UA112096C2 - Заміщені триазолопіридини та їх застосування як інгібіторів ttk - Google Patents
Заміщені триазолопіридини та їх застосування як інгібіторів ttk Download PDFInfo
- Publication number
- UA112096C2 UA112096C2 UAA201407687A UAA201407687A UA112096C2 UA 112096 C2 UA112096 C2 UA 112096C2 UA A201407687 A UAA201407687 A UA A201407687A UA A201407687 A UAA201407687 A UA A201407687A UA 112096 C2 UA112096 C2 UA 112096C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- general formula
- compound
- mixture
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 579
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 116
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 350
- -1 methyl- Chemical group 0.000 claims description 227
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 95
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 77
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 72
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 49
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 45
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 44
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 43
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 26
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 23
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 19
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 18
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 16
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 claims description 16
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 15
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 15
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 claims description 14
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000006661 (C4-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 claims description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 10
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 claims description 5
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004477 skin sarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 3
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 3
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 3
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 3
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 claims description 3
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 claims description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 2
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 claims description 2
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 claims description 2
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 claims 1
- BFZKMNSQCNVFGM-UCEYFQQTSA-N Sagopilone Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](CC=C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@H]1C1=CC=C(SC(C)=N2)C2=C1 BFZKMNSQCNVFGM-UCEYFQQTSA-N 0.000 claims 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 claims 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 claims 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims 1
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 claims 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 claims 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 claims 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 claims 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims 1
- 229950007460 patupilone Drugs 0.000 claims 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims 1
- 229950008445 sagopilone Drugs 0.000 claims 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 123
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract description 8
- 150000008523 triazolopyridines Chemical class 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 109
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 87
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 72
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 72
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 68
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 58
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 41
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 41
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 40
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 40
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 40
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 34
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 33
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 30
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 29
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 29
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 28
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 27
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 25
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 25
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 24
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 23
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 23
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 21
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 20
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 17
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N methyl tert-butyl ether Substances COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 16
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 16
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 13
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 13
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 13
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 12
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 12
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000000306 component Substances 0.000 description 11
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 11
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 10
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 8
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 8
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 8
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 8
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 8
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 7
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 7
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 7
- 230000017205 mitotic cell cycle checkpoint Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 7
- UEVXVBKBOFGKIN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1Br UEVXVBKBOFGKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 6
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 6
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 6
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 6
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 5
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 5
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 5
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RMYYCPPLIIKPBI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C(OCC(F)(F)F)=C1 RMYYCPPLIIKPBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 4
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 4
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 4
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 4
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 4
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 4
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 4
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUVAOAVBKOVPBZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluorophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1Br HUVAOAVBKOVPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000031016 anaphase Effects 0.000 description 3
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 3
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 3
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 3
- 229960004579 epoetin beta Drugs 0.000 description 3
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000002415 kinetochore Anatomy 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 3
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 3
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIGUXWKHRGHFMJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxamide Chemical compound CC1(C(=O)N)CC(=CC=C1)C BIGUXWKHRGHFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCLBVTBTDQSOSY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-ethoxy-4-fluorobenzene Chemical compound CCOC1=CC(F)=CC=C1Br MCLBVTBTDQSOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPBAUEMRAAGQAJ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxy-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound COC1=CC(SC)=CC=C1Br XPBAUEMRAAGQAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGYXKRGMSUHYCY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1Br KGYXKRGMSUHYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXFUWRWCKSLCLS-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroazetidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.FC1CNC1 PXFUWRWCKSLCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- YHMZDFBWPAFJOJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(C(N)=O)=CC=C1Br YHMZDFBWPAFJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001233384 Negha Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- PCBOWMZAEDDKNH-HOTGVXAUSA-N [4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl (3as,6as)-2-(3-fluoro-4-sulfamoylbenzoyl)-1,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-5-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(S(=O)(=O)N)=CC=C1C(=O)N1C[C@H]2CN(C(=O)OCC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C[C@@H]2C1 PCBOWMZAEDDKNH-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- 229940092782 bentonite Drugs 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024321 chromosome segregation Effects 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Chemical compound 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical group OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(sulfanylidenemethylidene)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N=C=S BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- AJPPKGMEHMXPMC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 AJPPKGMEHMXPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYOFPLOREOHCDP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(O)=C1 VYOFPLOREOHCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLKDKHRGIJWOSN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(OC)=C1 XLKDKHRGIJWOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- RZSCFTDHFNHMOR-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-2-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]pyridine-3-carboxamide;1,1-dimethyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)urea Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NC(=O)N(C)C)C=C1.FC1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 RZSCFTDHFNHMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000020347 spindle assembly Effects 0.000 description 2
- 230000024355 spindle assembly checkpoint Effects 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- GDFGTRDCCWFXTG-SCTDSRPQSA-N (3r,4ar,10as)-3-(diethylsulfamoylamino)-6-hydroxy-1-propyl-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-2h-benzo[g]quinoline Chemical compound C1=CC=C2C[C@@H]3N(CCC)C[C@H](NS(=O)(=O)N(CC)CC)C[C@H]3CC2=C1O GDFGTRDCCWFXTG-SCTDSRPQSA-N 0.000 description 1
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 1
- CNVRALIOWLIHEP-UHFFFAOYSA-N (5,5-dimethyloxolan-3-yl)methanol Chemical compound CC1(C)CC(CO)CO1 CNVRALIOWLIHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-STQMWFEESA-N (6S)-5-formyltetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C=O)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 125000006584 (C3-C10) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- VUMCUSHVMYIRMB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-tri(propan-2-yl)benzene Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1 VUMCUSHVMYIRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CCC(N)(O)O ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDWKPDDWQKXELH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-cyclopropyloxy-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C(OC2CC2)=C1 DDWKPDDWQKXELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNLMHIWPPSPPIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-cyclopropyloxy-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C(OC2CC2)=C1 BNLMHIWPPSPPIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADKYONRAMNWPKN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-cyclopropyloxy-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C(OC2CC2)=C1 ADKYONRAMNWPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQDVHQDTMHIRTO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-ethoxy-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CCOC1=CC(SC)=CC=C1Br BQDVHQDTMHIRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIIPQBVKRKWNFS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-ethoxy-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CCOC1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1Br RIIPQBVKRKWNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVKPGMTQBHSQS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxy-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound COC1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1Br WTVKPGMTQBHSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEJOCBPQBFEUNB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C(OCC(F)(F)F)=C1 BEJOCBPQBFEUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKACTTARRNDIGL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylsulfanyl-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C(OCC(F)(F)F)=C1 JKACTTARRNDIGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLULOZSQQAESJA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylsulfonyl-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C(OCC(F)(F)F)=C1 PLULOZSQQAESJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound NCC(F)(F)F KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXSCGBODJGIJNN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(F)C=C1 IXSCGBODJGIJNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUXGUCNZFCVULO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nonylphenoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCO)C=C1 KUXGUCNZFCVULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVZSPJZYISIMBV-UHFFFAOYSA-N 2-anilinopurin-8-one Chemical class N=1C2=NC(=O)N=C2C=NC=1NC1=CC=CC=C1 IVZSPJZYISIMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- LGEXGKUJMFHVSY-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n,6-n-trimethyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CNC1=NC(NC)=NC(NC)=N1 LGEXGKUJMFHVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQIKYMMLMYCJW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-3-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC(N2C(OCC2)=O)=C1 ZVQIKYMMLMYCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURYRIVJTBNEGU-UHFFFAOYSA-L 3-bromo-1-[12-(3-bromopropanoyl)-3,12-diaza-6,9-diazoniadispiro[5.2.5^{9}.2^{6}]hexadecan-3-yl]propan-1-one;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1CN(C(=O)CCBr)CC[N+]21CC[N+]1(CCN(CC1)C(=O)CCBr)CC2 CURYRIVJTBNEGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- YELMWJNXDALKFE-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-f]quinoxaline Chemical class N1=CC=NC2=C(NC=N3)C3=CC=C21 YELMWJNXDALKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNNMMIMBOFCDQK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-3h-1,3-thiazole-2-thione Chemical compound S1C(S)=NC(C=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 QNNMMIMBOFCDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutane-1,2,3-triol Chemical compound NCC(O)C(O)CO WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFRDJNOBCVXNRR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(Br)C(OCC(F)(F)F)=C1 CFRDJNOBCVXNRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATGDJNLVHPJVDZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methoxy-n-(2,2,2-trifluoroethyl)benzamide Chemical compound COC1=CC(C(=O)NCC(F)(F)F)=CC=C1Br ATGDJNLVHPJVDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUTNWXBHRAIQSP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1Br RUTNWXBHRAIQSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 5-azaorotic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1 RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFEKDTCAMMOLQP-RRKCRQDMSA-N 5-fluorodeoxyuridine monophosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 HFEKDTCAMMOLQP-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101500021165 Aplysia californica Myomodulin-A Proteins 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 206010060971 Astrocytoma malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005509 CAT-3888 Drugs 0.000 description 1
- VSEIDZLLWQQJGK-CHOZPQDDSA-N CCC1=C(C)C2=N\C\1=C/C1=C(C)C(C(O)=O)=C(N1)\C(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=C1/N=C(/C=C3\N/C(=C\2)C(C=C)=C3C)[C@@H](C)[C@@H]1CCC(O)=O Chemical compound CCC1=C(C)C2=N\C\1=C/C1=C(C)C(C(O)=O)=C(N1)\C(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=C1/N=C(/C=C3\N/C(=C\2)C(C=C)=C3C)[C@@H](C)[C@@H]1CCC(O)=O VSEIDZLLWQQJGK-CHOZPQDDSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- 101100027969 Caenorhabditis elegans old-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100537311 Caenorhabditis elegans tkr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000008516 Capsule Opacification Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical group CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700114 Chinchillidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241001492658 Cyanea koolauensis Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108030004793 Dual-specificity kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 1
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N Gimeracil Chemical compound OC1=CC(=O)C(Cl)=CN1 ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- 108010023610 IL13-PE38 Proteins 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062867 Lenograstim Proteins 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 208000000265 Lobular Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010027761 Mixed hepatocellular cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910016006 MoSi Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100237844 Mus musculus Mmp19 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 208000009277 Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150024701 PPH3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 201000008199 Pleuropulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 101100154700 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) tsi5 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 229920000519 Sizofiran Polymers 0.000 description 1
- 229910006348 Si—Se Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 101000953909 Streptomyces viridifaciens Isobutylamine N-hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 1
- 102400000800 Thymosin alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N Xanthotoxin Natural products COCc1c2OC(=O)C=Cc2cc3ccoc13 PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 108010080374 albuferon Proteins 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 208000036878 aneuploidy Diseases 0.000 description 1
- 231100001075 aneuploidy Toxicity 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005427 anthranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010420 art technique Methods 0.000 description 1
- 208000016063 arterial thoracic outlet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CNC1 UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 1
- AQAYYJFLJZKWCR-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-yl-(4-bromo-3-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC(C(=O)N2CCC2)=C1 AQAYYJFLJZKWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 1
- 229950011276 belotecan Drugs 0.000 description 1
- LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N belotecan Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 201000007180 bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000030224 brain astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000220 brain stem cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003714 breast lobular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005282 brightening Methods 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N bromocyclopropane Chemical compound BrC1CC1 LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 1
- 229960001921 calcium levofolinate Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000023359 cell cycle switching, meiotic to mitotic cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000006364 cellular survival Effects 0.000 description 1
- 229950001357 celmoleukin Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000007335 cerebellar astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000013000 chemical inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 235000020426 cherry syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960003996 chlormadinone Drugs 0.000 description 1
- VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N chlormadinone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N chloroform;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].ClC(Cl)Cl.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- 229950010810 cintredekin besudotox Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 108010002212 colostrinine Proteins 0.000 description 1
- 208000011588 combined hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 description 1
- 238000003235 crystal violet staining Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000000448 cultured tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- LRCTTYSATZVTRI-UHFFFAOYSA-L cyclohexane-1,2-diamine;platinum(4+);tetradecanoate Chemical compound [Pt+4].NC1CCCCC1N.CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O LRCTTYSATZVTRI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960005029 darbepoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 1
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 description 1
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950007457 dibrospidium chloride Drugs 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 230000005014 ectopic expression Effects 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950002209 efungumab Drugs 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001069 eltrombopag Drugs 0.000 description 1
- XDXWLKQMMKQXPV-QYQHSDTDSA-N eltrombopag Chemical compound CC1=NN(C=2C=C(C)C(C)=CC=2)C(=O)\C1=N/NC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XDXWLKQMMKQXPV-QYQHSDTDSA-N 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229960003388 epoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- 108010002601 epoetin beta Proteins 0.000 description 1
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 1
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 210000001752 female genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229950001109 galiximab Drugs 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- 229950009822 gimeracil Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229940045189 glucose-6-phosphate Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid group Chemical group C(CCCCCC)(=O)O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M hydroxylammonium chloride Chemical compound [Cl-].O[NH3+] WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N hypodiphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)P(O)(O)=O TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003026 hypopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 201000008893 intraocular retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VBUWXVKWJPKNEK-UHFFFAOYSA-N isothiocyanato n-(sulfanylidenemethylidene)carbamate Chemical compound S=C=NC(=O)ON=C=S VBUWXVKWJPKNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229950000518 labetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 1
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960002618 lenograstim Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 229950002884 lexatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950002950 lintuzumab Drugs 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000000260 male genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- 229960001311 mecasermin Drugs 0.000 description 1
- 108010000594 mecasermin Proteins 0.000 description 1
- 229960003613 mecasermin rinfabate Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000011873 medical mixture Substances 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000716 merkel cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004469 methoxsalen Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- CJGWNNKCEBLFSR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropanoate Chemical compound COC(=O)C(CO)C1=CC=C(F)C=C1 CJGWNNKCEBLFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRSNKYJSOMIHNH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-fluorophenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)C1=CC=C(F)C=C1 HRSNKYJSOMIHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUAWNHTCCQVBP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(OCC(F)(F)F)=C1 KIUAWNHTCCQVBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 238000005497 microtitration Methods 0.000 description 1
- 229960005225 mifamurtide Drugs 0.000 description 1
- 108700007621 mifamurtide Proteins 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950004962 miriplatin Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 230000008600 mitotic progression Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000025440 neoplasm of neck Diseases 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 description 1
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAQDQFFQEKUULQ-UHFFFAOYSA-N nitrooxy(phenyl)mercury;phenylmercury;hydrate Chemical compound O.[Hg]C1=CC=CC=C1.[O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 ZAQDQFFQEKUULQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940073555 nonoxynol-10 Drugs 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 229950007283 oregovomab Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229950000193 oteracil Drugs 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003585 oxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 229960002404 palifermin Drugs 0.000 description 1
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-OIOBTWANSA-N palladium-103 Chemical compound [103Pd] KDLHZDBZIXYQEI-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- VPAWVRUHMJVRHU-VGDKGRGNSA-N perfosfamide Chemical compound OO[C@@H]1CCO[P@@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 VPAWVRUHMJVRHU-VGDKGRGNSA-N 0.000 description 1
- 229950009351 perfosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960005455 polacrilin Drugs 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000128 polypyrrole Polymers 0.000 description 1
- 108010001062 polysaccharide-K Proteins 0.000 description 1
- 229940034049 polysaccharide-k Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M potassium metaphosphate Chemical compound [K+].[O-]P(=O)=O OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099402 potassium metaphosphate Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N pralatrexate Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CC(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000214 pralatrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000012910 preclinical development Methods 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940023143 protein vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000924 quinagolide Drugs 0.000 description 1
- YOWAEZWWQFSEJD-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-2-amine Chemical class C1=CC=CC2=NC(N)=CN=C21 YOWAEZWWQFSEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002165 resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940098348 rinfabate Drugs 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004262 romiplostim Drugs 0.000 description 1
- 108010017584 romiplostim Proteins 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008132 rose water Substances 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229960000714 sipuleucel-t Drugs 0.000 description 1
- 229950001403 sizofiran Drugs 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229940105067 sodium chloride 9 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003339 sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- SARBMGXGWXCXFW-GJHVZSAVSA-M sodium;2-[[(2s)-2-[[(4r)-4-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[(3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]ethyl [(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl] phosphate;hydrate Chemical compound O.[Na+].CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP([O-])(=O)OCCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O SARBMGXGWXCXFW-GJHVZSAVSA-M 0.000 description 1
- WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na] WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019130 spindle checkpoint Effects 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000008229 sterile water for irrigation Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 230000002483 superagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 229950010924 talaporfin Drugs 0.000 description 1
- MUTNCGKQJGXKEM-UHFFFAOYSA-N tamibarotene Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MUTNCGKQJGXKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010130 tamibarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000016853 telophase Effects 0.000 description 1
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- QCWJONLQSHEGEJ-UHFFFAOYSA-N tetrofosmin Chemical compound CCOCCP(CCOCC)CCP(CCOCC)CCOCC QCWJONLQSHEGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004113 tetrofosmin Drugs 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 1
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- ZRXXHPDJLAQCPC-SFJRRRFZSA-N tigapotide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CSCNC(C)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSCNC(C)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CSCNC(C)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRXXHPDJLAQCPC-SFJRRRFZSA-N 0.000 description 1
- 229950004301 tigapotide Drugs 0.000 description 1
- 108010093516 tigapotide Proteins 0.000 description 1
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229950003364 tucotuzumab celmoleukin Drugs 0.000 description 1
- 108700008509 tucotuzumab celmoleukin Proteins 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 208000029584 urinary system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 229950001212 volociximab Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- FYQZGCBXYVWXSP-STTFAQHVSA-N zinostatin stimalamer Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1OC1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(C)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 FYQZGCBXYVWXSP-STTFAQHVSA-N 0.000 description 1
- 229950009233 zinostatin stimalamer Drugs 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується заміщених сполук триазолопіридину загальної формули (І):, (I)де R, R, R, Rі Rмають значення, які вказані в описі і пунктах формули, способів одержання зазначених сполук, фармацевтичних композицій і комбінацій, які містять зазначені сполуки, способу використання зазначених сполук для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювань, а також проміжних сполук, які є корисні при одержанні зазначених сполук.
Description
Даний винахід відноситься до заміщених сполук триазолопіридину загальної формули (І), як описано і визначено в даному описі, до способів одержання зазначених сполук, до фармацевтичних композицій, і комбінацій, які містять зазначені сполуки, до способу використання зазначених сполук для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювань, а також до проміжних сполук, які є корисні при одержанні зазначених сполук.
Передумови створення винаходу
Винахід відноситься до хімічних сполук, які інгібують Мр5-1 (монополярне веретено 1) кіназу (також відома як тирозин треонін-кіназа, ТК). Мр5-1 є кіназою із подвійною специфічністю зег/Тпг, яка грає ключову роль в активації мітотичної контрольної точки (також відома як контрольна точка веретена, контрольна точка збірки веретена), таким чином, забезпечуючи належну розбіжність хромосом під час мітозу (Абгієи А еї аї., СеїІ, 2001, 106, 83-93). Кожна клітина при поділі має забезпечити рівний поділ реплікованих хромосом у дві дочірні клітини.
Після вступу в мітоз хромосоми приєднуються при їх кінетохорах до мікротрубочок апарату веретена. Мітотична контрольна точка є механізмом спостереження, що є активним, поки не приєднані кінетохори присутні і не дає мітотичним клітинам входити в анафазу і тим самим завершуючи поділ клітин з не приєднаними хромосомами (ЗиїКегриї|К 5 і Кор5 0, Віоспетіса еї Віорпузіса Асіа, 2008, 1786, 24-31; Мизасспіо А і ЗаІтоп ЕО, Маї Рем Мої! Сеї! Віої., 2007, 8, 379-93|. Після того, як всі кінетохори приєднані в правильному амфіталічному, тобто біполярному, режимі з мітотичним веретеном, контрольна точка задоволена і клітина вступає в анафазу, йде далі шляхом мітозу. Мітотична контрольна точка складається з комплексу мережі ряду основних білків, в тому числі членів МАЮ (неповна затримка при мітозі, МАО 1-3) і Вир (брунькування, не інгібоване за допомогою бензімідозолу, Вибр 1-3) сімей, моторного білка
СЕМР-Е, Мрзг-1-кінази, а також інших компонентів, багато з яких є надекспресовані в проліферативних клітинах (наприклад, ракових клітинах) і тканинах (Миап В еї аї., Сііпіса! Сапсег
Везвєагсі, 2006, 12, 405-101. Істотна роль Мрз5-1 кіназної активності в мітотичній контрольній точці сигналізації демонструється ЗПКМА-пригніченням, хімічними генетичними агентами, а також хімічними інгібіторами Мр5-1-кінази Юеєїїшта М еї аіІ., РГо5 ОМЕ, 2008, 3, е2415; допе5 МН еї а!., Ситепі Віоіоду, 2005, 15, 160-65; богег ВК евї аї., Сцтепі Віоіоду, 2005, 15, 1070-76; 5сптіаї
Зо М еї аІ., ЕМВО Реротгпівз, 2005, 6, 866-721. Існує достатньо доказів, що зв'язують знижену, але неповну функцію мітотичної контрольної точки з анеуплоїдією і туморогенезом (Меамег ВА і
СіІемеїапа ОМУ, Сапсег Везвагсі, 2007, 67, 10103-5; Кіпу ВМУ, Віоспітіса єї Віорпувзіса Асіа, 2008, 1786, 4-14). На відміну від цього, повне інгібування мітотичної контрольної точки було визнано як те, що приводить до серйозного не розщеплення хромосом і індукції апоптозу в пухлинних клітинах (Кор 03) еї аїЇ., Маїшге Кеміем5 Сапсег, 2005, 5, 773-85; Зсптіді М і Медета КН, Сеїї
Сусіє, 2006, 5, 159-63; Зсптіадії М і Вазііапо Н, Огид Кевзівіапсе Орааїев, 2007, 10, 162-811.
Таким чином, скасування мітотичної контрольної точки через фармакологічне інгібування
Мрзв-1-кінази або інші компоненти мітотичної контрольної точки представляє собою новий підхід для лікування проліферативних розладів, включаючи тверді пухлини, такі як карциноми і саркоми, і лейкози, і лімфоїдні злоякісні новоутворення або інших розладів, пов'язаних з неконтрольованою клітинною проліферацією.
Були розкриті різні сполуки у попередньому рівні техніки, що демонструють інгібуючу дію на
Мрз5б-1 кіназу:
УМО 2009/024824 А1 розкриває 2-анілінопурин-8-они як інгібітори Мр5-1 для лікування проліферативних порушень. УМО 2010/124826 А1 розкриває заміщені сполуки імідазохіноксаліну як інгібітори Мр5-1 кінази. М/О 2011/026579 А1 розкриває заміщені амінохіноксаліни як Мр5-1 інгібітори.
Були розкриті заміщені сполуки триазолопіридину для лікування або профілактики різних захворювань:
УМО 2008/025821 А1 (СеПлоте (ОК) ца) відноситься до похідних триазолу, як інгібіторів кінази, особливо до інгібіторів ІТК або РІЗК, для лікування або профілактики імунних, запальних або алергічних порушень. Зазначені похідні триазолу наводять як приклади, що містять амідний, сечовинний або аліфатичний амінний замісник у положенні 2.
МО 2009/047514 АТ (Сапсег Везеагсп ТесппоЇоду Гітйеа) відноситься до сполук (|1,2,4|- триазоло-(|1,5-а|-піридину і (1,2,4|-триазоло-(1,5-с|-піримідину, які інгібують дію АХІ. рецептора тирозин кінази, і до лікування захворювань і станів, які опосередковуються АХІ рецептором тирозин кінази, що підвищують інгібуванням дії АХІ. рецептора тирозин кінази і т.п., включаючи проліферативні стани, такі як рак, і т.п. Зазначені сполуки наводять як приклади, які містять замісник у 5-положенні і замісник у 2-положенні. бо УМО 2009/010530 А розкриває біциклічні сполуки гетероарилу і їхнє застосування як фосфатиділіносітол (РІ) З-кінази. Серед інших сполук також зазначені заміщені триазолопіридини.
УМО 2009/027283 АТ розкриває сполуки триазолопіридину і їхнє застосування як АЗК (апоптоз, опосередкований сигнально-контрольованою кіназою) інгібіторів для лікування аутоїмунних захворювань та нейродегенеративних захворювань.
МО 2010/092041 А1 (Ромеа Рпаппасешісаі5 ЗА) відноситься до |1,2,4|-триазоло-|1,5-а1|- піридинів, які вважаюсь корисними як селективні інгібітори кінази, до способів одержання таких сполук і способів для лікування або покращення порушення, опосередкованого кіназою.
Зазначені похідні триазолу наводять як приклади, що містять замісник 2-хлор-5-гідроксифенілу в б-положенні |1,2,4|-триазоло-|1,5-а|-піридину.
УМО 2011/064328 А1, УМО 2011/063907 А1, і УМО 2011/063908 А1 (Вауег Рпагта Ас) відносяться до (1,2,4|-триазоло-(1,5-а|-піридинів і їхнього застосування для інгібування Мр5-1 кінази.
УМО 2011/064328 А1 розкриває сполуки формули 52: в 4
НО Ме
М-Х /Й -М ря 1 в? М В в? 52 де
В' представляє собою арильну- або гетероарильну- групу; де арильна- або гетероарильна- група може бути заміщена серед іншого за допомогою -М(Н)С(-О0)НА5 або -С(/-О)М(Н)АЄ де Не представляє собою водень або Сі-Св-алкільну- групу; причому Сі-Св-алкільна- група необов'язково є заміщена за допомогою галогену-, гідрокси-, С:-Сз-алкілу, К70О-. МО 2011/064328 А1 не розкриває сполуки відповідно до даного винаходу, як описано вище.
УМО 2011/063907 А1 розкриває сполуки формули 51: в 4
НО Ма и
М-х // -М ря 1 в? М В в? 51 де
В' представляє собою арильну групу, яка є заміщена щонайменше один раз; де щонайменше один замісник серед іншого може являти собою -М(Н)С(-О)А? або -С(-ОУМ(Н)АЄ де ВУ представляє собою групу, вибрану із Сз-Свє-циклоалкілу, від З3- до 10-членного гетероциклілу-, арилу-, гетероарилу-, -(СНг)а-(Сз-Св-циклоалкілу), -«"СНг)а-(від 3- до 10-членного гетероциклілу), -(СНг)а-арилу, або -(СНг)а-гетероарилу, де КУ є необов'язково заміщений, і 4 представляє собою 0, 1, 2 або 3;
В? представляє собою заміщену або не заміщену арильну- або гетероарильну- групу;
ВЗ серед іншого можуть представляти собою водень; і
В? представляє собою заміщену або не заміщену С.і-Св-алкільну групу.
УМО 2011/063908 А1 розкриває сполуки формули 53: в 4 но Му и м-х М. ве М в' в?
З де
В' представляє собою арильну групу, яка є заміщена щонайменше один раз; де щонайменше один замісник серед іншого може представляти собою -М(Н)С(-О)НЯ або -
С(-О)М(Н)АЄ; де Ве серед іншого представляє собою групу, вибрану із Сз-Св-циклоалкілу, від 3- до 10-членного гетероциклілу-, арилу-, гетероарилу-, -(СНг)а-(Сз-Св-циклоалкілу), -(СНг)а-(від 3- до 10-членного гетероциклілу), -(СНг)а-арилу, і -(СНг)д-гетероарилу, де К5 є необов'язково заміщений, і д представляє собою 0, 1, 2 або 3;
В? представляє собою заміщену або не заміщену арильну- або гетероарильну- групу;
ВЗ ї 27 серед іншого можуть представляти собою водень; і
В? представляє собою водень.
Існують заявки на патенти, які відносяться до |1,2,4|-триазоло-|1,5-а|-піридинів та їх використання для інгібування Мр5-1 кінази, але які ще не були опубліковані на момент подачі цієї заявки на патент: Предметом ЕР заявок Мо. 11167872.8, і Мо. 11167139.2 також як і заявки на патент РСТ/ЕР2011/059806 є сполуки формули 54:
З
В
4 но ей
М-х М. ве М в' 5
В
54 де
В' представляє собою серед іншого фенільну- групу, яка є заміщена щонайменше один раз; де щонайменше один замісник серед іншого може представляти собою -М(Н)С(-О)НЄ; де Кб серед іншого може представляти собою -(СНег)а-арил, де К5 є необов'язково заміщений, і а представляє собою 0, 1, 2 або 3;
В2 представляє собою заміщену або не заміщену арильну- або гетероарильну- групу;
ВЗ ї 27 серед іншого може представляти собою водень; і
В? представляє собою водень.
Тим не менше, рівень техніки, як описано вище, конкретно не розкриває заміщені сполуки триазолопіридину загальної формули (І) відповідно до даного винаходу, або їх таутомер, М- оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш, як описано і визначається в даному документі, і надалі згадується як "сполуки відповідно до даного винаходу", або їх фармакологічну активність.
Зазначені патентні заявки, які пов'язані з (|1,2,4|-триазоло-|1,5-а|-піридинами в основному
Зо зосереджені на ефективності сполук в інгібуванні Мр5-1 кінази, що виражається напівмаксимальною переважною концентрацією (ІСвхо) сполук.
Наприклад, в УМО 2011/063908 АТ ефективність в інгібуванні Мр5-1 кінази була виміряна в аналізі Мр5-1 кінази з концентрацією 10 мкМ аденозинтрифосфату (АТФ).
Клітинна концентрація АТФ в організмі ссавців знаходиться в міллімолярному діапазоні.
Тому важливо, щоб лікарська речовина була також ефективною в інгібуванні Мр5-1 кінази в аналізі кінази з концентрацією АТФ в міллімолярному діапазоні, наприклад 2 мМ АТФ, для того, щоб потенційно досягти антипроліферативний ефект в клітинному аналізі.
Крім того, як відомо звичайному спеціалісту з рівня техніки, існує багато інших чинників, що визначають подібність сполуки до препарату. Мета доклінічної розробки є оцінка, наприклад, параметрів безпеки, токсичності, фармакокінетики і метаболізму до клінічних випробуваннях на людях.
Одним з важливих факторів для оцінки подібності сполуки до препарату є метаболічна стабільність. Метаболічна стабільність сполуки може бути визначена наприклад шляхом інкубації сполуки з суспензією мікросом печінки від, наприклад, щура, собаки і/або людини (більш докладно див. експериментальний розділ).
Ще одним важливим фактором для оцінки подібності сполуки до препарату для лікування раку є інгібування проліферації клітин, які можуть бути визначені наприклад в аналізі проліферації клітин НеГа (докладніше див. експериментальний розділ).
Несподівано було виявлено, що сполуки відповідно до даного винаходу характеризуються наступним: - ІСвюо нижче, ніж або дорівнює 1 нМ (більш потужно, ніж 1 НМ) в аналізі Мр5-1 кінази з концентрацією 10 мкМ АТФ, і - ІСво нижче, ніж 10 нМ (більш потужно, ніж 10 нМ) в аналізі Мр5-1 кінази з концентрацією 2
ММ АТФ, і - максимальна біодоступність при пероральному прийомі (Етах) У щурів, що вище, ніж 50 95 визначеного за допомогою мікросом печінки щурів, як описано нижче, і - максимальна біодоступність при пероральному прийомі (Етах) У собак, що вище, ніж 45 95 визначеного за допомогою мікросом печінки собаки, як описано нижче, і - максимальна біодоступність при пероральному прийомі (Етах) У люДИНИ, ЩО вище, ніж 45 95 визначеного за допомогою мікросом печінки людини, як описано нижче, і - ІСво нижче, ніж 600 нМ в аналізі клітинної проліферації НегГа, як описано нижче.
Отже, сполуки відповідно до даного винаходу мають несподівані та вигідні властивості. Ці несподівані результати приводять до вибору даного винаходу. Сполуки відповідно до даного винаходу цілеспрямовано вибирають із згаданого вище рівня техніки відповідно до їх кращих властивостей.
Зокрема, зазначені сполуки відповідно до даного винаходу таким чином можуть бути використані для лікування або профілактики захворювань неконтрольованого росту клітин, проліферації і/або виживання, невідповідних клітинних імунних реакцій, або невідповідних клітинних запальних реакцій або захворювань, які супроводжуються неконтрольованим ростом клітин, проліферацією і/або виживанням, невідповідними клітинними імунними реакціями, або невідповідними клітинними запальними реакціями, в особливості де неконтрольований ріст клітин, проліферація і/або виживання, невідповідні клітинні імунні реакції, або невідповідні клітинні запальні реакції опосередковуються Мр5-1 кіназою, такі як, наприклад, гемотологічна пухлини, солідні пухлини, і/або їх метастази, наприклад лейкози і МДС, злоякісні лімфоми, пухлини голови і шиї, включаючи пухлини мозку і метастази головного мозку, пухлини грудної клітки, включаючи недрібноклітинний або дрібноклітинний рак, шлунково-кишкові пухлини, ендокринні пухлини, гінекологічні пухлини і пухлини молочної залози, урологічні пухлини, включаючи пухлини нирок, сечового міхура і простати, пухлини шкіри, і саркоми, і/або їх метастази.
Опис винаходу
Даний винахід включає сполуки загальної формули (1): в 4 ее це ве ММ ді в? (І)
Зо де:
В" представляє собою
Н й (- нов о в де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
В? представляє собою в'е Й хх
Іо: в'є де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
ВЗ представляє собою атом водню;
В? представляє собою атом водню;
В? представляє собою атом водню або С1-Сз-алкільну- групу;
Вта представляє собою групу, вибрану із: Сі-С4-алкокси-, галоген-С1-С4-алкокси-, С1-б4- алкілу;
ВРь представляє собою групу, вибрану із: -Б(-ОМ(Н)Н8, -С(-О)МА8АУ, -«ЩАС(-О)ОВ8, ВА 5(-0)2-;
ВУ представляє собою й групу; де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; де зазначена група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену або групи метилу-;
В" представляє собою С1-Сз-алкільну- або циклопропільну- групу;
В? представляє собою атом водню або С1-Св-алкільну- або Сз-Св-циклоалкільну- групу; де зазначена Сі-Св-алкільна- або Сз-С6-циклоалкільна- група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атома галогену; або
В'ї 28 разом із молекулярним фрагментом, до якого вони приєднані, представляють собою від 4- до б--ленне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену, групи С:і-Сз-алкілу-, галоген-С1-
Сз-алкілу- або Сі-Сз-алкокси-;
ВАЗ представляє собою групу, вибрану із: С1-Сз-алкілу-, гідрокси-С1-Сз-алкілу-, -М(Н)А8; -Щ(А7)А8, М(Н)(АВ)-С1-Сз-алкілу-, М(В7)(Н8)-С1-Сз-алкілу-; і
О представляє собою СН або М; або їх таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміші.
Даний винахід також відноситься до способів одержання сполук загальної формули (І), до фармацевтичних композицій, і комбінацій, які містять зазначені сполуки, до способу використанням зазначених сполук для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювань, а також до проміжних сполук, корисних в одержання зазначених сполук.
Детальний опис винаходу
Терміни, як зазначені в цьому тексті переважно мають такі значення:
Термін "атом галогену" або "галоген-" слід розуміти, як той, що означає атом фтору, хлору,
Зо брому і йоду.
Термін "Сі-Св-алкіл" слід розуміти як той, що переважно означає розгалужену або із прямим ланцюгом насичену, моновалентну вуглеводневу групу, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, наприклад, групу метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізо-пропілу, ізо- бутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, ізо-пентилу, 2-метилбутилу, 1-метилбутилу, 1-етилпропілу, 1,2-диметилпропілу, нео-пентилу, 1,1-диметилпропілу, 4-метилпентилу, З-метилпентилу, 2- метилпентилу, 1-метилпентилу, 2-етилбутилу, 1-етилбутилу, 3,З-диметилбутилу, 2,2- диметилбутилу, 1,1-диметилбутилу, 2,3-диметилбутилу, 1,3-диметилбутилу, або 1,2- диметилбутилу, або їх ізомер. В особливості, зазначена група містить 1, 2, З або 4 атомів вуглецю ("С1і1-С4-алкіл"), наприклад група метилу, етилу, пропілу, бутилу, ізо-пропілу, ізо-бутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, більш особливо 1, 2 або З атомів вуглецю ("С1-Сз-алкіл"), наприклад група метилу, етилу, н-пропілу- або ізо-пропілу.
Термін "галоген-С1-Св-алкіл" слід розуміти як той, що переважно означає розгалужену або із прямим ланцюгом насичену, моновалентну вуглеводневу групу, де термін "Сі-Св-алкіл" має значення, зазначене вище, і де один або більше атом водню є замінений, однаково або по різному, атомом галогену. В особливості, зазначений атом галогену представляє собою РЕК.
Зазначена галоген-Сі-Св-алкільна група представляє собою, наприклад, -СЕз, -СНЕ», -СНеЕ, -
СЕеСЕ:», або -СНоСЕ:».
Термін "Сі-Св-алкокси" слід розуміти як той, що переважно означає розгалужену або із прямим ланцюгом насичену, моновалентну групу формули -0О-(С1-Св-алкілу), де термін "С1-Св- алкіл" має значення, зазначене вище, наприклад групу метокси, етокси, н-пропокси, ізо- пропокси, н-бутокси, ізо-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, пентокси, ізо-пентокси, або н- гексокси, або їх ізомер.
Термін "галоген-С1-Св-алкокси" слід розуміти як той, що переважно означає розгалужену або із прямим ланцюгом насичену, моновалентну С1і-Св-алкокси групу, як визначено вище, де один або більше атом водню є замінений, однаково або по різному, атомом галогену. В особливості, зазначений атом галогену представляє собою Б. Зазначена галоген-Сі-Св-алкокси група представляє собою, наприклад, -ОСЕз, -ОСНЕ», -«ОСНеЕ, -ОСЕР2СЕ», або -«ОСНеСЕ з.
Термін "Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкіл" слід розуміти як той, що переважно означає розгалужену або із прямим ланцюгом насичену, моновалентну Сі-Св-алкільну група, як визначено вище, де один або більше атом водню є замінений, однаково або по різному, за допомогою Сі-Св-алкокси групи, як визначено вище, наприклад групи метоксіалкілу, етоксіалкілу, пропілоксіалкілу, ізо- пропоксіалкілу, бутоксіалкілу, ізо-бутоксіалкілу, трет-бутоксіалкілу, втор-бутоксіалкілу, пентилоксіалкілу, ізо-пентилоксіалкілу, гексилоксіалкілу, або їх ізомеру.
Термін "галоген-С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл" слід розуміти як той, що переважно означає розгалужену або із прямим ланцюгом насичену, моновалентну С1і-Св-алкокси-С1-Св-алкільну групу, як визначено вище, де один або більше атом водню є замінений, однаково або по різному, на атом галогену. В особливості, зазначений атом галогену представляє собою Б.
Зазначена галоген-С1-Св-алкокси-С1і-Св-алкільна група представляє собою, наприклад, -
СНгСНгОсЕ:», -СНЕСНгОСНЕ», -«СНаСНгОСН»еЕ, -СН2СНгОСЕгЕСЕ:;», або -«СН2СНгОСНеСЕ:.
Термін "Сг-Св-алкеніл" слід розуміти як той, що переважно означає розгалужену або із прямим ланцюгом насичену, моновалентну вуглеводневу групу, що містить один або більше подвійний зв'язок, і що містить 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, в особливості 2 або 3 атомів вуглецю ("Сг-Сз-алкеніл"), причому слід розуміти, що у випадку, коли зазначена алкенільна група містить більше ніж один подвійний зв'язок, то зазначені подвійні зв'язки можуть бути відділені, або кон'юговані одне з одним. Зазначена алкенільна група представляє собою, наприклад, групу вінілу, алілу, (Е)-2-метилвінілу, (7)-2-метилвінілу, гомоалілу, (Е)-бут-2-енілу, (7)-бут-2-енілу, (Е)-бут-1-енілу, (27)-бут-1-енілу, пент-4-енілу, (Е)-пент-3-енілу, (7)-пент-3-енілу, (Е)-пент-2-енілу, (7)-пент-2-енілу, (Е)-пент-1-енілу, (7)-пент-1-енілу, гексо-5-енілу, (Е)-гекс-4- енілу, (2)-геко-4-енілу, (Е)-геко-3-енілу, (2)-геко-3-енілу, (Е)-геко-2-енілу, (2)-геко-2-енілу, (Е)- геко-1-енілу, (2)-геко-1-енілу, ізопропенілу, 2-метилпроп-2-енілу, 1-метилпроп-2-енілу, 2- метилпроп-1-енілу, (Е)-1-метилпроп-1-енілу, (72)-1-метилпроп-1-енілу, З-метилбут-З-енілу, 2- метилбут-З-енілу, 1-метилбут-3З-енілу, З-метилбут-2-енілу, (Е)-2-метилбут-2-енілу, (2)-2- метилбут-2-енілу, (Е)-1-метилбут-2-енілу, (2)-1-метилбут-2-енілу, (Е)-3-метилбут-1-енілу, (2)-3- метилбут-1-енілу, (Е)-2-метилбут-1-енілу, (2)-2-метилбут-1-енілу, (Е)-1-метилбут-1-енілу, (2)-1- метилбут-1-енілу, 1,1-диметилпроп-2-енілу, 1-етилпроп-1-енілу, 1-пропілвінілу, 1-ізопропілвінілу, 4-метилпент-4-енілу, З-метилпент-4-енілу, 2-метилпент-4-енілу, 1-метилпент-4-енілу, 4- метилпент-3-енілу, (Е)-З-метилпент-3-енілу, (7)-З-метилпент-3-енілу, (Е)-2-метилпент-З3-енілу, (24)-2-метилпент-3-енілу, (Е)-1-метилпент-З-енілу, (2)-1-метилпент-3-енілу, (Е)-4-метилпент-2- енілу, (27)-4-метилпент-2-енілу, (Е)-З-метилпент-2-енілу, (2)-З-метилпент-2-енілу, (Е)-2- метилпент-2-енілу, (7)-2-метилпент-2-енілу, (Е)-1-метилпент-2-енілу, (2)-1-метилпент-2-енілу, (Е)-4-метилпент-1-енілу, (27)-4-метилпент-1-енілу, (Е)-З-метилпент-1-енілу, (2)-3З-метилпент-1- енілу, (Е)-2-метилпент-1-енілу, (27)-2-метилпент-1-енілу, (Е)-1-метилпент-1-енілу, (2)-1- метилпент-1-енілу, З-етилбут-3-енілу, 2-етилбут-3-енілу, 1-етилбут-З-енілу, (Е)-3-етилбут-2- енілу, (7)-3-етилбут-2-енілу, (Е)-2-етилбут-2-енілу, (2)-2-етилбут-2-енілу, (Е)-1-етилбут-2-енілу, (2)-1-етилбут-2-енілу, (Е)-З-етилбут-1-енілу, (7)-3-етилбут-1-енілу, 2-етилбут-1-енілу, (Е)-1- етилбут-1-енілу, (27)-1-етилбут-1-енілу, 2-пропілпроп-2-енілу, 1-пропілпроп-2-енілу, -:2- ізопропілпроп-2-енілу, 1-ізопропілпроп-2-енілу, (Е)-2-пропілпроп-1-енілу, (2)-2-пропілпроп-1- енілу, «(Е)-1-пропілпроп-1-енілу, (2)-1-пропілпроп-1-енілу, (Е)-2-ізопропілпроп-1-енілу, (2)-2- ізопропілпроп-1-енілу, (Е)-1-ізопропілпроп-1-енілу, (2)-1-ізопропілпроп-1-енілу, (Е)-3,3- диметилпроп-1-енілу, (7)-3,3-диметилпроп-1-енілу, 1-(1,1-диметилетил)етенілу, бута-1,З-дієнілу, пента-1,4-дієнілу, гекса-1,5-дієнілу, або метилгексадієнілу. В особливості, зазначена група представляє собою групу вінілу або алілу.
Термін "С2-Св-алкініл" слід розуміти як той, що переважно означає розгалужену або із прямим ланцюгом насичену, моновалентну вуглеводневу групу, яка містить один або більше потрійних зв'язків, і що містить 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, в особливості 2 або 3 атомів вуглецю ("С2-Сз-алкініл"). Зазначена С2-Св-алкінільна група представляє собою, наприклад, групу етинілу, проп-1-інілу, проп-2-інілу, бут-1-інілу, бут-2-інілу, бут-3-інілу, пент-1-інілу, пент-2- інілу, пент-З-інілу, пент-4-інілу, гекс-1-інілу, гексо-2-інілу, геко-З-інілу, гексо-4-інілу, гексо-5-інілу, 1- метилпроп-2-інілу, 2-метилбут-3-інілу, 1-метилбут-З3-інілу, 1-метилбут-2-інілу, З-метилбут-1-інілу, 1-етилпроп-2-інілу, З-метилпент-4-інілу, 2-метилпент-4-інілу, 1-метилпент-4-інілу, 2-метилпент-
З-інілу, 1-метилпент-З-інілу, 4-метилпент-2-інілу, 1-метилпент-2-інілу, 4-метилпент-1-інілу, 3- метилпент-1-інілу, 2-етилбут-З3-інілу, 1-етилбут-З-інілу, 1-етилбут-2-інілу, 1-пропілпроп-2-інілу, 1- ізопропілпроп-2-інілу, 2,2-диметилбут-З-інілу, 1,1-диметилбут-З-інілу, 1,1-диметилбут-2-інілу, або 3,3-диметилбут-1-інілу. В особливості, зазначена алкінільна група представляє собою групу етинілу, проп-1-інілу, або проп-2-інілу. 60 Термін "Сз-Св-циклоалкіл" слід розуміти як той, що переважно означає насичене,
моновалентне, моно-, або біциклічне вуглеводневе кільце, що містить 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Зазначена Сз-Све-циклоалкільна група представляє собою наприклад, моноциклічне вуглеводневе кільце, наприклад циклопропільне, циклобутильне, циклопентильне, або циклогексильне або біциклічне вуглеводневе кільце. Зазначене циклоалкільне кільце може необов'язково містити один або більше подвійний зв'язок наприклад циклоалкеніл, наприклад, група циклопропенілу, циклобутенілу, циклопентенілу або циклогексенілу, де зв'язок між зазначеним кільцем і рештою молекули може бути будь-яким атомом вуглецю зазначеного кільця, чи воно насичене, чи ненасичене.
Термін "гетероциклічне кільце", як використовується в терміні "4-, 5- або 6- членне гетероциклічне кільце", або "від 4- до б--ленне гетероциклічне кільце" або "від 4- до 5-ч-ленне гетероциклічне кільце", наприклад, як використовується у визначенні сполук загальної формули (ЇЇ як зазначено в даному описі, слід розуміти, як той, що означає насичене або частково ненасичене, моноциклічне кільце, що містить атом азоту, причому зазначений атом азоту є точкою приєднання зазначеного гетероциклічного кільця до решти молекули. Зазначене кільце, що містить атом азоту, необов'язково додатково містить 1 або 2 групи, що містять гетероатом, вибрані із О і С(-0). В особливості, без зазначення обмеження, зазначене кільце, що містить атом азоту може представляти собою 4-членне кільце, наприклад, азетидинільне кільце, наприклад, або 5-ч-ленне кільце, таке як піролідинільне кільце або оксазолідинільне кільце, наприклад, або 6б-членне кільце, таке як піперидинільне або морфолінільне кільце, наприклад; причому знову ні одне із вищезазначених кілець, що містять атом азоту може додатково 1 або 2 грипи, що містять гетероатоми, вибрані із О і С(-0).
Як зазначено вище, вказане кільце, яке містить атом азоту, може бути частково ненасиченим, крім того, воно може містити один або більше подвійний зв'язок, такий як без надання обмеження, 2,5-дигідро-1 Н-піролільне кільце, наприклад.
Термін "від 3- до 10-ч-ленний гетероциклоалкіл" слід розуміти як той, що переважно означає насичене або частково ненасичене, моновалентне, моно- або біциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, або 9 атомів вуглецю, і одна або більше групи, які містять гетероатом, вибрані із С(-О), 0, 5, 5(50), 5(50)2, МН, МК", де К" представляє собою Сі1-Св- алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, -С(-0)-(С1-Св-алкіл)у або -С(-0)-(С1-Свє-циклоалкіл). В особливості,
Зо зазначене кільце може містити 2, 3, 4, або 5 атомів вуглецю, і одну або більше вищезазначену групу, що містить гетероатом ("від 3- до б-членний гетероциклоалкіл"), більш особливо зазначене кільце, яке може містити 4 або 5 атомів вуглецю, і одну або більше вищезазначену групу, що містить гетероатом ("від 5- до б-членний гетероциклоалкіл"). Зазначене гетероциклоалкільне кільце, наприклад, представляє собою моноциклічне гетероциклоалкільне кільце, таке як група оксиранілу, оксетанілу, азиридинілу, азетидинілу, тетрагідрофуранілу, піролідинілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, піролинилу, тетрагідропіранілу, піперидинілу, морфолінілу, дитіанілу, тіоморфолінілу, піперазинілу, тритіанілу, або хінуклідинілу.
Необов'язково, зазначене гетероциклоалкільне кільце може містити один або більше подвійний зв'язок, наприклад, групу 4Н-піранілу, 2Н-піранілу, ЗН-діазаранілу, 2,5-дигідро-1 Н-піролілу,
П,ЗіІдіоксолілу, АН-І11,3,4|гіадіазинілу, 2,5-дигідрофуранілу, 2,3-дигідрофуранілу, 2,5- дигідротіофенілу, 2,3-дигідротіофенілу, 4,5-дигідро-1,3-оксазолілу, 4,4-диметил-4,5-дигідро-1,3- оксазолілу, або 4Н-/1,4|гіазинілу, або, воно також може бути конденсоване.
Термін "арил" слід розуміти як той, що переважно означає а моновалентне, ароматичне або частково ароматичне, моно-, або бі- або трициклічне вуглеводневе кільце, що містить 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 атомів вуглецю ("Св-С14--арильна" група), в особливості кільце, що містить 6 атомів вуглецю ("Св-арильна" група), наприклад фенільна група, або біфенільна група, або кільце, що містить 9 атомів вуглецю ("Се-арильна" група), наприклад інданільна або інденільна група, або кільце, що містить 10 атомів вуглецю ("Сіо-арильна" група), наприклад тетралінільна, дигідронафтильна, або нафтильна група, або кільце, що містить 13 атомів вуглецю, ("С1з- арильна" група), наприклад флуоренільна група, або кільце, що містить 14 атомів вуглецю, ("Сі4-арильна" група), наприклад антранільна група.
Термін "гетероарил" слід розуміти, як той, що означає моновалентну, ароматичну, моно- або біциклічну ароматичну кільцеву систему, що містить 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 кільцевих атомів ("від 5- до 14-членна гетероарильна" група), в особливості 5 або 6 або 9 або 10 атомів, і що містить один або декілька гетероатомів, які можуть бути однаковими або різними, причому вказаний гетероатом представляє собою, наприклад, кисень, азот або сірку, і може бути моноциклічним, біциклічним або трициклічним, і додатково у кожному випадку може бути бензоконденсованим. В особливості, гетероарил являється вибраним із тієнілу, фуранілу, піролілу, оксазолілу, тіазолілу, імідазолілу, піразолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, 60 триазолілу, тіадіазолілу, тіа-4Н-піразолілу і т.п., і їх бензо похідних, таких як, наприклад,
бензофураніл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, індазоліл, індоліл, ізоіндоліл, і т.п.; або піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, і т.п., і їх бензо похідних, таких як, наприклад, хінолініл, хіназолініл, ізохінолініл, і т.п.; або азоциніл, індолізиніл, пуриніл, і т.п., і їх бензо похідних; або цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтпіридиніл, птеридиніл, карбазоліл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, ксантеніл, або оксепініл, і т.п. Більш особливо, гетероарил являється вибраним із піридилу, бензофуранілу, бензізоксазолілу, індазолілу, хіназолінілу, тієнілу, хінолінілу, бензотієнілу, піразолілу, або фуранілу.
Термін "алкілен" слід розуміти, як той, що переважно означає необов'язково заміщений вуглеводневий ланцюг (або "ланка") що містить 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю, тобто необов'язково заміщену -СНе- ("метилен" або "одночленна ланка" або, наприклад -С(СНз)2-), -
Снео-Сно- Сетилен", "диметилен", або "дво--ленна ланка", наприклад -С(СНз)»-С(СНз)»2-), -«СНе-
Снео-Сне- Спропілен", "триметилен", або "три-членна ланка", наприклад -СН»-С(НуСНз)-СНе-, -
СНно-С(СНз)2-СНе-), -«СН»АСНо-СНе-СНо- ("бутилен", "тетраметилен", або "чотири-членна ланка"), - СнНо-СНо-СНо-СНо-СНег- ("пентилен", "пентаметилен" або "пяти-ч-ленна ланка"), або -СНо-СНе-
Сн--СнНоСНо-СНе- (тексилен", "гексаметилен", або шести-членна ланка") групу. В особливості, зазначена алкіленова ланка містить 1, 2, 3, 4, або 5 атомів вуглецю, більш особливо 1 або 2 атомів вуглецю.
Термін "Сі-Сеє», як використовується в даному описі, наприклад в контексті визначення "С1-
Св-алкіл", "С1-Св-галогеналкіл", "Сі-Св-алюкокси", або "Сі-Свє-галогеналкокси" слід розуміти, як той, що означає алкільну групу, що містить визначену кількість атомів вуглецю від 1 до 6, тобто 1,2, 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю. Також слід розуміти, що зазначений термін "С1-Сє має значення підгрупи, що включається, наприклад С1-Св, С2-Св, Сз-Са4, С1-С2, С1-Сз, С1-С4, С1-Св, Сч1-
Св; в особливості С1-С2, С1-Сз, С1-С4, С1-Св, С1-Свє; більш особливо Сі-С«; у випадку "С1-Св- галогеналкілу" або "Сі-Св-галогеналкокси" навіть більш в особливості С1-С»2.
Подібним чином, як використовується в даному описі, термін "С2-Сеє, що використовується по всьому тексту, наприклад в контексті визначень "Со-Св-алкеніл" і "С2-Св-алкініл", слід розуміти, як той, що означає алкенільну групу або алкінільну групу, що містить визначену кількість атомів вуглецю від 2 до 6, тобто 2, 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю. Слід також розуміти,
Зо що зазначений термін "С2-Сеє має значення підгрупи, що включається, наприклад С2-Св, Сз-Сбв,
Сз-Са, С2-Сз, С2-Са4, С2-Св; в особливості С2-Сз.
Крім того, як використовується в даному описі, термін "Сз-Сє, що використовується по всьому тексту, наприклад в контексті визначення "Сз-Св-циклоалкіл", слід розуміти, як той, що означає циклоалкільну групу що містить визначену кількість атомів вуглецю від З до 6, тобто 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Слід також розуміти, що зазначений термін "Сз-Сє має значення пудгрупи, що включається, наприклад Сз-Св, Са-Св, Сз-Св, Сз-С4, ба-Св, Св-Св; в особливості Сз-
Св.
Як використовується в даному описі, термін "відхідна група" відноситься до атому або групи атомів, що зміщується в хімічній реакції, у вигляді стабільних частинок, що беруть із собою електрони зв'язку. Переважно, відхідна група являється вибраною із групи, що містить: галоген, в особливості хлор, бром або йод, метансульфонілокси, п-толуолсульфонілокси, трифторметансульфонілокси, нонафторбутансульфонілокси, (4-бром-бензол)сульфонілокси, (4- нітро-бензол)сульфонілокси, (2-нітро-бензол)-сульфонілокси, (4-ізопропіл- бензол)сульфонілокси, (2,4,6-три-ізопропіл-бензол)-сульфонілокси, (2,4,6-триметил- бензол)сульфонілокси, (4-третбутил-бензол)сульфонілокси, бензолсульфонілокси, і (4-метокси- бензол)сульфонілокси.
Як використовується в даному описі, термін "РО" відноситься до захисної групи для гідрокси груп, наприклад групи ТМ5 або групи ТВОРЗ як описано, наприклад в Т.М/. сгеепе і Р..М. М/цї5 іп Ргоїєсіїме Стгоиурз іп Огдапіс бупіпезів, 3'Я еайіоп, У/Іеу 1999 (ТМ5 - триметилсиліл, ТВОРБ - трет-бутилдифенілсиліл).
Як використовується в даному описі, термін "Р? відноситься до захисної групи для аміно груп, наприклад групи Вос як описано, наприклад в Т.МУ. Сгеепе і Р..М. УМУшї5 іп Ргоїесіїме агоирз іп Огдапіс Зупінезів, 3'Я еайіоп, УМієеу 1999 (Вос « трет-бутилоксикарбоніл).
Як використовується в даному описі, термін "один або більше разів", наприклад у значенні замісників сполук загальних формул відповідно до даного винаходу, слід розуміти, як той, що означає "один, два, три, чотири або п'ять разів, в особливості один, два, три або чотири рази, більш особливо один, два або три рази, навіть більш особливо один або два рази".
У разі, якщо множинна форма слова сполуки, солі, поліморфи, гідрати, сольвати і т.п., як використовується в даному описі, слід розуміти також як одну сполуку, сіль, поліморф, ізомер, 60 гідрат, сольват або тому подібне.
Сполуки відповідно до даного винаходу містять один або більше асиметричний центр, в залежності від місця розташування і природи різних бажаних замісників. Асиметричні атоми вуглецю можуть бути присутніми в (5) або (К) конфігурації. В деяких випадках, асиметрія може також бути присутньою в результаті обмеженого обертання навколо заданого зв'язку, наприклад, центрального зв'язку, що з'єднує два заміщені ароматичні кільця зазначених сполук.
Замісники на кільці, можуть також бути присутніми в будь-якій цис або транс-формі.
Передбачається, що всі такі конфігурації включені в об'єм даного винаходу.
Переважними сполуками є ті, які володіють більш бажаною біологічною активністю.
Розділені, чисті або частково очищені ізомери і стереоїзомери або рацемичні або діастереомерні суміші сполук відповідно до даного винаходу також включені в об'єм даного винаходу. Очистка і виділення таких речовин може бути здійснено за допомогою стандартних методик, відомих в даній галузі техніки.
Оптичні ізомери можуть бути одержані за допомогою розщеплення рацемічних сумішей відповідно до звичайних способів, наприклад, утворенням діастереоіїзомерних солей з використанням оптично активної кислоти або основи, утворенням ковалентних діастереомерів.
Прикладами відповідних кислот є винна, діацетилтартарова, дитолуоїлвинна «КІ камфорсульфонова кислоти. Суміші діастереоізомерів можуть бути розділені на їх індивідуальні діастереомери на основі їх фізико- і/або-хімічних відмінностей за допомогою способів, відомих в даному рівні техніки, наприклад, за допомогою хроматографії або фракційної кристалізації.
Оптично активні основи або кислоти потім звільняють від розділених діастереомерних солей.
Інший спосіб розділення оптичних ізомерів включає використання хіральної хроматографії (наприклад, хіральних ВЕРХ колонок), з або без звичайної дериватизації, оптимально підібраної, щоб максимально збільшити розділення енантіомерів. Придатні хіральні ВЕРХ колонки виробляються фірмою бОіасеї, наприклад, Спігасе! ОО і СПпігасе| 0) серед багатьох інших, всі зазвичай вибираються. Ферментні розділення, з або без дериватизації, також можуть бути використані. Оптично активні сполуки відповідно до даного винаходу може бути також одержані шляхом хірального синтезу з використанням оптично активних вихідних речовин.
Для того щоб обмежити різні типи ізомерів один від одного, посилання наводиться до ІОРАС
Вшез 5есійоп Е (Риге Аррі Снет 45, 11-30, 1976)...
Даний винахід також включає всі придатні ізотопні варіанти сполуки за даним винаходом.
Ізотопна варіація сполуки за даним винаходом визначається як одна, де щонайменше один атом замінений на атом, що має один і той же атомний номер, але атомну масу, яка відрізняється від атомної маси, як правило, або переважно в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуку за даним винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, хлору, брому і йоду, такі як "Н (дейтерій), ЗН (тритій), 110, 190,10, 15М,170,180, 32р, зр, 335, 345, 355, зве твер, 360), 82Ву, 129), 124), 129) і 131|, відповідно.
Деякі ізотопні варіанти сполуки відповідно до винаходу, наприклад, ті де один або більше радіоактивні ізотопи введені, такі як ЗН або "С, є корисні у дослідженні препарату і/або розподілу субстрату в тканинах. Тритировані і вуглець-14, тобто "С, є в особливості переважними завдяки легкості їх одержання і виявлення. Крім того, заміщення ізотопами, такими як дейтерій, може давати певні терапевтичні переваги в результаті вищої метаболічної стабільності, наприклад, збільшений іп мімо напіврозпад або потреби зменшених лікарських доз, і отже, може бути кращим в деяких обставинах. Ізотопні варіанти сполуки за винаходом, як правило, можуть бути одержані звичайними способами, відомими спеціалісту в даній області техніки, наприклад, за допомогою ілюстративних способів або методиками одержання, описаними в прикладах далі з використанням відповідних ізотопних варіантів підходящих реагентів.
Даний винахід включає всі можливі стереоізомери сполук відповідно до даного винаходу у формі окремих стереоізомерів, або у формі будь-якої суміші зазначених стереоізомерів, в будь- якому співвідношенні. Відділення окремого стереоізомеру, наприклад окремого енантіомеру або окремого діастереомеру, сполуки відповідно до даного винаходу може бути досягнуто будь- яким підходящим способом з відомого рівня техніки, таким як хроматографія, особливо хіральна хроматографія, наприклад.
Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу можуть існувати у формі таутомерів.
Наприклад, будь-яка сполука, відповідно до даного винаходу, яка містить піразольний фрагмент як гетероарильну групу, наприклад, може існувати як 1Н таутомер, або 2Н таутомер, або навіть суміш в будь-якій кількості двох таутомерів, або триазольний фрагмент, наприклад, може існувати як 1Н таутомер, 2Н таутомер, або 4Н таутомер, або навіть суміш в будь-якій кількості зазначених 1Н, 2Н і 4Н таутомерів, а саме: (516)
ш-й зн -ї "ВН -й в на ц-/ АЙ
Н ін- таутамер 2н-таутамер ЗНн-таутомер
Даний винахід включає в себе всі можливі таутомери сполук відповідно до даного винаходу як окремі таутомери, або як будь-яку суміш зазначених таутомерів, в будь-якому співвідношенні.
Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу можуть існувати як М-оксиди, які визначаються в тому, що щонайменше один азот сполук відповідно до даного винаходу окислюється. Даний винахід включає всі такі можливі М-окКсиди.
Даний винахід також відноситься до корисних форм сполук, як описано тут, таких як метаболіти, гідрати, сольвати, проліки, солі, зокрема фармацевтично прийнятні солі, ії спів- осади.
Сполуки відповідно до даного винаходу може існувати як гідрат, або як сольват, де сполуки відповідно до даного винаходу містять полярні розчинники, зокрема воду, метанол або етанол, наприклад в якості структурного елементу в кристалічній решітці сполук. Кількість полярних розчинників, зокрема води, може існувати в стехіометричному або не-стехіометричному співвідношенні. У разі стехіометричних сольватів, наприклад гідрату, гемі-, (напів-), моно-, сескві-, ди-, три-, тетра-, пента- і т.п. сольватів або гідратів, відповідно, можливі. Даний винахід включає всі такі гідрати або сольвати.
Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу можуть існувати у вільній формі, наприклад у формі вільної основи, або у формі вільної кислоти, або у формі цвіттер-іона, або можуть існувати у формі солі. Зазначена сіль може бути будь-якою сіллю, або органічно або неорганічно адитивною сіллю, в особливості будь-якою фармацевтично прийнятною органічною або неорганічною адитивною сіллю, зазвичай використовуваною в фармації.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до відносно нетоксичної, неорганічної або адитивної солі органічної кислоти сполуки відповідно до даного винаходу. Наприклад, див.
З. М. Вегоє, єї а). "Рнаптасеціїса! Зав, "у. Ріагт. Зсі. 1977, 66, 1-19.
Придатна фармацевтично прийнятна сіль сполук відповідно до даного винаходу може представляти собою, наприклад, кислотно-адитивну сіль сполуки відповідно до даного винаходу, що несе атом азоту, в ланцюзі або в кільці, наприклад, який є досить основним, наприклад кислотно-адитивна сіль з неорганічною кислотою, такою як соляна,
Ко) бромистоводнева, йодоводнева, сірчана, фосфорна, бісірчана, або азотна кислота, наприклад, або з органічною кислотою, такою як мурашина, оцтова, ацетооцтова, піровиноградна, трифтороцтова, пропіонова, масляна, капронова, гептанова, ундеканова, лауринова, бензойна, саліцилова, 2-(4-гідроксибензоілу-бензойна, камфорна, корична, ціклопентанпропіонова, диглюконова, З-гідрокси-2-нафтойна, нікотинова, памова, пектинова, персірчана, 3- фенілпропіонова, пікринова, півалінова, 2-гідроксіетансульфонатна, ітаконова, сульфамінова, тріфторметансульфонова, додецилсірчана, етансульфонова, бензолсульфонова, пара- толуолсульфонова, метансульфонова, 2-нафталінсульфонова, нафталіндисульфонова, камфорсульфонова кислота, лимонна, винна, стеаринова, молочна, щавлева, малонова, янтарна, яблучна, адипінова, альгінова, малеїнова, фумарова, О-глюконова, мигдальна, аскорбінова, глюклгептанова, гліцерофосфорна, аспарагінова, сульфосаліцилова, гемісірчана, або тіоціанова кислота, наприклад.
Крім того, ще однією відповідною фармацевтично прийнятною сіллю сполуки відповідно до даного винаходу, яка є досить кислою, є сіль лужного металу, наприклад сіль натрію або калію, сіль лужноземельного металу, наприклад кальцію або магнію, амонієва сіль або сіль з органічною основою, яка забезпечує фізіологічно прийнятний катіон, наприклад, сіль з М-метил- глюкаміном, диметил-глюкаміном, етил-глюкаміном, лізином, дициклогексиламіном, 1,6- гексадіаміном, етаноламіном, глюкозаміном, саркозином, серінолом, тріс-гідрокси-метил- амінометаном, амінопропандіолом, основою совака, 1-аміно-2,3,4-бутантриолом. Крім того, основний азот, що містить групи може бути кватернізованим такими агентами, як нижчі алкіл галогеніди, такі як метил, етил, пропіл, і бутил хлориди, броміди і йодиди; діалкіл сульфати, такі як диметил, дієетил, і дибутил сульфат; і діамілсульфати, галогеніди з довгим ланцюгом, такі як децил, лаурил, мірістіл и стеарил хлориди, броміди і йодиди, аралкіл галогеніди, такі як бензил і фенетил броміди та інші.
Спеціалістам у цій області техніки також буде зрозуміло, що кислотно-адитивні солі заявлених сполук можуть бути одержані за допомогою реакції сполук з відповідною неорганічною або органічною кислотою за допомогою будь-якого з безлічі відомих способів.
Крім того, солі лужних і лужно-земельних металів з кислих сполук за даним винаходом одержують шляхом взаємодії сполук за даним винаходом з відповідною основою за допомогою безлічі відомих способів.
Даний винахід включає всі можливі солі сполук відповідно до даного винаходу, такі як окремі солі, або як будь-які суміші зазначених солей, в будь-якому співвідношенні.
Як використовується в даному описі, термін " іп мімо гідролізований складний ефір" слід розуміти, як то, що означає іп мімо гідролізований складний ефір сполуки відповідно до даного винаходу, що містить карбокси або гідрокси групу, наприклад, фармацевтично прийнятний складний ефір, який гідролізується в тілі людини або тварини для виробництва спирту або вихідної кислоти. Придатні фармацевтично прийнятні складні ефіри для карбокси включають, наприклад алкіл, ціклоалкіл і необов'язково заміщений фенілалкіл, зокрема складні ефіри бензилу, складні ефіри Сі-Сє алкоксіметилу, наприклад метоксиметил, складні ефіри С1-Св6 алканоіїлоксиметилу, наприклад півалоїлоксиметил, фталідилові складні ефіри, Сз-Св циклоалкокси-карбонілокси-С1-Св-алкілові складні ефіри, наприклад 1- циклогексилкарбонілоксіетил; 1,3-діоксолен-2-онілметилові складні ефіри, наприклад 5-метил- 1,3-діоксолен-2-онілметил; і Сі-Св-алкоксикарбонілоксіетилові складні ефіри, наприклад 1- метоксикарбонілоксіетил, і можуть бути утворені на будь-якій карбокси групі в сполуках за даним винаходом.
Іп мімо гідролізований складний ефір сполуки відповідно до даного винаходу, що містить гідрокси групу включає неорганічні складні ефіри, такі як фосфатні ефіри і Гальфа|- ацилоксіалкілові ефіри і пов'язані сполуки які в результаті іп мімо гідролізу пробою складного ефіру з одержанням вихідної гідрокси групи. Приклади І(альфа|-ацилоксіалкілових ефірів включають ацетоксиметокси і 2,2-диметилпропіонілоксиметокси. Підбірка груп, що утворюють іп мімо гідролізований складний ефір для гідрокси включають алканоїл, бензоїл, фенілацетил і заміщений бензоїл і фенілацетил, алкоксикарбоніл (з одержанням складних ефірів алкіл гідрату), диалкілкарбамоїл і М-(диалкіламіноетил)-М-алкілкарбамоїл (з одержанням карбаматів), диалкіламіноацетил і карбоксіацетил. Даний винахід охоплює всі такі складні ефіри.
Крім того, даний винахід включає в себе всі можливі кристалічні форми, або поліморфи сполук відповідно до даного винаходу, або у формі окремих поліморфів, або у вигляді суміші
Зо більш ніж одного поліморфу, в будь-якому співвідношенні.
Відповідно до першого аспекту, даний винахід охоплює сполуки загальної формули (1): в 4 оф - 4 у, р в' й 5
В
(І) де:
В" представляє собою
Н й (- нов о в де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
В? представляє собою в'е Й
ТКх
Іо; в'є де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
ВЗ представляє собою атом водню;
В? представляє собою атом водню;
В? представляє собою атом водню або С1-Сз-алкільну- групу;
Вта представляє собою групу, вибрану із: Сі-С4-алкокси-, галоген-С1-С4-алкокси-, С1-б4- алкілу;
АРе представляє собою групу, вибрану із: -в(-ОЖ(Н)Ве, -С(-О)МАА, -«ЩАС(-ФООНВ8, В/-5(-0)2-;
ВУ представляє собою ве групу; де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; де зазначена група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену або метильної- групи;
В" представляє собою С1-Сз-алкільну- або циклопропільну- групу;
В? представляє собою атом водню або С1-Св-алкільну- або Сз-Св-циклоалкільну- групу; де зазначена Сі-Св-алкільна- або Сз-С6-циклоалкільна- група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атома галогену; або
В'ї 8 разом із молекулярним фрагментом, до якого вони приєднані, представляють собою від 4- до б--ленне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену, С1-Сз-алкільної-, галоген-С1-Сз- алкільної- або Сі-Сз-алкокси- групи;
А? представляє собою групу, вибрану із: С1-Сз-алкілу-, гідрокси-С1-Сз-алкілу-, -М(Н)В8; -ЩА7А8, М(Н)(АВ)-С1-Сз-алкілу-, МА") (НАЗ)-С1-Сз-алкілу-; і
О представляє собою СН або М; або їх таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш.
У переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (І), вище, де В! представляє собою групу, вибрану із:
Н Н х М но сн З х м но - ОН й йо
Е Е
Н х МН АН ? й
Е " де " означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули.
Зо В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де В' представляє собою
Н жк М
Н «ОН» і
Е де " означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де В' представляє собою
Н в) 7
Е
; де " означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де В' представляє собою
Н х Мн ЛН, о 7
Е де " означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (І), де
В? представляє собою за Й в
І
Я-О во? де " означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули і де Ка представляє собою метокси-. О переважно представляє собою СН.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (І), де
В2 представляє собою за Й в
Ех
Ж-О до де 7" означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули і де Ка представляє собою Езб-СН2-О-. ОО переважно представляє собою СН.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де В: представляє собою групу, вибрану із:
Н 679 НУС. о Езс сло
З о-5-- ОН о-5- СН о-5--ОН ї З ї З Ї З (в) (в) (в) (в) 0 с : нт Езб. о сн о) М З р (в) МН, сн, в) Мн, х Й т) (в) й (в) - шо не р н.с іх 3 р
З
(в) М
ОК свз ом З Що,
Н
Е жк в) о ре; в нс нс
Е
М
ОМ с ко о На (в) Е
Е Е
Е Е
Е Е
ШИ ч у
Е Он. де " означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де В2 представляє собою в) р не Ї І оБВБВ8В5ЗБ-6Н и З в) де " означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де В? представляє собою в) р н.с - та де " означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де В? представляє собою (в) р н.с Її ; ря на
Е де " означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де В? представляє собою
Е
Аоо
Е
Е
Шкач
Е де " означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де НВ? представляє собою
Е
Аоо
Е
Е
Оу он де " означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (Її), вище, де В? представляє собою о-5- СН
Ї З в) де " означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де В» представляє собою атом водню або метильну- групу.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де В? представляє собою атом водню.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де Не представляє собою групу, вибрану із:
Сі-Сз-алкокси-, галоген-С1-Сз-алкокси-, С1-Сз-алкілу-.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де Не представляє собою групу, вибрану із:
С1-Со-алкокси-, галоген-С1-Сго-алкокси-, Сі-Сг-алкілу-.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де В»а представляє собою групу, вибрану із:
С-Сз-алкокси-, галоген-С-Сз-алкокси-.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де На представляє собою групу, вибрану із:
С-Сг-алкокси-, галоген-С1-Сг-алкокси-.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де Ва представляє собою метокси- або етокси- групу, яка є необов'язково заміщеною, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену. Переважний атом галогену представляє собою ЕК.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де На представляє собою групу, вибрану із: метокси-, етокси-, Езб-СНе-О-.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де На представляє собою групу, вибрану із: метокси-, ЕзСб-СНе-О-.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де те представляє собою метокси-.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де Но представляє собою ЕзС-СНе-О-.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де ВР? представляє собою К/-5(-0)2-; де В" представляє собою Сі-Сз-алкільну- групу.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де В»? представляє собою К/-5(-0)2- групу; де КЕ" представляє собою метильну- групу.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де В? представляє собою -С(-О)М(Н)А8; де 8 представляє собою атом водню або С1-Сз- алкільну- або Сз-Св-циклоалкільну- групу, де зазначена С:і-Сз-алкільна- або Сз-Св- циклоалкільна- група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атом галогену. Переважний атом галогену представляє собою ЕК.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де ВР? представляє собою -С(-О)М(Н) А; де 28 представляє собою атом водню або С.1-Сз- алкільну- групу, де зазначена С1-Сз-алкільна- група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атома галогену. Переважний атом галогену представляє собою Р.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де Ве представляє собою -С(-О)М(Н)А8; де КУ представляє собою групу, вибрану із: -
СНз, -СЕз, -С2Н5, -СНеСЕ:.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де А? представляє собою -С(-0О)МА8ЗА"; де В" ії КВ разом із атомом М, до якого вони приєднані означають від 4- до б--ленне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщене, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену, Сі-Сз-алкільної- або галоген-С1-Сз-алкільної- групи.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де В»? представляє собою -С(-О)МА8В7; де В" і БЕЗ разом із атомом М, до якого вони
Зо приєднані означають 4-членне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену, С1-Сз-алкільної- або галоген-С1-Сз-алкільної- групи.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де А? представляє собою -С(-0О)МА8ЗА"; де В" ії КВ разом із атомом М, до якого вони приєднані означають від 4- до б--ленне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де В»? представляє собою -С(-О)МА8ВА7; де В" і БЕЗ разом із атомом М, до якого вони приєднані означають 4-членне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, за допомогою атома фтору.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де В? представляє собою -М(В7)С(-0)ОН8; де В" і ВЗ разом із молекулярним фрагментом, до якого вони приєднані означають від 4- до б--ленне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену, Сі-Сз-алкільної- або галоген-С1-Сз-алкільної- групи.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де НВ представляє собою -М(Н7)С(-О0)ОН8У; де Б ії 8 разом із молекулярним фрагментом, до якого вони приєднані означають 5-ч-ленне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену, Сі-Сз-алкільної- або галоген-С1-Сз-алкільної- групи.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де В? представляє собою -М(В7)С(-0)ОН8; де В" і ВЗ разом із молекулярним фрагментом, до якого вони приєднані означають 5-ч-ленне гетероциклічне кільце.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де В»? являється вибраним із:
Нзб-5(0)2-, НаМм-С(О)-, (СНз)2М-С(О)-,
її Ї Її Ї
КА. М
М М М М
(в)
Е он
Ї
МН ва /в де " означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де ВР? представляє собою НзС-5(0)2-.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де ВР? представляє собою
Ї.
Що де " означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де В»? представляє собою
Ї па
Е. де " означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де ВР? представляє собою
Ї п
Он. де " означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де В»? представляє собою й о -
Со ; де " означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де К9 представляє собою й групу; де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де В" представляє собою С:1-Сз-алкільну- групу.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де В" представляє собою метильну- групу.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де ВЗ представляє собою атом водню або Сі-Св-алкільну- групу, де зазначена Сі-Св- алкільна- група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атома галогену.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де ВЗ представляє собою атом водню або Сі-Сз-алкільну- групу, де зазначена С1-Сз- алкільна- група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атома галогену.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де В? представляє собою групу, вибрану із: С1-Сз-алкілу-, гідрокси-С1-Сз-алкілу-, -М(Н)А8,
М(НХАЗ)-С1-Сз-алкілу-.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де В? представляє собою групу, вибрану із: Сі-Сз-алкілу-, гідрокси-С1-Сз-алкілу-, -М(В'2)В8о, -01-С2-алкіл-М(А"9)В"о; де КО представляє собою атом водню або метильну- групу.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де В? представляє собою групу, вибрану із: метилу-, гідрокси-С1-С2-алкілу-, -М(В'2)Во, -
С1-Сг-алкіл-М(В'2)В8"2; де "9 представляє собою атом водню або метильну- групу.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де А? представляє собою групу, вибрану із: метилу-, НО-СН»-, НаеМ-СНе-, -МН».
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де А? представляє собою групу, вибрану із: метилу-, НО-СНе-, -МН».
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де В? представляє собою метильну- групу.
Зо В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де ЕР представляє собою НО-СН»- групу.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де ЕВ? представляє собою -МН» групу.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (1), вище, де О представляє собою СН.
Як відомо одному із спеціалістів в даній галузі техніки, молекулярна маса сполуки дуже часто впливає на біодоступність; див, наприклад Іі іріп5Кі 5 КшШе ої їйме (Гіріп5Кі, С.А.; Готбагао,
Е.; Оотіпу, В.МУ.; Реепеу, Р.).; Айм. Огид ОеїЇїмег. Кем. 1997, 23, 3). Як експериментально доведено, не існує чіткого зрізу при молекулярній масі 500, розділяючи сполуки з поганою біодоступністю із тими, що мають допустимі значення - проте, доведено, що висока біодоступність, дійсно пов'язана з більш низькою молекулярною масою (див. наприклад Мебег еї аІ..). Мед. Снет. 2002, 45, 2615-2623). У переважному варіанті здійснення, таким чином винахід відноситься до сполук формули (І), вище, де молекулярна маса менше 655. В іншому переважному варіанті здійснення, молекулярна маса сполуки формули (І), вище, менше ніж 630, більше переважно менше ніж 600, найбільш переважно менше ніж 590.
Слід розуміти, що даний винахід відноситься також до будь-якої комбінації переважних варіантів здійснення, описаних вище.
Деякі приклади комбінацій подані в даному описі далі. Тим не менш, винахід не обмежується цими комбінаціями.
У переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (І)
З
В
4
В
НО Ми
М - Мо 2 М в' й 5
В
(І) де:
В' представляє собою
Н в о в де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
В2 представляє собою за Й в
ЩІ
Я-О в'є де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
ВЗ представляє собою атом водню;
В" представляє собою атом водню;
В? представляє собою атом водню;
Ва представляє собою групу, вибрану із: Сі-С4-алкокси-, галоген-С1-Са-алкокси-, С1-С4- алкілу;
ВРь представляє собою групу, вибрану із: -Б(-ОМ(Н)Н8, -С(-О)МА8АУ, -«ЩАС(-О)ОВ8, ВА 5(-0)2-;
ВУ представляє собою ве групу; де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; де зазначена група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену або метильної- групи;
В" представляє собою Сі-Сз-алкільну- або циклопропільну- групу;
АВ представляє собою атом водню або Сі-Св-алкільну- або Сз-Св-циклоалкільну- групу; де зазначена Сі-Св-алкільна- або Сз-С6-циклоалкільна- група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атома галогену; або
В'ї Е8 разом із молекулярним фрагментом, до якого вони приєднані означають від 4- до 6- членне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену, групи Сі-Сз-алкілу-, галоген-С1-Сз-алкілу- або С-
Сз-алкокси-;
Зо ВАЗ представляє собою групу, вибрану із: С1-Сз-алкілу-, гідрокси-С1-Сз-алкілу-, -М(Н)А8; -Щ(А7)А8, М(Н)(АВ)-С1-Сз-алкілу-, М(В7)(Н8)-С1-Сз-алкілу-; і
О представляє собою СН або М; або їх таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (І)
З
В
4
В
НО Ми
М - Мо 2 М в' й 5
В
(І) де:
В' представляє собою
Н в о в де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
В2 представляє собою за Й в
ЩІ
Я-О в'є де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
ВЗ представляє собою атом водню;
В" представляє собою атом водню;
В? представляє собою атом водню;
Ва представляє собою групу, вибрану із: Сі-С4-алкокси-, галоген-С1-Са-алкокси-, С1-С4- алкілу;
ВРь представляє собою групу, вибрану із: -Б(-ОМ(Н)Н8, -С(-О)МА8АУ, -«ЩАС(-О)ОВ8, ВА 5(-0)2-;
ВУ представляє собою ве групу; де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; де зазначена група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену або метильної- групи;
В" представляє собою Сі-Сз-алкільну- або циклопропільну- групу;
АВ представляє собою атом водню або Сі-Св-алкільну- або Сз-Св-циклоалкільну- групу, де зазначена Сі-Св-алкільна- або Сз-С6-циклоалкільна- група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атома галогену; або
В'ї Е8 разом із молекулярним фрагментом, до якого вони приєднані означають від 4- до 6- членне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену, групи Сі-Сз-алкілу-, галоген-С1-Сз-алкілу- або С-
Сз-алкокси-;
Зо ВАЗ представляє собою групу, вибрану із: С1-Сз-алкілу-, гідрокси-С1-Сз-алкілу-, -М(Н)А8; -Щ(А7)А8, М(Н)(АВ)-С1-Сз-алкілу-, М(В7)(Н8)-С1-Сз-алкілу-; і
О представляє собою СН; або їх таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (І)
З
В
4
В
НО Ми
М - Мо 2 М в' й 5
В
(І) де:
В' представляє собою
Н в о в де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
В2 представляє собою за Й в
ЩІ
Я-О в'є де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
ВЗ представляє собою атом водню;
В" представляє собою атом водню;
В? представляє собою атом водню; доза представляє собою групу, вибрану із: Сі-Сг2-алкокси-, галоген-Сі-С2-алкокси-;
АРе представляє собою групу, вибрану із: -Б(-ОМ(Н)Н8, -С(-О)МА8АУ, -«ЩАС(-О)ОВ8, ВА 5(-0)2-;
ВУ представляє собою ве групу; де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; де зазначена група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену або метильної- групи;
В" представляє собою Сі-Сз-алкільну- або циклопропільну- групу;
АВ представляє собою атом водню або Сі-Св-алкільну- або Сз-Св-циклоалкільну- групу, де зазначена Сі-Св-алкільна- або Сз-С6-циклоалкільна- група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атома галогену; або
В" 28 разом із молекулярним фрагментом, до якого вони приєднані означають від 4- до 6- членне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену, групи Сі-Сз-алкілу-, галоген-С1-Сз-алкілу- або С-
Сз-алкокси-;
А? представляє собою групу, вибрану із: С1-Сз-алкілу-, гідрокси-С1-Сз-алкілу-, -М(Н)В8; -Щ(А7А8, М(НУВЗ)-С1-Сз-алкілу-, М(А7)(В8)-С1-Сз-алкілу-; і
О представляє собою СН; або їх таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (І)
З
В
4
В
НО Ми
М - Мо 2 М в' й 5
В
(І) де:
В' представляє собою
Н в о в де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
В2 представляє собою за Й в
ЩІ
Я-О в'є де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
ВЗ представляє собою атом водню;
В" представляє собою атом водню;
В? представляє собою атом водню; доза представляє собою групу, вибрану із: Сі-Сг2-алкокси-, галоген-Сі-С2-алкокси-;
АРе представляє собою групу, вибрану із: -Б(-ОМ(Н)Н8, -С(-О)МА8АУ, -«ЩАС(-О)ОВ8, ВА 5(-0)2-;
ВУ представляє собою ве групу; де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
В" представляє собою С1-Сз-алкільну- або циклопропільну- групу;
АВ представляє собою атом водню або Сі-Св-алкільну- або Сз-Св-циклоалкільну- групу, де зазначена Сі-Св-алкільна- або Сз-С6-циклоалкільна- група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атома галогену; або
В'ї КВ разом із молекулярним фрагментом, до якого вони приєднані означають від 4- до 6- членне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену, групи Сі-Сз-алкілу-, галоген-С1-Сз-алкілу- або С-
Сз-алкокси-;
В? представляє собою групу, вибрану із: Сі-Сз-алкілу-, гідрокси-С1-Сз-алкілу-, -МЖ(В')В"о, -С4-
Сг-алкіл-Ж(В'2)Во;
В"? представляє собою атом водню або метильну- групу;
Зо і
О представляє собою СН; або їх таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (І)
З
В
4
В
НО Ми
М - Мо 2 М в' й 5
В
(І) де:
В' представляє собою
Н в о в де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
В2 представляє собою за Й в
ЩІ
Я--О в'є де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
ВЗ представляє собою атом водню;
В" представляє собою атом водню;
В? представляє собою атом водню; доза представляє собою групу, вибрану із: Сі-Сг2-алкокси-, галоген-Сі-С2-алкокси-;
АРе представляє собою групу, вибрану із: -Б(-ОМ(Н)Н8, -С(-О)МА8АУ, -«ЩАС(-О)ОВ8, ВА 5(-0)2-;
ВУ представляє собою ве групу; де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
В" представляє собою С1-Сз-алкільну- або циклопропільну- групу;
АВ представляє собою атом водню або Сі-Св-алкільну- або Сз-Св-циклоалкільну- групу, де зазначена Сі-Св-алкільна- або Сз-С6-циклоалкільна- група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атома галогену; або
В'ї КВ разом із молекулярним фрагментом, до якого вони приєднані означають від 4- до 6- членне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену, групи Сі-Сз-алкілу-, галоген-С1-Сз-алкілу- або С-
Сз-алкокси-;
ВЗ представляє собою групу, вибрану із: метилу-, гідрокси-С1-Сг-алкілу-, -М(В'9)8О, -С1-С2- алкіл-М(А"9)ВО;
В"? представляє собою атом водню або метильну- групу;
Зо і
О представляє собою СН; або їх таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (І)
З
В
4
В
НО Ми
М - Мо 2 М в' й 5
В
(І) де:
В' представляє собою
Н в о в де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
В2 представляє собою за Й в
ЩІ
Я-О в'є де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
ВЗ представляє собою атом водню;
В" представляє собою атом водню;
В? представляє собою атом водню; доза представляє собою групу, вибрану із: Сі-Сг2-алкокси-, галоген-Сі-С2-алкокси-;
АРе представляє собою групу, вибрану із: -Б(-ОМ(Н)Н8, -С(-О)МА8АУ, -«ЩАС(-О)ОВ8, ВА 5(-0)2-;
ВУ представляє собою ве групу; де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
В" представляє собою С1-Сз-алкільну- або циклопропільну- групу;
АВ представляє собою атом водню або С.і-Св-алкільну- або Сз-Св-циклоалкільну- групу, де зазначена Сі-Св-алкільна- або Сз-С6-циклоалкільна- група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атома галогену; або
В'ї КВ разом із молекулярним фрагментом, до якого вони приєднані означають від 4- до 6- членне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену, групи Сі-Сз-алкілу-, галоген-С1-Сз-алкілу- або С-
Сз-алкокси-;
В" представляє собою групу, вибрану із: метилу-, гідрокси-метилу-, -МН»; і
О представляє собою СН;
Ко) або їх таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
З
В
4
В
НО Ми
М - Мо 2 М в' й 5
В
(І) де:
В' представляє собою
Н в о в де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
В2 представляє собою за Й в
ЩІ
Я-О в'є де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
ВЗ представляє собою атом водню;
В" представляє собою атом водню;
В? представляє собою атом водню;
Ва представляє собою групу, вибрану із: Сі-С4-алкокси-, галоген-С1-Са-алкокси-, С1-С4- алкілу;
ВРь представляє собою групу, вибрану із: -Б(-ОМ(Н)Не, -С(-О)МА8ВА;
ВУ представляє собою ве групу; де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; де зазначена група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену або метильної- групи;
В" представляє собою Сі-Сз-алкільну- групу;
ВЗ представляє собою атом водню або С1-Сз-алкільну- групу; де зазначена С1-Сз-алкільна- група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атома галогену; або
В'ї Е8 разом із молекулярним фрагментом, до якого вони приєднані означають від 4- до 6- членне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену;
В? представляє собою групу, вибрану із: Сі-Сз-алкілу-, гідрокси-С1-Сз-алкілу-, -МЖ(В')В"о, -С4-
Сг-алкіл-МЖ(В'9)Ао;
В'Є представляє собою атом водню або метильну- групу; і
О представляє собою СН або М; або їх таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (І)
З
В
4
В
Но Му
М - Мо ве М в'
В
(І) де:
В' представляє собою
Н
6 о в 5 де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
В2 представляє собою за Й в
ЩІ
Я--О в'є де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
ВЗ представляє собою атом водню;
В" представляє собою атом водню;
В? представляє собою атом водню;
Ва представляє собою групу, вибрану із: Сі-С4-алкокси-, галоген-С1-Са-алкокси-, С1-С4- алкілу;
А представляє собою -М(В7)С(-О)ОН групу;
ВУ представляє собою ве групу; де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; де зазначена група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену або метильної- групи;
В'ї Е8 разом із молекулярним фрагментом, до якого вони приєднані означають від 4- до 6- членне гетероциклічне кільце;
В? представляє собою групу, вибрану із: метилу-, гідрокси-С1-Сг2-алкілу-, -МНег, -М(В'2)В"о, -
С1-Со-алкіл-М(В'9)Ао;
В"? представляє собою атом водню або метильну- групу; і
О представляє собою СН або М; або їх таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (І)
З
В
4
В
Но М
М М. ве М в' 5
В
(І)
Зо де:
В' представляє собою
Н
6 (в) в де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
В2 представляє собою за Й в
ЩІ
Я-О дбе де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
ВЗ представляє собою атом водню;
В" представляє собою атом водню;
В? представляє собою атом водню;
Вта представляє собою групу, вибрану із: Сі-С4-алкокси-, галоген-С1-С4-алкокси-, С1-б4- алкілу;
А представляє собою К/"-5(-0)2- групу;
ВУ представляє собою ве групу; де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; де зазначена група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену або метильної- групи;
В" представляє собою Сі-Сз-алкільну- групу;
АВ представляє собою атом водню або Сі-Св-алкільну- або Сз-Св-циклоалкільну- групу, де зазначена Сі-Св-алкільна- або Сз-С6-циклоалкільна- група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атома галогену;
ВЗ представляє собою групу, вибрану із: метилу-, гідрокси-С1-Сг-алкілу-, -МН», -М(В'2)В'о, -
С1-Сг-алкіл-Ж(В'2)В8о;
В"? представляє собою атом водню або метильну- групу; і
О представляє собою СН або М; або їх таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (І)
З
В
4
В
Но Му
М - Мо ве М в' 5
В
(І)
Зо де:
В' представляє собою
Н
6 (в) в де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
В2 представляє собою за Й в
ЩІ
Я--О в'є де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
ВЗ представляє собою атом водню;
В" представляє собою атом водню;
В? представляє собою атом водню;
Д»г представляє собою групу, вибрану із: Сі-Сг-алкокси-, галоген-С1-С2-алкокси-;
ВРь представляє собою групу, вибрану із: -Б(-ОМ(Н)Н8, -С(-О)МА8АУ, -«ЩАС(-О)ОВ8, ВА 5(-0)2-;
ВУ представляє собою ве групу; де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
В" представляє собою Сі-Сз-алкільну- групу;
ВЗ представляє собою атом водню або С1-Сз-алкільну- групу, де зазначена С1-Сз-алкільна- група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атома галогену; або
В'ї Е8 разом із молекулярним фрагментом, до якого вони приєднані означають від 4- до 6- членне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, однаково або по різному, за допомогою атома галогену;
ВЗ представляє собою групу, вибрану із: метилу-, гідрокси-С1-Сг-алкілу-, -М(В'9)8О, -С1-С2- алкіл-М(А' АТО;
В'Є представляє собою атом водню або метильну- групу; і
О представляє собою СН або М; або їх таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (І)
З
В
4
В
Но Ме ра я 2 М 1
В 5 А
В
(І)
Зо де:
В' представляє собою групу, вибрану із:
Н Н х М но сн З х м но - ОН й йо
Е Е
Н х МН Щі, Н ? о 7
Е " де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
В2 представляє собою за Й в
ТКх
Ж-О в'є де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
ВЗ представляє собою атом водню;
В" представляє собою атом водню;
В? представляє собою атом водню; дег представляє собою групу, вибрану із: метокси-, етокси-, ЕзС-СНе2-О-;
А представляє собою групу, вибрану із:
Нзб-5(0)2-, НаМм-С(О)-, (СНз)2М-С(О)-, (в) ге ді Ї. ц Ї.
М ж ж Ж Ж
М М М М
(в)
Е он
Ї
МН в щи: де" означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; і
О представляє собою СН; або їх таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш.
В іншому переважному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (І)
З
В
4
В
Но Аз
М - Мо ж ве М в' в? (І) де:
В' представляє собою групу, вибрану із:
Зо н н х МН сн, х м но - ОН й й
Е Е
Н х М Н «МН, в) .
Е " де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
В? представляє собою групу, вибрану із:
Н 679 Н.С. о Езс сло
З о-5-- ОН о-5- СН 0о-5--сН ї З ї З Ї З (в) (в) (в) з з з (в) 0 нс : нс Езб сло о м з й
ІФ) МН, сн, (в) Мн, х Й т) (в) й (в) - шо не р н.с іх 3 р
З
(в) М
ОМ св ом З Що,
Н
Е жк о є) рі, в НТ Нес
Е
М
(в) М І трак (8, м (в); Е
Е Е
Аоо Аоо
Е Е
Е Е
ШИ шк
Е Он. де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули;
ВЗ представляє собою атом водню;
В" представляє собою атом водню; і
В? представляє собою атом водню; або їх таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш.
Слід розуміти, що даний винахід відноситься до будь-якої суб-комбінації в межах будь-якого варіанта здійснення відповідно до даного винаходу сполук загальної формули (І), вище.
Ще більш особливо, даний винахід охоплює сполуки загальної формули (І), які описані в розділі прикладів в даному описі, нижче.
Згідно з іншим аспектом, даний винахід охоплює способи одержання сполук відповідно до даного винаходу, зазначені способи включають стадії, як описано в експериментальному розділі в даному документі.
У переважному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до способу одержання сполук загальної формули (І), вище, де спосіб одержання проміжної сполуки загальної формули (5):
З
В
4 мі В - нам М. 2
М- в' 5
В
(5) де К", ВЗ, ВУ, і Е? мають значення, визначені для сполук загальної формули (І), вище, піддають реакції із сполукою арилу загальної формули (5а):
В82г-У (за) де В? має значення, як визначено для сполук загальної формули (І), вище, і У представляє собою відхідну групу, наприклад атом галогену або групу трифторметилсульфонілокси або нонафторбутилсульфонілокси, наприклад, таким чином забезпечуючи сполуку загальної формули (1):
в
В
Н ше їх що, х -М - 1
В М В в? (І) де В", В, ВУ, ВУ, і 2? мають значення, визначені для сполук загальної формули (І), вище.
В іншому переважному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу одержання сполук загальної формули (І), вище, де спосіб одержання проміжної сполуки загальної формули (5): тож Н
А я 5 / 6
НОМ М в о в (5) де Е?, Не, і Е? мають значення, визначені для сполук загальної формули (І), вище, піддають реакції із сполукою арилу загальної формули (5а):
ВУ
(за) де В? має значення, як визначено для сполук загальної формули (І), вище, і У представляє собою відхідну групу, таку як атом галогену або групу трифторметилсульфонілокси або нонафторбутилсульфонілокси, наприклад, таким чином забезпечуючи сполуку загальної формули (Іа): щ Н 9 н А ;/М 5 у;
МОм В о в о7 в (а) де К2, В», Не, і Е? мають значення, визначені для сполук загальної формули (І), вище; і необов'язково: де сполуку формули (І): в 4
В
Но М
М-Х 27 -М 2 1
В М В в? (І) де К'", Ве, ВЗ, ВУ, і КЕ? мають значення, визначені для сполук загальної формули (І), вище, відділяють від сполуки формули (ІБ): поттюК Н 9 нм - ще 5 6
М М А в) А / ве (ІБ)
де К2, В», Не, і Е? мають значення, визначені для сполук загальної формули (І), вище.
В іншому переважному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до способу одержання сполуки загальної формули (І), вище, де спосіб одержання проміжної сполуки загальної формули (7):
З в 4
А
Но жу х-ж / ді: м- - д'ї 5 А (7) де Б, ВЗ, ВУ, і Е? мають значення, визначені для сполук загальної формули (І), вище, і Ба представляє собою фенільну групу, до якої-МН»г замісник приєднаний в пара положенні, і піддають реакції із сполукою загальної формули (7а):
В'-Х (7а) де В"-Х представляє собою х не о в де КК? і БУ мають значення, визначені для сполук загальної формули (І), вище, і Х представляє собою придатну функціональну групу (наприклад, -ОН, -О-С:-Св-алкільну групу, або атом галогену), через яку Б'Є сполуки В"-Х (7а) можна сполучати за допомогою реакції сполучення, такої як реакція сполучення амідів, наприклад, на зв'язку -МН» замісника і фенільної групи В'2 сполуки (7), таким чином забезпечуючи сполуку загальної формули (1):
З
В
4
В
Н Ми
М Моя а М в'
В во (І) де В", В, ВУ, ВУ, і 2? мають значення, визначені для сполук загальної формули (І), вище.
В іншому переважному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до способу одержання сполуки загальної формули (І), вище, де спосіб одержання проміжної сполуки загальної формули (7):
З в 4
А
Нор
М-х / в? м- -д д'ї д? (7) де К-, ВЗ, ВУ, ї Е» мають значення, визначені для сполук загальної формули (І), вище, і К'яа представляє собою фенільну групу, до якої-МН»г замісник приєднаний в пара положенні,
Зо і піддають реакції із сполукою загальної формули (7а): вх (7а) де В"2-Х представляє собою х не о в де КК? і БУ мають значення, визначені для сполук загальної формули (І), вище, і Х представляє собою придатну функціональну групу (наприклад -ОН), через яку В"? сполуки В"2-
Х (та) можна сполучати, за допомогою реакції сполучення, наприклад, за допомогою реакції сполучення амідів, з використанням реагенту сполучення, наприклад, НАТИ, і основи, такої як, наприклад дигідрат натрію в інертному розчиннику, такому як, наприклад ТГФ, ДМФА, ОСМ,
ММР або їх суміші, на зв'язку -МН» замісника до фенільної групи Кг сполуки (7), таким чином забезпечуючи сполуку загальної формули (1):
З
В
4
В
Н Ми
М М. 54 М в' в 5
В
(І) де В", В, ВУ, ВУ, і 2? мають значення, визначені для сполук загальної формули (І), вище.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до способу одержання сполуки загальної формули (І), вище, де спосіб одержання проміжної сполуки загальної формули (7): ві 4
А
Нор х- / в? м- -д д'ї д? (7) де НК-, ВУ, ВУ, ії Е» мають значення, визначені для сполук загальної формули (І), вище, і К'а представляє собою фенільну групу, до якої -МН»г замісник приєднаний в пара положенні, і піддають реакції із сполукою загальної формули (7а):
В'-Х (7а) де В"2-Х представляє собою х в о в де КК? і БУ мають значення, визначені для сполук загальної формули (І), вище, і Х представляють собою придатну функціональну групу (наприклад, -ОН, -0О-С1-Св-алкільну групу, або атом галогену), через яку К"» сполуки К"2-Х (7а) можна сполучати, за допомогою реакції сполучення, такої як реакція сполучення амідів наприклад, на зв'язку -МНег замісника до фенільної групи Кг сполуки (7), таким чином забезпечуючи сполуку загальної формули (Іа): щ Н 9 н.А й 5 / в
М М в о в о7 в
(а) де К2, В», Не, і Е? мають значення, визначені для сполук загальної формули (І), вище; і необов'язково: де сполуку формули (І):
З
В
4
В
Но М / - Мо в? М в'
В
5 (І) де К'", Ве, ВЗ, ВУ, і КЕ? мають значення, визначені для сполук загальної формули (І), вище, відділяють від сполуки формули (ІБ): -- Н й
М-- у, М В ни ,- ще / 5 6
М М А в) А / 2 в (ІБ) де К2, ІВ», Не, і В? мають значення, визначені для сполук загальної формули (І), вище.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до способу одержання сполуки загальної формули (І), вище, де спосіб одержання проміжної сполуки загальної формули (4): ві 4 в
НО ин - / в? у в? (4) де К-, ВУ, ВУ, і Е? мають значення, як визначено для сполуки загальної формули (І), вище, і
М представляє собою відхідну групу, таку як атом галогену або групу трифторметилсульфонілокси або нонафторбутилсульфонілокси, наприклад, і піддають реакції із сполукою загальної формули: 8-2 де В" має значення, як визначено для сполук загальної формули (І), вище, і 7 представляє собою придатну функціональну групу, таку як, наприклад борна кислота або складний ефір борної кислоти, таким чином забезпечуючи сполуку загальної формули (1):
З
В
4
В
Н Ми
М М. з М в' в 5
В
(І) де В", В, ВУ, ВУ, і 2? мають значення, визначені для сполук загальної формули (І), вище.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до способу одержання сполуки загальної формули (І), вище, де спосіб одержання проміжної сполуки загальної формули (4):
Зб в в
НО ин к- / М до (4) де В-, ВУ, ВУ, і Е? мають значення, як визначено для сполуки загальної формули (І), вище, і
У представляє собою відхідну групу, таку як атом галогену або групу трифторметилсульфонілокси або нонафторбутилсульфонілокси, наприклад, і піддають реакції із сполукою загальної формули: 8-2 де В! представляє собою
Н о в де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули, Ко ї Е? мають значення, як визначено для сполук загальної формули (І), вище, і 2 представляє собою придатну функціональну групу, таку як наприклад борна кислота або складний ефір борної кислоти, таким чином забезпечуючи сполуку загальної формули (Іа):
ЩЕ Н
9 не Й 5 / 6
М М А в) А о7 в (а) де К2, В», Не, і Е? мають значення, визначені для сполук загальної формули (І), вище; і необов'язково: де сполуку формули (І):
З
В
4
В
Н ше х що, х -М - 1
В М В в? (І) де В", В, ВУ, ВУ, і 2? мають значення, визначені для сполук загальної формули (І), вище, відділяють від сполуки формули (ІБ): п-ФКЄ Н 9
М-- у, М В
М нн, Б в
М М А в) А / 2 в (ІБ) де В, ІВ», Не, і Е? мають значення, визначені для сполук загальної формули (І), вище.
Для цілей з'ясування: сполука формули (Іа) щ Н 9 н.е й 5 / в
М М в о в о7 в (а) представляє собою суміш сполуки формули (ІБ) -- Н й
М-- у, М В ни ,- те 5 6
М М А в) А / 2 в (ІБ) і сполуки формули (Іс) пооОЮ6Т: Н 9 но ши У х ще 5 6
М М А о А / 2 в (Іс) у будь-яких співвідношеннях.
Як правило, сполука формули (Іа) є рацемічною сумішшю, що означає, що вона містить рівні кількості сполуки формули (ІБ) і сполуки формули (Іс). Тим не менш, не повинно бути обмеження у вигляді рацемічної суміші, але можуть бути будь-якій пропорції.
Те ж саме відноситься і до інших сполук, що містять фрагмент: в? / | 6 о в ; де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули, і КЄ і 2? мають значення, визначені для сполук загальної формули (І), вище.
Відповідно до ще одного аспекту, даний винахід охоплює проміжні сполуки, які є корисні при одержанні сполук відповідно до даного винаходу загальної формули (І), в особливості в описаному тут способі. Зокрема, даний винахід охоплює сполуки загальної формули (5):
З і 4 м- А ш- нам М. 2
М в' 5 ві (5) де К", ВЗ, ВУ, і Е? мають значення, визначені для сполук загальної формули (І), вище, або їх стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш.
Відповідно до ще одного аспекту, даний винахід охоплює спосіб використання проміжних сполук: (а) загальної формули (5):
З і 4 м- и шо
Нам М. 2
М в' ві (5) де В", ВУ, В", і Е? мають значення, визначені для сполук загальної формули (І), вище, або 5 (р) загальної формули (7): в? 4
А
Нор х- в! м - д'ї д? (7) де НК-, ВУ, ВУ, ії Е» мають значення, визначені для сполук загальної формули (І), вище, і БК представляє собою фенільну групу, до якої -МН»г замісник приєднаний в пара положенні, або (с) загальної формули (4): в 4 в
Но жи х- / в? пшесья до (4) де В, ВУ, ВУ, ії Е? мають значення, визначені для сполук загальної формули (І), вище, і У представляє собою відхідну групу, таку як атом галогену або група трифторметилсульфонілокси або нонафторбутилсульфонілокси, наприклад, для одержання сполук загальної формули (1).
Як відомо спеціалісту в даній області техніки, способи, описані вище, можуть включати додаткові стадії, такі як, наприклад, введення захисної групи і розщеплення захисної групи. В особливості, якщо ЕК" або Е? містить НМ -групу або НО-групу, ці групи зазвичай будуть захищені підходящими захисними групами Ро' і Рог, як описано тут, до відповідних реакцій сполучення.
Захисна група буде видалена після реакції сполучення.
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИЙ РОЗДІЛ
У наступній таблиці перераховані скорочення, що використовуються в цьому пункті, і в розділі Прикладів. Форми ЯМР піків визначаються по мірі того, як вони з'являються в спектрах, можливі ефекти вищого порядку не були розглянуті.
ВІМАР 2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил трет-бутилоксикарбоніл
Вгей-Рпо5 2-(дициклогексилфосфіно)-3,6-диметокси-2'-4/-6-три-і-пропіл-1,1'-біфеніл
Я 11111111 Їдуллет///////111111111111111111111111111111111111111 ай 11111117 дуплет дуплетів
Продовження 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен екв еквівалент
М-((диметиламіно)(ЗН-(1,2,3)Ігриазоло|4,5-б|піридин-3-ілокси)метилені-М- метилметанаміній гексафторфосфат
ССО пінні іній ній
М.д. дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(І) біс-(дибензиліденацетон)паладій(0) комплекс тріс-(дибензиліденацетон)дипаладій(0) хлороформ комплекс дихлорі1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцені|паладій(ІЇ) адукт дихлорі(1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладій(Ії) -дихлорметан хлор(2-(біциклогексилфосфіно)-3,6-диметокси-2'-4-6'-три-ізо-пропіл-1,1"- рге-саї біфеніл|(2-(2-аміноетил)феніл|паладій(ІІ) хлор(2-ди-трет-бутилфосфіно-2",2",6'-три-ізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2- рге-саї аміноетил)феніл|і паладійц(і), адукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2',4",6'-три-ізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2- саї аміноетил)фенілі паладій(Ії) - метил-трет-бутиловий ефір 41111111 дквартвет7////////111111111111111111111111111111111111
М-((1Н-бензотриазол-1-ілокси)(диметиламіно)метилен|-М-метилметанаміній тетрафторборат
Схеми і методики, описані нижче, ілюструють загальні синтетичні маршрути до сполук загальної формули (І) відповідно до даного винаходу і не призначені для обмеження.
Спеціалісту в даній області техніки очевидно, що порядок перетворень, які наведені в схемах може бути модифікований різними шляхами. Порядок перетворень, приклади яких наведені в схемах, таким чином, не призначені для обмеження. Крім того, взаємоперетворенням будь- якого із замісників, зокрема, В' або В, може бути досягнуто перед і/або після наведених як приклади перетворень. Ці модифікації можуть бути, наприклад, введенням захисних груп, розщепленням захисних груп, зниженням або окисленням функціональних груп, галогенуванням, металуванням, заміщенням або іншими реакціями, відомими спеціалісту в даній області техніки. Ці перетворення включають ті, які вводять функціональність, яка дозволяє подальше взаємне перетворення замісників. Відповідні захисні групи і їх введення і розщеплення добре відомі спеціалісту у цій області техніки (див. наприклад Т.УУ. Сгеепе і
Р.С.М. М/цїв іп Ргоїесіїме дгоирз іп Огдапіс бупіпевів, З'Я еайіоп, УМіеу 1999). Конкретні приклади описані в наступних пунктах.
Перша схема реакції викладена нижче:
Синтез сполук загальної формули (І) відповідно до даного винаходу
Схема 1 в! ві в
Нм в" о. М. в' М в" 2 ее З щу с
Що --хя В ще пе -к н- ч 9) 5 М У М ми в? в? в? (1) (2) (3) 1а.
Н'а-2 Ін (За) 8-7 в ві в3
М в" М в" М в' - з щу Н - ее нм-мХ нл-«К М-
ПО діа Од вому в 5 в? в (6) 0) (4)
У
В2-У (за) 8-27 ві вВ'в-Х в" в'
Но Ас в" (та) М- ще -- | ---- Но Мі З в М ' діХ М- 2 -М 1 в? (та) вом в (7) в (І) в В8-У 4
Ма и А нА-мх оо, в? (5)
В схемі 1:
В' представляє собою одне з:
Н Н о в о в або ;
В представляє собою фенільну групу, до якої -МНо замісник або захищена аміно група (захист за допомогою Ро: як визначено вище, наприклад за допомогою Вос групи) приєднаний в пара положенні;
В"» представляє собою одне з: в в // в МУ в (в) в (в) в або ; де " означає точку приєднання зазначених груп до решти молекули;
Вг, ВЗ, ВУ, Р», і К5 мають значення, визначені для сполук загальної формули (І), вище;
В? має значення, як визначено для сполук загальної формули (І), вище, де, якщо КЗ? містить фрагмент ОН або МН», В? представляє собою відповідну захищену групу (захист за допомогою
РО" або РОЗ: як визначено в даному описі), як відомо спеціалісту в даній області техніки (див, наприклад приклади Приклад 01.10 і Приклад 01.11 так само як і проміжні сполуки Іп(08.143 і
ІпО8.150);
Х представляє собою придатну функціональну групу (наприклад -ОН або -0-С1-Св-алкільна група, або атом галогену), через яку В"? групу В'-Х можна сполучати, за допомогою реакції сполучення на зв'язку замісника-МНг до фенільної групи К'я, таким чином забезпечуючи сполуку загальної формули (І);
У представляє собою овідхідну групу, таку як атом галогену або група трифторметилсульфонілокси або нонафторбутилсульфонілокси наприклад; і 2 представляє собою придатну функціональну групу через яку К' сполуки К'"-2 можна сполучати, за допомогою реакції сполучення, на атомі вуглецю, що несе У сполуки (4), наприклад, атом галогену або група трифторметилсульфонілокси або нонафторбутилсульфонілокси, наприклад, тим часом заміняючи зазначений У за допомогою зазначеного фрагменту В".
У випадку, коли В! представляє собою
Н о в
Стадія розділення може бути потрібною після стадій реакції (4) --- (|у. (5) --(|), і
Коо) (7) --5 (І),
Для того, щоб розділити бажану сполуку формули (Іс): по-ох Н 9
М-- у, М В н и у- ще / 5 6
М М А в) в / 2 в (Іс) від відповідного антиподу формули (ІБ):
поттюК Н
Оу ни ще / 5 6
М М А в) А / ве (ІБ).
Оптичні ізомери можуть бути одержані за допомогою розщеплення рацемічних сумішей відповідно до стандартних способів, наприклад, за допомогою утворення діастереоіїзомерних солей з використанням оптично активної кислоти або основи або утворення ковалентних діастереомерів. Суміші діастереоїзомерів можуть бути розділені на їх індивідуальні діастереомери на основі їх фізичних і або хімічних відмінностей способами, відомими в даній області техніки, наприклад, за допомогою хроматографії або фракційної кристалізації. Оптично активні ізомери потім звільняють від розділених діастереомерних солей або від ковалентних діастереомерів. Інший спосіб розділення оптичних ізомерів включає використання хіральної хроматографії (наприклад, хіральних колонок ВЕРХ), з або без звичайної дериватизації, оптимально підібраної щоб максимально збільшити розділення енантіомерів. Підходящі хіральні колонки ВЕРХ наприклад представляють собою СПВігасе! ОО і СпігасеІ 0), серед багатьох інших, і вибираються звичайним чином. Ферментні розділення, з або без дериватизації, також можуть бути використані. Оптично активні сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути також одержані шляхом хірального синтезу з використанням оптично активних вихідних речовин або хіральних допоміжних речовин, як описано в літературі (наприклад Лапо, ХУ; Спеп, СА; Ги, К; Юапіему5Ка, І; Оеє ГІ еоп, у); Копо, К; Еотау, С; гії, В; Недаеє,
Га; МоїйпеКу, ТО; Стаід, СА; М/вїгеої, УМ; Апаегзеп, К; Маггабраді, МА: У. Мед. Спет. 2007, 50, 3870).
Сполуки загальної формули (І), можуть бути синтезовані відповідно до методик, зображених в схемі 1.
Багато арилгалогенідів формули Б2-У можуть бути одержані комерційним шляхом. Реагенти загальної структури В/2-7 і 2-7 можуть наприклад представляти собою арилборні кислоти або складні арилборні ефіри. Багато таких реагентів загальних структур К'8-2 і К/-7 є також комерційно доступні. Реагенти загальної структури К'а-7 і К!-7 можуть бути одержані з арил галогенідів |див наприклад К.Г. Віїїпо5іІау, Т.Е. Вагає, 5. Виспмад, Апдем/. Спет. 2007, 119, 5455 або Т.сгаєепіпод, Маспгіспіеп ах аег Спетіеє, дап 2009, 57, 34).
Спеціалісту в даній області техніки буде зрозуміло, що існує безліч прецедентних методів
Зо для синтезу придатних 3,4,6-заміщених 5-галоген-піридин-2-іламінів загальної формули (1); деякі 3,4,6-заміщені 5-галоген-піридин-2-іламіни можуть бути одержані комерційним шляхом.
Відповідним чином проміжну сполуку заміщеного 5-галоген-піридин-2-іламіну загальної формули (1) перетворюють на відповідну проміжну сполуку загальної формули (2) за допомогою реакції з підходящим оксикарбонілізотіоціанатом, таким як, наприклад етоксикарбонілізотіоціанат при температурах в діапазоні від кімнатної температури до температури кипіння розчинника, переважно, при кімнатній температурі Ідив., наприклад, М.
МейцекКомеп, В. РаПтапп, 5. спін, зупіпевзів 2003, 1643-1652.
Проміжні сполуки загальної формули (2) можуть бути перетворені на проміжні сполуки 6- галогено- (1,2,АЗгриазоло|1,5-а|Іпіридин-2-іламіну загальної формули (3) за допомогою реакції з підходящим реагентом, наприклад гідроксиламін гідрохлоридом, в присутності придатної основи, такої як, наприклад ОІРЕА в підходящій системі розчинника, наприклад, метанолу, етанолу, 1-пропанолу, 2-пропанолу або суміші цих розчинників при підвищених температурах, наприклад 60 "С. |див. наприклад М. МейекКомеп, В. РаПтапп, 5. Зсптій, Зупіпевзі5 2003, 1643- 16521.
Проміжні сполуки загальної формули (3) можуть бути перетворені на проміжні сполуки загальної формули (4) за допомогою реакції з підходящою сполукою арилу Б2-є, переважно арил бромідів, або арил йодидів або наприклад арил трифторметилсульфонатів або арил нонафторбутилсульфонатів в присутності придатної основи, такої як, наприклад, МасСіВи або цезій карбонат або фосфат каляю, і придатна система каталізатор/ліганд, така як, наприклад
Раз(ава)з/рац-ВІМАР, Рагабаз/хХ-Рпо5, РагабазяВи-хХ-Рпоз5, Рагавраз/Втен-РНов5, Ра-х-Рпоз-рге- саух-Рпо5, Ра-ІВи-х-Рпо5-рге-сайВи-Х-Рпов5, Ра-Вген-РПпоз-рге-са/Вгей-Рпо5 в придатному розчиннику, такому як ТГФ, толуол, ксилол, ОМЕ, або ММР, або сумішах таких розчинників при температурах, які знаходяться в діапазоні від кімнатної температури до 200 "С. Спеціалісту в даній області техніки буде зрозуміло, що відповідний вибір умов реакції, таких як температура, вибір розчинника і системи каталізатора є критичним для переважного дериватизації в аміно групі проміжних речовин загальної формули (3).
Проміжні сполуки загальної формули (4) можуть бути перетворені на проміжні сполуки загальної формули (І) за допомогою реакції з підходящим реагентом В'-7, таким як, наприклад похідне боронової кислоти, в присутності придатної каталітичної системи, як наприклад
РаЯ(ОАс)»: і Р(оТої)з, або Расіх(РРНз)2 і РРиз і придатної основи такої як, наприклад, водний карбонат калію, в підходящому розчиннику, як наприклад ТГФ, ОМЕ, етанол або 1-пропанол або суміші цих розчинників при температурах в діапазоні від кімнатної температури до 200 70, переважно при температурі кипіння використовуваного розчинника.
В альтернативному маршруті для синтезу сполук загальної формули (І), проміжні сполуки загальної формули (3) можуть бути піддані взаємодії з підходящим реагентом К'-7, як наприклад похідним боронової кислоти в присутності придатної каталітичної системи, як наприклад Ра(ОАс)» і Р(оТої)з, або РаСІіІХ(РРАз)2 ії РРИз і підходящої основи, як наприклад водного карбонату калію в підходящому розчиннику, як наприклад ТГФ, ОМЕ, етанол або 1- пропанол або сумішей цих розчинників при температурі в діапазоні від кімнатної температури до 200 "С, переважно при температурі кипіння використовуваного розчинника з одержанням проміжних сполук загальної формули (5).
Проміжні сполуки загальної формули (5) можуть бути перетворені на проміжні сполуки загальної формули (І) за допомогою реакції з підходящою сполукою арилу К2-Х, переважно арил бромідів, або арил йодидів або наприклад арил трифторметилсульфонатів або арил нонафторбутилсульфонатів в присутності придатної основи, такої як, наприклад, МасСіВи або цезій карбонат або фосфат каляю, і придатна система каталізатор/ліганд, така як, наприклад
Раз(ава)з/гас-ВІМАР, Рагабаз/хХ-Рпо5, РагавбазлВи-Х-Рпоз5, Рагараз/Втен-РНов5, Ра-х-Рпоз-рге- саух-Рпо5, Ра-ІВи-х-Рпо5-рге-сайВи-Х-Рпов5, Ра-Вген-РПпоз-рге-са/Вгей-Рпо5 в придатному розчиннику, такому як ТГФ, толуол, ксилол, ОМЕ, або ММР, або сумішах таких розчинників при температурах, які знаходяться в діапазоні від кімнатної температури до 200 "с.
Крім того, як показано на схемі 1, інший альтернативний маршрут для синтезу сполук загальної формули (І) є: проміжні сполуки загальної формули (3) можуть бути перетворені на
Зо проміжні сполуки загальної формули (б) шляхом реакції сполучення з реагентом К'а-7 як описано вище для синтезу проміжної сполуки загальної формули (5), таким чином, виконуючи заміщення зазначеного У проміжних сполук загальної формули (3) за допомогою фрагмента
Ва.
Проміжні сполуки загальної формули (б) потім можуть бути перетворені на проміжні сполуки загальної формули (7) шляхом реакції сполучення з реагентом К2-ї як описано вище для синтезу проміжних сполук загальної формули (4), таким чином утворюючи зв'язок між МН і зазначеним фрагментом КЗ.
Проміжні сполуки загальної формули (7) потім можуть бути перетворені на проміжні сполуки загальної формули (І) за допомогою однієї або більше додаткової реакції перетворень. Вони можуть являти собою модифікації, такі як розщеплення захисних груп, відновлення або окислення функціональних груп, галогенування, металування, заміщення або інших реакцій, відомих спеціалісту в даній області техніки, наприклад, утворення амідного зв'язку, таким чином перетворюючи КК": на зазначений фрагмент КК".
Крім того, як показано на схемі 1, інший альтернативний маршрут для синтезу сполук загальної формули (І) є: проміжні сполуки загальної формули (3) можуть бути перетворені на проміжні сполуки загальної формули (б) шляхом реакції сполучення з реагентом К'а-7 як описано вище для синтезу проміжної сполуки загальної формули (5), таким чином, виконуючи заміщення зазначеного У проміжних сполук загальної формули (3) за допомогою фрагмента ва.
Проміжні сполуки загальної формули (6) потім можуть бути перетворені на проміжні сполуки загальної формули (5) за допомогою однієї або більше додаткової реакції перетворень. Вони можуть являти собою модифікації, такі як розщеплення захисних груп, відновлення або окислення функціональних груп, галогенування, металування, заміщення або інших реакцій, відомих спеціалісту в даній області техніки, наприклад, утворення амідного зв'язку, таким чином перетворюючи ЕК": на зазначений фрагмент ЕК".
Проміжні сполуки загальної формули (5) потім можуть бути перетворені на проміжні сполуки загальної формули (І) шляхом реакції сполучення з реагентом К2-Ж як описано вище для синтезу проміжних сполук загальної формули (4), таким чином утворюючи зв'язок між МН і зазначеним фрагментом КЗ. бо Кожна із схем 2-3, нижче, ілюструє конкретні перетворення для синтезу деяких вибраних сполук відповідно до загальної формули (1).
Схема 2: Синтез сполук загальної формули (11) ві си 4 в'
Маши жи Мати Хе
Ше -- ж НА
У
3) во в й в (в) р ото осн по сн ві 4
М в
Н с т М в) я З - с)
В
В? ото ноосн,
Сн, в в ц д' 1 -е но Ак щи в'-х М- з
ЩІ -МЖЩ и а) щі в М в?
В? (1) МН (10) МН лк (в)
В?
Схема 2: Синтез сполук загальної формули (11), де К-, ВУ, В", В» і ВУ мають значення, визначені для сполук загальної формули (І), вище. М представляють собою відхідну групу, наприклад галоген.
АВ? представляє собою групу, вибрану із: С1-Сз-алкілу-, гідрокси-С1-Сз-алкілу-, -МЖ(Н)НА8, -Щ(АЛА8З, М(НХАЗ)-С1-Сз-алкілу-, М(А"7Х(НЗ)-С1-Сз-алкілу-, Рі!-0О-С1-Сз-алкілу-, -МЩ(РИаг)АВ,
М(РОаг2)(В8)-С1-Сз-алкілу-. а) реакція сполучення, як описано в даному описі для синтезу проміжних сполук загальної формули (6);
БЮ) реакція сполучення, як описано в даному описі для синтезу проміжних сполук загальної формули (7); с) видалення Вос-захисної групи, використовуючи умови, відомі спеціалісту в даній області техніки (див. наприклад Т.М. Сгеепе і Р.с.М. Умцї5 іп Ргоїесіїме дгоимре5 іп Огдапіс Зупіпевів, 39 еайіоп, УМіеу 1999); а) умови для утворення амідного зв'язку, наприклад використання реагентів сполучення, таких як, наприклад НАТИ або ТВТИ і основи, такої як, наприклад карбонат калію, бікарбонат натрію або ОІРЕА в інертному розчиннику, такому як наприклад ТГФ, ДМФА, ОСМ, ММР або сумішей. Необов'язково, видалення захисної групи, включеної до стадії 4), якщо К? представляє собою РО!-О-С1-Сз-алкіл-, -Щ(Раг)А8, або М(РО2)(Н8)-С1-Сз-алкіл- (див. наприклад ТЛ. Сгеепе і
Р.С.М. М/піїв іп Ргоїесіїме дгоирз іп Огдапіс бупіпевів, З'Я вайіоп, УМіїєу 1999).
Переважно, на стадії а) хіральна сполука формули 7а:
В'-Х (7а) в якій В'Є представляє собою в? св де 7 означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; В?
представляє собою групу, вибрану із:
С1-Сз-алкілу-, гідрокси-С1-Сз-алкілу-, -М(Н)ВВ; -МЩ(А7АВ, М(НХ(А8)-С1-Сз-алкілу-, МЩ(А7)(В8)-С-
Сз-алкілу-, РЕ!-О-С-Сз-алкілу-, -(РО2)АВ8, Щ(РОИ2)(88)-С1-Сз-алкілу-; і
Ве, В ї ЕЗ мають значення, визначені для сполук загальної формули (І), вище, і
Х представляє собою придатну функціональну групу (наприклад -ОН або -0О-С:-Св-алкільну групу, або атом галогену), через яку В'Є групу В'Є-Х можна сполучати, за допомогою реакції сполучення на зв'язку замісника -МНоа замісника до фенільної групи В, таким чином забезпечуючи сполуку загальної формули (І), вище, використовується для утворення амідного зв'язку.
В іншому випадку, стадія розділення може знадобитися для того, щоб відокремити бажану хіральну сполуку формули (І) від відповідного антипода.
Схема 3: Синтез сполук загальної формули (11)
З З в в 4 4
М хв М в ше - » -- ех ня-к нм щЗ д а) ? Кл й в? в? (8) Х (16) МНь о о
Н с сн з7сну ві Ге 4 4
М ху в М в -е нА- п-к-К
Ь) М он Кл й в? в? (17) МН МН в" (11) Е! у о в во во
Схема 3: Синтез сполук загальної формули (11), де
АВ? представляє собою групу, вибрану із: С1-Сз-алкілу-, гідрокси-С1-Сз-алкілу-, -МЖ(Н)НА8, -ЩА7А8, М(НХАЗ)-С1-Сз-алкілу-, М(А7(А8)-С1-Сз-алкілу-, Р(і!-О-С1-Сз-алкілу-, -МЩ(РИг)АВ,
М(Раг)(АВ)-С1-Сз-алкілу-; і
В, ВУ, ВУ, ВУ, Не, ВУ, і ЕЗ мають значення, визначені для сполук загальної формули (І), вище. а) видалення Вос-захисної групи, використовуючи умови, відомі спеціалісту в даній області техніки (див. наприклад Т.М/. Сгеепе і Р.О.М. Умиїв5 іп Ргоїєсіїме дгоирв іп Огдапіс бупіпезів, 3/9 еайіоп, УМіеу 1999);
Б) умови для утворення амідного зв'язку, наприклад використання реагентів сполучення, таких як, наприклад НАТИ або ТВТИ і основи, такої як, наприклад карбонат калію, бікарбонат натрію або ОІРЕА в інертному розчиннику, такому як наприклад ТГФ, ДМФА, ОСМ, ММР або сумішей; с) реакція сполучення, з використанням умов, як описано вище для синтезу проміжних сполук загальної формули (4). Необов'язково, видалення захисної групи, включеної до стадії с) якщо К? представляє собою РОИ!-0О-С1-Сз-алкіл-, -Щ(РО2)А?, або МЩ(РО2)(Н8)-С1-Сз-алкіл- (див. наприклад Т.М. Сгеепе і Р.О.М. Умиїв іп Ргоїесіїме дгоире5 іп Огдапіс Зупіпевів, З вайіоп, УМеу
Коо) 1999).
Переважно, стадії Б) і с) виконані з ахіральними сполуками і розділенням бажаної хіральної сполуки формули (І) з її відповідним антиподом проводиться після реакції сполучення у відповідності зі стадією с).
Сполуки і проміжні сполуки, одержані відповідно до способів за винаходом, можуть потребувати очищення. Очищення органічних сполук добре відомо спеціалісту у цій області техніки і може існувати кілька способів очищення тієї ж самої сполуки. В деяких випадках, очищення не є необхідним. В деяких випадках, сполуки можуть бути очищені шляхом кристалізації В деяких випадках, домішки можуть бути перемішувані з використанням відповідного розчинника. В деяких випадках, сполуки можуть бути очищені за допомогою хроматографії, в особливості флеш-хроматографії з використанням наприклад, пепередньо пакованих картриджів силікагелю, наприклад фірми зЗерагіїз, як Ізоїшщетб РІабп б5ійса де! (силікагель хроматографії) або ІзоїшефФ Біабєп МНО 5йїса де! (амінофаза-сіліка-гель- хроматографія) в поєднанні з підходящою системою хроматографії, такою як БРіазптазіег ІІ (Зерагііх) або системою ІзоЇега (Віоїаде) і елюентів, таких як, наприклад, градієнти гексан/етилацетат або ЮОСМ/метанол. В деяких випадках, сполуки можуть бути очищені за допомогою препаративної ВЕРХ з використанням, наприклад, автоочисника У/а(ег5, оснащеного діодним матричним детектором і/або он-лайн іонізацією електророзпиленням мас-спектрометра в поєднанні з підходящою попередньо упакованою обернено- фазовою колонкою і елюентами, наприклад, градієнтами води і ацетонітрилу, які можуть містити добавки, такі як трифтороцтова кислота, мурашина кислота або водний розчин аміаку.
Аналітична ВЕРХ-МС проводилася наступним чином:
Спосіб А: Система: ОРІ С Асдийу (УмМаїег5) із детектором РОА і Умаїег5 720 мабс- спектрометром; Колонка: Асдийу ВЕН С18 1.7мкм 2.1 х 50мм; Температура: 60 "С; Розчинник А: вода «ж 0.1 96 мурашиної кислоти; Розчинник В: ацетонітрил; Градієнт: 99 95 А - 1 Фо А (1.6 хв) - 195 А (0.4 хв); Потік: 0.8 мл/хв; Об'єм інжекції: 1.0 мкл (0.1мг-Імг/мл концентрації зразка);
Виявлення: РОА діапазону сканування 210-400 нм - виставлений і Е5БІ (т), діапазон сканування 170-800 т/2
Синтез проміжних сполук
Приклад проміжної сполуки Іп01.01
Етил (5-бромпіридин-2-іл)карбамотіоїлікарбамат
Н Н паші
І
(в, З М. я
Вг
Етоксикарбонілізотіоціанат (16.7 г) додавали до перемішуваної суміші 2-аміно-5- бромпіридину (20 г) в діоксані (200 мл). Суміш перемішували протягом 2 год. при к.т. Біла тверда речовина осаджувалася. Гексан (20 мл) додавали і білу тверду речовину збирали за допомогою фільтрації.
Вихід: 30.4 г цільової сполуки.
Коо) "Н-ЯМР (З300МГЦц, ДМСО-ав): 6 (м.д.|е 1.22 (ї, ЗН), 4.19 (д, 2Н), 8.08 (да, 1н), 8.49 (а, 1Н), 8.57 (бг. а, 1Н), 11.37-12.35 (т, 2Н).
Приклад проміжної сполуки /п01.02 б-бром(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-2-амін
Маси Ж еф
М Вг
Гідроксиламонійхлорид (39.8 г) суспендували в метанолі (200 мл) і етанолі (190 мл) і основі
Хюніга (59 мл) і додавали при к.т. Суміш нагрівали до 60 "С, Іпі01.01 (30 г) додавали по порціях, і суміш перемішували при 60 "С протягом 2 год. Розчинник видаляли у вакуумі і воду (150 мл) додавали. Тверду речовину збирали за допомогою фільтрації і промивали водою і сушили у вакуумі.
Вихід: 19.3 г цільової сполуки. "Н-ЯМР (З300МГЦц, ДМСО-ав): б (м.д.|е 6.10 (5, 2Н), 7.28 (ай, 1Н), 7.51 (ад, 1Н), 8.88 (ай, 1Нн).
Приклад проміжної сполуки І/пі01.03.
Трет-бутил |4-(2-аміно|1,2,4)гриазоло|(1,5-а|Іпіридин-б-іл)/уфеніл|карбамат -тє? Н
МАК М в, фо
НМ у сн,» нс сн,
До перемішуваної суміші Іпї0О1.02 (5.82 г) в 1-пропанолі (400 мл) додавали 2М суміші карбонату калію (41 мл), 54-Ктрет-бутоксикарбоніл)уаміно|фенілу боронової кислоти 8.6 г),
трифенілфосфіну (150 мг) і Расіх(РРз)2 (1.9 г). Суміш нагрівали до температури кипіння із зворотнім холодильником протягом 4 год., розчинник видаляли у вакуумі, воду (150 мл) додавали і суміш виділяли за допомогою етилацетату (500 мл). Органічну фазу сушили (сульфат натрію), фільтрували через целіт і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розтирали в порошок за допомогою ОЮОСМ з одержанням цільової сполуки у формі білої твердої речовини.
Вихід: 7.2 г. "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-ав): б |м.д.Де 1.37-1.55 (т, 9Н), 5.99 (в, 2Н), 7.36 (аа, 1Н), 7.48-7.55 (т, 2Н), 7.55-7.62 (т, 2Н), 7.69 (да, 1Н), 8.78 (аа, 1Н), 9.44 (5, 1Н).
Приклад проміжної сполуки І/п(01.04 6-(4-амінофеніл)(1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-2-амін
А. м
Нм М
До перемішуваної суспензії Іпі01.03 (7.05 г) в ОСМ (210 мл) додавали ТФО (66 мл). Суміш перемішували при к.т. протягом 1 год. Суміш концентрували у вакуумі. Насичену суміш карбонату калію додавали, поки значення рН не доводили до 10 і суміш виділяли три рази за допомогою ЮОСМ і метанолу (10:11). Органічну фазу сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 4.6 г цільової сполуки. "Н-ЯМР (З300МГЦц, ДМСО-ав): 6 Ім.д.е 5.26 (5, 2Н), 5.95 (5, 2Н), 6.64 (й, 2Н), 7.29-7.45 (т, ЗН), 7.64 (да, 1), 8.60-8.70 (т, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іп(01.05
ІМ-(4-(2-аміно|1,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)уфеніл|-2-(4-фторфеніл)пропанамід - Н
А. М
НМ М (6)
До перемішуваної суміші Іпі01.04 (3.80 г) в ДМФА (350 мл) додавали карбонат калію (11.6 г),
Іп09.02 (5.67 г) ії НАТИ (12.8 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год.
Воду додавали, суміш перемішували протягом 15 хвилин і суміш виділяли за допомогою етилацетату. Органічну фазу промивали за допомогою насиченої суміші хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Сиру речовину розтирали в порошок за допомогою етил ацетату з одержанням 4.07 г цільової сполуки. "Н-ЯМР (400МГЦц, ДМСО- ав): б |м.д.|е 1.39 (й, ЗН), 3.83 (д, 1Н), 5.98 (5, 2Н), 7.08-7.17 (т, 2Н), 7.32-7 44 (т, ЗН), 7.60-7.67 (т, 4Н), 7.70 (аа, 1Н), 8.79 (а, 1Н), 10.13 (5, 1Н).
Зо Приклад проміжної сполуки /п02.01
Метил 4-бром-3-метоксибензоат
Вг ;/0 не «СН. о о
До перемішуваної суміші метил 4-бром-3-гідроксибензоату (10.0 г) в ДМФА (50 мл) додавали карбонат калію (17.9 г) і йодметан (9.2 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Етил ацетат додавали і суміш промивали водою. Органічну фазу промивали за допомогою насиченої суміші хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 10 г цільової сполуки, що використовували без подальшої очистки. "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-ав): б |м.д.|е 3.82 (5, ЗН), 3.87 (5, ЗН), 7.41 (ай, 1Н), 7.47 (й, 1Н), 7.67 (а, тн).
Приклад проміжної сполуки /п02.02 4-бром-3-метоксибензойна кислота
Вг "Об ; не (в) он
До перемішуваної суміші метил 4-бром-3-метоксибензоату (11.2 г) в ТГФ (130 мл), метанол (45 мл) і воду (45 мл) додавали 1 М суміші гідроксиду літію у воді (140 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Розчинник видаляли у вакуумі. Воду додавали і 1 н. соляної кислоти додавали їх охолодженням на ван із льодом, поки значення рнН не становило 4.
Осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, промивали водою і сушили у вакуумі з одержанням 10.1 г цільової сполуки, що використовували без подальшої очистки. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-ав): б (м.д.- 3.87 (5, ЗН), 7.42 (ай, 1Н), 7.50 (4, 1Нн), 7.68 (й, 1), 13.21 (рг. 5., 1Н).
Приклад проміжної сполуки /п02.03 4-бром-3-метокси-М-(2,2,2-трифторетил)бензамід
Вг 70. ; не о пе і
Н Е Е
До перемішуваної суспензії 4-бром-З-метоксибензойної кислоти (2.0 г) в ТГФ (100 мл) додавали 2,2,2-трифторетиламін (1.26 г), НАТИи (3,87 г), і ОІРЕА (1.7 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Воду (350 мл) і насичену суміш бікарбонату натрію (350 мл) додавали. Органічну фазу відділяли і водну фазу виділяли за допомогою етилацетату.
Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі.
Хроматографія на силікагелі забезпечила 2.57 г цільової сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.д.| - 3.92 (5, ЗН), 4.11 (да, 2Н), 7.43 (ад, 1Н), 7.56 (й, 1Н), 7.712(а,1Нн), 9.19 (, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іп02.04
Азетидин-1-іл(4-бром-3-метоксифеніл)метанон
Вг -б о не (в) М
До перемішуваної суміші 4-бром-З-метоксибензойної кислоти (400 мг) в ДМФА (4.0 мл) додавали карбонат калію (720 мг), азетидин (148 мг) і ТВТИ (890 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 60 год. Воду додавали, суміш перемішували протягом 15 хвилин і розчинник видаляли у вакуумі. Воду додавали і суміш виділяли за допомогою етилацетату. Органічну фазу промивали за допомогою насиченої суміші хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі
Зо забезпечила 370 мг цільової сполуки. "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-ав): 6 (м.д.е 2.15-2.27 (т, 2Н), 3.85 (5, ЗН), 4.00 (ї, 2Н), 4.26 (і, 2Н), 7.07 (да, 1), 7.21 (а, 1Н), 7.61 (а, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іп02.05 (4-бром-3-метоксифеніл)(3-фторазетидин-1-іл)уметанон
Ві ;/0 не ши
Е
До перемішуваної суміші 4-бром-З-метоксибензойної кислоти (1.4 г) в ДМФА (15 мл) додавали карбонат калію (2.51 г), З-фторазетидин гідрохлорид (1.01 г) і НАТИ (3.69 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Воду додавали, суміш перемішували протягом 15 хвилин і розчинник видаляли у вакуумі. Воду додавали і суміш виділяли за допомогою етилацетату. Органічну фазу промивали водою, насиченою сумішшю хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі, з одержанням 1.25 г цільової сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.д.| - 3.90 (5, ЗН), 3.99-4.16 (т, 1Н), 4.31-4.65 (т, ЗН), 5.36 (п, 0.5Н), 5.50 (її, 0.5Н), 7.14 (аа, 1Н), 7.26 (а, 1), 7.66 (а, 1Н).
Приклад проміжної сполуки /п02.06 4-бром-3-метокси-М, М-диметилбензамід
Ве 6) не ' Я о м'я
І сн,
Виходячи із 4-бром-З-метоксибензойної кислоти і диметил аміну, Іп(02.06 одержували за аналогією до методики для одержання Іпіб02.05.
Приклад проміжної сполуки Іп02.07 (4-бром-3-метоксифеніл)(піролідин-1-ілуметанон
Ве 6) не то
Виходячи із 4-бром-З-метоксибензойної кислоти і піролідину, Іп(02.07 одержували за аналогією до методики для одержання Іпіб02.04.
Приклад проміжної сполуки /п03.01 1-бром-2-метокси-4-(метилсульфаніл)бензол
Вг "о не
З. сн,
До перемішуваної суміші 1-бром-4-фтор-2-метоксибензолу (4.0 г) в ДМФА (40 мл) додавали метантіолат натрію (2.76 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і при 85"С протягом 2 год. Воду додавали і суміш виділяли за допомогою етилацетату.
Органічну фазу промивали за допомогою насиченої суміші хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі забезпечила 280 мг цільової сполуки.
Коо) "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-ав): б |м.д.|е 2.46 (5, ЗН), 3.82 (5, ЗН), 6.74 (ай, 1Н), 6.91 (а, 1Н), 7.44 (а, 1Н). 5О0
1-бром-2-метокси-4-(метилсульфаніл)бензол
Вг 7/0 не з.
СН,
До перемішуваної суміші 1-бром-4-фтор-2-метоксибензолу (10.0 г) в ДМФА (100 мл) додавали метантіолат натрію (4.44 г). Суміш перемішували при 65 "С протягом 2 год. Суміш охолоджували до 0 "С і метил йодид (4.55 мл) додавали. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. і додатково метантіолат натрію (4.44 г) додавали. Суміш перемішували при 65 "С протягом 1 год. Суміш охолоджували до 0 "С і метил йодид (4.55 мл) додавали. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Воду додавали і суміш виділяли за допомогою етилацетату. Органічну фазу промивали за допомогою насиченої суміші хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі забезпечила 6.2 г цільової сполуки у формі 2:1 суміші вихідної речовини. Суміш використовували у наступній стадії без очищення.
Приклад проміжної сполуки /п03.02 1-бром-2-метокси-4-(метилсульфоніл)бензол
Вг 7/0 не о-:550
ОН
До перемішуваної суміші Ійпї0О3.01 (265 мг) в хлороформі (10 мл) додавали 3- хлорбензолкарбопероксойну кислоту (пСРВА) (890 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Напів-насичену суміш бікарбонату натрію додавали і суміш виділяли за допомогою дихлорметану. Органічну фазу промивали за допомогою насиченої суміші хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі забезпечила 252 мг цільової сполуки. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-ав): б |м.д.|е 3.22 (5, ЗН), 3.93 (в, ЗН), 7.39 (аа, 1Н), 7.50 (й, 1Н), 7.84 (а, тн).
Приклад проміжної сполуки /пі04.01
Вг
НС йо. о 1-бром-2-етокси-4-фторбензол Р
До перемішуваної суміші 2-бром-5-фторфенолу (5.0 г) в ДМФА (30 мл) додавали карбонат калію (10.8 г) і йодетан (6.12 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год.
Розчинник видаляли у вакуумі. Воду додавали і суміш виділяли за допомогою суміші етил ацетату і гексану (3:11). Органічну фазу промивали за допомогою насиченої суміші хлориду
Зо натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі, з одержанням 5.06 г цільової сполуки у формі сирої речовини, що використовують у наступній стадії без очищення. "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО- ав): 6 (м.д.Д|е 1.31 (Її, ЗН), 4.08 (д, 2Н), 6.71 (а, 1), 7.00 (аа, 1Н), 7.55 (аа, тн).
Приклад проміжної сполуки І/пі04.02 1-бром-2-етокси-4-(метилсульфаніл)бензол
Вг то
З. сн.
До перемішуваної суміші 1-бром-2-етокси-4-фторбензолу (2.0 г) в ДМФА (20 мл) додавали метантіолат натрію (1.66 г). Суміш перемішували протягом 2 год. при 65"С. Суміш охолоджували до кімнатної температури і етил йодид (1.3 мл) додавали. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Воду додавали і суміш виділяли за допомогою етилацетату. Органічну фазу промивали за допомогою насиченої суміші хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі забезпечила 1.65 г цільової сполуки. "Н-ЯМР (400МГц, ДМСоО-ав): б (м.дДе 1.24-1.36 (т, ЗН), 2.45 (в, ЗН), 4.08 (д, 2Н), 6.73 (аа, 1Н), 6.89 (а, 1), 7.43 (0, 1Н).
Приклад проміжної сполуки /п(04.03 1-бром-2-етокси-4-(метилсульфоніл)бензол
Вг
Нє 02550 сн,
До перемішуваної суміші 1п(04.02 (1.65 г) в хлороформі (65 мл) додавали 3- хлорбензолкарбопероксойну кислоту (пСРВА) (4.49 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. ІЗ охолодженням за допомогою вани із льодом, напів-насичену суміш бікарбонату натрію і 0.2 М суміші тіосульфату натрію додавали, суміш перемішували протягом 30 хвилин і суміш виділяли за допомогою дихлорметану. Органічну фазу промивали за допомогою насиченої суміші хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі забезпечила 1.35 г цільової сполуки. "Н-ЯМР (З300МГЦц, ДМСО- ав): 6 |м.д.|е 1.35 (ї, ЗН), 3.22 (5, ЗН), 4.20 (д, 2Н), 7.37 (аа, 1Н), 7.48 (а, 1Н), 7.84 (а, 1Н).
Приклад проміжної сполуки І/пі05.01 1-бром-4-фтор-2-(2,2,2-трифторетокси)бензол
Е Е Вг
ЕМ о. З й
До перемішуваної суміші 2-бром-5-фторфенолу (1.5 г) в ацетонітрилі (0.5 мл) і ДМФА (8.5 мл) в мікрохвильовій трубці додавали карбонат калію (2.1 г) і 2,2,2-трифторетил трифторметансульфонат (2.37 г). Суміш нагрівали до 150 "С в мікрохвильовій печі протягом 30 хвилин. У другій мікрохвильовій трубі цю ж реакцію повторювали. Обидві суміші обєднували.
Зо Розчинник видаляли у вакуумі, етил ацетат і гексан (1:1) додавали і суміш промивали водою.
Органічну фазу промивали за допомогою насиченої суміші хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі забезпечила 4.0 г цільової сполуки. "Н-ЯМР (З00МГц, ХЛОРОФОРМ-О): 5 |м.д.|е 4.39 (д, 2Н), 6.62-6.78 (т, 2Н), 7.53 (да, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іп05.02 1-бром-4-(метилсульфаніл)-2-(2,2,2-трифторетокси)бензол
Е Е Вг то
З. сн,
До перемішуваної суміші Іп705.01 (4.0 г) в ДМФА (15 мл) додавали метантіолат натрію (1.0 г).
Суміш перемішували протягом 2 год. при 60 "С. Суміш охолоджували до кімнатної температури.
Воду додавали і суміш виділяли за допомогою етилацетату. Органічну фазу промивали за допомогою насиченої суміші хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 3.8 г сирої цільової сполуки, що використовують у наступній стадії без очищення. "Н-ЯМР (З0О0МГц, ХЛОРОФОРМ-): 5 |м.д.Де 2.48 (5, ЗН), 4.39 (д, 2Н), 6.78-6.88 (т, 2Н), 7.46 (а, тн).
Приклад проміжної сполуки Іп05.03 1-бром-4-(метилсульфоніл)-2-(2,2,2-трифторетокси)бензол
Е Е Вг
ЕМ о. - 0-50 сн.
До перемішуваної суміші /йпї05.02 (3.8 г) в хлороформі (100 мл) додавали 3- хлорбензолкарбопероксойну кислоту (пСРВА) (8.48 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. ІЗ охолодженням за допомогою вани із льодом, напів-насичену суміш бікарбонату натрію і 0.2 М суміш тіосульфату натрію додавали, суміш перемішували протягом 30 хвилин і суміш виділяли за допомогою дихлорметану. Органічну фазу промивали за допомогою 0.2 М суміші тіосульфату натрію і насиченої суміші хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі забезпечила тверду речовину, яку розтирали в порошок за допомогою ефіру з одержанням 2.1 г цільової сполуки. "Н-ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМЧ-а): б Ім.д.|- 3.06 (5, ЗН), 4.50 (д, 2Н), 7.45 (а, 1Н), 7.52 (да, 1Н), 7.81 (а, тн).
Приклад проміжної сполуки І/пі06.01 метил 4-бром-3-(2,2,2-трифторетокси)бензоат
Е Вг
Е
». ;
Е
«СН. о о
До перемішуваної суміші метил 4-бром-3-гідроксибензоату (2.5 г) в ацетонітрилі (0.5 мл) і
ДМФА (10 мл) в мікрохвильовій трубі додавали карбонат калію (2.93 г) і 2,2,2-трифторетил трифторметансульфонат (2.79 г). Суміш нагрівали до 150 "С в мікрохвильовій печі протягом 30
Зо хвилин. Розчинник видаляли у вакуумі, етил ацетат додавали і суміш промивали водою.
Органічну фазу промивали за допомогою насиченої суміші хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Перекристалізація залишку від етанолу забезпечила 1.2 г цільової сполуки. Вихідний розчин концентрували у вакуумі і очищали за допомогою амінофаза-силіка-гелевої хроматографії, із наступно. Перекристалізацією із метанолу і води з одержанням додатково 0.64 г цільової сполуки. "Н-ЯМР (З0О0МГц, ХЛОРОФОРМ-О): 5 |м.д.|- 3.93 (5, ЗН), 4.47 (д, 2Н), 7.56 (а, 1Н), 7.58-7.70 (т, 2Н).
Приклад проміжної сполуки /п(06.02 4-бром-3-(2,2,2-трифторетокси)бензойна кислота
Е Е Вг о в) он
До перемішуваної суміші Іп!06.01 (1.83 г) в ТГФ (30 мл), метанол (10 мл) і воду (10 мл) додавали 1 М суміші гідроксиду літію у воді (18 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Воду додавали і 2 н. соляної кислоти додавали до встановлення значення рН 4. Осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, промивали водою.
Тверду речовину суспендували із толуолом і концентрували у вакуумі. Розтирання в порошок залишку із гексаном забезпечило 1.6 г цільової сполуки. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСоО-ав): б (м.д.І- 4.95 (д, 2Н), 7.51 (ад, 1Н), 7.65 (а, 1), 7.74 (а, тн), 13.29 (рг. 5., 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іп06.03 4-бром-3-(2,2,2-трифторетокси)бензамід
Е Вг
Мо
Е
(в) МН,
До перемішуваної суспензії Іп106.02 (0.50 г) в ТГФ (20 мл) додавали ДМФА (0.2 мл) і оксаліл хлорид (0.30 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0.5 год. Із охолодженням за допомогою вани із льодом, газ амонію барботували через реакційну суміш.
Біла тверда речовина осаджувалася. Суміш перемішували протягом наступних 15 хвилин. Етил ацетат додавали і суміш промивали водою і насиченою сумішшю хлориду натрію. Органічну фазу сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі з одержанням білої твердої речовини. Тверду речовину розтирали в порошок за допомогою толуолу і промивали толуолом і гексаном з одержанням 0.27 г цільової сполуки. "Н-ЯМР (ЗОО0МГц, ДМСО- ав): б (м.д.|- 4.88 (д, 2Н), 7.45 (ай, 1Н), 7.50 (Бг. 5., 1Н), 7.64 (а, 1Нн), 7.69 (а, 1Нн), 8.00 (ру. 5., 1Н).
Приклад проміжної сполуки /п(06.04
І4-бром-3-(2,2,2-трифторетокси)феніл|(3-фторазетидин-1-ілуметанон
Е в
М, І
Е (в)
Р
Виходячи із 0 4-бром-3-(2,2,2-трифторетокси)бензойної кислоти і /З-фторазетидин гідрохлориду, Іп(06.04 одержували за аналогією до методики для одержання Іпі02.06.
Приклад проміжної сполуки Іп06.05
І4-бром-3-(2,2,2-трифторетокси)фенілі|(З-гідроксіазетидин- 1-іл)уметанон
Е в
М, І
Е (в) ц
Виходячи із 4-бром-3-(2,2,2-трифторетокси)бензойної кислоти і азетидин-3-ол гідрохлориду,
Іп06.05 одержували за аналогією до методики для одержання Іпі02.03.
Приклад проміжної сполуки /п(06.06
І4-бром-3-(2,2,2-трифторетокси)фенілі(піролідин-1-ілуметанон
Е в чу І
Е (в) що,
Виходячи із 4-бром-3-(2,2,2-трифторетокси)бензойної кислоти і піролідину, 1пі06.06 одержували за аналогією до методики для одержання Іпі02.05.
Приклад проміжної сполуки /п107.01 3-(4-бром-3-метоксифеніл)-1,3-оксазолідин -2-он
Вг ро) не а о
До перемішуваної суміші 4-бром-3-метокси-аніліну (10.0 г) в ацетонітрилі (176 мл) додавали основу Хюніга (25 мл) і 2-хлоретил хлорформіат (10.6 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0.5 год. Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в тетрагідрофурані (250 мл), і трет-бутоксид калію (16.2 г) додавали. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в етил ацетаті і суміш промивали водою і за допомогою насиченої суміші хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі забезпечила сполуку, яку кристалізували із етанолу. Вихід: 7.7 г цільової сполуки. Вихідний розчин концентрували у вакуумі і очищали за допомогою амінофазно-силікагелевої хроматографії забезпечив тверду речовину, яку перекристалізовували із етанолу з одержанням додатково 2.3 г цільової сполуки. "Н-ЯМР (З00МГц, ХЛОРОФОРМ-а): б |м.д.- 4.00-4.10 (т, 2Н), 4.45-4.55 (т, 2Н), 6.66 (аа, 1Н), 7.49 (а, 1Нн), 7.63 (й, 1Н).
Приклад проміжної сполуки І/п(08.010
Трет-бутил |І4-(2-Ц2-метокси-4-(метилсульфоніл)феніл|іаміно)1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-6б- іл)феніл|карбамат
Я І-ї
М //
М )-о ' сн нок "М й
Ко; не сн й ІФ сн,
От 5- СН,
ІФ)
До перемішуваної суспензії Іпі01.03 (4.0 г) в толуолі (250 мл) і ММР (25 мл) додавали
ІпО3.02 (8.31 г), адукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2-
Зо аміноетил)феніл|паладій(І) - метил-трет-бутиловий ефір (1.08 г), Х-Рпо5 (0.64 г) і порошкоподібний фосфат калію (16.6 г). Колбу два рази дегазували і заповнювали аргоном.
Суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 16 год. Реакційну суміш фільтрували через мікрофільтр і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розтирали в порошок за допомогою дихлорметану з одержанням 12.3 г цільової сполуки. "Н-ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав): б |м.д.|е 1.46 (5, 9Н), 3.16 (5, ЗН), 3.96 (5, ЗН), 7.43 (й, 1Н), 7.48-
7.59 (т, ЗН), 7.63-7.72 (т, ЗН), 7.92 (ад, 1Н), 8.48 (й, 1), 8.58 (5, 1Н), 9.06-9.12 (т, 1Н), 9.46 (в, 1Н).
Приклад проміжної сполуки І/пі08.011 6-(4-амінофеніл)-М-(2-метокси-4-(метилсульфоніл)фенілі(1,2,4Ітриазолої|1,5-а|Іпіридин-2-амін
А
Нм М «Об - не
От 5- СН,
ІФ)
До перемішуваної суспензії Іп708.010 (12.3 г) в дихлорметані (40 мл) додавали ТФО (46 мл).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Додатково ТФО додавали (1 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. Насичену суміш карбонату калію додавали до того, поки не встановлювалося значення рн 9. Суміш виділяли за допомогою дихлорметану і метанолу (10:1 суміш). Суміш сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розтирали в порошок за допомогою етанолу з одержанням 9.2 г цільової сполуки. "Н-ЯМР (300МГЦц, ДМСО-ав): 6 Ім.д.|е 3.16 (5, ЗН), 3.95 (5, ЗН), 5.30 (5, 2Н), 6.63 (а, 2Н), 7.38- 7.46 (т, ЗН), 7.51 (аа, 1Н), 7.61 (а, 1Н), 7.84 (ад, 1), 8.48 (й, 1Н), 8.55 (5, 1Н), 8.93 (0, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іпі08.020
Трет-бутил І4-(2-Ц4-(метилсульфоніл)-2-(2,2,2- трифторетокси)феніл|іаміно31,2,4)гриазолої|1,5-а|Іпіридин-б6-ілуфеніл|карбамат
Ж х- з-ї
М- Й
Ам -9 сн, ще нм м б Х не сн в) З КІ о Ів о-85- СН» (в)
До перемішуваної суспензії Іп(01.03 (4.0 г) в толуолі (77 мл) і ММР (7.7 мл) додавали Іпі05.03 (4.81 г), адукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триїзопропіл-1,1'-біфеніл)|2-(2- аміноетил)фенілі паладій(ІЇ) - метил-трет-бутиловий ефір (254 мг) і Х-Рпоз (150 мг) і колбу два рази дегазували і заповнювали аргоном.
Суміш перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі. Порошкоподібний фосфат калію (9.13 г) додавали і колбу два рази дегазували і заповнювали аргоном. Суміш нагрівали до температури кипіння із зворотнім холодильником протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували через амінофаза-силікагелеву колонку і розчинник видаляли у вакуумі.
Амінофазно-силікагелева хроматографія забезпечила тверду речовину, яку розтирали в порошок із сумішшю гексану і дихлорметану з одержанням 6.05 г цільової сполуки. "Н-ЯМР (400МГЦц, ДМСО- ав): б |м.д.|е 1.46 (5, 9Н), 3.17 (5, ЗН), 5.00 (д, 2Н), 7.55 (й, 2Н), 7.60-
Зо 7.71 (т, 5Н), 7.93 (ад, 1Н), 8.50 (9, 1Н), 8.54 (5, 1Н), 9.09 (ад, 1Н), 9.46 (5, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іп08.021 6-(4-амінофеніл)-М-(4--"метилсульфоніл)-2-(2,2,2-трифторетокси)феніл|/1,2,4)триазоло|1,5- а|Іпіридин-2-амін р,
Е Е НМ М
6) о Іо о-5- СН» 6)
До перемішуваної суспензії Іп108.020 (11.9 г) в дихлорметані (80 мл) додавали ТФО (40 мл).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 год.
Розчинник видаляли у вакуумі, і залишок розчиняли в етил ацетаті. Напів-насичену суміш бікарбонату натрію додавали поки не встановлювалося значення рН 9. Осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації з одержанням 9.7 г цільової сполуки. "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-ав): 6 (м.д.|- 3.16 (5, ЗН), 5.00 (4, 2Н), 5.34 (бБг. 5., 2Н), 6.60-6.68 (т, 2Н), 7.39-7.48 (т, 2Н), 7.57-7.66 (т, ЗН), 7.85 (ай, 1Н), 8.48 (5, 1Н), 8.51 (а, 1Н), 8.89-8.96 (т, 1Н).
Приклад проміжної сполуки І/п08.030
Трет-бутил 14-(-2-Ч2-метокси-4-((2,2,2- трифторетил)карбамоїл|феніл)аміно)|1,2,4АТгриазоло(1,5-а|піридин-б-ілфенілукарбамат
А х- )-ї
М- м-7 у-9
Фу сн, нм м з о не сн, не"
Е
Н Е
Е
До перемішуваної суспензії Іпі(01.03 (500 мг) в толуолі (10 мл) і ММР (0.5 мл) додавали
ІпО2.03 (576 МГ), хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2- аміноетил)феніл| паладій(І) метил-трет-бутилефірний адукт (64 мг), Х-Рпо5 (37 мі), і порошкоподібний фосфат калію (1.14 г). Колбу двічі дегазували і заповнювали аргоном. Суміш нагрівали при температурі кипіння із зворотнім холодильником протягом 16 год. Розчинник видаляли у вакуумі. Амінофазно-силікагелева хроматографія забезпечила цільову сполуку у вигляді сирої речовини(850 мг) що використовували у наступній стадії без додаткового очищення. "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-ав): б (м.д.|- 1.46 (5, 9Н), 3.93 (5, ЗН), 4.01-4.15 (т, 2Н), 7.51-7.60 (т, 4Н), 7.62-7.71 (т, ЗН), 7.90 (аа, 1Н), 8.32 (5, 1Н), 8.35 (й, 1Н), 8.89 (І, 1Н), 9.08 (й, 1Н), 9.45 (в, 1Н).
Приклад проміжної сполуки І/п08.031 4-((6-(4-амінофеніл)|1,2,4)|триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|Іаміно)-З-метокси-М-(2,2,2- трифторетил)бензамід ре;
НМ М
,/о не о пе
Н Е
Е
До перемішуваної суспензії Іп(08.030 (850 мг) в дихлорметані (16 мл) додавали ТФО (3.0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Додатково ТФО додавали (1 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. Насичену суміш карбонату калію додавали поки не встановлювалося значення рН 9. Суміш виділяли із дихлорметаном і метанолом (10:1 суміш). Суміш сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 690 мг цільової сполуки, що використовували у наступній стадії без додаткового очищення. "Н-ЯМР (З300МГЦц, ДМСоО- ав): 6 Ім.д.|е 3.92 (5, ЗН), 3.98-4.16 (т, 2Н), 5.29 (5, 2Н), 6.63 (а, 2Н), 7.43 (а, 2Н), 7.50-7.62 (т, ЗН), 7.82 (да, 1Н), 8.28 (5, 1Н), 8.35 (0, 1Н), 8.85-8.96 (т, 2Н).
Приклад проміжної сполуки Іпі08.040
Трет-бутил (4-2-(4-карбамоїл-2-метоксифеніл)аміної|/1,2,АТгриазоло|(1,5-а|піридин-6б- ілуфеніл)карбамат в х-4 І-ї
М- //
А Й-о сн,
НМ м 0 Хх ;о не сн, не в) МН,
До перемішуваної суспензії Іп(О1.03 (300 мг) в толуолі (17 мл) і ММР (5.7 мл) додавали 4- бром-З-метоксибензамід (276 мг), хлор(2-дициклогексилфосфіно-2"4",6'-триізопропіл-1,1"- біфеніл)(2-(2-аміноетил)феніл| паладій(І!) метил-трет-бутилефірний адукт (38 мг) і Х-Рноз (22 мг) і колбу двічі дегазували і заповнювали аргоном. Суміш перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі. Порошкоподібний фосфат калію (979 мг) додавали і колбу двічі дегазували і заповнювали аргоном. Суміш нагрівали при температурі кипіння із зворотнім холодильником протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували через амінофаза-силікагелеву колонку і розчинник видаляли у вакуумі. Амінофаза-силікагелева хроматографія із наступним застосуванням препаративної оберененофазової ВЕРХ забезпечила тверду речовину, яку розтирали в порошок із розчином дихлорметану і гексану з одержанням 121 мг цільової сполуки. "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-ав): 6 |м.д.е 1.46 (5, 9Н), 3.91 (в, ЗН), 7.16 (брг. 5., 1Н), 7.48-7.57 (т,
АН), 7.60-7.70 (т, ЗН), 7.82 (Брг. 5., 1Н), 7.90 (ад, 1), 8.22 (5, 1Н), 8.31 (9, 1Н), 9.03-9.13 (т, 1Н), 9.45 (5, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іпі08.041 4-16-(4-амінофеніл)1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-З-метоксибензамід
М- // МН, ув хі ху
НМ М ро) не зо (в) МН,
До перемішуваної суспензії І1108.040 (120 мг) в дихлорметані (З мл) додавали ТФО (0.3 мл).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Розчинник видаляли у вакуумі, і залишок розчиняли в етил ацетаті. Напів-насичена суміш бікарбонату натрію додавали поки не встановлювалося значення рН 9. Суміш виділяли за допомогою етилацетату. Органічну фазу сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 84 мг цільової сполуки. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-ав): б (м.д.- 3.90 (5, ЗН), 5.29 (5, 2Н), 6.63 (а, 2Н), 7.18 (бБг. 5., 1Н), 7.43 (а, 2Н), 7.47-7.62 (т, ЗН), 7.75-7.89 (т, 2Н), 8.19 (в, 1Н), 8.31 (й, 1Н), 8.93 (5, 1Н).
Приклад проміжної сполуки І/п(08.050
Трет-бутил І4-(2-Ц4-карбамоїл-2-(2,2,2-трифторетокси)феніл|іаміно(1,2,4)гриазоло|1,5- а|піридин-б-іл)/фенілІікарбамат в О- )-ї
М /
А -9 сн, що НМ" м б хх не сн
Ше з з
ІФ) МН,
До перемішуваної суспензії Іп(01.03 (182 мг) в толуолі (4 мл) і ММР (3 мл) додавали хлор(2- дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2-аміноетил)феніл)| паладій) метил-трет-бутилефірний адукт (23 мг), Х-Рпоз (13 мг) і порошкоподібний фосфат калію (356 мг). Колбу двічі дегазували і заповнювали аргоном. Суміш нагрівали при температурі кипіння із зворотнім холодильником і 1п(06.03 (200 мг), розчиняли в 1 мл ММР додавали по краплях. Суміш нагрівали при температурі кипіння із зворотнім холодильником протягом 16 год. Розчинник видаляли у вакуумі.
Амінофазно-силікагелева хроматографія із наступним застосуванням препаративної оберененофазової ВЕРХ забезпечила 150 мг цільової сполуки. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-ав): б (м.д.|е 1.46 (5, 9Н), 4.89 (д, 2Н), 7.26 (Бг. 5., 1Н), 7.54 (й, 2Н), 7.59-7.72 (т, 5Н), 7.83 (рг. 5., 1Н), 7.91 (ад, 1Н), 8.22 (5, 1Н), 8.34 (0, 1Н), 9.11 (5, 1Н), 9.48 (5, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іп08.051 4-((6-(4-амінофеніл)|1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|іаміно)-3-(2,2,2- трифторетокси)бензамід р;
Е Е НМ М
Ше (в) МН,
До перемішуваної суспензії І1108.050 (130 мг) в дихлорметані (10 мл) додавали ТФО (0.5 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Додатково ТФО додавали (З мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Насичену суміш карбонату калію додавали поки не встановлювалося значення рН 9. Суміш виділяли за допомогою дихлорметану і метанолу (10:11 суміш). Суміш фільтрували через амінофаза- силікагелеву колонку і розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 70 мг цільової сполуки. Сиру речовину використовували для наступної стадії без додаткового очищення.
Приклад проміжної сполуки І/п(08.060
Трет-бутил 14-(2-ЦЧ4-(3-фторазетидин-1-іл)карбоніл/|-2- метоксифеніл)аміно)|1,2,4Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-б-ілІфеніл)укарбамат - - з-х
М- //
М у-9 ' сн не "М Я ще Ніс СН. (в) хх
Е
До перемішуваної суспензії Іп(01.03 (6.0 г) в толуолі (350 мл) і ММР (29 мл) додавали
ІпО2.05 (6.91 г), хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триїзопропіл-1,1'-біфеніл)|2-(2-
Зо аміноетил)феніл| паладій(ІІ) метил-трет-бутилефірний адукт (610 мг) і Х-Рпо5 (359 мг) і колбу двічі дегазували і заповнювали аргоном. Суміш перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі. Порошкоподібний фосфат калію (13.7 г) додавали і колбу двічі дегазували і заповнювали аргоном. Суміш нагрівали при температурі кипіння із зворотнім холодильником протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували через амінофазно-силікагелеву колонку і розчинник видаляли у вакуумі. Амінофаза-силікагелева хроматографія забезпечила 7.9 г цільової сполуки. "Н-ЯМР (З300МГЦц, ДМСО-ав): бІм.д.е 1.46 (5, 9Н), 3.90 (5, ЗН), 4.04-4.80 (т, 4Н), 5.27-5.57 (т, 1Н), 7.23 (9, 1Н), 7.27 (да, 1н), 7.54 (а, 2Н), 7.59-7.71 (т, ЗН), 7.89 (ад, 1Н), 8.29 (5, 1Н), 8.34 (а, 1Н), 9.06 (а, 1Н), 9.45 (5, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іпі08.061 (4-Ц6-(4-амінофеніл)|1,2,4)|триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|Іаміно)-З-метоксифеніл)(3- фторазетидин-1-іл)метанон ре;
НМ М н 7 )
З
6) У
Е
До перемішуваної суспензії Іп!08.060 (7.8 г) в дихлорметані (55 мл) додавали ТФО (28 мл).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Розчинник видаляли у вакуумі і залишок розчиняли в етил ацетаті. Насичену суміш бікарбонату натрію додавали поки не встановлювалося значення рН 9. Осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації з одержанням 5.2 г цільової сполуки. Сиру речовину використовували для наступної стадії без додаткового очищення. "Н-ЯМР (ЗО0ОМГц, ДМСО-ав): 6 (м.д.|- 3.90 (5, ЗН), 4.45 (Бг. 5., 4Н), 5.20-5.58 (т, ЗН), 6.63 (а, 2Н), 7.23 (9, 1Н), 7.27 (аа, 1Нн), 7.42 (а, 2Н), 7.52-7.61 (т, 1Н), 7.81 (ад, 1), 8.23 (5, 1Н), 8.34 (й, 1Н), 8.86-8.94 (т, 1Н).
Приклад проміжної сполуки І/п(08.070
Трет-бутил І4-(2-Ц4-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-метоксифеніл|аміно)1,2,4)триазоло(|1,5- а|піридин-б-іл)/фенілІікарбамат - О- )-х
М //
М Ф) ;о не сн, не (в) КО
До перемішуваної суспензії Іп(01.03 (672 мг) в толуолі (13 мл) і ММР (1.3 мл) додавали
ІпО2.04 (670 МГ), хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2- аміноетил)феніл| паладій(І) метил-трет-бутилефірний адукт (85 г) Х-Рпо5 (50 мі), і
Зо порошкоподібний фосфат калію (1.32 г). Колбу двічі дегазували і заповнювали аргоном. Суміш нагрівали при температурі кипіння із зворотнім холодильником протягом 16 год. Амінофазно- силікагелева хроматографія сирої суміші забезпечила 600 мг цільової сполуки, що містить маленьку кількість Іпі08.071. Сиру речовину використовували для наступної стадії без додаткового очищення.
Приклад проміжної сполуки Іпі08.071 (4-Ц6-(4-амінофеніл)|1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|Іаміно)-З3-метоксифеніл)(азетидин-1- іл)уметанон бо
Ж
НМ М ро) не
ОМ З
До перемішуваної суспензії Іп17108.070 (600 мг) в дихлорметані (12 мл) додавали ТФО (2.2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Насичену суміш карбонату калію додавали поки не встановлювалося значення рН 9. Суміш виділяли за допомогою дихлорметану і метанолу (10:11 суміш). Реакційну суміш фільтрували через амінофазно- силікагелеву колонку і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розтирали в порошок із етанолом з одержанням 475 мг цільової сполуки. "Н-ЯМР (З300МГЦц, ДМСО- ав): б |м.д.Де 2.23 (дип, 2Н), 3.88 (5, ЗН), 4.00 (Бг. 5., 2Н), 4.33 (бБг. 5., 2Н), 5.30 (5, 2Н), 6.62 (й, 2Н), 7.18-7.28 (т, 2Н), 7.42 (а, 2Н), 7.57 (й, 1), 7.81 (да, 1), 8.23 (5, 1Н), 8.32 (а, 1Нн), 8.90 (а, 1Н).
Приклад проміжної сполуки І/п(08.080
Трет-бутил І4-(2-Ц2-метокси-4-(2-оксо-1,3-оксалідин-3-ілуфеніл|іаміно31,2,4)гриазоло|1,5- а|піридин-б-іл)/фенілІікарбамат в х- з-х
М /
М -9 ' Н нет с щі
Ко; не сн, не
ЕЕ
4
До перемішуваної суспензії Іп(О1.03 (4.0 г) в толуолі (80 мл) і ММР (8 мл) додавали Іпі07.01 (4.44 г), хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триїзопропіл-1,1-біфеніл)|(2-(2-аміноетил)феніл) паладій(ІЇ) метил-трет-бутилефірний адукт (1.02 г), Х-Рпоз5 (586 мг) і порошкоподібний фосфат калію (9.13 г). Колбу двічі дегазували і заповнювали аргоном. Суміш нагрівали при температурі кипіння із зворотнім холодильником протягом 16 год. Амінофазно-силікагелева хроматографія сирої суміші забезпечила 2.0 г цільової сполуки. "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-ав): б Ім.д.|е- 1.46 (5, 9Н), 3.84 (5, ЗН), 4.04 (ай, 2Н), 4.34-4.47 (т, 2Н), 6.98 (аа, 1), 7.39 (а, 1Н), 7.50-7.60 (т, ЗН), 7.61-7.70 (т, 2Н), 7.80-7.89 (т, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 8.14 (а, 1Н), 9.01 (ад, 1Н), 9.44 (5, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іп08.081 3-(4-16-(4-амінофеніл)|1,2,4Ігтриазоло|1,5-а|Іпіридин-2-іл|Іаміно)-З-метоксифеніл)-1,3- оксалідин-2-он
М- // МН,
А хі ху
НМ М ро) не
ЕЕ
«4
До перемішуваної суспензії Іпт08.080 (2.0 г) в ОСМ (10 мл) додавали ТФО (6.3 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Додатково дихлорметан (10 мл) і ТФО (6.3 мл) додавали, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 год. Розчинник видаляли у вакуумі і залишок розчиняли в етил ацетаті. Насичену суміш бікарбонату натрію додавали поки не встановлювалося значення рН 9. Осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації з одержанням 1.44 г цільової сполуки. "Н-ЯМР (300МГЦц, ДМСО-ав): 6 |м.д.|е 3.84 (5, ЗН), 3.99-4.09 (т, 2Н), 4.34-4.46 (т, 2Н), 5.25 (5, 2Н), 6.63 (й, 2Н), 6.97 (ад, 1Н), 7.34-7.45 (т, ЗН), 7.51 (аа, 1Н), 7.77 (ад, 1), 7.88 (5, 1Н), 8.15 (а, 1Н), 8.84 (а, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іпі08.090
Трет-бутил І4-(2-14-(диметилкарбамоїл)-2-метоксифеніл|аміно31,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин- б-ілуфеніл|карбамат
Х ЩІ х- Х-й
М- /
А , д-9 сн,
НМ М ів) Я не сн
ІФ) З не у; А І об низ
І сн,
До перемішуваної суспензії Іп(01.03 (500 мг) в толуолі (12 мл) і ММР (0.6 мл) додавали
ІпО2.06 (491 МГ), хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триїзопропіл-1,1'-біфенілу)|(2-(2- аміноетил)феніл| паладій(І) метил-трет-бутилефірний адукт (64 мг), Х-Рпо5 (37 мі) і порошкоподібний фосфат калію (0.98 г). Колбу двічі дегазували і заповнювали аргоном. Суміш нагрівали при температурі кипіння із зворотнім холодильником протягом 16 год. Розчинник видаляли у вакуумі. Амінофазно-силікагелева хроматографія забезпечила тверду речовину, яку розтирали в порошок із ефіром з одержанням 650 мг цільової сполуки.
Приклад проміжної сполуки Іпі08.091 4-((6-(4-амінофеніл)|1,2,4)|триазоло|1,5-а|Іпіридин-2-іл|іаміно)-3-метокси-М, М- диметилбензамід мех - у--чв,
А. Но
НМ М
ІФ) не ї й о м7 УЧ»
І сн,
Виходячи із Іп(08.090, Іп(08.091 одержували за аналогією до методики для одержання
ІпО8.071.
Приклад проміжної сполуки І/п08.100
Трет-бутил І4-(2-Це-метокси-4-(піролідин-1-ілкарбоніл)/феніл|іаміно)1,2,4Ігриазоло|1,5- а|піридин-б-іл)/фенілІікарбамат
КК - х--
М- //
А. ,Й й-9 сн. нем в) Кк не сн (6) З КІ
Й І» що,
Виходячи із Іпі01.03 ї Іп(02.07, Іпт08.100 одержували за аналогією до методики для одержання Іпі08.090.
Приклад проміжної сполуки Іп08.101 (4-Ц6-(4-амінофеніл)(1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піридин-2-іл|Іаміно)-З-метоксифеніл) (піролідин-1- іл)уметанон
КА
НМ М
(в) нет то
Виходячи із Іп(08.100, Іп(08.101 одержували за аналогією до методики для одержання
ІпО8.071.
Приклад проміжної сполуки Іпі08.110
Трет-бутил 14-(2-Ч4-(З-фторазетидин-1-ілукарбоніл|-2-(2,2,2- трифторетокси)феніл)аміно)(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-б-ілІфеніл)укарбамат
М-- /
А. ,Й й-о сн,
Е НМ М (6) Кк
Ж лю нс сн. "ц
Е
Виходячи із Іпі01.03 ї Іп(06.04, Іп(08.110 одержували за аналогією до методики для одержання Іпі08.090.
Приклад проміжної сполуки І/п08.111
І4-Ц6-(4-амінофеніл)|1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-3-(2,2,2- трифторетокси)феніл|(З-фторазетидин-1-іл)уметанон
Ж
Е НМ М і,
Е (в)
Е
Виходячи із Іпі08.110, Іп(08.111 одержували за аналогією до методики для одержання
ІпО8.071.
Приклад проміжної сполуки /п08.120
Трет-бутил 14-(2-ЦЧ4-(З-гідроксіазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-(2,2,2- трифторетокси)феніл)аміно)(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-б-ілІфеніл)укарбамат тр Н
Мм- / М
Е Ай г
Нм
М, не сн (6) З З
Е он
Виходячи із Іпі01.03 ї Іп(06.05, Іп(08.120 одержували за аналогією до методики для одержання Іпі08.090.
Приклад проміжної сполуки Іпі08.121
І4-Ц6-(4-амінофеніл)|1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-3-(2,2,2- трифторетокси)фенілі(З-гідроксіазетидин-1-іл)уметанон
ХА
Е НМ М о,
Е (в) он
Виходячи із Іпі08.120, Іп(08.121 одержували за аналогією до методики для одержання
ІпО8.071.
Приклад проміжної сполуки І/п08.130
Трет-бутил І4-(2-Ц4-(піролідин-1-ілкарбоніл)-2-(2,2,2- трифторетокси)феніл|іаміно31,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-б6-ілуфеніл|карбамат тфд Н ду
М (в)
Я Сн.
Е НМ М (в)
М, н Х, (6) З З
Е
Виходячи із Іпі01.03 ї Іп(06.06, Іп(08.130 одержували за аналогією до методики для одержання Іпі08.090.
Приклад проміжної сполуки Іп08.131
І4-Ц6-(4-амінофеніл)|1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-3-(2,2,2- трифторетокси)феніліІ(піролідин-1-іл)уметанон м-- у, МН, ре с хі
Е НМ М
М,
Е (в)
Що;
Виходячи із Іпі08.130, Іпі08.131 одержували за аналогією до методики для одержання Іпі08.071.
Приклад проміжної сполуки Іпі08.140 метил 2-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропаноат не-о он
Е
До перемішуваної суміші метил (4-фторфеніл)ацетату (5.5 г) в ДМСО (220 мл) додавали 1,3,5-триоксан (3.24 г) і метоксид натрію (88 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Воду додавали і реакційну суміш виділяли за допомогою етилацетату.
Органічну фазу промивали за допомогою насиченої суміші хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі забезпечила 3.8 г цільової сполуки. "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-ав): б (м.д.Де 3.50-3.61 (т, 4Н), 3.71-3.79 (т, 1Н), 3.82-3.90 (т, 1Н), 4.98 (ї, 1Н), 7.07-7.16 (т, 2Н), 7.27-7.34 (т, 2Н).
Приклад проміжної сполуки Іпі08.141
Метил 3-Цтрет-бутил(ідифеніл)силіл|окси)-2-(4-фторфеніл)пропаноат
НС Сн.
Ус,
ЗІ
/ не-о в) Іф (в) -
Е
До перемішуваної суміші імідазолу (2.36 г) і трет-бутил(хлор)дифенілсілану (4.58 г) в ДМФА
(90 мл) додавали суміш Іпі08.140 (2.75 г), розчиняли в ДМФА (20 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Воду додавали і реакційну суміш виділяли за допомогою етилацетату. Органічну фазу промивали за допомогою насиченої суміші хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі забезпечила 5.3 г цільової сполуки. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-ав): б |м.д.|- 0.90 (5, 9Н), 3.60 (5, ЗН), 3.77 (да, 1н), 3.92-4.00 (т, 1Н), 4.02-4.11 (т, 1Н), 7.05-7.16 (т, 2Н), 7.24-7.33 (т, 2Н), 7.33-7.46 (т, 6Н), 7.46-7.57 (т, АН).
Приклад проміжної сполуки /п08.142
З-Цтрет-бутил(ідифеніл)силіл|окси)-2-(4-фторфеніл)пропанова кислота зСо СН.
У сн,
Зі / «ж С в) - й
До перемішуваної суміші Іп(08.141 (5.3 г) в 2-пропанолі (55 мл) додавали суміш гідроксиду натрію (0.97 г), розчиняли у воді (18 мл). Суміш перемішували при 60 "С протягом 30 хвилин.
Суміш охолоджували до кімнатної температури, насичену суміш хлориду амонію додавали і реакційну суміш виділяли за допомогою етилацетату. Органічну фазу сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі забезпечила 5.3 г цільової сполуки. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-ав): б |м.д.|- 0.90 (5, 9Н), 3.67-3.76 (т, 1Н), 3.77-3.87 (т, 1Н), 4.02- 4.10 (т, 1Н), 7.05-7.15 (т, 2Н), 7.24-7.32 (т, 2Н), 7.32-7.46 (т, 6Н), 7.46-7.59 (т, АН), 12.64 (Брі. 5., 1Н).
Приклад проміжної сполуки /п08.143
З3-ПЦтрет-бутилідифеніл)силіл|окси)-2-(4-фторфеніл)-М-(4-(2-14-(метилсульфоніл)-2-(2,2.,2- трифторетокси)фенілІіаміноу1,2,4Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)/уфеніл|Іпропанамід
Ні СН,
ХУ сн, ві що маг //
Ко
Е Е НМ М ів) о
Е
2550
Сну
До перемішуваної суміші Іп(08.021 (400 мг) в ДМФА (10 мл) додавали карбонат калію (347 мг), Іп(08.142 (425 мг) і НАТИ (478 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Воду додавали, суміш перемішували протягом 15 хвилин і суміш виділяли за допомогою етилацетату. Органічну фазу промивали за допомогою насиченої суміші хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Амінофазно-силікагелева хроматографія забезпечила 346 мг цільової сполуки. "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-ав): б (м.д.е 0.91 (5, 9Н), 3.17 (5, ЗН), 3.74 (ай, 1Нн), 4.07 (да, 1),
Коо) 4.21-4.32 (т, 1Н), 5.00 (д, 2Н), 7.08-7.17 (т, 2Н), 7.32-7.47 (т, 8Н), 7.50-7.56 (т, 2Н), 7.58-7.66 (т, 4Н), 7.66-7.78 (т, 5Н), 7.95 (да, 1Н), 8.51 (9, 1Н), 8.57 (5, 1Н), 9.13 (0, 1Н), 10.38 (5, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іп08.144 3-Чгрет-бутилідифеніл)силіл|окси)-2-(4-фторфеніл)-М-(4-(2-Ц2-метокси-4- (метилсульфоніл)феніл|аміно)(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)/феніл|Іпропанамід не сн,
У сн, ві / - (о) що
ДІ;
НМ М ів) (в) не
Е о--0 сн.
Виходячи із Іпі08.011 ї Іп08.142, Іп(08.144 одержували за аналогією до методики для одержання Іпі08.143.
Приклад проміжної сполуки Іп08.145 3-Чгрет-бутилідифеніл)силіл|окси)-М-14-(2-(14-(З-фторазетидин-1-іл)карбоніл/|-2-(2,2,2- трифторетокси)феніл)аміно)(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-б-іл|феніл)-2-(4- фторфеніл)пропанамід не сн,
СН
- і
Н / -5- 5
А
Е НМ М ів)
Е ще
Е
(в) ХУ
Е
Виходячи із Іпі08.111 ї Іп08.142, Іп(08.145 одержували за аналогією до методики для одержання Іпі08.143.
Приклад проміжної сполуки /п08.146 (25)-3-Чтрет-бутил(ідифеніл)силіл|окси)-М-14-(2-(14-(3-фторазетидин-1-іл)карбоніл|-2-(2,2,2- трифторетокси)феніл)аміно)(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-б-іл|феніл)-2-(4- фторфеніл)пропанамід не
Сн.
СН. - ж ві
Н /
ДІ;
Е НМ М ів)
Е ще
Е
(в) М й 730 мг енантіомерів Іп(08.145 розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ. Колонка: СпігаІрак ІА 5мк 250 х 30 мм; Потік: 50,0 мл/хв; Розчинник: А: Гексан, В: Етанол; С: Мурашина кислота;
Суміш розчинника: А: В: С-70: 30: 0.1. Час утримання цільової сполуки: 20.4 - 25.2 хв (пік 2).
Вихід: 295 мг.
Колонка: СпігаІрак ІА 5мк 150 х 4.6; Потік: 1,00 мл/хв; Розчинник: А: Гексан, В: Етанол; С:
Мурашина кислота; Суміш розчинника: А: В: С-70: 30: 0.1. Час реакції: 40 хв. Час утримання: 32.59 хв; УФ 254 нм; Співвідношення енантіомерів: 2.1 Фо: 97.9 Фр.
Приклад проміжної сполуки Іп08.150
Трет-бутил І А)-1-(4-фторфеніл)-2-14-(2-Ц2-метокси-4- (метилсульфоніл)феніл|аміно)(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл/уфеніл|аміно)-2- оксоетилікарбамат
СН, - нон о-Я-сн, щу Мо М-4осн, р, щі;
НМ М |в) 7/0 не
Е о-5- СН, о
До перемішуваної суспензії Іпї08.011 (200 мг) в ДМФА (1.6 мл) і дихлорметані (3.2 мл) додавали бікарбонат натрію (82 мг), (28)-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|(4-фторфеніл)оцтову кислоту (166 мг) і НАТО (279 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Воду додавали, і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Напів-насичена суміш бікарбонату натрію додавали і суміш виділяли за допомогою етилацетату. Органічну фазу промивали за допомогою насиченої суміші хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Амінофаза-силікагелева хроматографія забезпечила 300 мг цільової сполуки. "Н-ЯМР (З00МГЦц, ДМСО-ав): 6 |м.д.|е 1.36 (5, 9Н), 3.16 (5, ЗН), 3.95 (5, ЗН), 5.34 (а, 1Н), 7.17 (, 2Н), 7.42 (а, 1Н), 7.47-7.55 (т, ЗН), 7.58-7.78 (т, 6Н), 7.92 (ай, 1Н), 8.48 (й, 1), 8.64 (5, 1Н), 9.12 (О, 1), 10.38 (5, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іпі08.151
Трет-бутил ІЯКО-1-(4-фторфеніл)-2-114-(2-14-(метилсульфоніл)-2-(2,2,2- трифторетокси)феніл|іаміно31,2,4)гриазолої|1,5-а|Іпіридин-б6-ілуфеніл|аміно)-2-оксоетилІкарбамат
М-- / 2 З
А. Ж в
Е нм ом о СН»
Е ще
Е
І о-8- сн, о
Виходячи із ІпО8.021, Іп!08.151 одержували за аналогією до методики для одержання
ІпО8.150.
Приклад проміжної сполуки І/п08.152
Трет-бутил (1 )-1-(4-фторфеніл)-2-114-(2-Ц2-метокси-4-(2-оксо-1,3-оксалідин-3-
Зо іл/уфеніліаміно)1,2,4Ітриазоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл/уфеніл|аміно)-2-оксоетилі|карбамат спдудедо:
М-- / Ки З
А. /М о-4-сн,
НМ М о сн, 6) не
Е а к.
Виходячи із ІпіО8.081, Іп(08.152 одержували за аналогією до методики для одержання
ІпО8.150.
Приклад проміжної сполуки Іп8.153
Трет-бутил І кО-2-(4-(2-(4-((З-фторазетидин-1-іл)карбоніл|-2- метоксифеніл)аміно)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-6б-ілІфеніл)аміно)-1-(4-фторфеніл)-2- оксоетилікарбамат
М- / Ки З
А. /М о-4-сн, нм о СН» 6) не
Е
Ше
Е
Виходячи із ІпіО8.061, Іп(08.153 одержували за аналогією до методики для одержання
ІпО8.150.
Приклад проміжної сполуки Іп08.154
Трет-бутил І к)-2-14-(2-Ц4-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2- метоксифеніл|аміно)(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-6-ілуфеніл|аміно)-1-(4-фторфеніл)-2- оксоетилікарбамат судово»
М-- Й 2 З
А у; (9) СН, нм о СН» 6) нет
Е
(в) ЩО
Виходячи із ІпіО8.071, Іп!08.154 одержували за аналогією до методики для одержання
ІпО8.150.
Приклад проміжної сполуки Іп08.155
Трет-бутил ІЯКО-1-(4-фторфеніл)-2-114-(2-ПЦ2-метокси-4-(піролідин-1- ілкарбоніл)феніл|іаміно31,2,4Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл/уфеніл|іаміно)-2-оксоетилікарбамат спдодеди»
М- у 2 З
А. ;М о-К-сн,
НМ М (в) СНУ 6) нет
Е що,
Виходячи із ІпіО8.101, Іп(08.155 одержували за аналогією до методики для одержання
ІпО8.150.
Приклад проміжної сполуки Іп08.156
Трет-бутил І РО-2-(4-(2-44-(3З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл/|-2-(2,2,2- трифторетокси)феніл)аміно)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-6-ілІ|феніл)аміно)-1-(4-фторфеніл)-2- оксоетилікарбамат
М- // 2 З
А, Км пази
Е нм М о СН,»
Е ще
Е
(в) М
Е
Виходячи із ІпіО8.111, Іп(08.156 одержували за аналогією до методики для одержання
ІпО8.150.
Приклад проміжної сполуки Іп08.157
Трет-бутил І КО)-1-(4-фторфеніл)-2-оксо-2-4-(2-ЦА-(піролідин-1-ілкарбоніл)-2-(2,2,2- трифторетокси)феніл|іаміно31,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-б6-ілуфеніл|аміно)етил|карбамат
СН. -- о-(-сн, спдодеа
М-- // 2 З
ХА о
Е НМ М о
М,
Е (в)
Е що;
Виходячи із ІпіО8.131, Іп(08.157 одержували за аналогією до методики для одержання
ІпО8.150.
Приклад проміжної сполуки І/пі09.01
Рац-метил 2-(4-фторфеніл)пропаноат не-о СН. в) й
Е
До перемішуваної суміші діізопропіламіну (13.0 г) в тетрагідрофурані (160 мл) додавали суміш н-бутиллітію в гексані (51.4 мл; с-2.5 М) при -78"С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хвилин. Суміш охолоджували до -78 "С і суміш метил (4-фторфеніл)ацетату (18.0 г), розчинену в тетрагідрофурані (40 мл) додавали. Суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин. Метил йодид (10.0 мл) додавали при -78 "С, ії суміші дозволяли нагрітися аж до 0" протягом 1 год. Воду додавали і реакційну суміш виділяли за допомогою етилацетату.
Органічну фазу сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі забезпечила 18.9 г цільової сполуки. "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-46): б (м.д.|- 1.34 (а, ЗН), 3.55 (5, ЗН), 3.79 (д, 1Н), 7.08-7.15 (т, 2Н), 7.25-1.32 (т, 2Н).
Приклад проміжної сполуки /п109.02
Рац-2-(4-фторфеніл)пропанова кислота но СН, (в) й
Е
До перемішуваної суміші Іпі09.01 (18.9 г) в етанолі (200 мл) додавали суміш гідроксиду калію (35 г), розчиняли у воді (200 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 4 год. Соляну кислоту (с-4.0 М) додавали до доведення значення рН 5 і реакційну суміш виділяли за допомогою етилацетату. Органічну фазу розділяли і розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 15.64 г цільової речовини. Сиру речовину використовували без додаткового очищення. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-ав): б (м.д.Де 1.31 (а, ЗН), 3.66 (д, 1Н), 7.05-7.15 (т, 2Н), 7.24-7.33 (т, 2Н), 12.30 (5, 1Н).
Приклад проміжної сполуки /п(09.03 (28)-2-(4-фторфеніл)пропанова кислота но ЯН»
Е
До перемішуваної суміші Іп'09.02 (23.6 г) в етил ацетаті із зворотнім холодильником (250 мл) додавали суміш (15)-1-фенілетанаміну (17.35 г) в етил ацетаті. Суміші дозволяли охолонути до кімнатної температури за 1 год. Білу тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, промивали за допомогою етил ацетату і сушили у вакуумі з одержанням 27.5 г твердої речовини. Тверду речовину перекристалізували із 400 мл етил ацетату із зворотнім холодильником. Суміші дозволяли охолонути до кімнатної температури. Білу тверду речовину
Зо збирали за допомогою фільтрації, промивали за допомогою етил ацетату і сушили у вакуумі з одержанням 18.3 г твердої речовини. Тверду речовину двічі перекристалізували із етил ацетату із зворотнім холодильником (350 мл; 300 мл). Білу тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, промивали за допомогою етил ацетату і сушили у вакуумі з одержанням 10.51 г твердої речовини. Тверду речовину розчиняли у воді, соляну кислоту (с-2.0 М) додавали до доведення значення 5 і реакційну суміш виділяли за допомогою дихлорметану. Органічну фазу сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 5.6 г цільової речовини.
Сиру речовину використовували без додаткового очищення. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-ав): б (м.д.Де 1.31 (а, ЗН), 3.66 (д, 1Н), 7.05-7.16 (т, 2Н), 7.24-7.33 (т, 2Н), 12.28 (бБг. 5., 1Н).
ІФого: -79.37 (в ДМСО)
Колонка: СпігаісеІ 0О-Н 150 х 4.6; Потік: 1.00 мл/хв; Розчинник: А: Гексан, В: 2-пропанол із 0.1 95 мурашиної кислоти; Суміш розчинника: 80 Фо А--20 9о В. Час реакції: 30 хв. Час утримання: 3.41 хв; УФ 254 нм; Співвідношення енантіомерів: 99.8 90: 0.2 Об.
Приклад проміжної сполуки пи 0.01 1-бром-2-(циклопропілокси)-4-фторбензол
Вг
УО
Е
До перемішуваної суміші 2-бром-5-фторфенолу (1.0 г) в ДМФА (15 мл) в мікрохвильовій трубі додавали цезій карбонат (5.0 г), йодид калію (130 мг) і бромциклопропан (1.82 г). Суміш нагрівали в мікрохвильовій печі до 180" С протягом 1 год., до 200" С протягом 1 год. і до 2207 С протягом 1 год. Етил ацетат додавали і суміш промивали водою. Органічну фазу промивали за допомогою насиченої суміші хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі забезпечила 1.14 г цільової сполуки. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-ав): б (м.д.Де 0.62-0.88 (т, 4Н), 3.90-4.00 (т, 1Н), 6.77 (ід, 1Н), 7.23 (ад, 1), 7.48-7.63 (т, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іп!10.02 1-бром-2-(циклопропілокси)-4-(метилсульфаніл)бензол
Вг 5. сн.
До перемішуваної суміші Іп"10.01 (1.4 г) в ДМФА (12 мл) додавали метантіолат натрію (546 мг). Суміш протягом 2 год. при 90 "С. Суміш охолоджували до кімнатної температури, воду додавали і суміш виділяли за допомогою етилацетату. Органічну фазу промивали за допомогою насиченої суміші хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі.
Хроматографія на силікагелі забезпечила 1.17 г цільової сполуки. "Н-ЯМР (З0О0МГц, ДМСО-ав): б Ім.д.|- 0.59-0.85 (т, 4Н), 2.46 (5, ЗН), 3.95 (Н., 1Н), 6.77 (да, 1Н), 7.18 (а, 1Нн), 7.43 (0, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іп!10.03 1-бром-2-(циклопропілокси)-4--(метилсульфоніл)бензол
Вг 0-50
СН,
До перемішуваної суміші йпї10.02 (1.15 г) в хлороформі (45 мл) додавали 3- хлорбензолкарбопероксойну кислоту(тСРВА) (2.98 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. ІЗ охолодженням за допомогою вани із льодом, напів-насичена суміш бікарбонату натрію і 0.2 М суміші тіосульфату натрію додавали, суміш перемішували протягом 30 хвилин і суміш виділяли за допомогою дихлорметану. Органічну фазу промивали за допомогою насиченої суміші хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі забезпечила 0.91 г цільової сполуки.
Коо) "Н-ЯМР (З0О0МГц, ДМСО-ав): б Ім.д.|- 0.66-0.93 (т, 4Н), 3.23 (5, ЗН), 4.09 (Н., 1Н), 7.43 (да, 1Н), 7.77 (а, 1Нн), 7.84 (а, 1Н).
Синтез прикладів
Сполуки відповідно до даного винаходу
Прикладо 1.01 (28)-2-(4-фторфеніл)-М-І4-(2-Ц2-метокси-4-(метилсульфоніл)феніл|аміно31,2,4)гриазоло|1,5- аІпіридин-б-іл)феніл|Іпропанамід
- Нн
Мах у, М На
Ко
НМ М (в) ;/0 не
Е о- 5 СН»
Ф)
До перемішуваної суспензії Іп108.011 (6.0 г) в ДМФА (48 мл) і дихлорметані (96 мл) додавали бікарбонат натрію (3.69 г), (28)-2-(4-фторфеніл)пропанову кислоту (2.71 г) і НАТИ (8.36 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Воду додавали, і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Напів-насичену суміш бікарбонату натрію додавали і суміш виділяли за допомогою етилацетату. Органічну фазу промивали за допомогою насиченої суміші хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі забезпечила тверду речовину, яку розтирали в порошок із етил ацетатом з одержанням 7,44 г цільової сполуки. "Н-ЯМР (400МГуц, ДМСО- ав): 6 (м.д.|- 1.40 (а, ЗН), 3.16 (5, ЗН), 3.84 (д, 1Н), 3.96 (5, ЗН), 7.09- 7.18 (т, 2Н), 7.36-7.44 (т, ЗН), 7.51 (ад, 1Н), 7.63-7.76 (т, 5Н), 7.92 (аа, 1Н), 8.48 (й, 1Н), 8.60 (5, 1Н), 9.10 (а, 1Н), 10.16 (5, 1Н).
ІФого: -77.07 (в ДМСО).
Колонка: СпігаІсе! О0-КН 150 х 4.6; Потік: 1.00 мл/хв; Розчинник: А: Вода із 0.1 956 мурашиної кислоти, В: ацетонітрил; Суміш розчинника: 40 95 А--60 Фо В. Час реакції: 30 хв. Час утримання: 12.83 хв; УФ 254 нм; Співвідношення енантіомерів: «1 Фо: » 99 95.
Рацемато1.01.г
М- И М С З р;
НМ М в) ;/0 не
Е о-5- СН» (6)
Виходячи із Іпі01.05 і Іп(03.02, Рацемат 01.01.г одержували за аналогією до методики для одержання Іпі08.020.
Рацемат 01.02.г
ІМ-І(4-(2-Ц2-етокси-4-(метилсульфоніл)феніл|іаміно)1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)фенілі|- 2-(4-фторфеніл)пропанамід - Н
Ж
НМ М ів)
НС ,О
Е о-85- ОН»
ІФ)
Виходячи із Іпі01.05 і Іп(04.03, Рацемат 01.02.г одержували за аналогією до методики для одержання Іпі08.020.
Приклад 01.02 (28)-ІчЧ-(4-(2-Ц2-етокси-4-(метилсульфоніл)феніл|аміно31,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-6- іл)/уфеніл|-2-(4-фторфеніл)пропанамід що Ч сн щі;
НМ М ів)
НС,
Е
От сн, 6) 180 мг енантіомерів Рацемату 01.02.г розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ. Колонка:
СпігаІрак ІА 5мк 250 х 30; Потік: 20,0 мл/хв; Розчинник: А: Етанол із 0.1 95 мурашиної кислоти;
Розчинник: 100 95 А. Час утримання цільової сполуки: 37.2-49.1 хв (Пік 2). Вихід: 74 мг. "Н-ЯМР (ЗО0О0МГЦц, ДМСО-ав): 6 (м.дДе 1.35-1.49 (т, 6Н), 3.15 (в, ЗН), 3.84 (д, 1Н), 4.22 (а, 2Н), 7.07-7.19 (т, 2Н), 7.36-7.44 (т, ЗН), 7.50 (аа, 1Н), 7.61-7.78 (т, 5Н), 7.93 (ай, 1Н), 8.44-8.54 (т, 2Н), 9.10 (дО, 1Н), 10.19 (5, 1Н).
ІФого: -72.77 (в ДМСО).
Колонка: СПігаїрак ІА 5мк 150 х 4.6; Потік: 1,00 мл/хв; Розчинник: А: Етанол із 0.1 95 мурашиної кислоти; Розчинник: 100 Фо А. Час реакції: 30 хв. Час утримання: 14.3 хв; УФ 254 нм;
Співвідношення енантіомерів: « 1 У: » 99 95.
Приклад 01.03 (28)-2-(4-фторфеніл)-М-І(4-(2-Ц4-(метилсульфоніл)-2-(2,2,2- трифторетокси)фенілІіаміноу1,2,4Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)/уфеніл|Іпропанамід - Н
М- у, М з
Ам
Е Е НМ М в) в)
Ж
Е о-5- СОН» о
До перемішуваної суспензії Іп108.021 (5.6 г) в ДМФА (45 мл) і дихлорметані (90 мл) додавали бікарбонат натрію (1.97 г), (28)-2-(4-фторфеніл)пропанову кислоту (2.17 г) і НАТИ (6.69 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Воду додавали, і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Напів-насичену суміш бікарбонату натрію додавали і суміш виділяли за допомогою етилацетату. Органічну фазу промивали за допомогою насиченої суміші хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Амінофазно-силікагелева хроматографія забезпечила тверду речовину, яку розтирали в порошок із а сумішшю етил ацетату і циклогексану з одержанням 6.60 г цільової сполуки. "Н-ЯМР (З300МГЦц, ДМСО-ав): 6 (м.д.|- 1.39 (а, ЗН), 3.17 (5, ЗН), 3.83 (д, 1Н), 5.00 (д, 2Н), 7.08- 7.19 (т, 2Н), 7.35-7.45 (т, 2Н), 7.58-7.76 (т, 7Н), 7.93 (да, 1Н), 8.50 (9, 1Н), 8.59 (5, 1Н), 9.11 (а, 1Н), 10.19 (5, 1Н).
ІФого: -69.37 (в ДМСО).
Колонка: СпігаІсеІ ОО-КН 150 х 4.6; Потік: 1.00 мл/хв; Розчинник: А: Воді із 0.1 96 мурашиної кислоти, В: ацетонітрил; Суміш розчинника: 40 95 А--60 Фо В. Час реакції: 20 хв. Час утримання: 12.28 хв; УФ 254 нм; Співвідношення енантіомерів: «1 Фо: » 99 95.
Рацемат 01.03.г 2-(4-фторфеніл)-М-І4-(2-Ц4-(метилсульфоніл)-2-(2,2,2- трифторетокси)фенілІіаміноу1,2,4Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)/уфеніл|Іпропанамід
- Нн
Ам
Е Е НМ М (в)
Ф) в
Е о-85- СН»
Ф)
Виходячи із Іпі01.05 ії Іп(05.03, РацематОо1.03.г одержували за аналогією до методики для одержання Іпі08.020.
Приклад 01.04 4-Ц6-(4-4(28)-2-(4-фторфеніл)пропаноїіліаміно)феніл)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-2- іламіно)-З-метокси-М-(2,2,2-трифторетил)бензамід - Н
Мах у М ЕН»
До
НМ М в) до) не
Е
Е
Н Е
Е
До перемішуваної суспензії Іпї08.031 (500 мг) в ДМФА (4.3 мл) і дихлорметані (8.6 мл) додавали бікарбонат натрію (184 мг), (28)-2-(4-фторфеніл)пропанову кислоту (203 мг) і НАТО (625 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Воду додавали, і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Напів-насичену суміш бікарбонату натрію додавали і суміш виділяли за допомогою суміші дихлорметану і метанолу (100:1). Органічну фазу промивали за допомогою насиченої суміші хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Амінофазно-силікагелева хроматографія забезпечила тверду речовину, яку розтирали в порошок із теплим етанолом з одержанням 300 мг цільової сполуки. "Н-ЯМР (З0О0МГЦц, ДМСО-ав): 6 (м.д.|е 1.39 (й, ЗН), 3.83 (д, 1Н), 3.92 (5, ЗН), 3.99-4.16 (т, 2Н), 7.09-7.18 (т, 2Н), 7.36-7.44 (т, 2Н), 7.51-7.60 (т, 2Н), 7.62-7.76 (т, 5Н), 7.91 (ад, 1Н), 8.30-8.40 (т, 2Н), 8.90 (, 1Н), 9.11 (а, 1Н), 10.18 (5, 1Н).
ІФого: -70.57 (в ДМСО).
Колонка: СпігаІрак ІА 5мк 150 х 4.6; Потік: 1,00 мл/хв; Розчинник: А: Етанол, В: Метанол;
Суміш розчинника: 50 95 А-50 95 В. Час реакції: 20 хв. Час утримання: 6.67 хв; УФ 254 нм;
Співвідношення енантіомерів: « 2 Фо: » 98 95.
Рацемат 01.04.г 4-Ц6-(4-Щ12-(4-фторфеніл)пропаноїліаміно)феніл)|1,2,4)гтриазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-3- метокси-М-(2,2,2-трифторетил)бензамід - Н
М- Й М СН,
А
НМ М в) до) не
Е
Е
Н Е
Е
Виходячи із Іпі01.05 і Іп(02.03, Рацемат 01.04.г одержували за аналогією до методики для одержання Іпі08.020.
Приклад 01.05 4-Ц6-(4-4(28)-2-(4-фторфеніл)пропаноїіліаміно)феніл)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-2- іламіно)-З-метоксибензамід - Нн ма: у, М наз
Дом
НМ М (в) "0 не
Е
(в) МН,
До перемішуваної суспензії Іп!08.041 (65 мг) в ДМФА (0.5 мл) і дихлорметані (1.0 мл) додавали бікарбонат натрію (44 мг), (28)-2-(4-фторфеніл)пропанову кислоту (32 мг) і НАТИ (99 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Воду додавали, і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Напів-насичену суміш бікарбонату натрію додавали і суміш виділяли за допомогою етилацетату. Органічну фазу промивали за допомогою насиченої суміші хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Амінофазно- силікагелева хроматографія забезпечила тверду речовину, яку розтирали в порошок із дихлорметаном з одержанням 78 мг цільової сполуки. "Н-ЯМР (400МГЦц, ДМСО- ав): 6 |м.д.|е 1.42 (й, ЗН), 3.86 (д, 1Н), 3.93 (5, ЗН), 7.12-7.22 (т, ЗН), 7.39-7.46 (т, 2Н), 7.51-7.59 (т, 2Н), 7.63-7.68 (т, 1Н), 7.68-7.77 (т, 4Н), 7.85 (Бг. 5., 1Н), 7.92 (аа, 1Н), 8.26 (5, 1Н), 8.33 (а, 1Н), 9.13 (а, 1Н), 10.19 (5, 1Н).
Колонка: СпігаІсе! О0-КН 150 х 4.6; Потік: 1.00 мл/хв; Розчинник: А: Вода із 0.1 956 мурашиної кислоти, В: Ацетонітрил; Суміш розчинника: 50 95 А--50 905 В. Час реакції: 30 хв. Час утримання: 14.34 хв; УФ 254 нм; Співвідношення енантіомерів: «1 Фо: » 99 95.
Рацемат 01.05.г 4-Ц6-(4-Щ12-(4-фторфеніл)пропаноїліаміно)феніл)|1,2,4)гтриазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-3- метоксибензамід -60п7 Н
Ж
НМ М ів) 7/0 не
Е
ІФ) МН,
Виходячи із Іпі01.05 і 4-бром-3-метоксибензаміду, Рацемат 01.05.г одержували за аналогією до методики для одержання Іпі08.020.
Приклад 01.06 4-Ц6-(4-4(28)-2-(4-фторфеніл)пропаноїіліаміно)феніл)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-2- іл|аміно)-3-(2,2,2-трифторетокси)бензамід - Н
М--: у, М Дн»
А
Е Е НМ М ів)
ЕМ ло
Е
ІФ) МН,
До перемішуваної суспензії Іп(08.051 (70 мг) в ДМФА (0.5 мл) і дихлорметані (1.0 мл)
Зо додавали бікарбонат натрію (27 мг), (28)-2-(4-фторфеніл)пропанову кислоту (32 мг) і НАТИ (90 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Воду додавали, і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Напів-насичену суміш бікарбонату натрію додавали і суміш виділяли за допомогою суміші дихлорметану і метанолу (100:1). Органічну фазу промивали за допомогою насиченої суміші хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Амінофазно-силікагелева хроматографія забезпечила тверду речовину, яку перекристалізовували із етил ацетату з одержанням 80 мг цільової сполуки. "Н-ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав): 6 (м.д.|е 1.40 (а, ЗН), 3.84 (д, 1Н), 4.88 (д, 2Н), 7.09-7.17 (т, 2Н), 7.23 (рі. 5., 1Н), 7.36-7.44 (т, 2Н), 7.59-7.74 (т, 7Н), 7.81 (рг. 5., 1Н), 7.91 (ад, 1нН), 8.20 (5, 1Н), 8.33 (а, 1Н), 9.11 (а, 1Н), 10.16 (5, 1Н).
ІФог-о: -56.47 (в ДМСО).
Колонка: СпігаІрак ІА 5мк 150 х 4.6; Потік: 1,00 мл/хв; Розчинник: А: Етанол, В: Метанол;
Суміш розчинника: 50 95 А-50 95 В. Час реакції: 20 хв. Час утримання: 5.98 хв; УФ 254 нм;
Співвідношення енантіомерів: « 1 У: » 99 95.
Рацемат 01.06.г 4-Ц6-(4-Щ12-(4-фторфеніл)пропаноїліаміно)феніл)|1,2,4)гтриазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-3- (2,2,2-трифторетокси)бензамід - Н
М-- у, М СН.
А
Е Е Нм М ів) ло
Е
ОТ мн,
Виходячи із Іпі01.05 і Іп(06.03, РацематОо1.06.г одержували за аналогією до методики для одержання Іпі08.020.
Приклад 01.07 (28)-М-14-(2-(А-(З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-метоксифеніл)аміно)(1,2,4)гриазолої|1,5- аІпіридин-б-ілІфеніл)-2-(4-фторфеніл)пропанамід -607 Нн
М-- у, М з р; па;
НМ М в) «Об ; не (в) У
Р До перемішуваної суспензії Іп(08.061 (1.10 г) в ДМФА (8.5 мл) і дихлорметані (17 мл) додавали бікарбонат натрію (427 мг), (28)-2-(4- фторфеніл)пропанову кислоту (470 мг) і НАТИ (1.45 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Воду додавали, і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Напів- насичену суміш бікарбонату натрію додавали і суміш виділяли за допомогою етилацетату.
Органічну фазу промивали за допомогою насиченої суміші хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Амінофазно-силікагелева хроматографія забезпечила 1.13 г цільової сполуки.
Коо) "Н-ЯМР (400МГЦц, ДМСО- ав): 6 |м.д.|е 1.42 (й, ЗН), 3.86 (д, 1Н), 3.93 (5, ЗН), 3.98-4.80 (т, АН), 5.44 (т, 1Н, У-57.5 Гц), 7.12-7.20 (т, 2Н), 7.26 (а, 1), 7.30 (аа, 1Н), 7.40-7.46 (т, 2Н), 7.63-7.76 (т, 5Н), 7.93 (ай, 1Н), 8.31-8.39 (т, 2Н), 9.11 (а, 1Н), 10.19 (5, 1Н)...
ІФого: -70.07 (в ДМСО).
Колонка: СпігаІсе! О0-КН 150 х 4.6; Потік: 1.00 мл/хв; Розчинник: А: Вода із 0.1 96 мурашиної кислоти, В: Ацетонітрил; Суміш розчинника: 40 95 А--60 905 В. Час реакції: 20 хв. Час утримання: 13.88 хв; УФ 254 нм; Співвідношення енантіомерів: «1 Фо: » 99 95.
Рацемат 01.07.г
М-14-(2-(4-((З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-метоксифеніліаміно)1,2,4Ігриазоло|1,5- аІпіридин-б-ілІфеніл)-2-(4-фторфеніл)пропанамід
- Нн
Ам
НМ М (в) ;0 не
Е
(в) м
Е
Виходячи із Іпі01.05 і Іп02.05, Рацемату 01.07.г одержували за аналогією до методики для одержання Іпі08.020.
Приклад 01.08 (28)-М-І4-(2-Ц4-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-метоксифеніл|аміно/1,2,4)гриазоло(1,5-а|піридин- б-іл)феніл|-2-(4-фторфеніл)пропанамід - Нн
М- у, М ДН» дом
НМ М (в) "о не
Е
(в) Щ
До перемішуваної суспензії Іп!08.071 (200 мг) в ДМФА (1.6 мл) і дихлорметані (3.2 мл) додавали бікарбонат натрію (122 мг), (28)-2-(4-фторфеніл)упропанову кислоту (89 мг) і НАТО (275 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Воду додавали, і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Напів-насичену суміш бікарбонату натрію додавали і суміш виділяли за допомогою суміші дихлорметану і метанолу (100:1). Органічну фазу промивали за допомогою насиченої суміші хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Амінофаза-силікагелева хроматографія із наступною хроматографією на силікагелі забезпечила тверду речовину розтирали в порошок за допомогою ефіру з одержанням 250 мг цільової сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0ОМГц, ДМСО-ав): 6 (м.д.|- 1.39 (й, ЗН), 2.22 (дціп, 2Н), 3.78-3.92 (т, АН), 4.00 (Бг. 5., 2Н), 4.32 (рг. 5, 2Н), 7.09-7.17 (т, 2Н), 7.20-7.26 (т, 2Н), 7.36-7.44 (т, 2Н), 7.59-7.75 (т, 5Н), 7.89 (аа, 1), 8.24-8.36 (т, 2Н), 9.08 (ад, 1Н), 10.18 (5, 1Н).
ІФо-о: -63.5" (в ДМСО).
Колонка: СпігаІсе! О0-КН 150 х 4.6; Потік: 1.00 мл/хв; Розчинник: А: Вода із 0.1 956 мурашиної кислоти, В: Ацетонітрил; Суміш розчинника: 40 95 А--60 905 В. Час реакції: 30 хв. Час утримання: 14.22 хв; УФ 254 нм; Співвідношення енантіомерів: «2 Фо: » 98 95.
Рацемат 01.08.г
М-(4-(2-Ц4-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-метоксифеніл|аміно)(1,2,АІтриазоло|1,5-а|піридин-6- іл)/уфеніл|-2-(4-фторфеніл)пропанамід - Нн ре;
НМ М (в) 7/0 не
Е
(в) М
Виходячи із Іпі01.05 ії Іп102.04, Рацематуб01.08.г одержували за аналогією до методики для одержання Іпі08.020.
Приклад 01.09 (28)-2-(4-фторфеніл)-ІМ-І(4-(2-Ц2-метокси-4-(2-оксо-1,3-оксалідин-3- іл)/феніл|аміно)(1,2,4)триазоло!|1,5-а|Іпіридин-6-іл/уфеніл|Іпропанамід - Н
М-- у, М на
Ж
НМ" м ів) 7/0 не
Е о ; 4
До перемішуваної суспензії Іп!08.081 (100 мг) в ДМФА (0.8 мл) і дихлорметані (1.6 мл) додавали бікарбонат натрію (41 мг), (28)-2-(4-фторфеніл)пропанову кислоту (44 мг) і НАТИ (137 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Воду додавали, і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Напів-насичена суміш бікарбонату натрію додавали і суміш виділяли за допомогою суміші дихлорметану і метанолу (100:1). Органічну фазу промивали за допомогою насиченої суміші хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Амінофаза-силікагелева хроматографія забезпечила тверду речовину, яку розтирали в порошок за допомогою етил ацетату з одержанням 85 мг цільової сполуки. "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-ав): б |м.д.|е 1.39 (й, ЗН), 3.77-3.89 (т, 4Н), 4.04 (аа, 2Н), 4.36-4.45 (т, 2Н), 6.98 (аа, 1Н), 7.10-7.16 (т, 2Н), 7.36-7.43 (т, ЗН), 7.54-7.59 (т, 1Н), 7.63-7.72 (т, 4Н), 7.85 (да, 1Н), 7.97 (в, 1Н), 8.13 (а, 1Н), 8.97-9.07 (т, 1Н), 10.15 (5, 1Н).
ІФого: -72.17 (в ДМСО).
Колонка: СпігаІрак ІВ 5мк 150 х 4.6; Потік: 1,00 мл/хв; Розчинник: А: Етанол, В: Метанол;
Суміш розчинника: 50 95 А-50 95 В. Час реакції: 20 хв. Час утримання: 5.74 хв; УФ 254 нм;
Співвідношення енантіомерів: « 1 У: » 99 95.
Рацемат 01.09.г 2-(4-фторфеніл)-ІМ-І(4-(2-Ц2-метокси-4-(2-оксо-1,3-оксалідин-3- іл)/феніл|аміно)(1,2,4)триазоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)/уфеніл|Іпропанамід - Н
Мах Й М сн, ох
НМ М ів) 7/0 не
Е й 4
Виходячи із Іпі01.05 ї Іп1ї07.01, Рацематуб01.09.г одержували за аналогією до методики для одержання Іпі08.020.
Рацемат 01.10.г 2-(4-фторфеніл)-3-гідрокси-М-(4-(2-Ц4-(метилсульфоніл)-2-(2,2,2- трифторетокси)фенілІіаміноу1,2,4Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)/уфеніл|Іпропанамід
- Н ме М он
Дом
Е Е НМ М ів) ло
Е
0550 сн,
До перемішуваної суміші Іп108.143 (340 мг) в тетрагідрофурані (20 мл) додавали суміш ТВАЕ в ТГФ (0.77 мл; с-1.0 М). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Воду додавали і реакційну суміш виділяли за допомогою етилацетату. Органічну фазу промивали за допомогою насиченої суміші хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Амінофаза-силікагелева хроматографія забезпечила 193 мг цільової сполуки.
Приклад 01.10 (-)-2-(4-фторфеніл)-3-гідрокси-М-І(4-(2-Ц4-(метилсульфоніл)-2-(2,2,2- трифторетокси)фенілІіаміноу1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)/уфеніл|Іпропанамід - Н
М- Й М тон р,
Е Е НМ М в) (в) а
Е
ОБО сн, 176 мг енантіомерів Рацемату 01.10.г розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ. Колонка:
Спігаїрак ІВ 5мк 250 х 20мм; Потік: 20,0 мл/хв; Розчинник: А: Гексан, В: Етанол; Суміш розчинника: 50 95 А--50 905 В. Час утримання цільової сполуки: 9.7 - 11.1 хв (Пік 1). Вихід: 75 мг. "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-ав): б (м.д.е 3.18 (5, ЗН), 3.50-3.60 (т, 1Н), 3.81-3.90 (т, 1Н), 3.98- 4.08 (т, 1Н), 4.92-5.08 (т, ЗН), 7.10-7.19 (т, 2Н), 7.36-7.45 (т, 2Н), 7.59-7.77 (т, 7Н), 7.95 (аа, 1Н), 8.52 (0, 1Н), 8.58 (5, 1Н), 9.13 (а, 1Н), 10.26 (5, 1Н).
ІФого: -72.97 (в ДМСО).
Колонка: Спігаїрак ІВ 5мк 150 х 4.6; Потік: 1,00 мл/хв; Розчинник: А: Гексан, В: Етанол;
Суміш розчинника: 50 95 А-50 95 В. Час реакції: 30 хв. Час утримання: 6.80 хв; УФ 254 нм;
Співвідношення енантіомерів: » 99 9о: « 1 95.
Приклад 01.11 (28)-2-аміно-2-(4-фторфеніл)-М-І4-(2-ЦЧ2-метокси-4- (метилсульфоніл)феніл|аміно)(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)/уфеніл|єтанамід - Н
М- у, М ШН» р,
НМ М ів) "о не
Е
ОО сн,
До перемішуваної суміші Іп108.150 (260 мг) в дихлорметані (16 мл) додавали ТФО (0.76 мл).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Додатково ТФО додавали (1 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72 год. Напів-насичену суміш карбонату калію додавали поки не встановлювалося значення рН 9. Суміш виділяли за допомогою дихлорметану і метанолу (10:11 суміш). Суміш фільтрували через амінофаза-
Зо силікагелеву колонку. Розчинник видаляли у вакуумі з одержанням твердої речовини, що перекристалізовують із етанолу з одержанням 210 мг цільової сполуки. "Н-ЯМР (З0ОМГц, ДМСО-ав, визначені сигнали): б Ім.д.|- 3.16 (5, ЗН), 3.95 (5, ЗН), 4.53 (5, 1Н), 7.08-7.19 (т, 2Н), 7.42 (а, 1Н), 7.45-7.55 (т, ЗН), 7.67 (0, 1Н), 7.73 (Бг. 5, АН), 7.93 (аа, 1Н), 8.48 (0, 1Н), 8.63 (5, 1Н), 9.12 (а, 1Н), 10.17 (ру. 5, 1Н).
ІФого: -43.17 (в ДМСО).
Приклад 01.12 4-Ц6-(4-4(28)-2-(4-фторфеніл)пропаноїіліаміно)феніл)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-2- іл|Іаміно)-З-метокси-М, М-диметилбензамід ту Н м- у М «СН
ДІ; ;
НМ М ів) 6) не
Е о "ИЙ сн,
Виходячи із Іп(08.091, Приклада 01.12 одержували за аналогією до методики для одержання
Приклада 01.04. "Н-ЯМР (400МГЦц, ДМСО- ав): 6 |м.д.|е 1.40 (й, ЗН), 2.95 (5, 6Н), 3.83 (д, 1Н), 3.88 (5, ЗН), 6.99- 7.06 (т, 2Н), 7.10-7.17 (т, 2Н), 7.37-7.43 (т, 2Н), 7.59-7.64 (т, 1Н), 7.65-7.74 (т, АН), 7.89 (аа, 1Н), 8.17 (5, 1Н), 8.28 (а, 1Н), 9.03-9.10 (т, 1Н), 10.16 (5, 1Н).
Приклад 01.13 (28)-2-(4-фторфеніл)-ІМ-(4-(2-Ц2-метокси-4-(піролідин-1- ілкарбоніл)феніліаміно)1,2,4Зтриазоло|1,5-а|Іпіридин-б6-ілуфеніл|пропанамід т Н
М- Й М «бн»з
А. Й
НМ М ів) (в) нет
Е що
Виходячи із Іп(08.101, Приклада 01.13 одержували за аналогією до методики для одержання
Приклада 01.08. "Н-ЯМР (ЗО0ОМГц, ДМСО-ав): 6 (м.д.|- 1.39 (а, ЗН), 1.80 (г. 5., 4Н), 3.45 (Бг. 5., 4Н), 3.79-3.85 (т, 1Н), 3.88 (5, ЗН), 7.08-7.19 (т, 4Н), 7.40 (аа, 2Н), 7.58-7.75 (т, 5Н), 7.89 (ад, 1Н), 8.21 (5, 1Н), 8.28 (а, 1Н), 9.08 (5, 1Н), 10.17 (5, 1Н).
ІФо-о: -69.3"7 (в ДМСО).
Приклад 01.14 (28)-М-14-(2-(1А4-(З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-(2,2,2- трифторетокси)феніл)аміно)(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-б-іл|феніл)-2-(4- фторфеніл)пропанамід т-и Н м-- у, М «б»
Ж ж
Е НМ М о
М,
Е (в
Е
Е
Виходячи із Іпі08.111, Прикладаб1.14 одержували за аналогією до методики для одержання
Прикладаб1.04. "Н-ЯМР (З300МГЦц, ДМСО-ав): б (м.д.|- 1.39 (а, ЗН), 3.83 (д, 1Н), 3.91-4.73 (т, 4Н), 4.92 (й, 2Н), 5.25-5.58 (т, 1Н), 7.13 (ї, 2Н), 7.33-7.46 (т, 4Н), 7.59-7.76 (т, 5Н), 7.91 (ад, 1Н), 8.27 (5, 1Н), 8.32- 8.40 (т, 1Н), 9.10 (5, 1Н), 10.18 (5, 1Н).
ІФо-о: -47.27 (в ДМСО).
Приклад 01.15 (28)-2-(4-фторфеніл)-М-14-(2-(14-(З-гідроксіазетидин-1-іл)карбоніл/|-2-(2,2,2- трифторетокси)феніл)аміно)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-6-ілІфенілупропанамід т-и Н ма: у, М «б»
Ж ж
Е НМ М о о,
Е (в
Е он
Виходячи із ІпіО8.121, Прикладаб1.15 одержували за аналогією до методики для одержання
Приклада 01.05. "Н-ЯМР (З0О0МГц, ДМСоО-ав): 6 (м.д.Де 1.35-1.43 (т, ЗН), 3.70-3.91 (т, ЗН), 3.97-4.31 (т, 2Н), 4.48 (ру. 5., 2Н), 4.91 (д, 2Н), 7.07-7.19 (т, 2Н), 7.31-7.45 (т, 4Н), 7.60-7.75 (т, 5Н), 7.91 (аа, тн), 8.21 (5, 1Н), 8.34 (а, 1Н), 9.08 (а, 1Н), 10.16 (5, 1Н).
Приклад 01.16 (28)-2-(4-фторфеніл)-М-(4-(2-Ц4-(піролідин-1-ілкарбоніл)-2-(2,2,2- трифторетокси)фенілІіаміноу1,2,4Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)/уфеніл|Іпропанамід т-и Н --КІ «Снь
ДІ;
Е НМ М о о
Е (в)
Е що,
Виходячи із Іпі08.131, Приклад0о1.16 одержували за аналогією до методики для одержання
Приклад 01.09. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСоО-ав): б (м.д.|- 1.39 (а, ЗН), 1.81 (Бг. 5., 4Н), 3.44 (а, 4Н), 3.83 (4, 1Н), 4.89 (д, 2Н), 7.07-7.19 (т, 2Н), 7.23-7.34 (т, 2Н), 7.35-7.45 (т, 2Н), 7.59-7.74 (т, 5Н), 7.90 (аа, 1Н), 8.15 (5, 1Н), 8.31 (а, 1Н), 9.09 (5, 1Н), 10.18 (5, 1Н).
ІФо-о: -69.6" (в ДМСО).
Рацемат 01.17. 2-(4-фторфеніл)-3-гідрокси-М-(4-(2-Ц2-метокси-4- (метилсульфоніл)феніл|аміно)(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)/феніл|Іпропанамід нН - ц (о)
М- / М
А. Й
Нм М ів) (в) не
Е о--0 сн.
Виходячи із Іп(08.144, Рацемато1.17.г одержували за аналогією до методики для одержання
Рацемат 01.10.г.
Приклад 01.17 (25)-2-(4-фторфеніл)-3-гідрокси-М-(4-(2-Ц2-метокси-4- (метилсульфоніл)феніл|аміно)(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)/феніл|Іпропанамід - но их
ДІ;
Нм М ів) (в) не
Е о-5-о сн. 175 мг енантіомерів Рацематаб1.17.г розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ. Колонка:
Спігаїрак ІВ 5мк 250 х 20мм; Потік: 20,0 мл/хв; Розчинник: А: Гексан, В: Етанол; Суміш розчинника: 50 95 А--50 95 В. Час утримання цільової сполуки: 15.2 - 17.4 хв (Пік 1). Вихід: 71 мг. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-ав): б (м.д.Де 3.16 (5, ЗН), 3.54 (аї, 1Н), 3.84 (аа, 1Н), 3.92-4.09 (т,
АН), 4.96 (1, 1Н), 7.08-7.19 (т, 2Н), 7.35-7.45 (т, ЗН), 7.51 (аа, 1Н), 7.63-7.77 (т, 5Н), 7.92 (аа, 1Н), 8.48 (0, 1Н), 8.60 (5, 1Н), 9.10 (а, 1Н), 10.23 (5, 1Н).
ІФо-о: -59.67 (в ДМСО).
Колонка: Спігаїрак ІВ 5мк 150 х 4.6; Потік: 1,00 мл/хв; Розчинник: А: Гексан, В: Етанол;
Суміш розчинника: 50 95 А-50 9о В. Час реакції: 30 хв. Час утримання: 10.75 хв; УФ 254 нм;
Співвідношення енантіомерів: 97.1 Фо: 2.9 Об.
Приклад 01.18 (25)-М-14-(2-Ч4-(З-фторазетидин-1-іл)карбоніл)-2-(2,2,2- трифторетокси)феніл)аміно)(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-б-іл|феніл)-2-(4-фторфеніл)-3- гідроксипропанамід т Н м-- у, М вон
Ж т
Е НМ М ів)
Е ще
Е
(в) Ма
Е
До перемішуваної суміші Іпі08.146 (290 мг) в тетрагідрофурані (18 мл) при 0 "С додавали суміш ТВАЕ в ТГФ (0.64 мл; с-1.0 М). Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин.
Насичену суміш хлориду амонію додавали і реакційну суміш виділяли за допомогою етилацетату. Органічну фазу промивали за допомогою насиченої суміші хлориду натрію, сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. Амінофаза-силікагелева хроматографія забезпечила тверду речовину, яку розтирали в порошок із сумішшю дихлорметану і гексану з одержанням 155 мг цільової сполуки. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-ав): 6 (м.д.|- 3.53 (с, 1Н), 3.83 (ад, 1Н), 3.93-4.73 (т, 5Н), 4.84-5.03 (т, ЗН), 5.26-5.57 (т, 1Н), 7.13 (ї, 2Н), 7.32-7.45 (т, 4Н), 7.61-7.76 (т, 5Н), 7.92 (ай, 1Н), 8.27 (5, 1Н), 8.33-8.41 (т, 1Н), 9.10 (5, 1Н), 10.25 (5, 1Н).
ІФог-о: -61.7"7 (в ДМСО).
Колонка: СПігаїрак ІС Змкм 100 х 4.6; Потік: 1,00 мл/хв; Розчинник: А: Етанол; Суміш розчинника: 100 95 А. Час реакції: 30 хв. Час утримання: 2.63 хв; УФ 280 нм; Співвідношення енантіомерів: 97.3 90: 2.7 Фо.
Приклад 01.19 (28)-2-аміно-2-(4-фторфеніл)-М-І4-(2-14-(метилсульфоніл)-2-(2,2,2- трифторетокси)фенілІіаміноу1,2,4АІгриазоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)/уфеніл|етанамід т Н
М- у, М Мн,
А. Й
Е НМ М ів)
Е ще
Е
І ов сн, в)
Виходячи із ІпіО8.151, Прикладаб1.19 одержували за аналогією до методики для одержання
Прикладаб1.11. "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-а4в визначені сигнали): б (м.д.- 3.17 (5, ЗН), 4.54 (5, 1Н), 5.00 (д, 2Н), 7.10-7.18 (т, 2Н), 7.45-7.53 (т, 2Н), 7.59-7.65 (т, 2Н), 7.68 (й, 1Н), 7.73 (в, 4Н), 7.94 (да, 1Н), 8.50 (а, 1Н), 8.56 (5, 1Н), 9.12 (а, 1Н), 9.67-10.60 (ру. 5, 1Н).
ІФо-о: -36.3" (в ДМСО).
Приклад 01.20 (28)-2-аміно-2-(4-фторфеніл)-М-І(4-(2-Ц2-метокси-4-(2-оксо-1,3-оксалідин-3- іл)/феніл|іаміно)(1,2,4)|триазоло|1,5-а|піридин-6-іл/уфеніл|етанамід от Н
М- М, М МН,
АЖ. Й
НМ М ів)
ІФ) не
Е а х4
Виходячи із ІпіО8.152, Прикладаб1.20 одержували за аналогією до методики для одержання
Приклада 01.11. "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-а визначені сигнали): б Ім.д.|- 3.84 (5, ЗН), 4.04 (ад, 2Н), 4.33-4.45
Зо (т, 2Н), 4.54 (5, 1Н), 6.98 (аа, 1Н), 7.08-7.18 (т, 2Н), 7.39 (а, 1Н), 7.45-7.52 (т, 2Н), 7.57 (а, 1Н), 7.67-7.77 (т, 4Н), 7.86 (ад, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 8.13 (а, 1Н), 9.03 (9, 1Н), 10.16 (ру. 5., 1Н).
ІФого: -42.57 (в ДМСО).
Приклад 01.21 (28)-2-аміно-М-14-(2-(14-(З-фторазетидин-1-іл)карбоніл|-2- метоксифеніл)аміно)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-6-ілІ|феніл)-2-(4-фторфеніл)етанамід то Н
М- у, М н,
ДІ:
Нм М ів) в) не
Е
(в) м
Е
Виходячи із Іпі08.153, Прикладаб1.21 одержували за аналогією до методики для одержання
Прикладаб1.11. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-й6 визначені сигнали): б |м.д.І- 3.90 (5, ЗН), 4.03-4.75 (т, 5Н), 5.23- 5.60 (т, 1Н), 7.14 (1, 2Н), 7.19-7.32 (т, 2Н), 7.49 (ад, 2Н), 7.64 (й, 1Н), 7.72 (5, 4Н), 7.91 (а, тн), 8.25-8.42 (т, 2Н), 9.09 (5, 1Н), 9.69-10.77 (рі. 5, 1Н).
ІФого: -38.27 (в ДМСО).
Приклад 01.22 (28)-2-аміно-М-(4-(2-Ц4-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-метоксифеніл|іаміно)(1,2,4|гриазолої|1,5- а|піридин-б-іл)феніл|-2-(4-фторфеніл)етанамід то Н
М- у, М он»
ДІ; нм М (в) в) не
Е
(в) М
Виходячи із Іпі08.154, Приклад0о01.22 одержували за аналогією до методики для одержання
Приклад 01.11. "Н-ЯМР (З00МГЦц, ДМСО-а визначені сигнали): 5 (м.д.е 2.23 (дип, 2Н), 3.89 (5, ЗН), 4.00 (Бг. 5., 2Н), 4.25-4.42 (т, 2Н), 4.54 (в, 1Н), 7.07-7.18 (т, 2Н), 7.19-7.28 (т, 2Н), 7.49 (ас, 2Н), 7.63 (а, 1Н), 7.72 (5, АН), 7.90 (аа, 1), 8.26 (5, 1Н), 8.31 (а, 1Н), 9.08 (а, 1Н), 10.19 (ру. 5, 1Н).
ІФого: -43.87 (в ДМСО).
Приклад 01.23 (28)-2-аміно-2-(4-фторфеніл)-М-(4-(2-Ц2-метокси-4-(піролідин-1- ілкарбоніл)феніл|іаміно)1,2,4Зтриазоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)уфеніл|етанамід т Н м- у, М Мн»
КА
НМ М (в) (в) не
Е що,
Виходячи із Іпі08.155, Прикладаб01.23 одержували за аналогією до методики для одержання
Приклада 01.11. "Н-ЯМР (400МГу, ДМСО-а визначені сигнали): б Ім.д.|2- 1.80 (Бг. 5., АН), 3.45 (Бг. 5., 4Н), 3.88 (5, ЗН), 4.53 (5, 1Н), 7.05-7.20 (т, 4Н), 7.43-7.55 (т, 2Н), 7.62 (0, 1Н), 7.72 (5, 4Н), 7.90 (аа, 1Н), 8.19 (5, 1Н), 8.29 (а, 1Нн), 9.09 (а, 1Н), 9.65-10.60 (бБг. 5, 1Н).
ІФо-о: -40.5"7 (в ДМСО).
Приклад 01.24 (28)-2-аміно-М-(4-(2-(14-((3З-фторазетидин-1-іл)карбоніл|)-2-(2,2,2- трифторетокси)феніл)аміно)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-6-іл|феніл)-2-(4-фторфеніл)етанамід т Н
Мм- М, М МН»
А 7
Е НМ М ів)
Е ще
Е
(в) ХУ
Е
Виходячи із Іпі08.156, Прикладаб1.24 одержували за аналогією до методики для одержання
Приклада 01.11. "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-д визначені сигнали): б (м.д.|- 3.95-4.70 (т, 5Н), 4.92 (д, 2Н), 5.29- 5.55 (т, 1Н), 7.14 (ї, 2Н), 7.33-7.44 (т, 2Н), 7.49 (аа, 2Н), 7.65 (а, 1), 7.72 (5, АН), 7.92 (да, 1Н), 8.25 (5, 1Н), 8.37 (й, 1Н), 9.10 (5, 1Н), 10.17 (Бг. 5, 1Н).
ІФого: -32.57 (в ДМСО).
Приклад 01.25 (28)-2-аміно-2-(4-фторфеніл)-М-(4-(2-Ц4-(піролідин-1-ілкарбоніл)-2-(2,2,2- трифторетокси)фенілІіаміноу1,2,4АІгриазоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)/уфеніл|етанамід тр Н м- у, М дн
Ж
Е НМ М о и
Е (в)
Е що;
Виходячи із ІпіО8.157, Прикладаб01.25 одержували за аналогією до методики для одержання
Приклада 01.11. "Н-ЯМР (З300МГЦц, ДМСО-й визначені сигнали): б Ім.д.|- 1.81 (Бг. 5., 4Н), 3.44 (й, 4Н), 4.53 (5, 1Н), 4.89 (д, 2Н), 7.14 (її, 2Н), 7.22-7.34 (т, 2Н), 7.49 (аа, 2Н), 7.63 (а, 1), 7.72 (в, 4Н), 7.91 (аа, 1Н), 8.15 (5, 1Н), 8.31 (а, 1Н), 9.10 (5, 1Н), 10.13 (Бг. 5, 1Н).
ІФого: -38.87 (в ДМСО).
Крім того, сполуки формули (І), відповідно до даного винаходу можуть бути перетворені в будь-яку сіль, як описано в даному документі, будь-яким способом, який відомий спеціалістам в даній області техніки. Крім того, будь-яка сіль сполуки формули (І) відповідно до даного винаходу може бути перетворена у вільну сполуку, будь-яким способом, який відомий спеціалістам в даній області техніки.
Фармацевтичні композиції сполук винаходу
Це винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять одну або більше сполуку відповідно до даного винаходу. Ці композиції можуть бути використані для досягнення бажаного фармакологічного ефекту шляхом введення пацієнту, що потребує цього. Пацієнт, для цілей даного винаходу, являє собою ссавця, включаючи людину, що потребує лікування конкретного захворювання, або стану. Таким чином, даний винахід включає фармацевтичні композиції, які складаються з фармацевтично прийнятного носія і фармацевтично ефективної кількості сполуки, або її солі, відповідно до даного винаходу. Фармацевтично прийнятний носій представляє собою переважно носій, який є відносно нетоксичним і нешкідливим для пацієнта при концентраціях, відповідних ефективній активності активного компонента так, щоб будь-які побічні ефекти, що приписуються носію не спотворюють благотворний вплив активного компонента. Фармацевтично ефективна кількість сполуки переважно представляє собою ту кількість, яка створює результат або робить вплив на конкретний стан, який лікують. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути введені з фармацевтично прийнятними носіями, добре відомими в даній області техніки, з використанням будь-яких ефективних стандартних лікарських форм, в тому числі безпосередніх, повільних і препаратів з часовим вивільненням, перорально, парентерально, місцево, інтраназально, офтальмологічно, оптично, підязиково, ректально, вагінально, і тощо.
Для перорального введення, сполуки можуть бути приготовані у вигляді твердих або рідких препаратів, таких як капсули, пігулки, таблетки, пастилки, коржі, сплави, порошки, суміші, суспензії або емульсії, і можуть бути одержані у відповідності зі способами, відомими в даній галузі техніки для виробництва фармацевтичних композицій. Тверді одиничні лікарські форми можуть представляти собою капсулу, яка може бути звичайною із твердою або м'якою оболонкою типу желатину, що містить, наприклад, поверхнево-активні речовини, змочуючі речовини, і інертні наповнювачі, такі як лактоза, сахароза, фосфат кальцію і кукурудзяний крохмаль.
В іншому варіанті здійснення, сполуки за даним винаходом можуть бути таблетовані за допомогою звичайних основ таблеток, таких як лактоза, сахароза і кукурудзяний крохмаль в поєднанні із з'єднувальними агентами, такими як аравійська камедь, кукурудзяний крохмаль або желатин, дезінтегруючими агентами, призначеними для полегшення розпаду і розподілення таблетки після введення, наприклад, картопляний крохмаль, альгінова кислота, кукурудзяний крохмаль, і гуарова камідь, трагакантова камідь, гуміарабік, змащуючі речовини, призначені для поліпшення потоку грануляції таблетки і щоб запобігти адгезії матеріалу таблетки на поверхні штампу і штемпелю таблетки, наприклад тальк, стеаринова кислота, або стеарат магнію, кальцію або цинку, барвники, і ароматизатори, такі як м'ята перцева, вінтергринова олія, або вишневий ароматизатор, призначений для підвищення естетичних якостей таблеток і для того, щоб зробити їх більш прийнятними для пацієнта.
Підходящі ексципієнти для використання в лікарських формах пероральних рідких включають дикальційфосфат і розріджувачі, такі як вода, спирти, і наприклад, етанол, бензиловий спирт, і поліетиленові спирти, з або без додавання фармацевтично прийнятної поверхнево-активної речовини, суспендуючого агента або емульгуючого агента. Різні інші матеріали можуть бути присутніми у вигляді покриттів або, щоб іншим чином модифікувати
Зо фізичну форму дозованої одиниці. Наприклад, таблетки, пігулки або капсули можуть бути покриті шелаком, цукром або обома.
Дисперсні порошки і гранули є придатними для приготування водної суспензії. Вони забезпечують активний компонент в домішці з диспергуючим або змочувальним агентом, суспендуючим агентом і одним або кількома консервантами. Придатні диспергуючі або змочувальні агенти наведені як ті, що вже згадувалися вище. Додаткові ексципієнти, наприклад ті підсолоджувачі, ароматизатори і барвники, описані вище, можуть також бути присутніми.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть також бути у формі емульсій масло- в-воді. Масляна фаза може являти собою рослинне масло, таке як рідкий парафін або суміш рослинних масел. Підходящі емульгатори можуть являти собою (1) природні камеді, такі як аравійська камедь і трагакант, (2) природні фосфатиди, такі як соєві боби і лецитин, (3) складні ефіри або часткові складні ефіри, похідні жирних кислот і ангідриди гекситолу, наприклад, сорбітан моноолеат, (4) продукти конденсації зазначених часткових ефірів з етилен оксидом, наприклад, поліоксіетилен моноолеат. Емульсії можуть також містити підсолоджувачі і ароматизатори.
Масляні суспензії можуть бути одержані суспендуванням активного компонента в рослинному маслі, такому як, наприклад, арахісове масло, оливкова олію, кунжутна олія або кокосове масло, або в мінеральному маслі, такому як рідкий парафін. Масляні суспензії можуть містити згущувач, такий як, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт.
Суспензії можуть також містити один або більше консервантів, наприклад, етил або н-пропіл п-
БО гідроксибензот; один або більше барвників; один або більше ароматизаторів; і один або більше підсолоджувачів, таких як сахароза або сахарин.
Сиропи та еліксири можуть бути приготовані з підсолоджувачами, такими як, наприклад, гліцерин, пропілен гліколь, сорбіт або сахароза. Такі композиції можуть також містити засіб, що зменшує роздратування, і консервант, такий як метил і пропіл парабени, а також ароматизатори і барвники.
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути також введені парентерально, тобто підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньоочно, внутрішньосуглобово, внутрішньом'язово або внутрішньочеревинно, як ін'єкційні дози сполуки в переважно фізіологічно прийнятному розріджувачі з фармацевтичним носієм, який може представляти собою стерильну рідину або бо суміш рідин, таких як вода, фізіологічний розчин, водна декстроза і пов'язані цукрові суміші,
спирт, такий як етанол, ізопропанол, або гексадециловий спирт, гліколі, такі як пропілен гліколь або полієтілен гліколь, гліцерин кеталі такі як 2,2-диметил-1,1-діоксолан-4-метанол, прості ефіри, такі як полі(етиленгліколь) 400, масло, жирні кислоти, складний ефір жирної кислоти або гліцерид жирної кислоти, або в ацетильований гліцерид жирної кислоти, з або без додавання фармацевтично прийнятної поверхнево-активної речовини, такої як мило або детергент, суспендуючого агента, такого як пектин, карбомер, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, або карбоксиметилцелюлоза, або емульгатора та інших фармацевтичних допоміжних речовин.
Прикладами масел, які можуть бути використані в парентеральних препаратах за даним винаходом, є ті, що одержані з нафти, тваринного, рослинного, або синтетичного походження, наприклад, арахісове масло, соєве масло, кунжутне масло, бавовняне масло, кукурудзяна олія, оливкова олія, вазелін і мінеральне масло. Підходящі жирні кислоти включають олеїнову кислоту, стеаринову кислоту, ізостеарінову кислоту і міристинову кислоту. Підходящі складні ефіри жирних кислот є, наприклад, етил олеат та ізопропіл міристат. Підходящі мила включають лужні метали жирних кислот, солі амонію і триетаноламіну і підходящі детергенти включають катіонні детергенти, наприклад галогеніди диметилдіалкіламонію, галогеніди алкіл піридинію, і ацетати алкіламіну; аніонні детергенти, наприклад, алкіл, арил, і олефін сульфонати, алкіл, олефін, ефір, і моногліцеридсульфати, і сульфосукцинати; неіонні детергенти, наприклад, жирні аміноксиди, алканоламіди жирних кислот, і полі(оксіетілен-оксипропілен)и або співполімери етилен оксиду або пропілен оксиду; та амфотарні детергенти, наприклад, алкіл-бета- амінопропіонати, і 2-алкілімідазолін четвертинні амонієві солі 2-алкілімідазоліну, а також суміші.
Парентеральні композиції за даним винаходом зазвичай містять від приблизно Ою5 95 до приблизно 2595 за масою активного компонента в суміші. Консерванти і буфери, також переважно можуть бути використані. Щоб звести до мінімуму або усунути роздратування в місці ін'єкції, такі композиції можуть містити неіїонну поверхнево-активну речовину, що має гідрофільно-ліпофільний баланс (ГЛБ) переважно від приблизно 12 до приблизно 17. Кількість поверхнево-активної речовини в такій композиції переважно знаходиться в діапазоні від приблизно 5 95 до приблизно 15 95 за масою. Поверхнево-активна речовина може бути єдиним компонентом, яка має ГЛБЮ вище або може бути сумішшю з двох або більше компонентів, що
Зо має бажаний ГЛБ.
Прикладами поверхнево-активних речовин, що використовуються в парентеральних композиціях є клас складних ефірів жирних кислот поліетілен сорбітану, наприклад, моноолеат сорбіту і адукти із вищою молекулярною масою етилен оксиду з гідрофобною основою, утвореною шляхом конденсації з пропілен оксиду з пропілен гліколем.
Фармацевтичні композиції можуть бути у формі стерильних ін'єкційних водних суспензій.
Такі суспензії можуть бути одержані відповідно до відомих способів, використовуючи відповідні диспергуючі або змочуючі агенти і суспендуючі агенти, такі як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, гідроксипропілметил-целюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантова камедь і аравійська камедь; диспергуючі або змочувальні агенти, які можуть представляти собою природні фосфатиди, такі як лецитин, продукт конденсації алкілен оксиду з жирною кислотою, наприклад, поліоксіетилен стеарат, продукт конденсації етилен оксиду з довголанцюговим аліфатичним спиртом, наприклад, гептадека-етиленоксицетанол, продукт конденсації етилен оксиду з частковим складним ефіром, одержаним з жирної кислоти і гекситолу, такий як поліоксіетилен сорбітол моноолеат, або продукт конденсації етілен оксиду з частковим складним ефіром, одержаним з жирної кислоти і ангідриду гекситолу, наприклад поліоксіетилен сорбітан моноолеат.
Стерильні ін'єкційні препарати можуть також бути стерильною ін'єкційною сумішшю або суспензією в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику.
Розріджувачі і розчинники, які можуть бути використані, представляють собою, наприклад, воду, суміш Рінгера, ізотонічні суміші натрій хлориду та ізотонічні суміші глюкози. Крім того, стерильні нелеткі масла зазвичай використовують як розчинники або суспендуючі середовища. Для цього, будь-яке м'яке, жирне масло, може бути використано, в тому числі синтетичні моно-або дигліцериди. Крім того, жирні кислоти, такі як олеїнова кислота, можуть бути використані для приготування ін'єкційних препаратів.
Композиція відповідно до даного винаходу також можна вводити у формі супозиторіїв для ректального введення лікарського засобу. Ці композиції можуть бути одержані змішуванням лікарського засобу з підходящим не роздратовуючим ексципієнтом, який представляє собою тверду речовину при звичайних температурах, але рідку речовину при ректальної температури і таким чином буде плавитися в прямій кишці, вивільняючи лікарський засіб. Такі матеріали 60 представляють собою, наприклад, какао-масло і полієтілен гліколь.
Інша композиція, яка використовується в способах відповідно до даного винаходу застосовує пристрої трансдермальной доставки ("пластирі"). Такі трансдермальні пластирі можуть бути використані для забезпечення безперервної або переривчастої інфузії сполук відповідно до даного винаходу в контрольованих кількостях. Конструкція і застосування трансдермальних пластирів для доставки фармацевтичних агентів добре відомі в цій області техніки (дивись, наприклад, О5 Раїепі Мо. Мо 5023252, виданий 11 червня 1991, включено в даний опис як посилання). Такі пластирі можуть бути створені для безперервної, пульсуючої доставки, або доставки на потребу фармацевтичних агентів.
Препарати з регульованим вивільненням для парентерального введення включають ліпосомальну, полімерну мікросферу і полімерні гелеві композиції, які відомі в даній області техніки.
Може бути бажаним або необхідним ввести фармацевтичну композицію для пацієнту за допомогою механічного пристрою для доставки. Конструкція і використання механічних пристроїв для доставки фармацевтичних агентів добре відомі в даній області техніки. Прямі методи, наприклад, для введення препарату безпосередньо в мозок зазвичай включають розміщення катетера для доставки лікарського засобу в шлуночкову систему пацієнта, щоб обійти гематоенцефалічний бар'єр. Одна з таких імплантованих систем доставки, що використовується для перевезення речовин до специфічних анатомічних ділянок тіла, описана в патенті О5 Раїепі Мо. 5,011,472, виданому 30 квітня 1991.
Композиції винаходу можуть також містити інші звичайні фармацевтично прийнятні компоненти суміші, як правило, згадані в якості носіїв або розріджувачів, при необхідності або бажанням. Звичайні способи одержання таких композицій у відповідних лікарських формах можуть бути використані. Такі компоненти і процедури включають ті, які описані в наступних посиланнях, кожне з яких включено тут як посилання: Ром'еїЇ, М.Р. еї аїІ., "Сотрепаійнт ої
Ехсіріепів їог Рагепівга! Гоптиіайопв" РОА доштаї ої Рнаптасецііса! Зсієпсе 5 ТесппоЇоду 1998, 52(5), 238-311; Зііскієу, В.С "Рагепівга! Гоптиїайоп5 ої Зтаї! МоїІесше Тнегарецшісв Маткезеа іп
Ше Опней 5агез (1999)-Рап-1" РОСА доштаї ої Рнаптасешіса! бсіепсе а Тесппоіоду 1999, 53(6), 324-349: і Мета, 5. еї аї., "Ехсіріепі5 і Теійг Ов5е іп Іпіесіаріе Ргодисіє" РОА дШоигпаї!Ї ої
Ріпаптасеціїса! бсіепсе в Тесппоіоду 1997, 51(4), 166-171.
Зо Зазвичай використовувані фармацевтичні компоненти, які можуть бути використані як придатні для приготування композиції передбачуваного шляху введення включають: підкислюючі агенти (приклади включають, але не обмежуються ними, оцтову кислоту, лимонну кислоту, фумарову кислоту, соляну кислоту, азотну кислоту); підлужнюючі агенти (приклади включають, але не обмежуються ними, розчин аміаку, карбонат амонію, діетаноламін, моноетаноламін, гідроксид калію, борат натрію, карбонат натрію, гідроксид натрію, триетаноламін, троламін); адсорбенти (приклади включають, але не обмежуються ними, целюлозу і активоване вугілля); аерозольні пропеленти (приклади включають, але не обмежуються ними діоксид вуглецю,
СС», Г26СІС-ССІЕ»: і ССІЕ з) агенти переміщення повітря (приклади включають, але не обмежуються ними азот і аргон); протигрибкові консерванти (приклади включають, але не обмежуються ними, бензойну кислоту, бутилпарабен, етилпарабен, метилпарабен, пропілпарабен, бензоат натрію); антимікробні консерванти (приклади включають, але не обмежуються ними бензалконій хлорид, бензетоній хлорид, бензиловий спирт, цетилпіридиній хлорид, хлорбутанол, фенол, фенілетиловий спирт, нітрат фенілртуті(Ії) і тімеросал); антиоксиданти (приклади включають, але не обмежуються ними, аскорбінову кислоту, аскорбілпальмітат, бутильований гідроксіанізол, бутильований гідрокситолуол, гіпофосфорні кислоти, монотіогліцерол, пропіл галлат, аскорбат натрію, бісульфіт натрію, натрій формальдегід сульфоксилат, метабісульфіт натрію); зв'язуючі речовини (приклади включають, але не обмежуються ними блок-полімери, натуральний і синтетичний каучук, поліакрилати, поліуретани, силікони, полісілоксани і співполімери стирол-бутадієну); буферні агенти (приклади включають, але не обмежуються ними метафосфат калію, гідрофосфат калію, ацетат натрію, безводний цитрат натрію і дигідрат цитрату натрію) несучі агенти (приклади включають, але не обмежуються ними сироп акації, ароматичний сироп, ароматичний еліксир, вишневий сироп, сироп какао, апельсиновий сироп, сироп, кукурудзяна олія, мінеральне масло, арахісове масло, кунжутна олія, бактеріостатична ін'єкція хлориду натрію і бактеріостатична вода для ін'єкції) бо хелатуючі агенти (приклади включають, але не обмежуються ними едетат динатрію і едетову кислоту) барвники (приклади включають, але не обмежуються ними, РЕО8С Червоний Мо 3, ЕраС
Червоний Мо 20, ЕОЯС Жовтий Мо 6, РОС Синій Мо 2, 08 Зелений Мо 5, 02С Помаранчевий
Мо 5, 08С Червоний Мо 8, карамельний і оксид заліза (ІПЇ)); освітлюючі агенти (приклади включають, але не обмежуються ними, бентоніт); емульгатори (приклади включають, але не обмежуються ними, акацію, цетомакрогол, цетиловий спирт, моностеарат гліцерину, лецитин, моноолеат сорбіту, моностеарат поліоксіетілену 50); інкапсулюючі агенти (приклади включають, але не обмежуються ними желатин і ацетат фталат целюлози) ароматизатори (приклади включають, але не обмежуються ними анісове масло, коричне масло, какао, ментол, апельсинове масло, ванілін і масло перцевої м'яти); зволожувачі (приклади включають, але не обмежуються ними, гліцерин, гліколь пропілен і сорбіт); агенти для розтирання в порошок (приклади включають, але не обмежуються ними мінеральне масло і гліцерин); масла (приклади включають, але не обмежуються ними арахісове масло, мінеральне масло, оливкову олію, арахісове масло, кунжутне масло і рослинне масло); основи мазі (приклади включають, але не обмежуються ними ланолін, гідрофільну мазь, полієтіленгліколеву мазь, вазелін, гідрофільний вазелін, білу мазь, жовту мазь, і мазь рожевої води); підсилювачі проникнення (крізьшкірна доставка) (приклади включають, але не обмежуються ними моногідрокси або полігідрокси спирти, моно- або полівалентні спирти, насичені або ненасичені жирні спирти, насичені або ненасичені ефіри жирних кислот, насичені або ненасичені дикарбонові кислоти, ефірні масла, фосфатидільні похідні, цефалін, терпени, аміди, прості ефіри, кетони і сечовини) пластифікатори (приклади включають, але не обмежуються ними дієтил фталат і гліцерин); розчинники (приклади включають, але не обмежуються ними етанол, кукурудзяну олію, бавовняну олію, гліцерин, ізопропанол, мінеральне масло, олеїнові кислоти, арахісове масло,
Зо очищену воду, воду для ін'єкцій, стерильну воду для ін'єкцій і стерильну воду для зрошення); загусники (приклади включають, але не обмежуються ними цетиловий спирт, віск цетилових ефірів, мікрокристалічний віск, парафін, стеариловий спирт, білий віск і жовтий віск); основи для супозиторіїв (приклади включають, але не обмежуються ними какао-масло і поліетилен гліколі (суміші); поверхнево-активні речовини (приклади включають, але не обмежуються ними бензалконій хлорид, ноноксинол 10, окстоксинол 9, полісорбат 80, лаурилсульфат натрію і сорбітан моно- пальмітат); суспендуючі агенти (приклади включають, але не обмежуються ними агар, бентоніт, карбомери, карбоксиметилцелюлозу натрію, гідроксіетил целюлозу, гідроксипропіл целюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, каолін, метилцелюлозу, трагакант і вігум); підсолоджувачі (приклади включають, але не обмежуються ними аспартам, декстрозу, гліцерин, маніт, пропілен гліколь, сахарин натрію, сорбіт і сахарозу); таблеткові анти-адгезиви (приклади включають, але не обмежуються ними стеарат магнію і тальк); сполучні речовини для таблеток (приклади включають, але не обмежуються ними акацію, альгінову кислоту, карбоксиметилцелюлозу натрію, пресований цукор, етилцелюлозу, желатин, рідку глюкозу, метилцелюлозу, незшитий полівініл піролідон, і желатинований крохмаль); розріджувачі для таблеток і капсул (приклади включають, але не обмежуються ними двоосновний фосфат кальцію, каолін, лактозу, маніт, мікрокристалічну целюлозу, порошкоподібну целюлозу, осаджений карбонат кальцію, карбонат натрію, фосфат натрію, сорбіт і крохмаль); агенти для покриття таблеток (приклади включають, але не обмежуються ними рідку глюкозу, гідроксіетил целюлозу, гідроксипропіл целюлозу, гідроксипропіл метилцелюлозу, метилцелюлозу, етилцелюлозу, ацетат фталат целюлози і шелак); ексципієнти прямого пресування для таблеток (приклади включають, але не обмежуються ними двоосновний фосфат кальцію); розпушувачі для таблеток (приклади включають, але не обмежуються ними альгінову кислоту, карбоксиметилцелюлозу кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полакрілін калію, зшитий полівінілпіролідон, альгінат натрію, крохмаль гліколят натрію і крохмаль); 60 гліданти для таблеток (приклади включають, але не обмежуються ними колоїдний кремнезем, кукурудзяний крохмаль і тальк); змащувальні речовини для таблеток (приклади включають, але не обмежуються ними стеарат кальцію, стеарат магнію, мінеральне масло, стеаринову кислоту і стеарат цинку); речовини для забезпечення непрозорості таблетки/капсули (приклади включають, але не обмежуються ними діоксид титану); агенти полірування для таблеток (приклади включають, але не обмежуються ними карнаубський віск і білий віск); згущувачі (приклади включають, але не обмежуються ними бджолиний віск, цетиловий спирт і парафін); тонізуючі засоби (приклади включають, але не обмежуються ними декстрозу і хлорид натрію); агенти, що підвищують в'язкість (приклади включають, але не обмежуються ними альгінову кислоту, бентоніт, карбомери, карбоксиметилцелюлозу натрію, метилцелюлозу, полівініл піролідон, альгінат натрію і трагакант); і зволожуючі агенти (приклади включають, але не обмежуються ними гептадекаєтилен оксицетанол, лецитини, сорбіт моноолеат, поліоксіетілен моноолеат, і поліоксіетілен стеарат).
Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть бути проілюстровані наступним чином:
Стерильна суміш для внутрішньовенного введення: 5 мг/мл суміші бажаної сполуки відповідно до даного винаходу може бути приготовлена з використанням стерильної води для ін'єкцій, і значення рН встановлюють, якщо це необхідно. Суміш розбавляють для введення до 1-2 мг/мл зі стерильною 5 95 декстрозою і вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом приблизно 60 хвилин.
Ліофілізований порошок для внутрішньовенного введення: стерильний препарат може бути приготований з (і) 100-1000 мг бажаної сполуки відповідно до даного винаходу в якості ліофілізованого порошку, (ії) 32-327 мг/мл цитрату натрію, і (ії) 3000-3000 мг Декстрану 40.
Композицію відновлюють за допомогою стерильного ін'єкційного, фізіологічного розчину або декстрози 5 95 до концентрації від 10 до 20 мг/мл, що додатково розбавляють фізіологічним розчином або декстрозою 5 95 до 0.2 - 0.4 мг/мл, і вводять внутрішньовенно або болюсно або за
Зо допомогою інфузії протягом 15-60 хвилин.
Суспензія для внутрішньом'язового введення: Наступна суміш або суспензія можуть бути одержані, для внутрішньом'язових ін'єкцій: 50 мг/мл бажаної, нерозчинної у воді сполуки відповідно до даного винаходу 5 мг/мл натрій карбоксиметилцелюлози 4 мг/мл ТМ/ЕЕМ 80 9 мг/мл натрій хлориду 9 мг/мл бензилового спирту
Капсули із твердою оболонкою: Велика кількість одиничних капсул одержують шляхом заповнення стандартних твердогалантинових капсул, які складаються із двох частин, кожну 100 мг порошкоподібного активного компонента, 150 мг лактози, 50 мг целюлози і 6 мг стеарату магнію.
М'які желатинові капсули: суміш активного компонента в засвоюваному маслі, такому як соєве масло, бавовняне масло або оливкова олія, одержують і вводять за допомогою поршневого насоса в розплавлений желатин для формування м'яких желатинових капсул, що містять 100 мг активного компонента. Капсули промивають і сушать. Активний компонент може бути розчинений в суміші поліетилен гліколю, гліцерину і сорбіту з одержанням підготувати медицинекої суміші, що змішується з водою.
Таблетки: велику кількість таблеток одержують звичайними способами так, що дозована одиниця представляє собою 100 мг активного компонента, 0.2 мг. колоїдного діоксиду кремнію, 5 мг стеарату магнію, 275 мг мікрокристалічної целюлози, 11 мг. крохмалю, і 98,8 мг лактози.
Відповідні водне і неводне покриття можуть бути застосовані для підвищення смакової привабливості, покращення елегантності і стабільності або затримки абсороції.
Таблетки/капсули з негайним вивільненням: Це тверді пероральні лікарські форми, виготовлені звичайними і новими способами. Ці лікарські форми приймають всередину без води для негайного поширення і доставки ліків. Активний компонент змішують в рідині, що містить речовини, такі як цукор, желатин, пектин і підсолоджувачі. Ці рідини тверднуть в тверді таблетки або капсули за допомогою сублімаційного сушіння і методик досягнення твердого стану.
Препаратні сполуки можуть бути спресовані з в'язкопружними і термопружними цукрами і полімерами або шипучими компонентами для виробництва пористих матриць, призначених для 60 негайного звільнення, без необхідності води.
Комбінована терапія
Сполуку за даним винаходом можна вводити в якості єдиного фармацевтичний агента або в комбінації з одним або більше іншими фармацевтичними агентами, де поєднання не викликає неприйнятні побічні ефекти. Даний винахід відноситься також до таких комбінацій. Наприклад, сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути об'єднані з відомими анти- гіперпроліферативними або іншими призначеними агентами, і т.п., а також з домішками і їх комбінаціями. Інші призначені агенти включають, але не обмежуються, антиангіогенні агенти, мітотичні інгібітори, алкілюючі агенти, антиметаболіти, ДНК-інтеркаліруючі антибіотики, інгібітори фактора росту, інгібітори клітинного циклу, ферментні інгібітори, інгібітори топосізомерази, модифікатори біологічної реакції, або антигормони.
Переважними додатковими фармацевтичними агентами є: 131І-СпТМТ, абарелікс, абіратерон, акларубіцин, альдеслейкін, алемтузумаб, алітретіноін, альтретамін, аміноглютетімід, амрубіцин, амсакрин, анастрозол, арглабін, триоксид миш'яку, аспарагіназа, азацітидин, базиліксімаб, ВАМ 80-6946, ВАМ 1000394, ВАМ 86-9766 (КОЕА 119), белотекан, бендамустін, бевацизумаб, бексаротен, бікалутамід, бізантрен, блеоміцин, бортезоміб, бузерелін, бусульфан, кабазитаксел, фолінат кальцію, левофолінат кальцію, капецитабін, карбоплатин, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, целмолейкін, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметін, цисплатін, кладрибін, клодронова кислота, клофарабін, крісантаспаз, циклофосфамід, ципротерон, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, дарбепоетин альфа, дазатиніб, даунорубіцин, децитабін, дегарелікс, денілейкін дифтотитокс, деносумаб, деслорелін, диброспідій хлорид, доцетаксел, доксифлурідин, доксорубіцин, доксорубіцин ж естрон, екулізумаб, едреколомаб, елліптіній ацетат, елтромбопаг, ендостатін, еноцитабін, епірубіцин, епітіостанол, епоетин альфа, епоетин бета, ептаплатін, ерибулін, ерлотиніб, естрадіол, естамустин, етопосид, еверолімус, ексеместан, фадрозол, філграстім, флударабін, фтопурацил, флютамід, форместан, фортемустин, фульвестрант, галій нітрат, ганірелікс, гефітініб, гемцитабін, гемтизумаб, глутоксим, госерелін, гістамін дигідрохлорид, гістерлін, гідроксикарбамід, І-125 насіння, ібандронова кислота, ібрітумомаб тіуксетан, ідарубіцин, іфосфамід, іматиніб, іміхімод, імпросульфан, фнтерферон альфа, інтерферон бета, інтерферон гама, іпілімумаб, іринотекан, іксабепілон, ланреотид, лапатиніб, леналідомід, ленограстим, лентінан, летрозол, лейпрорелін, левамізол, лісурид, лобаплатін, ломустин, лонідамін, масопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, мелфалан, мепітіостан, меркаптопурин, метотрексат, метокссален, метил амінолевулінат, метилтестостерон, міфамуртид, мілтефосин, міріплатін, мітобронітол, мітогуазон, мітолактол, мітоміцин, мітотан, мітоксантрон, недаплатін, неларабін, нілотиніб, нілутамід, німотузимаб, німустин, нітракрін, офатумумаб, омепразол, опрельвекін, оксаліплатин, р5З3 генна терапія, паклітаксель, паліфермін, паладій-103 насіння, памідронова кислота, панітимумаб, пазопаніб, пегаспаргас, ПЕГ-епоетин бета (метокси ПЕГ- епоетин бета), пегфілграстим, пегінтерферон альфа-20, пеметрексед, пентазоцин, пентостатін, пепломіцин, перфосфамід, піцибаніл, пірарубіцин, плериксафор, плікаміцин, поліглусам, поліестадіол фосфат, полісахарид-К, порфімер натрію, пралатрексат, преднімустин, прокарбазин, хінаголід, ралоксифен, ралтітрексед, ранімустин, разоксан, регорафеніб, різедронова кислота, рітуксимаб, ромідепсин, роміплостім, сарграмостим, сіпулейцел-Т, сізофіран, собузоксан, гліцидідазол натрію, сорафеніб, стрептозоцин, сунітиніб, талапорфін, тамібаротен, тамоксифен, тецелейкін, тегафур, тегафур «т гімерацил ж отерацил, темопорфін, темозоломід, темсіролімус, теніпосид, тестостерон, тетрофосмін, талідомід, тіотепа, тималфасин, тіогуанін, тоцилізумаб, топотекан, тореміфен, тосітумомаб, трабекстедин, трастузумаб треосульфан, третіноїн, трилостан, трипторелін, трофосфамід, триптофан, убенімекс, вальрубіцин, вандетаніб, вапреотид, вемурафеніб, фінбластин, вінкрістін, віндезин, вінфлунін, вінорелбін, воріностат, ворозол, ітрій -90 скляні мікросфери, зиностатін, зиностатін стімаламер, золедронова кислота, зорубіцин.
Необовязкові анти-гіпер-проліферативні агенти, які можна додати до композиції включають, але не обмежуються ними, сполуки, які перераховані в режимах препаратів хіміотерапії проти раку в 117 Еаййоп ої Ше Мегск Іпдех, (1996), що наведено тут як посилання, наприклад, аспаргіназа, блеоміцин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатін, коласпас, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин, (адріаміцин), епірубіцин, етопосид, 5-фтопурацил, гексаметилмеламін, гідроксисечовина, іфосфамід, іринотекан, лейковорін, ломустин, мехлоретамін, б-меркаптопурин, месна, метотрексат, мітоміцин С, мітоксантрон, преднізолон, преднізон, прокарбазин, ралоксифен, стрептозоцин, тамокчифен, тіогуанін, топотекан, вінбластин, вінкрістін, і віндезин.
Інші анти-гіпер-проліферативні агенти, які прийнятні для застосування із композицією 60 відповідно до винаходу включають, але не обмежуються ними, сполуки, які визнано використовуються в лікуванні неопластичних захворювань в Сообтап і Сйтапе Те
Рпагтасоїіодіса! Вазів ої Тпегарешіїсв (Міпій Еайіоп), еайог Моїйноїї еї аї., рирі. Бу Мсатгам/-НІЇ, раде5 1225-1287, (1996), що включено в даний опис як посилання, такі як аміноглютетімід, І - аспарагіназа, азатіоприн, 5-азацитидин кладрибін, бусульфан, діетилстілбестрол, 22- дифтордеоксицитидин, доцетаксел, еритрогідроксиноніл аденін, етиніл естрадіол, 5- фтордеоксиурідин, 5-фтордеоксиурідин монофосфат, флударабін фосфат, флуоксиместерон, флутамід, гідроксипрогестерон капроат, ідарубіцин, інтерферон, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, мелфалан, мітотан, паклітаксель, пентостатін, М-фосфоноацетил-їі -аспартат (РАГА), плікаміцин, семустін, теніпосід, тестостерон попіонат, тіотепа, триметилмеламін, урідин, і вінорелбін.
Інші анти-гіпер-проліферативні агенти, придатні для використання з композицією за винаходом, включають, але не обмежуються ними, інші протиракові засоби, такі як епотілон і його похідні, іринотекан, ралоксифен і топотекан.
Сполуки відповідно до винаходу також можуть бути введені у поєднанні із білковими терапевтичними засобами. Такі білкові терапевтичні засоби є придатними для лікування раку або інших ангіогенних розладів і для застосування із композиціями відповідно до винаходу включають, але не обмежеючись ними, інтерферон (наприклад, інтерферон.альфа., .бета., або.гама.) сверхагоністичні моноклональні антитіла, туебінген, ТКР-1 протеїнову вакцину, колостринін, анти-РАР антитіло, УН-16, гемтузумаб, інфліксімаб, цетуксимаб, трастузумаб, денілейкін діфтітокс, ритуксимаб, тимозин альфа 1, бевацизумаб, мекасермін, мекасермін ринфабат, опрелвекін, наталізумаб, ГПМВІ, МЕЕ-СР1І1--20-2767-Р, АВТ-828, ЕгЬВ2-специфічний імунотоксин, 5ОМ-35, МтТ-103, ринфабат, А5Б-1402, В4З-геністеїн, 1-19 на основі радіоїмунотерапевтичних засобів, АС-9301, ММУ-Е5О-1 вакцина, ІМС-1С11, СтТ-322, "тСс10, г(т)САР, МОВАБ-009, авіскумін, МОХ-1307, Нег/-2 вакцина, АРС-8024, МОаВ-НТМЕ, "пНІ.3, І М- 311, ендостатін, волоциксимаб, РКО-1762, лексатумумаб, 55М-40, пертузумаб, ЕМО-273063,
Ї19-І/-2 злитий білок, РЕХ-321, СМТО-328, МОХ-214, тігапотид, САТ-3888, лабетузумаб, альфа- частинки-випромінюючий радіоіїзотопо-звязаний лінтузумаб, ЕМ-1421, вакцина НурегАсціє, тукотузумаб целмолейкін, галіксімаб, НРУ-16-Е7, явелін - рак передміхурової залози, явелін - меланома, МУ-Е5О-1 вакцина, ЕСЕ вакцина, СУТ-004-МеіОро10, МУ/Т1 пептид, ореговомаб,
Зо офатумумаб, залутутумаб, цинтредекін бесудотокс, МУХ-5250, альбуферон, афліберцепт, деносумаб, вакцина, СТР-37, ефунгумаб, або 131І-СИТМТ-1/В. Моноклональні антитіла як білкові терапевтичні засоби включають, але не обмежуючись ними, муромонаб-СОЗ3, абциксимаб, едреколомаб, даклізумаб, гентузумаб, алемтузумаб, ібритумомаб, цетуксимаб, бевіцизумаб, ефалізумаб, адалімумаб, омалізумаб, муромомаб-СОЗ, рітуксимаб, даклізумаб, трастузумаб, палівізумаб, базіліксимаб, і інфліксимаб.
Як правило, використання цитотоксичних і/або цитостатичних агентів в комбінації зі сполукою або композицією відповідно до даного винаходу послужить: (1) виходу кращої ефективності у зниженні росту пухлини або навіть усуненні пухлини в порівнянні з введенням кожного агента окремо, (2) забезпеченню введення менших кількостей хіміотерапевтичних агентів, які треба вводити, (3) забезпеченню хіміотерапевтичного лікування, що добре переноситься у пацієнтів з меншою кількістю шкідливих фармакологічних ускладнень, ніж спостерігаються в хіміотерапії одного агента і деяких інших комбінованих методів лікування, (4) забезпеченню для лікування більш широкого спектра різних типів раку у ссавців, особливо людей, (5) забезпеченню більш високого рівня реакції серед пацієнтів, яких лікують, (б) забезпеченню більш тривалого часу виживаності серед лікованих пацієнтів порівняно зі стандартними методами хіміотерапії, (7) забезпеченню більш тривалого часу для прогресування пухлини, і/або (8) виходу ефективності і переносимості, що у результаті щонайменше так само добрі, як ті агенти, що використовуються окремо, в порівнянні з відомими випадках, коли інші комбінації агентів раку продукують антагоністичні ефекти.
Методи сенсибілізації клітин до радіації
В окремому варіанті відповідно до даного винаходу, сполуку відповідно до даного винаходу можна використовувати для сенсибілізації клітини до радіації. Тобто, лікування клітини за допомогою сполуки відповідно до даного винаходу до променевої терапії клітини робить клітину більш сприйнятливими до пошкодження ДНК і загибелі клітин, ніж клітини при відсутності будь- якого лікування за допомогою сполуки винаходу. В одному аспекті, клітину обробляють 60 щонайменше однією сполукою відповідно до даного винаходу.
Таким чином, даний винахід також забезпечує спосіб знищення клітини, де в клітину вводять одну або більше сполуку за винаходом в поєднанні із звичайної променевої терапією.
Даний винахід також стосується способу, який робить клітину більш сприйнятливою до загибелі клітин, де клітини обробляють однією або більше сполукою винаходу перед обробкою клітини, щоб викликати або індукувати загибель клітин. В одному аспекті, після того, як клітину обробляють однією або більше сполукою за винаходом, клітину обробляють щонайменше однією сполукою, або щонайменше одним методом, або їх комбінацією, для того, щоб викликати пошкодження ДНК з метою придушення функції нормальної клітини або з метою загибелі клітини.
В одному варіанті здійснення клітину вбивають шляхом обробки клітини за допомогою щонайменше одного ДНК-пошкоджуючого агента. Тобто, після обробки клітини однією або більше сполукою відповідно до винаходу для сенсибілізації клітини до загибелі клітин, клітину обробляють за допомогою щонайменше одного ДНК-пошкоджуючого агента, щоб вбити клітину.
ДНК-пошкоджуючі агенти, що використовуються в цьому винаході, включають, але не обмежуються ними, хіміотерапевтичні агенти (наприклад, цисплатин), іонізуюче випромінювання (рентгенівські промені, ультрафіолетове випромінювання), канцерогенні речовини, і мутагенні агенти.
В іншому варіанті здійснення, клітина гине від обробки клітини за допомогою щонайменше одного методу, щоб викликати або індукувати пошкодження ДНК. Такі способи включають, але не обмежуються ними, активацію сигнального шляху клітини, що призводить до пошкодження
ДНК, коли шлях активується, інгібування сигнального шляху клітин, що призводить до пошкодження ДНК, коли шлях інгібується, і індукування біохімічної зміни в клітині, де результатом зміна є пошкодження ДНК. В якості не обмежуючого приклада, заживлення ДНК шляху в клітині може бути інгібовано, тим самим запобігаючи заживленню пошкодження ДНК і в результаті ненормального накопичення ушкоджень ДНК у клітині.
В одному аспекті даного винаходу, сполуку за винаходом вводять в клітину до випромінювання або іншої індукції пошкодження ДНК у клітині. В іншому аспекті даного винаходу, сполуку за винаходом вводять в клітину одночасно з випромінюванням або іншою індукцією пошкодження ДНК у клітині У ще одному аспекті даного винаходу, сполуку за
Зо винаходом вводять в клітину відразу після того, як випромінювання або інша індукція ушкоджень ДНК у клітині почалася.
В іншому аспекті клітина є іп міїго. В Іншому варіанті здійснення, клітина є іп мімо.
Як вже згадувалося вище, сполуки відповідно до даного винаходу несподівано було виявлені, як ефективно інгібуючі Мр5-1 і, отже, можуть бути використані для лікування або профілактики захворювань неконтрольованого клітинного росту, проліферації і/або виживання, невідповідних клітинних імунних реакцій, або невідповідних клітинних запальних реакцій, або захворювання, що супроводжуються неконтрольованим ростом клітин, проліферацією і/або виживанням, невідповідними клітинними імунними реакціями, або невідповідними клітинними запальними реакціями, в особливості де має місце неконтрольований ріст клітин, проліферація і/або виживання, невідповідні клітинні імунні реакції, або невідповідні клітинні запальні реакції, що опосередковуються Мрз-1, такі як, наприклад, гематологічні пухлини, солідні пухлини, і/або їх метастази, наприклад лейкози і МДС, злоякісні лімфоми, пухлини голови і шиї, включаючи пухлини головного мозку і метастазами головного мозку, пухлини грудної клітки, в тому числі недрібноклітинний і дрібноклітинний рак легенів, пухлини шлунково-кишкового тракту, ендокринні пухлини, ракові пухлини молочної залози та інші гінекологічні пухлини, урологічні пухлини, включаючи пухлини нирок, сечового міхура і простати, пухлини шкіри, і саркоми, і/або їх метастази.
Згідно з іншим аспектом таким чином, даний винахід охоплює сполуку загальної формули (1), або її стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або сіль, в особливості її фармацевтично прийнятні солі, або їх суміш, як описано і визначено тут, для застосування в лікуванні або профілактики захворювання, як вже згадувалося вище.
Інший конкретний аспект відповідно до даного винаходу таким чином відноситься до застосування сполуки загальної формули (І), описаної вище, або її стереоізомера, таутомера,
М-оксида, гідрата, сольвата, або солі, в особливості фармацевтично прийнятної солі, або їх суміші, для профілактики або лікування захворювання.
Інший конкретний аспект відповідно до даного винаходу таким чином відноситься до застосування сполуки загальної формули (І), описаної вище для одержання фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювання.
Захворювання, які відносяться до двох попередніх параграфів представляють собою бо захворювання неконтрольованого клітинного росту, проліферації і/або виживання,
невідповідних клітинних імунних реакцій, або невідповідних клітинних запальних реакцій, або захворювання, що супроводжуються неконтрольованим ростом клітин, проліферацією і/або виживанням, невідповідними клітинними імунними реакціями, або невідповідними клітинними запальними реакціями, в особливості де має місце неконтрольований ріст клітин, проліферація і/або виживання, невідповідні клітинні імунні реакції, або невідповідні клітинні запальні реакції, що опосередковуються Мрз-1, такі як, наприклад, гематологічні пухлини, солідні пухлини, і/або їх метастази, наприклад лейкози і МДС, злоякісні лімфоми, пухлини голови і шиї, включаючи пухлини головного мозку і метастазами головного мозку, пухлини грудної клітки, в тому числі недрібноклітинний і дрібноклітинний рак легенів, пухлини шлунково-кишкового тракту, ендокринні пухлини, ракові пухлини молочної залози та інші гінекологічні пухлини, урологічні пухлини, включаючи пухлини нирок, сечового міхура і простати, пухлини шкіри, і саркоми, і/або їх метастази.
Термін "невідповідний" в контексті даного винаходу, зокрема в контексті "невідповідні клітинні імунні реакції, або невідповідні клітинні запальні реакції", як використовується в даному описі, слід розуміти як той, що переважно означає реакцію, яка є меншою, або більшою, ніж зазвичай, і яка пов'язана з, відповідає за, або призводить до патології зазначених захворювань.
Переважно, використання в лікуванні або профілактиці захворювань, де захворювання є гематологічними пухлинами, солідними пухлинами і/або їх метастазами.
Спосіб лікування гіперпроліферативних розладів
Даний винахід відноситься до способу використання сполук відповідно до даного винаходу і композицій на їх основі, для лікування гіпер-проліферативних захворювань в ссавців. Сполуки можуть бути використані для інгібування, блокування, зменшення, зниження, і т.п., проліферації клітин і/або поділу клітин, і/або забезпечити апоптоз. Цей спосіб включає введення ссавцю, який цього потребує, в тому числі людині, кількості сполуки за даним винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, ізомера, поліморфа, метаболіта, гідрата, сольвата або складного ефіра; і т.п. що є ефективним для лікування розладу. Гіпер-проліферативні розлади включають, але не обмежуються, наприклад, псоріаз, келоїдні рубці, та інші гіперплазії, що впливають на шкіру, доброякісної гіперплазії передміхурової залози (ДГПЗ), солідні пухлини, такі як рак молочної залози, дихальних шляхів, головного мозку, репродуктивних органів, шлунково-кишкового тракту, сечовивідних шляхів, очей, печінки, шкіри, голови їі шиї, щитовидної залози, паращитовидних та їхніх віддалених метастазів. Ці розлади також включають лімфоми, саркоми, і лейкози.
Приклади раку молочної залози включають, але не обмежуються ними інвазивну протокову карциному, інвазивну долькову карциному, протокову карциному іп 5, і долькову карциному іп
Пи.
Приклади раку дихальних шляхів включають в себе, але не обмежуються ними, дрібноклітинний и недрібноклітинний рак легенів, а також бронхіальну аденому і плевролегеневу бластому.
Приклади раку головного мозку включають в себе, але не обмежуються ними, рак стовбура мозку і гіпофталмічну гліому, астроцитому мозочка і головного мозку, медулобластому, епендимому, а також нейроектодермальну і шишкоподібну пухлину.
Пухлини чоловічих статевих органів включають, але не обмежуються ними, рак яєчок і простати. Пухлини жіночих статевих органів включають, але не обмежуються ними рак ендометрія, шийки матки, яєчників, піхви і вульви, а також саркому матки.
Пухлини шлунково-кишкового тракту включають, але не обмежуються ними, рак аналу, товстої кишки, прямої кишки, стравоходу, жовчного міхура, шлунка, підшлункової залози, ректальний рак, малого кишечника, і рак слинних залоз.
Пухлини сечових шляхів включають в себе, але не обмежуються ними, рак сечового міхура, статевого члена, нирок, ниркових мисок, сечоводів, уретри і папілярний раку нирки людини.
Рак очей включає, але не обмежується ними, внутрішньоочну меланому і ретинобластому.
Приклади раку печінки включають, але не обмежуються ними, гепатоцелюлярну карциному (карциноми клітин печінки з або без фіброламеллярного варіанту), холангіокарціному (карцинома жовчних проток), і змішана гепатоцелюлярна холангіокарцінома.
Рак шкіри включає, але не обмежується ними, пласкоклітинниа карцинома, саркома Капоші, злоякісна меланома, Меркель-клітинний рак шкіри, і немеланомний рак шкіри.
Рак голови і шиї, включає, але не обмежується ними, рак гортані, гортаноглотки, носоглотки, ротоглотки, рак губ і порожнини рота і пласкоклітинний рак. Лімфоми включають, але не обмежуються ними, пов'язану зі СНІДом лімфому, неходжкінську лімфому, шкірну Т-клітинну лімфому, лімфому Беркітта, хворобу Ходжкіна, і лімфому центральної нервової системи. 60 Саркоми включають, але не обмежуються ними, саркому м'яких тканин, остеосаркому,
злоякісну фіброзну гістіоцитому, лімфосаркому, і рабдоміосаркому.
Лейкози включають, але не обмежуються ними, гострий мієлоїдний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлолейкоз, і лейкемію ворсистих клітин.
Ці розлади були добре охарактеризовані в організмі людини, але існують також з подібною етіології і у інших ссавців, і можуть бути вилікованими шляхом введення фармацевтичних композицій, відповідно до даного винаходу.
Термін "лікування" або "терапія", як зазначено в цьому документі використовується умовно, наприклад, контроль або догляд суб'єкта з метою боротьби, полегшення, зменшення, звільнення, поліпшення стану, і т.п., розладу або захворювання, такого як рак.
Методи лікування розладів кінази
Даний винахід також забезпечує способи для лікування розладів, пов'язаних з аберрантною мітоген-позаклітинною активністю кінази, включаючи, але не обмежуючись ними інсульт, серцеву недостатність, гепатомегалії, кардіомегалії, цукровий діабет, хворобу Альцгеймера, кістозний фіброз, симптоми відмов ксенотрансплантатів, септичний шок або астму.
Ефективні кількості сполук відповідно до даного винаходу можуть бути використані для лікування таких захворювань, в тому числі тих захворювань (наприклад, рак), згаданих в розділі передумов вище. Тим не менш, такі форми раку та інші захворювання можна лікувати за допомогою сполук відповідно до даного винаходу, незалежно від механізму дії і/або відносин між кіназою і розладом.
Фраза "аномальна активність кінази" або "аномальна активність тирозинкінази, " включає в себе будь-яку аномальну експресію або активність гена, що кодує кіназу або поліпептида, що кодується. Приклади такої аномальної активності, включають в себе, але не обмежуються ними, надекспресію гена або поліпептиду; підсилення гена; мутації, які виробляють конструктивно- активну або гіперактивну активність кінази; генні мутації, делеції, заміни, доповнення, і т.п.
Даний винахід також відноситься до способів інгібування активності кінази, особливо мітоген-позаклітинної кінази, що включає введення ефективної кількості сполуки відповідно до даного винаходу, включаючи їх солі, поліморфи, метаболіти, гідрати, сольвати, проліки (наприклад: складні ефіри), і їх діастереомерні форми. Кіназна активність може бути пригнічена
Зо в клітинах (наприклад, іп міїго), або в клітинах ссавця, особливо людини пацієнта, який потребує лікування.
Способи лікування ангіогенних розладів
Даний винахід також відноситься до способів лікування розладів і захворювань, пов'язаних з надмірним і/або аномальним ангіогенезом.
Невідповідна і позаматкова експресія ангіогенезу може бути шкідливою для організму.
Кількість патологічних станів, які пов'язані з ростом сторонніх кровоносних судин. До них відносяться, Наприклад, діабетичну ретинопатію, ішемічну оклюзію вени сітківки, і ретинопатію недоношених |Аїеїо еї аІ. Мем Епа|. У. Мед. 1994, 331, 1480; Рееєг еї аї. І ар. Іпмезі. 1995, 72, 6381), вікову макулярну дегенерацію (АМО; див., І оре? еї аї. Іпмеві. Оріпіна!тої. Мів. 5сі. 1996, 37, 8551, неоваскулярну глаукому, псоріаз, ретролетальний фіброплазмоз, ангіофіброму, запалення, ревматоїдний артрит (РА), рестеноз, рестеноз всередині стента, судинний трансплантат, рестеноз і т.п. Крім того, посилення кровопостачання пов'язане з раковою і пухлинною тканиною, що призводить до швидкого розширення пухлини і метастазів. Крім того, зростання нових кровоносних і лімфатичних судин у пухлині забезпечує шлях до відступу для ренегатів клітин, провокуючи метастази і наступне поширення раку. Таким чином, сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути використані для лікування і/або запобігання будь-якого з вищезазначених розладів ангіогенезу, наприклад, шляхом інгібування і/або зменшення утворення кровоносних судин; шляхом інгібування, блокування, скорочення, зменшення, і т.п. проліферації ендотеліальних клітин або інших типів, що беруть участь в ангіогенезі, а також викликає загибель клітин або апоптоз таких типів клітин.
Доза і введення
На основі стандартних лабораторних методик, відомих для оцінки сполук корисних для лікування гіпер-проліферативних розладів і ангіогенних розладів, за допомогою стандартних тестів на токсичність і шляхом стандартних фармакологічних аналізів для визначення лікування станів, зазначених вище у ссавців, і шляхом порівняння цих результатів з результатами відомих лікарських засобів, які використовуються для лікування цих станів, ефективна доза сполук за даним винаходом може бути легко визначена для лікування кожного бажаного призначення.
Кількість активного компонента, яку слід вводити в лікування одного з цих станів може широко варіювати в залежності від таких міркувань, як конкретна сполука і дозована одиниця, яку 60 застосовують, спосіб введення, період лікування, вік і стать лакованого пацієнта, і природа і ступінь лікованого стану.
Загальна кількість активного компонента для введення, як правило, знаходиться в діапазоні від близько 0.001 мг/кг до приблизно 200 мг/кг маси тіла в день, і переважно від приблизно 0.01 мг/кг до близько 20 мг/кг маси тіла в день. Клінічно корисні схеми дозування знаходяться в діапазону від одного до трьох разів на день дозування до одного разу на кожні чотири тижні прийому препарату. Крім того, "вільні дні від ліків", коли пацієнту не дають ліків протягом певного періоду часу, може бути корисним для загального балансу між фармакологічним ефектом і переносимістю. Лікарська форма може містити від близько 0.5 мг до близько 1500 мг активного компонента, і може бути введена один або більше разів за або менше, ніж один раз на день.
Середня добова доза для введення шляхом ін'єкції в тому числі внутрішньовенної, внутрішньом'язової, підшкірної і парентеральної ін'єкції, і використання інфузійних методів буде переважним від 0.01 до 200 мг/кг загальної маси тіла. Середній денний ректальний прийом лікарського засобу буде переважно від 0.01 до 200 мг/кг загальної маси тіла. Середній щоденний режим вагінального дозування буде переважно від 0.01 до 200 мг/кг загальної маси тіла. Середній щоденний режим місцевого дозування буде переважно від 0.1 до 200 мг, що вводять від одного до чотирьох разів на день. Трансдермальна концентрація буде переважно потрібною для підтримки в добової дозі від 0.01 до 200 мг/кг. Середній денний режим дозування інгаляції буде переважно бути від 0.01 до 100 мг/кг загальної маси тіла. Звичайно, конкретний початковий і продовжуючий режим прийому лікарського засобу для кожного пацієнта буде залежати від природи і тяжкості стану, як визначено практикуючим діагностом, активності конкретної використовуваної сполуки, віку і загального стану пацієнта, часу введення, шляху введення, швидкості виведення препарату, комбінації препаратів, і т.п. Бажаний режим лікування і кількість доз сполуки відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або ефіру або композиції може бути встановлено за допомогою спеціаліста у цій області техніки з використанням звичайних лікувальних тестів.
Переважно, захворювання вказаного способу є гематологічні пухлини, тверді пухлини і/або їх метастази.
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть використовуватися, зокрема, в терапії і
Зо запобіганні, тобто профілактиці, зростання пухлини і метастазів, особливо в твердих пухлинах всіх показань і стадій з або без попереднього лікування пухлинного росту.
Методи випробувань для конкретної фармакологічної або фармацевтичної властивості добре відомі спеціалістам в даній області техніки.
Експериментальні прикладні випробування, описані тут, служать для ілюстрації даного винаходу і винахід не обмежується даними прикладами.
Біологічний аналіз: Аналіз проліферації
Культивовані пухлинні клітини (МСЕ7, гормоно- залежні людські клітини карциноми молочної залози, АТСС НТВ22; МСІ-Н460, клітини недрібноклітинної карциноми легені людини, АТСС
НТВ-177; БИ 145, гормоно- залежні клітини карциноми простати людини, АТСС НТВ-81; Неї а-
Мати, клітини карциноми шийки матки людини, ЕРО-СІтбБН, Ве!піп; НеїЇ а-МаТи-АОК, клітини карциноми шийки матки людини з множинною лікарською стійкістю, ЕРО-СтрьнН, Ветійп; Неї а клітини пухлини шиї людини, АТСС СС -2; В16Е10 клітини меланоми миші, АТОС СКІ -6475) висівали при щільності 5000 клітин/лунку (МСЕ7, 00145, Не а-Мати-АОК), 3000 клітин/лунку (МСІ-Н460, Неї а-Мати, Неї! а), або 1000 клітин/лунку (В16Е10) в 96-лунковий мікротитрувальнай планшет в 200 мкл їх відповідному середовищі росту, доповненому 10 95 ембріональною телячою сироваткою. Через 24 години клітини з одного планшету (нульова точка планшету) фарбували кристалічним фіолетовим (див. нижче), в той час як середовище з інших планшетів було замінено свіжим культуральним середовищем (200 мкл), до якого тестовані речовини додавали в різних концентраціях (0 мкМ, а також в діапазоні 0.01-30 мкМ, кінцева концентрація розчинника диметил сульфоксиду є 0.5 б).
Клітини інкубували протягом 4 днів у присутності тестованих речовин. Проліферацію клітин визначали фарбування клітин кристалічним фіолетовим: клітини фіксували додаванням 20 мкл/точка вимірювання 11 95 суміші глутарового альдегіду протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Після трьох циклів промивання фіксованих клітин водою, пластини сушили при кімнатній температурі. Клітини фарбували додаванням 100 мкл/точка вимірювання 0.1 95 суміші кристалічного фіолетового (рН 3.0). Після трьох циклів промивання забарвлених клітин за допомогою води, пластини сушили при кімнатній температурі. Барвник розчиняли додаванням 100 мкл/ точка вимірювання 10 95 суміші оцтової кислоти. Вимирання визначали фотометрією при довжині хвилі 595 нм. Зміна числа клітин, в процентах, розраховували по нормалізації бо виміряних значень до значень вимирання нульової точки пластини (- 0905) ії вимирання необроблених (0 мкм) клітин (- 100 9).
Значення ІС5О визначали за допомогою 4 параметерної підгонки, використовуючи власне програмне забезпечення компанії. Сполуки відповідно до даного винаходу характеризуються
ІСво, виміряними в аналізі клітинної проліферації Не а-Маїш-АОЕК (як описано вище), що нижче, ніж 10 мкМ. ІСво переважних сполук навіть нижче, ніж 2.0 мкМ. ІСхо більш переважних сполук навіть нижче, ніж 500 нМ. ІСзо навіть більш переважних сполук навіть нижче, ніж 250 нМ. ІСво найбільш переважних сполук навіть нижче, ніж 200 нМ.
Сполуки відповідно до даного винаходу характеризуються такими значеннями ІСво, що визначаються в аналізі проліферації клітин НегГа (як описано вище):
Інгібування клітинної проліферації,
Номер приклада Клітинна лінія: Неї а
ІСво 01111111 ЯювіМ1111111 ни те ПЕ З ТТ о ПО 01031111 к2обнМ111111 1170104 ЇМ нт с ПО ТТ ОТ о ОО 110106. Ї 77717171 «лоюнМ111111 1120107. Ї 77717171 «лоюнМ11111111 нт: Я ПО ТТ ОТ о ОО те: Я ПОВЕ УТ ОТ о ОО бло 11111111 11111111 воювнМ111171111 нд те Р НИ ПЕ ТТГ ТЯ ПОЛО ши те ЕН ЕЕ ТТ ох ПО 01441771 лоюнМ111111 ши те с ВЕ ТЕТ То ПОЛО ни те: ПЕ То То НО 01471771 квоюнМ11117111 ши те о ВЕ ТЕТ То ПО 04911111 пи тет и пе ТТ ТЯ ПОЛО ни тет и ЕТ ТЯ ПОЛО ши те и ЕЕ ТТГ ТЯ ПО ни тех и ЕЕ ТТ ТЯ ПОЛО 10124 77777111 клоднМ111111 пит: пе ТТ ох ПОЛО
Аналіз Мр5-1 кінази
Кіназа Мр5-1 людини фосфорилює біотінільований субстрат пептиду. Виявлення фосфорильованого продукту досягається за допомогою переносу флуоресцентної резонансної енергії із часовим дозволом (ТК-ЕКЕТ) від европій-міченого анти-фосфо-серин/греонін антитіла в якості донора зі стрептавідином поміченим зшитим аллофикоціаном (ЗА-ХІ епі) як акцептор.
Сполуки перевіряли на їх інгібуючу активність кінази.
Було використано М-термінальну з5Т-мічену повнодовжинну рекомбінантну Мрб5-1-кіназу людини (придбані у Іпмігодеп, Кагвігипйе, Септптапу, саї. по РМ4071). Як субстрат для кіназної реакції був використаний біотинільований пептид аміно-кислотної послідовності
РУМОРОБАБПІТЕЇ С (С-кінцевий в амідній формі, придбаний у Віозупіпап Стьн, Вегпіп).
Для аналізу 50 нл 100-кратно концентрованої суміші тестованої сполуки в ДМСО піпеткою поміщали в чорний 384-лунковий мікротитрувальний планшет із малим об'ємом (Сгеїпег Віо-оп,
Егпіскеппаизеп, Септапу), 2 мкл суміші Мр5-1 в аналізованому буфері (0.1 мМ натрій-орто- ванадат, 10 мМ Мосі», 2 мМ ОТТ, 25 мМ Нерез рН 7.7, 0.05 95 БСА, 0.001 95 Ріштопіс: Е-127 додавали і суміш інкубували протягом 15 хв при 22"С, щоб дозволити попередньому зв'язуванню тестованої сполуки до Мр5-1 до початку реакції кінази. Потім кіназну реакцію ініціювали додаванням З мкл суміші 16.7 аденозин-трифосфату (АТФ, 16.7 мкМ -» кінцева концентрація в 5 мкл аналітичного об'єму є 10 мкМ) і пептидного субстрату (1.67 мкМ -» кінцева
Зо концентрація в 5 мкл аналітичного об'єму є 1 мкМ) в аналітичному буфері і суміш у результаті інкубували протягом часу реакції 60 хв при 22 "С. Концентрацію Мр5-1 в аналізі доводили до активності ферменту партії і була обрана придатною мати аналіз в лінійному діапазоні, типові концентрації ферменту були в діапазоні від приблизно 1 нМ (кінцева конц. в 5 мкл аналітичного об'єму). Реакцію зупиняли додаванням З мкл суміші реагентів НТКЕ виявлення (100 мМ Нерез рН 7.4, 0.195 БСА, 40 мМ ЕДТА, 140 нм стрептавідин-Хі епі |Ж 61025 ХІВ, Ра. Сів
Віоіїп(егпайопа!ї, Магсоціе, Егапсе|), 1.5 нМ анти-фосфо(з5ег/ТПг)-европій-антитіло ЖА0БО180,
РекіпЕІтег І А5, Коддац-Уйдезпеїт, Сегтапу)|. Одержану суміш інкубували суміш протягом 1 год. при 22 "С, щоб дозволити зв'язування фосфорильованого пептиду з анти-фосфо(зЗег/ТПг)- европій-антитілом. Згодом кількість фосфорильованого субстрату оцінювали шляхом вимірювання резонансної передачі енергії від европій-міченого анти-фосфо(зег/Т Пп) антитіла до стрептавідин-Хі епі. Таким чином, викиди флуоресценції при 620 нм і 665 нм після порушення при 350 нм вимірювали в зчитувальному пристрої Міемлих ТК-ЕВЕТ (РегкіпЕЇІтег Г АБ, ВКодаац-
Уйдезпеїт, Септапу). "нормалізоване відношення з поправкою на нульовий досвід" (певне зчитування Міеулих, аналогічне стандартному співвідношенню викидів при 665 нм і при 622 нм, де порожня і Еи-донорська перехресні дії віднімаються з 665 нм сигналу до того, як співвідношення розраховується) було прийнято в якості вимірювання для кількості фосфорильованого субстрату.
Дані були нормалізовані (ферментативна реакція без інгібітору - 0 95 інгібування, і всі інші компоненти аналізу, але без ферменту - 100 95 інгібування). Тестові сполуки були випробувані на одному мікротитраційному планшеті при 10 різних концентраціях в діапазоні від 20 мкМ до 1
НМ (20 мкМ, 6.7 мкМ, 2.2 мкМ, 0.74 мкМ, 0.25 мкМ, 82 нМ, 27 нМ, 9.2 нМ, 3.1 НМ і 1 нМ, серії розведення підготовлювали до тесту на рівні 100-кратної конц. маткових сумішей шляхом серійних розведень 1:3) в повторюваних значеннях для кожної концентрації і значення ІСво були розраховані за допомогою 4 параметрної підгонки з використанням програмного забезпечення компанії.
Сполуки відповідно до даного винаходу характеризуються наступними значеннями ІСво, визначеними в аналізах Мрз5-1 кінази (як описано вище): ожжеянни | дшебникш юн
Номер приклада ІСво в М ІСво в М (Аналіз із 10 мкМ АТФ) (Аналіз із 2 мМ АТФ) ши тек я ПО ТТ 7 я ПО Же ОТ Мо
Аналіз контрольної точки збірки веретена
Зо Аналіз контрольної точки збірки веретена забезпечує належний поділ хромосом під час мітозу. Після вступу в мітоз, хромосоми починають конденсуватися, що супроводжується фосфорилюванням гістону НЗ на серині 10. Дефосфорилювання гістону НЗ на серині 10 починається в анафазі і закінчується на початку телофази. Таким чином, фосфорилювання гістону НЗ на серині 10 може бути використано в якості маркера клітин в мітозі. Нокодазол є мікроканальною дестабілізуючою речовиною. Таким чином, нокодазол заважає динаміці мікроканалець і мобілізує контрольну точку збірки веретена. Клітини затримують в мітозі при
С2/М переході і експресують фосфорильований гістон НЗ на серині 10. Інгібування контрольної точкизбірки контрольно- пропускного пункту за допомогою того, що Мр5-1 інгібітор скасовує мітотичне блокування в присутності нокодазолу, і клітин закінчують мітоз передчасно. Ця зміна виявляється зменшенням клітин за допомогою фосфорилювання гістону НЗ на серині 10. Це зниження використовується в якості маркера для визначення можливості сполук відповідно до даного винаходу, щоб викликати мітотичний прорив. Культивовані клітини людського раку шийки матки лінії пухлинних клітин НеГа (АТСС СС -2) висівали при щільності 2500 клітин/лунку в 384-лунковому планшеті для мікротитрування в 20 мкл середовища ЮОшїресо в (вод./масл. фенол червоний, вод./масл. піруват натрію, вод. 1000 мг/мл глюкози, вод. піридоксин) з добавкою 1 95 (об/об) глютаміну, 1 95 (06/06) пеніциліну, 1 95 (06/06) стрептоміцину і 10 95 (об/о0б) фетальної сироватки теляти. Після інкубації протягом ночі при 37 "С, 10 мкл/лунку нокодазолу в кінцевій концентрації 0.1 мкг/мл додавали до клітин. Після 24 год. інкубації клітини були затримані в (32/М фазі прогресії клітинного циклу. Тестові сполуки розчинені в диметил сульфоксиді (ДМСО) додавали при різних концентраціях (0 мкМ, а також в діапазоні від 0.005
МКМ - 10 мкМ; кінцева концентрація розчинника ДМСО становила 0.5 95 (о0б/о06)). Клітини інкубували протягом 4 год. при 37 "С в присутності тестових сполук. Після цього клітини фіксували в 4 95 (об/об) параформальдегіду в фосфатному буферному сольовому розчині (РВ5) при 4 "С протягом ночі, потім пропускали в 0,1 95 (06/ об) ТІійоп Х"М 100 в РВ5 при кімнатній температурі протягом 20 хв і блокували в 0.5 95 (0б/0б) альбуміну бичачої сироватки (В5А) в
РВЗ при кімнатній температурі протягом 15 хв.
Після промивання РВ5, 20 мкл/лунку суміші антитіла (анти-фосфо-гістон НЗ клон ЗНІ0,
ЕІТС; Орвгіаїє, Саї я 16-222; розведення 1:200) додавали до клітин, які інкубували протягом 2 год. при кімнатній температурі. Згодом клітини промивати за допомогою РВ5 і 20 мкл лунку
НОЕСНЗ5Т 33342 суміші барвника (5 мкг/мл) додавали до клітин і клітини інкубували 12 хв при
Зо кімнатній температурі в темряві. Клітини промивати два рази за допомогою РВ5 потім покривали РВ5, і зберігали при 4 "С до аналізу. Зображення були одержані з РегКкіп ЕІтег
ОРЕНВА"М Нідн-Сопіепі Апаїузіз геадег. Зображення були проаналізовані за допомогою програмного забезпечення для аналізу зображень МеїаХрге55"М від МоїІесшаг аемісе5, що використовують модуль зразків клітинного циклу. У цьому аналізі обидві мітки НОЕСН5Т 33342 і фосфорильований гістон НЗ на серині 10 були виміряні НОЕСН5Т 33342 маркує ДНК і використовується для підрахунку кількості клітин. Фарбування фосфорильованого гістона НЗ на серині 10 визначає кількість мітотичних клітин. Інгібування Мр5-1 зменшує кількість мітотичних клітин у присутності нокодазолу, що вказує на невідповідне мітотичне прогресування.
Необроблені дані були додатково проаналізовані чотирма параметрами аналізу логістичної регресії, щоб визначити значення ІСво для кожної випробуваної сполуки.
Має бути очевидно спеціалістам в даній області техніки, що аналізи для інших кіназ Мр можуть бути виконані за аналогією до використання відповідних реагентів.
Таким чином, сполуки відповідно до даного винаходу ефективно інгібують одну або більше кінази Мр5-1ї і таким чином є придатними для лікування або профілактики захворювань неконтрольованого клітинного росту, проліферації і/або виживання, невідповідних клітинних імунних реакцій, або невідповідних клітинних запальних реакцій, або захворювання, що супроводжуються неконтрольованим ростом клітин, проліферацією і/або виживанням, невідповідними клітинними імунними реакціями, або невідповідними клітинними запальними реакціями, в особливості де має місце неконтрольований ріст клітин, проліферація і/або виживання, невідповідні клітинні імунні реакції, або невідповідні клітинні запальні реакції, що опосередковуються Мрб5б-1, таких як, наприклад, гематологічні пухлини, солідні пухлини, і/або їх метастази, наприклад лейкози і МДС, злоякісні лімфоми, пухлини голови і шиї, включаючи пухлини головного мозку і метастазами головного мозку, пухлини грудної клітки, в тому числі недрібноклітинний і дрібноклітинний рак легенів, пухлини шлунково-кишкового тракту, ендокринні пухлини, ракові пухлини молочної залози та інші гінекологічні пухлини, урологічні пухлини, включаючи пухлини нирок, сечового міхура і простати, пухлини шкіри, і саркоми, і/або їх метастази.
Визначення метаболічної стабільності іп міго (У тому числі розрахунок кліренсу крові печінки іп мімо (СІ) і максимальної біодоступності 60 при пероральному введенні (Етах))
Метаболічну стабільність тестових сполук іп міго визначали шляхом інкубації їх в 1 мкМ з суспензією мікрохромосом печінки в 100 мМ фосфатного буфера, рН 7.4 (МанНо»Ро»х х
НгО-МагНРО»Х х 2Н2гО) при концентрації білка 0.5 мг/мл і при 37 "С. Реакційну суміш активували шляхом додавання суміші кофактора, що містить 1.2 мг МАОР, З І глюкозо-6-фосфат дегідрогенази, 14.6 мг глюкозо-6-фосфату і 4.9 мг МоСі» в фосфатному буфері, рН 7.4.
Органічний розчинник в інкубації був обмежений до «0.2 95 диметилсульфоксиду (ДМСО) і «1 95 метанолу. Під час інкубації мікросомальні суспензії безперервно струшували і аліквоти були взяті на 2, 8, 16, 30, 45 і 60 хв, до яких рівні об'єми холодного метанолу відразу додавали.
Зразки заморожували при -20 "С протягом ночі, потім центрифугували протягом 15 хвилин при 3000 об на хв і супернатант аналізували за допомогою системи високоефективної рідинної хроматографії Адіїепі 1200-система з виявленням РХМС/МС.
Період напіврозпаду тестованої сполуки визначали виходячи із концентрації- часу. З періоду напіврозпаду були розраховані внутрішні кліренси. Разом з додатковими параметрами потоку крові печінки, специфічної ваги печінки і вмісту мікросомального білка печінки і кліренсу крові печінки іп мімо (СІ) і максимальної біодоступності при пероральному введенні (Етах) були розраховані для різних видів. Були використані наступні значення параметрів: Потік крові печінки - 1.3 л/год./кг (людини), 2.1 л/год. /кг (собака), 4.2 л/год./кг (щур); специфічна вага печінки - 21 г/кг (людина), 39 г/кг (собака), 32 г/кг (щур); вміст мікросомальних білків - 40 мг/г.
З описаного аналізу тільки фаза- | метаболізму мікросом відбивається, наприклад типові оксидовідновні реакції за допомогою цитохрому ферментів Р450 і флавін моно-оксигенази (ЕМО) і гідролітичні реакції естеразами (складні ефіри і аміди).
Сполуки відповідно до даного винаходу характеризуються значеннями максимальної біодоступності при пероральному введенні (Етах) У Щурів, собаки і людини (які визначаються за допомогою мікрохромосом печінки, як описано вище), показаної в таблиці нижче:
Номер мікрохромосоми печінки | мікрохромосоми печінки | мікрохромосоми печінки приклада щура; людини; собаки;
Етах (бо Етах (бо Етах (бо 002 | 7777/7867 1777717171717171716811117 11111111 СС 7005 | -ЮЙи»95...ЮЙ...Й. | .Ю.ЮюЮЮюЮ7ю»х95.....ЙМ.К|Ї.ЮЙЙЮЄЙЮЄ.МБ3ЬьЬ' Я щ 0107. | .ЮрЮр7р7/783 2 юЮюЮюЮБ | (Р х95 | .юЮюЙЦ8 (КЗ /
Несподівано було виявлено, що сполуки відповідно до даного винаходу демонструють чудові властивості у порівнянні із сполуками з відомого рівня техніки.
Сполуки відповідно до даного винаходу характеризуються такими ознаками:
Зо - ІСво визначені в Мр5-1 кіназному аналізі з концентрацією 10 мкМ АТФ (як описано вище) нижче, ніж або дорівнює 1 нМ. - ІЇС50 визначені в Мр5-1 кіназному аналізі з концентрацією 2 мМ АТФ (як описано вище) нижче, ніж 10 нМ. ІС50 переважних сполук навіть нижче, ніж 5 НМ. ІС50 більш переважних сполук навіть нижче, ніж З нМ. ІС50 найбільш переважних сполук навіть нижче, ніж 2 нМ. - Максимальна біодоступність при пероральному прийомі (ЕГтах) у щурів (визначено за допомогою мікрохромосом печінки щура, як описано вище) вище, ніж 50 95. Етах переважних сполук навіть вище, ніж 70 95. Етах більш переважних сполук навіть вище, ніж 80 95. - Максимальна біодоступність при пероральному прийомі (ЕГтах) у собак (визначено за допомогою мікрохромосом печінки собаки, як описано вище) вище, ніж 45 95. Етах переважних сполук навіть вище, ніж 52 95. Етах більш переважних сполук навіть вище, ніж 70 95. - Максимальна біодоступність при пероральному прийомі (ЕГтах) у людини (визначено за допомогою мікрохромосом печінки людини, як описано вище) вище, ніж 45 95. Етах переважних сполук навіть вище, ніж 60 95. Етах більш переважних сполук навіть вище, ніж 85 95. - ІС50О визначені в аналізі клітинної проліферації НегГа (як описано вище) нижче, ніж 600 нМ.
ІС50О переважних сполук навіть нижче, ніж 400 нМ. ІС50 більш переважних сполук навіть нижче, ніж 200 нМ. ІС50 найбільш переважних сполук навіть нижче, ніж 100 нМ.
Наступна таблиця показує перевагу сполук відповідно до даного винаходу для порівняння з сполуками відповідно до попереднього рівня техніки, а також з сполуками які структурно схожі на сполуки відповідно до даного винаходу але які не підпадають під формулу (І), як визначено тут.
Мікрохромосоми Мікрохромосоми
Формула Опис приклада печінки щура; печінки собаки;
Етах (бо Етах (бо
Же нем о порівняльний прикла 15
Мах р р д ре !
Е
- н
Ам порівняльний приклад нм о розкритий в 40 но УМО 2011/063908 А! - н мех Х- ХА . -
Ам порівняльний приклад ма. ММ о розкритий в 40 о М О2011/063908 АТ
Е
- н
Ам порівняльний приклад ма. М о розкритий в 19
Не М О2011/063908 АТ ри і уч м о порівняльний приклад 27
ЗК - - н мех - у; М
А . . ма НК М о Е порівняльний приклад 26 йо мА, нн ві й - о порівняльний приклад не в 48
КОТ РОТ/ЕР2О11/059806 в) М в. сн, -- (9) мк у; « » ( ни й несло порівняльний приклад 12
Е
ОтвжО сн,
Продовження
Мікрохромосоми Мікрохромосоми
Формула Опис приклада печінки щура; печінки собаки;
Етах (бо Етах (бо 0-4 Х-ї ме й
М нх о ще порівняльний приклад 40
Е
Е
-О Нн вк йо; порівняльний приклад
Ко в
Що ІФ Е патентній заявці ЕР Мо 17
Ї о 11167139.2
СТ ці М ща йо; порівняльний приклад
Ме) в пе є - патентній заявці ЕР. Мо 10 11167872.8 о-5350 сн, - н м- у- Х-К в ши / К порівняльний приклад
Е
» в
Й - патентній заявці ЕР. Мо 25 о-Ї-о 11167872.8 сн,
М- у З
М
В ю риклад за винаходом не Іо обо 2 ба
Ох8-сН, "І в) в. ни Х й Приклад за винаходом ло о 09 93 55 я . от СН (в)
М ен»
Ко; Приклад за винаходом не є і 01.09 58 48
Мо і
Продовження
Мікрохромосоми Мікрохромосоми
Формула Опис приклада печінки щура; печінки собаки;
Етах (бо Етах (бо ник (в) ото Приклад за винаходом 83
Е 01.07
Ге) М п нев о ще Приклад за винаходом 87 94
Е .
Е
ДК
Мрз5-1 інгібування, Інгібування клітинної
Структура Опис приклада ІСво проліферації, (аналіз із 10 Клітинна лінія: Неї! а; ІСво
МКМ АТФ) -М Н г є да порівняльний 1500 НМ
З приклад йо ; - н їй КН - ас с порівняльний 11 М 1400 НМ ве приклад
Ам порівняльний вом М гу приклад розкритий в 13 нм ще МО 2011/063908 АТ - н де вд ним о , . но порівняльний 15. 8М - приклад от-СН» 9) нем в; Приклад за «о винаходом «1нМ « 400 нм
Е 01.01 о--сн, (в)
Продовження . "Мре- Інгібування клітинної інгібування, проліферації
Структура Опис приклада ІСБО Клітинна лінія: Не! а: (аналіз із 10 ІС5О І '
МКМ АТФ) ве нм м о Приклад за
Ко да; винаходом «1 нм «200 нм
І Е 01.03 о-8-сн, о - н на о Приклад за во йо; винаходом «1нМ « 400 нм
Й 01.09 ай
І) - н о М да; Приклад за ні" винаходом «1нМм «100 нм
Іє Й 01.07 (в) М вк - н нем о Приклад за не? да; винаходом «1нМ « 400 нм
Е 01.04 ут г. Інгібування клітинної
Документи з попереднього Приклад Ме Мрз-1 "бування, проліферації, рівня техніки й (аналіз із 10 МКМ АТФ) Клітинна лінія: Нега;
МО сготмовазаВАТ | 1001 177711112гонм ЇЇ
МО сготмовазаВАТ | 711002 | 77721 ЇЇ
МО сготмовазаВАТ | 11005. | 7 2їнмМ ЇЇ
МО сготмовазаВАТ | 711006 | 77 2внмМ ЇЇ
МО сготмовазаВАТ | 11007. | 7 вбвм 7!
МО сготмовазаВАТ | 77110187 17777711 5вМ ЇЙ
МО сготмовазаВАТ | 11028. 17771717 ллоонм
МО сготмовазаВАТ | 11029... |. бом
МО сготмовазаВАТ | 11030777 1внм7 ЇЇ
МО сготмовазаВАТ | 11031 1777777 я1внМ7 ЇЇ
МО сготмовазаВАТ | 711032 | 77 2омМ ЇЇ
МО сготмовазаВАТ | 7711033. 17777777 23нМ Її
МО сготмовазаВАТ | 11037 17777771 ллоонм
МО сготмовазаВАТ | 11042 | 53М ЇЇ
МО сготмовазаВАТ | 110437 17777777 вом ЇЇ
МО сготмовазаВАТ | 11076. |..7777777777є7ЮюЮДЛ|ГрДрДИ/1тзонм
МО сготмовазаВАТ | 11077. | вм! мо сготмовазаВАТ | 11078. | -23нмМ | 77777777
Продовження
Мрв-1 інгібування Інгібування клітинної
Документи з попереднього Приклад Мо Р ІСБО ' проліферації, рівня техніки р дя с. Клітинна лінія: Неї! а; (аналіз із 10 мкМ АТФ) ІС5О
УКО 2011/064328 А 11.079 шини т ши І
УКО 2011/064328 А 11.080 шини ши
УКО 2011/064328 А 11.081 вим 11111111
УКО 2011/064328 А 11.083 шин ши ши
УКО 2011/064328 А 11.084 ши ст
МО 2011/064328 А 11.085 пн 1800 нм
МО 2011/064328 А 11.086 пн 2200 НМ
МО 2011/064328 А 11.087 пн 870 нм
УКО 2011/064328 А 11.088 нет ши
УКО 2011/064328 А 11.089 е5нМм 111111
МО 2011/064328 А 11.091 пн 1300 нм
МО 2011/064328 А 11.092 пн 820 НМ
МО 2011/064328 А 11.093 пн 2400 нм
МО 2011/064328 А 11.094 пн 1400 нм
МО 2011/064328 А 11.095 пн 2000 нм
МО 2011/064328 А 11.096 пн 1900 нм
Інгібування клітинної Мікрохромосоми
Приклад Мо проліферації, печінки щура; р Клітинна лінія: Неї! а; ІСво Етах 95
УКО 2011/063908 А 1500 НМ нн
УКО 2011/063908 А 1300 нм нн
УКО 2011/063908 А шиншили
УГО 2011/063908 Ат 836 11111111
УКО 2011/063908 А 898 11111
УКО 2011/063908 А 930 нм нн
УГО 2011/063908 Ат шини ши
УКО 2011/063908 А 1111 ю
УКО 2011/063908 А ших ші
Claims (24)
1. Сполука загальної формули (1): ві в7 Н М сш Чх - ве м в! 5 й ;() де: В' являє собою Куди о в" де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; В2 являє собою роза й Що РО Ге де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; ВЗ являє собою атом водню; В" являє собою атом водню; В? являє собою атом водню або С.1-Сз-алкільну групу; до: являє собою групу, вибрану із: Сі-С.-алкокси-, галоген-С1-С.-алкокси-, Сі-С--алкілу; В?Рь являє собою групу, вибрану із: -Б(-ОМ(Н)Н8, -С(-О)МА8АУ, -«ЩАС(-О)ОВ8, ВА 5(-0)2-; Ве являє собою групу й ; де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; де зазначена група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, однаково або по- різному, за допомогою атома галогену або метильної групи; В" являє собою С.1-Сз-алкільну- або циклопропільну групу; В? являє собою атом водню або С1-Св-алкільну- або Сз-Св-циклоалкільну групу, де зазначена Сі-Св-алкільна- або Сз-Све-циклоалкільна група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атома галогену; або В" ї ВВ разом із молекулярним фрагментом, до якого вони приєднані, означають від 4- до 6- членне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, однаково або по-різному, за допомогою атома галогену, групи Сі-Сз-алкілу-, галоген-С1-Сз-алкілу- або Сі- Сз-алкокси-; ВЗ являє собою групу, вибрану із: С1-Сз-алкілу-, гідроксі-Сі-Сз-алкілу-, -М(Н)В8, -МЩ(А7НВ, М(НХАВ)-С1-Сз-алкілу-, МА") (АЗ)-С1-Сз-алкілу-; і О являє собою СН або М; або її таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
2. Сполука за п. 1, де: В? являє собою атом водню; Ко) або її таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
3. Сполука за п. 1 або 2, де: О являє собою СН; або її таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, де: до: являє собою групу, вибрану із: Сі-Сг-алкокси-, галоген-Сі-Сго-алкокси-; або її таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де: Ве являє собою групу ве де " означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули; або її таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
6. Сполука за будь-яким із пп. 1-5, де: В? являє собою групу, вибрану із: метилу-, гідроксі-Сі-Сг-алкілу-, -МН»г, -М(В'2)В89, -С1-Сг-алкіл- М(В')Во; В"? являє собою атом водню або метильну групу; або її таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, де: В? являє собою групу, вибрану із: метилу-, гідроксиметилу-, -МНе»е; або її таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7, де: А являє собою групу, вибрану із: -(-ООМЖ(Н)Н8, -С(-О)МА8А; В" являє собою С1-Сз-алкільну групу; В? являє собою атом водню або С.1-Сз-алкільну групу; де зазначена С:і-Сз-алкільна група є необов'язково заміщеною, один або більше разів, за допомогою атома галогену; або В" ї ВВ разом із молекулярним фрагментом, до якого вони приєднані, означають від 4- до 6- членне гетероциклічне кільце, яке є необов'язково заміщеним, один або більше разів, однаково або по-різному, за допомогою атома галогену; або її таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
9. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, де: Врь являє собою -М(А7)С(-О)ОВ-групу; В' ї ВУ разом із молекулярним фрагментом, до якого вони приєднані, означають від 4- до 6- членне гетероциклічне кільце; або її таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
10. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, де: А являє собою ІН"-5(-0)2-групу; В" являє собою Сі-Сз-алкільну групу; або її таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
11. Сполука за п. 1, яка вибрана із групи, що складається із: (28)-2-(4-фторфеніл)-М-І4-(2-Ц2-метокси-4-(метилсульфоніл)феніл|аміно)1,2,4)гтриазоло|1,5- а|піридин-б-іл)феніл|пропанаміду, (28)-ІЧ-(4-(2-Ц2-етокси-4-(метилсульфоніл)феніл|аміно31,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-б-іл)феніл|- 2-(4-фторфеніл)пропанаміду, Зо (28)-2-(4-фторфеніл)-ІМ-(4-(2-Ц4-(метилсульфоніл)-2-(2,2,2-трифторетокси)- феніл|аміно31,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-6-ілуфеніл|пропанаміду, 4-Ц6-(4-(28)-2-(4-фторфеніл)пропаноїл|іаміно)феніл)|1,2,4гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-3- метокси-М-(2,2,2-трифторетил)бензаміду, 4-Ц6-(4-4(28)-2-(4-фторфеніл)пропаноїл|аміно)феніл)|1,2,4Ігриазоло|1,5-а|-піридин-2-іл|Іаміно)- З-метоксибензаміду, 4-Ц6-(4-4(28)-2-(4-фторфеніл)пропаноїл|аміно)феніл)|1,2,4гриазоло|1,5-а|-піридин-2-іл|Іаміно)- 3-(2,2,2-трифторетокси)бензаміду, (28)-М-14-(2-(А-(З-фторазетидин-1-іл)укарбоніл|-2-метоксифеніл)аміно)|1,2,А)гриазоло|1,5- а|піридин-б-ілІфеніл)-2-(4-фторфеніл)пропанаміду, (28)-М-І(4-(2-Ц4-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-метоксифеніл|аміно/1,2,4|-триазоло|1,5-а|піридин-6- іл)/феніл|-2-(4-фторфеніл)пропанаміду, (28)-2-(4-фторфеніл)-ІМ-І(4-(2-Ц2-метоксі-4-(2-оксо-1,3-оксалідин-3-ілуфеніл|)- аміно)1,2,4)гриазоло!|1,5-а|Іпіридин-б-іл)феніл|пропанаміду, (-)-2-(4-фторфеніл)-3-гідрокси-М-І(4-(2-Ц4-(метилсульфоніл)-2-(2,2,2- трифторетокси)феніл|іаміно31,2,4АІгриазоло|1,5-а|Іпіридин-6б-іл)/уфеніл|пропанаміду, (28)-2-аміно-2-(4-фторфеніл)-ІМ-І4-(2-ЩЧ2-метокси-4-(метилсульфоніл)- феніл|аміно31,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-6-іл)уфеніл|етанаміду, 4-Ц6-(4-(28)-2-(4-фторфеніл)пропаноїл|іаміно)феніл)|1,2,4гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-3- метокси-М,М-диметилбензаміду, (28)-2-(4-фторфеніл)-ІМ-І(4-(2-Ц2-метокси-4-(піролідин- 1- ілкарбоніл)феніліаміно)1,2,4Зтриазоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл/уфеніл|Іпропанаміду, (28)-М-14-(2-(1А4-(З-фторазетидин-1-іл)карбоніл|-2-(2,2,2- трифторетокси)феніл)аміно)(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-б-іл|феніл)-2-(4- фторфеніл)пропанаміду, (28)-2-(4-фторфеніл)-М-14-(2-(14-(З-гідроксіазетидин-1-іл)карбоніл/|-2-(2,2,2- трифторетокси)феніл)аміно)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-6-іл|феніл)упропанаміду, (28)-2-(4-фторфеніл)-М-(4-(2-Ц4-(піролідин-1-ілкарбоніл)-2-(2,2,2- трифторетокси)феніл|іаміно31,2,4Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-6б-іл)/уфеніл|пропанаміду, (25)-2-(4-фторфеніл)-3-гідрокси-М-(4-(2-Ц2-метокси-4- бо (метилсульфоніл)феніл|аміно)(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)/уфеніл|пропанаміду,
(25)-М-14-(2-Ч4-(З-фторазетидиніл)карбоніл/|-2-(2,2,2- трифторетокси)феніл)аміно)(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-б-іл|феніл)-2-(4-фторфеніл)-3- гідроксипропанаміду, (28)-2-аміно-2-(4-фторфеніл)-ІМ-І4-(2-14-(метилсульфоніл)-2-(2,2,2- трифторетокси)феніл|іаміно31,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-6б-іл)феніл|етанаміду, (28)-2-аміно-2-(4-фторфеніл)-М-І(4-(2-Ц2-метоксі-4-(2-оксо-1,3-оксалідин-3- іл)/феніл|аміно)(1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-6-ілуфеніл|етанаміду, (28)-2-аміно-М-14-(2-(14-(З-фторазетидин-1-іл)карбоніл|-2- метоксифеніл)аміно)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-6-іл|феніл)-2-(4-фторфеніл)етанаміду, (28)-2-аміно-М-(4-(2-Ц4-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2-метоксифеніл|іаміно)(1,2,4|гриазолої|1,5- а|піридин-б-іл)феніл|-2-(4-фторфеніл)етанаміду, (28)-2-аміно-2-(4-фторфеніл)-М-(4-(2-Ц2-метокси-4-(піролідин-1- ілкарбоніл)феніл|іаміно31,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл/уфеніл|етанаміду, (28)-2-аміно-М-(4-(2-(14-((3З-фторазетидин-1-іл)карбоніл|)-2-(2,2,2- трифторетокси)феніл)аміно)(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-б-іл|феніл)-2-(4-фторфеніл)етанаміду і (28)-2-аміно-2-(4-фторфеніл)-М-(4-(2-Ц4-(піролідин-1-ілкарбоніл)-2-(2,2,2- трифторетокси)феніл|іаміно31,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-6б-іл)феніл|етанаміду, або її таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
12. Спосіб одержання сполуки загальної формули (І) за будь-яким із пп. 1-11, в якому проміжну сполуку загальної формули (5): в в? Мои нм - я в! й в) де В", ВУ, В" ї В» мають значення, визначені для сполук загальної формули (І) в будь-якому із пп. 1-7, піддають реакції із сполукою загальної формули (5а): -У ; (за) де В? має значення, як визначено для сполук загальної формули (І) в будь-якому із пп. 1-7, і У являє собою відхідну групу, таким чином отримують сполуку загальної формули (1). Зо
13. Спосіб одержання сполуки загальної формули (І) за будь-яким із пп. 1-11, в якому проміжну сполуку загальної формули (5): - ц й М- // М Кк Ж у-
Н.М М в? в) в? (в) де ІВ», Не ії В? мають значення, визначені для сполук загальної формули (І) вище, піддають реакції із сполукою арилу загальної формули (5а): зв АХ (ва) де В? має значення, як визначено для сполук загальної формули (І) вище, і М являє собою відхідну групу, наприклад, таку як атом галогену або група трифторметилсульфонілокси або нонафторбутилсульфонілокси, таким чином отримують сполуку загальної формули (Іа): -- ц й У у М А / М М в? о во ві ; (Ів)
де В2, В», Нб ії В? мають значення, визначені для сполук загальної формули (І) вище; і необов'язково: де сполуку формули (1): в 4 в Н Мои й х в? М- ря щ во 0 де В", В, ВУ, В" і В? мають значення, визначені для сполук загальної формули (І) вище, відділяють від сполуки формули (ІБ): -- ц й М Ж / / М М в? о во ві ; (ІБ) де В, В», Не ії В" мають значення, визначені для сполук загальної формули (І) вище.
14. Спосіб одержання сполуки загальної формули (І) за будь-яким із пп. 1-11, в якому проміжну сполуку загальної формули (7): в 4 в Н М сх М-х в? Хм -д ва 5 1о й Що де 2, ВУ, В" ії В» мають значення, визначені для сполук загальної формули (І) в будь-якому із пп. 1-7, і В'є являє собою фенільну групу, до якої -МНо-замісник приєднаний в пара-положенні, піддають реакції із сполукою загальної формули (7а): х не ) х б о А (а) де ВУ ї ВЄ мають значення, визначені для сполук загальної формули (І) вище, і Х являє собою придатну функціональну групу, через яку В"? сполуки В'е-Х (7а) можна сполучати, за допомогою реакції сполучення, на зв'язку -МНо-замісника до фенільної групи В": сполуки (7), таким чином отримують сполуку загальної формули (І).
15. Спосіб одержання сполуки загальної формули (І) за будь-яким із пп. 1-11, в якому проміжну сполуку загальної формули (7): в 4 в Н Мои М- -к в? Хк ря а 5 що 0) де В, ВЗ, В" і В» мають значення, визначені для сполук загальної формули (І) вище, і ЩВ'я являє собою фенільну групу, до якої -МНо-замісник приєднаний в пара-положенні, піддають реакції із сполукою загальної формули (7а): х в? і | 6 (9 Ко (та)
де В? і В мають значення, які зазначені в будь-якому із пп. 1-11, і Х являє собою придатну функціональну групу, через яку -С(О)С(Н)ВУВ?-групу сполуки (7а) можна сполучати, за допомогою реакції сполучення на зв'язку -МНо-замісника до фенільної групи В: сполуки (7), таким чином отримують сполуку загальної формули (Іа): -- ц й М Ж / / М М в? о в? ві ; (Іа) і необов'язково: де сполуку формули (І) в в7 Н Мои й х ве лань в! о () відділяють від сполуки формули (ІБ) -- ц й М-Щ / М Кк А р / М М в? о в? вії (ІБ).
16. Спосіб одержання сполуки загальної формули (І) за будь-яким із пп. 1-11, в якому проміжну сполуку загальної формули (4): ві в7 Н М Ух М- в? Хм -х у ве в) де В, ВЗ, В" і В? мають значення, які зазначені в будь-якому із пп. 1-11, і М являє собою відхідну групу, піддають реакції із сполукою загальної формули: 1-27 де В! має значення, яке вказане в будь-якому із пп. 1-11, і 7 являє собою боронову кислоту або складний ефір боронової кислоти, таким чином отримують сполуку загальної формули (1).
17. Спосіб одержання сполуки загальної формули (І) за будь-яким із пп. 1-11, в якому проміжну сполуку загальної формули (4): ві в7 Н М Ух М- ве Х-т Ду ве в) де В-, ВУ, В?" і В» мають значення, які зазначені в будь-якому із пп. 1-11, і М являє собою відхідну групу;
і піддають реакції із сполукою загальної формули: 1-27 де В' являє собою Н о в? де 7" означає точку приєднання зазначеної групи до решти молекули, В? і В? мають значення, які зазначені в будь-якому із пп. 1-11, і 7 являє собою боронову кислоту або складний ефір боронової кислоти; таким чином отримують сполуку загальної формули (Іа): -- ц й М- у, М Кк М - А 7 М М в? о в? ві ; (в) і необов'язково: де сполуку формули (І) в 4 в Н Мт сх - ве ше в! 5 в (І) відділяють від сполуки формули (ІБ) -- ц й А ух Н ще М М в? о в? ві (ІБ).
18. Сполука за будь-яким із пп. 1-11 або її таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль, переважно її фармацевтично прийнятна сіль, або їх суміш для застосування у лікуванні або профілактиці захворювання.
19. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із пп. 1-11 або її таутомер, М- оксид, гідрат, сольват або сіль, переважно її фармацевтичну прийнятну сіль, або їх суміш і фармацевтично прийнятний розріджувач або носій.
20. Фармацевтична комбінація, що містить: - одну або більше сполук за будь-яким із пп. 1-11 або їх таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль, переважно її фармацевтично прийнятну сіль, або їх суміш; і - один або більше агентів, які вибрані із групи, що містить: таксан, такий як доцетаксел, паклітаксел або таксол; епотилон, такий як іксабепілон, патупілон або сагопілон; мітоксантрон; преднізолон; дексаметазон; естрамустин; вінбластин; вінкристин; доксорубіцин; адріаміцин; ідарубіцин; даунорубіцин; блеоміцин; етопосид; циклофосфамід; іфосфамід; прокарбазин; мелфалан; 5-фторурацил; капецитабін; флударабін; цитарабін; Ага-С; 2-хлор-2'-деоксіаденозин; тіогуанін; антиандроген, такий як флутамід, ципротерону ацетат або бікалутамід; бортезоміб; похідне платини, наприклад цисплатин або карбоплатин; хлорамбуцил; метотрексат і ритуксимаб.
21. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-11 або її таутомеру, М-оксиду, гідрату, сольвату або солі, переважно її фармацевтично прийнятної солі, або їх суміші для лікування або профілактики захворювання.
22. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-11 або її таутомеру, М-оксиду, гідрату, сольвату або солі, переважно її фармацевтично прийнятної солі, або їх суміші для одержання лікарського препарату для лікування або профілактики захворювання.
23. Застосування за будь-яким із пп. 18, 21 або 22, де зазначені захворювання являють собою захворювання неконтрольованого росту клітин, проліферації і/або виживання, невідповідних клітинних імунних реакцій або невідповідних клітинних запальних реакцій або захворювання, які супроводжуються неконтрольованим ростом клітин, проліферацією і/або виживанням, невідповідними клітинними імунними реакціями або невідповідними клітинними запальними реакціями, зокрема, де неконтрольований ріст клітин, проліферація і/або виживання, невідповідні клітинні імунні реакції або невідповідні клітинні запальні реакції опосередковуються Мрзв-1-кіназою, такі як, наприклад, гемотологічні пухлини, солідні пухлини і/або їх метастази, наприклад лейкози і МДС, злоякісні лімфоми, пухлини голови і шиї, включаючи пухлини мозку і метастази головного мозку, пухлини грудної клітки, включаючи недрібноклітинний або дрібноклітинний рак, шлунково-кишкові пухлини, ендокринні пухлини, гінекологічні пухлини і пухлини молочної залози, урологічні пухлини, включаючи пухлини нирок, сечового міхура і простати, пухлини шкіри і саркоми і/або їх метастази.
24. Застосування (а) сполуки загальної формули (5): 3 в 4 в Маш ху нА-х 2 ХА ш 1 в 5 щу 5) | І де В", ВЗ, В" ії В» мають значення, визначені для сполук загальної формули (І) в будь-якому із пп. 1-11, або (р) сполуки загальної формули (7) 3 в 4 в М ц в: й х а 5 " й й (7) . ще . де В, ВЗ, В" ї В» мають значення, визначені для сполук загальної формули (І) в будь-якому із пп. 1-11, ї В'є являє собою фенільну групу, до якої -МНо-замісник приєднаний в пара-положенні, або (с) сполуки загальної формули (4) 3 в 4 М в Н « щ-щЩерсх М й Х -- її в М У 5 " й й (4) . ще . де В, ВЗ, В" і ВЗ» мають значення, визначені для сполук загальної формули (І) в будь-якому із пп. 1-11, і М являє собою відхідну групу, для одержання сполуки загальної формули (І) за будь-яким із пп. 1-11.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11193011 | 2011-12-12 | ||
| PCT/EP2012/074978 WO2013087579A1 (en) | 2011-12-12 | 2012-12-10 | Substituted triazolopyridines and their use as ttk inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA112096C2 true UA112096C2 (uk) | 2016-07-25 |
Family
ID=47427291
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201407687A UA112096C2 (uk) | 2011-12-12 | 2012-10-12 | Заміщені триазолопіридини та їх застосування як інгібіторів ttk |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9663510B2 (uk) |
| EP (1) | EP2791136B1 (uk) |
| JP (1) | JP6181664B2 (uk) |
| KR (1) | KR20140105552A (uk) |
| CN (1) | CN104114552B (uk) |
| AP (1) | AP4017A (uk) |
| AR (1) | AR089143A1 (uk) |
| AU (1) | AU2012350751B2 (uk) |
| BR (1) | BR112014014184A2 (uk) |
| CA (1) | CA2858683A1 (uk) |
| CL (1) | CL2014001546A1 (uk) |
| CO (1) | CO6980657A2 (uk) |
| CR (1) | CR20140275A (uk) |
| CU (1) | CU20140068A7 (uk) |
| CY (1) | CY1116958T1 (uk) |
| DK (1) | DK2791136T3 (uk) |
| DO (1) | DOP2014000133A (uk) |
| EC (1) | ECSP14004812A (uk) |
| ES (1) | ES2550677T3 (uk) |
| GT (1) | GT201400111A (uk) |
| HK (1) | HK1203200A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20151103T1 (uk) |
| HU (1) | HUE025937T2 (uk) |
| IL (1) | IL232930A (uk) |
| JO (1) | JO3111B1 (uk) |
| MA (1) | MA35826B1 (uk) |
| MX (1) | MX2014007057A (uk) |
| PE (1) | PE20141597A1 (uk) |
| PH (1) | PH12014501319A1 (uk) |
| PL (1) | PL2791136T3 (uk) |
| PT (1) | PT2791136E (uk) |
| RS (1) | RS54288B1 (uk) |
| RU (1) | RU2632464C1 (uk) |
| SG (1) | SG11201402820SA (uk) |
| SI (1) | SI2791136T1 (uk) |
| TN (1) | TN2014000254A1 (uk) |
| UA (1) | UA112096C2 (uk) |
| UY (1) | UY34515A (uk) |
| WO (1) | WO2013087579A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201404031B (uk) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP3778A (en) * | 2012-07-10 | 2016-08-31 | Bayer Pharma AG | Method for preparing substituted triazolopyridines |
| WO2014020041A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combinations for the treatment of cancer |
| WO2014020043A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combinations for the treatment of cancer |
| AR096469A1 (es) * | 2013-06-06 | 2015-12-30 | Bayer Pharma AG | Composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos del tipo triazolpiridinas |
| LT3008062T (lt) * | 2013-06-11 | 2017-06-12 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Pakeistųjų triazolpiridinų provaistų dariniai |
| KR20160018534A (ko) * | 2013-06-11 | 2016-02-17 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | Mps-1 키나제 억제제 및 유사분열 억제제를 포함하는 암의 치료를 위한 조합물 |
| EP2860177A3 (en) | 2013-09-20 | 2015-06-10 | Bayer Intellectual Property GmbH | Synthesis of functionalized arenes |
| CN112778329A (zh) * | 2014-05-19 | 2021-05-11 | Udc 爱尔兰有限责任公司 | 具高效率的荧光有机发光元件 |
| MA41136A (fr) * | 2014-12-09 | 2017-10-17 | Bayer Pharma AG | Composés pour le traitement d'un cancer |
| EP3233127A1 (de) | 2014-12-15 | 2017-10-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Antikörper-wirkstoff-konjugate (adcs) von ksp-inhibitoren mit aglycosylierten anti-tweakrantikörpern |
| CN105985241A (zh) * | 2015-01-27 | 2016-10-05 | 邵阳学院 | α-取代苯乙酸酯类化合物α-糖苷酶抑制作用及其应用 |
| BR112017027813A2 (pt) | 2015-06-22 | 2018-08-28 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | conjugados de agente de ligação-droga (adcs) e conjugados de agente de ligação-pró-droga (apdcs) tendo grupos enzimaticamente cliváveis |
| JP2018525334A (ja) | 2015-06-23 | 2018-09-06 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | キネシンスピンドルタンパク質（ｋｓｐ）阻害剤の抗ｔｗｅａｋｒ抗体との抗体薬物複合体 |
| WO2017060322A2 (en) | 2015-10-10 | 2017-04-13 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Ptefb-inhibitor-adc |
| CA3027445A1 (en) | 2016-06-15 | 2017-12-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Specific antibody-drug-conjugates (adcs) with ksp inhibitors and anti-cd123-antibodies |
| TW201800408A (zh) | 2016-06-15 | 2018-01-01 | 拜耳製藥公司 | Mps-1抑制劑 |
| JP2019535689A (ja) * | 2016-10-27 | 2019-12-12 | バイエル アクチェンゲゼルシャフトＢａｙｅｒ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | ４，５−縮環１，２，４−トリアゾロン |
| US11433140B2 (en) | 2016-12-21 | 2022-09-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Specific antibody drug conjugates (ADCs) having KSP inhibitors |
| IL310558A (en) | 2016-12-21 | 2024-03-01 | Bayer Pharma AG | Drug-antibody conjugates with enzymatically cleavable groups |
| CN106831555B (zh) * | 2017-01-22 | 2019-09-24 | 中国农业大学 | 吡啶酰胺类化合物及其制备方法与应用 |
| KR102668688B1 (ko) | 2018-07-23 | 2024-05-24 | 삼성디스플레이 주식회사 | 유기 발광 소자 |
| WO2020161257A1 (en) | 2019-02-07 | 2020-08-13 | Bayer Aktiengesellschaft | 3-amino-2-[2-(acylamino)pyridin-4-yl]-1,5,6,7-tetrahydro-4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one as csnk1 inhibitors |
| KR102661468B1 (ko) | 2019-02-15 | 2024-04-30 | 삼성디스플레이 주식회사 | 유기 발광 소자 및 이를 포함한 전자 장치 |
| KR20210059153A (ko) | 2019-11-14 | 2021-05-25 | 삼성디스플레이 주식회사 | 유기 발광 소자 및 이를 포함한 장치 |
| KR20240144991A (ko) * | 2022-03-04 | 2024-10-04 | 신라젠(주) | 신생물성 질환 치료에 사용하기 위한 약제학적 병용물 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
| US5011472A (en) | 1988-09-06 | 1991-04-30 | Brown University Research Foundation | Implantable delivery system for biological factors |
| US6693116B2 (en) * | 2001-10-08 | 2004-02-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Adenosine receptor ligands |
| US7226941B2 (en) | 2003-06-30 | 2007-06-05 | Hif Bio, Inc. | Compound for treating angiogenesis |
| WO2007065010A2 (en) | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Hif Bio, Inc. | Anti-angiogenesis compounds |
| US8883820B2 (en) * | 2006-08-30 | 2014-11-11 | Cellzome Ltd. | Triazole derivatives as kinase inhibitors |
| CA2693232A1 (en) | 2007-07-18 | 2009-01-22 | Novartis Ag | Bicyclic heteroaryl compounds and their use as kinase inhibitors |
| AU2008290330A1 (en) | 2007-08-23 | 2009-02-26 | Astrazeneca Ab | 2-anilinopurin-8-ones as inhibitors of TTK/Mps1 for the treatment of proliferative disorders |
| US8263595B2 (en) | 2007-08-31 | 2012-09-11 | Merck Serono Sa | Triazolopyridine compounds and their use as ask inhibitors |
| GB0719803D0 (en) | 2007-10-10 | 2007-11-21 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds and their use |
| WO2009068482A1 (en) | 2007-11-27 | 2009-06-04 | Cellzome Limited | Amino triazoles as pi3k inhibitors |
| WO2010092015A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Cellzome Limited | Urea triazololo [1, 5-a] pyridine derivatives as pi3k inhibitors |
| JP2012517971A (ja) | 2009-02-13 | 2012-08-09 | フォーヴィア・ファーマシューティカルズ | キナーゼ阻害薬としての［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン類 |
| WO2010124826A1 (en) | 2009-04-29 | 2010-11-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituted imidazoquinoxalines |
| US9340528B2 (en) | 2009-09-04 | 2016-05-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors |
| EP2343294A1 (en) | 2009-11-30 | 2011-07-13 | Bayer Schering Pharma AG | Substituted triazolopyridines |
| EP2343297A1 (en) * | 2009-11-30 | 2011-07-13 | Bayer Schering Pharma AG | Triazolopyridines |
| EP2343295A1 (en) | 2009-11-30 | 2011-07-13 | Bayer Schering Pharma AG | Triazolopyridine derivates |
| ES2523977T3 (es) | 2010-01-15 | 2014-12-03 | Janssen Pharmaceuticals Inc. | Derivados de triazol sustituidos novedosos como moduladores de gamma secretasa |
| US20110190269A1 (en) | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Karlheinz Baumann | Gamma secretase modulators |
| JP2011246389A (ja) * | 2010-05-26 | 2011-12-08 | Oncotherapy Science Ltd | Ｔｔｋ阻害作用を有する縮環ピラゾール誘導体 |
| UY33452A (es) * | 2010-06-16 | 2012-01-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Triazolopiridinas sustituidas |
| PL2699575T3 (pl) * | 2011-04-21 | 2015-08-31 | Bayer Ip Gmbh | Triazolopirydyny |
-
2012
- 2012-10-12 UA UAA201407687A patent/UA112096C2/uk unknown
- 2012-12-10 SG SG11201402820SA patent/SG11201402820SA/en unknown
- 2012-12-10 MX MX2014007057A patent/MX2014007057A/es unknown
- 2012-12-10 AU AU2012350751A patent/AU2012350751B2/en not_active Ceased
- 2012-12-10 PE PE2014000944A patent/PE20141597A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-12-10 WO PCT/EP2012/074978 patent/WO2013087579A1/en active Application Filing
- 2012-12-10 BR BR112014014184A patent/BR112014014184A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-12-10 SI SI201230337T patent/SI2791136T1/sl unknown
- 2012-12-10 RS RS20150663A patent/RS54288B1/en unknown
- 2012-12-10 AP AP2014007731A patent/AP4017A/en active
- 2012-12-10 US US14/362,836 patent/US9663510B2/en active Active
- 2012-12-10 PL PL12805516T patent/PL2791136T3/pl unknown
- 2012-12-10 PT PT128055167T patent/PT2791136E/pt unknown
- 2012-12-10 JP JP2014546446A patent/JP6181664B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-10 KR KR1020147019041A patent/KR20140105552A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-12-10 ES ES12805516.7T patent/ES2550677T3/es active Active
- 2012-12-10 EP EP12805516.7A patent/EP2791136B1/en active Active
- 2012-12-10 RU RU2014128465A patent/RU2632464C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-12-10 HU HUE12805516A patent/HUE025937T2/en unknown
- 2012-12-10 CN CN201280069310.8A patent/CN104114552B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-10 DK DK12805516.7T patent/DK2791136T3/en active
- 2012-12-10 CA CA2858683A patent/CA2858683A1/en not_active Abandoned
- 2012-12-11 JO JOP/2012/0375A patent/JO3111B1/ar active
- 2012-12-11 AR ARP120104640A patent/AR089143A1/es active Pending
- 2012-12-12 UY UY0001034515A patent/UY34515A/es not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-06-02 IL IL232930A patent/IL232930A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-06-03 ZA ZA2014/04031A patent/ZA201404031B/en unknown
- 2014-06-10 MA MA37115A patent/MA35826B1/fr unknown
- 2014-06-10 PH PH12014501319A patent/PH12014501319A1/en unknown
- 2014-06-11 TN TNP2014000254A patent/TN2014000254A1/en unknown
- 2014-06-12 CR CR20140275A patent/CR20140275A/es unknown
- 2014-06-12 EC ECIEPI20144812A patent/ECSP14004812A/es unknown
- 2014-06-12 CL CL2014001546A patent/CL2014001546A1/es unknown
- 2014-06-12 GT GT201400111A patent/GT201400111A/es unknown
- 2014-06-12 CO CO14127883A patent/CO6980657A2/es unknown
- 2014-06-12 CU CU2014000068A patent/CU20140068A7/es unknown
- 2014-06-12 DO DO2014000133A patent/DOP2014000133A/es unknown
-
2015
- 2015-04-20 HK HK15103784.7A patent/HK1203200A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2015-10-19 HR HRP20151103TT patent/HRP20151103T1/hr unknown
- 2015-10-23 CY CY20151100951T patent/CY1116958T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA112096C2 (uk) | Заміщені триазолопіридини та їх застосування як інгібіторів ttk | |
| JP5944497B2 (ja) | ヘテロシクリルアミノイミダゾピリダジン | |
| JP6173426B2 (ja) | アミノ置換イミダゾピリダジン | |
| JP5824040B2 (ja) | 置換イミダゾピラジン | |
| UA108486C2 (xx) | Триазолопіридини | |
| UA117092C2 (uk) | Амінозаміщені імідазопіридазини | |
| JP5951750B2 (ja) | 置換イミダゾピリジン類およびその中間体 | |
| EP3209646B1 (en) | Benzimidazol-2-amines as midh1 inhibitors | |
| JP6001049B2 (ja) | Ｍｐｓ−１キナーゼ阻害剤としての置換ベンズイミダゾール類 | |
| EA023766B1 (ru) | Триазолопиридины | |
| EP3209660B1 (en) | 1-cyclohexyl-2-phenylaminobenzimidazoles as midh1 inhibitors for the treatment of tumors | |
| KR20130116067A (ko) | 치환된 트리아졸로피리딘 | |
| AU2014280395A1 (en) | Novel compounds for the treatment of cancer | |
| EP3172204A1 (en) | Amino-substituted isoxazoles | |
| JP2017517516A (ja) | ベンゾチアジアゾールアミン | |
| TW201326170A (zh) | 經取代之三唑并吡啶 | |
| UA111966C2 (uk) | Триазолопіридини | |
| EP2977377A1 (en) | Amino-substituted isoxazoles | |
| NZ625815B2 (en) | Substituted triazolopyridines and their use as ttk inhibitors | |
| EP2977376A1 (en) | Amino-substituted isoxazoles | |
| EP2980088A1 (en) | Amino-substituted isothiazoles |