ES2688084T3

ES2688084T3 - Derivados de triazol condensados como inhibidores de fosfodiesterasa 10A

Info

Publication number: ES2688084T3
Application number: ES15730261.3T
Authority: ES
Inventors: Rafal Moszczynski-Petkowski; Lukasz Bojarski; Maciej Wieczorek; Jakub MAJER; Sylwia JANOWSKA; Mikolaj MATLOKA; Malgorzata BORKOWSKA; Filip Stefaniak; Monika Lamparska-Przybysz; Krzysztof DUBIEL
Original assignee: Celon Pharma SA
Current assignee: Celon Pharma SA
Priority date: 2014-05-19
Filing date: 2015-05-14
Publication date: 2018-10-30
Anticipated expiration: 2035-05-14
Also published as: WO2015177688A1; HRP20181027T1; SI3145930T1; EA030330B1; US10138245B2; CN106459060A; HUE039847T2; MX367647B; CN106459060B; CA2946258C; AU2015263013A1; PT3145930T; AU2015263013B2; MX2016015180A; EA030330B9; KR20170005860A; DK3145930T3; EP3145930B1; PL408251A1; KR102404650B1

Abstract

Un compuesto de fórmula general (I)**Fórmula** en la que: uno de X1 y X2 representa N, y el otro de X1 y X2 representa -C(CH3); A representa un arilo o heteroarilo sin sustituir o sustituido de 5, 6 o 10 miembros, siendo el sustituyente de dicho arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, CN, y -O-alquilo C1-C4; B se selecciona del grupo que consiste en los restos B1 y B2:**Fórmula** R representa H o alquilo C1-C3; uno de Z1, Z 20 2 y Z3 representa -CR1-, y los otros de Z1, Z2 y Z3 representan -CH-; o uno de Z1, Z2 y Z3 representa N, uno de Z1, Z2 y Z3 representa -CH-, y uno de Z1, Z2 y Z3 representa -CR1-; R1 representa H, un átomo de halógeno, CN, o heterocicloalquilo; n es 0 o 1; y sales de adición de ácidos del mismo.

Description

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DESCRIPCION

Derivados de triazol condensados como inhibidores de fosfodiesterasa 10A Campo técnico.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos, derivados de triazol fusionados que muestran la capacidad de inhibición de fosfodiesterasa 10A (PDE10A), composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como medicamentos. Los compuestos pueden encontrar uso en medicina, en particular en el tratamiento de enfermedades y trastornos psicóticos.

Antecedentes de la técnica

La fosfodiesterasa 10A es una enzima de la familia de fosfodiesterasas con localización específica de expresión predominantemente en el cerebro en el cuerpo estriado, la parte de los ganglios basales que tiene diversas funciones implicadas en el control del movimiento motor, procesos cognitivos, emociones y aprendizaje. Sobre la base de la evidencia actualmente disponible, se cree que esta enzima desempeña un papel en la regulación de la respuesta a estímulos externos y en algunos aspectos de las funciones cognitivas. El estado actual del conocimiento de la actividad de PDE10 permite creer que los compuestos que presentan la capacidad de inhibición de PDE10A pueden tener efectos ventajosos en la disfunción del sistema de ganglios basales, incluyendo trastornos psicóticos, neurológicos y de las funciones cognitivas, tal como, por ejemplo, psicosis, incluyendo psicosis en esquizofrenia, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, adicciones y trastornos obsesivo-compulsivos.

También hay informes de expresión de PDE10 mejorada en células de cáncer colorrectal. También se describe la actividad proapoptótica de los inhibidores de PDE10 contra líneas celulares derivadas de tumores colorrectales caracterizadas por una expresión mejorada de genes dependientes del promotor TCF/Lef. Esto permite creer que los compuestos que presentan la capacidad de inhibición de PDE10A podrían tener efectos ventajosos en el tratamiento de cánceres de colon y recto.

En el documento WO2013/003298 se divulgan como inhibidores de fosfodiesterasa 10A los compuestos basados en el núcleo de imidazo[1,2-a]piridina de la siguiente fórmula general, en la que X representa N o CR7, en la que R7 puede ser un grupo heteroaromático bicíclico que contiene de 2 a 4 átomos de nitrógeno.

imagen1

En el documento US8.410.117 se divulgan como inhibidores de la fosfodiesterasa 10A los compuestos basados en el núcleo de imidazo[1,2-a] piridina carbamoil-sustituido de la siguiente fórmula

imagen2

Se divulgan varios inhibidores de PDE10A en la técnica. Algunos de ellos se encuentran en la fase de ensayos clínicos. Sin embargo, ninguno de los inhibidores de PDE10A se ha introducido como medicamento en la práctica clínica.

Todavía existe la necesidad de buscar nuevos inhibidores de PDE10A de utilidad potencial en el tratamiento de enfermedades y trastornos neurológicos y psicóticos. Dichos compuestos se proporcionan por la presente invención.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula general (I)

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en la que:

uno de Xi y X2 representa N, y el otro de X1 y X2 representa -C(CH3);

A representa un arilo o heteroarilo sin sustituir o sustituido de 5, 6 o 10 miembros, siendo el sustituyente de dicho arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, CN, y -O-alquilo C1-C4;

B se selecciona del grupo que consiste en los restos B1 y B2

imagen4

R representa H o alquilo C1-C3;

uno de Z1, Z2 y Z3 representa -CR1-, y los otros de Z1, Z2 y Z3 representan -CH-; o

uno de Z1, Z2 y Z3 representa N, uno de Z1, Z2 y Z3 representa -CH-, y uno de Z1, Z2 y Z3 representa -CR1-;

R1 representa H, un átomo de halógeno, CN, o heterocicloalquilo; n es 0 o 1;

y sales de adición de ácidos del mismo.

Descripción detallada de la invención

De acuerdo con la invención, uno de X1 y X2 representa N, y el otro de X1 y X2 representa -C(CH3). Es decir, X1

representa N y X2 representa -C(CH3), o como alternativa, X1 representa -C(CH3) y X2 representa N.

imagen5

En una variante del resto ' en la fórmula (I) de la invención, X1 representa N, y X2 representa -

C(CH3). En tal variante dicho resto es un resto 5,7-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina y se presenta por la fórmula C1

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-rni

N-Ns^

En la segunda variante del resto 1 : en la fórmula (I) de la invención, Xi representa -C(CH3) y X2

representa N. En tal variante, dicho resto es un resto 5,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina y se presenta por la fórmula C2

imagen7

Los enlaces indicados por líneas curvas en las fórmulas de los restos B1 y B2, así como C1 y C2 indican los lugares de unión de estos restos con el resto de la molécula. Dichas líneas curvas muestran que los lados izquierdos de los restos B1 y B2 están conectados con el resto -(CH2)n- en la fórmula (I), mientras que los lados derechos de estos

-¿y

N\

restos B1 y B2 están conectados con el resto bicíclico

k'X,

V

en la fórmula (I).

En la primera variante de los compuestos de la invención, B representa el resto B1 y en tal caso, los compuestos de la invención se representan por la fórmula (I1), que es un caso específico de la fórmula (I)

imagen8

En la segunda variante de los compuestos de la invención, B representa el resto B2 y en tal caso, los compuestos de la invención se representan por la fórmula (I2), que es un caso específico de la fórmula (I)

imagen9

En esta segunda variante, cuando B representa B2, preferiblemente R1 representa H.

Un subgrupo de los compuestos de la invención, en los que B representa el resto B2 son aquellos en los que uno de Z1, Z2 y Z3 representa -CR1-, y los otros de Z1, Z2 y Z3 representan -CH-.

Preferiblemente, Z2 representa -CR1-, y Z1 y Z3 representan ambos -CH-. En tal caso, el resto B2 es un resto benzoimidazolilo representado por la fórmula B21

En una realización de B21 En otra realización de B21

R1

representa

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un átomo de halógeno, especialmente un átomo de flúor o bromo.

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En otra realización de B21, R1 representa CN.

En otra realización de B21, R1 representa heterocicloalquilo, especialmente morfolinilo o pirrolidinilo.

El segundo subgrupo de los compuestos de la invención, en los que B representa B2, son aquellos en los que uno de Z1, Z2 y Z3 representa N, uno de Z1, Z2 y Z3 representa -CH-, y uno de Z1, Z2 y Z3 representa -CR1-. Preferiblemente, R1 representa H.

Una realización de los compuestos de la invención de dicho segundo subgrupo son aquellos en los que en el resto B2, Z1 representa N, Z2 representa -CH-, y Z3 representa -CH-. En tal caso, el resto B2 es 3H-imidazo[4,5-6]piridinilo, o incluso 4-azabenzoimidazolilo, presentado por la fórmula B22

imagen11

Otra realización de los compuestos de la invención de dicho segundo subgrupo son aquellos en los que en el resto B2 Z1 representa -CH-, Z2 representa N, y Z3 representa -CH-. En tal caso, el resto B2 es 3H-imidazo[4,5-c]piridinilo, o incluso 5-azabenzoimidazolilo, presentado por la fórmula B23

R

\

imagen12

B23

La realización adicional de los compuestos de la invención de dicho segundo subgrupo son aquellos en los que en el resto B2 Z1 representa -CH-, Z2 representa -CH-, y Z3 representa N. En tal caso, el resto B2 es 1H-imidazo[4,5-

6]piridinilo, o incluso 7-azabenzoimidazolilo, presentado por la fórmula B24

imagen13

Preferiblemente, en B2, B21, B22, B23 y B24, R es H.

En otra realización, en B2, B21, B22, B23 y B24, R es alquilo C1-C3, especialmente CH3.

En una de las realizaciones de la invención, n es 0.

En otra realización de la invención, n es 1.

Una realización de los compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (I), en la que X1 representa - C(CH3), X2 representa N, B representa B21, n es 0, R representa H, y R1 representa H.

Una realización adicional de los compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (I), en la que X1 representa -C(CH3), X2 representa N, B representa B21, n es 0, R representa H, y R1 representa halógeno. Halógeno comprende flúor, cloro, bromo y yodo, especialmente bromo o flúor.

Una realización adicional de los compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (I), en la que X1 representa -C(CH3), X2 representa N, B representa B21, n es 0, R representa H, y R1 representa CN.

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Una realización adicional de los compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (I), en la que X1 representa -C(CH3), X2 representa N, B representa B21, n es 0, R representa H, y R1 representa heterocicloalquilo, especialmente morfolinilo o pirrolidinilo.

Una realización adicional de los compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (I), en la que X1 representa -C(CH3), X2 representa N, B representa B21, n es 1, R representa H, y R1 representa H.

Una realización adicional de los compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (I), en la que X1 representa -C(CH3), X2 representa N, B representa B1, y n es 0.

Una realización adicional de los compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (I), en la que X1 representa -C(CH3), X2 representa N, B representa B1, y n es 1.

Una realización adicional de los compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (I), en la que X1 representa N, X2 representa -C(CH3), B representa B1, y n es 0.

Una realización adicional de los compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (I), en la que X1 representa N, X2 representa -C(CH3), B representa B1, y n es 1.

Una realización adicional de los compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (I), en la que X1 representa N, X2 representa -C(CH3), B representa B21, n es 0, R representa alquilo C1-C3, especialmente CH3, y R1 representa H.

Una realización adicional de los compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (I), en la que X1 representa N, X2 representa -C(CH3), B representa B21, n es 0, R representa alquilo C1-C3, especialmente CH3, y R1 representa halógeno. Halógeno comprende flúor, cloro, bromo y yodo, especialmente bromo o flúor.

Una realización adicional de los compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (I), en la que X1 representa N, X2 representa -C(CH3), B representa B21, n es 0, R representa alquilo C1-C3, especialmente CH3, y R1 representa CN.

Una realización adicional de los compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (I), en la que X1 representa N, X2 representa -C(CH3), B representa B21, n es 0, R representa alquilo C1-C3, especialmente CH3, y R1 representa heterocicloalquilo, especialmente morfolinilo o pirrolidinilo.

Una realización adicional de los compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (I), en la que X1 representa N, X2 representa -C(CH3), B representa B22, n es 0, R representa alquilo C1-C3, especialmente CH3, y R1 representa H.

Una realización adicional de los compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (I), en la que X1 representa N, X2 representa -C(CH3), B representa B23, n es 0, R representa alquilo C1-C3, especialmente CH3, y R1 representa H.

Una realización adicional de los compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (I), en la que X1 representa N, X2 representa -C(CH3), B representa B24, n es 0, R representa alquilo C1-C3, especialmente CH3, y R1 representa H.

Las definiciones de los términos generales utilizados en el presente documento son las siguientes.

El término arilo o heteroarilo de 5, 6 o 10 miembros, que puede estar sin sustituir o sustituido, utilizado en la definición de A, comprende un arilo de 6 miembros (es decir, fenilo), que puede estar sin sustituir o sustituido. Heteroarilo de 5, 6 o 10 miembros comprende heteroarilos monocíclicos de 5 y 6 miembros que contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y sistemas de heteroarilo bicíclico condensado de 10 miembros, que consisten en un anillo de 5 o 6 miembros y un anillo de 6 miembros, conteniendo dichos anillos 1 o 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los heteroarilos monocíclicos de 5 miembros son en particular tiazolilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, especialmente tiazolilo, furilo y pirazolilo, los heteroarilos monocíclicos de 6 miembros son en particular piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, especialmente piridinilo y pirimidinilo, y los heteroarilos de 10 miembros son en particular benzotiazolilo y quinoxalinilo.

Los sustituyentes de arilo o heteroarilo de 5, 6 o 10 miembros sustituidos son halógeno, especialmente cloro, flúor y bromo, alquilo C1-C4, especialmente CH3, CN, y -O-alquilo C1-C4, especialmente -O-CH3.

Halógeno significa un átomo de flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).

Heterocicloalquilo en la definición de R1 comprende anillos heterocíclicos saturados de 5 y 6 miembros que

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contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, tales como, por ejemplo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, oxatiolanilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo y dioxanilo, especialmente morfolinilo y pirrolidinilo.

Las sales de adición de ácidos de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención comprenden en particular sales farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos y orgánicos que son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con los compuestos que tienen un átomo de nitrógeno básico y los métodos de su preparación se conocen bien en la técnica. Las sales con ácidos inorgánicos pueden comprender, en particular, sales de ácidos clorhídrico, bromhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico. Las sales con ácidos orgánicos pueden comprender en particular sales de ácidos metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, bencenosulfónico, naftalenosulfónico, acético, propiónico, láctico, tartárico, málico, cítrico, fumárico, maleico y benzoico. Debe entenderse que la invención incluye también sales con ácidos distintos de los farmacéuticamente aceptables, y que tales sales pueden ser útiles en particular como intermedios en los procesos de preparación, aislamiento y purificación de los compuestos de la invención.

Los compuestos específicos de la invención se seleccionan del grupo que consiste en los siguientes compuestos y sales de adición de ácido de los mismos, en particular sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos.

1) 5,7-Dimetil-2-(2-fenil-1H-benzo[d]imidazol-5-ilH1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina,

2) 2-[2-(2-Fluorofenil)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il]-5,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirazina,

3) 5,7-Dimetil-2-[2-(piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il][1,2,4]triazolo[1,5-a] pirimidina,

4) 5,8-Dimetil-2-(2-fenil-1H-benzoimidazol-5-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina,

5) 5,7-Dimetil-2-[2-(piridin-4-il)-1H-benzoimidazol-5-il][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina,

6) 2-[2-(3-Fluorofenil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-5,8-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina,

7) 2-[2-(4-Fluorofenil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-5,8-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina,

8) 5,8-Dimetil-2-[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-benzoimidazol-5-il][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina,

9) 2-(2-bencil-1 H-benzoimidazol-5-il)-5,8-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina,

10) 2-(6-Fluoro-2-fenil-1 H-benzoimidazol-5-il)-5,8-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina,

11) 2-[6-Fluoro-2-(piridin-2-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-5,8-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirazina,

12) 2-[5-(5,8-Dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]quinoxalina,

13) 2-[2-(1,3-benzotiazol-2-il)-1H-benzoimidazol-5-il]-5,8-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirazina,

14) 2-[5-(5,8-Dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]benzonitrilo,

15) 5,8-Dimetil-2-[2-(2-metilfenil)-1H-benzoimidazol-5-il][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina,

16) 2-[2-(Furan-2-il)-1H-benzoimidazol-5-il]-5,8-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina,

17) 5,8-Dimetil-2-[2-(tiofen-2-il)-1H-benzoimidazol-5-il][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina,

18) 5,8-Dimetil-2-[2-(1,3-oxazol-4-il)-1H-benzoimidazol-5-il][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina,

19) 5,8-Dimetil-2-[2-(1,3-tiazol-4-il)-1H-benzoimidazol-5-il][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina,

20) 5,8-Dimetil-2-[2-(1,3-tiazol-5-il)-1H-benzoimidazol-5-il][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina,

21) 2-[2-(6-Fluoropiridin-2-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-5,8-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirazina,

22) 2-[2-(3-Fluoropiridin-2-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-5,8-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirazina,

23) 5,8-Dimetil-2-[2-(piridazin-3-il)-1H-benzoimidazol-5-il][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina,

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24) 5,8-D¡met¡l-2-[2-(p¡raz¡n-2-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-5-¡l][1,2,4]triazolo[1,5-a]p¡raz¡na,

25) 5,8-Dimetil-2-[2-(1,3-oxazol-4-il)-1H-benzoimidazol-5-il][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina,

26) 5,8-Dimetil-2-[2-(1,3-oxazol-2-il)-1H-benzoimidazol-5-il][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina,

27) 5,8-Dimetil-2-[2-(1,2-oxazol-5-il)-1H-benzoimidazol-5-il][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina,

28) 5,8-Dimetil-2-[2-(3-metilpirazin-2-il)-1H-benzoimidazol-5-il][1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirazina,

29) 5,8-Dimetil-2-[2-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-benzoimidazol-5-il][1,2,4]triazolo-[1,5-a]pirazina,

30) 5,8-Dimetil-2-[2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-benzoimidazol-5-il][1,2,4]triazolo-[1,5-a]pirazina,

31) 5,8-Dimetil-2-[2-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-1H-benzoimidazol-5-il][1,2,4]triazolo-[1,5-a]pirazina,

32) 5,8-Dimetil-2-[2-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)-1H-benzoimidazol-5-il][1,2,4]triazolo-[1,5-a]pirazina

33) 2-[2-(4-Metoxipiridin-2-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-5,8-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina,

34) 2-[2-(3-Metoxipiridin-2-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-5,8-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirazina,

35) 2-[2-(3,6-Difluoropiridin-2-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-5,8-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirazina,

36) 2-[2-(5-Clorotiofen-2-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-5,8-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirazina,

37) 5,8-Dimetil-2-[2-(piridin-3-il)-1H-benzoimidazol-5-il][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

38) 2-[2-(3-Bromofenil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-5,8-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina,

39) 4-(4-(5-(5,8-Dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il)-fenil)morfolina,

40) 5,8-Dimetil-2-[2-(piridin-2-il)-1H-benzoimidazol-5-il][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina,

41) 2-[2-(2-Metoxifenil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-5,8-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirazina,

42) 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1H-benzoimidazol-5-il][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina,

43) 2-(6-Bromo-2-fenil-1 H-benzoimidazol-5-il)-5,8-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina,

44) 5,8-Dimetil-2-(2-fenil-6-(pirrolidin-1-il)-1H-benzoimidazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina,

45) 5-(5,8-Dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-2-fenil-1H-benzoimidazolo-6-carbonitrilo,

46) 4-(5-(5,8-Dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-2-fenil-1H-benzoimidazol-6-il)-morfolina,

47) 5,8-Dimetil-2-(2-(3-(pirrolidin-1-il)fenil)-1H-benzoimidazol-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirazina,

48A) 5,7-D¡met¡l-2-(1-met¡l-2-femMH-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-p¡rim¡d¡na,

48B) 5,7-D¡met¡l-2-(1-met¡l-2-femMH-benzo[d]¡m¡dazol-6-¡l)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-p¡rim¡d¡na,

49A) 5,7-Dimetil-2-[1-metil-2-(piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il][1,2,4]triazolo-[1,5-a]pirimidina, 49B) 5,7-Dimetil-2-[1-metil-2-(piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il][1,2,4]triazolo-[1,5-a]pirimidina,

50) 5,8-Dimetil-2-(2-fenil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina,

51) 5,8-D¡met¡l-2-(2-feml-3H-¡m¡dazo[4,5-b]pmd¡n-6-¡l)[1,2,4]triazolo[1,5-a]p¡raz¡na,

52) 5,8-D¡met¡l-2-(2-femMH-¡midazo[4,5-d]pmd¡n-5-¡l)[1,2,4]triazolo[1,5-a]p¡raz¡na,

53) 6,8-D¡met¡l-2-(2-fen¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-6-¡l)[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡raz¡na

54) 6,8-D¡met¡l-2-(2-fen¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡raz¡na

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55) 6,8-Dimetil-2-(2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

56) 5,7-Dimetil-2-(2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina,

57) 5,8-Dimetil-2-(2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina,

58) 5,7-Dimetil-2-[2-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il][1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidina,

59) 5,7-Dimetil-2-[2-(1,3-tiazol-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il][1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidina,

60) 2-[2-(2-Metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-5,8-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirazina,

61) 5,8-Dimetil-2-[2-(1,3-tiazol-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il][1,2,4]triazolo-[1,5-a]pirazina,

62) 5,8-Dimetil-2-[2-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il][1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirazina,

63) 2-[2-(5-Clorotiofen-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-5,8-dimetil[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pirazina,

64) 5,8-Dimetil-2-[2-(tiofen-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il][1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirazina,

65) 2-[2-(5-Clorotiofen-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-5,8-dimetil[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pirazina,

66) 2-[2-(3-Bromofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-5,8-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina,

67) 5,8-Dimetil-2-[2-(3-(pirrolidin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il][1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirazina,

68) 2-(6-Bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-5,8-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina,

69) 5,8-Dimetil-2-[2-fenil-6-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il] [1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirazina,

70) 4-[7-(5,8-Dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]morfolina,

71) 5,8-Dimetil-2-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina, y

72) 7-(5,8-Dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-carbonitrilo.

Se ha encontrado que los compuestos de las fórmulas (I), (I1) y (12) de acuerdo con la invención presentan la capacidad de una fuerte inhibición de la enzima PDE10A.

El objeto de la invención es, por lo tanto, el compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente para su uso como medicamento.

El objeto de la invención es también una composición farmacéutica, que comprende como principio activo un compuesto de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente en una mezcla con sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables.

Como inhibidores de PDE10A, los compuestos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, pueden encontrar uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos neurológicos y psicóticos.

El objeto de la invención es, por lo tanto, el compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente para su uso en un método de tratamiento de enfermedades y trastornos neurológicos y psicóticos en un mamífero, tal como un ser humano.

El objeto de la invención es también el uso del compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y trastornos neurológicos y psicóticos en un mamífero, tal como un ser humano.

El objeto de la invención es también un método de tratamiento de enfermedades y trastornos neurológicos y psicóticos en un mamífero, tal como un ser humano, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente o la composición farmacéutica comprende un compuesto de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente.

En particular, dicha enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que comprende esquizofrenia, trastornos de delirio, trastornos del movimiento, trastornos de la ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos y trastornos de las funciones cognitivas.

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Los compuestos de la invención se pueden usar para prevenir, controlar o tratar afecciones y trastornos psicóticos, tales como esquizofrenia y trastornos de delirio; trastornos del movimiento tales como enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico y trastornos obsesivo- compulsivos.

Las afecciones y trastornos psicóticos que pueden tratarse usando los compuestos de la invención incluyen, entre otros: esquizofrenia (por ejemplo paranoide, hebefrénica, indiferenciada o tipo residual), trastornos de tipo esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos (tipo delictivo o depresivo), trastornos psicóticos inducidos por sustancias (por ejemplo, psicosis causadas por alcohol, anfetaminas, cannabinoides, cocaína, alucinógenos, agentes inhalados, opioides, fenciclidina), trastornos de alucinación, trastorno de personalidad paranoide, trastorno de personalidad esquizoide.

Los trastornos del movimiento que pueden tratarse usando los compuestos de la invención incluyen, entre otros: enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, discinesia inducida por agonistas de receptores de dopamina, temblor esencial, síndrome de piernas inquietas (síndrome de Wittmaack-Ekbom).

Los trastornos de ansiedad que pueden tratarse usando los compuestos de la invención incluyen, entre otros: trastorno de pánico, agorafobia, tipos de fobia específicos (aislados), fobia social, trastornos obsesivos compulsivos, trastorno por estrés agudo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad generalizada.

Otro grupo de trastornos que pueden tratarse usando los compuestos de la invención incluyen trastornos obsesivos compulsivos, síndrome de Tourette y otros trastornos que implican tic.

Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de síndromes de adicción a medicamentos y sustancias, tales como adicción a alcohol, anfetamina, cocaína u opiáceos.

Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades que implican uno de los síntomas de déficits de atención y/o funciones cognitivas. Los ejemplos de dichas enfermedades incluyen, entre otros: demencia (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia inducida por el alcohol, y otras demencias causadas por el uso de sustancias, demencia asociada a tumor cerebral o lesión en la cabeza, demencia asociada con la enfermedad de Huntington, demencia asociada al SIDA), delirio, trastorno de estrés postraumático, amnesia, discapacidad intelectual, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, y déficit de las funciones cognitivas en personas mayores.

Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del estado de ánimo. Los ejemplos de trastornos del estado de ánimo incluyen, entre otros: depresión leve, moderada y grave, episodio maníaco y mixto, episodio hipomaníaco, distimia, depresión posterior a ictus, depresión en la esquizofrenia, trastorno afectivo bipolar tipo I y tipo II, ciclotimia.

Finalmente, los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer, en particular cáncer de colon y recto.

Los compuestos de la invención de fórmula general (I) pueden prepararse como se describe a continuación.

Un compuesto de fórmula general (I), en la que X1 = N y X2 = -C(CH3), puede obtenerse por reacción de sal iminio, difenilfosfinato de 1-amino-4,6-dimetilpirimidin-2(1H)-iminio de la fórmula (IIA)

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con un aldehído de fórmula general (III) en el caso de compuestos en los que B representa el resto B1

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o con ácido carboxílico de fórmula general (IV) en el caso de compuestos en los que B representa el resto B2

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De forma análoga, un compuesto de fórmula general (I), en la que Xi =-C(CH3) y X2 = N pueden obtenerse por reacción de sal iminio, difenilfosfinato de 1-amino-2-imino-3,6-dimetil-2,3-dihidro-1-pirazinio de la fórmula (IIB)

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^ (IIB)

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La reacción de sales iminio (IIA) e (IIB) con aldehído de la fórmula (III) o ácido carboxílico de la fórmula (IV) puede realizarse en un disolvente aprótico, preferiblemente W,W-dimetilformamida, a 80-100 °C. La reacción es una de dos etapas. En la primera etapa (formación de base de Schiff), es ventajoso usar una atmósfera de gas inerte, tal como argón, mientras que en la segunda etapa (ciclación), se prefiere realizar la reacción en una atmósfera de aire u oxígeno.

El compuesto de fórmula general (I), en la que B representa el resto B2 y R1 representa alquilo C1-C3, puede prepararse por alquilación del compuesto correspondiente de fórmula general (I), en la que B representa el resto B2 y R1 es hidrógeno.

La alquilación puede realizarse de manera conocida en la técnica usando cualquier agente de alquilación conocido. El agente de alquilación preferido es halogenuro de alquilo C1-C3, tal como bromuro, cloruro o yoduro de alquilo C1- C3, preferiblemente yoduro de alquilo C1-C3.

El aldehído de fórmula (III) como se ha definido anteriormente, se puede preparar por condensación de bromocetona de fórmula (V), en la que A y n son como se definen para la fórmula (I), con la aminopirimidina de la fórmula (VI)

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para obtener la imidazopirimidina de la fórmula (VII), en la que A y n son como se definen para la fórmula (I)

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La condensación se puede realizar en presencia de una base inorgánica, tal como carbonato potásico, carbonato de cesio o hidróxido sódico, o una base orgánica tal como trietilamina o W,A/-diisopropil etil amina (DIPEA), a reflujo del 5 disolvente. El disolvente puede ser un alcohol, tal como metanol, etanol, especialmente etanol, o un disolvente aprótico tal como diglima, acetona, diclorometano o W,W-dimetilformamida.

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La imidazopirimidina de la fórmula (VII) se convierte posteriormente en enamina de la fórmula (VIII), en la que A y n son como se definen para la fórmula (I)

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por reacción con W,A/-dimetilformamida dimetil acetal (DMA) realizada en W,W-dimetilformamida a temperatura elevada, típicamente a 140 ° C. Con el fin de mejorar los rendimientos de los productos, la reacción puede realizarse en un recipiente a presión, tal como un tubo cerrado o un autoclave.

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Finalmente, el derivado de enamina de fórmula (VIII) se convierte en un aldehido de fórmula (II) por reacción con peryodato de sodio.

La reacción con peryodato sódico se realiza en el intervalo de temperatura de 0-20 °C en un disolvente. Se puede 20 usar una amplia gama de disolventes, tales como agua, tetrahidrofurano, metanol o diclorometano. El tetrahidrofurano es un disolvente preferido.

El ácido carboxílico de la fórmula (IV) anterior, en la que Zi, Z2, Z3, A y n son como se definen para la fórmula (I), se puede preparar a partir de un aldehido de la fórmula (IX) o un ácido del fórmula (X), en la que A y n son como se 25 definen para la fórmula (I)

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OH

a-ích,}^

° (X)

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en la reacción de condensación con diamina de la fórmula (XI)

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en la que R2 representa un grupo metilo o etilo, y Zi, Z2, y Z3 son como se definen para la fórmula (I), para obtener un éster de la fórmula (XII), en la que R2 representa un grupo metilo o etilo, y Zi, Z2, Z3, A y n son como se definen 35 para la fórmula (I)

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que se convierte en un ácido de la fórmula (IV) por hidrólisis usando métodos conocidos.

La condensación del aldehido de la fórmula (IX) con diamina de la fórmula (XI) se realiza a temperatura elevada

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(normalmente a reflujo del disolvente), usando cantidades equimolares de los reactivos. Se puede usar una amplia gama de disolventes (disolventes próticos, por ejemplo, metanol, agua, etanol, polietilenglicol; disolventes apróticos, por ejemplo, nitrobenceno, acetonitrilo, W,W-dimetilformamida, tolueno, 1,4-dioxano). Se pueden obtener mejores resultados realizando la reacción en una atmósfera de oxígeno en presencia de, por ejemplo, óxido de hierro (III) o pirosulfito sódico en un disolvente aprótico (por ejemplo, acetonitrilo o DMF). El peróxido de hidrógeno o el nitrato de amonio y cerio (IV) también se pueden usar como agentes oxidantes. La reacción también se puede realizar en un entorno ácido (por ejemplo, en ácido acético, usando radiación de microondas, o usando cloruro de hidrógeno en un sistema metanol/agua o agua/acetonitrilo).

La condensación del ácido de la fórmula (IX) con diamina de la fórmula (XI) puede realizarse sin disolvente a temperatura elevada (100-170 °C), en condiciones ácidas (ácido polifosfórico, ácido acético, cloruro de hidrógeno, oxicloruro de fósforo). Si la reacción se realiza en un disolvente, se pueden usar disolventes próticos (agua, metanol, etanol, polietilenglicol) y disolventes apróticos (W,W-dimetilformamida, diclorometano, tetrahidrofurano (THF), benceno, acetato de etilo). Comúnmente conocido en la técnica es el método con el uso de un agente de acoplamiento, tal como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl) o hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno-1H-1,2,3-triazolo[4,5-£)]piridinio (HATU), con base de Hunig (W,A/-diisopropiletil amina) (las reacciones se realizan en DMF o THF). La condensación también puede realizarse en agua en presencia de un catalizador (por ejemplo, Amberlyst-15) y radiación de microondas.

Las diaminas de la fórmula (XI), en el caso en el que uno de Zi, Z2 y Z3 representa -CH-, y los otros representan - CR1-, están disponibles en el mercado. Las diaminas de la fórmula (XI), en el caso en el que Z1 o Z2 representa N, también se pueden preparar de una manera conocida en la técnica a partir del correspondiente derivado de 4 o 5- monoamina de ácido nicotínico o picolínico, respectivamente, mediante las siguientes etapas, en sucesión: nitración, por ejemplo con nitrato de potasio en presencia de ácido sulfúrico, esterificación con alcohol, y reducción del grupo nitro por hidrogenación. Las diaminas de la fórmula (XI), en el caso en el que Z3 representa N, pueden prepararse a partir de 6-amino-5-nitro-2-picolina por reacción con A/,W-dimetilformamida dimetil acetal (DMA), oxidación posterior, esterificación y finalmente reducción del grupo nitro por hidrogenación. La preparación de diaminas de la fórmula (XI) se ilustra con más detalles en los Ejemplos.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar en el tratamiento en forma de una composición farmacéutica o preparación que los contenga.

En el tratamiento de trastornos, enfermedades y afecciones que se han mencionado anteriormente, los compuestos de la fórmula (I) de la invención se pueden administrar como un compuesto químico, sin embargo, habitualmente se usarán en forma de una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención o su sal farmacéuticamente aceptable junto con uno o más vehículos y sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables.

En el tratamiento de trastornos, enfermedades y afecciones mencionadas anteriormente, la composición farmacéutica de la invención se puede administrar por cualquier ruta adecuada, preferiblemente la ruta oral, parenteral o por inhalación, y estará en forma de una preparación destinada a su uso en medicina, dependiendo de la ruta de administración prevista.

Las composiciones para administración oral pueden tener la forma de preparaciones sólidas o líquidas. Las preparaciones sólidas pueden tener, por ejemplo, la forma de un comprimido o cápsula producida de una manera convencional a partir de excipientes inactivos farmacéuticamente aceptables tales como aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, sacarosa, carboximetilcelulosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); disgregantes (por ejemplo, crospovidona, almidón de maíz o glicolato sódico de almidón); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice), agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos pueden recubrirse con recubrimientos bien conocidos en la técnica, tales como recubrimientos simples, recubrimientos de liberación retardada/controlada o recubrimientos entéricos. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden estar en forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden tener la forma de un producto sólido seco para la reconstitución en agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse usando medios convencionales a partir de excipientes inactivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o aceites comestibles hidrogenados), emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga), vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite mandélico), ésteres de aceite, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados), y conservantes (por ejemplo, p- hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden incluir agentes tamponantes adecuados, agentes saporíferos, agentes colorantes y edulcorantes.

Las preparaciones para la administración oral pueden formularse para obtener una liberación controlada del compuesto activo usando métodos conocidos por un experto en la técnica.

La vía de administración parenteral incluye la administración por inyecciones intramusculares e intravenosas, así como por infusiones intravenosas. Las composiciones para administración parenteral pueden, por ejemplo, tener la forma de una forma de dosificación unitaria, tal como ampollas, o recipientes de múltiples dosis, con la adición de un

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conservante. Las composiciones pueden tener la forma tal como suspensión, solución o emulsión en un vehículo oleoso o acuoso, y pueden incluir excipientes tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede formularse como un polvo para su reconstitución antes de su uso en un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos.

Las composiciones para administración por inhalación pueden tener la forma de inhalación y administrarse por nebulización. Dichas preparaciones incluyen un compuesto activo y una o más sustancias auxiliares administradas como un aerosol, es decir, un sistema de partículas pequeñas finamente divididas de sustancia sólida o líquida suspendidas en un gas. Las sustancias auxiliares utilizadas en la nebulización pueden ser, por ejemplo, cloruro de sodio como agente de isotonicidad, ácidos inorgánicos e hidróxidos como reguladores y estabilizadores del pH, cloruro de benzalconio como conservante, citrato de sodio como agente tamponante, polisorbato 80 como tensioactivo, etanol y propilenglicol como un codisolvente, y sulfatos (VI) como antioxidantes. Las preparaciones para la administración por inhalación pueden tener la forma de inhaladores a presión o inhaladores de polvo seco.

El método de tratamiento con el uso de los compuestos de la presente invención comprenderá la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica, al sujeto que necesita dicho tratamiento.

La dosificación propuesta de los compuestos de la invención es de 0,1 a aproximadamente 1000 mg al día, en una dosis única o en dosis divididas. Resultará evidente para un experto en la técnica que la selección de una dosificación requerida para obtener el efecto biológico deseable dependerá de muchos factores, por ejemplo, el compuesto específico, la indicación, la forma de administración, la edad y el estado de un paciente y que la dosificación exacta será determinada finalmente por un médico responsable.

Ejemplos

Intermedios

En los siguientes Ejemplos, se exponen métodos generalmente conocidos de síntesis de Intermedios usados para la preparación de los compuestos de la invención. Los Ejemplos son meramente ilustrativos.

Sales de ¡minio (IIA) y (IIB)

Difenilfosfinato de 1-amino-4,6-dimetilpirimidin-2(1H)-iminio (IIA)

La solución de 2-amino-4,6-dimetilpirimidina (4,18 g, 34,0 mmol) en diclorometano seco (80 ml) se puso en argón y se enfrió en un baño de hielo a 0 °C. Después, a la solución se le añadieron 8,8 g de (34,0 mmol) de 0- (difenilfosfinil)hidroxilamina. La suspensión de color blanco resultante se agitó durante 24 horas, después la mezcla se llevó lentamente a temperatura ambiente (sin retirar el baño de hielo). El producto sólido de color blanco formado de este modo se filtró en un embudo Schott. El filtrado se concentró, el sólido de color amarillo obtenido se trituró con diclorometano y se eliminó por filtración (segundo extracto). Los sólidos combinados se secaron a presión reducida para obtener 7,78 g del producto del título (rendimiento del 64%). MS-ESI: (m/z) calculado para C6H10N4 [M+H]v 139,09, observado 139,1 (catión ¡minio); calculado para C12H11O2P [M-H]- 217,04, observado 217,1 (anión difenilfosfinato).

Difenilfosfinato de 1-am¡no-2-¡m¡no-3.6-d¡met¡l-2.3-d¡h¡dro-1-p¡raz¡n¡o (IIB)

En un tubo a presión se pusieron 4 ml de una solución al 25% de amoniaco, 64 mg de cobre en polvo y 1,0 g (6,66 mmol) de 3-cloro-2,5-dimetilpirazina. El conjunto se calentó a 150 °C durante 18 horas. Se añadieron 1 ml más de una solución al 25% de amoniaco y el calentamiento se continuó durante 4 horas más. La mezcla se filtró a través de una capa de gel de sílice, se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de acetato de etilo. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (5 x 10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El sólido resultante se trituró con heptano y se eliminó por filtración (primer extracto). El segundo extracto del producto cristalizó en el filtrado. Los sólidos combinados se secaron a presión reducida para obtener 0,60 g de 2-amino-3,6-dimetilpirazina en forma de un sólido (rendimiento del 73%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 7,45 (s, 1H), 6,01 (s, ancho, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).

A la solución de 2-amino-3,6-dimetilpirazina obtenida de este modo (4,0 g, 32,5 mmol) en diclorometano seco (150 ml), se le añadieron 6,89 g (29,5 mmol) de 0-(difenilfosfin¡l)hidroxilamina a temperatura ambiente. El conjunto se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se concentró a la masa constante y después de la adición de la mezcla de isopropanol (50 ml)-tolueno (10 ml) se concentró de nuevo para retirar las trazas de agua. El residuo seco se trituró con éter etílico. El sólido obtenido se eliminó por filtración y se secó a presión reducida. Se obtuvieron 6,91 g del producto del título en forma de un sólido de color pardo (rendimiento del 66%). MS-ESI: (m/z) calculado para C6H10N4 [M+H]v 139,09, observado 139,1 (catión pirazinio); calculado para C12H11O2P [M-H]v 217,04, observado 217,1 (anión difenilfosfinato).

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Intermedio VII. 7-Met¡l-2-fen¡lim¡dazori.2-a1p¡r¡m¡d¡na

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A la suspens¡ón de 2-bromo-1-fen¡letanona (5.31 g. 26.7 mmol) en etanol absoluto (50 ml) se le añad¡ó 2-am¡no-4- met¡lp¡r¡m¡d¡na sól¡da (3.0 g. 26.7 mmol) durante var¡os m¡nutos. El conjunto se calentó a reflujo durante 5 horas (después del calentamiento ambos mater¡ales de part¡da se d¡solv¡eron). A la mezcla se le añad¡eron 200 ml de cloroformo y 100 ml de agua. La fase acuosa se neutral¡zó con una soluc¡ón acuosa 6 M de h¡dróx¡do sód¡co. se llevó a pH = 9 con una soluc¡ón saturada de h¡drogenocarbonato sód¡co y se extrajo con cloroformo (3 x 40 ml). Los extractos se secaron sobre sulfato sód¡co y se concentraron. El producto en bruto obten¡do se cr¡stal¡zó en acetato de et¡lo/etanol (2:1). Se obtuv¡eron 3.92 g del producto del título (rend¡m¡ento del 71%). 1H RMN (300 MHz. CDCh): 8 9.18 (d. 1H). 8.69 (s. 1H). 8.00-7.98 (dd. 2H). 7.62-7.54 (m. 4H). 2.51 (s. 3H).

Intermed¡o VIII. ÍE)-MA/-d¡met¡l-2-í2-fen¡l¡m¡dazoH.2-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)etenam¡na

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A la soluc¡ón de 7-met¡l-2-fen¡l¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡m¡d¡na (Intermed¡o VII. 0.20 g. 0.96 mmol) en W,W-d¡met¡lformam¡da seca se le añad¡ó gota a gota la soluc¡ón de W,W-d¡met¡lformam¡da d¡met¡l acetal (DMA) en W,W-d¡met¡lformam¡da (1:1. 1.4 ml. 10.5 mmol) y el conjunto se calentó en una atmósfera de argón a 90 °C durante 5 horas. El d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (acetato de et¡lo como eluyente). Se obtuv¡eron 0.12 g del producto del título (rend¡m¡ento del 47%) en forma de un sól¡do. MS-ESI: (m/z) calculado para C16H16N4 [M+H]+: 265.14. observado 265.1.

Intermed¡os III-aldehídos de la fórmula (III)

Intermed¡o III-1. 2-Fen¡l¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡m¡d¡n-7-carbox¡aldehído

imagen28

A la soluc¡ón de (£)-W.W-d¡met¡l-2-(2-fen¡l¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)etenoam¡na (Intermed¡o VIII. 0.11 g. 0.42 mmol) en tetrah¡drofurano a 0 °C en una atmósfera de argón se le añad¡ó peryodato sód¡co (0.27 g. 1.25 mmol). Después de la ad¡c¡ón de peryodato sód¡co. el conjunto se calentó a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 4 horas. A la mezcla se le añad¡eron 50 ml de cloroformo con metanol (3 ml) y el conjunto se el¡m¡nó por f¡ltrac¡ón a través de cel¡te. El f¡ltrado se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (eluyente: cloroformo- metanol. grad¡ente del 0-2%). Se obtuv¡eron 50 mg del producto del título (rend¡m¡ento del 54%). MS-ESI: (m/z) calculado para C13HgN3ONa [M+Na]+: 246.21. observado 246.1.

Los ¡ntermed¡os III expuestos en la Tabla 1 se obtuv¡eron a part¡r de mater¡ales de part¡da adecuados de forma análoga como el Intermed¡o III-1 y usaron para la preparac¡ón de los compuestos de la ¡nvenc¡ón.

Tabla 1

Intermed¡o III

A

B-CHO

MS-ESI [M+Na]+

III-2

imagen29

imagen30

246.1

III-3

imagen31

imagen32

247.1

n

0

5

10

15

20

25

30

35

Intermedio III: A n B-CHO MS-ESI [M+Na]+

III-4: N^S w 0 “\AnA^° 253,1

III-5: Q- O / 0 276,1

III-6: Cl 0 // 286,7

Intermedios XlI-benzoimidazol ésteres

Intermedio XII-1.2-Fenil-1H-benzoimidazol-5-carboxilato de etilo

imagen33

La mezcla de 5,00 g (27,7 mmol) de 3,4-diaminobenzoato de etilo, 3,32 g (27,7 mmol) de ácido benzoico y 20 ml de ácido polifosfórico se calentó a 140 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción caliente se vertió en hielo cubierto con hidrogenocarbonato sódico sólido y después se añadieron 60 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 70 ml). Los extractos se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo, 40/60). Se obtuvieron 3,14 g del producto del título en forma de un sólido (rendimiento del 43%). 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 8,37 (s, 1H), 8,13-8,11 (m, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,45-7,43 (m, 2H), 4,42 (c, 2H), 1,40 (t, 3H). MS-ESI: (m/z) calculado para C16H14N2O2 [M+H]+: 267,1, observado 267,1.

Intermedio XII-2. 2-(2-Fluorofenil)-1H-benzoimidazol-5-carboxilato de etilo

imagen34

A la solución de 3,4-diaminobenzoato de etilo (1,06 g, 5,76 mmol) en W,W-dimetilformamida seca (25 ml) se le añadió 2-fluorobenzaldehído (1,61 g, 12,70 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Al sólido de mezcla resultante se le añadió pirosulfito sódico (2,41 g, 12,7 mmol) y el conjunto se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y se añadieron 100 ml de agua y 50 ml de acetato de etilo al residuo. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (5 x 30 ml). Los extractos se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para obtener 1,01 g del producto crudo. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol, gradiente del 0-2%). Se obtuvieron 0,62 g del producto del título en forma de un sólido de cristalización cremoso (rendimiento del 38%). 1H RMN (300 MHz, DMSo-d6): 8 12,91 (s, 1H), 8,27 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80-7,55 (m, 2H), 7,56-7,28 (m, 2H), 4,34 (c, J= 7,1 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Intermedio XII-3, 2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxilato de etilo

imagen35

5

10

15

20

25

30

35

40

45

La mezcla de 3,4-diaminobenzoato de etilo (2,50 g, 13,6 mmol), 2-tiazolcarboxialdehído (2,38 g, 20,4 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (0,517 g, 2,72 mmol) en tolueno (150 ml) se calentó a reflujo con un aparato Dean-Stark durante 3 horas. Después de la finalización de la reacción (control por TLC), el conjunto se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo, gradiente del 0-50%). Se obtuvieron 3,72 g del producto sólido (rendimiento del 98%). MS-eSi: (m/z) calculado para C13HnNaO2SNa [M+Na]+: 296,05, observado 296,1.

Intermedio XII-4. 2-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxilato de etilo

imagen36

La mezcla de 3,4-diaminobenzoato de etilo (2,0 g, 11,1 mmol) y 1-metil-1H-imidazol-2-carboxialdehído (1,17 g, 10,4 mmol) en W,W-dimetilformamida seca (50 ml) se calentó a 80 °C durante 1 hora. Después, el recipiente de reacción se llenó con oxígeno y el conjunto se calentó en una atmósfera de oxígeno a 120 °C durante 16 horas. La mezcla se concentró, se añadió con 100 ml de agua y se extrajo con cloroformo (4 x 30 ml). Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de celite y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo, gradiente del 0-90%). Se obtuvieron 1,69 g del producto del título en forma de un sólido (rendimiento del 60%). MS-ESI: (m/z) calculado para C-mH13N402[M-H]': 269,1, observado 269,1.

Intermedio XII-5. 2-Bencil-1H-benzoimidazol-5-carboxilato de etilo

imagen37

La mezcla de 3,4-diaminobenzoato de etilo (1,32 g, 7,34 mmol) y ácido fenilacético (1,00 g, 7,34 mmol) se puso en una atmósfera de argón y se añadieron 15 ml de oxicloruro de fósforo. El conjunto se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre hielo, se neutralizó con hidróxido sódico 6 M (80 ml), después se llevó a pH aprox. 9 por 20 g de hidrogenocarbonato sódico sólido. Se añadieron 100 ml de cloroformo y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol, gradiente del 0-5%). Se obtuvieron 1,75 g del producto del título en forma de un sólido (rendimiento del 85%). MS-ESI: (m/z) calculado para C17H-i5N202[M-H]': 279,1, observado 279,1.

Intermedio XII-6. 2-Fenil-3H-imidazo[4,5-c1piridin-6-carboxilato de etilo

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El compuesto se preparó usando el método análogo al descrito para el Intermedio XII-5. Partiendo de ácido benzoico (0,57 g, 4,67 mmol) y 4,5-diaminopiridin-2-carboxilato de etilo (Intermedio XI-1, 0,84 g, 4,67 g) se obtuvieron 1,15 g del producto del título (rendimiento del 92%). MS-ESI: (m/z) calculado para C15H-i2N302[M-H]': 266,09, observado 266,1.

Intermedios IV-ácidos carboxílicos de fórmula (IV)

Intermedio IV-1. Ácido 2-fenil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico

5

10

15

20

25

30

35

imagen39

A la solución de 2-femMH-benzoimidazol-5-carbox¡lato de etilo (Intermedio XII-1, 1,50 g, 5,63 mmol) se le añadieron 1,35 g de hidróxido sódico disuelto en 15 ml de agua. El conjunto se calentó a 60 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró, se enfrió a 0 °C y se añadió ácido clorhídrico 6 M para obtener pH 3. El abundante sólido de color blanco precipitado se filtró, se lavó con éter etílico y se secó a presión reducida. Se obtuvieron 1,14 g del producto del título (rendimiento del 85%). MS-ESI: (m/z) calculado para C-i4HgN2O2[M-H]': 237,2, observado 237,1. El producto se usó para la preparación de los compuestos de la invención de los Ejemplos 1 y 4.

Intermedio IV-2. Ácido 2-(2-fluorofen¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co

imagen40

Se añadieron sucesivamente agua (10 ml) y 0,37 g (8,72 mmol) de hidróxido de litio monohidrato a la solución de 2- (2-fluorofen¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-5-carbox¡lato de etilo (Intermedio XII-2, 0,62 g, 2,18 mmol) en metanol (25 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El conjunto se concentró hasta una masa constante, el sólido obtenido de este modo se disolvió en 10 ml de agua y se acidificó con ácido clorhídrico 1 M a pH = 6. El sólido precipitado se filtró, se lavó sucesivamente con agua e isopropanol, y se secó a presión reducida. Se obtuvieron 0,50 g del producto del título (rendimiento del 91%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 12,79 (s, 1H), 8,38-8,08 (m, 2H), 7,95-7,78 (m, 1H), 7,79-7,54 (m, 2H), 7,56-7,31 (m, 2H). El producto se usó para la preparación del compuesto del Ejemplo 2 de la invención.

Intermedio IV-50. Ácido 2-fen¡l-3H-¡m¡dazo^4.5-c1p¡r¡d¡n-6-carboxíl¡co

imagen41

El compuesto se preparó de forma análoga al Intermedio IV-1 partiendo de 2-fen¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-6- carboxilato de etilo (Intermedio XII-6, 6,42 g, 24 mmol). Se obtuvieron 5,2 g del producto del título (rendimiento del 90%). MS-ESI: (m/z) calculado para C13HbN302[M-H]': 238,06, observado 238,1. El compuesto se usó para la preparación del compuesto del Ejemplo 50 de la invención.

Los intermedios IV (ácidos carboxílicos) expuestos en la Tabla 2 se obtuvieron de forma análoga a los Intermedios IV-1 o IV-2 y se usaron para la preparación de los compuestos correspondientes de la invención.

Tabla 2

Intermedio

A

B-COOH

MS-ESI [M-H]-

IV-3

imagen42

-JXX

238,1

IV-4

imagen43

N'^X^'COOH

237,1

n

0

Intermedio: A n B-COOH MS-ESI [M-H]-

IV-5: Ó 0 -txx N"---S^^-COOH H 238,1

IV-6: Ók 0 N-^\¿^COOH H 255,1

IV-7: F 0 N-^s^^COOH H 255,1

IV-8: N^S \=/ 0 -<xx H 244,1

IV-9: 6 1 N-^si^COOH H 251,1

IV-10: ó 0 -<"XX N'^V^cOOH H 255,1

IV-11: ó 0 -<XX n-^s^cooh H 256,1

IV-12: £G 0 -txx N—^Í^COOH H 289,1

IV-13: -co 0 -txx N'^s¿S'^‘COOH H 294,1

IV-14: <y 0 -<xx H 262,1

IV-15: & 0 -txi N—^Í^COOH H 251,1

IV-16: 6 0 N-'^'S^'-COOH H 227,1

Intermedio: A n B-COOH MS-ESI [M-H]-

IV-17: 6 0 N-^n¿^COOH H 243,1

IV-18: 6 0 -txx H 228,1

IV-19: b 0 -<xx H 244,1

IV-20: b 0 N'^\¿^COOH H 244,1

IV-21: 0 -<xx N-^X¿^cOOH H 256,1

IV-22: 16 0 -<"XX N-^si^COOH H 256,1

IV-23: ¿ 0 -PXX N-^ví^COOH H 239,1

IV-24: ifS 0 N'^NÍ^COOH H 239,1

IV-25: b 0 -txx H 228,1

IV-26: O^N \=J 0 N"^'s^''COOH H 228,1

IV-27: b N=/ 0 N-^X¿Í^COOH H 228,1

IV-28: V5] 0 N—^Í^COOH H 253,1

Intermedio: A n B-COOH MS-ESI [M-H]-

IV-29: ¡A» 0 N-'^'S^'-COOH H 258,1

IV-30: S^N K 0 N-^n¿^COOH H 258,1

IV-31: A 0 -<PXX N"^s^vCOOH H 242,1

IV-32: *¿{ 0 -txx N-^NÍ^COOH H 242,1

IV-33: jb 1 0 -<xx H 268,1

IV-34: 0 -<"XX N-^si^COOH H 268,1

IV-35: "i. 0 -<"XX N-^XÍ^COOH H 274,1

IV-36: Cl 0 N'^n¿^COOH H 276,9

IV-37: ó- 0 -txx N—^Í^COOH H 238,1

IV-38: 6. 0 -<XX N—''s^vCOOH H 314,9

IV-39: $ 0 0 -txx N-''^s¿Í^COOH H 322,1

Intermedio: A n B-COOH MS-ESI [M-H]-

IV-40: 6 0 N~'^n^vCOOH H 238.1

IV-41: ¿r 0 N"^s^vCOOH H 267.1

IV-42: \=J 0 H 241.1

IV-43: 6 0 N'^ss^k,‘COOH H 314.9

IV-44: 6 0 N'^n^cooh H 306.1

IV-45: ó 0 -JO? H 262.1

IV-46: ó 0 O -<'XX" N-^s^^COOH H 322.1

IV-47: 0 -txx N-^NTX^COOH H 306.1

IV-51: ó 0 N—^Í^COOH H 238.1

IV-52: ó 0 -1XX N'-^>N’^w’COOH H 238.1

Intermedios Xl-diaminas

Intermedio XI-1. 4.5-D¡aminop¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de etilo 5

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

imagen44

A la solución de ácido 4-aminopicolínico (10,05 g, 71,3 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (66 ml), se le añadió nitrato potásico (7,21 g, 71,3 mmol) a 0 °C. La mezcla de color naranja obtenida de este modo se llevó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se calentó a 75 °C durante 2 horas más. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadieron lentamente gota a gota 200 ml de etanol absoluto. La suspensión de color amarillo obtenida de este modo se calentó a 60 °C durante 12 horas. El conjunto se vertió en hielo (500 g) y se neutralizó con hidróxido sódico sólido (49 g), después se llevó a pH = 8 con hidrogenocarbonato sódico sólido. La fase acuosa obtenida se extrajo con cloroformo (8 x 100 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. Se obtuvieron 10,39 g del producto crudo. El producto se trituró adicionalmente con acetato de etilo. Se obtuvieron 8,59 g de 4-amino-5-nitropiridin-2-carboxilato de etilo en forma de un sólido de color gris (rendimiento del 57%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 8 9,03 (s, 1H), 8,27 (s, ancho, 2H), 7,65 (s, 1H), 4,33 (c, J= 7,1 Hz, 2H), 1,33 (t, J= 7,1 Hz, 3H). MS-ESI: (m/z) calculado para C8HgN3O4Na [M+Na]+: 234,16, observado 234,1.

A la suspensión de 4-amino-5-nitropiridin-2-carboxilato de etilo obtenido de este modo (7,59 g, 35,9 mmol) en etanol absoluto (170 ml) se le añadió paladio sobre carbono activo (0,96 g, 0,89 mmol) y se introdujo hidrógeno a presión normal. La reacción se realizó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con etanol. Después de la concentración, se obtuvieron 6,65 g del sólido del producto del título (rendimiento del 100%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 7,70 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,20 (c, J= 7,1 Hz, 2H), 1,37-1,19 (m, 3H). MS-ESI: (m/z) calculado para C8HnN3O2Na [M+Na]+: 204,18, observado 204,1.

Intermedio XI-2. 5.6-D¡aminop¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo

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A la suspensión de ácido 5-aminonicotínico (10,0 g, 70,9 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (25 ml) se le añadió lentamente ácido nítrico concentrado (5,0 ml) a 0 °C. Después de la adición de ácido nítrico, el conjunto se llevó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se agitó a 25 °C durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo (700 g), después se llevó a pH = 2 con una solución 6 M de hidróxido sódico. La fase acuosa se extrajo con cloroformo añadido con metanol al 5% (20 x 100 ml). Los extractos se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para obtener 5,91 g de 5-amino-6-nitropiridin-3-carboxilato de metilo en forma de un sólido (rendimiento del 45%). MS-ESI: (m/z) calculado para C6H4N3O4 [M-H]v 182,12, observado 182,1.

A la suspensión de ácido 5-amino-6-nitropiridin-3-carboxílico obtenido de este modo (5,91 g, 32,3 mmol) en etanol anhidro (120 ml) a 0 °C se le añadió ácido sulfúrico concentrado (13,5 ml) y el conjunto se calentó a 60 °C durante 15 horas. La mezcla se vertió en hielo (400 g) y se neutralizó con hidróxido sódico sólido (20 g). El conjunto se concentró y el residuo sólido que contenía sales orgánicas se trituró con metanol caliente (200 ml). Después de la concentración, se obtuvieron 20,1 g de 5-amino-6-nitropiridin-3-carboxilato de metilo con sales inorgánicas. Se usó el material obtenido en la etapa de reducción posterior. MS-ESI: (m/z) calculado para C7H6N3O4 [M-H]v 196,15, observado 196,1.

A la suspensión de 5-amino-6-nitropiridin-3-carboxilato de etilo obtenido de este modo que contenía sales inorgánicas (6,36 g, 32,3 mmol) en etanol absoluto (150 ml) se le añadió paladio sobre carbono activo (0,86 g, 0,80 mmol) y se introdujo hidrógeno a presión normal. La reacción se realizó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se filtró a través de celite y se lavó con etanol. Después de la concentración, se obtuvieron 2,70 g del sólido del producto del título (rendimiento del 50%). MS-ESI: (m/z) calculado para CzHgN2O2Na [M+Na]+: 190,15, observado 190,1.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Intermedio XI-3. 5.6-D¡aminop¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de metilo

imagen46

A la soluc¡ón de 6-am¡no-5-n¡tro-2-p¡col¡na (12.6 g. 80.3 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da seca (120 ml) en una atmósfera de argón se le añad¡eron 25.5 g (201 mmol) de N,N-d¡met¡lformam¡da (DMA) d¡met¡l acetal. El conjunto se calentó a 110 °C durante 18 horas. La mezcla se concentró a aprox. % del volumen ¡n¡c¡al y después de la ad¡c¡ón de 60 ml de agua se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. El sól¡do de color rojo oscuro prec¡p¡tado se lavó cu¡dadosamente con agua y metanol y se secó a pres¡ón reduc¡da. Se obtuv¡eron 6.97 g de 6-[(E)-2-(d¡met¡lam¡no)- eten¡l]-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na (rend¡m¡ento del 41%). MS-ESI: (m/z) calculado para C9H13N4O2 [M-H]v 209.10. observado 209.1.

A la 6-[(E)-2-(d¡met¡lam¡no)eten¡l]-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na obten¡da de este modo (5.93 g. 28.5 mmol) se le añad¡eron 105 ml de la mezcla ferc-butanol/agua (1:1. v/v). A la suspens¡ón obten¡da se le añad¡ó lentamente permanganato potás¡co sól¡do (16.1 g. 57.0 mmol) durante 10 m¡nutos. La mezcla después de la ad¡c¡ón de permanganato se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 6 horas. después se añad¡eron 60 ml de 2-propanol y la ag¡tac¡ón cont¡nuó durante una noche. Después. se añad¡eron 50 ml de agua y la mezcla en su total¡dad se f¡ltró a través de gel de síl¡ce y se lavó con agua con la ad¡c¡ón de h¡dróx¡do sód¡co para obtener pH de aprox. 9. El f¡ltrado se extrajo con cloroformo (5 x 30 ml). Los extractos orgán¡cos se desecharon. la fase acuosa se ac¡d¡f¡có con ác¡do clorhídr¡co 6 M a pH de aprox. 2.5 y se concentró hasta una masa constante. Se añad¡eron 10 ml de agua al sól¡do obten¡do de este modo para d¡solver las sales ¡norgán¡cas y el producto sól¡do obten¡do se f¡ltró y se secó a pres¡ón reduc¡da. Se obtuv¡eron 1.43 g de 6-am¡no-5-n¡trop¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de met¡lo en forma de un sól¡do de color amar¡llo (rend¡m¡ento del 27%). 1H RMN (300 MHz. DMSO-d6): 8 8.44 (d. J= 8.5 Hz. 1H). 8.05 (s. 2H). 7.25 (d. J = 8.5 Hz. 1H).

A la suspens¡ón del 6-am¡no-5-n¡trop¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de met¡lo obten¡do de este modo (1.62 g. 8.23 mmol) en etanol absoluto (100 ml) se le añad¡ó palad¡o sobre carbono act¡vo (0.22 g. 0.20 mmol) y se ¡ntrodujo h¡drógeno a pres¡ón normal. La reacc¡ón se real¡zó en una atmósfera de h¡drógeno a 50 °C durante 12 horas. La mezcla se f¡ltró a través de cel¡te y se lavó con etanol. Después de la concentrac¡ón. se obtuv¡eron 1.44 g del producto del título en forma de un sól¡do (rend¡m¡ento del 100%). 1H RMN (300 MHz. DMSO-d6): 8 7.23 (d. J= 7.8 Hz. 1H). 6.68 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 5.76 (s. 2H). 5.54 (s. 2H). 3.71 (s. 3H).

Compuestos de la invención

Ejemplo 1. 5.7-D¡met¡l-2-(2-fen¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-[1.2.4]tr¡azolo-[1.5-a]p¡r¡m¡d¡na (Método A)

imagen47

A la soluc¡ón de ác¡do 2-fen¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co (Intermed¡o IV-1. 0.30 g. 1.26 mmol) en N,N- d¡met¡lformam¡da seca (15 ml) se le añad¡eron suces¡vamente en un orden dado 1-h¡drox¡benzotr¡azol h¡drato (HOBt. 0.17 g. 1.26 mmol). tr¡et¡lam¡na (0.53 ml. 3.78 mmol). d¡fen¡lfosf¡nato de 1-am¡no-4.6-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡n-2(1H)-¡m¡n¡o (IIA. 0.45 g. 1.26 mmol) y clorh¡drato de 1-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-3-et¡lcarbod¡¡m¡da (EDCl. 0.29 g. 1.51 mmol). El conjunto se puso en una atmósfera de argón y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 48 horas. El d¡solvente N,N- d¡met¡lformam¡da) se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. Al res¡duo obten¡do se le añad¡eron 15 ml de ác¡do acét¡co enfr¡ado con h¡elo y la mezcla se calentó a 100 °C durante 24 horas. La mezcla se concentró a aprox¡madamente % del volumen. después se añad¡eron una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato sód¡co (50 ml) y 50 ml de cloroformo. La fase acuosa se separó y se extrajo con cloroformo con una pequeña cant¡dad de metanol (6 x 40 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato sód¡co y se concentraron. El producto se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (eluyente: cloroformo/metanol. grad¡ente del 0-10%). Se obtuv¡eron 0.13 g del producto del título en forma de un sól¡do (rend¡m¡ento del 30%). 1H RMN (300 MHz. DMSo-d6): 8 13.10 (s. 1H). 8.21 (t. J = 9.9 Hz. 2H). 8.13 (d. J = 8.2 Hz. 1H). 7.56 (ddd. J = 15.8. 11.6. 4.2 Hz. 3H). 7.12 (d. J = 0.6 Hz. 1H). 2.80 (s. 3H). 2.59 (s. 3H). MS-ESI: (m/z) calculado para C20H16N6 [M+H]+: 341.15. observado 341.1.

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Ejemplo 2. 2-[2-(2-Fluorofenil)-1 H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l]-5,8-d¡met¡l-[1,2,4]-tr¡azolo[1,5-a]p¡raz¡na (Método B)

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A la soluc¡ón de ác¡do 2-(2-fluorofen¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co (Intermed¡o IV-2, 0,28 g, 1,09 mmol) en N,N- d¡met¡lformam¡da seca (50 ml) se le añad¡eron N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,71 g, 5,46 mmol) y HATU (0,54 g, 1,42 mmol). Después de la ad¡c¡ón de HATU, el conjunto se puso en una atmósfera de argón y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡nutos. Se añad¡ó d¡fen¡lfosf¡nato de 1-am¡no-2-¡m¡no-3,6-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1-p¡raz¡n¡o (IIB, 0,43 g, 1,20 mmol) y la ag¡tac¡ón cont¡nuó durante 48 horas. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da, y el res¡duo se somet¡ó a cromatografía sobre gel de síl¡ce (eluyente: cloroformo/etanol, grad¡ente del 0-5%). Se obtuv¡eron 0,19 g del producto del título en forma de un sól¡do (rend¡m¡ento del 50%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 12,82 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,34-8,23 (m, 1H), 8,16 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67-7,54 (m, 1H), 7,46 (ddd, J = 15,0, 9,4, 4,8 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,72 (s, 3H). 13C RMN (75 MHz, DMSO-da): 8 164,11, 161,88, 158,57, 148,67, 146,93, 132,97, 132,86, 131,01, 130,8, 130,06, 125,85, 125,08, 122,33, 118,52, 118,37, 117,40, 117,11, 20,92, 14,69. MS-ESI: (m/z) calculado para C20H16N6F [M+H]+: 359,14, observado 359,1.

Ejemplo 3. 5,7-D¡met¡l-2-[2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l]-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡na (Método C)

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La mezcla de ác¡do 2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co (Intermed¡o IV-40, 0,30 g, 1,25 mmol), d¡fen¡lfosf¡nato de 1-am¡no-4,6-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡n-2(1H)-¡m¡n¡o (IIA, 0,41 g, 1,14 mmol) y ox¡cloruro de fósforo (7 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 3 horas. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla se vert¡ó en h¡elo mezclado con h¡dróx¡do sód¡co 6 M (3 equ¡valentes molares) y carbonato sód¡co para obtener pH = 9. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (5 x 50 ml). Los extractos se secaron con sulfato sód¡co y se concentraron. El res¡duo se cromatograf¡ó en una placa preparat¡va (PLC K¡eselgel 60 F254, 2 mm), fase móv¡l: cloroformo/metanol, 93:7. Se obtuv¡eron 70 mg del producto del título como dos formas tautomér¡cas (rend¡m¡ento del 18%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 13,36 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,78 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,43 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 7,7, 6,6 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 8,04 (td, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (tdd, J = 7,3, 2,8, 1,7 Hz, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,60 (s, 3H).

En la Tabla 3 a cont¡nuac¡ón, se presentan los Ejemplos 4 a 47 ad¡c¡onales de compuestos de benzo¡m¡dazol de fórmula general (I) que se prepararon de forma análogo como en los Ejemplos 1 a 3 anter¡ores part¡endo de los Intermed¡os IV-4 a IV-47 aprop¡ados, respect¡vamente. Los compuestos de los Ejemplos 4 y 5 se prepararon usando el método A descr¡to en el Ejemplo 1, los compuestos de los Ejemplos 6 a 39 se prepararon usando el método B descr¡to en el Ejemplo 2, y los compuestos de los Ejemplos 40 a 47 se prepararon usando el método C descr¡to en el Ejemplo 3.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula general (I)

imagen1

en la que:

uno de X1 y X2 representa N, y el otro de X1 y X2 representa -C(CH3);

A representa un arilo o heteroarilo sin sustituir o sustituido de 5, 6 o 10 miembros, siendo el sustituyente de dicho arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, CN, y -O-alquilo C1-C4;

B se selecciona del grupo que consiste en los restos B1 y B2:

imagen2

R representa H o alquilo C1-C3;

uno de Z1, Z2 y Z3 representa -CR1-, y los otros de Z1, Z2 y Z3 representan -CH-; o

uno de Z1, Z2 y Z3 representa N, uno de Z1, Z2 y Z3 representa -CH-, y uno de Z1, Z2 y Z3 representa -CR1-;

R1 representa H, un átomo de halógeno, CN, o heterocicloalquilo; n es 0 o 1;

y sales de adición de ácidos del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es 0.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que X1 representa N y X2 representa -C(CH3).
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que X1 representa -C(CH3) y X2 representa N.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que B representa el resto B1.
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que B representa el resto B2.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R representa H.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en el que B2 representa el resto B21

5

10

15

20

25

imagen3
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que B2 representa el resto B22

R

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B22
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que B2 representa el resto B23

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11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que B2 representa el resto B24

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12. Composición farmacéutica que comprende como principio activo el compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables.
13. El compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso como un medicamento.
14. El compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en un método para tratar enfermedades y trastornos psicóticos, neurológicos y de las funciones cognitivas en un mamífero, que comprende la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
15. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en esquizofrenia, trastornos de delirio, trastornos del movimiento, trastorno de ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, y trastorno de la función cognitiva.

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Distancia

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