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ES2664872T3 - Moduladores PRPK-TPRKB y sus usos - Google Patents

Moduladores PRPK-TPRKB y sus usos Download PDF

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ES2664872T3
ES2664872T3 ES11796526.9T ES11796526T ES2664872T3 ES 2664872 T3 ES2664872 T3 ES 2664872T3 ES 11796526 T ES11796526 T ES 11796526T ES 2664872 T3 ES2664872 T3 ES 2664872T3
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ES
Spain
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carbamate
prpk
methyl
alkyl
tprkb
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Eun Sun Park
Henry E. Pelish
Astrid S. Clarke
Grace L. Williams
Maria Paola Castaldi
Alexander Arefolov
Jennifer E. Ring
Matthew D. Shair
Randall W. King
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un método para identificar un agente que modula la actividad de un complejo PRPK/TPRKB para su uso en el tratamiento de una enfermedad, una afección o un trastorno asociados a proliferación celular, producción de IL-2, producción de TNF-α o activación de asesinas naturales, que comprende: (i) proporcionar un complejo PRPK/TPRKB que comprende PRPK y TPRKB; (ii) proporcionar un agente de prueba que tiene una estructura de Fórmula I; **(Ver fórmula)** en la que: X es -C(>=O)- o -CH2-; R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -N(R5 )2; cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6, o dos grupos R5 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo; R6 es hidrógeno, halo, bencilo o alquilo C1-8; R7 es hidrógeno, bencilo o alquilo C1-8; y R8, R8', R9 y R9' son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; (iii) poner en contacto el agente de prueba con el complejo PRPK/TPRKB; y (iv) detectar una interacción entre el agente de prueba y al menos uno de PRPK y TPRKBp.

Description

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secuencia génica se obtiene de la propia célula huésped (y por tanto no es heteróloga). Por ejemplo, una secuencia génica que codifica un polipéptido de interés puede no ser codón optimizada para la expresión en una célula huésped dada aunque dicha secuencia génica esté aislada de la cepa de la célula huésped. En dichas realizaciones, la secuencia génica puede optimizarse adicionalmente para tener en cuenta las preferencias de codones de la célula
5 huésped. Los expertos en la técnica tendrán en cuenta las preferencias de codones de la célula huésped y podrán emplear los métodos y reactivos descitos en el presente documento y/o conocidos en la técnica para acomodarlos.
Sujeto: Tal como se usa en el presente documento, el término "sujeto" o "paciente" se refiere a cualquier organismo al que pueden administrarse agentes o composiciones de acuerdo con la invención, p. ej., con fines experimentales, de diagnóstico, profilácticos y/o terapéuticos. Los sujetos típicos incluyen animales (p. ej., mamíferos tales como ratones, ratas, conejos, primates no humanos y humanos, insectos; gusanos; etc.).
Sustancialmente: Tal como se usa en el presente documento, el término "sustancialmente" se refiere a la condición cualitativa de mostrar la extensión o el grado total o casi total de una característica o propiedad de interés. Un
15 experto en las técnicas biológicas entenderá que los fenómenos biológicos y químicos rara vez, o nunca, llegan a completarse y/o completan o logran o evitan un resultado absoluto. Por lo tanto, el término "sustancialmente" se usa en el presente documento para capturar la posible falta de integridad inherente a muchos fenómenos biológicos y químicos.
Que padece: Un individuo que "padece" una enfermedad, trastorno y/o afección ha sido diagnosticado con o muestra uno o más síntomas de la enfermedad, trastorno y/o afección.
Susceptible a: Un individuo que es "susceptible a" una enfermedad, trastorno y/o afección no ha sido diagnosticado con la enfermedad, trastorno y/o afección. En algunas realizaciones, un individuo que es susceptible a una
25 enfermedad, trastorno y/o afección puede no mostrar síntomas de la enfermedad, trastorno y/o afección. En algunas realizaciones, un individuo que es susceptible a una enfermedad, trastorno y/o afección desarrollará la enfermedad, trastorno y/o afección. En algunas realizaciones, un individuo que es susceptible a una enfermedad, trastorno y/o afección no desarrollará la enfermedad, trastorno y/o afección.
Agente terapéutico: Tal como se usa en el presente documento, la expresión "agente terapéutico" se refiere a cualquier agente que, cuando se administra a un sujeto, tiene un efecto terapéutico y/o provoca un efecto biológico y/o farmacológico deseado. En algunas realizaciones, un agente terapéutico de la invención se refiere a un inhibidor peptídico o derivados del mismo de acuerdo con la invención.
35 Índice terapéutico: Tal como se usa en el presente documento, la expresión "índice terapéutico" se refiere a una medida cuantitativa de la selectividad de un fármaco cuando se comparan un efecto terapéutico ("E") y un efecto tóxico ("T"). El índice terapéutico puede calcularse entonces como ED50/TD50, a algún nivel arbitrario de respuesta observada en un sujeto que recibe el fármaco. El ED50 es la dosis requerida para generar la intensidad deseada del efecto terapéutico en el 50 % de los sujetos ensayados. El TD50 es la dosis requerida para generar el efecto tóxico en el 50 % de los sujetos ensayados.
Tratamiento: Tal como se usa en el presente documento, el término "tratar", "tratamiento" o "que trata" se refiere a cualquier método usado para aliviar parcial o completamente, recuperar, mitigar, inhibir, evitar, retrasar el inicio de, reducir la gravedad de y/o reducir la incidencia de uno o más síntomas o características de una enfermedad,
45 trastorno y/o afección. El tratamiento se puede administrar a un sujeto que no muestra signos de una enfermedad y/o muestra solo signos tempranos de la enfermedad con el fin de disminuir el riesgo de desarrollar una patología asociada con la enfermedad.
Vector: Tal como se usa en el presente documento, "vector" se refiere a una molécula de ácido nucleico que puede transportar otro ácido nucleico al que se ha unido. En algunas realizaciones, los vectores son capaces de replicación cromosómica extra y/o expresión de ácidos nucleicos a los que están unidos en una célula huésped tal como una célula eucariota y/o procariota. Los vectores que pueden dirigir la expresión de genes unidos de forma operativa se denominan en el presente documento "vectores de expresión".
55 Las definiciones de grupos funcionales específicos, términos químicos y términos generales usados a lo largo de la memoria descriptiva se describen con más detalle a continuación. Para los fines de la presente invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75ª ed., portada interior, y los grupos funcionales específicos se definen generalmente como se describe en la misma. Además, los principios generales de la química orgánica, así como los restos funcionales específicos y la reactividad, se describen en Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith y March March’s Advanced Organic Chemistry, 5ª edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; Carruthers, Algunos métodos modernos de síntesis orgánica, 3ª edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
65 A menos que se indique lo contrario, se entiende que las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir todas las formas isómeras (p. ej., enantioméricas, diastereoméricas, y geométricas (o
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bromobencil carbamato, p-clorobencil carbamato, 2,4-diclorobencil carbamato, 4-metilsulfinilbencil carbamato (Msz), 9-antrilmetil carbamato, difenilmetil carbamato, 2-metiltioetil carbamato, 2-metilsulfoniletil carbamato, 2-(ptoluenosulfonil)etil carbamato, [2-(1,3-ditianil)]metil carbamato (Dmoc), 4-metiltiofenil carbamato (Mtpc), 2,4dimetiltiofenil carbamato (Bmpc), 2-fosfonioetil carbamato (Peoc), 2-trifenilfosfonioisopropil carbamato (Ppoc), 1,15 dimetil-2-cianoetil carbamato, m-cloro-p-aciloxibencil carbamato, p-(dihidroxiboril)bencil carbamato, 5benzoisoxazolilmetil carbamato, 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetil carbamato (Tcroc), m-nitrofenil carbamato, 3,5dimetoxibencil carbamato, o-nitrobencil carbamato, 3,4-dimetoxi-6-nitrobencil carbamato, fenil(o-nitrofenil)metil carbamato, dericado de fenotiazinil-(10)-carbonilo, derivado de N'-p-toluenosulfonilaminocarbonilo, derivado de N'fenilaminotiocarbonilo, t-amil carbamato, S-bencil tiocarbamato, p-cianobencil carbamato, ciclobutil carbamato, ciclohexil carbamato, ciclopentil carbamato, ciclopropilmetil carbamato, p-deciloxibencil carbamato, 2,2dimetoxicarbonilvinil carbamato, o-(N,N-dimetilcarboxamido)bencil carbamato, 1,1-dimetil-3-(N,Ndimetilcarboxamido)propil carbamato, 1,1-dimetilpropinil carbamato, di(2-piridil)metil carbamato, 2-furanilmetil carbamato, 2-yodoetil carbamato, isobornil carbamato, isobutil carbamato, isonicotinil carbamato, p-(p'metoxifenilazo)bencil carbamato, 1-metilciclobutil carbamato, 1-metilciclohexil carbamato, 1-metil-1-ciclopropilmetil 15 carbamato, 1-metil-1-(3,5-dimetoxifenil)etil carbamato, 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etil carbamato, 1-metil-1-feniletil carbamato, 1-metil-1-(4-piridil)etil carbamato, fenil carbamato, p-(fenilazo)bencil carbamato, 2,4,6-tri-t-butilfenil carbamato, 4-(trimetilamonio)bencil carbamato, 2,4,6-trimetilbencil carbamato, formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroacetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, picolinamida, 3piridilcarboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanil, benzamida, p-fenilbenzamida, o-nitofenilacetamida, onitrofenoxiacetamida, acetoacetamida, (N'-ditiobenciloxicarbonilamino)acetamida, 3-(p-hidroxifenil)propanamida, 3(o-nitrofenil)propanamida, 2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propanamida, 2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propanamida, 4clorobutanamida, 3-metil-3-nitrobutanamida, o-nitrocinnamida, derivado de N-acetilmetionina, o-nitrobenzamida, o(benzoíloximetil)benzamida, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, N-ftalimida, N-ditiasuccinimida (Dts), N-2,3difenilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, aducto de N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), 1,3-dimetil25 1,3,5-triazaciclohexan-2-ona de 5 sustituido, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona de 5 sustituido, 3,5-dinitro-4piridona de 1 sustituido, N-metilamina, N-alilamina, N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilamina (SEM), N-3-acetoxipropilamina, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirroolin-3-il)amina, sales de amonio cuaternario, N-bencilamina, N-di(4metoxifenil)metilamina, N-5-dibenzosuberilamina, N-trifenilmetilamina (Tr), N-[(4-metoxifenil)difenilmetil]amina (MMTr), N-9-fenilfluorenilamina (PhF), N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetilenoamina, N-ferrocenilmetilamino (Fcm), N'-óxido de N-2-picolilamino, N-1,1-dimetiltiometilenoamina, N-bencilidenoamina, N-p-metoxibencilidenoamina, Ndifenilmetilenoamina, N-[(2-piridil)mesitil]metilenoamina, N-(N',N'-dimetilaminometileno)amina, N,N'isopropilidenodiamina, N-p-nitrobencilidenoamina, N-salicilideneamina, N-5-clorosalicilideneamina, N-(5-cloro-2hidroxifenil)fenilmetilenoamina, N-ciclohexilidenoamina, N-(5,5-dimetil-3-oxo-1-ciclohexenil)amina, derivado de Nborano, derivado de ácido N-difenilborínico, N-[fenil(pentacarbonilcromo-o tungsten)carbonil]amina, N-cobre quelato,
35 N-cinc quelato, N-nitroamina, N-nitrosoamina, amina N-óxido, difenilfosfinamida (Dpp), dimetiltiofosfinamida (Mpt), difeniltiofosfinamida (Ppt), dialquil fosforamidatos, dibencil fosforamidato, difenil fosforamidato, bencenosulfenamida, o-nitrobencenosulfenamida (Nps), 2,4-dinitrobencenosulfenamida, pentaclorobencenosulfenamida, 2-nitro-4metoxibencenosulfenamida, trifenilmetilsulfenamida, 3-nitropiridinasulfenamida (Npys), p-toluenosulfonamida (Ts), bencenosulfonamida, 2,3,6,-trimetil-4-metoxibencenosulfonamida (Mtr), 2,4,6-trimetoxibencenosulfonamida (Mtb), 2,6-dimetil-4-metoxibencenosulfonamida (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4-metoxibencenosulfonamida (Mte), 4metoxibencenosulfonamida (Mbs), 2,4,6-trimetilbencenosulfonamida (Mts), 2,6-dimetoxi-4-metilbencenosulfonamida (iMds), 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonamida (Pmc), metanosulfonamida (Ms), β-trimetilsililetanosulfonamida (SES), 9-antracenesulfonamida, 4-(4’,8’-dimetoxinaftilmetil)bencenosulfonamida (DNMBS), bencilsulfonamida, trifluorometilsulfonamida, y fenacilsulfonamida.
45 Grupos protectores de hidroxilo adecuados incluyen metilo, metoxilmetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), tbutiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo (SMOM), benciloximetilo (BOM), p-metoxibenciloximetil (PMBM), (4metoxifenoxi)metil (p-AOM), guaiacolmetilo (GUM), t-butoximetilo, 4-penteniloximetilo (POM), siloximetilo, 2metoxietoximetilo (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMOR), tetrahidropiranilo (THP), 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4metoxitetrahidropiranilo (MTHP), 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dióxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2cloro-4-metil)fenil]-4-metoxi piperidin-4-ilo (CTMP), 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo, 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1metoxietilo, 1-metil-1-benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2
55 (fenilselenil)etilo, t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2picolilo, 4-picolilo, N-oxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, α-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4-(4’bromofenaciloxifenil)difenilmetilo, 4,4’,4"-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4’,4"-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4’,4"-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1-il)bis(4’,4"-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1’-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo, S,S-dióxido de benzoisotiazolilo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), dimetilthexilsililo, t-butildimetilsililo (TBDMS), t-butildifenilsililo (TBDPS), tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo (DPMS), t-butilmetoxifenilsililo (TBMPS), formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato,
65 dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, pclorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenditio)pentanoato (levulinoilditioacetal),
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