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ES2675760T3 - Compuestos terapéuticamente activos y métodos de uso de los mismos - Google Patents

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ES2675760T3
ES2675760T3 ES13733752.3T ES13733752T ES2675760T3 ES 2675760 T3 ES2675760 T3 ES 2675760T3 ES 13733752 T ES13733752 T ES 13733752T ES 2675760 T3 ES2675760 T3 ES 2675760T3
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ES
Spain
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alkylene
alkyl
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ring
compound
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Active
Application number
ES13733752.3T
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English (en)
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Giovanni Cianchetta
Byron Delabarre
Janeta Popovici-Muller
Francesco G. Salituro
Jeffrey O. Saunders
Jeremy M. Travins
Shunqi Yan
Tao Guo
Li Zhang
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Original Assignee
Agios Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

Un compuesto que presenta la Fórmula I o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde: el anillo A es un heteroarilo monocíclico sustituido opcionalmente seleccionado entre oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y tiazolilo, en donde el anillo A está sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo -C1-C4, haloalquilo -C1-C4, hidroxialquilo-C1-C4, -NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1- C4)2, y ciclopropilo sustituido opcionalmente con OH; el anillo B es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente; R1 y R3 se seleccionan cada uno de forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, - O-alquilo C1-C4 y CN, en donde cualquier porción alquilo de R1 está sustituida opcionalmente con -OH, NH2, NH(alquilo C1-C4) o N(alquilo C1-C4)2; R2 se selecciona entre: -(alquilo C1-C6), -(alquenilo o alquinilo C2-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-(alquileno C1- C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)(R6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquilo C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- S(O)1-2-N(R6)(R6), -(alquileno C1-C4)-S(O)1-2-N(R6)-(alquileno C1-C6)-Q, -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)- (alquileno C0-C6)-O-(alquilo C1-C6), -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-O-(alquileno C0- C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquilo C0-C6)-Q, -(alquileno C1- 20 C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-O- (alquilo C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-O-C(O)- (alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-S(O)0-2-(alquilo C1-C6), -(alquileno C0-C6)-S(O)0-2- (alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, en donde: cualquier resto alquilo o alquileno presente en R2 está sustituido opcionalmente con uno o más de -OH, - O(alquilo C1-C4) o halógeno; cualquier resto metilo terminal presente en R2 es reemplazado opcionalmente por -CH2OH, CF3, -CH2F, - CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H; cada R6 es seleccionado de forma independiente entre hidrógeno y alquilo C1-C6; e Q es seleccionado entre arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente; o R1 y R3 opcionalmente se consideran junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar C(>=O), o R1 y R2 opcionalmente se consideran juntos para formar un carbociclilo sustituido, o un heterociclilo sustituido opcionalmente; a. cuando el anillo A es piridilo sustituido opcionalmente y el anillo B es fenilo sustituido opcionalmente; entonces la porción del compuesto representado por -NH-C(R1)(R2)(R3) no es - NH(CH2)-arilo; b. cuando el anillo A es piridin-3-ilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, metilo o CF3, y el anillo B es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, metilo, CF3; metoxi, o CH>=C(fenil)CN; entonces la porción del compuesto representada por -NH-C(R1)(R2)(R3) es diferente a - NH(alquileno C1-C8)-N(Ra)(Ra), -NH-1-(aminometil)ciclopentilmetilo, -NH-4- (aminometil)ciclohexilmetilo, en donde cada Ra es hidrógeno, alquilo C1-C4 o dos Ras se consideran conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos en común para formar morfolin-4- ilo o piperidin-1-ilo; c. el compuesto es diferente a: 4-((4-((furan-2-ilmetil)amino)-6-(piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenol, y2-cloro-4-(metilsulfonil)-N-[4-(fenilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]-benzamida.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos terapéuticamente activos y métodos de uso de los mismos Antecedentes de la invención
Las isocitrato deshidrogenasas (IDHs) catalizan la descarboxilación oxidativa de isocitrato a 2-oxoglutarato (es decir, a-cetoglutarato). Estas enzimas pertenecen a dos subclases distintas, una de las cuales utiliza NAD(+) como aceptor de electrones y la otra NADP(+). Se han publicado cinco isocitrato deshidrogenasas: tres isocitrato deshidrogenasas dependientes de NAD(+), que se localizan en la matriz mitocondrial, y dos isocitrato deshidrogenasa dependientes de NADP(+), una de las cuales es mitocondrial y la otra predominantemente citosólica. Cada isozima dependiente de NADP(+) es un homodímero.
La IDH2 (isocitrato deshidrogenasa 2 (NADP+), mitocondrial) también se conoce como IDH; IDP; IDHM; IDPM; ICD- M; o mNADP-IDH. La proteína codificada por este gen es la isocitrato deshidrogenasa dependiente de NADP(+) presente en las mitocondrias. Desempeña una función en el metabolismo intermediario y en la producción de energía. Esta proteína se puede asociar o interaccionar estrechamente con el complejo de piruvato deshidrogenasa. El gen de IDH2 humano codifica una proteína de 452 aminoácidos. Las secuencias de nucleótido y de aminoácidos correspondientes a la IDH2 se pueden obtener en el GenBank con las entradas NM_002168.2 y NP_002159.2 respectivamente. La secuencia de nucleótidos y de aminoácidos correspondiente a la IDH2 humana también se describen, p.ej., en Huh et al., enviadas (NOV-1992) a las bases de datos EMBL/GenBank/DDBJ; y en The MGC Project Team, Genome Res. 14: 2121-2127 (2004).
La IDH2 no mutante, p.ej., de tipo silvestre, cataliza la descarboxilación oxidativa de isocitrato a a-cetoglutarato (a- KG), reduciendo de este modo el NAD+ (NADP+) a NADH (NADPH), p.ej., en la reacción directa:
Isocitrato + NAD+ (NADP+) ^ a-KG + CO2 + NADH (NADPH) + H+.
Se ha descubierto que las mutaciones de la IDH2 presentes en determinadas células cancerosas dan como resultado una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NADPH de a-cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato (2HG). El 2HG no es formado por la IDH2 de tipo silvestre. Se cree que la reducción de 2HG contribuye a la formación y la progresión del cáncer (Dang, L et al, Nature 2009, 462: 739-44).
La inhibición de la IDH2 mutante y su neoactividad suponen por tanto un potencial tratamiento terapéutico para el cáncer. Por consiguiente, sigue existiendo una necesidad de inhibidores de mutantes de IDH2 que presenten neoactividad de hidroxilo alfa.
Sumario de la invención
La invención se refiere a un compuesto que tenga la Fórmula I o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde:
el anillo A es un heteroarilo monocíclico sustituido opcionalmente seleccionado entre oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y tiazolilo, en donde el anillo A está sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo -C1-C4, haloalquilo -C1-C4, hidroxialquilo-C1-C4, -NH-S(O)2- (alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -OH, -OCF3, - CN, -NH2, -c(o)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, y ciclopropilo sustituido opcionalmente con OH;
el anillo B es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente;
R1 y R3 se seleccionan cada uno de forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4 y CN, en donde cualquier porción alquilo de R1 está sustituida opcionalmente con -OH, NH2, NH(alquilo C1-C4) o N(alquilo C1-C4)2;
R2 se selecciona entre: -(alquilo C1-C6), -(alquenilo o alquinilo C2-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-(alquileno C1-C6)-O- (alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-(alquileno Cü-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)(R6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)- S(O)1-2-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquilo CQ-Ca)-Q, -(alquileno C1-C6)-S(O)1-2-N(R6)(R6), -
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(alquileno Ci-C4)-S(O)i-2-N(R6)-(alquileno Ci-C6)-Q, -C(O)N(R6)-(alquileno Ci-C6)-C(O)-(alquileno Co-C6)-O-(alquilo Ci-Ca), -C(O)N(R6)-(alquileno Ci-C6)-C(O)-(alquileno Co-C6)-O-(alquileno Co-Ca)-Q, -(alquileno Ci-Ca)-O-C(O)- (alquilo Ci-Ca), -(alquileno Ci-Ca)-O-C(o)-(alquilo Co-Ca)-Q, -(alquileno Ci-Ca)-O-(alquilo Ci-Ca), -(alquileno Ci-Ca)- O-(alquileno Ci-Ca)-Q, -(alquileno Co-Ca)-C(O)-(alquileno Co-Ca)-O-(alquilo Ci-Ca), -(alquileno Co-Ca)-C(O)-(alquileno Co-Ca)-O-(alquileno Ci-Ca)-Q, -(alquileno Ci-Ca)-O-C(O)-(alquilo Ci-Ca), -(alquileno Ci-Ca)-O-C(O)-(alquileno Co-Ca)- Q, -(alquileno Co-Ca)-C(O)N(Ra)-(alquilo Ci-Ca), -(alquileno Co-Ca)-C(O)N(Ra)-(alquileno Co-Ca)-Q, -(alquileno Ci-Ca)- N(Ra)C(O)-(alquilo Ci-Ca), -(alquileno Ci-Ca)-N(Ra)C(O)-(alquileno Co-Ca)-Q, -(alquileno Co-Ca)-S(O)o-2-(alquilo CiCa), -(alquileno Co-Ca)-s(o)o-2-(alquileno Co-Ca)-Q, -(alquileno Ci-Ca)-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(alquilo Ci-Ca), -(alquileno Co-Ca)-Q, -(alquileno Co-Ca)-C(O)-(alquilo Ci-Ca), -(alquileno Co-Ca)-C(O)-(alquileno Co-Ca)-Q, en donde:
cualquier resto alquilo o alquileno presente en R2 está sustituido opcionalmente con uno o más de -OH, -O(alquilo Ci-C4) o halógeno;
cualquier resto metilo terminal presente en R2 es reemplazado opcionalmente por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H;
cada Ra es seleccionado de forma independiente entre hidrógeno y alquilo Ci-Ca; y
Q es seleccionado entre arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente; o
R1 y R3 opcionalmente se consideran junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar C(=O), o
R1 y R2 opcionalmente se consideran juntos para formar un carbociclilo sustituido, o un heterociclilo sustituido opcionalmente;
a. cuando el anillo A es piridilo sustituido opcionalmente y el anillo B es fenilo sustituido opcionalmente; entonces la porción del compuesto representado por -NH-C(Ri)(R2)(R3) no es -NH(CH2)-arilo;
b. cuando el anillo A es piridin-3-ilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, metilo o CF3, y el anillo B es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, metilo, CF3; metoxi, o CH=C(fenil)CN; entonces la porción del compuesto representada por -NH- C(Ri)(R2)(R3) es diferente a -NH(alquileno Ci-C8)-N(Ra)(Ra), -NH-1-(aminometil)ciclopentilmetilo, -NH-4- (aminometil)ciclohexilmetilo, en donde cada Ra es hidrógeno, alquilo C1-C4 o dos Ras se consideran conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos en común para formar morfolin-4-ilo o piperidin-1-ilo;
c. el compuesto es diferente a:
4-((4-((furan-2-ilmetil)amino)-a-(piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenol, y 2-cloro-4-(metilsulfonil)-N-[4-(fenilamino)-a-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]-benzamida.
La invención se refiere además a dicho compuesto que tiene la Fórmula Estructural II:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
El anillo A' es piridin-2-ilo, que está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, -CF3, -CHF2, -CH3, -CH2CH3, -CF2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, - NH(CH3) y -N(CH3)2;
El anillo B' se selecciona entre piridin-3-ilo, piridin-4-ilo y pirimidin-5-ilo, donde el anillo B' está sustituido opcionalmente con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno; -CN; -OH; alquilo Ci-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, CN u -OH;
-S(O)2-alquilo C1-C4; -S(O)-alquilo C1-C4; -S(O)2-NH-alquilo C1-C4; -S(O)2-N(alquilo Ci-C4)2; -S(O)2-azetidin-1-ilo; -Oalquilo C1-C4; -CH2-O-CH3, morfolin-4-ilo, ciclopropilo, -S(O)2-NH-ciclopropilo; -C(O)-O-CH3; e
-C(Ria)(R2a)(R3a) se selecciona entre alquilo Ci-Ca sustituido opcionalmente con halógeno u -OH; -(alquileno Co-Ci)- cicloalquilo, en donde el alquileno está sustituido opcionalmente con metilo y el cicloalquilo está sustituido
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opcionalmente con halógeno, -OCH3 o metilo;
heterociclilo saturado sustituido opcionalmente con halógeno o metilo; -C(O)-O-alquilo C1-C6; -C(O)-(alquileno C0- Ci)-ciclopropilo; y C(O)-bencilo.
Adicionalmente, la invención abarca una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el definido 5 anteriormente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de Fórmula I o II o tal como se describe en la presente memoria en una cualquiera de las reivindicaciones inhibe la IDH2 mutante, particularmente la IDH2 mutante que presenta neoactividad de hidroxilo alfa. En la presente memoria también se describen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I para su uso, y compuestos para uso en el tratamiento de cánceres que se caracterizan por la presencia de 10 una IDH2 mutante.
Descripción detallada
La invención se refiere a un compuesto que tenga la Fórmula I o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
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en donde:
15 el anillo A es un heteroarilo monocíclico sustituido opcionalmente seleccionado entre oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y tiazolilo, en donde el anillo A está sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo -C1-C4, haloalquilo -C1-C4, hidroxialquilo-C1-C4, -NH-S(O)2- (alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -OH, -OCF3, - CN, -NH2, -c(o)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, y ciclopropilo sustituido opcionalmente con 20 OH;
el anillo B es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente;
R1 y R3 se seleccionan cada uno de forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4 y CN, en donde cualquier porción alquilo de R1 está sustituida opcionalmente con -OH, NH2, NH(alquilo C1-C4) o N(alquilo C1-C4)2;
25 R2 se selecciona entre: -(alquilo C1-C6), -(alquenilo o alquinilo C2-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-(alquileno C1-C6)-O-
(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)(R6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)- S(O)1-2-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquilo C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-S(O)1-2-N(R6)(R6), - (alquileno C1-C4)-S(O)1-2-N(R6)-(alquileno C1-C6)-Q, -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-O-(alquilo C1-C6), -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-O-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-O-C(O)- 30 (alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquilo C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)- O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquileno C0-C6)- Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)N(R6)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- N(R6)C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-S(O)0-2-(alquilo C1- 35 C6), -(alquileno C0-C6)-S(O)0-2-(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquileno
C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquileno C0-C6)-Q, en donde:
cualquier resto alquilo o alquileno presente en R2 está sustituido opcionalmente con uno o más de -OH, -O(alquilo C1-C4) o halógeno;
cualquier resto metilo terminal presente en R2 es reemplazado opcionalmente por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, 40 C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H;
cada R6 es seleccionado de forma independiente entre hidrógeno y alquilo C1-C6; e
Q es seleccionado entre arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente; o
R1 y R3 opcionalmente se consideran junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar C(=O), o
R1 y R2 opcionalmente se consideran juntos para formar un carbociclilo sustituido, o un heterociclilo sustituido opcionalmente;
a. cuando el anillo A es piridilo sustituido opcionalmente y el anillo B es fenilo sustituido opcionalmente; entonces la porción del compuesto representado por -NH-C(R1)(R2)(R3) no es -NH(CH2)-arilo;
5 b. cuando el anillo A es piridin-3-ilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, metilo o CF3, y el anillo B es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, metilo, CF3; metoxi, o CH=C(fenil)CN; entonces la porción del compuesto representada por -NH- C(R1)(R2)(R3) es diferente a -NH(alquileno C1-C8)-N(Ra)(Ra), -NH-1-(aminometil)ciclopentilmetilo, -NH-4- (aminometil)ciclohexilmetilo, en donde cada Ra es hidrógeno, alquilo C1-C4 o dos Ras se consideran conjuntamente 10 con el nitrógeno al que están unidos en común para formar morfolin-4-ilo o piperidin-1-ilo;
c. el compuesto es diferente a:
4-((4-((furan-2-ilmetil)amino)-6-(piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenol, y 2-cloro-4-(metilsulfonil)-N-[4-(fenilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]-benzamida.
En una realización de la invención dicho compuesto se define como anteriormente, en donde R1 es seleccionado de 15 forma independiente entre hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, CN o R1 y R3 son considerados en conjunto para formar =O, o en donde R1 y R2 son considerados en conjunto para formar carbociclilo o heterociclilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, =O, -OH y -C(O)-alquilo C1-C4, o donde R2 se selecciona entre: -(alquilo C1-C4) sustituido opcionalmente con fluoro u -OH; -(alquileno Co-C4)-O-(alquilo C1-C4), - 20 (alquileno Co-C2)-N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquileno Co-C2)-Q, y -O-(alquileno Co-C2)-Q, en donde Q está sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1- C4, alcoxi C1-C4, =O, -C(O)-alquilo C1-C4, -CN y halógeno, en particular, en donde Q es seleccionado entre tetrahidrofuranilo, ciclobutilo, ciclopropilo, fenilo, pirazolilo, morfolinilo y oxetanilo, en donde Q está sustituido opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1- 25 C4, =O, fluoro, cloro y bromo.
En otra realización de la invención dicho compuesto se define como anteriormente, en donde R1 y R2 son considerados en conjunto para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, azetidinilo, fenilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -OH, - 30 C(O)CH3, fluoro y cloro, o
en donde el anillo A está sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes
seleccionados de forma independiente entre halógeno, -alquilo C1-C4, -haloalquilo C1-C4, -hidroxialquilo C1-C4, -NH- S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -OH y - NH2, o
35 en donde el anillo B es seleccionado entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en donde el anillo B está sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno, - alquilo C1-C4, -alquinilo C2-C4, -haloalquilo C1-C4, -hidroxialquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -(alquileno Co-C2)-O-alquilo C1-C4, -O-(alquileno C1-C4)-cicloalquilo C3-C6, -NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4),-S(O)2-NH- (cicloalquilo C3-C6), -S(O)2-(heterociclilo saturado),-CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, 4o -OH, C(O)-O-(alquilo C1-C4), heterociclilo saturado y -NH2.
Según otra realización de la invención, el compuesto según la invención tiene la Fórmula Estructural II:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
El anillo A' es piridin-2-ilo, que está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados 45 independientemente entre cloro, fluoro, -CF3, -CHF2, -CH3, -CH2CH3, -CF2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, - NH(CH3) y -N(CH3)2;
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El anillo B' se selecciona entre piridin-3-ilo, piridin-4-ilo y pirimidin-5-ilo, donde el anillo B' está sustituido opcionalmente con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno; -CN; -OH; alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, CN u -OH;
-S(O)2-alquilo C1-C4; -S(O)-alquilo C1-C4; -S(O)2-NH-alquilo C1-C4; -S(O)2-N(alquilo C1-C4)2; -S(O)2-azetidin-1-ilo; -Oalquilo C1-C4; -CH2-O-CH3, morfolin-4-ilo, ciclopropilo, -S(O)2-NH-ciclopropilo; -C(O)-O-CH3; e
-C(R1a)(R2a)(R3a) se selecciona entre alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con halógeno u -OH; -(alquileno C0-C1)- cicloalquilo, en donde el alquileno está sustituido opcionalmente con metilo y el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con halógeno, -OCH3 o metilo; heterociclilo saturado sustituido opcionalmente con halógeno o metilo;
-C(O)-O-alquilo C1-C6; -C(O)-(alquileno C0-C1)-ciclopropilo; y C(O)-bencilo.
Una realización de la invención contempla el compuesto que tiene la Fórmula Estructural II según la invención, en donde el anillo A' se selecciona entre 6-aminopiridin-2-ilo, 6-cloropiridin-2-ilo y 6-trifluorometilpiridin-2-ilo, o donde el anillo B' se selecciona entre 2-(morfolin-4-il)piridin-4-ilo, 2-dimetilaminopiridin-4-ilo, 3-(2-metioxietil)fenilo, 3,5- difluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cianometilfenilo, 3-cianofenilo, 3-ciclopropilaminosulfonilfenilo, 3- dimetilaminosulfonilfenilo, 3-etilsulfonilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 4-fluorofenilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 5- cianopiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-4-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-trifluorometipiridin-3-ilo, 6-cloropiridin- 4-ilo, 6-cianopiridin-4-ilo, 6-ciclopropilpiridin-4-ilo, 6-etoxipiridin-4-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, 6-fluoropiridin-4-ilo, 6- metilpiridin-4-ilo, 6-trifluorometilpiridin-4-ilo, fenilo y piridin-4-ilo, y
en donde el resto representado por C(R1a)(R2a)(R3a) se selecciona entre 2-hidroxiciclopentilo, 2-metilciclopropilo, 3,3- difluorociclobutilo, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH(CH3)-CH2OCH3, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH(CH3)2, -C(O)- ciclopropilo, -C(O)-OC(CH3)3, -C(O)-OCH2CH(CH3)2, -C(O)-OCH2CH3, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2CH3, - CH2C(CH3)2-CH2OH, CH2C(CH3)3, -CH2CF3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)-CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2- ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, isopropilo, oxetan-3-ilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, tetrahidropiran-4-ilo, y tetrahidropiran-3-ilo.
Otra realización de la invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición opcionalmente comprende además un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento de cáncer.
Una realización de la invención se refiere a un compuesto según la invención tal como se ha definido anteriormente, o a una composición farmacéutica según la invención tal como se ha definido anteriormente, para uso en el tratamiento del cáncer, que se caracteriza por la presencia de una mutación de isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2), en donde la mutación de IDH2 da como resultado una nueva habilidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NADPH de a-cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato en un paciente, opcionalmente en donde la mutación de IDH2 es una mutación IDH2 R140Q o R172K; o donde la mutación de IDH2 es una mutación IDH2 R140Q.
Otra realización de la invención se refiere al compuesto o a la composición farmacéutica según la invención tal como se ha definido anteriormente, en donde el cáncer se selecciona entre glioblastoma (o glioma), síndrome mielodisplásico (MDS), neoplasma mieloproliferativo (MPN), leucemia mielógena aguda (AML), sarcoma, melanoma, cáncer de pulmón de célula no pequeña, condrosarcoma, colangiocarcinomas y linfoma no de Hodgkin (NHL) angioinmunoblástico, o que además comprende un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento de cáncer.
Según otra realización de la invención, el compuesto según la invención es
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Los detalles de la construcción y de la disposición de los componentes establecidos en la siguiente descripción o ilustrados en las figuras no pretenden ser limitativos. Se incluyen expresamente otras realizaciones y modos diferentes de llevar a la práctica la invención. Así mismo, la fraseología y terminología empleadas en la presente invención tienen un propósito descriptivo y no deberían ser consideradas como limitativas.
El uso de "que incluye", "que comprende" o "que presenta", "que contiene", "que implica", y variaciones de los mismos en la presente memoria, pretende abarcar los conceptos enumerados a continuación y equivalentes de los mismos, así como conceptos adicionales.
Definiciones:
El término "halógeno" o "halo" se refiere a cualquier radical de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene el número de átomos de carbono indicado. Por ejemplo, alquilo C1-C12 indicas que el grupo puede contener entre 1 y 12 (inclusive) átomos de carbono. El término "haloalquilo" se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados con halógeno, e incluye restos alquilo en los que todos los hidrógenos han sido reemplazados por halógenos (p.ej., perfluoroalquilo). Los términos "arilalquilo" o "aralquilo" se refieren a un resto alquilo en el que un átomo de hidrógeno alquílico es reemplazado por un grupo arilo. Aralquilo incluye grupos en los que se ha reemplazado más de un átomo de hidrógeno por un grupo arilo. Los ejemplos de "arilalquilo" o "aralquilo" incluyen grupos bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 9-fluorenilo, benchidrilo y tritilo. El término "alquilo" incluye "alquenilo" y "alquinilo".
El término "alquileno" se refiere a un alquilo divalente, p.ej., -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- y-CH2CH(CH3)CH2-.
El término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono y que tiene uno o más dobles enlaces. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, aunque sin limitación, grupos alilo, propenilo, 2-butenilo, 3-hexenilo y 3-octenilo. Uno de los carbonos del doble enlace opcionalmente puede ser el punto de unión del sustituyente alquenílico.
El término "alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono y que se caracteriza por tener uno o más triples enlaces. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, aunque sin limitación, etinilo, propargilo y 3-hexinilo. Uno de los carbonos del triple enlace opcionalmente puede ser el punto de unión del sustituyente alquinílico.
El término "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo. El término "haloalcoxi" se refiere a un alcoxi en el que uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados con halógeno, e incluye restos alcoxi en los que todos los hidrógenos han sido reemplazados por halógenos (p.ej., perfluoroalcoxi).
A menos que se especifique lo contrario, el término "arilo" se refiere a un sistema de anillos hidrocarbonados completamente aromáticos monocíclico, bicíclico o tricíclico. Los ejemplos de restos arilo son fenilo, naftilo y antracenilo. A menos que se especifique lo contrario, cualquier átomo del anillo de un arilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes. El término "arilo monocíclico" significa un sistema de anillo hidrocarbonado completamente aromático monocíclico, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que no pueden formar un anillo condensado bicíclico o tricíclico.
El término "carbociclilo" se refiere a un sistema de anillos hidrocarbonados no aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico. Los grupos carbociclilo incluyen sistemas de anillo completamente saturados (p.ej., cicloalquilos), y sistemas de anillo parcialmente saturados.
El término "cicloalquilo" tal como se emplea en la presente memoria incluye grupos hidrocarbonados saturados cíclicos, bicíclicos, tricíclicos o policíclicos que tienen de 3 a 12 carbonos. Cualquier átomo del anillo puede estar sustituido (p.ej., con uno o más sustituyentes). Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, aunque sin limitación, ciclopropilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, adamantilo y norbornilo.
A menos que se especifique lo contrario, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo completamente aromático de 5-8 miembros monocíclico, de 8-12 miembros bicíclico o de 11-14 miembros tricíclico, que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados entre O, N o S (o las formas oxidadas tales como N+-O', S(O) y S(O)2). El término "heteroarilo monocíclico" significa un sistema de anillo completamente aromático monocíclico que tiene 1-3 heteroátomos, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que no pueden formar un anillo condensado bicíclico o tricíclico.
El término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos no aromático, monocíclico de 3-10 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados entre O, N o S (o las formas oxidadas tales como N+-O', S(O) y S(O)2). El heteroátomo opcionalmente puede ser el punto de unión del sustituyente de heterociclilo. Los ejemplos de heterociclilo incluyen, aunque sin limitación, tetrahidrofuranilo,
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tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino, pirrolinilo, pirimidinilo y pirrolidinilo. Los grupos heterociclilo incluyen sistemas de anillos completamente saturados, y sistemas de anillos parcialmente saturados.
Los sistemas de anillo bicíclicos y tricíclicos que contienen uno o más heteroátomos y anillos tanto aromáticos como no aromáticos se considera que son grupos heterociclilo o heteroarilo. Los sistemas de anillo bicíclicos o tricíclicos en los que un arilo o un heteroarilo está condensado con un carbociclilo o un heterociclilo y el punto de unión del sistema de anillos con el resto de la molécula es a través de un anillo aromático, se considera que son grupos arilo o heteroarilo, respectivamente. Los sistemas de anillo bicíclicos o tricíclicos en los que un arilo o un heteroarilo está condensado con un carbociclilo o un heterociclilo y el punto de unión del sistema de anillos con el resto de la molécula es a través del anillo no aromático, se considera que son grupos carbociclilo (p.ej., cicloalquilo) o heterociclilo, respectivamente.
Los grupos arilo, heteroarilo, carbociclilo (que incluye cicloalquilo) y heterociclilo, tanto solos como parte de un grupo (p.ej., la porción arilo de un grupo aralquilo), están sustituidos opcionalmente en uno o más átomos sustituibles con, a menos que se indique lo contrario, sustituyentes seleccionados independientemente entre: halógeno, -C=N, alquilo C1-C4, =O, -ORb, -ORb', -SRb, -SRb', -(alquilo C1-C4)-N(Rb)(Rb), -(alquilo C1-C4)-N(Rb)(Rb'), -N(Rb)(Rb), -N(Rb)(Rb'), -O- (alquilo C1-C4)-N(Rb)(Rb), -O-(alquilo C1-C4)-N(Rb)(Rb'), -(alquilo Ci-C4)-O-(alquilo Ci-C4)-N(Rb)(Rb), -(alquilo C1-C4)- O-(alquilo C1-C4)-N(Rb)(Rb'), -C(O)-N(Rb)(Rb), -(alquilo C1-C4)-C(O)-N(Rb)(Rb), -(alquilo C1-C4)-C(O)-N(Rb)(Rb'), -ORb', Rb', -C(O)(alquilo C1-C4), -C(O)Rb', -C(O)N(Rb')(Rb), -N(Rb)C(O)(Rb), -N(Rb)C(O)(Rb'), -N(Rb)SO2(Rb), -SO2N(Rb)(Rb), - N(Rb)SO2(Rb') y -SO2N(Rb)(Rb'), en donde cualquier sustituyente de alquilo está sustituido opcionalmente además con uno o más de -OH, -O-(alquilo C1-C4), halógeno, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo Ci-C4)2;
cada Rb es seleccionado de forma independiente entre hidrógeno y alquilo C1-C4; o
dos Rbs son considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo de 4 a 8 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S y O; y
cada Rb' se selecciona independientemente entre carbociclilo C3-C7, fenilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde una o más posiciones sustituibles de dicho sustituyente de fenilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclo está sustituida opcionalmente de forma adicional con uno o más de -(alquilo C1-C4), -(fluoroalquilo C1-C4), -OH, -O-(alquilo C1-C4), - O-(fluoroalquilo C1-C4), halo, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) o -N(alquilo Ci-C4)2.
Los grupos heterociclilo, tanto solos como formando parte de un grupo, están sustituidos opcionalmente en uno o más átomos de nitrógeno sustituibles con oxo, -alquilo C1-C4, o alquilo C1-C4 fluoro-sustituido.
El término "sustituido" se refiere al reemplazo de un átomo de hidrógeno por otro grupo.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "niveles elevados de 2HG" significa que el 10%, 20% 30%, 50%, 75%, 100%, 200%, 500% o más de la 2HG está presente entonces en un sujeto que no porta un alelo de IDH2 mutante. El término "niveles elevados de 2HG" se puede referir a la cantidad de 2HG dentro de una célula, dentro de un tumor, dentro de un órgano que comprende un tumor, o dentro de un fluido corporal.
El término "fluido corporal" incluye uno o más de fluido amniótico que rodea a un feto, humor acuoso, sangre (p.ej., plasma sanguíneo), suero, líquido cefalorraquídeo, cerumen, quimo, fluido de Cowper, eyaculación femenina, fluido intersticial, linfa, leche materna, mocos (p.ej., drenaje nasal o flema), fluido pleural, pus, saliva, sebo, semen, suero, sudor, lágrimas, orina, secreción vaginal o vómito.
Tal como se usa en la presente memoria, los términos "inhibir" o "prevenir" incluyen tanto la inhibición y prevención completas como parciales. Un inhibidor puede inhibir completa o parcialmente la diana pretendida.
El término "tratar" significa reducir, suprimir, atenuar, disminuir, detener o estabilizar el desarrollo o la progresión de una enfermedad/trastorno (p.ej., un cáncer), atenuar la gravedad de la enfermedad/trastorno (p.ej., un cáncer) o mejorar los síntomas asociados a la enfermedad/trastorno (p.ej., un cáncer).
Tal como se usa en la presente memoria, una cantidad de un compuesto efectiva para tratar un trastorno, o una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad del compuesto que es efectiva, tras una administración de dosis individual o múltiple a un sujeto, para tratar una célula, o para curar, aliviar, mitigar o mejorar un sujeto con un trastorno más allá de lo esperado en ausencia de dicho tratamiento.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "sujeto" pretende incluir animales humanos y no humanos. Los ejemplos de sujetos humanos incluyen un paciente humano (referido como paciente) que presenta un trastorno, p.ej., un trastorno descrito en la presente memoria, o un sujeto normal. El término "animales no humanos" de un aspecto de la invención incluye todos los vertebrados, p.ej., no mamíferos (tal como pollos, anfibios, reptiles) y mamíferos, tal como primates no humanos, animales domesticados y/o con utilidad agraria, p.ej., oveja, perro, gato, vaca, cerdo, etc.
Compuestos
Se proporciona un compuesto según la invención de la Fórmula Estructural I, o una sal o hidrato farmacéuticamente
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aceptables del mismo:
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el anillo A es un heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; seleccionado entre oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y tiazolilo, en donde el anillo A está sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo -C1-C4, haloalquilo -C1-C4, hidroxialquilo-C1-C4, -NH-S(O)2- (alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -OH, -OCF3, - CN, -NH2, -c(o)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, y ciclopropilo sustituido opcionalmente con OH;
el anillo B es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente;
R1 y R3 se seleccionan cada uno de forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4 y CN, en donde cualquier porción alquilo de R1 está sustituida opcionalmente con -OH, NH2, NH(alquilo C1-C4) o N(alquilo C1-C4)2;
R2 se selecciona entre: -(alquilo C1-C6), -(alquenilo o alquinilo C2-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-(alquileno C1-Ca)-O- (alquilo C1-Ca), -(alquileno C1-Ca)-N(R6)-(alquileno Co-Ca)-Q, -(alquileno C1-Ca)-N(R6)(R6), -(alquileno C1-Ca)-N(R6)- S(O)1-2-(alquilo C1-Ca), -(alquileno C1-Ca)-N(R6)-S(O)1-2-(alquilo Co-Ca)-Q, -(alquileno C1-Ca)-S(O)1.2-N(R6)(R6), - (alquileno C1-C4)-S(o)1-2-N(R6)-(alquileno C1-Ca)-Q, -C(O)N(R6)-(alquileno C1-Ca)-C(O)-(alquileno Co-Ca)-O-(alquilo C1-Ca), -C(O)N(R6)-(alquileno C1-Ca)-C(O)-(alquileno Co-Ca)-O-(alquileno Co-Ca)-Q, -(alquileno C1-Ca)-O-C(O)- (alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquilo Co-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)- O-(alquileno CrCa)-Q, -(alquileno Co-Ca)-C(O)-(alquileno Co-Ca)-O-(alquilo C1-Ca), -(alquileno Co-Ca)-C(O)-(alquileno Co-Ca)-O-(alquileno C1-Ca)-Q, -(alquileno C1-Ca)-O-C(O)-(alquilo C1-Ca), -(alquileno C1-Ca)-O-C(O)-(alquileno Co-Ca)- Q, -(alquileno Co-Ca)-C(O)N(R6)-(alquilo C1-Ca), -(alquileno Co-Ca)-C(O)N(R6)-(alquileno Co-Ca)-Q, -(alquileno C1-Ca)- N(R6)C(O)-(alquilo C1-Ca), -(alquileno C1-Ca)-N(R6)C(O)-(alquileno CorCa)-Q, -(alquileno Co-Ca)-S(O)o-2-(alquilo C1- Ca), -(alquileno Co-C6)-s(o)or2-(alquileno Co-Ca)-Q, -(alquileno C1-Ca)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(alquilo C1-Ca), -(alquileno Co-Ca)-Q, -(alquileno Co-Ca)-C(O)-(alquilo C1-Ca), -(alquileno Co-Ca)-C(O)-(alquileno Co-Ca)-Q, en donde:
cualquier resto alquilo o alquileno presente en R2 está sustituido opcionalmente con uno o más de -OH, -O(alquilo C1-C4) o halógeno;
cualquier resto metilo terminal presente en R2 es reemplazado opcionalmente por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2C C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H;
cada R6 es seleccionado de forma independiente entre hidrógeno y alquilo C1-Ca; e
Q se selecciona entre arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo; y Q está sustituido opcionalmente; o
R1 y R3 opcionalmente se consideran junto con el carbono al cual están unidos para formar C(=O); o
R1 y R2 opcionalmente se consideran juntos para formar un carbociclilo sustituido opcionalmente, un heterociclilo sustituido opcionalmente o un heteroarilo sustituido opcionalmente; en donde:
a. cuando el anillo A es fenilo sustituido opcionalmente o piridilo sustituido opcionalmente, y el anillo B es fenilo sustituido opcionalmente; entonces la porción del compuesto representado por -NH-C(R1)(R2)(R3) no es -NH(CH2)- arilo;
b. cuando el anillo A es piridin-3-ilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, metilo o CF3, y el anillo B es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, metilo, CF3, metoxi, CH=C(fenilo)CN; entonces la porción del compuesto representada por - NHC(R1)(R2)(R3) es diferente a -NH(alquileno C1-C8)-N(Ra)(Ra), -NH-1-(aminometil)ciclopentilmetilo, -Nh-4- (aminometil)ciclohexilmetilo, en donde cada Ra es hidrógeno, alquilo C1-C4 o dos Ras se consideran conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos en común para formar morfolin-4-ilo o piperidin-1-ilo;
c. el compuesto es diferente a: 4-((4-((furan-2-ilmetil)amino)-6-(piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenol, y 2-cloro-4-(metilsulfonil)-N-[4-(fenilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]-benzamida.
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También se proporciona un compuesto de la Fórmula Estructural I, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo:
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el anillo A es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico de 5 -6 miembros sustituido opcionalmente;
el anillo B es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico de 5 -6 miembros sustituido opcionalmente;
R1 y R3 se seleccionan cada uno de forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4 y CN, en donde cualquier porción alquilo de R1 está sustituida opcionalmente con -OH, NH2, NH(alquilo C1-C4) o N(alquilo C1-C4)2;
R2 se selecciona entre: -(alquilo C1-C6), -(alquenilo o alquinilo C2-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-(alquileno C1-C6)-O- (alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-(alquileno Cü-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)(R6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)- S(O)1-2-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquilo Cü-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-S(O)1-2-N(R6)(R6), - (alquileno C1-C4)-S(o)1-2-N(R6)-(alquileno C1-C6)-Q, -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)-(alquileno Co-C6)-O-(alquilo C1-C6), -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)-(alquileno Co-C6)-O-(alquileno Cü-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-O-C(O)- (alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(o)-(alquilo Cü-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)- O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno Co-C6)-C(O)-(alquileno Co-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquileno Co-C6)-C(O)-(alquileno Co-C6)-O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquileno Co-C6)- Q, -(alquileno Co-C6)-C(O)N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquileno Co-C6)-C(O)N(R6)-(alquileno Co-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- N(R6)C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)C(O)-(alquileno Co-C6)-Q, -(alquileno Co-C6)-S(O)o-2-(alquilo C1- C6), -(alquileno Co-C6)-s(o)o-2-(alquileno Co-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquileno Co-C6)-Q, -(alquileno Co-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno Co-C6)-C(O)-(alquileno Co-C6)-Q, en donde:
cualquier resto alquilo o alquileno presente en R2 está sustituido opcionalmente con uno o más de -OH, -O(alquilo C1-C4) o halógeno;
cualquier resto metilo terminal presente en R2 es reemplazado opcionalmente por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2C C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H;
cada R6 es seleccionado de forma independiente entre hidrógeno y alquilo C1-C6; y
Q es seleccionado entre arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente; o
R1 y R3 opcionalmente se consideran junto con el carbono al cual están unidos para formar C(=O), o
R1 y R2 opcionalmente se consideran juntos para formar un carbociclilo sustituido o un heterociclilo sustituido opcionalmente, en donde:
a. cuando el anillo A es fenilo no sustituido, y el anillo B es fenilo sustituido con metoxi o etoxi; entonces dicho fenilo del anillo B ya no es oxazolilo sustituido;
b. cuando el anillo A es fenilo sustituido opcionalmente o piridilo sustituido opcionalmente; entonces la porción del compuesto representado por -NH-C(R1)(R2)(R3) no es -NH(CH2)-arilo;
c. cuando el anillo A es fenilo sustituido opcionalmente, y el anillo B es fenilo o pirrolilo sustituidos opcionalmente; entonces la porción del compuesto representado por -NH-C(R1)(R2)(R3) no es -NH(CH2)C(O)NH2;
d. cuando el anillo A es fenilo sustituido con 2 o más hidroxilos o metoxi, y el anillo B es fenilo sustituido opcionalmente; entonces la porción del compuesto representado por -NH-C(R1)(R2)(R3) no es -NH-cicloheptilo;
e. cuando el anillo A es fenilo sustituido opcionalmente y el anillo B es fenilo sustituido opcionalmente; entonces R1 y R3 no forman 2,2,6,6,-tetrametilpiperidin-4-ilo;
f. cuando el anillo A y el anillo B son fenilo sustituido opcionalmente; entonces la porción del compuesto representada por -NH-C(R1)(R2)(R3) no es cisteína, fenilalanina sustituida opcionalmente o leucina;
g. cuando el anillo A es fenilo o piridin-3-ilo sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
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entre halógeno, metilo o CF3, y el anillo B es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, metilo o CF3; entonces la porción del compuesto representada por -NHC(R1)(R2)(R3) es diferente a -NH(alquileno C1-C8)-N(Ra)(Ra), -NH-1-(aminometil)ciclopentilmetilo, -nH-4-
(aminometil)ciclohexilmetilo, en donde cada Ra es hidrógeno, alquilo C1-C3 o dos Ras se consideran conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos en común para formar morfolin-4-ilo o piperidin-1-ilo;
h. entonces el anillo A es fenilo, 4-clorofenilo o 4-metil fenilo y el anillo B es 4-clorofenilo o 3,4-diclorofenilo; entonces la porción del compuesto representado por -NHC(R1)(R2)(R3) no es -NH-isopropilo;
i. cuando el anillo A es fenilo no sustituido y la porción del compuesto representada por -NHC(R1)(R2)(R3) es -NH- CH2CH2N(CH3)2, -NH-CH2CH2-morfolin-4-ilo o -NH-CH2CH2OH; entonces el anillo B es distinto de oxadiazol, tiazol u oxazol, cada uno de los cuales está sustituido con -C(O)NHRb, en donde Rb es isopropilo, ciclopropilo o 2-cloro-6- metilfenilo;
j. cuando el anillo A es fenilo sustituido con SO2OH o SO2Na, y el anillo B es fenilo; entonces la porción del compuesto representada por -NHC(R1)(R2)(R3) no es -NH(CH2)2OH o -NH(CH2)CH(OH)CH3; y
k. el compuesto es diferente de:
(E)-3-(4-((4-((3-(dietilamino)propil)amino)-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metoxifenil)-2-fenilacrilonitrilo, 4-((4- ((furan-2-ilmetil)amino)-6-(piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenol, 3-(4-((5-aminopentil)amino)-6-((3-
fluorofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenol, N2,6-bis(3-fluorofenil)-N4-(piperidin-3-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, N2-butil- 6-fenil-N4-(p-tolil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina, N2-ciclohexil-N4,6-difenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina y (R)-3-((4-(3-
clorofenil)-6-(pirrolidin-3-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-4-metilbenzamida.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona de forma independiente entre hidrógeno, -CH3, -CH2CH3,-CH2OH, CN, o R1 y R3 se consideran juntos para formar =O.
En algunas realizaciones, R1 y R2 se consideran juntos para formar un carbociclilo o un heterociclilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, =O, -OH y -C(O)alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, R2 es -(alquilo C1-C4) sustituido opcionalmente con fluoro u -OH; -(alquileno Cü-C4)-O- (alquilo C1-C4), -(alquileno Cü-C2)-N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquileno Cü-C2)-Q, y -O-(alquileno Cü-C2)-Q, en donde Q está sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, =O, -C(O)-alquilo C1-C4, -CN y halógeno. En un aspecto de estas realizaciones, Q se selecciona entre piridinilo, tetrahidrofuranilo, ciclobutilo, ciclopropilo, fenilo, pirazolilo, morfolinilo y oxetanilo, en donde Q está sustituido opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, =O, fluoro, cloro y bromo. En otro aspecto de estas realizaciones, Q se selecciona entre piridinilo, tetrahidrofuranilo, ciclobutilo, ciclopropilo, fenilo, pirazolilo, morfolinilo y oxetanilo, en donde Q está sustituido opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre -CH3 y =O.
En algunas realizaciones, R1 y R2 se consideran juntos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, oxobiciclo[3.1.0]hexanilo, azetidinilo, fenilo y piridinilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -OH, -C(O)CH3, fluoro y cloro.
En algunas realizaciones, el anillo A es un arilo monocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, el anillo A es un heteroarilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, el anillo A es un heteroarilo de 6 miembros sustituido opcionalmente.
En algunas realizaciones, el anillo A se selecciona entre fenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y tiazolilo, en donde el anillo A está sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -alquilo C1-C4, -haloalquilo C1-C4, -hidroxialquilo C1-C4, -NH-S(O)2-(alquilo C1- C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -OH, -OCF3, -CN, -NH2, - C(O)nH2, -C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, y ciclopropilo sustituido opcionalmente con OH.
En algunas realizaciones, el anillo A es seleccionado entre fenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y tiazolilo, en donde el anillo A está sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -alquilo C1-C4, -haloalquilo C1-C4, -hidroxialquilo C1-C4, -NH- S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -OH, - CN y -NH2.
En algunas realizaciones, el anillo B es seleccionado entre fenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en donde el anillo B está sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno, -alquilo C1-C4, -alquinilo C2-C4, -haloalquilo C1-C4, - hidroxialquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -(alquileno Cü-C2)-O-alquilo C1-C4, -O-(alquileno C1-C4)-cicloalquilo C3-C6, -
NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4),-S(O)2-NH-(cicloalquilo C3-C6), -S(O)2-(heterociclilo saturado),-CN,
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-S(O)2-(alquilo C1-C4), -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo Ci-C4)2, -OH, C(O)-O-(alquilo C1-C4), heterociclilo saturado y - NH2.
En otra realización, el compuesto es un compuesto que tiene la Fórmula Estructural II:
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El anillo A' se selecciona entre piridin-2-ilo, en donde el anillo A' está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, -CF3, -CHF2, -CH3, -CH2CH3, -CF2CH3, -OH, - OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NH(CH3) y -N(CH3)2i
El anillo B' se selecciona entre piridin-3-ilo, piridin-4-ilo y pirimidin-5-ilo, donde el anillo B' está sustituido opcionalmente con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno; -CN; -OH; alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, CN u -OH; -S(O)2-alquilo C1-C4; -S(O)-alquilo C1-C4; -S(O)2-NH-alquilo C1-C4; -S(O)2-N(alquilo C1-C4)2; -S(O)2-azetidin-1-ilo; -O-alquilo C1-C4; -CH2-O-CH3, morfolin-4-ilo, ciclopropilo, - S(O)2-NH-ciclopropilo; -C(O)-O-CH3; e
-C(R1a)(R2a)(R3a) se selecciona entre alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con halógeno u -OH; -(alquileno C0-C1)- cicloalquilo, en donde el alquileno está sustituido opcionalmente con metilo y el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con halógeno, -OCH3 o metilo; heterociclilo saturado sustituido opcionalmente con halógeno o metilo; -C(O)-O-alquilo C1-C6; -C(O)-(alquileno C0-C1)-ciclopropilo; y C(O)-bencilo.
En determinadas realizaciones de la Fórmula II, el anillo A' se selecciona entre 6-aminopiridin-2-ilo, 6-cloropiridin-2- ilo y 6-trifluorometilpiridin-2-ilo.
En determinadas realizaciones de la Fórmula II, el anillo B' se selecciona entre 2-(morfolin-4-il)piridin-4-ilo, 2- dimetilaminopiridin-4-ilo, 3-(2-metioxietil)fenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cianometilfenilo, 3-cianofenilo, 3- ciclopropilaminosulfonilfenilo, 3-dimetilaminosulfonilfenilo, 3-etilsulfonilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 4- fluorofenilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-4-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5- trifluorometipiridin-3-ilo, 6-cloropiridin-4-ilo, 6-cianopiridin-4-ilo, 6-ciclopropilpiridin-4-ilo, 6-etoxipiridin-4-ilo, 6- fluoropiridin-3-ilo, 6-fluoropiridin-4-ilo, 6-metilpiridin-4-ilo, 6-trifluorometilpiridin-4-ilo, isoxazol-4-ilo, fenilo, piridin-4-ilo y tiazol-5-ilo.
En determinadas realizaciones de la Fórmula II, el resto representado por C(R1a)(R2a)(R3a) se selecciona entre 2- hidroxiciclopentilo, 3-hidroxiciclopentilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, bicicloheptanilo, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH(CH3)-CH2OCH3, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-OC(CH3)3, -C(O)CH2OH, -C(O)- CH(CH3)2, -C(O)-1-hidroxiciclopropilo, -C(O)-2-pirrolidinon-5-ilo, -C(O)-2-pirrolilo, -C(O)CH2OCH(CH3)2, -C(O)- ciclopropilo,-C(O)-CH2-ciclopropilo, -C(O)-OC(CH3)3, -C(O)CH(CHa)OH, -C(O)-1H-pirazol-5-ilo, -C(O)NHCH2CHa, - CH2CH(CH3)OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -C(O)-OCH2CH(CH3)2, -CH2CH2-OCH3, -C(O)-OCH2CH3, -C(O)-CH2CH3, - CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)OH, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)-CH2CH3, -CH(CH3)CH2OH, -CH2C(CH3)3, - CH(CH2OH)CH(CH3)CH3, -CH(CH3)C(CH3)3, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, - CH(CH3)CH2OCH3, -CH2-CH(CH3)CH2OH,-CH2C(CH3)2OCH3, -CH(C(CH3)3)CH2OH, -CH2C(CH3)2-OH, CH2C(CH3)3, -CH2CF3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CF3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH(CH3)-CH2CH3, -
CH2CH2CH(CHa)2, -CHC(CHa)aCH2OH, -CH(CH2CHa)CH2OH, -CH2C(CHa)2OH, -CH2-oxetan-2-ilo, -CH2-oxetan-3-ilo, -CH2-ciclopropilo, -CH2-ciclobutilo, -CH(CH3)-ciclopropilo, -C(O)-1-metilciclopropilo, -C(O)-tetrahidrofuran-2-ilo, -CH2- tetrahidrofuran-2-ilo, -C(O)-tetrahidrofuran-3-ilo, -CH2-morfolin-2-ilo, -CH2-1-metiltetrahidrofuran-2-ilo, ciclobutilo, 3- metoxiciclobutilo, 3-ciclobutanona, ciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, ciclopentilo, 3-hidroxiciclopentilo, 2- hidroxiciclopentilo, ciclopropilo, etilo, isopropilo, isobutilo, n-propilo, n-butilo, oxetan-3-ilo, oxobiciclohexanilo, tertrahidropiran-4-ilo, 3-oxetanilo, 2-oxetanilo, tetrahidropiran-3-ilo, 4,4-difluorociclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, 3- hidroxiciclohexilo, 2-hidroxiciclohexilo, 3-tetrahidrofuranilo, 1-cianociclobutilo, 1-cianociclopropilo, 4-metoxiciclobutilo, 3-metil-oxetan-3-ilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, 3-oxabiciclo[3.1.0]hexanilo y 3-ciclohex-2-enonilo.
En determinadas realizaciones de la Fórmula II, el resto representado por C(R1a)(R2a)(R3a) se selecciona entre 2- hidroxiciclopentilo, 2-metilciclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, bicicloheptanilo, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)-C(CH3)3, - CH(CH3)-CH2OCH3, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH(CH3)2, -C(O)-ciclopropilo, -C(O)-OC(CH3)3, -C(O)-OCH2CH(CH3)2, - C(O)-OCH2CH3, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2CH3, -CH2C(CH3)2-CH2OH, CH2C(CH3)3, -CH2CF3, -
CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)-CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, isopropilo, oxetan-3-ilo, oxobicilohexanilo, tetrahidropiran-4-ilo, y tetrahidropiran-3-ilo.
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45
50
En otro aspecto, el compuesto es un compuesto que tiene la Fórmula Estructural II:
imagen10
El anillo A' se selecciona entre fenilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, oxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, tiazol-2- ilo, piridin-3-ilo y piridin-2-ilo, en donde el anillo A' está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente entre 1-propenilo, -ciclopropil-OH, cloro, fluoro, -CF3, -CHF2, -CH3, -CH2CH3, - CF2CH3, -S(O)CH3, -S(O)2CH3, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH(OH)CF3, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -C(O)-NH2, - CH2NH2, -NH2, -NH(CH3), -CN y -N(CH3)2í
El anillo B' se selecciona entre fenilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridazin-4-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, tiazol-5-ilo, pirimidin-5-ilo y pirazol-4-ilo, en donde el anillo B' está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno; -CN; -OH; alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, CN u -OH; -S(O)2-alquilo C1-C4; -S(O)-alquilo C1-C4; -S(O)2-NH-alquilo C1-C4; -S(O)2-NH-CH2-CF3; -S(O)2- N(alquilo C1-C4)2; -S(O)2-azetidin-1-ilo; -O-alquilo C1-C4; -CH2-O-CH3, morfolin-4-ilo, ciclopropilo, ciclopropil-alquilo C1-C4, ciclopropil-alcoxi C1-C4, ciclopropil-CN, -S(O)2-NH-ciclopropilo; -S(O)2-NH-CH2-ciclopropilo; -C(O)-alquilo C1- C4, -C(O)-O-CH3; y
-C(R1a)(R2a)(R3a) se selecciona entre alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con halógeno, -OCH3, -P(O)32- u -OH; - (alquileno Cü-C1)-cicloalquilo, en donde el alquileno está sustituido opcionalmente con metilo y el cicloalquilo está sustituido opcionalmente -OH, -CH2OH, halógeno, -OCH3 o metilo; -(alquileno Cü-C1)-heterociclilo saturado o parcialmente saturado, en donde el heterociclilo está sustituido opcionalmente con halógeno, -S(O)2-CH2-C(O)- alquilo C1-C6, -S(O)2-alquilo C1-C6, -C(O)-O-alquilo C1-C6, -C(O)-N(CH3)2 o metilo; -C(O)-O-alquilo C1-C6; -c(o)- (alquileno Cü-C1)-ciclopropilo; y C(O)-bencilo.
En determinados aspectos de la Fórmula II, el anillo A' se selecciona entre 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2- metoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 3-amidofenilo, 3-metilsulfinilfenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 3-(1-metanol)fenilo, 3- metanaminefenilo, 3-metoxi-2-fluorofenilo, 5-metoxi-2-fluorofenilo, 3-hidroxi-2-fluorofenilo, 5-hidroxi-2-fluorofenilo, 5- hidroxi-3-fluorofenilo, 3-metanolfenilo, 3,5-dihidroxifenilo, 3-trifluorometil-5-clorofenilo, 3-(1-hidoxi-2,2,2- trifluoroetil)fenilo, 3-(1-hidoxietil)fenilo, 3-(1-hidoxiciclopropil)fenilo, 3-hidroximetil-5-fenol, piridin-2-ilo, 3-fluoropiridin-
2-ilo, 3-cianopiridin-2-ilo, 3,6-difluoropiridin-2-ilo, 3-fluoro-6-metoxipiridin-2-ilo, 3-fluoro-6-hidroxipiridin-2-ilo, 3-fluoro- 6-aminopiridin-2-ilo, 4-fluoro-6-aminopiridin-2-ilo, 6-propen-1 -ilpiridin-2-ilo, 6-prop-1 -ilpiridin-2-ilo, 6-metilaminopiridin- 2-ilo, 3-fluoro-6-trifluorometilpiridin-2-ilo, 4-cloro-6-aminopiridin-2-ilo, 4-fluoro-6-aminopiridin-2-ilo, 4-cloro-6- metoxipiridin-2-ilo, 6-aminopiridin-3-ilo, 2-metoxipiridin-3-ilo, 6-aminopiridin-2-ilo, 6-cloropiridin-2-ilo, 6- trifluorometilpiridin-2-ilo, 6-difluorometilpiridin-2-ilo, 4-(CH2OH)-6-trifluorometil-piridin-2-ilo, 4-(CH2OH)-6-cloro-piridin-
2- ilo, 6-(1,1-difluoroetil)-4-fluoropiridin-2-ilo, 4-trifluorometilpirimidin-2-ilo, 4-aminopirimidin-2-ilo, 6-trifluorometil-4- aminopirimidin-2-ilo, 4-trifluorometil-6-aminopirimidin-2-ilo, 4-aminopirimidin-2-ilo, 2-aminopirimidin-4-ilo, 2- aminopirimidin-5-ilo, 4,6-dicloropiridin-2-ilo, 3,5-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-metiloxazol-4-ilo, 3-metilisoxazol-5- ilo, 4-trifluorometil-tiazol-2-ilo, 4-metiltiazol-2-ilo y fenilo.
En determinados aspectos de la Fórmula II, el anillo B' se selecciona entre 2-(morfolin-4-il)piridin-4-ilo, 2- dimetilaminopiridin-4-ilo, 3-(2-metioxietil)fenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cianometilfenilo, 3-cianofenilo, 3- (ciclopropilmetil)fenilo, 3-ciclopropilaminosulfonilfenilo, 3-dimetilaminosulfonilfenilo, 3-etilsulfonilfenilo, 3-fluorofenilo,
3- metilsulfonilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-(1-hidroxiisopropil)fenilo, 3-metilsulfonil-5-clorofenilo, 3-metilsulfonil-5- fluorofenilo, 3-(N-2,2,2,-trifluoroetilaminosulfonil)fenilo, 3-(N-ciclopropil)benzamida, 5-cloropiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-
3- ilo, 5-cianopiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-4-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 2-(1-hidroxiisopropil)piridin-4-ilo, 5- trifluorometipiridin-3-ilo, 2-trifluorometilpiridin-4-ilo, 2-difluorometilpiridin-4-ilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 6-cloropiridin-4-ilo, 6-cianopiridin-4-ilo, 2-cianopiridin-4-ilo, 6-ciclopropilpiridin-4-ilo, 6-etoxipiridin-4-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, 2-fluoropiridin-
4- ilo, 5,6-difluoropiridin-3-ilo, 6-fluoropiridin-4-ilo, 6-metilpiridin-4-ilo, 2-difluorometilpiridin-4-ilo, 6-trifluorometilpiridin-
4-ilo, 2-(1-metoxiciclopropil)piridin-4-ilo, 2-ciclopropilpiridin-4-ilo, 2-(propan-1-ona)piridin-4-ilo, 2-(1- metilciclopropil)piridin-4-ilo, 2-(1-cianociclopropil)piridin-4-ilo, 2-(1-cianoisopropil)piridin-4-ilo, isoxazol-4-ilo, fenilo, piridin-4-ilo, picolinat-2-ilo, pirimidin-5-ilo, 1 -propilpirazol-4-ilo, 6-metil-piridazin-4-ilo y tiazol-5-ilo.
En determinados aspectos de la Fórmula II, el resto representado por C(R1a)(R2a)(R3a) se selecciona entre 2- hidroxiciclopentilo, 3-hidroxiciclopentilo, 1 -metilciclopropilo, 2-metilciclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, bicicloheptanilo, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH(CH3)-CH2OCH3, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-OC(CH3)3, -C(O)CH2OH, -C(O)- CH(CH3)2, -C(O)-1-hidroxiciclopropilo, -C(O)-2-pirrolidinon-5-ilo, -C(O)-2-pirrolilo, -C(O)CH2OCH(CH3)2, -C(O)- ciclopropilo,-C(O)-CH2-ciclopropilo, -C(O)-OC(CH3)3, -C(O)CH(CHa)OH, -C(O)-1H-pirazol-5-ilo, -C(O)NHCH2CHa, - CH2CH(CHa)OCHa, -CH2CH2CH2OCH3, -C(O)-OCH2CH(CHa)2, -CH2CH2-OCH3, -C(O)-OCH2CHa, -C(O)-CH2CHa, -
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30
CH(CHa)-CH(CHa)2, -CH2CH(CH3)OH, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2C(CH3)2OH, -CH(CH3)-CH2CH3, -CH(CH3)CH2OH, - CH2C(CH3)3, -CH(CH2OH)CH(CH3)CH3, -CH(CH3)C(CH3)3, -CH2C(CH3)2-CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, - CH(CH3)CH2OCH3, -CH2-CH(CH3)CH2OH,-CH2C(CH3)2OCH3, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH(CH3)OCH3, -
CH(CH3)CH(CH3)OH, -CH2CH(CH3)CH2OH, -CH(C(CH3)3)CH2OH, CH(CH3)C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2-OH,
CH2C(CH3)3, -CH2CF3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CF3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH(CH3)-CH2CH3, - CH2CH2CH(CH3)2, -CH(C(CH3)3)CH2OH, -CH(CH2CH3)CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2-oxetan-2-ilo, -CH2-oxetan-3- ilo, -CH2-1-metil-oxetan-3-ilo, -CH2-ciclopropilo, -CH2-1-hidroxicidopropilo, -CH2-ciclobutilo, -CH(CH3)-ciclopropilo, - C(O)-1-metilcidopropilo, -C(O)-tetrahidrofuran-2-ilo, -CH2-tetrahidrofuran-2-ilo, -CH2-tetrahidrofuran-3-ilo, -C(O)- tetrahidrofuran-3-ilo, -CH2-morfolin-2-ilo, -CH2-1-metiltetrahidrofuran-2-ilo, ciclobutilo, 3-metoxiciclobutilo, 3- ciclobutanona, ciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, ciclopentilo, 3-hidroxiciclopentilo, 2-hidroxiciclopentilo, ciclopropilo, etilo, isopropilo, isobutilo, n-propilo, n-butilo, t-butilo, oxetan-3-ilo, oxobiciclohexanilo, tetrahidropiran-4-ilo, 3- oxetanilo, 2-oxetanilo, tetrahidropiran-3-ilo, 4,4-difluorociclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, 3-hidroxiciclohexilo, 2- hidroxiciclohexilo, 3-tetrahidrofuranilo, 1-cianociclobutilo, 1-cianociclopropilo, 1 -metilciclopropilo, 1- (hidroximetil)ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, 2-hidroxiciclopropilo, 4-metoxiciclobutilo, 3-metil-oxetan-3-ilo,
biciclo[2.2.1]heptanilo, 3-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo, 1-(t-butilcarboxilato)piperidin-4-ilo, piperidin-4-ilo, 1- (metilcarboxilato)piperidin-4-ilo, 1-(1-etanona)piperidin-4-ilo, 1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilo, 1 -metilpirazol-4-ilo, 1- metilpirazol-5-ilo, tiazol-5-ilo, 7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, tetrahidropiran-4-ilo y 3-ciclohex-2-enonilo.
En determinados aspectos de la Fórmula II, el resto representado por C(R1a)(R2a)(R3a) se selecciona entre 2- hidroxiciclopentilo, 2-metilciclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, bicicloheptanilo, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)-C(CH3)3, - CH(CH3)-CH2OCH3, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH(CH3)2, -C(O)-ciclopropilo, -C(O)-OC(CH3)3, -C(O)-OCH2CH(CH3)2, - C(O)-OCH2CH3, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2CH3, -CH2C(CH3)2-CH2OH3, -CH2C(OH)(CH3)3, CH2C(CH3)3, - CH2CF3, -CH2CH(CH3)2, CH2CH(CH3)-CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, oxetan-3-ilo, oxobicilohexanilo, tetrahidropiran-4-ilo, y tetrahidropiran-3- ilo.
En determinados aspectos de la Fórmula II, el resto representado por C(R1a)(R2a)(R3a) se selecciona entre 2- metilciclopropilo, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH(CH3)-CH2OCH3, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2CH3, - CH2C(CH3)2-CH2OH, -CH2C(OH)(CH3)3, CH2C(CH3)3, -CH2CF3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)-CH2CH3, - CH2CH2CH(CH3)2, -CH2-ciclorpropilo, isopropilo y t-butilo.
Otras realizaciones proporcionadas en la presente memoria incluyen combinaciones de una o más de las realizaciones particulares establecidas anteriormente.
En otra realización, el compuesto puede seleccionarse de uno cualquiera de los compuestos contemplados en la Tabla 1, presentada a continuación.
________________________Tabla 1. Compuestos representativos_________________________
Comp. n°
Estructura
100
9 N^N i H H
103
N^N i H H
Comp. n°
Estructura
108
CN íi^ r^ü N^N i H H
109
í^il N^N H H

Claims (17)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    1. Un compuesto que presenta la Fórmula I o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en donde:
    el anillo A es un heteroarilo monocíclico sustituido opcionalmente seleccionado entre oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y tiazolilo, en donde el anillo A está sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo -C1-C4, haloalquilo -C1-C4, hidroxialquilo-C1-C4, -NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1- C4)2, y ciclopropilo sustituido opcionalmente con OH;
    el anillo B es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente;
    R1 y R3 se seleccionan cada uno de forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, - O-alquilo C1-C4 y CN, en donde cualquier porción alquilo de R1 está sustituida opcionalmente con -OH, NH2, NH(alquilo C1-C4) o N(alquilo C1-C4)2;
    R2 se selecciona entre: -(alquilo C1-C6), -(alquenilo o alquinilo C2-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-(alquileno C1- Ca)-O-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-(alquileno Cü-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)(R6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)-S(O)1-2-(alquilo Co-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)- S(O)1-2-N(R6)(R6), -(alquileno C1-C4)-S(O)1-2-N(R6)-(alquileno C1-C6)-Q, -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)- (alquileno Co-C6)-O-(alquilo C1-C6), -C(O)N(R6)-(alquileno C1-C6)-C(O)-(alquileno Co-C6)-O-(alquileno Co- C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquilo Co-C6)-Q, -(alquileno C1- C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno Co-C6)-C(O)-(alquileno Co-C6)-O- (alquilo C1-C6), -(alquileno Co-C6)-C(O)-(alquileno Co-C6)-O-(alquileno C1-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-O-c(o)- (alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-O-C(O)-(alquileno Co-C6)-Q, -(alquileno Co-C6)-C(O)N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquileno Co-C6)-C(O)N(R6)-(alquileno Co-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno C1-C6)-N(R6)C(O)-(alquileno Co-C6)-Q, -(alquileno Co-C6)-S(O)o-2-(alquilo C1-C6), -(alquileno Co-C6)-S(O)o-2- (alquileno Co-C6)-Q, -(alquileno C1-C6)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquileno Co-C6)-Q, -(alquileno Co-C6)-C(O)-(alquilo C1-C6), -(alquileno Co-C6)-C(O)-(alquileno Co-C6)-Q, en donde:
    cualquier resto alquilo o alquileno presente en R2 está sustituido opcionalmente con uno o más de -OH, - O(alquilo C1-C4) o halógeno;
    cualquier resto metilo terminal presente en R2 es reemplazado opcionalmente por -CH2OH, CF3, -CH2F, - CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN o CO2H;
    cada R6 es seleccionado de forma independiente entre hidrógeno y alquilo C1-C6; e
    Q es seleccionado entre arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente; o
    R1 y R3 opcionalmente se consideran junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar C(=O), o
    R1 y R2 opcionalmente se consideran juntos para formar un carbociclilo sustituido, o un heterociclilo sustituido opcionalmente;
    a. cuando el anillo A es piridilo sustituido opcionalmente y el anillo B es fenilo sustituido opcionalmente; entonces la porción del compuesto representado por -NH-C(R1)(R2)(R3) no es - NH(CH2)-arilo;
    b. cuando el anillo A es piridin-3-ilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, metilo o CF3, y el anillo B es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, metilo, CF3; metoxi, o CH=C(fenil)CN; entonces la porción del compuesto representada por -NH-C(R1)(R2)(R3) es diferente a -
    imagen1
    19o
    5
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    15
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    40
    NH(alquileno Ci-C8)-N(Ra)(Ra), -NH-1-(aminometil)cidopentilmetilo, -NH-4-
    (aminometil)cidohexilmetilo, en donde cada Ra es hidrógeno, alquilo C1-C4 o dos Ras se consideran conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos en común para formar morfolin-4- ilo o piperidin-1-ilo;
    c. el compuesto es diferente a:
    4-((4-((furan-2-ilmetil)amino)-6-(piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenol,
    y
    2-cloro-4-(metilsulfonil)-N-[4-(fenilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]-benzamida.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona de forma independiente entre hidrógeno, -CH3, - CH2CH3, -CH2OH, CN o R1 y R3 se consideran juntos para formar =O, o en donde R1 y R2 se consideran juntos para formar un carbociclilo o heterociclilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, - CN, =O, -OH y -C(O)alquilo C1-C4.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2 se selecciona entre: -(alquilo C1-C4) sustituido opcionalmente con fluoro u -OH; -(alquileno Cü-C4)-O-(alquilo C1-C4), -(alquileno Cü-C2)-N(R6)-(alquilo C1-C6), -(alquileno Cü-C2)-Q, y -O-(alquileno Cü-C2)-Q, en donde Q está sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, =O, -C(O)-alquilo C1-C4, -CN y halógeno.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde Q se selecciona entre tetrahidrofuranilo, ciclobutilo, ciclopropilo, fenilo, pirazolilo, morfolinilo y oxetanilo, en donde Q está sustituido opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, =O, fluoro, cloro y bromo.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 y R2 se consideran juntos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, azetidinilo, fenilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -OH, -C(O)CH3, fluoro y cloro, o
    en donde el anillo A está sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes
    seleccionados de forma independiente entre halógeno, -alquilo C1-C4, -haloalquilo C1-C4, -hidroxialquilo C1- C4, -NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -OH y -NH2, o
    en donde el anillo B se selecciona entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en donde el anillo B está sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno, -alquilo C1-C4, -alquinilo C2-C4, -haloalquilo C1-C4,
    -hidroxialquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -(alquileno Cü-C2)-O-alquilo C1-C4, -O-(alquileno C1-C4)-cicloalquilo C3-C6, -NH-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2NH(alquilo C1-C4), - S(O)2-NH-(cicloalquilo C3-C6), -S(O)2- (heterociclilo saturado),-CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -OH, C(O)-O- (alquilo C1-C4), heterociclilo saturado, y -NH2.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1 que presenta la Fórmula Estructural II:
    imagen2
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    El anillo A' es piridin-2-ilo, en donde está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, -CF3, -CHF2, -CH3, -CH2CH3, -CF2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NH(CH3) y -N(CH3)2;
    El anillo B' se selecciona entre piridin-3-ilo, piridin-4-ilo y pirimidin-5-ilo, donde el anillo B' está sustituido opcionalmente con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno; -CN; -
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    OH; alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, CN u -OH;
    -S(O)2-alquilo C1-C4; -S(O)-alquilo C1-C4; -S(O)2-NH-alquilo C1-C4; -S(O)2-N(alquilo C1-C4)2; -S(O)2-azetidin- 1-ilo; -O-alquilo C1-C4; -CH2-O-CH3, morfolin-4-ilo, ciclopropilo, -S(O)2-NH-ciclopropilo; -C(O)-O-CH3; y
    -C(R1a)(R2a)(R3a) se selecciona entre alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con halógeno u -OH; - (alquileno Co-C1)-cicloalquilo, en donde el alquileno está sustituido opcionalmente con metilo y el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con halógeno, -OCH3 o metilo; heterociclilo saturado sustituido opcionalmente con halógeno o metilo;
    -C(O)-O-alquilo C1-C6; -C(O)-(alquileno Co-C1)-ciclopropilo; y C(O)-bencilo.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde el anillo A' se selecciona entre 6-aminopiridin-2-ilo, 6-cloropiridin-2- ilo y 6-trifluorometilpiridin-2-ilo.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 6, en donde el anillo B' se selecciona entre 2-(morfolin-4-il)piridin-4-ilo, 2- dimetilaminopiridin-4-ilo, 3-(2-metioxietil)fenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cianometilfenilo, 3-cianofenilo, 3- ciclopropilaminosulfonilfenilo, 3-dimetilaminosulfonilfenilo, 3-etilsulfonilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 4- fluorofenilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-4-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5- trifluorometipiridin-3-ilo, 6-cloropiridin-4-ilo, 6-cianopiridin-4-ilo, 6-ciclopropilpiridin-4-ilo, 6-etoxipiridin-4-ilo, 6- fluoropiridin-3-ilo, 6-fluoropiridin-4-ilo, 6-metilpiridin-4-ilo, 6-trifluorometilpiridin-4-ilo, isoxazol-4-ilo, fenilo y piridin-4- ilo, y
    en donde el resto representado por C(R1a)(R2a)(R3a) se selecciona entre 2-hidroxiciclopentilo, 2- metilciclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH(CH3)-CH2OCH3, -C(O)- C(CH3)3, -C(O)-CH(CH3)2, -C(O)-ciclopropilo, -C(O)-OC(CH3)3, -C(O)-OCH2CH(CH3)2, -C(O)-OCH2CH3, - CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2CH3, -CH2C(CH3)2-CH2OH, CH2C(CH3)3, -CH2CF3, -CH2CH(CH3)2, - CH2CH(CH3)-CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo,
    ciclopropilo, isopropilo, oxetan-3-ilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, tetrahidropiran-4-ilo, y tetrahidropiran-3-ilo.
  9. 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, que además comprende un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento del cáncer.
  11. 11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una composición farmacéutica de las reivindicaciones 9 ó 10, para uso en el tratamiento del cáncer, que se caracteriza por la presencia de una mutación de isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2), en donde la mutación de IDH2 da como resultado una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NADPH de a-cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato en un paciente.
  12. 12. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 11, en donde la mutación de IDH2 es una mutación IDH2 R140Q o R172K; o
    donde la mutación de IDH2 es una mutación IDH2 R140Q.
  13. 13. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 11, en donde el cáncer se selecciona entre glioblastoma (o glioma), síndrome mielodisplásico (MDS), neoplasma mieloproliferativo (MPN), leucemia mielógena aguda (AML), sarcoma, melanoma, cáncer de pulmón de célula no pequeña, condrosarcoma, colangiocarcinomas y linfoma no de Hodgkin (NHL) angioinmunoblástico.
  14. 14. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 11, que además comprende un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento del cáncer.
  15. 15. El compuesto de la reivindicación 1, que es
    imagen3
  16. 16. El compuesto de la reivindicación 1, que es
    imagen4
  17. 17. El compuesto de la reivindicación 1, que es
    imagen5
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Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120121515A1 (en) 2009-03-13 2012-05-17 Lenny Dang Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
LT2448582T (lt) 2009-06-29 2017-07-10 Agios Pharmaceuticals, Inc. Chinolin-8-sulfonamido dariniai, turintys priešvėžinį aktyvumą
CA2793835C (en) 2009-10-21 2021-07-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
CA2793836C (en) 2009-10-21 2020-03-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
HUE065700T2 (hu) 2011-05-03 2024-06-28 Agios Pharmaceuticals Inc Piruvát-kináz aktivátorok terápiában történõ alkalmazásra
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
HUE049690T2 (hu) 2012-01-06 2020-10-28 Lundbeck La Jolla Research Center Inc Karbamátvegyületek és eljárások azok elõállítására és alkalmazására
CN104114543B (zh) 2012-01-06 2019-03-15 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性化合物及其使用方法
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
MX365747B (es) 2012-10-15 2019-06-12 Agios Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de diarilurea de sulfonamida de arilo y sus usos.
WO2015003360A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
AU2014287122B9 (en) 2013-07-11 2018-11-01 Les Laboratoires Servier N,6-bis(aryl or heteroaryl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine compounds as IDH2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
EP3019480B1 (en) * 2013-07-11 2020-05-06 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
WO2015003355A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CN105473560B (zh) * 2013-07-11 2020-01-17 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性化合物及其使用方法
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
KR102316886B1 (ko) * 2013-08-02 2021-10-19 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료학적 활성 화합물 및 이의 사용방법
WO2015018060A1 (en) * 2013-08-09 2015-02-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutically active compounds and use thereof
EA030428B1 (ru) 2013-08-02 2018-08-31 Аджиос Фармасьютикалз, Инк. Терапевтически активные соединения и способы их применения
TWI651310B (zh) * 2014-02-20 2019-02-21 日商日本煙草產業股份有限公司 三化合物及其醫藥用途
WO2015138839A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
KR102458157B1 (ko) * 2014-03-14 2022-10-24 르 라보레또레 쎄르비에르 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물
US20170101383A1 (en) * 2014-03-28 2017-04-13 Basf Se Diaminotriazine derivatives as herbicides
EP2930174A1 (en) * 2014-04-07 2015-10-14 Basf Se Diaminotriazine derivatives as herbicides
WO2015155129A1 (en) * 2014-04-07 2015-10-15 Basf Se Diaminotriazine compound
JP6648116B2 (ja) 2014-09-19 2020-02-14 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤としてのキノリノンピリミジン組成物
LT3447050T (lt) 2014-09-19 2020-05-11 Forma Therapeutics, Inc. Piridin-2(1h)-ono chinolinono dariniai, kaip mutantinės izocitrato dehidrogenazės inhibitoriai
MX373789B (es) 2014-09-19 2025-03-04 Forma Therapeutics Inc Derivados de piridinil quinolinona como inhibidores de isocitrato deshidrogenasa mutante (mt-idh).
CA2961807A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Forma Therapeutics, Inc. Phenyl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
AU2015324158A1 (en) 2014-09-29 2017-04-13 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CN107531675A (zh) * 2015-02-04 2018-01-02 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性化合物及其使用方法
JP2018513119A (ja) 2015-03-18 2018-05-24 アビデ セラピューティクス，インク． ピペラジンカルバメート、およびピペラジンカルバメートを製造ならびに使用する方法
US10294206B2 (en) 2015-04-21 2019-05-21 Forma Tm2, Inc. Fused-bicyclic aryl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
US9624216B2 (en) 2015-04-21 2017-04-18 Forma Therapeutics, Inc. Quinolinone five-membered heterocyclic compounds as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
EA038574B1 (ru) * 2015-04-21 2021-09-16 Форма Терапьютикс, Инк. Хинолиноновые производные пиридин-2(1h)-она и фармацевтические композиции на их основе
CN107922354B (zh) * 2015-05-07 2021-05-25 苏州韬略生物科技有限公司 作为idh2抑制剂的杂环化合物
KR20180004263A (ko) 2015-05-11 2018-01-10 어바이드 테라퓨틱스, 인크. 염증 또는 신경병성 통증의 치료 방법
LT3307271T (lt) 2015-06-11 2023-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piruvatkinazės aktyvatorių panaudojimo būdai
ES2881695T3 (es) * 2015-07-30 2021-11-30 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Derivado de 1,3,5-triazina y método de uso del mismo
MX365590B (es) 2015-08-05 2019-06-07 Agios Pharmaceuticals Inc Metodos para preparar 6-(aril o heteroaril)-1,3,5-triazin-2,4-diol es y 6-(aril o heteroaril)-1,3,5-triazin-2,4-diaminas.
MX2018004586A (es) 2015-10-15 2018-08-16 Agios Pharmaceuticals Inc Terapia de combinacion para tratar tumores malignos.
DK3362065T3 (da) 2015-10-15 2024-06-17 Servier Lab Kombinationsbehandling omfattende ivosidenib, cytarabin og daunorubicin eller idarubicin til behandling af akut myeloid leukæmi
CA3002029A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Celgene Corporation Combination therapy for treating malignancies
BR112018007304A2 (pt) 2015-10-15 2018-10-23 Agios Pharmaceuticals Inc terapia de combinação para tratamento de malignidades
MA43848A (fr) * 2015-10-21 2018-11-21 Neuform Pharmaceuticals Inc Composés deutérés pour le traitement d'hémopathies malignes, compositions et procédés associés
WO2017096309A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of malignacies
CN105399695B (zh) * 2015-12-11 2019-04-19 浙江大学 三嗪类化合物及其制备方法和用途
CN105384702B (zh) * 2015-12-11 2018-04-10 浙江大学 三取代均三嗪类化合物及其制备方法
CN105503754B (zh) * 2015-12-11 2017-11-17 浙江大学 2‑氨基‑4‑苄基‑6‑吗啉‑1,3,5‑三嗪及其制备和应用
WO2017140758A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Debiopharm International S.A. Derivatives of 2-amino-4-(2-oxazolidinon-3-yl)-pyrimidine fused with a five-membered heteroaromatic ring in 5,6-position which are useful for the treatment of various cancers
US10463753B2 (en) 2016-02-19 2019-11-05 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Radiolabeled monoacylglycerol lipase occupancy probe
CA3015757A1 (en) 2016-02-26 2017-08-31 Agios Pharmaceuticals, Inc. Idh1 inhibitors for the treatment of haematological malignancies and solid tumours
CN105820133B (zh) * 2016-03-25 2018-06-05 浙江工业大学 多取代均三嗪类化合物及其制备方法和应用
CN105753801B (zh) * 2016-03-25 2018-06-01 浙江工业大学 一种均三嗪类化合物的制备方法
CN109890806B (zh) * 2016-07-21 2022-04-26 南京圣和药业股份有限公司 作为异柠檬酸脱氢酶抑制剂的化合物及其应用
US20180042930A1 (en) * 2016-08-03 2018-02-15 Celgene Corporation Methods of treatment of malignancies
KR102498693B1 (ko) 2016-09-07 2023-02-10 셀진 코포레이션 정제 조성물
EP3515897B1 (en) 2016-09-19 2021-08-18 H. Lundbeck A/S Piperazine carbamates as modulators of magl and/or abhd6 and their use
JOP20190106A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20190105A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
ES2924500T3 (es) * 2017-01-22 2022-10-07 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Sal de derivado de 1,3,5-triazina, cristal, método de preparación, composición farmacéutica y uso de la misma
ES2968376T3 (es) 2017-05-05 2024-05-09 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Métodos de tratamiento de neoplasia mieloproliferativa
SI3644999T1 (sl) 2017-06-30 2023-04-28 Celgene Corporation Sestavki in postopki uporabe 2-(4-klorofenil)-N-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il) metil)-2,2-difluoroacetamida
CN109265444B (zh) * 2017-07-17 2022-03-11 南京圣和药业股份有限公司 取代的三嗪类idh抑制剂的光学异构体及其应用
CN109467538A (zh) 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
CN110051673B (zh) * 2018-01-19 2022-03-11 南京圣和药业股份有限公司 一种包含三嗪类idh抑制剂的药物组合物及其用途
CN110054615B (zh) * 2018-01-19 2021-06-15 南京圣和药业股份有限公司 三嗪类idh抑制剂甲磺酸盐的晶型
CN110054616B (zh) * 2018-01-19 2021-11-23 南京圣和药业股份有限公司 三嗪类idh抑制剂的制备方法
CN110054617A (zh) * 2018-01-19 2019-07-26 南京圣和药业股份有限公司 三嗪类化合物、其制备方法及用途
EP3793547A4 (en) 2018-05-15 2021-11-17 H. Lundbeck A/S MAGL INHIBITORS
US11576906B2 (en) 2018-05-16 2023-02-14 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant IDH-1
US11311527B2 (en) 2018-05-16 2022-04-26 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mIDH-1)
US11013734B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Treating patients harboring an isocitrate dehydrogenase-1 (IDH-1) mutation
US10532047B2 (en) 2018-05-16 2020-01-14 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of ((S)-5-((1-(6-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)ethyl)amino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile
US11013733B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mlDH-1)
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
KR102328682B1 (ko) 2018-08-27 2021-11-18 주식회사 대웅제약 신규한 헤테로사이클릭아민 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
US20220017490A1 (en) 2018-11-02 2022-01-20 Celgene Corporation Co-crystals of 2-methyl-1 -[(4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6-{[2-(trifluoromethyl) pyridin-4-yl]amino}-1,3,5-triazin-2-yl)amino]propan-2-ol, compositions and methods of use thereof
WO2020092894A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 Celgene Corporation Solid forms of 2-methyl-1-[(4-[6-(trifluoromethyl) pyridin-2-yl]-6-{[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]amino}-1,3,5-triazin-2-yl) amino]propan-2-ol
WO2020092915A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 Celgene Corporation Solid dispersions for treatment of cancer
CN111662275B (zh) * 2019-03-08 2023-08-22 中国药科大学 苯磺酰胺类idh突变体抑制剂、其制备方法和用途
CN111662271B (zh) * 2019-03-08 2023-11-14 中国药科大学 具有idh突变体抑制活性的化合物及其制备方法与应用
WO2020239759A1 (en) 2019-05-27 2020-12-03 Sandoz Ag Amorphous enasidenib in a stabilized form
WO2021057975A1 (zh) * 2019-09-29 2021-04-01 贝达药业股份有限公司 突变型idh2抑制剂及其应用
EP4058028B1 (en) 2019-11-14 2025-03-05 Celgene Corporation Pediatric formulations for treatment of cancer
KR20230004622A (ko) 2020-04-21 2023-01-06 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 모노아실글리세롤 리파제 억제제의 합성
CN111592524B (zh) * 2020-05-20 2023-11-17 温州市天聚万迅信息科技有限公司 恩西德尼的制备方法
WO2022074587A1 (en) * 2020-10-06 2022-04-14 Kures, Inc. Mu-opioid receptor agonists and uses therefor
US11865079B2 (en) 2021-02-12 2024-01-09 Servier Pharmaceuticals Llc Therapeutically active compounds and their methods of use
JP2024507752A (ja) * 2021-02-12 2024-02-21 レ ラボラトワール セルヴィエ 治療活性化合物及びその使用方法
CN113461660B (zh) * 2021-06-11 2022-08-02 浙江大学 2,4,6-三取代-1,3,5-均三嗪类化合物及制备和应用
WO2023174235A1 (zh) * 2022-03-15 2023-09-21 贝达药业股份有限公司 突变型idh1和idh2抑制剂及其应用
EP4499625A1 (en) * 2022-03-24 2025-02-05 A2A Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating cancer
CN114773320A (zh) * 2022-05-29 2022-07-22 重庆医科大学 1,3,5-三嗪化合物及其制备方法和用途
CN115536637B (zh) * 2022-10-24 2025-03-18 陕西中医药大学 一种均三嗪类衍生物及其合成方法与用途

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2390529A (en) 1942-02-03 1945-12-11 Ernst A H Friedheim Hydrazino-1,3,5-triazino derivatives of substituted phenylarsenic compounds
BE754242A (fr) 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3867383A (en) 1971-03-29 1975-02-18 Ciba Geigy Corp Monoanthranilatoanilino-s-triazines
CH606334A5 (es) 1974-06-21 1978-10-31 Ciba Geigy Ag
JPS58186682A (ja) 1982-04-27 1983-10-31 日本化薬株式会社 セルロ−ス又はセルロ−ス含有繊維材料の染色法
DE3512630A1 (de) 1985-04-06 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zum faerben oder bedrucken von cellulosefasern oder cellulosemischfasern
US5041443A (en) 1989-02-21 1991-08-20 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
EP0385237B1 (en) 1989-03-03 1994-06-29 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
ATE130882T1 (de) 1990-07-12 1995-12-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur photochemischen und thermischen stabilisierung von polyamid-fasermaterialien.
JPH0499768A (ja) 1990-08-17 1992-03-31 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体
WO1993017009A1 (en) 1992-02-28 1993-09-02 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha s-TRIAZINE DERIVATIVE AND REMEDY FOR ESTROGEN-DEPENDENT DISEASES CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
FR2735127B1 (fr) 1995-06-09 1997-08-22 Pf Medicament Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
JPH09291034A (ja) 1996-02-27 1997-11-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
EP0912519A1 (en) 1996-05-20 1999-05-06 Darwin Discovery Limited Quinoline sulfonamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors
US5984882A (en) 1996-08-19 1999-11-16 Angiosonics Inc. Methods for prevention and treatment of cancer and other proliferative diseases with ultrasonic energy
CA2271744A1 (en) 1996-11-14 1998-05-22 Isao Hashiba Cyanoethylmelamine derivatives and process for producing the same
US6399358B1 (en) 1997-03-31 2002-06-04 Thomas Jefferson University Human gene encoding human chondroitin 6-sulfotransferase
JPH11158073A (ja) * 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
UY25842A1 (es) 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
EP1187825A1 (en) 1999-06-07 2002-03-20 Shire Biochem Inc. Thiophene integrin inhibitors
DE60023920T2 (de) 1999-08-27 2006-07-20 Sugen, Inc., South San Francisco Phosphatmimetika und Verfahren zur Behandlung mit Phosphataseinhibitoren HIBITOREN
WO2002002313A1 (fr) 2000-07-03 2002-01-10 Kansai Paint Co., Ltd. Couche mince formant barriere aux gaz
NZ523526A (en) 2000-07-20 2004-10-29 Neurogen Corp Diaryl piperazines as capsaicin receptor ligands
JP2005500294A (ja) 2001-06-19 2005-01-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ホスホジエステラーゼ７に対するピリミジン阻害剤
ATE485281T1 (de) 2001-08-17 2010-11-15 Basf Se Triazinderivate und deren verwendung als sonnenschutzmittel
JP4753336B2 (ja) 2001-09-04 2011-08-24 日本化薬株式会社 新規アリル化合物及びその製法
US7291616B2 (en) * 2001-10-31 2007-11-06 Cell Therapeutics, Inc. Aryl triazines as LPAAT-β inhibitors and uses thereof
US6878196B2 (en) 2002-01-15 2005-04-12 Fuji Photo Film Co., Ltd. Ink, ink jet recording method and azo compound
US20040067234A1 (en) 2002-07-11 2004-04-08 Paz Einat Isocitrate dehydrogenase and uses thereof
EP1546121B1 (en) 2002-07-18 2012-08-29 Janssen Pharmaceutica NV Substituted triazine kinase inhibitors
JP2004107220A (ja) 2002-09-13 2004-04-08 Mitsubishi Pharma Corp ＴＮＦ−α産生抑制剤
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
US7361691B2 (en) 2002-12-02 2008-04-22 Arqule, Inc. Method of treating cancers using β-lapachone or analogs or derivatives thereof
NZ541050A (en) 2002-12-16 2010-06-25 Genmab As Human monoclonal antibodies against interleukin 8 (IL-8)
BRPI0406667A (pt) 2003-01-10 2005-12-20 Threshold Pharmaceuticals Inc Método para o tratamento de câncer, e, formulação terapeuticamente aceitável de 2-dg
US7358262B2 (en) 2003-01-29 2008-04-15 Whitehead Institute For Biomedical Research Identification of genotype-selective anti-tumor agents
WO2004073619A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
WO2004074438A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
EP1689722A2 (en) 2003-10-10 2006-08-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-aminopyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
US20070196395A1 (en) 2003-12-12 2007-08-23 Mackerell Alexander Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py'binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain
US20050245508A1 (en) 2003-12-24 2005-11-03 Scios, Inc. Treatment of malignant gliomas with TGF-beta inhibitors
EP1796673A2 (en) 2004-09-23 2007-06-20 Reddy US Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
EP1836188A1 (en) 2004-12-30 2007-09-26 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
BRPI0606930A2 (pt) 2005-01-25 2009-12-01 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, métodos para a produção de um efeito de inibição de b-raf em um animal de sangue quente, para a produção de um efeito anti-cáncer em um animal de sangue quente e para o tratamento de doenças de um animal em um animal de sangue quente
WO2006133420A2 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Treatment of patients with cancer therapy
KR20080049767A (ko) 2005-08-26 2008-06-04 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 피라진 유도체 및 ｐｉ３ｋ 억제제로서의 용도
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
TW200815426A (en) 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
CN101679371A (zh) 2006-12-04 2010-03-24 艾美罗股份公司 作为腺苷受体拮抗剂的取代的嘧啶
US7858782B2 (en) 2006-12-15 2010-12-28 Abraxis Bioscience, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
AU2008243674B2 (en) 2007-04-30 2013-02-28 Prometic Pharma Smt Limited "Triazine derivatives, compositions containing such derivatives, and methods of treatment of cancer and autoimmune diseases using such derivatives"
WO2008154026A1 (en) 2007-06-11 2008-12-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
PH12013501594A1 (en) 2007-07-20 2014-05-12 Nerviano Medical Sciences Srl Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
WO2009027736A2 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Astrazeneca Ab 2,4 diaminopyrimid'lnes for the treatment of myeloproliferative disorders and cancer
AR068764A1 (es) 2007-10-10 2009-12-02 Takeda Pharmaceutical N-piperazin amidas y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de faah.
EP2219646A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester PROCESS FOR EXTENDING THE LIFE OF EUKARYOTIC ORGANISMS
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
JP5277685B2 (ja) 2008-03-26 2013-08-28 富士ゼロックス株式会社 電子写真感光体、画像形成装置、プロセスカートリッジ及び画像形成方法
CN101575408B (zh) 2008-05-09 2013-10-30 Mca技术有限公司 用作阻燃剂和光稳定剂的聚三嗪基化合物
FR2932483A1 (fr) 2008-06-13 2009-12-18 Cytomics Systems Composes utiles pour le traitement des cancers.
WO2010007756A1 (ja) 2008-07-14 2010-01-21 塩野義製薬株式会社 Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジン誘導体
US20100144722A1 (en) 2008-09-03 2010-06-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel heterocyclic compounds as gata modulators
DK2326735T3 (en) 2008-09-03 2017-01-16 Univ Johns Hopkins Genetic changes of isocitrate dehydrogenase and other genes in malignant glioma
JP2010079130A (ja) 2008-09-29 2010-04-08 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
JP2010181540A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
ES2453474T3 (es) * 2009-02-06 2014-04-07 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derivados de aminopirazina y medicamento correspondiente
US20120121515A1 (en) 2009-03-13 2012-05-17 Lenny Dang Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
US8261872B2 (en) 2009-06-08 2012-09-11 Clark Equipment Company Work machine having modular ignition switch keypad with latching output
CN102573485B (zh) 2009-06-08 2014-11-26 加利福尼亚资本权益有限责任公司 三嗪衍生物及其治疗应用
JP2012529527A (ja) 2009-06-09 2012-11-22 アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー ウレイドフェニル置換トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
US20120277233A1 (en) 2009-06-09 2012-11-01 California Capital Equity, Llc Pyridyl-Triazine Inhibitors of Hedgehog Signaling
WO2011005209A1 (en) 2009-07-10 2011-01-13 Milux Holding S.A. Knee joint device and method
JP5473851B2 (ja) 2009-09-30 2014-04-16 富士フイルム株式会社 高分子フィルム、位相差フィルム、偏光板及び液晶表示装置
CA2793836C (en) 2009-10-21 2020-03-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
CA2793835C (en) 2009-10-21 2021-07-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
JP5967827B2 (ja) 2009-12-09 2016-08-10 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｉｄｈ変異体をもつことを特徴とする癌治療用の治療的活性化合物
WO2011123618A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of identifying a candidate compound
EP2593425B1 (en) 2010-07-16 2018-10-17 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their method of use
US9351972B2 (en) 2010-11-29 2016-05-31 Galleon Pharmaceuticals, Inc. Compounds as respiratory stimulants for treatment of breathing control disorders or diseases
TW201636330A (zh) 2011-05-24 2016-10-16 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102659765B (zh) 2011-12-31 2014-09-10 沈阳药科大学 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用
HUE049690T2 (hu) 2012-01-06 2020-10-28 Lundbeck La Jolla Research Center Inc Karbamátvegyületek és eljárások azok elõállítására és alkalmazására
CN104114543B (zh) 2012-01-06 2019-03-15 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性化合物及其使用方法
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
ES2698625T3 (es) 2012-01-19 2019-02-05 Agios Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticamente activos y sus métodos de uso
IN2014MN01897A (es) 2012-03-09 2015-07-10 Carna Biosciences Inc
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
ES2901430T3 (es) 2022-03-22
IL233503A0 (en) 2014-08-31
JP6411895B2 (ja) 2018-10-24
CN107417667A (zh) 2017-12-01
CN107417667B (zh) 2020-04-10
NI201400073A (es) 2014-12-22
AU2017265096A1 (en) 2017-12-14
CO7030962A2 (es) 2014-08-21
EP2800743A4 (en) 2015-08-26
PH12014501561A1 (en) 2014-10-08
PL2800743T3 (pl) 2018-09-28
AU2013207289A1 (en) 2014-07-31
ECSP14012726A (es) 2016-01-29
US20170044139A1 (en) 2017-02-16
BR112014016805A2 (pt) 2017-06-13
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