(s,1H),3.55(s,1H),1.76-1.50(m,5H),1.27-1.03(m,5H)；MS:327.1(M+1)+。
步骤D：化合物386。在0℃下向(S)-N-环己基-2-(3-氟-苯基氨基)-2-苯基-乙酰胺(120mg。0.37mmol)和NaHCO3(154mg，1.84mmol)于THF(6ml)中的混合物滴加2-(噻吩-2-基)乙酰氯(236mg，1.48mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。加水(20ml)并且用DCM(3×10ml)萃取所得混合物。用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过制备HPLC纯化残留物以产生所需产物(35mg，21％收率，ee％＝99％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.03-8.00(d,1H),7.35-7.33(d,1H),7.14-6.72(m,10H),6.07(s,1H),3.59-3.56(m,3H),1.70-1.55(m,5H),1.30-0.97(m,5H)；MS:451.2(M+1)+。
实施例46：化合物387-389的制备。
步骤A：[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-邻甲苯基-乙腈。通过与实施例7，步骤A中描述的相似程序合成[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-邻甲苯基-乙腈。
步骤B：[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-邻甲苯基-乙酸。通过与实施例7，步骤B中描述的相似程序合成[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-邻甲苯基-乙酸。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.34-7.31(m,2H),7.08-7.01(m,3H),9.94-6.85(m,2H),4.10(s,1H),3.80-3.64(m,2H),3.61-3.60(m,1H),2.31(s,1H)。
步骤C：N-环己基-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-2-邻甲苯基-乙酰胺。通过与实施例7，步骤C中描述的相似程序合成N-环己基-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-2-邻甲苯基-乙酰胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.84-7.8 2(d,1H,J＝10.8),7.41-7.40(d,1H,J＝1.2),7.30-7.27(m,3H),6.95-6.92(m,2H),4.32-4.30(d,1H,J＝8.7),3.85-3.82(m,2H),3.61-3.58(m,1H),2.88-2.85(m,1H),2.26(s,3H),1.77-1.52(m,5H),1.30-1.10(m,5H)。
步骤D：化合物387。
向N-环己基-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-2-邻甲苯基-乙酰胺(170mg，0.5mmol)于二噁烷(5ml)中的混合物添加NaHCO3(294mg，3.5mmol)和氯甲酸苯酯(156mg，1mmol)。使反应混合物回流过夜，然后在冷却至室温后用水(20ml)猝灭。用DCM(3×15ml)萃取所得混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中蒸发溶剂。通过TLC(PE/EtOAc＝8/1)纯化残留物以产生所需产物(133mg，66％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.10-8.08(d,1H,J＝7.2),7.46-7.43(m,2H),7.30-7.20(m,5H),7.15-7.10(m,H),6.65-6.63(m,1H),5.97-5.92(m,2H),4.92-4.56(m,2H),3.44-3.34(m,1H),2.11-2.03(m,3H),1.78-1.54(m,5H),1.30-1.56(m,5H)；MS:463.2(M+1)+。
步骤E：化合物388。
在室温下搅拌N-环己基-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-2-邻甲苯基-乙酰胺(100mg，0.29mmol)和异氰酸根合甲基-苯(69.6mg，0.58mmol)于DMF(2ml)中的混合物过夜。通过过滤收集沉淀物并且用醚洗涤以产生呈白色固体的所需产物(63mg，46.8％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.80(d,1H),7.26-7.07(m,10H),6.76-6.67(m,2H),6.40(d,1H),6.01(s,1H),4.80(d,1H),4.45(d,1H),4.40(m,1H),4.20(m,1H),3.58(m,1H),2.18(s,3H),1.75-1.52(m,5H),1.27-0.98(m,5H)；MS:476.2(M+1)+。
步骤F：化合物389。
加热N-环己基-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-2-邻甲苯基-乙酰胺(86mg，0.25mmol)、(3-甲基-吡啶-4-基)-氨基甲酸苯酯(114mg，0.5mmol)和DMAP(39mg，0.32mmol)于MeCN(4ml)中的混合物至60达10min，然后冷却至室温。通过过滤收集沉淀物以产生纯产物(52mg，43％收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.19-8.03(m,4H),7.65(d,1H,J＝5.7Hz),7.32(dd,1H,J＝4.7,1.4),7.24-7.15(m,4H),6.85-6.82(m,2H),5.99(s,1H),5.16(d,1H,J＝17.1),4.57(d,1H,J＝16.8),3.64-3.61(m,1H),2.30(s,3H),1.84(s,3H),1.79-1.52(m,5H),1.29-1.04(m,5H)；MS:477.2(M+1)+。
通过与实施例46中描述的相似程序合成下列化合物。
化合物390
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.22-8.00(d,1H,J＝7.2),7.35-7.31(m,5H),7.26-7.05(m,5H),6.60(s,1H),5.89-5.82(m,2H),5.27-5.16(m,2H),4.77-4.30(m,2H),3.64-3.61(m,1H),2.03-1.96(m,3H,J＝27.2),1.76-1.53(m,5H),1.29-1.10(m,5H)；MS:477.2(M+1)+。
化合物391
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30-6.88(m,14H),6.02(s,1H),5.34(d,1H),5.19(m,2H),3.86(m,1H),2.35(s,3H),1.93-1.25(m,5H),1.13-0.91(m,5H)；MS:457.2(M+1)+。
化合物392
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02(d,1H),7.40-7.33(m,4H),7.23-7.00(m,8H),6.89-6.81(m,2H),6.06(s,1H),2.45(s,3H),1.74-1.52(m,5H),1.29-0.98(m,5H)；MS:443.2(M+1)+。
实施例47：化合物393的制备
步骤A：N-(3-氟-苯基)-C-苯基-甲磺酰胺。在0℃下向3-氟-苯胺(1.15g，10.4mmol)和TEA(1.6g，31.2mmol)于DCM(10ml)中的溶液滴加苯基-甲磺酰氯(1g，7mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，浓缩并通过色谱法纯化以获得所需产物(1g，36％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.39-7.23(m,6H),6.94-6.82(m,3H),6.61(brs,1H),4.35(s,2H)。
步骤B：N-环己基-2-羟基-2-邻甲苯基-乙酰胺。在0℃下向羟基-邻甲苯基-乙酸(500mg，3mmol)于DMF(5ml)中的搅拌溶液添加HOBt(610mg，4.5mmol)、EDCI(922mg，4.8mmol)。缓慢添加环己胺(1.2g，12mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后倒入20ml冰水中。通过过滤收集沉淀物，干燥并用醚研磨以获得所需产物(300mg，40％收率)。
步骤C：化合物393
在0℃下向三苯基膦(110mg，0.42mmol)于THF(6ml)中的溶液滴加DIAD(85mg，0.42mmol)。在浆料形成后，添加N-环己基-2-羟基-2-邻甲苯基-乙酰胺(111mg，0.42mmol)于THF(2ml)中的溶液，接着添加N-(3-氟-苯基)-C-苯基-甲磺酰胺(62mg，0.42mmol)于THF(2ml)中的溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。浓缩所得混合物并通过色谱法纯化以获得所需产物(65mg，31％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38-7.05(m,10H),6.89-6.85(m,2H),6.70(d,1H),6.28(s,1H),5.26(d,1H),4.90(d,1H),4.42(d,1H),3.89(m,1H),2.49(s,3H),2.04-1.55(m,5H),1.42-1.03(m,5H)；MS:495.2(M+1)+。
实施例48.IDH1R132H抑制剂的体外测定
如下在标准384孔板中，于76μl体积的测定缓冲液(150mM NaCl、10mM MgCl2、20mMTris pH 7.5、0.03％牛血清白蛋白)中进行测定：向25ul底物混合物(8uM NADPH、2mM aKG)中，添加1μl于DMSO中的试验化合物。简单离心所述板，然后添加25μl酶混合物(0.2μg/mlIDH1R132H)，接着简单离心并且以100RPM振荡。在室温下培育反应物50分钟，然后添加25μl检测混合物(30μM刃天青，36μg/ml)并在室温下进一步培育混合物5分钟。在Ex544Em590c/o590下，通过荧光光谱法检测刃天青向试卤灵(resorufin)的转化。
在这次测定中试验了表1中列出的式I化合物和表2中列出的化合物并且在以下表4A和4B中列出了结果。如表4A和4B中所使用，“A”指对IDH1 R132H的IC50≤0.1μM的抑制活性；“B”指对IDH1 R132H的IC50在0.1μM和1μM之间的抑制活性；“C”指对IDH1 R132H的IC50在1μM和10μM之间的抑制活性；“D”指对IDH1 R132H的IC50在10μM和100μM之间的抑制活性；“E”指对IDH1 R132H的IC50≥100μM的抑制活性。
表4A.式I化合物的IDH1R132H抑制
表4B.本发明的代表性化合物的IDH1R132H抑制
实施例49.IDH1R132H抑制剂的细胞测定。使细胞(HT1080或U87MG)在T125烧瓶中，于含有10％FBS、1×青霉素/链霉素和500ug/mL G418(仅在U87MG细胞中存在)的DMEM中生长。用胰蛋白酶收获细胞并且按5000个细胞/孔的密度接种至96孔白色底板中，于100ul/孔的具有10％FBS的DMEM中。无细胞置于柱1和12中。在37℃下，于5％CO2中培育细胞过夜。次日使试验化合物达到2×最终浓度并向每个细胞孔添加100ul。DMSO的最终浓度为0.2％并将DMSO对照孔置于G行。然后将板置于培养箱中48小时。在48小时时，从每个孔去除100ul培养基并通过LC-MS分析2-HG浓度。再将细胞板放回培养箱中24小时。在添加化合物后第72小时时，解冻10mL/板的Promega Cell Titer Glo试剂并混合。将细胞板移出培养箱并使其平衡至室温。然后向每个孔的培养基中添加100ul的Promega Cell Titer Glo试剂。然后将细胞板置于定轨振荡器上10分钟，然后使其在室温下静置20分钟。然后读取板上的发光情况，积分时间为500ms。
以下表5A(HT1080细胞)和5B(U87MG细胞)中列出了本发明各种化合物对这两种细胞系中2-HG生成抑制的IC50(与对照相比，试验化合物使2HG生成减少50％的浓度)。如表5A和5B中所使用，“A”指抑制2-HG生成的IC50≤0.25μM；“B”指抑制2-HG生成的IC50在0.25μM和1μM之间；“C”指抑制2-HG生成的IC50在1μM和5μM之间；“D”指抑制2-HG生成的IC50≥5μM。
表5A.对HT1080细胞中2-HG生成的抑制。
表5B.对U87MG细胞中2-HG生成的抑制

Claims (15)

1.一种式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为在单个碳原子上经1-2个氟任选取代的C4-C7单环或双环环烷基，其中“环烷基”是指饱和的单环或双环烃环；
R3选自3-氟苯基、3-甲基苯基、3-氯苯基和噻吩-2-基甲基；
R4选自饱和杂环基、-CH2-杂环基、-CH2-杂芳基、苄基、-CH(R11)-N(R11)-杂芳基、-CH(R11)-N(R11)-苯基、-CH(R11)-N(R11)-杂环基、-CH(R11)-N(R11)-C(O)CH3和-CH2-O-杂芳基，其中每个R11独立地选自氢和甲基；并且每个饱和杂环基、杂环基、苯基、苄基和杂芳基经任选取代；并且
R10选自甲基、氟、氯和溴，其中：
当R1为环戊基或环己基，并且R3为噻吩-2-基甲基时，则R4不同于噻吩-2-基甲基、1H-苯并咪唑-1-基甲基、1H-吲哚-3-基甲基或1H-苯并三唑-1-基甲基；
当R1为环戊基，R10为甲基并且R3为3-氟苯基时，则R4不同于噻吩-2-基甲基或1H-苯并三唑-1-基甲基；
当R1为环戊基，R10为氟并且R3为3-甲基苯基时，则R4不同于噻吩-2-基甲基或1H-苯并三唑-1-基甲基；以及
当R1为环戊基，R10为氟并且R3为3-氟苯基时，则R4不同于噻吩-2-基甲基；以及其中
“经任选取代”是指氢原子任选经另一部分置换，其中取代基选自烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、烯基、炔基、环烯基、杂环烯基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、SO3H、亚甲二氧基、亚乙基二氧基、氧代基、硫代基、亚氨基、S(O)n烷基、S(O)n芳基、S(O)n杂芳基、S(O)n杂环基、胺基、酯基、酰胺基、磺酰胺基，其中n为0-2；
“杂芳基”是指单环或双环的完全芳香族环系，其中，若为单环具有1-3个杂原子，若为双环含有1-6个杂原子，所述的杂原子独立地选自O、N或S；
“杂环基”是指完全或部分饱和的单环、双环或三环环结构，所述环结构并非完全为芳香族的并且在一个或多个环中包括一至四个独立地选自O、N和S的杂原子。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述酯基选自羧酸酯基、硫酸酯基和磷酸酯基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为3-氟苯基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自环己基、环戊基、环庚基、3,3-二氟环丁基、4,4,-二氟环己基和二环[2.2.1]庚烷基；并且
R4选自1,2,3,4-四氢喹啉-1-基、1-乙氧基羰基哌啶-2-基、1-乙氧基羰基吡咯烷-2-基、1H-苯并咪唑-1-基甲基、1H-吲唑-3-基甲基、吲哚啉-1-基甲基、1H-吲哚-3-基甲基、1H-吲哚-5-基甲基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基甲基、1-甲氧基羰基哌啶-2-基、1-甲氧基羰基吡咯烷-2-基、2-氟吡啶-3-基氨基甲基、2-甲氧基苯基氨基甲基、2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基甲基、2-甲基咪唑-1-基甲基、3-氰基苯基氨基甲基、3-氟吡啶-2-基氨基甲基、3-甲氧基苯基氨基甲基、4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基氨基甲基、4-(二甲基氨基羰酰氧基)苯基甲基、4,5-二氯咪唑-1-基甲基、4-氰基苯基氨基甲基、4-氟苯基氨基甲基、4-氟吡啶-2-基氨基甲基、4-羟苯基甲基、4-甲氧基羰基吗啉-3-基、4-甲氧基羰基哌嗪-1-基甲基、4-甲氧基苯基氨基甲基、4-甲基羰酰氧基苯基甲基、5-氟吡啶-2-氨基甲基、5-氟吡啶-2-氧基甲基、6-氟吡啶-3-基氨基甲基、苯并吗啉-4-基甲基、甲基苯基氨基甲基、苯基氨基甲基、吡啶-2-氧基甲基、吡啶-2-基氨基甲基、吡啶-3-氧基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、噻唑-4-基甲基和噻吩-2-基甲基。
5.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自环己基、环戊基、环庚基、3,3-二氟环丁基、4,4,-二氟环己基和二环[2.2.1]庚烷基；并且
R4选自1,2,3,4-四氢喹啉-1-基、1-乙氧基羰基哌啶-2-基、1-乙氧基羰基吡咯烷-2-基、1H-苯并咪唑-1-基甲基、1H-吲唑-3-基甲基、吲哚啉-1-基甲基、1H-吲哚-3-基甲基、1H-吲哚-5-基甲基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基甲基、1-甲氧基羰基哌啶-2-基、1-甲氧基羰基吡咯烷-2-基、2-氟吡啶-3-基氨基甲基、2-甲氧基苯基氨基甲基、2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基甲基、2-甲基咪唑-1-基甲基、3-氰基苯基氨基甲基、3-氟吡啶-2-基氨基甲基、3-甲氧基苯基氨基甲基、4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基氨基甲基、4-(二甲基氨基羰酰氧基)苯基甲基、4,5-二氯咪唑-1-基甲基、4-氰基苯基氨基甲基、4-氟苯基氨基甲基、4-氟吡啶-2-基氨基甲基、4-羟苯基甲基、4-甲氧基羰基吗啉-3-基、4-甲氧基羰基哌嗪-1-基甲基、4-甲氧基苯基氨基甲基、4-甲基羰酰氧基苯基甲基、5-氟吡啶-2-氨基甲基、5-氟吡啶-2-氧基甲基、6-氟吡啶-3-基氨基甲基、苯并吗啉-4-基甲基、甲基苯基氨基甲基、苯基氨基甲基、吡啶-2-氧基甲基、吡啶-2-基氨基甲基、吡啶-3-氧基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、噻唑-4-基甲基和噻吩-2-基甲基。
6.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自；
。
7.一种式II的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在受试者中治疗具有R132XIDH1突变的癌症的药物中的应用：
其中：
R1为在单个碳原子上经1-2个氟任选取代的C4-C7单环或双环环烷基，其中“环烷基”是指饱和的单环或双环烃环；
R3选自3-氟苯基、3-甲基苯基、3-氯苯基和噻吩-2-基甲基；
R4选自饱和杂环基、-CH2-杂环基、-CH2-杂芳基、苄基、-CH(R11)-N(R11)-杂芳基、-CH(R11)-N(R11)-苯基、-CH(R11)-N(R11)-杂环基、-CH(R11)-N(R11)-C(O)CH3和-CH2-O-杂芳基，其中每个R11独立地选自氢和甲基；并且每个饱和杂环基、杂环基、苯基、苄基和杂芳基经任选取代；并且
R10选自甲基、氟、氯和溴，其中：
当R1为环戊基或环己基，并且R3为噻吩-2-基甲基时，则R4不同于噻吩-2-基甲基、1H-苯并咪唑-1-基甲基、1H-吲哚-3-基甲基或1H-苯并三唑-1-基甲基；
当R1为环戊基，R10为甲基并且R3为3-氟苯基时，则R4不同于噻吩-2-基甲基或1H-苯并三唑-1-基甲基；
当R1为环戊基，R10为氟并且R3为3-甲基苯基时，则R4不同于噻吩-2-基甲基或1H-苯并三唑-1-基甲基；以及
当R1为环戊基，R10为氟并且R3为3-氟苯基时，则R4不同于噻吩-2-基甲基；以及其中
“经任选取代”是指氢原子任选经另一部分置换，其中取代基选自烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、烯基、炔基、环烯基、杂环烯基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、SO3H、亚甲二氧基、亚乙基二氧基、氧代基、硫代基、亚氨基、S(O)n烷基、S(O)n芳基、S(O)n杂芳基、S(O)n杂环基、胺基、酯基、酰胺基、磺酰胺基，其中n为0-2；
“杂芳基”是指单环或双环的完全芳香族环系，其中，若为单环具有1-3个杂原子，若为双环含有1-6个杂原子，所述的杂原子独立地选自O、N或S；
“杂环基”是指完全或部分饱和的单环、双环或三环环结构，所述环结构并非完全为芳香族的并且在一个或多个环中包括一至四个独立地选自O、N和S的杂原子。
8.根据权利要求7所述的应用，其中R1选自环己基、环戊基、环庚基、3,3-二氟环丁基、4,4,-二氟环己基、二环[2.2.1]庚烷基。
9.根据权利要求7或8所述的应用，其中所述R132X 1DH1突变是一种R132H 1DH1突变。
10.根据权利要求7或8所述的应用，其中所述R132X 1DH1突变是一种R132C 1DH1突变。
11.根据权利要求7或8所述的应用，其中在体外评估来自受试者的样品的更高水平的2HG的存在。
12.根据权利要求7或8所述的应用，其中癌症治疗的功效包括在治疗期间在体外监测来自受试者的样品中的2HG的水平。
13.根据权利要求7或8所述的应用，其中癌症治疗的功效包括在治疗结束后在体外监测来自受试者的样品中的2HG的水平。
14.根据权利要求7或8所述的应用，其中所述酯基选自羧酸酯基、硫酸酯基和磷酸酯基。
15.一种包含权利要求1-6中任一项的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
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