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ES2671516T3 - Derivados de benzotiofeno y composiciones de los mismos como degradantes selectivos de los receptores de estrógeno - Google Patents

Derivados de benzotiofeno y composiciones de los mismos como degradantes selectivos de los receptores de estrógeno Download PDF

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ES2671516T3
ES2671516T3 ES14708992.4T ES14708992T ES2671516T3 ES 2671516 T3 ES2671516 T3 ES 2671516T3 ES 14708992 T ES14708992 T ES 14708992T ES 2671516 T3 ES2671516 T3 ES 2671516T3
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alkyl
hydrogen
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halogen
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ES14708992.4T
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English (en)
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Heather Elizabeth BURKS
Michael A. DECHANTSREITER
Guo He
Jill NUNEZ
Stefan Peukert
Clayton SPRINGER
Yingchuan Sun
Noel Marie-France THOMSEN
George Scott Tria
Bing Yu
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Original Assignee
Novartis AG
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Abstract

Un compuesto de la fórmula I:**Fórmula** en donde: n se selecciona a partir de 0, 1 y 2; m se selecciona a partir de 0, 1 y 2; X se selecciona a partir de O y NR6; en donde R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Y1 se selecciona a partir de N y CR7; en donde R7 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R1 es hidrógeno; R2 se selecciona a partir de hidrógeno y halógeno; R3 se selecciona a partir de -CH2CH2R8b y -CR8a>= CR8aR8b; en donde cada R8a se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, flúor y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R8b se selecciona a partir de -C(O)OR9a, - C(O)NR9aR9b, -C(O)NHOR9a, -C(O)X2R9a y un heteroarilo de 5 a 6 miembros seleccionado a partir de:**Fórmula** en donde la línea punteada indica el punto de unión con -CH2CH2 o -CR8a>=CR8a de R3; en donde X2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R9a y R9b se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno y -X4R10; en donde X4 se selecciona a partir de un enlace y alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; y R10 es un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos independientemente seleccionados a partir de O, N y S; en donde el heteroarilo de R8b está insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; R5 se selecciona a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, y un heteroarilo de 5 a 6 miembros seleccionado a partir de:**Fórmula** en donde la línea punteada indica el punto de unión con el núcleo de benzotiofeno; en donde este arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o heteroarilo de R5 está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de -X3-R5a y R5a; en donde X3 es metileno; R5a se selecciona a partir de hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -SF5, -NR11aR11b, -C(O)R11a, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y un anillo de 4 a 7 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado que contiene de uno a 4 heteroátomos o grupos seleccionados a partir de O, NH, C(O), y S(O)0-2; en donde R11a y R11b se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R11a y R11b junto con el nitrógeno con el que están ambos unidos, forman un anillo saturado de 4 a 7 miembros que contiene otro heteroátomo o grupo seleccionado a partir de O, NH, y S(O)0-2; en donde el anillo de 4 a 7 miembros de R5a puede estar insustituido o sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de benzotiofeno y composiciones de los mismos como degradantes selectivos de los receptores de estrógeno.
Antecedentes
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos y composiciones que son potentes antagonistas de la señalización de los receptores de estrógeno y degradantes selectivos de los receptores de estrógeno (SERDs). La invención proporciona además preparaciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y compuestos para uso en el manejo de enfermedades o trastornos asociados con una actividad aberrante de los receptores de estrógenos.
Antecedentes de la invención
Los estrógenos tienen una función crítica en el desarrollo de los tejidos reproductivos femenino y masculino, y contribuyen al desarrollo y progreso de las enfermedades o los trastornos de los receptores de estrógeno, tales como cánceres de mama, de ovario, colon, próstata, endometrial y uterino. Las enfermedades positivas para los receptores de estrógenos (ERa), tales como cáncer de mama, usualmente se tratan con un modulador selectivo de los receptores de estrógeno (SERM) o con un inhibidor de aromatasa (AI). Aunque estas terapias han probado ser efectivas para reducir la incidencia o el progreso de cáncer de mama, algunos pacientes exhiben resistencia al tratamiento y progresan hasta cáncer metastásico de mama avanzado.
La resistencia al tratamiento resulta, en parte, a partir de la evolución de los tumores hasta un estado de hipersensibilidad a los bajos niveles de estrógeno (tratamiento con un inhibidor de aromatasa (AI)) o hasta el desarrollo de dependencia del antiestrógeno para la activación de la transcripción (tratamiento con un modulador selectivo de los receptores de estrógeno (SERM)). Los degradantes selectivos de los receptores de estrógeno (SERDs) degradan el receptor, eliminando efectivamente la expresión del ERa y, al hacerlo de esta manera, circunvienen los mecanismos subyacentes de resistencia que se desarrollan a la monoterapia anti-endocrina. Además, los datos clínicos y preclínicos muestran que un número significativo de sendas de resistencia pueden ser circunvenidas mediante el uso de un antiestrógeno que exhiba actividad de degradante selectivo de los receptores de estrógeno (SERD).
Los compuestos de la presente invención, como los degradantes selectivos de los receptores de estrógeno (SERDs), se pueden utilizar como terapias para el tratamiento de las enfermedades o los trastornos de los receptores de estrógeno, por ejemplo, disfunción ovulatoria, cáncer uterino, cáncer endometrial, cáncer de ovario, endometriosis, osteoporosis, cáncer de próstata, hipertrofia prostática benigna, cáncer de mama positivo para el receptor de estrógeno (ERa), en particular cáncer de mama positivo para el receptor de estrógeno (ERa) que exhibe una resistencia de novo a los antiestrógenos e inhibidores de aromatasa existentes.
Kieser et al, J. Med. Chem. 2010, 53, 3320-3329 divulga la caracterización de las propiedades farmacóforas de nuevas SERD. Overk et al., ChemMedChem 2007, 2, 1520-1526, divulga relaciones de estructura-actividad para una familia de moduladores del receptor de estrógenos selectivos de benzotiofeno, que incluyen Raloxifeno y Arzoxifeno.
Resumen de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona los compuestos de la fórmula I:
imagen1
en donde:
n se selecciona a partir de 0, 1 y 2; m se selecciona a partir de 0, 1 y 2;
X se selecciona a partir de O y NR6; en donde R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
5 Y1 se selecciona a partir de N y CR7; en donde R7 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R1 es hidrógeno;
R2 se selecciona a partir de hidrógeno y halógeno;
R3 se selecciona a partir de -ChhCI-hRab y -CR8a=CR8aRsb; en donde cada R8a se selecciona independientemente a 10 partir de hidrógeno, flúor y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R8b se selecciona a partir de -C(O)OR9a, - C(O)NR9aR9b, -C(O)NHOR9a, -C(O)X2R9a y un heteroarilo de 5 a 6 miembros seleccionado a partir de:
imagen2
en donde la línea punteada indica el punto de unión con -CH2CH2 o -CR8a=CR8a de R3; en donde X2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R9a y R9b se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 15 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno y -X4R10; en donde X4 se selecciona a partir de un enlace y alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; y R10 es un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos independientemente seleccionados a partir de O, N y S; en donde el heteroarilo de R8b está insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de 20 carbono;
R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono;
R5 se selecciona a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, y un heteroarilo de 5 a 6 miembros seleccionado a partir de:
25
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en donde la línea punteada indica el punto de unión con el núcleo de benzotiofeno; en donde este arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o heteroarilo de R5 está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de -X3-R5a y R5a; en donde X3 es metileno; R5a se selecciona a partir de hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono 30 sustituido por ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono
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sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -SF5, -NRiiaRiib, -C(O)Riia, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y un anillo de 4 a 7 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado que contiene de uno a 4 heteroátomos o grupos seleccionados a partir de O, NH, C(O), y S(O)0-2; en donde Riia y Riib se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o Riia y Riib junto con el nitrógeno con el que están ambos unidos, forman un anillo saturado de 4 a 7 miembros que contiene otro heteroátomo o grupo seleccionado a partir de O, NH, y S(O)0-2; en donde el anillo de 4 a 7 miembros de R5a puede estar insustituido o sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, la cual contiene un compuesto de la fórmula I o un derivado de N-óxido, tautómero, los isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con uno o más excipientes adecuados.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad en un animal en donde una combinación de un antagonista selectivo de los receptores de estrógeno y un degradante de los receptores de estrógeno pueda prevenir, inhibir, o disminuir la patología y/o sintomatología de las enfermedades, cuyo compuesto comprende administrar al animal, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o un derivado de N-óxido, los isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Definiciones
Los términos generales utilizados anteriormente en la presente, y más adelante en la presente, de preferencia tienen, dentro del contexto de esta divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera, en donde los términos más generales, dondequiera que se utilicen, independientemente unos de otros, pueden ser reemplazados por definiciones más específicas o pueden permanecer, por consiguiente, definiendo realizaciones más detalladas de la invención:
“Alquilo” se refiere a una fracción de hidrocarburo completamente saturado ramificado o no ramificado que tiene hasta 20 átomos de carbono. A menos que se disponga de otra manera, alquilo se refiere a las fracciones de hidrocarburo que tienen de 1 a 7 átomos de carbono (alquilo C1-7), o de 1 a 4 átomos de carbono (alquilo C1-4). Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, isopentilo, neopentilo, hexilo normal, 3-metil- hexilo, 2,2-dimetil-pentilo, 2,3-dimetil-pentilo, heptilo normal, octilo normal, nonilo normal, decilo normal, y similares. Un alquilo sustituido es un grupo alquilo que contiene uno o más, tal como uno, dos o tres sustituyentes seleccionados a partir de los grupos halógeno, hidroxilo, o alcoxilo. Alquilo sustituido por halógeno y alcoxilo sustituido por halógeno, puede ser de cadena recta o ramificada e incluye metoxilo, etoxilo, difluoro-metilo, trifluoro- metilo, pentafluoro-etilo, difluoro-metoxilo, trifluoro-metoxilo, y similares.
“Arilo" significa un ensamble de anillo aromático monocíclico o bicíclico fusionado que contiene de seis a diez átomos de carbono en el anillo. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, de preferencia fenilo. “Arileno” significa un radical divalente derivado a partir de un grupo arilo.
“Heteroarilo" es como se define para arilo anteriormente, en donde uno o más de los miembros del anillo es un heteroátomo. Por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono es de un mínimo de 5 miembros como se indica por los átomos de carbono, pero estos átomos de carbono pueden ser reemplazados por un heteroátomo. En consecuencia, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzo-furanilo, benzo-piranilo, benzo-tiopiranilo, benzo-[1,3]-dioxol, imidazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc.
"Cicloalquilo” significa un ensamble de anillo monocíclico, bicíclico fusionado, o policíclico puenteado saturado o parcialmente insaturado que contiene el número indicado de átomos en el anillo. Por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
“Heterocicloalquilo” significa cicloalquilo, como se define en esta solicitud, en el entendido de que uno o más de los átomos de carbono indicados en el anillo, son reemplazados por una fracción seleccionada a partir de -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-, en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, como se utiliza en esta solicitud para describir los compuestos de la invención incluye morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro-[4.5]-dec-8-ilo, tiomorfolino, sulfano-morfolino, sulfono-morfolino, etc.
"Halógeno" (o halo) de preferencia representa cloro o flúor, pero también puede ser bromo o yodo.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener diferentes formas isoméricas. Por ejemplo, cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R), (S), o (R,S), de preferencia en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en un doble enlace, o en especial en un anillo, pueden estar presentes en la forma cis (= Z-) o trans (= E-). Los compuestos, por lo tanto, pueden estar presentes como mezclas de isómeros o de preferencia como los isómeros puros, de preferencia como los diaestereómeros puros o los enantiómeros puros.
Los compuestos de la fórmula I tienen X definido como seleccionado a partir de O y NR6; en donde R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Se sabe que otros grupos, tales como un enlace o carbonilo en la posición X son perjudiciales para la actividad del antagonista (IC50 MCF7 pM), y la degradación potencial (porcentaje de ER restante) de los compuestos. Compare los siguientes:
OH (W O^OH O HO—
Estructura
O XYm>oh X O O X
IC50 MCF7 pM
0.748 >10 >10
Porcentaje de ER restante
41 76 60
5
Los compuestos de la fórmula I tienen R3 definido como seleccionado a partir de -CH2CH2Rsb y -CR8a=CR8aRsb. Se sabe que, por ejemplo, en donde cada R8a y R8b es hidrógeno, un orden de enlace más corto o más largo entre el fenilo y -C(O)0h es perjudicial para la actividad del antagonista (IC50 MCF7 pM), y la degradación potencial (porcentaje de ER restante) de los compuestos. Compare los siguientes:
imagen3
10
Cuando se utiliza la forma plural (por ejemplo, los compuestos, las sales), ésta incluye al singular (por ejemplo, un solo compuesto, una sola sal). “Un compuesto” no excluye que esté presente (por ejemplo, en una formulación farmacéutica) más de un compuesto de la fórmula I (o una sal del mismo), representando el "un" meramente el artículo indefinido. Por consiguiente, “un” de preferencia se puede leer como "uno o más”, menos preferiblemente de 15 una manera alternativa como “uno”.
Siempre que se mencione un compuesto o los compuestos de la fórmula I, esto también pretende incluir además los N-óxidos de estos compuestos y/o los tautómeros de los mismos.
El término ”y/o un N-óxido del mismo, un tautómero del mismo y/o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo” en especial significa que un compuesto de la fórmula I puede estar presente como tal o en 20 mezcla con su N-óxido, como tautómero (por ejemplo, debido al tautomerismo de ceto-enol, lactama-lactima, amida-
5
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25
ácido imídico o enamina-imina) o en (por ejemplo, reacción de equivalencia causada) mezcla con su tautómero, o como una sal del compuesto de la fórmula I y/o cualquiera de estas formas o las mezclas de dos o más de estas formas.
La presente invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de la invención, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una variación isotópica de un compuesto de la invención, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se define como una en donde al menos un átomo es reemplazado por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica usualmente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención y en las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyen, pero no se limitan a, los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno y oxígeno, tales como |2|H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl y 123I. Ciertas variaciones isotópicas de los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo, aquéllas en donde se incorpora un isótopo radioactivo, tal como 3H o 14C, son útiles en los estudios de distribución de fármacos y/o de sustratos en el tejido. En los ejemplos particulares, los isótopos 3H y 14C se pueden utilizar por su facilidad de preparación y detectabilidad. En otros ejemplos, la sustitución con isótopos, tales como |2|H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, tal como una mayor vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida. Las variaciones isotópicas de los compuestos de la invención o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden preparar en términos generales mediante los procedimientos convencionales utilizando las variaciones isotópicas apropiadas de los reactivos adecuados. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden existir en una forma deuterada como se muestra a continuación:
imagen4
Descripción de las realizaciones preferidas
La presente invención se refiere a degradantes selectivos de los receptores de estrógeno. En una realización, con respecto a los compuestos de la fórmula I, están los compuestos de la fórmula Ia:
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en donde: n se selecciona a partir de 0, 1 y 2; m se selecciona a partir de 0, 1 y 2; Yi se selecciona a partir de N y CR7; en donde R7 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R1 es hidrógeno; R2 se selecciona a partir de hidrógeno y halógeno; R3 se selecciona a partir de -CH2CH2Rsb y -CRsa=CRsaRsb; en donde cada Rsa se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Rsb se selecciona a partir de -C(O)ORga, -C(O)NRgaR9b, -C(O)NHORga, -C(O)X2R9a, 1,3,4-oxadiazolilo, 4H-1,2,4-triazolilo, 5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 2-oxo-pirimidinilo e imidazolilo; en donde X2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R9a y R9b se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno y -X4R10; en donde X4 se selecciona a partir de un enlace y alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; y R10 es un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos independientemente seleccionados a partir de O, N y S; en donde dicho 1,3,4-oxadiazolilo, 4H-1,2,4-triazolilo, 2-oxo-pirimidinilo o imidazolilo de Rsb está insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a s átomos de carbono; R4 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y cada R5a se selecciona independientemente a partir de hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a s átomos de carbono, -NRnaRm, -C(O)Rna y un anillo de 4 a 7 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado que contiene de uno a 4 heteroátomos o grupos seleccionados a partir de O, NH, C(O), y S(O)0-2; en donde Rua y Rub se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde dicho anillo de 4 a 7 miembros de R5a puede estar insustituido o sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X3 se selecciona a partir de un enlace y metileno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización adicional, R3 se selecciona a partir de -CH2CH2Rsb y -CRsa=CRsaRsb; en donde cada Rsa se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Rsb se selecciona a partir de -C(O)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(O)NHOR9a y -C(O)X2R9a; en donde X2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R9a y R9b se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno y morfolin-etilo.
En una realización adicional, R3 se selecciona a partir de -CH2CH2Rsb y -CRsa=CRsaRsb; en donde cada Rsa se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Rsb se selecciona independientemente a partir de -C(O)OH, y -C(O)OCH3.
En una realización adicional, R5a se selecciona a partir de hidroxilo, flúor, trifluoro-metilo y 1,1-difluoro-etilo.
En una realización adicional, se proporcionan los compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, seleccionados a partir de:

Claims (16)

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    15
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    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula I:
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    en donde:
    n se selecciona a partir de 0, 1 y 2; m se selecciona a partir de 0, 1 y 2;
    X se selecciona a partir de O y NR6; en donde R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
    Y1 se selecciona a partir de N y CR7; en donde R7 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
    R1 es hidrógeno;
    R2 se selecciona a partir de hidrógeno y halógeno;
    R3 se selecciona a partir de -CH2CH2Rsb y -CRsa= CRsaRsb; en donde cada Rsa se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, flúor y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Rsb se selecciona a partir de -C(O)OR9a, - C(O)NRgaRgb, -C(O)NHOR9a, -C(O)X2R9a y un heteroarilo de 5 a 6 miembros seleccionado a partir de:
    imagen2
    en donde la línea punteada indica el punto de unión con -CH2CH2 o -CRsa=CRsa de R3; en donde X2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R9a y R9b se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno y -X4R10; en donde X4 se selecciona a partir de un enlace y alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; y R10 es un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos independientemente seleccionados a partir de O, N y S; en donde el heteroarilo de Rsb está insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a s átomos de carbono;
    R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno y alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono;
    R5 se selecciona a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, y un heteroarilo de 5 a 6 miembros seleccionado a partir de:
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    imagen3
    en donde la línea punteada indica el punto de unión con el núcleo de benzotiofeno; en donde este arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o heteroarilo de R5 está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de -X3-R5a y R5a; en donde X3 es metileno; R5a se selecciona a partir de hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -SF5, -NRnaRub, -C(O)Rna, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y un anillo de 4 a 7 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado que contiene de uno a 4 heteroátomos o grupos seleccionados a partir de O, NH, C(O), y S(O)o-2; en donde Rua y Rub se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o Rua y Rub junto con el nitrógeno con el que están ambos unidos, forman un anillo saturado de 4 a 7 miembros que contiene otro heteroátomo o grupo seleccionado a partir de O, NH, y S(O)o-2; en donde el anillo de 4 a 7 miembros de R5a puede estar insustituido o sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula la:
    imagen4
    en donde:
    n se selecciona a partir de 0, 1 y 2; m se selecciona a partir de 0, 1 y 2;
    Y1 se selecciona a partir de N y CR7; en donde R7 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
    R1 es hidrógeno;
    R2 se selecciona a partir de hidrógeno y halógeno;
    R3 se selecciona a partir de -CH2CH2R8b y -CR8a= CR8aR8b; en donde cada R8a se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R8b se selecciona a partir de -C(O)ORga, -C(O)NRgaR9b, -C(O)NHORga, -C(O)X2R9a, 1,3,4-oxadiazolilo, 4H-1,2,4-triazolilo, 5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 2-oxo- pirimidinilo e imidazolilo; en donde X2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R9a y R9b se seleccionan
    5
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    independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno y -X4R10; en donde X4 se selecciona a partir de un enlace y alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; y R10 es un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos independientemente seleccionados a partir de O, N y S; en donde dicho 1,3,4-oxadiazolilo, 4H-1,2,4-triazolilo, 2-oxo-pirimidinilo o imidazolilo de R8b está insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono;
    R4 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y cada
    R5a se selecciona independientemente a partir de hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -NRnaRub, -C(O)Rna y un anillo de 4 a 7 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado que contiene de uno a 4 heteroátomos o grupos seleccionados a partir de O, NH, C(O), y S(O)o-2; en donde Rua y Rub se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde dicho anillo de 4 a 7 miembros de R5a puede estar insustituido o sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
    X3 se selecciona a partir de un enlace y metileno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R3 se selecciona a partir de -CH2CH2R8b y -CR8a=CR8aR8b; en donde cada R8a se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R8b se selecciona a partir de -C(O)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(O)NHOR9a y -C(O)X2R9a; en donde X2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R9a y R9b se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno y morfolin-etilo.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R3 se selecciona a partir de -CH2CH2R8b y -CR8a=CR8aR8b; en donde cada R8a se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R8b se selecciona independientemente a partir de -C(O)OH y -C(O)OCH3.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado a partir de:
    0
    0
    HO-^
    O
    O
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    O
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    H0 AjOv^\
    h°^C y-! o
    S
    imagen13
    imagen14
    imagen15
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado a partir de:
    imagen16
    imagen17
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 2, en donde: R3 se selecciona a partir de -CH2CH2Rsb y -CRsa=CRsaRsb; en donde cada Rsa se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Rsb 5 se selecciona a partir de 1,3,4-oxadiazolilo, 4H-1,2,4-triazolilo, 5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 2-oxo- pirimidinilo e imidazolilo; en donde dicho 1,3,4-oxadiazolilo, 4H-1,2,4-triazolilo, 2-oxo-pirimidinilo o imidazolilo de Rsb está insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a s átomos de carbono.
    s. El compuesto de la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado a partir de:
    10
    imagen18
    imagen19
    imagen20
  8. 9. El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula Ib:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen21
    m se selecciona a partir de 0, 1 y 2;
    Yi se selecciona a partir de N y CR7; en donde R7 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
    R1 es hidrógeno;
    R2 se selecciona a partir de hidrógeno y halógeno;
    R3 se selecciona a partir de -CH2CH2Rsb y -CRsa= CRsaRsb; en donde cada Rsa se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Rsb se selecciona a partir de -C(O)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(O)NHOR9a, -C(O)X2R9a, 1,3,4-oxadiazolilo, 4H-1,2,4-triazolilo, 5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 2-oxo- pirimidinilo e imidazolilo; en donde X2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R9a y R9b se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno; en donde dicho 1,3,4- oxadiazolilo, 4H-1,2,4-triazolilo, 2-oxo-pirimidinilo o imidazolilo de Rsb está insustituido o sustituido con un grupo seleccionado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a s átomos de carbono;
    R4 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada
    R5a se selecciona independientemente a partir de hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y - C(O)R11a; en donde R11a se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y
    R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 10. El compuesto de la reivindicación 9, en donde R3 se selecciona a partir de -C^C^Rsb y -CRsa=CRsaRsb; en donde cada Rsa se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Rsb se selecciona a partir de -C(O)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(O)NHOR9a y -C(O)X2R9a; en donde X2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R9a y R9b se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por halógeno.
  10. 11. El compuesto de la reivindicación 10, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado a partir de:
    imagen22
    imagen23
    imagen24
    imagen25
    imagen26
  11. 13. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura:
    imagen27
    imagen28
    5 14. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura:
    imagen29
  12. 15. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la reivindicación 1 mezclado con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  13. 16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, la cual comprende además un agente terapéutico adicional.
    5 17. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con
    otro compuesto farmacológicamente activo, o con dos o más compuestos farmacológicamente activos.
  14. 18. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación como es reivindicado en la reivindicación 17, en donde dichos compuestos farmacológicamente activos son uno o más agentes de quimioterapia.
    10 19. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un
    medicamento.
  15. 20. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como es reivindicado en la reivindicación 19, en donde dicho medicamento es para el tratamiento del cáncer.
  16. 21. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el 15 tratamiento de cáncer como es reivindicado en la reivindicación 20, en donde dicho cáncer se selecciona de
    cánceres de mama, ovario, endometrio, próstata, útero, cervical y pulmón.
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