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CN113461660B - 2,4,6-三取代-1,3,5-均三嗪类化合物及制备和应用 - Google Patents

2,4,6-三取代-1,3,5-均三嗪类化合物及制备和应用 Download PDF

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CN113461660B
CN113461660B CN202110652449.6A CN202110652449A CN113461660B CN 113461660 B CN113461660 B CN 113461660B CN 202110652449 A CN202110652449 A CN 202110652449A CN 113461660 B CN113461660 B CN 113461660B
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Zhejiang University ZJU
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Abstract

本发明提供2,4,6‑三取代‑1,3,5‑均三嗪类化合物及制备和应用，以双胍或二甲基双胍盐酸盐为起始原料，在碱性条件下与氰基化合物反应制备。本发明提供一种简便的2,4,6‑三取代‑1,3,5‑均三嗪类化合物合成方法，利用本发明提供的化合物可在制备抗髓系白血病药物恩西地平药物中的应用。本发明制备恩西地平的方法与现有技术相比减少了两步反应，避免了卤化试剂的使用，为绿色环保的化工过程。结构式Ⅰ如下所示：

Description

2,4,6-三取代-1,3,5-均三嗪类化合物及制备和应用
技术领域
本发明属于化合物合成领域，具体涉及2,4,6-三取代-1,3,5-均三嗪类化合物及制备和应用。
背景技术
均三嗪类化合物具有多种生物活性，在人类生产生活中具有非常重要的意义。因此开发该类物质的绿色高效合成方法具有重要的应用价值。
传统的间位二氨基取代均三嗪化合物的合成方法主要有以下几种：
(1)羰基化合物与羟胺和氰基胍在锌-铜合金催化下微波辅助条件下合成(对比文献1：MohsenShekouhy,AliMoaddeli,AliKhalafi-Nezhad.Journal of Industrial andEngineering.,2017,50,41.)；
(2)氰基苯类化合物和氰基胍在碱性条件下微波辅助催化条件下合成(对比文献二：Yanqing Peng and Gonghua Song.Tetrahedron Letters,2004,45,5313.)；
(3)苄基醇类化合物与二甲双胍盐酸盐在金属钌盐[RuX2]催化下合成(对比文献3：Chen Zhang,Meng-Tao Ban,Dong-Mei Cui.Org.Lett.,2017,19,3947.)；
(4)端位二甲基取代烯烃化合物与二甲双胍盐酸盐在铜盐[CuX2]催化下合成(对比文献4：Ming Zeng,Tao Wang,Dong-Mei Cui,Chen Zhang.New J.Chem.,2016,40,8225.)。
发明内容
本发明的目的是提供一种2,4,6-三取代-1,3,5-均三嗪类化合物Ⅰ，结构式如下所示：
Figure BDA0003112183600000011
其中：R'为苯环、吡啶环、呋喃环、噻吩环等芳香环或相应的取代芳香环(其中所述取代基包括甲基、甲氧基、卤素、硝基、三氟甲基、三氯甲基)，以及C1～C10的烷基及取代烷基(其中所述取代基是苄基，2-苯基乙基，正丁基，甲基)；
R为氢原子或甲基。
本发明的另一个目的是提供化合物4，结构式如下：
Figure BDA0003112183600000021
本发明的第二个目的是提到所述2,4,6-三取代-1,3,5-均三嗪化合物(化合物Ⅰ)的制备方法，通过以下步骤制备：
以双胍盐酸盐或(或二甲基双胍)(化合物1)为起始原料，在碱性条件下与氰基化合物(2)反应制备化合物Ⅰ：
Figure BDA0003112183600000022
其中：R为氢原子或甲基；
R’的定义同化合物Ⅰ。
本发明提供的化合物Ⅰ的制备方法，具体按如下步骤进行：将碱置于反应器中，加入有机溶剂、双胍(或二甲基双胍)盐酸盐(化合物1)，在60～130℃温度下搅拌反应1～15小时(优选搅拌30分钟)，向该混合物中加入氰基化合物(化合物2)，反应结束后加水淬灭。水层用乙酸乙酯萃取，萃取液分离、合并、干燥后浓缩，残留物经柱层析分离(二氧化硅，洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝1/60～1/50)制得化合物Ⅰ。制备的化合物Ⅰ，当R为氢原子时为化合物3，当R为甲基时为化合物3’。
Figure BDA0003112183600000023
制备中以二胍盐酸盐(化合物1)为基准，化合物R'-CN(化合物2)使用量为1.0～1.5倍，碱的使用量为1.0～5.5倍。
所述碱为无机碱，选用：氢氧化物、碳酸化物、磷酸化物、磷酸一氢化物、磷酸二氢化物，以及金属氢化物。
所述有机溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃(THF)、丙酮以及1,2-二氯乙烷中的任一种或多种混合液。
本发明的第四个目的是提供化合物4的制备方法，按如下步骤进行：将碱置于反应器中，加入有机溶剂、化合物3，搅拌30分钟后再缓慢加入2-甲基环氧丙烷，反应结束后加水淬灭。水层用乙酸乙酯萃取，萃取液分离、干燥后浓缩，残留物经柱层析分离(二氧化硅，洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝1/60～1/50)得化合物4。
所述碱为氢化钠(NaH)、氢化钾(KH)、氢化锂(LiH)、氢化钙(CaH2)、氢化钡(BaH2)、二异丙氨基锂(LDA)、二异丙氨基钾(KDA)，优选氢化钠(NaH)。
所述有机溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃(THF)、乙醚、二丁基醚、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)，优选二甲基亚砜。
Figure BDA0003112183600000031
其中R’定义同化合物Ⅰ。
本发明的再一个目的是提供化合物3和化合物4在制备抗白血病药物恩西地平中的用途。
本发明通过以下制备方法获得恩西地平：将碱置于反应器中，加入有机溶剂、添加剂、化合物4，搅拌30分钟后再加入化合物5，混合物搅拌3小时后加水淬灭。水层用乙酸乙酯萃取，萃取液分离、合并干燥后浓缩，残留物经重结晶得目标化合物恩西地平。
所述碱为氢化钠(NaH)、氢化钾(KH)、氢化锂(LiH)、氢化钙(CaH2)、氢化钡(BaH2)、二异丙氨基锂(LDA)、二异丙氨基钾(KDA)、碳酸钠、碳酸钾，优选碳酸钾。
所用有机溶剂为乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、苯、甲苯、四氢呋喃(THF)、乙醚、二丁基醚、二甲基亚砜(DMSO)等其中的一种，优选乙腈。
所使用的添加剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氯化亚铁、溴化亚铁、氯化锌、三氯化铝，其中优选碘化亚铜。
Figure BDA0003112183600000032
本发明提供的方法制备恩西地平，是由双胍盐酸盐出发经与氰化物合环(73％)、与还氧化合物反应(87％)以及与吡啶磺酸酯反应(88％)三步反应，收率可达56％。该化学过程可以避免使用卤代三嗪的使用，实现绿色合成的目标，具有产业化应用价值。
Figure BDA0003112183600000041
本发明制备恩西地平的方法与现有技术的专利文献相比减少了两步反应，避免了卤化试剂的使用，为绿色环保的化工过程。本发明提供一种简便的4,6-位氨(胺)基取代，2-位芳香基取代的均三嗪类化合物合成方法，可在制备抗髓系白血病药物恩西地平药物中的应用。
具体实施方式
本发明通过以下实施例作进一步的说明。
实施例一2-苯基-4，6-二氨基-1,3,5-三嗪类衍生物(3)的合成
将二甲双胍盐酸盐1(1.0mmol)，氢氧化钠(20倍)和四氢呋喃(THF,10mL)加入反应器中，80℃下向上述混合物中缓慢加入腈基苯2(1.0mmol)。同温度下保持反应。TLC监测反应结束后，反应液加水(30mL)淬灭，乙酸乙酯(4x10 mL)萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩除去溶剂，得到的粗品用柱层析分离(硅胶～400目，洗脱液：甲醇/二氯甲烷＝1/60～1/50)，得到化合物3共202mg，收率79％，白色固体，熔点221～222℃。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.24(dd,J＝8.3,1.3Hz,2H),7.55–7.49(m,1H),7.48–7.44(m,2H),6.77(s,4H)。
以及化合物3’N2,N2-二甲基-2-苯基-4，6-二氨基-1,3,5-三嗪(3’)30mg，收率11％，白色固体，熔点165～166℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝6.9Hz,2H),7.52–7.48(m,1H),7.47–7.44(m,2H),5.37(s,2H),3.31(s,3H),3.17(s,3H)。
实施例二
方法同实施例一，只是将氢氧化钠改为氢氧化钾，得到化合物3共214mg，收率84％。
实施例三
方法同实施例一，只是将氢氧化钠改为碳酸钾，得到化合物3共147mg，收率57％；化合物3’48mg,收率17％。
实施例四
方法同实施例一，只是将氢氧化钠改为碳酸钠，得到化合物3共122mg，收率48％；化合物3’33mg,收率12％。
实施例五
方法同实施例一，只是将氢氧化钠改为碳酸铯，得到化合物3共177mg，收率69％。
实施例六
方法同实施例一，只是将氢氧化钠改为氢氧化锂，得到化合物3共244mg，收率95％。
实施例七
方法同实施例一，只是将氢氧化钠改为氢氧化钡，得到化合物3共104mg，收率41％。
实施例八
方法同实施例一，只是将氢氧化钠改为碳酸锂，得到化合物3共78mg，收率30％；化合物3’69mg,收率24％。
实施例九
方法同实施例一，只是将氢氧化钠改为氢氧化镁，得到化合物3共127mg，收率50％。
实施例十
方法同实施例一，只是将氢氧化钠改为氢氧化锶，得到化合物3共171mg，收率67％。
实施例十一
方法同实施例一，只是将氢氧化钠改为碳酸锶，得到化合物3共47mg，收率18％；化合物3’89mg,收率31％。
实施例十二
方法同实施例一，只是将氢氧化钠改为氢氧化镍，得到化合物3共100mg，收率39％；化合物3’53mg,收率19％。
实施例十三
方法同实施例一，只是将反应温度改为室温，得到化合物3共104mg，收率41％。
实施例十四
方法同实施例一，只是将反应温度改为50℃，得到化合物3共147mg，收率57％。
实施例十五
方法同实施例一，只是将反应温度改为0℃，反应时间延长至20小时，得到化合物3共70mg，收率27％。
实施例十六
方法同实施例一，只是将溶剂改为1,2-二氯乙烷，得到化合物3共231mg，收率90％。
实施例十七
方法同实施例一，只是将溶剂改为甲苯，得到化合物3共223mg，收率87％。
实施例十八
方法同实施例一，只是将溶剂改为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，得到化合物3共234mg，收率91％。
实施例十九
方法同实施例一，只是将溶剂改为二甲基亚砜(DMSO)，得到化合物3共244mg，收率95％。
实施例二十
方法同实施例一，只是将溶剂改为氯苯，得到化合物3共117mg，收率46％。
实施例二十一
方法同实施例一，只是将溶剂改为氯仿，得到化合物3共63mg，收率25％；化合物3’98mg,收率35％。
实施例二十二
方法同实施例一，只是将溶剂改为四氯化碳，得到化合物3共132mg，收率52％；化合物3’116mg,收率41％。
实施例二十二
方法同实施例一，只是将溶剂改为1,2-二氯乙烷(DCE)，得到化合物3共102mg，收率40％；化合物3’99mg,收率35％。
实施例二十三
方法同实施例一，只是将溶剂改为乙醇，得到化合物3共187mg，收率73％。
实施例二十四
方法同实施例一，只是将溶剂改为异丙醇，得到化合物3共187mg，收率73％。
实施例二十五
方法同实施例一，只是将溶剂改为吡啶，得到化合物3共199mg，收率78％。
实施例二十六
方法同实施例一，只是将溶剂改为1,4-二氧六环，得到化合物3共164mg，收率64％。
实施例二十七
方法同实施例一，只是将二甲双胍盐酸盐改为双胍盐酸盐，得到化合物3共224mg，收率88％。
实施例二十八
方法同实施例一，只是将氰基苯改为3-甲基氰基苯，得到化合物6-(3-甲基苯基)-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪163mg，收率81％；白色固体，熔点242-243℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),8.02(d,J＝7.4Hz,1H),7.36–7.24(m,2H),6.72(br,4H),2.34(s,3H)。
实施例二十九
方法同实施例一，只是将氰基苯改为4-甲基氰基苯，得到化合物6-(4-甲基苯基)-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪共163mg，收率81％；白色固体，熔点:242-243℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),8.02(d,J＝7.4Hz,1H),7.36–7.24(m,2H),6.72(br,4H),2.34(s,3H)。
以及N2,N2-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪25mg，收率11％，白色固体，熔点190-191℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝8.1Hz,2H),7.25(d,J＝8.1Hz,2H),6.81(s,2H),3.17(s,3H),3.06(s,3H),2.34(s,3H)。
实施例三十
方法同实施例一，只是将氰基苯改为4-甲氧基氰基苯，得到化合物6-(4-甲氧基苯基)-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪160mg，收率89％；熔点233-234℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝8.9Hz,2H),6.98(d,J＝8.9Hz,2H),6.66(br,4H),3.79(s,3H)。
实施例三十一
方法同实施例一，只是将氰基苯改为4-溴代氰基苯，得到化合物6-(4-溴代苯基)-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪236mg，收率89％；熔点261-262℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝8.5Hz,2H),7.65(d,J＝8.5Hz,2H),6.79(br,4H)。
以及N2,N2-二甲基-6-(4-溴代苯基)-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪24mg，收率8％，白色固体，熔点192-193℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝8.6Hz,2H),7.65(d,J＝8.6Hz,2H),6.91(s,2H),3.17(s,3H),3.06(s,3H)。
实施例三十二
方法同实施例一，只是将氰基苯改为4-氟代氰基苯，得到化合物6-(4-氟代苯基)-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪共166mg，收率81％；白色固体，熔点274-275℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.27(dd,J＝8.8,5.8Hz,2H),7.26(t,J＝8.8Hz,2H),6.76(br,4H)。
实施例三十三
方法同实施例一，只是将氰基苯改为2-氯代氰基苯，得到化合物6-(2-氯代苯基)-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪共193mg，收率87％；熔点232-233℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.47(d,J＝7.9Hz,1H),7.41–7.35(m,2H),6.82(br,4H)。
实施例三十四
方法同实施例一，只是将氰基苯改为4-三氟甲基氰基苯，得到化合物6-(4-三氟甲基苯基)-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪139mg，收率55％；白色固体，熔点238-239℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.83(d,J＝8.34Hz,2H),6.91(br,4H)；
以及N2,N2-二甲基6-(4-溴代苯基)-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪28mg，收率10％；白色固体，熔点:135-138℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝8.1Hz,2H),7.82(d,J＝8.34Hz,2H),6.99(br,2H),3.19(s,3H),3.07(s,3H)。
实施例三十五
方法同实施例一，只是将氰基苯改为2-氰基噻吩，得到化合物6-(噻吩-2-基)-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪133mg，收率86％；白色固体，熔点250-251℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.80(dd,J＝1.26Hz,3.66,1H),7.68(d,J＝4.98Hz,1H),7.14–7.12(m,1H),6.78(br,4H)。
实施例三十六
方法同实施例一，只是将氰基苯改为4-氰基吡啶，得到化合物6-(4-吡啶基)-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪121mg，收率64％；白色固体，熔点283-284℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,2H),8.05(s,2H),6.91(br,4H)；
以及化合物N2,N2-二甲基6-(4-吡啶基)-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪共33mg，收率15％；白色固体，熔点231-233℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝5.58Hz,2H),8.11(d,J＝5.7Hz,2H),7.00(s,2H),3.19(s,3H),3.08(s,3H)。
实施例三十七
方法同实施例一，只是将氰基苯改为2-甲基氰基苯，得到化合物6-(2-甲基苯基)-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪184mg，收率92％；白色固体，熔点200-201℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.58(d,J＝7.38Hz,1H),7.29–7.27(m,1H),7.21–7.19(m,2H),6.74(br,4H),2.45(s,3H)。
实施例三十八
方法同实施例一，只是将氰基苯改为苯乙氰，得到化合物6-苄基-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪118mg，收率59％；白色固体，熔点128-129℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝7.13Hz,2H),7.51–7.48(m,1H),7.46–7.44(m,2H),6.86(s,2H),3.45(s,2H),3.18(s,3H),3.07(s,3H)。
实施例三十九
方法同实施例一，只是将氰基苯改为4-苯基丁氰，得到化合物N2,N2-二甲基6-(3-苯丙基)-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪共201mg，收率83％；白色固体，熔点151-152℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.27–7.24(m,2H),7.18(d,J＝7.1Hz,2H),7.16(t,J＝7.32Hz,1H),6.66(br,2H),3.04(s,3H),2.99(s,3H),2.58(t,J＝7.6Hz,2H),2.35(t,J＝7.44Hz,2H),1.92–1.87(m,2H)。
以及化合物6-(3-苯基丙基)-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪共33mg，收率15％；白色固体，熔点231-233℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.25(t,J＝7.5Hz,2H),7.18–7.13(m,3H),6.62(br,4H),2.57(t,J＝7.6Hz,2H),2.31(t,J＝7.5Hz,2H),1.9–1.85(m,2H)。
实施例四十
方法同实施例一，只是将氰基苯改为1-戊氰，得到化合物6-(1-丁基)-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪26mg，收率17％；白色固体，熔点212-213℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.57(br,4H),2.28(t,J＝7.6Hz,2H),1.59–1.54(m,2H),1.3–1.24(m,2H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H)。
以及化合物N2,N2-二甲基-6-(1-丁基)-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪154mg，收率79％；白色固体，熔点115-116℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.65(br,2H),3.03(s,3H),2.99(s,3H),2.32(t,J＝7.6Hz,2H),1.6–1.55(m,2H),1.31–1.25(m,2H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例四十一
方法同实施例一，只是将氰基苯改为乙氰，得到化合物N2,N2-二甲基-6-甲基-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪105mg，收率69％；白色固体，熔点:186-187℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.67(br,2H),3.02(s,3H),2.99(s,3H),2.08(s,3H)。
实施例四十二
方法同实施例一，只是将氰基苯改为2-氰基-6-三氟甲基吡啶，得到化合物6-(6-三氟甲基-2-吡啶基)-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪186mg，收率73％；白色固体，熔点247-248℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝7.9Hz,1H),8.22–8.19(m,1H),7.99(d,J＝7.7Hz,1H),7.01(br,4H)。
实施例四十三
方法同实施例一，只是将二甲双胍盐酸盐改为N-苯基双胍盐酸盐，得到化合物N2,6-二苯基-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪188mg，收率72％；白色固体，熔点200-201℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.31(d,J＝7.5Hz,2H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.56–7.51(m,1H),7.5–7.48(m,2H),7.29(t,J＝7.6Hz,2H),7.14(br,2H),6.98(t,J＝7.3Hz,1H)。
实施例四十四
方法同实施例四十三，只是将氰基苯改为4-甲基氰基苯，得到化合物N2-苯基-6-(4-甲基苯基)-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪162mg，收率59％；白色固体，熔点199-200℃。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.21(d,J＝8.1Hz,2H),7.83(d,J＝7.9Hz,2H),7.3–7.27(m,4H),7.09(br,2H),6.97(t,J＝7.3Hz,1H),2.36(s,3H)。
实施例四十五
方法同实施例四十三，只是将氰基苯改为4-甲氧基氰基苯，得到化合物N2-苯基-6-(4-甲氧基苯基)-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪168mg，收率58％；白色固体，熔点190-191℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.83(d,J＝7.9Hz,2H),7.28(t,J＝7.8Hz,2H),7.05–6.96(m,5H),3.82(s,3H)。
实施例四十六
方法同实施例四十三，只是将氰基苯改为2-甲基氰基苯，得到化合物N2-苯基-6-(2-甲基苯基)-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪154mg，收率55％；白色固体，熔点130-131℃。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,2H),7.69(d,J＝7.26Hz,1H),7.36–7.29(m,1H),7.30–7.21(m,4H),7.11(br,2H),6.96(t,J＝7.38Hz,1H),2.51(s,3H)。
实施例四十七
方法同实施例一，只是将二甲双胍盐酸盐改为N-[氨基(亚氨基)甲基]哌啶-1-甲酰亚胺酰胺盐酸盐，得到化合物4-苯基-6-(哌啶-1-基)-2-氨基-1,3,5-三嗪29mg，收率11％；白色固体，熔点146-147℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝7.0Hz,2H),7.51–7.48(m,1H),7.45–7.43(m,2H),6.85(br,2H),3.75(br,4H),1.69–1.55(m,2H),1.49(s,4H)。
实施例四十八
方法同实施例一，只是将二甲双胍盐酸盐改为N-[氨基(亚氨基)甲基]吗啉甲酰亚胺酰胺盐酸盐，得到化合物6-苯基-4-吗啉基-2-氨基-1,3,5-三嗪49mg，收率19％；白色固体，熔点130-131℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝7.6Hz,2H),7.54–7.48(m,1H),7.46–7.43(m,2H),6.93(br,2H),3.79(s,4H),3.63(s,4H)。
实施例四十九
制备化合物4将化合物6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪(506mg，2.0mmol)和氢化钠(NaH,57mg,2.4mmol)加入反应容器中，氮气置换，加入无水二甲基亚胺(DMF，5mL)，加热(50～180℃)反应3小时。反应液降温至0℃，缓慢加入甲基环氧丙烷(144mg，2.0mmol)。该温度下持续反应3小时，加水(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取混合液(20mLX4回)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩，得粗产物600mg。柱层析分离(洗脱液石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得目标化合物4计571mg，收率87％。无色油状物，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝8.0Hz,1H),8.24–8.19(m,1H),7.99(d,J＝7.7Hz,1H),7.20(br,2H),7.02(t,J＝5.8Hz,1H),4.59(s,1H),2.49–2.48(m,2H),1.11(s,6H)。
实施例五十制备恩西地平
将碳酸钾(1.38g，10mmol)，化合物4(0.328g，1.0mmol)，化合物5(2-三氟甲基-吡啶-4-基对甲苯磺酸酯，0.318g，1.0mmol)和碘化亚铜(0.04g，0.2mmol)加入反应器中，再加入乙腈(5mL)和N-甲基乙二胺(DMEDA)(0.035g，0.4mmol)，室温反应10h后，向反应液中加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(4x10 mL)，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，残留物重结晶(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到淡黄色固体0.416g，收率88％，熔点167-168℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),8.69(s,1H),8.56(d,J＝7.9Hz,1H),8.54–8.52(m,1H),8.28(t,J＝7.9Hz,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),8.02(t,J＝4.9Hz,1H),7.87(br,1H),4.55(s,1H),3.15(d,J＝5.0Hz,2H),1.15(s,6H)。
实施例五十一
制备方法同实施例五十，只是将反应温度升至60℃，得目标化合物0.376g，收率79％。
实施例五十二
制备方法同实施例五十，只是将反应温度升至100℃，得目标化合物0.117g，收率25％
实施例五十三
制备方法同实施例五十，只是将反应温度降至0℃，得目标化合物0.028g，收率6％。
实施例五十四
制备方法同实施例五十，只是将乙腈改为四氢呋喃(THF)，得目标化合物0.270g，收率57％。
实施例五十五
制备方法同实施例五十，只是将乙腈改为二甲基甲酰胺(DMF)，得目标化合物0.438g，收率93％。
实施例五十六
制备方法同实施例五十，只是将乙腈改为二甲基亚砜(DMSO)，得目标化合物0.442g，收率93％。
实施例五十七
制备方法同实施例五十，只是将乙腈改为甲苯，得目标化合物0.335g，收率71％。
实施例五十八
制备方法同实施例五十，只是将乙腈改为二氯甲烷(DCM)，得目标化合物0.238g，收率50％。
实施例五十九
制备方法同实施例五十，只是将碘化亚铜(CuI)的量改为0.08g，得目标化合物0.333g，收率70％。
实施例六十
制备方法同实施例五十，只是将碘化亚铜(CuI)的量改为0.02g，得目标化合物0.166g，收率35％。
实施例六十一
制备方法同实施例五十，只是将碘化亚铜(CuI)改为溴化亚铜(CuBr)，得目标化合物0.342g，收率73％。
实施例六十二
制备方法同实施例五十，只是将碘化亚铜(CuI)改为氯化亚铜(CuCl)，得目标化合物0.312g，收率66％。
实施例六十三
制备方法同实施例五十，只是将碘化亚铜(CuI)改为氯化锌(ZnCl2)，得目标化合物0.142g，收率30％。
实施例六十四
制备方法同实施例五十，只是将碘化亚铜(CuI)改为氯化亚铁(FeCl2)，得目标化合物0.288g，收率61％。
实施例六十五
制备方法同实施例五十，只是将碘化亚铜(CuI)改为溴化亚铁(FeBr2)，得目标化合物0.302g，收率64％。
实施例六十六
制备方法同实施例五十，只是将碘化亚铜(CuI)改为三氯化铝(AlCl3)，得目标化合物0.12g，收率25％。

Claims (8)

1.一种2,4,6-三取代-1,3,5-均三嗪化合物的制备方法，其特征在于，通过以下步骤制备：
将碱置于反应器中，加入有机溶剂、双胍或二甲基双胍的盐酸盐，在60～130℃温度下搅拌反应1~15小时，向该混合物中加入氰基化合物，反应结束后加水淬灭，水层用乙酸乙酯萃取，萃取液分离、合并、干燥后浓缩，残留物经柱层析分离制得化合物Ⅰ，制备的化合物Ⅰ，当R为氢原子时为化合物3，当R为甲基时为化合物3’，其中柱层析的洗脱液：二氯甲烷/甲醇=1/60~1/50；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中：R2为氢原子或甲基；
R’为苯环、吡啶环、呋喃环、噻吩环或相应的取代芳香环、以及取代烷基，其中取代芳香环所述的取代基为甲基、甲氧基、卤素、硝基、三氟甲基或三氯甲基，其中取代烷基所述的取代基是苄基、2-苯基乙基、正丁基或甲基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以二胍盐酸盐为基准，化合物R,-CN的使用量为1.0~1.5倍，碱的使用量为1.0~5.5倍。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为无机碱，选用：氢氧化物、碳酸化物、磷酸化物、磷酸一氢化物或金属氢化物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺、甲苯、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮以及1,2-二氯乙烷中的任一种或多种混合液。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括化合物3制备化合物4，通过以下制备步骤获得：
将碱置于反应器中，加入有机溶剂、化合物3，搅拌30分钟后再缓慢加入2-甲基环氧丙烷，反应结束后加水淬灭，水层用乙酸乙酯萃取，萃取液分离、干燥后浓缩，残留物经柱层析分离得化合物4，柱层析分离的洗脱液为：二氯甲烷/甲醇=1/60~1/50；
Figure DEST_PATH_IMAGE004
其中R’ 为苯环、吡啶环、呋喃环、噻吩环或相应的取代芳香环、以及取代烷基，其中取代芳香环所述的取代基为甲基、甲氧基、卤素、硝基、三氟甲基或三氯甲基，其中取代烷基所述的取代基是苄基、2-苯基乙基、正丁基或甲基。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，制备化合物4的步骤中，所述碱为氢化钠、氢化钾、氢化锂、氢化钙或氢化钡；所述有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，还包括制备抗白血病药物恩西地平的步骤：将碱置于反应器中，加入有机溶剂、添加剂、化合物4，搅拌30分钟后再加入化合物5，混合物搅拌3小时后加水淬灭，水层用乙酸乙酯萃取，萃取液分离、合并干燥后浓缩，残留物经重结晶得目标化合物恩西地平，
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，制备恩西地平的步骤中，所述碱为氢化钠、氢化钾、氢化锂、氢化钙、氢化钡或碳酸钾；所用有机溶剂为乙腈、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜中的一种；所用的添加剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氯化亚铁、溴化亚铁、氯化锌或三氯化铝。
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