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ES2652149T3 - Composiciones farmacéuticas - Google Patents

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ES2652149T3
ES2652149T3 ES14728567.0T ES14728567T ES2652149T3 ES 2652149 T3 ES2652149 T3 ES 2652149T3 ES 14728567 T ES14728567 T ES 14728567T ES 2652149 T3 ES2652149 T3 ES 2652149T3
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ES
Spain
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weight
matrix
compound
enyl
tumors
Prior art date
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Active
Application number
ES14728567.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Volker Schulze
Michael BRÜNING
Detlef STÖCKIGT
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48569985&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2652149(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: a) un compuesto A, que es (2R)-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-{[2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5- α]piridin-6-il)fenil]propanamida, o una sal, hidrato o solvato del mismo; y b1) una matriz B1, dicha matriz B1 que consiste en i. del 70 % al 100 % en peso de polietilenglicol con un peso molecular promedio de 100 a 800; ii. del 0 % al 30 % en peso de polivinilpirrolidona; y iii. del 0 % al 10 % en peso de agua; y iv. del 0 % al 5 % en peso de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; en la que la relación en peso del compuesto A calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B1 es menor que 20:80; o b2) una matriz B2, dicha matriz B2 que consiste en i. del 40 % al 60 % en peso de polivinilpirrolidona; ii. del 40 % al 60 % en peso de croscarmelosa de sodio; y iii. del 0 % al 5 % en peso de uno más excipientes farmacéuticamente aceptables; en la que la relación en peso del compuesto A calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B2 es menor que 20:80; o b3) una matriz B3, dicha matriz B3 que consiste en i. del 95 % al 100 % en peso de un polietilenglicol con un peso molecular promedio de 4.000 a 8.000; y ii. del 0 % al 50 % en peso de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; en la que la relación en peso del compuesto A calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B3 es menor que 30:70.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones farmaceuticas
La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas de (2R)-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-{[2-metoxi-4- (metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]propanamida o una sal, hidrato o solvato del mismo, tal como se describe y define en el presente documento, a procedimientos de preparacion de dichas composiciones, y al uso de las composiciones para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad.
Antecedentes de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen compuestos qmmicos que inhiben la cinasa Mps-1 (del huso monopolar 1) (que tambien se conoce como tirosina treonina cinasa, TTK).
Mps-1 es una Ser/Thr cinasa con especificidad doble que cumple una funcion fundamental en la activacion del punto de verificacion mitotico (tambien conocido como punto de verificacion del huso o punto de verificacion del ensamblaje del huso), asegurando de este modo una segregacion adecuada de los cromosomas durante la mitosis [Abrieu A y col., Cell, 2001, 106, 83-93]. Es necesario que en cada celula en division tenga lugar una separacion equitativa de los cromosomas replicados entre las celulas hijas. Una vez que comienza la mitosis, los cromosomas se unen a los microtubulos del aparato del huso a traves de sus cinetocoros. El punto de verificacion mitotico es un mecanismo de vigilancia que presenta actividad siempre que hay cinetocoros no unidos presentes e impide que las celulas en mitosis entren en la anafase y que, de este modo, completen la division celular con los cromosomas no unidos [Suijkerbuijk SJ y Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A y Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]. Una vez que los cinetocoros estan unidos al huso mitotico de una manera anfitelica correcta, es decir, bipolar, se cumple con la verificacion y la celula entra en la anafase y avanza en la mitosis. El punto de verificacion mitotico consiste en una red compleja de diversas protemas esenciales, incluyendo miembros de las familias MAD (deficientes en la detencion de la mitosis, MAD 1-3) y Bub (gemacion desinhibida por benzimidazol, Bub 1-3), la protema motora CENP-E, la cinasa Mps-1, asf como otros componentes, sobreexpresandose muchos de estos en las celulas (por ejemplo, las celulas cancerosas) y los tejidos en proliferacion [Yuan B y col., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]. La funcion esencial de la actividad de la cinasa Mps-1 en la senalizacion del punto de verificacion mitotico se ha demostrado a traves de un silenciamiento con ARNsh, por medio de la genetica qmmica, asf como con inhibidores qmmicos de la cinasa Mps-1 [Jelluma N y col., PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH y col., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK y col., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M y col., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72].
Hay numerosas evidencias que permiten establecer una relacion entre una funcion reducida pero incompleta del punto de verificacion mitotico y la aneuploidfa y la tumorigenesis [Weaver BA y Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]. En cambio, se ha reconocido que la inhibicion completa del punto de verificacion mitotico da como resultado una segregacion gravemente inadecuada de los cromosomas y una induccion de la apoptosis de las celulas tumorales [Kops GJ y col., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M y Medema RH, Cell Cicle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M y Bastians H, Drug Resisance Updates, 2007, 10, 162-81].
Por lo tanto, la anulacion del punto de verificacion mitotico a traves de la inhibicion farmacologica de la cinasa Mps-1 o de otros componentes del punto de verificacion mitotico representa un nuevo enfoque para el tratamiento de trastornos proliferativos, incluyendo los tumores solidos, tales como los carcinomas, los sarcomas, las leucemias o los tumores malignos linfaticos u otros trastornos asociados a una proliferacion celular descontrolada.
Los documentos WO 2011/064328, WO 2011/063907, WO 2011/063908 y WO 2013/087579A1 se refieren a las [1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridinas y su uso en la inhibicion de la cinasa Mps-1.
Una via de administracion de farmacos preferida es la cavidad bucal. Esta via proporciona la mayor comodidad y conveniencia de dosificacion. La biodisponibilidad que se logra despues de una administracion oral puede tomarse como una medida de la utilidad potencial que puede presentar una forma de dosificacion oral de un farmaco. La biodisponibilidad despues de una aplicacion oral depende de diversos factores, tales como la solubilidad de la sustancia activa en los medios acuosos, la concentracion de la dosis, la disolucion de la forma de dosificacion la absorcion a traves del tracto gastrointestinal y el efecto del primer paso. Por lo tanto, se desean composiciones farmaceuticas para su aplicacion oral que contengan un inhibidor de Mps-1, que den como resultado una disolucion, absorcion y exposicion en marnfferos mejoradas, una variabilidad entre los pacientes mejorada y una eficacia clmica global mejorada.
Sumario de la invencion
Recientemente, se ha descubierto que el objetivo de una eficacia, una estabilidad metabolica, una capacidad de disolucion y una capacidad de absorcion superior mejoradas y una biodisponibilidad aumentada y otras necesidades, que resultara evidente para un experto en la materia, se cumple con la presente invencion, que se describe con mas detalle mas adelante. La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica, tal como se define en las reivindicaciones. La presente invencion se refiere adicionalmente a procedimientos de preparacion de composiciones farmaceuticas y al uso de dichas composiciones farmaceuticas para el tratamiento o profilaxis de
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una enfermedad.
Descripcion detallada de la invencion
Los terminos mencionados en el presente texto tienen preferentemente los siguientes significados:
El termino “atomo de halogeno” o “halo-” debe entenderse como un atomo de fluor, cloro, bromo o yodo.
El termino “Ci-C6-alquilo” debe entenderse preferentemente como un grupo hidrocarburo, monovalente, lineal o ramificado, saturado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, o 6 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, iso-pentilo, 2-metilbutilo, 1 -metilbutilo, 1 -etilpropilo, 1,2- dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1 -metilpentilo, 2-etilbutilo, 1 -etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1 -dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, o 1,2-dimetilbutilo, o un isomero del mismo. Particularmente, dicho grupo tiene 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono (“C1-C4-alquilo”), por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, mas particularmente 1, 2 o 3 atomos de carbono (“C1-C3-alquilo”), por ejemplo, un grupo metilo, etilo, n-propil- o iso-propilo.
El termino “halo-C1-C6-alquilo” debe entenderse preferentemente como un grupo hidrocarburo, monovalente, lineal o ramificado, saturado en el que el termino “C1-C6-alquilo” se ha definido anteriormente, y en el que uno o mas atomos de hidrogeno esta reemplazado, de igual o diferente manera, por un atomo de halogeno. Particularmente, dicho atomo de halogeno es F. Dicho grupo halo-C1-C6-alquilo es, por ejemplo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, o -CH2CF3.
El termino “C1-C6-alcoxi” debe entenderse preferentemente como un grupo monovalente, saturado, lineal o ramificado de formula -O-(C1-C6-alquilo), en el que el termino “C1-C6-alquilo” se ha definido anteriormente, por ejemplo, un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, iso- pentoxi, o n-hexoxi, o un isomero del mismo.
El termino “halo-C1-C6-alcoxi” debe entenderse preferentemente como un grupo C1-C6-alcoxi monovalente, saturado lineal o ramificado, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno esta reemplazado, de igual o diferente manera, por un atomo de halogeno. Particularmente, dicho atomo de halogeno es F. Dicho grupo halo-C1-C6-alcoxi es, por ejemplo, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, o -OCH2CF3.
El termino “C1-C6-alcoxi-C1-C6-alquilo” debe entenderse preferentemente como un grupo C1-C6-alquilo monovalente, saturado, lineal o ramificado, tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno esta reemplazado, de igual o diferente manera, por un grupo C1-C6-alcoxi, tal como se ha definido anteriormente, por ejemplo, un grupo metoxialquilo, etoxialquilo, propiloxialquilo, iso-propoxialquilo, butoxialquilo, iso- butoxialquilo, terc-butoxialquilo, sec-butoxialquilo, pentiloxialquilo, iso-pentiloxialquilo, hexiloxialquilo, o un isomero del mismo.
El termino “halo-C1-C6-alcoxi-C1-C6-alquilo” debe entenderse preferentemente como un grupo C1-C6-alcoxi-C1-C6- alquilo monovalente, saturado, lineal o ramificado, tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno esta reemplazado, de igual o diferente manera, por un atomo de halogeno. Particularmente, dicho atomo de halogeno es F. Dicho grupo halo-C1-C6-alcoxi-C1-C6-alquilo es, por ejemplo, -CH2CH2OCF3, - CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH2F, -CH2CH2OCF2CF3, o -CH2CH2OCH2CF3.
El termino “C2-C6-alquenilo” debe entenderse preferentemente como un grupo hidrocarburo, monovalente, lineal o ramificado, que contiene uno o mas enlaces dobles, y que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono, particularmente 2 o 3 atomos de carbono (“C2-C3-alquenilo”), debiendose entender que en el caso en el que dicho grupo alquenilo contenga mas de un enlace doble, dichos enlaces dobles podran estar aislados o conjugados entre sf. Dicho grupo alquenilo es, por ejemplo, un grupo vinilo, alilo, (E)-2-metilvinilo, (Z)-2-metilvinilo, homoalilo, (E)-but-2-enilo, (Z)-but- 2-enilo, (E)-but-1-enilo, (Z)-but-1-enilo, pent-4-enilo, (E)-pent-3-enilo, (Z)-pent-3-enilo, (E)-pent-2-enilo, (Z)-pent-2- enilo, (E)-pent-1-enilo, (Z)-pent-1-enilo, hex-5-enilo, (E)-hex-4-enilo, (Z)-hex-4-enilo, (E)-hex-3-enilo, (Z)-hex-3-enilo, (E)-hex-2-enilo, (Z)-hex-2-enilo, (E)-hex-1-enilo, (Z)-hex-1-enilo, isopropenilo, 2-metilprop-2-enilo, 1-metilprop-2- enilo, 2-metilprop-1-enilo, (E)-1-metilprop-1-enilo, (Z)-1-metilprop-1-enilo, 3-metilbut-3-enilo, 2-metilbut-3-enilo, 1- metilbut-3-enilo, 3-metilbut-2-enilo, (E)-2-metilbut-2-enilo, (Z)-2-metilbut-2-enilo, (E)-1-metilbut-2-enilo, (Z)-1-metilbut- 2-enilo, (E)-3-metilbut-1-enilo, (Z)-3-metilbut-1-enilo, (E)-2-metilbut-1-enilo, (Z)-2-metilbut-1-enilo, (E)-1-metilbut-1- enilo, (Z)-1-metilbut-1-enilo, 1,1 -dimetilprop-2-enilo, 1 -etilprop-1-enilo, 1 -propilvinilo, 1-isopropilvinilo, 4-metilpent-4- enilo, 3-metilpent-4-enilo, 2-metilpent-4-enilo, 1-metilpent-4-enilo, 4-metilpent-3-enilo, (E)-3-metilpent-3-enilo, (Z)-3- metilpent-3-enilo, (E)-2-metilpent-3-enilo, (Z)-2-metilpent-3-enilo, (E)-1-metilpent-3-enilo, (Z)-1-metilpent-3-enilo, (E)- 4-metilpent-2-enilo, (Z)-4-metilpent-2-enilo, (E)-3-metilpent-2-enilo, (Z)-3-metilpent-2-enilo, (E)-2-metilpent-2-enilo, (Z)-2-metilpent-2-enilo, (E)-1-metilpent-2-enilo, (Z)-1-metilpent-2-enilo, (E)-4-metilpent-1-enilo, (Z)-4-metilpent-1- enilo, (E)-3-metilpent-1-enilo, (Z)-3-metilpent-1-enilo, (E)-2-metilpent-1-enilo, (Z)-2-metilpent-1-enilo, (E)-1-metilpent- 1-enilo, (Z)-1-metilpent-1-enilo, 3-etilbut-3-enilo, 2-etilbut-3-enilo, 1 -etilbut-3-enilo, (E)-3-etilbut-2-enilo, (Z)-3-etilbut-2- enilo, (E)-2-etilbut-2-enilo, (Z)-2-etilbut-2-enilo, (E)-1-etilbut-2-enilo, (Z)-1-etilbut-2-enilo, (E)-3-etilbut-1-enilo, (Z)-3- etilbut-1-enilo, 2-etilbut-1 -enilo, (E)-1-etilbut-1-enilo, (Z)-1 -etilbut-1 -enilo, 2-propilprop-2-enilo, 1 -propilprop-2-enilo, 2- isopropilprop-2-enilo, 1 -isopropilprop-2-enilo, (E)-2-propilprop-1-enilo, (Z)-2-propilprop-1-enilo, (E)-1-propilprop-1- enilo, (Z)-1-propilprop-1-enilo, (E)-2-isopropilprop-1-enilo, (Z)-2-isopropilprop-1-enilo, (E)-1-isopropilprop-1-enilo, (Z)- 1-isopropilprop-1-enilo, (E)-3,3-dimetilprop-1-enilo, (Z)-3,3-dimetilprop-1-enilo, 1-(1,1-dimetiletil)etenilo, buta-1,3-
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dienilo, penta-1,4-dienilo, hexa-1,5-dienilo, o metilhexadienilo. Particularmente, dicho grupo es vinilo o alilo.
El termino “C2-C6-alquinilo” debe entenderse preferentemente como un grupo hidrocarburo monovalente, lineal o ramificado que contiene uno o mas enlaces triples, y que contiene 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono, particularmente 2 o 3 atomos de carbono (“C2-C3-alquinilo”). Dicho grupo C2-C6-alquinilo es, por ejemplo, un grupo etinilo, prop-1- inilo, prop-2-inilo, but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, pent-1-inilo, pent-2-inilo, pent-3-inilo, pent-4-inilo, hex-1 -inilo, hex-
2- inilo, hex-3-inilo, hex-4-inilo, hex-5-inilo, 1 -metilprop-2-inilo, 2-metilbut-3-inilo, 1 -metilbut-3-inilo, 1 -metilbut-2-inilo,
3- metilbut-1-inilo, 1-etilprop-2-inilo, 3-metilpent-4-inilo, 2-metilpent-4-inilo, 1-metilpent-4-inilo, 2-metilpent-3-inilo, 1- metilpent-3-inilo, 4-metilpent-2-inilo, 1 -metilpent-2-inilo, 4-metilpent-1 -inilo, 3-metilpent-1 -inilo, 2-etilbut-3-inilo, 1- etilbut-3-inilo, 1 -etilbut-2-inilo, 1-propilprop-2-inilo, 1 -isopropilprop-2-inilo, 2,2-dimetilbut-3-inilo, 1,1 -dimetilbut-3-inilo, 1,1 -dimetilbut-2-inilo, o 3,3-dimetilbut-1 -inilo. Particularmente, dicho grupo alquinilo es etinilo, prop-1-inilo, o prop-2- inilo.
El termino “C3-C6-cicloalquilo” debe entenderse preferentemente como un anillo hidrocarburo, mono o bidclico, saturado, monovalente que contiene 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. Dicho grupo C3-C6-cicloalquilo es, por ejemplo, un anillo hidrocarburo monodclico, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo o un anillo hidrocarburo bidclico. Dicho anillo cicloalquilo puede contener, opcionalmente, uno o mas enlaces dobles, por ejemplo, cicloalquenilo, tal como un grupo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo, en el que el enlace entre dicho anillo y el resto de la molecula puede ser con cualquier atomo de carbono de dicho anillo, tanto saturado como insaturado.
El termino “anillo heterodclico”, tal como se usa en el termino “anillo heterodclico de 4, 5 o 6 miembros”, o “anillo heterodclico de 4 a 6 miembros” o “anillo heterodclico de 5 a 6 miembros”, por ejemplo, tal como se usa en la definicion de compuestos de formula general (I) tal como se define en el presente documento, debe entenderse como un anillo monodclico saturado que contiene un atomo de nitrogeno, siendo dicho atomo de nitrogeno el punto de union de dicho anillo heterodclico con el resto de la molecula. Dicho anillo que contiene un atomo de nitrogeno, opcionalmente, contiene ademas 1 o 2 grupos que contienen un heteroatomo seleccionados entre O y C(=O) y S. Particularmente, sin limitarse al mismo, dicho anillo que contiene un atomo de nitrogeno puede ser un anillo de 4 miembros, tal como un anillo azetidinilo, por ejemplo, o un anillo de 5 miembros, tal como un anillo pirrolidinilo u oxazolidinonilo, por ejemplo, o un anillo de 6 miembros, tal como un anillo piperidinilo o morfolinilo, por ejemplo; reiterandose que cualquiera de los anillos que contienen un atomo de nitrogeno mencionados anteriormente puede contener ademas 1 o 2 grupos que contienen un heteroatomo seleccionados entre O y C(=O). Tal como se ha definido anteriormente, dicho anillo que contiene un atomo de nitrogeno puede ser parcialmente insaturado, es decir, puede contener uno o mas enlaces dobles, tal como, sin limitarse al mismo, un anillo 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, por ejemplo.
El termino “heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros” debe entenderse como un anillo hidrocarburo, monodclico saturado, monovalente que contiene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, o 9 atomos de carbono, y uno o mas grupos que contienen un heteroatomo seleccionados entre C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NH, NR'', en el que R'' representa un C-i-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, -C(=O)-(C1-C6-alquilo) o -C(=o)-(C1-C6-cicloalquilo). Particularmente, dicho anillo puede contener 2, 3, 4, o 5 atomos de carbono, y uno o mas de los grupos que contienen un heteroatomo mencionados anteriormente (un “heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros”), mas particularmente dicho anillo puede contener 4 o 5 atomos de carbono, y uno o mas de los grupos que contienen un heteroatomo mencionados anteriormente (un “heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros”). Dicho anillo heterocicloalquilo es, por ejemplo, un anillo heterocicloalquilo monodclico, tal como un grupo oxiranilo, oxetanilo, aziridinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, o quinuclidinilo.
El termino “arilo” debe entenderse como un anillo hidrocarburo mono, bi o tridclico, monovalente, aromatico o parcialmente aromatico que tiene 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 atomos de carbono (un grupo “C6-C14-arilo”), particularmente un anillo que tiene 6 atomos de carbono (un grupo “Ce-arilo”), por ejemplo, un grupo fenilo, o un grupo bifenilo, o un anillo que tiene 9 atomos de carbono (un grupo “Cg-arilo”), por ejemplo, un grupo indanilo o indenilo, o un anillo que tiene 10 atomos de carbono (un grupo “C10-arilo”), por ejemplo, un grupo tetralinilo, dihidronaftilo, o naftilo, o un anillo que tiene 13 atomos de carbono, (un grupo “C13-arilo”), por ejemplo, un grupo fluorenilo, o un anillo que tiene 14 atomos de carbono, (un grupo “C-M-arilo”), por ejemplo, un grupo antranilo.
El termino “heteroarilo” se entiende preferentemente como un sistema de anillos monovalente, mono o bidclico, aromatico que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 atomos del anillo (un grupo “heteroarilo de 5 a 14 miembros”), particularmente 5 o 6 o 9 o 10 atomos, y que contiene al menos un heteroatomo que puede ser identico o diferente, siendo dicho heteroatomo tal como oxfgeno, nitrogeno o azufre, y puede ser monodclico, bidclico o tridclico, y, ademas, en cada caso puede ser benzocondensado. Particularmente, el heteroarilo se selecciona entre tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tia-4H-pirazolilo etc., y benzo derivados de los mismos, tales como, por ejemplo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, etc.; o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc., y benzo derivados de los mismos, tales como, por ejemplo, quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, etc.; o azocinilo, indolizinilo, purinilo, etc., y benzo derivados de los mismos; o cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftpiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo, u oxepinilo, etc. Mas particularmente, el heteroarilo se selecciona entre piridilo,
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benzofuranilo, bencisoxazolilo, indazolilo, quinazolinilo, tienilo, quinolinilo, benzotienilo, pirazolilo, o furanilo.
El termino “alquileno” se entiende preferentemente como una cadena hidrocarburo opcionalmente sustituida (o “conector”) que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo -CH2- opcionalmente sustituido (“metileno” o “conector de un unico miembro” o, por ejemplo, -C(CH3)2-), -CH2-CH2- (“etileno”, “dimetileno”, o “conector de dos miembros”, por ejemplo, -C(CH3)2-C(CH3)2-), -CH2-CH2-CH2- (“propileno”, “trimetileno”, o “conector de tres miembros”, por ejemplo, -CH2-C(H)(CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-), -CH2-CH2-CH2-CH2- (“butileno”, “tetrametileno”, o “conector de cuatro miembros”), -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (“pentileno”, “pentametileno” o “conector de cinco miembros”), o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (“hexileno”, “hexametileno”, o conector de seis miembros”). Particularmente, dicho conector alquileno tiene 1, 2, 3, 4, o 5 atomos de carbono, mas particularmente 1 o 2 atomos de carbono.
El termino “C1-C6”, tal como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo, en el contexto de la definicion de “Ci-Ca- alquilo”, “CrCa-haloalquilo”, “C1-Ca-alcoxi”, o “C1-Ca-haloalcoxi” debe entenderse como un grupo alquilo que tiene un numero finito de atomos de carbono de 1 a 6, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, o 6 atomos de carbono. Debe entenderse ademas que dicho termino “C1-Ca” debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido por el mismo, por ejemplo, C1-Ca, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-Ca; particularmente C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-Ca;
mas particularmente C1-C4; en el caso de “C1-Ca-haloalquilo” o “C1-Ca-haloalcoxi” incluso mas particularmente C1-C2.
De manera similar, tal como se usa en el presente documento, el termino “C2-Ca”, tal como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo, en el contexto de las definiciones de “C2-Ca-alquenilo” y “C2-Ca-alquinilo”, debe entenderse como un grupo alquenilo o un grupo alquinilo que tiene un numero finito de atomos de carbono de 2 a a, por ejemplo, 2, 3, 4, 5, o a atomos de carbono. Debe entenderse ademas que dicho termino “C2-Ca” debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido por el mismo, por ejemplo, C2-Ca, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; particularmente C2- C3.
Ademas, tal como se usa en el presente documento, el termino “C3-Ca”, tal como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo, en el contexto de la definicion de “C3-Ca-cicloalquilo”, debe entenderse como un grupo cicloalquilo que tiene un numero finito de atomos de carbono de 3 a a, por ejemplo 3, 4, 5 o a atomos de carbono. Debe entenderse ademas que dicho termino “C3-Ca” debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido por el mismo, por ejemplo, C3-Ca, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-Ca, C5-Ca; particularmente C3-Ca.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “grupo saliente” se refiere a un atomo o un grupo de atomos que se desplaza en una reaccion qmmica, en forma de una especie estable que arrastra los electrones del enlace. Preferentemente, el grupo saliente se selecciona entre el grupo que comprende halo, en particular, cloro, bromo o yodo, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, nonafluorobutanosulfoniloxi, (4-bromo- benceno)sulfoniloxi, (4-nitro-benceno)sulfoniloxi, (2-nitro-benceno)-sulfoniloxi, (4-isopropil-benceno)sulfoniloxi, (2,4,a-tri-isopropil-benceno)-sulfoniloxi, (2,4,a-trimetil-benceno)sulfoniloxi, (4-tercbutil-benceno)sulfoniloxi, bencenosulfoniloxi y (4-metoxi-benceno)sulfoniloxi.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “PG1” se refiere a un grupo protector para grupos hidroxi, por ejemplo, un grupo TMS o grupo TBDPS, tal como se describe, por ejemplo, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edicion, Wiley, 1999 (TMS=trimetilsililo, TBDPS=terc-butildifenilsililo).
Tal como se usa en el presente documento, el termino “PG2” se refiere a un grupo protector para grupos amino, por ejemplo, un grupo Boc, tal como se describe, por ejemplo en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edicion, Wiley, 1999 (Boc=terc-butiloxicarbonilo).
Tal como se usa en el presente documento, el termino “una o mas veces”, por ejemplo, en la definicion de los sustituyentes de los compuestos de las formulas generales de la presente invencion, se entiende “una, dos, tres, cuatro o cinco veces, particularmente una, dos, tres o cuatro veces, mas particularmente una, dos o tres veces, incluso mas particularmente una o dos veces”.
Los compuestos preferidos son aquellos que producen la actividad biologica mas deseable. Dentro del alcance de la presente invencion, tambien se incluyen los isomeros y estereoisomeros o mezclas racemicas o diastereomericas separados, puros o parcialmente purificados de los compuestos de la presente invencion. La purificacion y la separacion de tales materiales se pueden efectuar mediante tecnicas convencionales conocidas en la tecnica.
Los isomeros opticos se pueden obtener mediante resolucion de las mezclas racemicas segun procesos convencionales, por ejemplo, mediante la formacion de sales diastereoisomericas usando un acido o una base opticamente activo o mediante formacion de diastereomeros covalentes. Los ejemplos de los acidos adecuados son el acido tartarico, diacetiltartarico, ditoluoiltartarico y canforsulfonico. Pueden separarse las mezclas de diastereoisomeros en sus diastereomeros individuales sobre la base de sus diferencias ffsicas y/o qrnmicas, empleando procedimientos conocidos en la tecnica, por ejemplo, mediante cromatograffa o cristalizacion fraccionada. Las bases o acidos opticamente activos entonces se liberan de las sales diastereomericas separadas. Un procedimiento diferente para separar isomeros opticos implica el uso de cromatograffa quiral (por ejemplo, columnas de HPLC quirales), con o sin una derivatizacion convencional, elegida optimamente para maximizar la separacion de los enantiomeros. Las columnas de HPLC quirales adecuadas son fabricadas por Diacel, por ejemplo,
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Chiracel OD y Chiracel OJ, entre muchos otros, todos se pueden seleccionar de manera rutinaria. Tambien son utiles las separaciones enzimaticas, con o sin derivatizacion. Del mismo modo, pueden obtenerse los compuestos opticamente activos de la presente invencion mediante smtesis quiral, utilizando materiales de partida opticamente activos.
Con el fin de limitar los distintos tipos de isomeros unos de otros, se hace referencia a la Seccion E de las reglas de la IUPAC (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
La invencion tambien incluye todas las variaciones isotopicas adecuadas de un compuesto de la invencion. Una variacion isotopica de un compuesto de la invencion se define como una en la que al menos un atomo esta reemplazado por un atomo que tiene el mismo numero atomico, pero una masa atomica diferente de la masa atomica encontrada normal o predominantemente en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que se pueden incorporar a un compuesto de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I y 131I, respectivamente. Determinadas variaciones isotopicas de un compuesto de la invencion, por ejemplo, aquellas en las que se incorporan uno o mas isotopos radiactivos, tales como 3H o 14C, son utiles en los estudios de distribucion en tejidos de farmacos y/o sustratos. Los isotopos tritiados y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad para prepararlos y su detectabilidad. Ademas, la sustitucion con isotopos, tales como deuterio, puede generar determinadas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o unos requisitos de dosificacion reducidos y, por lo tanto, puede preferirse en determinadas circunstancias. Las variaciones isotopicas de un compuesto de la invencion pueden generalmente prepararse mediante procedimientos convencionales conocidos por un experto en la materia, tal como mediante los procedimientos ilustrativos o mediante las preparaciones descriptas en los ejemplos mas adelante en el presente documento que usan variaciones isotopicas adecuadas de reactivos adecuados.
Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden existir como tautomeros. Por ejemplo, cualquier compuesto de la presente invencion que contenga un resto pirazol como un grupo heteroarilo, por ejemplo, podra existir como un tautomero 1H, como un tautomero 2H o incluso como una mezcla de cualquier cantidad de los dos tautomeros, o un resto triazol, por ejemplo, podra existir como un tautomero 1H, como un tautomero 2H o como un tautomero 4H, o incluso como una mezcla de cualquiera cantidad de dichos tautomeros 1H, 2H y 4H, a saber:
imagen1
La presente invencion incluye todos los tautomeros posibles de los compuestos de la presente invencion, como tautomeros individuales o como cualquier mezcla de dichos tautomeros, en cualquier relacion.
Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden existir como N-oxidos, que se definen porque al menos un nitrogeno de los compuestos de la presente invencion esta oxidado. La presente invencion incluye todos los N- oxidos posibles.
Compuesto A
La composicion farmaceutica de la presente invencion comprende el compuesto A que es (2R)-2-(4-fluorofenil)-N-[4- (2-{[2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]propanamida.
El compuesto A o una sal, hidrato o solvato del mismo, puede estar presente en la composicion farmaceutica segun la invencion en forma parcial o completamente amorfa y/o una modificacion cristalina metaestable termodinamicamente. La composicion farmaceutica segun la invencion preferentemente comprende el principio activo en forma amorfa y/o en forma de una modificacion cristalina metaestable en una cantidad de al menos el 50 %, particular y preferentemente mas que el 50 %, en particular, al menos el 90 %, basado en la cantidad total de principio activo presente.
Matriz B
Una composicion farmaceutica de la presente invencion comprende una matriz B. El termino “matriz”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a excipientes polimericos, excipientes no polimericos, y combinaciones de los mismos, capaces de disolver o dispersar un compuesto A.
La tarea de la matriz es mantener el compuesto A en un estado soluble en agua o en un estado en el que el compuesto A es soluble en medios fisiologicos, respectivamente. Se supone que un compuesto A disuelto o dispersado en una matriz segun la presente invencion se mantiene en forma amorfa y/o una modificacion cristalina metaestable y se evita que forme una modificacion cristalina estable termodinamicamente: en la medida en que la
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mayor proporcion de la cantidad del compuesto A presente en una composicion farmaceutica no forme una modificacion cristalina estable termodinamicamente, pero se mantenga en forma amorfa o en una modificacion cristalina metaestable, es lo suficientemente soluble en agua (soluble en medios fisiologicos) para actuar como principio activo en una composicion farmaceutica.
Composiciones basadas en PEG/PVP
En un primer aspecto, la matriz B consiste en
i. del 70 % al 100 % en peso de polietilenglicol con un peso molecular promedio de 100 a 800;
ii. del 0 % al 30 % en peso de polivinilpirrolidona;
iii. del 0 % al 10 % en peso de agua; y
iv. del 0 % al 5 % en peso de uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
Es evidente que la suma de los porcentajes en peso de los componentes i, ii y iii tiene que ser el 100 %. Por lo tanto, cuando, por ejemplo, la matriz B consiste en el 100% en peso de polietilenglicol, esta contiene el 0% de polivinilpirrolidona, el 0 % de agua y el 0 % de un excipiente farmaceuticamente aceptable adicional. Cuando, por ejemplo, la matriz B consiste en el 80 % en peso de polietilenglicol, y el 20 % en peso de polivinilpirrolidona, contiene el 0 % de agua y el 0 % de un excipiente farmaceuticamente aceptable adicional.
En una realizacion preferida, la matriz B consiste en
i. del 70 % al 90 % en peso de polietilenglicol con un peso molecular promedio de 100 a 800;
ii. del 10 % al 30 % en peso de polivinilpirrolidona;
iii. del 0 % al 10 % en peso de agua; y
iv. del 0 % al 5 % en peso de uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
En otra realizacion preferida, la matriz B consiste en
i. del 80 % al 95 % en peso de polietilenglicol con un peso molecular promedio de 100 a 800;
ii. del 0 % al 20 % en peso de polivinilpirrolidona; y
iii. del 0 % al 10 % en peso de agua; y
iv. del 0 % al 3 % en peso de uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
En otra realizacion preferida, la matriz B consiste en
i. del 80 % al 95 % en peso de polietilenglicol con un peso molecular promedio de 100 a 800;
ii. del 0 % al 20 % en peso de polivinilpirrolidona; y
iii. del 0 % al 3 % en peso de uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
En otra realizacion preferida, la matriz B consiste en
i. del 75 % al 85 % en peso de polietilenglicol con un peso molecular promedio de 100 a 800;
ii. del 15 % al 25 % en peso de polivinilpirrolidona.
En otra realizacion preferida, la matriz B consiste en
i. el 80 % en peso de polietilenglicol con un peso molecular promedio de100 a 800;
ii. el 20 % en peso de polivinilpirrolidona.
En otra realizacion preferida, la matriz B consiste en
i. del 97 % al 100 % en peso de polietilenglicol con un peso molecular promedio de 100 a 800;
ii. del 0 % al 3 % en peso de uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
En otra realizacion preferida, la matriz B consiste en el 100 % de polietilenglicol con un peso molecular promedio de 100 a 800.
En otra realizacion preferida, el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de 200 a 600.
En otra realizacion preferida, el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de 300 a 500.
En otra realizacion preferida, el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de 350 a 550.
En otra realizacion preferida, el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de 400.
Historicamente, ha sido diffcil determinar el peso molecular de la polivinilpirrolidona. De este modo, se adopto el valor K para clasificar los diversos pesos moleculares de los polfmeros PVP. El valor K, una funcion del grado promedio de polimerizacion y la viscosidad intrmseca del polfmero, se calcula a partir de la viscosidad cinematica de una solucion acuosa de polfmero. Se encuentran disponibles en el mercado productos de diferentes valores K, por
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ejemplo, K12, K17, K25, K30, y K90. BASF comercializa estos productos con el nombre comercial Kollidon®.
La polivinilpirrolidona usada en la composicion farmaceutica de la presente invencion tiene un valor K entre 23 y 27. En realizacion preferida, la polivinilpirrolidona tiene un valor K entre 24 y 26.
En otra realizacion preferida, la polivinilpirrolidona es PVP K25.
Segun el primer aspecto de la presente invencion, la composicion farmaceutica comprende un compuesto A de formula general (I), anterior, o una sal, hidrato o solvato del mismo, y una matriz B, tal como se ha definido anteriormente; en la que la relacion en peso del compuesto A de formula (I) calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B es menor que 20:80.
En una realizacion preferida, la relacion en peso del compuesto A de formula (I) calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B es entre 1:99 y 20:80.
En otra realizacion preferida, la relacion en peso del compuesto A de formula (I) calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B es entre 1:99 y 15:85.
En otra realizacion preferida, la relacion en peso del compuesto A de formula (I) calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B es entre 1:99 y 10:90.
En otra realizacion preferida, la relacion en peso del compuesto A de formula (I) calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B es entre 1:99 y 5:95.
En otra realizacion preferida, la relacion en peso del compuesto A de formula (I) calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B es entre 1:99 y 3:97.
La matriz B comprende polietilenglicol; opcionalmente comprende polivinilpirrolidona (hasta el 20 % en peso) y agua (hasta el 10 % en peso). El objetivo de la matriz B es mantener el principio activo en un estado en el que es soluble en agua o soluble en medios fisiologicos, respectivamente. Por lo tanto, se considera que la matriz B tiene un efecto estabilizante sobre la forma amorfa o metacristalina del principio activo (compuesto A).
En una realizacion particularmente preferida, la composicion farmaceutica consiste en: del 2 al 3 % en peso de un compuesto A de formula general (I), anterior, o una sal, hidrato o solvato del mismo, del 76 al 79 % en peso de PEG 400 y del 18 al 22 % en peso de PVP, con la condicion de que la suma de los porcentajes en peso de los ingredientes sea 100.
Es posible anadir uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables adicionales a la matriz B sin perder el efecto estabilizante de la matriz B.
Tales excipientes farmaceuticamente aceptables pueden ser, por ejemplo, antioxidantes, agentes tampon, colorantes, saborizantes, agentes endulzantes, etc.
Los excipientes farmaceuticamente aceptables son bien conocidos por un experto habitual en la materia y se describen, entre otras, en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora al presente documento a modo de referencia: Powell, M.F. y col., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; y Nema, S. y col., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
La cantidad maxima de excipientes farmaceuticamente aceptables adicionales que puede anadirse a la matriz B sin perder el efecto estabilizante se puede determinar por experimentos rutinarios. Se considera que normalmente una cantidad de excipientes farmaceuticamente aceptables adicionales de hasta el 5 % en peso tiene un efecto nulo o insignificante sobre el efecto estabilizante de la matriz B.
Coprecipitados
En un segundo aspecto, la matriz B consiste en
i. del 40 % al 60 % en peso de polivinilpirrolidona;
ii. del 40 % al 60 % en peso de croscarmelosa de sodio; y
iii. del 0 % al 5 % en peso de uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
Es evidente que la suma de los porcentajes en peso de los componentes i, ii y iii tiene que ser el 100 %. Por lo tanto, cuando, por ejemplo, la matriz B consiste en el 40 % en peso de polivinilpirrolidona, y el 60 % en peso de croscarmelosa de sodio, debe contener el 0 % de un excipiente farmaceuticamente aceptable adicional.
En una realizacion preferida, la matriz B consiste en
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i. del 40 % al 50 % en peso de polivinilpirrolidona;
ii. del 50 % al 60 % en peso de croscarmelosa de sodio; y
iii. del 0 % al 4 % en peso de uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
En otra realizacion preferida, la matriz B consiste en
i. del 45 % al 49 % en peso de polivinilpirrolidona;
ii. del 51 % al 55 % en peso de croscarmelosa de sodio; y
iii. del 0 % al 3 % en peso de uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
En otra realizacion preferida, la matriz B consiste en
i. del 46 % al 48 % en peso de polivinilpirrolidona;
ii. del 52 % al 54 % en peso de croscarmelosa de sodio; y
iii. del 0 % al 2 % en peso de uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
Segun el segundo aspecto de la presente invencion, la composicion farmaceutica comprende un compuesto A de formula general (I), anterior, o una sal, hidrato o solvato del mismo, y una matriz B, tal como se ha definido anteriormente; en la que la relacion en peso del compuesto A de formula (I) calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B es menor que 20:80.
En una realizacion preferida, la relacion en peso del compuesto A de formula (I) calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B es entre 1:99 y 20:80.
En otra realizacion preferida, la relacion en peso del compuesto A de formula (I) calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B es entre 1:99 y 15:85.
En otra realizacion preferida, la relacion en peso del compuesto A de formula (I) calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B es entre 1:99 y 12:88.
En otra realizacion preferida, la relacion en peso del compuesto A de formula (I) calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B es entre 1:99 y 10:80.
En otra realizacion preferida, la relacion en peso del compuesto A de formula (I) calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B es entre 1:99 y 9:91.
En otra realizacion preferida, la relacion en peso del compuesto A de formula (I) calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B es entre 2:98 y 8:92.
En otra realizacion preferida, la relacion en peso del compuesto A de formula (I) calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B es entre 3:97 y 7:93.
En otra realizacion preferida, la relacion en peso del compuesto A de formula (I) calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B es entre 4:96 y 6:94.
La matriz B comprende polivinilpirrolidona y croscarmelosa de sodio. El objetivo de la matriz B es mantener el principio activo en un estado en el que es soluble en agua o soluble en medios fisiologicos, respectivamente. Por lo tanto, se considera que la matriz B tiene un efecto estabilizante sobre la forma amorfa o metacristalina del principio activo (compuesto A).
Es posible anadir uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables adicionales a la matriz B sin perder el efecto estabilizante de la matriz B.
Tales excipientes farmaceuticamente aceptables pueden ser, por ejemplo, antioxidantes, agentes tampon, colorantes, saborizantes, agentes endulzantes, etc.
Los excipientes farmaceuticamente aceptables son bien conocidos por un experto habitual en la materia y se describen, entre otras, en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora al presente documento a modo de referencia: Powell, M.F. y col., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; y Nema, S. y col., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
La cantidad maxima de excipientes farmaceuticamente aceptables adicionales que puede anadirse a la matriz B sin perder el efecto estabilizante se puede determinar mediante experimentos rutinarios. Se considera que normalmente una cantidad de excipientes farmaceuticamente aceptables adicionales de hasta el 5 % en peso tiene un efecto nulo o insignificante sobre el efecto estabilizante de la matriz B.
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Productos fundidos de PEG
En un tercer aspecto, la matriz B consiste en: del 75 % al 100 % en peso de polietilenglicol con un peso molecular promedio de 4.000 a 8.000 y del 25 % al 0 % de polivinilpirrolidona, preferentemente Kollidon 25.
En una realizacion preferida, la matriz B consiste en: del 95% al 100% en peso de polietilenglicol con un peso molecular promedio de 4.000 a 8.000.
En otra realizacion preferida, la matriz B consiste en: del 97 % al 100 % en peso de polietilenglicol.
En otra realizacion preferida, el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de 4.500 a 7.500.
En otra realizacion preferida, el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de 5.000 a 7.000.
En otra realizacion preferida, el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de 5.500 a 6.500.
En otra realizacion preferida, el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de 6.000.
Segun el tercer aspecto de la presente invencion, la composicion farmaceutica comprende un compuesto A de formula general (I), anterior, o una sal, hidrato o solvato del mismo, y una matriz B, tal como se ha definido anteriormente; en la que la relacion en peso del compuesto A de formula (I) calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B es menor que 30:70.
En una realizacion preferida, la relacion en peso del compuesto A de formula (I) calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B es entre 1:99 y 30:70.
En otra realizacion preferida, la relacion en peso del compuesto A de formula (I) calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B es entre 1:99 y 25:75.
En otra realizacion preferida, la relacion en peso del compuesto A de formula (I) calculada como base libre de disolvente respecto a la matriz B es entre 2:98 y 24:76.
En otra realizacion preferida, la relacion en peso del compuesto A de formula (I) calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B es entre 3:97 y 23:77.
En otra realizacion preferida, la relacion en peso del compuesto A de formula (I) calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B es entre 4:96 y 22:78.
En otra realizacion preferida, la relacion en peso del compuesto A de formula (I) calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B es entre 5:95 y 21:79.
En otra realizacion preferida, la relacion en peso del compuesto A de formula (I) calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B es entre 5:95 y 20:80.
En otra realizacion preferida, la relacion en peso del compuesto A de formula (I) calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B es entre 6:94 y 17:83.
En otra realizacion preferida, la relacion en peso del compuesto A de formula (I) calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B es entre 7:93 y 16:84.
En otra realizacion preferida, la relacion en peso del compuesto A de formula (I) calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B es entre 7:93 y 15:85.
La matriz B consiste principalmente en polietilenglicol. El objetivo de la matriz B es mantener el principio activo en un estado en el que es soluble en agua o soluble en medios fisiologicos, respectivamente. Por lo tanto, se considera que la matriz B tiene un efecto estabilizante sobre la forma amorfa o metacristalina del principio activo (compuesto A).
Es posible anadir uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables adicionales a la matriz B sin perder el efecto estabilizante de la matriz B.
Tales excipientes farmaceuticamente aceptables pueden ser, por ejemplo, antioxidantes, agentes tampon, colorantes, saborizantes, agentes edulcorantes, etc.
Los excipientes farmaceuticamente aceptables son bien conocidos por un experto habitual en la materia y se describen, entre otras, en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora al presente documento a modo de referencia: Powell, M.F. y col., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; y Nema, S. y col., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal
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La cantidad maxima de excipientes farmaceuticamente aceptables adicionales que puede anadirse a la matriz B sin perder el efecto estabilizante se puede determinar mediante experimentos rutinarios. Se considera que normalmente una cantidad de excipientes farmaceuticamente aceptables adicionales de hasta el 5 % en peso tiene un efecto nulo o insignificante.
Composicion farmaceutica
Las composiciones farmaceuticas segun la presente invencion pueden prepararse segun los metodos conocidos en la tecnica para la fabricacion de dispersiones solidas, tales como la tecnologfa de fusion/fundicion, la extrusion en fundido caliente, la coprecipitacion, y similares.
Las composiciones farmaceuticas se utilizaran para lograr el efecto farmacologico deseado mediante administracion oral a un paciente que las necesite, y seran ventajosas para una formulacion convencional en terminos de liberacion de farmaco, biodisponibilidad, variabilidad entre los pacientes y/o eficacia en mairnferos.
Para el fin de la presente invencion, un paciente es un mai^ero, tal como un ser humano, que necesita un tratamiento para una afeccion o una enfermedad en particular, incluyendo un tratamiento profilactico.
En el contexto de una administracion oral, las dispersiones solidas descritas en el presente documento pueden formularse para dar preparaciones solidas o lfquidas, tales polvos, granulos, pellas, comprimidos, capsulas, grageas, comprimidos masticables, comprimidos efervescentes, comprimidos dispersables, pastillas, obleas, productos fundidos, soluciones, suspensiones o emulsiones, y pueden prepararse segun los metodos conocidos en la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas. Para este fin, la dispersion solida puede componerse con excipientes convencionales, por ejemplo, aglutinantes, cargas, lubricantes, desintegrantes, disolventes tensioactivos, emulsionantes, espesantes y estabilizadores, deslizadores y lubricantes, materiales de recubrimiento, asf como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Se cree que un experto en la materia, utilizando la informacion anterior, puede utilizar la presente invencion en la mayor medida posible. La formulacion oral del compuesto A de formula (I), o una sal, un hidrato o un solvato del mismo se refiere a un intervalo amplio de dosificaciones, tales como 1 mg, 10 mg, 100 mg, o incluso una dosificacion de 1 g o mas por dfa. Esto se lograna, por ejemplo, mediante la modificacion de la composicion y el tamano del comprimido o capsula, y/o mediante la administracion de multiples comprimidos o capsulas por dfa al paciente que la necesita. Como alternativa, por ejemplo, la formulacion de dispersion solida tambien puede dosificarse en formas, tales como polvos, granulos, comprimidos masticables, efervescentes o dispersables, o mediante dispersiones de cualquier formulacion solida adecuada en un lfquido adecuado antes de su uso, por ejemplo, si el regimen de dosis optimo ya no era consistente con un comprimido o capsula de un tamano factible.
Procedimiento para tratar trastornos hiperproliferativos
La presente invencion se refiere a un procedimiento para uso de una nueva composicion farmaceutica oral de la presente invencion para tratar trastornos hiperproliferativos de marnffero, incluido el cancer. Este procedimiento comprende administrar la composicion farmaceutica en forma de una dispersion solida a un mamffero que la necesita, incluyendo un ser humano, una cantidad que es eficaz para el tratamiento del trastorno.
El termino "trastornos hiperproliferativos" y/o “cancer” se refiere no solamente a tumores solidos, tales como cancer de mama, del tracto respiratorio, cerebro, organos reproductores, tracto digestivo, tracto urinario, ojos, tugado, piel, cabeza y cuello, tiroides, paratiroides y sus metastasis distantes, sino que tambien incluyen linfoma, sarcomas y leucemias.
Los ejemplos de cancer de mama incluyen, pero sin limitacion, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ y carcinoma lobular in situ.
Los ejemplos de canceres del tracto respiratorio incluyen, pero sin limitacion, carcinomas pulmonares de celulas pequenas y no pequenas, asf como adenomas bronquiales y blastomas pleuropulmonares.
Los ejemplos de canceres de cerebro incluyen, pero sin limitacion, gliomas del tallo cerebral y el hipotalamo, astrocitoma cerebelar y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, asf como tumores neuroectodermales y de la glandula pineal.
Los tumores de los organos reproductores masculinos incluyen, pero sin limitacion, cancer de prostata y testicular. Los tumores de los organos reproductores femeninos incluyen, pero sin limitacion, cancer de endometrio, cervical, ovarico, vaginal y vulvar, asf como sarcoma de utero.
Los tumores del tracto digestivo incluyen, pero sin limitacion, canceres anales, de colon, colorrectales, esofagico, de vesfcula, gastricos, pancreaticos, rectales, del intestino delgado y de las glandulas salivales.
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Los tumores del tracto urinario incluyen, pero sin limitacion, cancer de vejiga, pene, rinon, pelvis renal, ureter y de uretra.
Los canceres oculares incluyen, pero sin limitacion, melanoma intraocular y retinoblastoma.
Los ejemplos de canceres hepaticos incluyen, pero sin limitacion, carcinoma hepatocelular (carcinomas de celulas hepaticas con o sin variantes fibrolamelares), colangiocarcinoma (carcinoma del conducto biliar intrahepatico) y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
Los canceres cutaneos incluyen, pero sin limitacion, carcinoma de celulas escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cancer cutaneo de celulas de Merkel y cancer cutaneo distinto del melanoma.
Los canceres de cabeza y cuello incluyen, pero sin limitacion, de laringe, de hipofaringe, de nasofaringe, de orofaringe, de labio y de la cavidad oral.
Los linfomas incluyen, pero sin limitacion, linfoma asociado a SIDA, linfoma no de Hodgkin, linfoma de linfocitos T cutaneo, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin y linfoma del sistema nervioso central.
Los sarcomas incluyen, pero sin limitacion, sarcoma de los tejidos blandos, fibrosarcoma, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma y rabdomiosarcoma.
Las leucemias incluyen, pero sin limitacion, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblastica aguda, leucemia linfodtica cronica, leucemia mielogena cronica y tricoleucemia.
Estos trastornos han sido todos bien caracterizados en seres humanos, pero tambien existen con una etiologfa similar en otros mairnferos, tales como caninos y felinos, y pueden tratarse administrando las composiciones farmaceuticas de la presente invencion.
La cantidad total del principio activo (compuesto A) que puede administrarse por via oral usando la composicion farmaceutica segun la presente invencion generalmente se encontrara en el intervalo de entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por dfa. Los expertos en la materia pueden determinar facilmente la dosificacion eficaz de las composiciones farmaceuticas de la presente invencion mediante el uso de tecnicas de laboratorio convencionales, conocidas para evaluar los compuestos utiles para el tratamiento de los trastornos hiperproliferativos, mediante ensayos de toxicidad convencionales, y mediante analisis farmacologicos convencionales para la determinacion del tratamiento de las afecciones identificadas anteriormente en mamfferos, y mediante la comparacion de estos resultados con los resultados de los medicamentos conocidos que se usan para tratar estas afecciones. La cantidad del principio activo administrado puede variar ampliamente segun tales consideraciones, como el compuesto particular y la unidad de dosificacion empleados, el modo y tiempo de administracion, el penodo del tratamiento, la edad, el sexo y el estado general del paciente tratado, la naturaleza y el grado de la afeccion tratada, la velocidad del metabolismo y excrecion del farmaco, las combinaciones de farmaco potenciales e interacciones entre farmacos, y similares.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden administrarse como un agente unico o en combinacion con una o mas terapias adicionales, en las que no se producen efectos adversos no aceptables. Por ejemplo, pueden combinarse con agentes citotoxicos, con inhibidores de la transmision de senales, con otros agentes y/o con otras terapias para combatir el cancer, asf como con mezclas y combinaciones de los mismos.
SECCION EXPERIMENTAL
Preparacion compuestos de formula general (I)
Los compuestos de triazolopiridina sustituida de formula general (I) se prepararon segun los procedimientos descritos en el documento WO2013/087579A1 y en el documento Wo20l4/009219(A1).
Datos biologicos
Los analisis que se emplearon para determinar la informacion biologica de los compuestos de formula general (I) se describen en el documento WO2013/087579A1.
Los compuestos de formula general (I) se caracterizan por las siguientes caractensticas (para mas detalles, vease el documento WO2013/087579A1):
- la CI 50 determinada en un analisis de quinasa Mps-1 con una concentracion de 10 |jM de ATP es inferior o igual a 1 nM;
- la CI 50 determinada en un analisis de quinasa Mps-1 con en una concentracion de 2 mM de ATP es inferior a 10 nM. La CI 50 de los compuestos preferidos es incluso inferior a 5 nM. La CI50 de los compuestos mas preferidos es inferior a 3 nM. La CI50 de los compuestos incluso mas preferidos es inferior a 2 nM;
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- la biodisponibilidad oral maxima (Fmax) en las ratas (determinada por medio de microsomias hepaticos de rata) es superior al 50 %. La Fmax de los compuestos preferidos es incluso superior al 70 %. La Fmax de los compuestos mas preferidos es incluso superior al 80 %;
- la biodisponibilidad oral maxima (Fmax) en los perros (determinada por medio de microsomas hepaticos de perro) es superior al 45 %. La Fmax de los compuestos preferidos es incluso superior al 52 %. La Fmax de los compuestos mas preferidos es incluso superior al 70 %;
- la biodisponibilidad oral maxima (Fmax) en los seres humanos (determinada por medio de microsomas hepaticos de humano) es superior al 45 %. La Fmax de los compuestos preferidos es incluso superior al 60 %. La Fmax de los compuestos mas preferidos es incluso superior al 85 %;
- la CI 50 determinada en un analisis de la proliferacion basado en celulas HeLa es inferior a 600 nM. La CI50 de los compuestos preferidos es incluso inferior a 400 nM. La CI50 de los compuestos mas preferidos es incluso inferior a 200 nM. La CI 50 de los compuestos incluso mas preferidos es incluso inferior a 100 nM.
Composiciones farmaceuticas de la presente invencion
Composiciones basadas en PEG/PVP Ejemplos:
Se anadieron PEG400 y PVP (Kollidon® 25) en conjunto en una relacion en peso de 80:20 (p/p) y se mezclaron con un agitador magnetico hasta que se obtuvo una solucion transparente. Se anadio una parte de (2R)-2-(4-fluorofenil)- W-[4-(2-{[2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]propanamida a 20-200 partes de la solucion de PEG400 y PVP. La mezcla se agito con un agitador mecanico hasta que se obtuvo una solucion transparente.
La solubilidad de la (2R)-2-(4-fluorofenil)-W-[4-(2-{[2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6- il)fenil]propanamida en una LSF basada en PEG400 (una formulacion de servicio lfquida compuesta por una mezcla de PEG400, Tween 80 y L-mentol en una relacion de 97:2,5:0,5) fue de aproximadamente 25 mg/ml. Se realizo un estudio de estabilidad de 9 meses a 25 °C y a 40 °C en una LSF basada en PEG400 que no mostro ninguna inestabilidad significativa dependiente del tiempo.
La solubilidad de la (2R)-2-(4-fluorofenil)-W-[4-(2-{[2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6- il)fenil]propanamida en PEG400, PVP y agua en una relacion de 8:1:1 y en PEG400 y PVP en una relacion de 8:2 fue de aproximadamente 25 mg/ml.
Coprecipitados
Ejemplo:
Se disolvio (2R)-2-(4-fluorofenil)-W-[4-(2-{[2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-
il)fenil]propanamida en una mezcla de acetona y etanol en una relacion en peso (p/p) de 80:20. Se anadieron a una parte de la (2R)-2-(4-fluorofenil)-W-[4-(2-{[2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-
il)fenil]propanamida disuelta cuatro partes de PVP y 5 partes de AcDiSol. La mezcla se agito con un agitador magnetico hasta que se obtuvo una solucion transparente. El disolvente se retiro mediante el uso de un evaporador de vado rotatorio, a una temperatura de aproximadamente 70 °C. Se retiro el residuo seco del matraz de evaporacion y se trituro en mortero.
Productos fundidos de PEG
Ejemplo:
Se fundieron nueve partes de PEG6000 en un recipiente de aluminio (a una temperatura de entre 70 °C y 90 °C). Se anadio una parte de (2R)-2-(4-fluorofenil)-W-[4-(2-{[2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6- il)fenil]propanamida al producto fundido de PEG6000. La mezcla se agito con una varilla de vidrio a aproximadamente 90 °C. Una vez completa la disolucion de la (2R)-2-(4-fluorofenil)-W-[4-(2-{[2-metoxi-4- (metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]propanamida, se enfrio el producto fundido sumergiendo el recipiente en una mezcla de agua helada y NaCl durante varios minutos. El producto fundido solidificado se trituro en mortero. La (2R)-2-(4-fluorofenil)-W-[4-(2-{[2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6- il)fenil]propanamida resulto estable en el producto de PEG6000 con el 20 % de carga de farmaco durante al menos dos meses a temperatura ambiente.
Biodisponibilidad oral
Consideraciones generales
Tylose® MH 300 (de Sigma), que de aqrn en adelante se denominara Tylose, es eter de metilhidroxietil celulosa, que es un polfmero no ionico y soluble en agua usado en materiales para proporcionar propiedades relacionadas con la
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retencion del agua, con la aglutinacion, con el espesamiento, con la formacion de peKculas o con la formacion de coloides. Para usar el producto La Tylose® tiene que agitarse e hincharse durante aproximadamente 12 horas en agua pura (p/v), dando como resultado una mezcla viscosa. La sustancia de farmaco tiene que molerse en la mezcla viscosa, dando como resultado una suspension de Tylose® de la sustancia de farmaco.
La Ac-Di-Sol (croscarmelosa de sodio) es un tipo de carboximetil celulosa de sodio reticulada.
El Solutol HS 15 (de BASF) es un agente emulsionante y solubilizante no ionico, que puede obtenerse haciendo reaccionar 15 moles de oxido de etileno con 1 mol de acido 12-hidroxi estearico. La principal aplicacion es como solubilizante no ionico en la fabricacion de preparaciones acuosas que pueden administrarse por via parenteral.
El compuesto A usado en los estudios de biodisponibilidad oral era la (2R)-2-(4-fluorofenil)-W-[4-(2-{[2-metoxi-4- (metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]propanamida.
Estudios
Con el fin de investigar la biodisponibilidad relativa del compuesto A, se llevaron a cabo diversos estudios en ratas Wistar (220-290 g; 6-8 semanas). Tres de ellos se describiran a continuacion, entre los mismos la administracion de suspension de Tylose acuosa, la solucion de LSF basada en PEG400 y suspensiones de sal en agua. En cada caso, se hace referencia a la formulacion de la base libre en PEG400, EtOH y Solutol HS 15 en una relacion de 70:5:25.
En el primer estudio, se administraron una suspension acuosa microcristalina de Tylose® al 0,5 % (p/v), la solucion de referencia (PEG400, EtOH y Solutol en una relacion de 70:5:25) y una suspension acuosa de coprecipitado de Ac-Di-Sol y PVP a ratas Wistar hembra (en cada caso, n = 3), en 1,0 mg/kg.
Se recogieron aproximadamente 0,4 ml de sangre entera a traves de un cateter yugular permanente. Las muestras de sangre se centrifugaron (durante aproximadamente 5 minutos) con el fin de obtener el plasma, que posteriormente se transfirio a viales etiquetados adecuadamente y se almaceno congelado (-20 °C) hasta el analisis del farmaco precursor. Las muestras de plasma se analizaron mediante LC/MS/MS, para determinar la concentracion del farmaco precursor y los parametros farmacocineticos usando KinEx. Los resultados se resumen en la Tabla A.
La Figura 1 muestra la concentracion de plasma despues de una administracion por via oral de la suspension de Tylose (al 0,5 % en NaCl acuoso), de la solucion de referencia (PEG400, Solutol y EtOH en una relacion de 70:25:5) y de la suspension de coprecipitado (AcDiSol, PVP y el compuesto A en una relacion de 50:45:5) a ratas hembra en una dosis de 1,0 mg/kg del compuesto A.
Los transcursos de la concentracion en plasma en funcion del tiempo se ejecutaron de manera casi paralela, despues de la administracion de estas formulaciones (Figura 1). En la suspension de Tylose se observo una absorcion ligeramente retardada y en el coprecipitado una semivida ligeramente aumentada. La concentracion maxima en el plasma se observo 7,4 y 4 horas despues de la administracion de la suspension de Tylose, de la solucion de referencia y de coprecipitado, respectivamente. El valor normalizado de Cmax (0,018, 0,11 y 0,068 kg/l) y el valor normalizado de AUC(0-tfinal) (0,35, 1,9 y 1,4 kg h/l) variaron en estas formulaciones con las biodisponibilidades relativas correspondientes que ascendfan al 18 %, 100 % y 74 %, respectivamente.
Con el fin de obtener formulaciones alternativas adecuadas, se administraron 1,9 mg/kg del compuesto A a ratas Wistar hembra (n = 3) en una solucion de referencia (PEG400, Solutol y EtOH en una relacion de 70:25:5), una solucion de PEG400, PVP y agua en una relacion de 80:10:10, un producto fundido de PEG6000 y el compuesto A en una relacion de 70:30 suspendido en agua y una solucion de LSF basada en PEG400. Los resultados se resumen en la Tabla B.
La Figura 2 muestra la concentracion de plasma despues de una administracion por via oral de 1,9 mg/kg del compuesto A a ratas Wistar hembra (n = 3) en una solucion de referencia (PEG400, Solutol y EtOH en una relacion de 70:25:5), una solucion de PEG400, PVP y agua en una relacion de 80:10:10, una suspension de producto fundido de PEG6000 y el compuesto A en una relacion de 70:30 suspendido en agua y una solucion de LSF basada en PEG400.
Los transcursos de la concentracion en plasma en funcion del tiempo se ejecutaron de manera casi paralela, despues de la administracion de estas formulaciones (Figura 2). Se indico una absorcion ligeramente acelerada mediante la formulacion de LSF basada en PEG400 con una concentracion maxima en el plasma despues de 2 horas, en contraste con las 4 horas en las otras formulaciones. El valor normalizado de Cmax (0,11, 0,12, 0,052 y 0,15 kg/l) y el valor normalizado de AUC(0-tfinal) (1,3, 1,3, 0,73 y 1,5 kg h/l) vario en las formulaciones usadas con las biodisponibilidades relativas correspondientes que ascendfan al 100 %, 56,2 % y 115 % para PEG400, PVP y agua, el producto fundido de PEG6000 y la LSF basada en PEG400, respectivamente.
Tabla A. Parametros farmacocineticos despues de una administracion por via oral de la suspension de Tylose (al 0,5 % en NaCl acuoso), de la solucion de referencia (PEG400, Solutol y EtOH en una relacion de 70:25:5) y de la suspension de coprecipitado (AcDiSol, PVP y el compuesto A en una relacion de 50:45:5) a ratas hembra en una
dosis de 1,0 mg/kg del compuesto A.
Dosis
mg/kg 1,0 1,0 1,0
Formulacion
Solucion del 70 % de PEG400 + 25 % de Solutol + 5 % de EtOH Suspension del 0,5 % de Tylose + 99,5 % de NaCl acuoso Suspension del 50 % de AcDiSol + 45 % de PVP + 5 % del farmaco
V administrado
ml/kg 2,0 2,0 2,0
AUC
mgh/l 2,0 0,23 1,8
AUC(0-tfinal)
mgh/l 1,9 0,20 1,4
Valor normalizado de AUC
kgh/l 2 /: 1,1 0,4 /: 1,4 1,8 /: 1,2
Valor normalizado de AUC(0-tfinal)
kgh/l 1,9 /: 1,2 0,35 /: 1,3 1,4 /: 1,2
F
% 100 18 74
Cmax
mg/l 0,11 0,010 0,068
Valor normalizado de Cmax
kg/l 0,11 /: 1,2 0,018 /: 1,1 0,068 /: 1,7
Mediana de tmax
h 4,0 7,0 4,0
t1/2
h 13 /: 1,1 14 /: 1,1 19 /: 1,9
5
Tabla B. Parametros farmacocineticos despues de una administracion por via oral de 1,9 mg/kg del compuesto A a ratas Wistar hembra (n = 3) en una solucion de referencia (PEG400, Solutol y EtOh en una relacion de 70:25:5, V administrado = 2ml/kg), una solucion de PEG400, PVP y agua en una relacion de 80:10:10, un producto fundido de PEG6000 y compuesto A en una relacion de 70:30 suspendido en agua y una solucion de LSF basada en PEG400.
Dosis Formulacion
mg/kg 1,9 Solucion del 70 % de PEG400 + 25 % de Solutol + 5 % de EtOH 1,9 Solucion del 80 % de PEG400 + 10 % de PVP + 10 % de agua 1,9 Suspension en agua del 70 % de PEG6000 + 30 % de la sustancia de farmaco 1,9 Solucion de LSF basada en PEG400 al 100 %
AUC
mgh/l 3,1 2,8 2,1 3,5
AUC(0-tfinal)
mgh/l 2,4 2,4 1,4 2,9
Valor normalizado de AUC
kgh/l 1,6 /: 1,2 1,5 /: 1,8 1,1 /: 1,6 1,8 /: 1,4
Valor normalizado de AUC(0-tfinal)
kgh/l 1,3 /: 1,2 1,3 /: 1,8 0,73 /: 1,8 1,5 /: 1,4
F rel
% 100 100 56,2 115
Cmax
mg/l 0,20 0,23 0,099 0,28
Valor normalizado de Cmax
kg/l 0,11 /: 1,4 0,12 /: 1,8 0,052 /: 2,2 0,15 /: 1,7
Mediana de tmax
h 4,0 4,0 4,0 2,0
t1/2
h 10 /: 1,1 7,8 /: 1,1 14 /: 1,6 8,8 /: 1,1

Claims (6)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica que comprende:
    a) un compuesto A, que es (2R)-2-(4-fluorofenil)-W-[4-(2-{[2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-il)fenil]propanamida, o una sal, hidrato o solvato del mismo;
    y
    b1) una matriz B1, dicha matriz B1 que consiste en
    i. del 70 % al 100 % en peso de polietilenglicol con un peso molecular promedio de 100 a 800;
    ii. del 0 % al 30 % en peso de polivinilpirrolidona; y
    iii. del 0 % al 10 % en peso de agua; y
    iv. del 0 % al 5 % en peso de uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables;
    en la que la relacion en peso del compuesto A calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B1 es menor que 20:80; o
    b2) una matriz B2, dicha matriz B2 que consiste en
    i. del 40 % al 60 % en peso de polivinilpirrolidona;
    ii. del 40 % al 60 % en peso de croscarmelosa de sodio; y
    iii. del 0 % al 5 % en peso de uno mas excipientes farmaceuticamente aceptables;
    en la que la relacion en peso del compuesto A calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B2 es menor que 20:80; o
    b3) una matriz B3, dicha matriz B3 que consiste en
    i. del 95 % al 100 % en peso de un polietilenglicol con un peso molecular promedio de 4.000 a 8.000; y
    ii. del 0 % al 50 % en peso de uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables;
    en la que la relacion en peso del compuesto A calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B3 es menor que 30:70.
  2. 2. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, que comprende una matriz B1; en la que la matriz B1 consiste en
    i. del 80 % al 95 % en peso de polietilenglicol;
    ii. del 0 % al 20 % en peso de polivinilpirrolidona; y
    iii. del 0 % al 10 % en peso de agua; y
    iv. del 0 % al 3 % en peso de uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables;
    en la que el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de 300 y 500; y en la que la relacion en peso del compuesto A calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B1 es entre 1:99 y 9:91.
  3. 3. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, que comprende una matriz B2; en la que la matriz B2 consiste en
    i. del 45 % al 49 % en peso de polivinilpirrolidona;
    ii. del 51 % al 55 % en peso de croscarmelosa de sodio; y
    iii. del 0 % al 3 % en peso de uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables;
    en la que la relacion en peso del compuesto A ) calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B2 es entre 1:99 y 9:91.
  4. 4. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, que comprende una matriz B3; en la que la matriz B3 consiste en: del 97% al 100% en peso de polietilenglicol; en la que el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de 5.500 a 6.500; y en la que la relacion en peso del compuesto A calculada como una base libre de disolvente respecto a la matriz B es entre 5:95 y 20:80.
  5. 5. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, que consiste en: del 2% al 3% en peso de un compuesto A o una sal, hidrato o solvato del mismo, del 76 % al 79 % en peso de polietilenglicol con un peso molecular promedio de 300 a 500, y del 18 % al 22 % en peso de polivinilpirrolidona, con la condicion de que la suma de los porcentajes en peso de los ingredientes sea 100.
  6. 6. Una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, en la que dicha enfermedad es una enfermedad de crecimiento, proliferacion y/o supervivencia sin control de las celulas, una respuesta inmunitaria celular no adecuada o a una respuesta inflamatoria celular no adecuada, particularmente en la que el crecimiento, la proliferacion y/o la supervivencia sin
    control de las celulas, la respuesta inmunitaria celular no adecuada o la respuesta inflamatoria celular no adecuada esta mediada por la cinasa Mps-1, mas particularmente en la que la enfermedad de crecimiento, proliferacion y/o supervivencia sin control de las celulas, respuesta inmunitaria celular no adecuada o respuesta inflamatoria celular no adecuada es un tumor hematologico, un tumor solido y/o metastasis de los mismos, por ejemplo, leucemias, 5 smdrome mielodisplastico, linfomas malignos, tumores en la cabeza o en el cuello, incluyendo tumores en el cerebro
    o sus metastasis, tumores en el torax, incluyendo tumores pulmonares de celulas pequenas y de celulas no pequenas, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores en las mamas y tumores en los organos reproductivos femeninos, tumores en el aparato urinario, incluyendo tumores en los rinones, en la vejiga y en la prostata, tumores en la piel y sarcomas, y/o metastasis de los mismos.
    10
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