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ES2637588T3 - Nuevos compuestos tricíclicos - Google Patents

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ES2637588T3
ES2637588T3 ES10835061.2T ES10835061T ES2637588T3 ES 2637588 T3 ES2637588 T3 ES 2637588T3 ES 10835061 T ES10835061 T ES 10835061T ES 2637588 T3 ES2637588 T3 ES 2637588T3
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ES
Spain
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pyrrolo
prepared
pyrazin
tosyl
triazolo
Prior art date
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Active
Application number
ES10835061.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Neil Wishart
Maria A. Argiriadi
David J. Calderwood
Anna M. Ericsson
Bryan A. Fiamengo
Kristine E. Frank
Michael Friedman
Dawn M. George
Eric R. Goedken
Nathan S. Josephsohn
Biqin C. Li
Michael J. Morytko
Kent D. Stewart
Jeffrey W. Voss
Grier A. Wallace
Lu Wang
Kevin R. Woller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AbbVie Inc
Original Assignee
AbbVie Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44070404&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2637588(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by AbbVie Inc filed Critical AbbVie Inc
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula siguiente:**Fórmula**

Description

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inmunodeficiencia humana, parapoxvirus, protozoarios o toxoplasmosis, parálisis supranuclear progresiva, hipertensión pulmonar primaria, radioterapia, fenómeno de Raynaud, enfermedad de Raynaud, enfermedad de Refsum, taquicardia regular de QRS estrecho, hipertensión renovascular, cardiomiopatía restrictiva, sarcoma, corea senil, demencia senil de tipo cuerpos de Lewy, shock, aloinjerto de piel, síndrome de cambios cutáneos, edema ocular o macular, enfermedad ocular neovascular, escleritis, queratotomía radial, uveítis, vitritis, miopía, foseta óptica, desprendimiento de retina crónico, complicaciones post tratamiento con láser, conjuntivitis, enfermedad de Stargardt, enfermedad de Eales, retinopatía, degeneración macular, reestenosis, lesión por isquemia/reperfusión, accidente cerebrovascular isquémico, oclusión vascular, enfermedad obstructiva de la carótida, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes, diabetes mellitus, diabetes mellitus dependiente de insulina, enfermedades alérgicas, dermatitis esclerodermia, enfermedad de injerto contra huésped, rechazo de trasplante de órgano (incluidos, pero no exclusivamente, el rechazo de la médula ósea y de órganos sólidos), enfermedad inmunitaria aguda o crónica asociada a trasplante de órganos, sarcoidosis, coagulación intravascular diseminada, enfermedad de Kawasaki, síndrome nefrótico, síndrome de fatiga crónica, granulomatosis de Wegener, Henoch-Schoenlein purpurea, vasculitis microscópica de los riñones, hepatitis crónica activa, choque séptico, síndrome de choque tóxico, septicemia, caquexia, enfermedades infecciosas, enfermedades parasitarias, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, mielitis transversa aguda, corea de Huntington, accidente cerebrovascular, cirrosis biliar primaria, anemia hemolítica, neoplasias, enfermedad de Addison, enfermedad de Addison idiopática, deficiencia esporádica, poliglandular de tipo I y deficiencia poliglandular de tipo II, síndrome de Schmidt, síndrome de dificultad respiratoria (aguda) del adulto, alopecia, alopecia areata, artropatía seronegativa, artropatía, enfermedad de Reiter, artropatía psoriásica, artropatía colítica ulcerosa, sinovitis enteropática, artropatía asociada a Clamidia, Yersinia y Salmonella, enfermedad ateromatosa/arterioesclerosis, alergia atópica, enfermedad ampollosa autoinmunitaria, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, penfigoide, enfermedad de IgA lineal, anemia hemolítica autoinmunitaria, anemia hemolítica positiva de Coombs, anemia perniciosa adquirida, anemia perniciosa juvenil, trastornos vasculares periféricos, peritonitis, anemia perniciosa, encefalitis miálgica/enfermedad de Royal Free, candidiasis mucocutanea crónica, arteritis de células gigantes, hepatitis esclerosante primaria, hepatitis criptogénica autoinmunitaria, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, enfermedades relacionadas con inmunodeficiencia adquirida, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, arritmias del haz de His, infección por VIH/neuropatía por VIH, inmunodeficiencia común variada (hipogammaglobulinemia variable común) cardiomiopatía dilatada, infertilidad femenina, insuficiencia ovárica, insuficiencia ovárica prematura, enfermedad pulmonar fibrótica, cicatrización crónica de heridas, alveolitis fibrosante criptogénica, enfermedad pulmonar intersticial post-inflamatoria, neumonitis intersticial, neumonía por Neumocystis carinii, neumonía, enfermedad pulmonar intersticial asociada a enfermedad del tejido conjuntivo, enfermedad del tejido conjuntivo mixto, enfermedad pulmonar asociada, enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica, enfermedad pulmonar intersticial asociada a artritis reumatoide, enfermedad pulmonar asociada a lupus eritematoso sistémico, enfermedad pulmonar asociada a dermatomiositis/polimiositis, enfermedad pulmonar asociada a enfermedad de Sjögren, enfermedad pulmonar asociada a espondilitis anquilosante, enfermedad pulmonar vasculítica difusa, enfermedad pulmonar asociada a hemosiderosis, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, fibrosis por radiación, bronquiolitis obliterante, neumonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar infiltrativa linfocítica, enfermedad pulmonar intersticial post infecciosa, artritis gotosa, hepatitis autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria tipo 1 (hepatitis autoinmunitaria clásica o hepatitis lupoide), hepatitis autoinmunitaria tipo 2 (hepatitis por anticuerpo anti-LKM), hipoglucemia autoinmunitaria, resistencia a la insulina de tipo B con acantosis nigricans, hipoparatiroidismo, enfermedad inmunitaria aguda asociada a trasplante de órganos, enfermedad inmunitaria crónica asociada a trasplante de órganos, artrosis, colangitis esclerosante primaria, psoriasis tipo 1, psoriasis tipo 2, leucopenia idiopática, neutropenia autoinmunitaria, enfermedad renal NOS, glomerulonefritida, vasulitis microscópica de los riñones, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso discoide, infertilidad masculina idiopática o NOS, autoinmunidad al esperma, esclerosis múltiple (todos los subtipos), oftalma simpática, hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad del tejido conectivo, dolor agudo y crónico (diferentes formas de dolor), síndrome de Goodpasture, manifestación pulmonar de poliarteritis nodosa, fiebre reumática aguda, espondilitis reumatoide, enfermedad de Still, esclerosis sistémica, síndrome de Sjögren, enfermedad de Takayasu/arteritis, trombocitopenia autoinmunitaria, toxicidad, trasplantes y enfermedades que implican una vascularización inapropiada, por ejemplo retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, neovascularización coroidea debida a degeneración macular relacionada con la edad y hemangiomas infantiles en seres humanos. Además, dichos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos tales como ascitis, efusiones y exudados, incluidos por ejemplo edema macular, edema cerebral, lesión pulmonar aguda, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS), trastornos proliferativos como reestenosis, trastornos fibróticos como cirrosis hepática y ateroesclerosis, trastornos proliferativos de células mesangiales como nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica y glomerulopatías , angiogénesis miocárdica, angiogénesis coronaria y de colaterales cerebrales, angiogénesis de extremidad isquémica, lesión por isquemia/reperfusión, enfermedades relacionadas a úlcera péptica por Helicobacter, trastornos angiogénicos inducidos viralmente, preeclampsia, menometrorragia, fiebre por arañazo de gato, rubeosis, glaucoma neovascular y retinopatías como las asociadas a retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, o degeneración macular relacionada con la edad. Además, estos compuestos se pueden usar como principios activos contra trastornos hiperproliferativos como hiperplasia de tiroides (especialmente enfermedad de Graves) y quistes (como hipervascularidad del estroma ovárico característica del síndrome de ovario poliquístico (síndrome de Stein-Leventhal) y enfermedad renal poliquística, dado que estas enfermedades requieren una proliferación de células de los vasos sanguíneos para el crecimiento y/o la metástasis.
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Los compuestos dados a conocer en este documento se pueden usar solos o en combinación con otro agente, por ej. un agente terapéutico, donde dicho agente es elegido por un experto para el propósito al que está destinado. Por ejemplo, el otro agente puede ser un agente terapéutico conocido en el área por su utilidad para tratar la enfermedad
o afección que está siendo tratada por los compuestos dados a conocer en este documento. El otro agente también puede ser un agente que imparta un atributo beneficioso a la composición terapéutica, por ej. un agente que afecte la viscosidad de la composición.
Se debe entender que las combinaciones que deben ser incluidas en esta invención son las combinaciones útiles para el propósito al que están destinadas. Los agentes expuestos a continuación son para fines ilustrativos y no pretender ser ser limitados. Las combinaciones, que forman parte de esta invención, pueden ser los compuestos de la presente invención y al menos un agente adicional elegido de las listas siguientes. La combinación también puede incluir más de un agente adicional, por ej. dos o tres agentes adicionales si la combinación es tal que la composición formada puede realizar la función a la que está destinada.
Las combinaciones preferidas son medicamentos antiinflamatorios no esteroides también conocidos como los NSAID que incluyen medicamentos como el ibuprofeno. Otras combinaciones preferidas son los corticoesteroides como la prednisolona; los efectos secundarios bien conocidos por el uso de esteroides se pueden reducir o incluso eliminar por disminución gradual de la dosis de esteroides necesaria al tratar a pacientes en combinación con los compuestos dados a conocer aquí. Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para la artritis reumatoide con los cuales se puede combinar un compuesto dado a conocer en la presente incluyen los siguientes: antiinflamatorios supresores de citocinas (AISDC); anticuerpos contra o antagonistas de otras citocinas o factores de crecimiento humanos, por ejemplo, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-21, IL23, interferones, EMAP-II, GM-CSF, FGF y PDGF. Los compuestos dados a conocer en la presente se pueden combinar con anticuerpos contra moléculas de superficie como CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CTLA o sus ligandos, incluidos CD154 (gp39 o CD40L).
Las combinaciones preferidas de agentes terapéuticos pueden interferir en diferentes puntos de la cascada autoinmunitaria y la subsiguiente cascada inflamatoria; los ejemplos preferidos incluyen antagonistas de TNF como los anticuerpos quiméricos, humanizados o humanos anti-TNF, D2E7 (patente de Estados Unidos 6,090,382, HUMIRA™), CA2 (REMICADE™), SIMPONI™ (golimumab), CIMZIA™, ACTEMRA™, CDP 571, receptores solubles de TNF p55 o p75, o sus derivados, (p75TNFR1gG (ENBREL™) o p55TNFR1gG (Lenercept), y también inhibidores de la enzima convertidora de TNFα (TACE); análogamente los inhibidores de IL-1 (inhibidores de la enzima convertidora de interleucina-1, IL-1RA etc.) pueden ser eficaces por la misma razón. Otras combinaciones preferidas incluyen la interleucina 11. Aún otras combinaciones preferidas son los otros jugadores clave de la respuesta autoinmunitaria que pueden actuar en paralelo con, dependiendo de, o en sintonía con, la función de IL-18; se prefieren especialmente los antagonistas de IL-12 incluidos los anticuerpos anti-IL-12 o los receptores solubles de IL-12 o las proteínas de unión a IL-12. Se ha demostrado que IL-12 e IL-18 tienen funciones que se superponen pero diferentes y una combinación de antagonistas a ambos puede ser más eficaz. Aún otra combinación preferida son inhibidores no supresores de anti-CD4. Todavía otras combinaciones preferidas incluyen antagonistas de la vía coestimulatoria CD80 (B7.1) o CD86 (B7.2) incluidos los anticuerpos, los receptores solubles o los ligandos antagonistas.
Un compuesto dado a conocer en este documento también se puede combinar con agentes como metotrexato, 6mercaptopurina, azatioprina sulfasalazina, mesalazina, olsalazina cloroquinina/hidroxicloroquina, pencilamina, aurotiomalato (intramuscular y oral), azatioprina, colchicina, corticoesteroides (orales, inhalados e inyección local), agonistas de adrenorreceptor beta-2 (salbutamol, terbutalina, salmeteral), xantinas (teofilina, aminofilina), cromoglicato, nedocromil, ketotifeno, ipratropio y oxitropio, ciclosporina, FK506, rapamicina, micofenolato de mofetilo, leflunomida, NSAID, por ejemplo, ibuprofeno, corticoesteroides como la prednisolona , inhibidores de la fosfodiesterasa, agonistas de la adenosina, antitrombóticos, inhibidores del complemento, adrenérgicos, agentes que interfieren con la señalización por las citocinas proinflamatorias como TNFα o IL-1 (p. ej., inhibidores de las cinasas NIK, IKK, p38 o MAP), inhibidores de la enzima convertidora de IL-1β, inhibidores de la señalización de los linfocitos T como los inhibidores de las cinasas, inhibidores de la metaloproteinasas, sulfasalazina, 6-mercaptopurinas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, receptores solubles de las citocinas y sus derivados (p. ej., receptores solubles de TNF p55 o p75 y sus derivados p75TNFRIgG (Enbrel™) y p55TNFRIgG (Lenercept), sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R), citocinas antiinflamatorias (por ej. IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 y TGFβ), celecoxib, ácido fólico, sulfato de hidroxicloroquina, rofecoxib, etanercept, infliximab, naproxeno, valdecoxib, sulfasalazina, metilprednisolona, meloxicam, acetato de metilprednisolona, tiomalato sódico de oro, aspirina, acetónido de triamcinolona, napsilato de propoxifeno/apap, folato, nabumetona, diclofenac, piroxicam, etodolac, diclofenac sódico, oxaprozina, clorhidrato de oxicodona, bitartrato de hidrocodona/apap, diclofenac sódico/misoprostol, fentanilo, anakinra, clorhidrato de tramadol, salsalato, sulindac, cianocobalamina/fa/piridoxina, acetaminofén, alendronato de sodio, prednisolona, sulfato de morfina, clorhidrato de lidocaína, indometacina, sulfato de glucosamina/condroitina, clorhidrato de amitriptilina, sulfadiazina, clorhidrato de oxicodona/acetaminofén, clorhidrato de olopatadina misoprostol, naproxeno sódico, omeprazol, ciclofosfamida, rituximab, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, anti-IL-12, Anti-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, Roflumilast, IC-485, CDC-801, agonistas de S1P1 (como FTY720), inhibidores de la familia PKC (como Ruboxistaurina o AEB-071) y Mesopram. Las combinaciones preferidas incluyen
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metotrexato o leflunomida y en caso de artritis reumatoide moderada o grave, ciclosporina y anticuerpos anti-TNF como se indicó antes.
Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para la enfermedad inflamatoria intestinal con los cuales se puede combinar un compuesto dado a conocer en este documento incluyen los siguientes: budenosida; factor de crecimiento epidérmico; corticoesteroides; ciclosporina, sulfasalazina; aminosalicilatos; 6-mercaptopurina; azatioprina; metronidazol; inhibidores de la lipooxigenasa; mesalamina; olsalazina; balsalazida; antioxidantes; inhibidores de tromboxano; antagonistas del receptor de IL-1; anticuerpos monoclonales anti-IL-1β; anticuerpos monoclonales anti-IL-6; factores de crecimiento; inhibidores de la elastasa; compuestos piridinil-imidazol; anticuerpos contra o antagonistas de otras citocinas o factores de crecimiento humanos, por ejemplo, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-23, EMAP-II, GM-CSF, FGF y PDGF; moléculas de la superficie celular como CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 o sus ligandos; metotrexato; ciclosporina; FK506; rapamicina; micofenolato de mofetilo; leflunomida; NSAID, por ejemplo ibuprofeno; corticoesteroides como prednisolona; inhibidores de la fosfodiesterasa; agonistas de la adenosina; antitrombóticos; inhibidores del complemento; adrenérgicos; agentes que interfieren con la señalización por las citocinas proinflamatorias como TNFα o IL-1 (por ej. inhibidores de las cinasas NIK, IKK o MAP); inhibidores de la enzima convertidora de IL-1β; inhibidores de la enzima convertidora de TNFα; inhibidores de la señalización de los linfocitos T como los inhibidores de las cinasas; inhibidores de las metaloproteinasas; sulfasalazina; azatioprina; 6-mercaptopurinas; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; receptores solubles de citocinas y sus derivados (por ej. receptores solubles de TNF p55 o p75, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) y citocinas antiinflamatorias (por ej. IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 y TGFβ). Los ejemplos preferidos de agentes terapéuticos para la enfermedad de Crohn con los cuales se puede combinar un compuesto dado a conocer en este documento incluyen los siguientes: antagonistas de TNF, por ejemplo, anticuerpos anti-TNF, D2E7 (patente de Estados Unidos 6,090,382, HUMIRA™), CA2 (REMICADE™), CDP 571, constructos TNFR-Ig, (p75TNFRIgG (ENBREL™) e inhibidores de p55TNFRIgG (LENERCEPT™) e inhibidores de PDE4. Un compuesto dado a conocer en este documento se puede combinar con corticoesteroides, por ejemplo budesonida y dexametasona; sulfasalazina, ácido 5-aminosalicílico; olsalazina; y agentes que interfieren con la síntesis o la acción de citocinas proinflamatorias como IL-1, por ejemplo, inhibidores de la enzima convertidora de IL1β e IL-1ra; inhibidores de la señalización por los linfocitos T, por ejemplo, inhibidores de las tirosina cinasas; 6mercaptopurina; IL-11; mesalamina; prednisona; azatioprina; mercaptopurina; infliximab; succinato sódico de metilprednisolona; difenoxilato/sulfato de atropina; clorhidrato de loperamida; metotrexato; omeprazol; folato; ciprofloxacina/dextrosa-agua; bitartrato de hidrocodona/apap; clorhidrato de tetraciclina; fluocinonida; metronidazol; timerosal/ácido bórico; colestiramina/sacarosa; clorhidrato de ciprofloxacina; sulfato de hiosciamina; clorhidrato de meperidina; clorhidrato de midazolam; clorhidrato de oxicodona/acetaminofén; clorhidrato de prometazina; fosfato de sodio; sulfametoxazol/trimetoprim; celecoxib; policarbofilo; napsilato de propoxifeno; hidrocortisona; multivmultivitaminas; balsalazida disódica; fosfato de codeína/apap; clorhidrato de colesevelam; cianocobalamina; ácido fólico; levofloxacina; metilprednisolona; natalizumab e interferón-gamma.
Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para la esclerosis múltiple con los cuales se puede combinar un compuesto dado a conocer en este documento incluyen los siguientes: corticoesteroides; prednisolona; metilprednisolona; azatioprina; ciclofosfamida; ciclosporina; metotrexato; 4-aminopiridina; tizanidina; interferón-β1a (AVONEX®; Biogen); interferón-β1b (BETASERON®; ChironBerlex); interferón α-n3) (Interferon Sciences/Fujimoto), interferón-α (Alfa Wassermann/J&J), interferón β1A-IF (Serono/Inhale Therapeutics), Peginterferón α 2b (Enzon/Schering-Plough), copolímero-1 (Cop-1; COPAXONE®; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); oxígeno hiperbárico; inmunoglobulina intravenosa; cladribina; anticuerpos contra o antagonistas de otras citocinas o factores del crecimiento humanos y sus receptores, por ejemplo, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-23, IL-15, IL-16, EMAP-II, GM-CSF, FGF y PDGF. Un compuesto dado a conocer en este documento se puede combinar con anticuerpos contra moléculas de superficie celular como CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90 o sus ligandos. Un compuesto dado a conocer en este documento también se puede combinar con agentes como metotrexato, ciclosporina, FK506, rapamicina, micofenolato de mofetilo, leflunomida, un agonista de S1P1, NSAID, por ejemplo, ibuprofeno, corticoesteroides como prednisolona, inhibidores de la fosfodiesterasa, agonistas de la adenosina, antitrombóticos, inhibidores del complemento, adrenérgicos, agentes que interfieren con la señalización por las citocinas proinflamatorias como TNFα o IL-1 (por ej., inhibidores de las cinasas NIK, IKK, p38 o MAP), inhibidores de la enzima convertidora de IL-1β, inhibidores de TACE, inhibidores de la señalización por los linfocitos T como inhibidores de las cinasas, inhibidores de las metaloproteinasas, sulfasalazina, azatioprina, 6-mercaptopurinas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, receptores solubles de las citocinas y sus derivados(por ej. receptores solubles de TNF p55 o p75, sIL1RI, sIL-1RII, sIL-6R) citocinas antiinflamatorias (por ej. IL-4, IL-10, IL-13 y TGFβ).
Los ejemplos preferidos de agentes terapéuticos para la esclerosis múltiple con los cuales se puede combinar un compuesto dado a conocer en este documento incluyen interferón-β, por ejemplo, IFNβ1a y IFNβ1b; copaxona, corticoesteroides, inhibidores de las caspasas, por ejemplo inhibidores de la caspasa-1, inhibidores de IL-1, inhibidores de TNF y anticuerpos contra el ligando de CD40 y CD80.
Un compuesto dado a conocer en este documento también se puede combinar con agentes, como alemtuzumab, dronabinol, daclizumab, mitoxantrona, clorhidrato de xaliprodeno, fampridina, acetato de glatiramero, natalizumab, sinnabidol, α-inmunocina NNSO3, ABR 215062, AnergiX.MS, antagonistas de los receptores de quimiocinas, BBR
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2778, calagualina, CPI-1189, LEM (mitoxantrona encapsulada en liposomas), THC. CDB (agonista cannabinoide), MBP-8298, mesopram (inhibidor de PDE4), MNA-715, anticuerpo anti-receptor de IL-6F, neurovax, pirfenidona allotrap 1258 (RDP-1258), sTN-R1, talampanel, teriflunomida, TGF-beta2, tiplimotida, antagonistas de VLA-4 (por ejemplo, TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), antagonistas del interferón gamma y agonistas de IL
4.
Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para la espondilitis anquilosante con los cuales se puede combinar un compuesto dado a conocer en este documento incluyen los siguientes: ibuprofeno, diclofenac, misoprostol, naproxeno, meloxicam, indometacina, diclofenac, celecoxib, rofecoxib, sulfasalazina, metotrexato, azatioprina, minociclina, prednisona y anticuerpos anti-TNF, D2E7 (patente de Estados Unidos 6,090,382; HUMIRA™), CA2 (REMICADE™), CDP 571, constructos de TNFR-Ig, (p75TNFRIgG (ENBREL™) y p55TNFRIgG (LENERCEPT™).
Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para el asma con los cuales se puede combinar un compuesto dado a conocer en este documento incluyen los siguientes: salbutamol, salmeterol/fluticasona, montelukast sódico, propionato de fluticasona, budesonida, prednisona, xinafoato de salmeterol, clorhidrato de levalbuterol, sulfato de salbutamol/ipratropio, fosfato sódico de prednisolona, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, bromuro de ipratropio, azitromicina, acetato de pirbuterol, prednisolona, teofilina anhidra, succinato sódico de metilprednisolona, claritromicina, zafirlukast, fumarato de formoterol, vacuna antigripal, amoxicilina trihidrato, flunisolida, inyección para alergia, cromoglicato sódico, clorhidrato de fexofenadina, flunisolida/mentol, amoxicilina/ácido clavulánico, levofloxacina, dispositivo inhalador, guaifenesina, fosfato sódico dexametasona, clorhidrato de moxifloxacina, hiclato de doxiciclina, guaifenesina/d-metorfano, p-efedrina/cod/clorfeniramina, gatifloxacina, clorhidrato de cetirizina, furoato de mometasona, xinafoato de salmeterol, benzonatato, cefalexina, pe/hidrocodona/clorfeniramina, clorhidrato de cetirizina/pseudoefedrina, fenilefrina/cod/prometazina, codeína/prometazina, cefprozil, dexametasona, guaifenesina/pseudoefedrina, clorfeniramina/hidrocodona, nedocromil sódico, sulfato de terbutalina, epinefrina , metilprednisolona, anticuerpo anti-IL-13 y sulfato de metaproterenol.
Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para la EPOC, con los cuales se puede combinar un compuesto dado a conocer en este documento incluyen los siguientes: sulfato de salbutamol/ipratropio, bromuro de ipratropio, salmeterol/fluticasona, salbutamol, xinafoato de salmeterol, propionato de fluticasona, prednisona, teofilina anhidra, succinato sódico de metilprednisolona, montelukast sódico, budesonida, fumarato de formoterol, acetónido de triamcinolona, levofloxacina, guaifenesina, azitromicina, dipropionato de beclometasona, clorhidrato de levalbuterol, flunisolida, ceftriaxona sódica, amoxicilina trihidrato, gatifloxacina, zafirlukast, amoxicilina/ácido clavulánico, flunisolida/mentol, clorfeniramina/hidrocodona, sulfato de orciprenalina, metilprednisolona, furoato de mometasona, p-efedrina/cod/clorfeniramina, acetato de pirbuterol, p-efedrina/loratadina, sulfato de terbutalina, bromuro de tiotropio, (R,R)-formoterol, TgAAT, cilomilast y roflumilast.
Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para el HCV, con los cuales se puede combinar un compuesto de la invención incluyen los siguientes: interferón-alfa-2α, interferón-alfa-2β, interferón-alfa con1, interferón-alfa-n1, interferón-alpha-2α pegilado, interferón-aloha-2β pegilado, ribavirina, peginterferón alfa-2b + ribavirina, ácido ursodesoxicólico, ácido glicirrícico, timalfasina, maxamina, VX-497 y todos los compuestos que se utilizan para tratar el HCV a través de la intervención con los objetivos siguientes: polimerasa del HCV, proteasa del HCV, helicasa del HCV e IRES del HCV (sitio interno de entrada al ribosoma).
Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para la fibrosis pulmonar idiopática con los cuales se puede combinar un compuesto de la invención incluyen los siguientes: prednisona, azatioprina, salbutamol, colchicina, sulfato de salbutamol, digoxina, interferón gamma, succinato sódico de metilprednisolona, lorazepam, furosemida, lisinopril, nitroglicerina, espironolactona, ciclofosfamida, bromuro de ipratropio, actinomicina d, alteplasa, propionato de fluticasona, levofloxacina, sulfato de orciprenalina, sulfato de morfina, clorhidrato de oxicodona, cloruro de potasio, acetónido de triamcinolona, tacrolimus anhidro, calcio, interferón-alfa, metotrexato, micofenolato de mofetilo e interferón-gamma-1β.
Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para el infarto de miocardio con los cuales se puede combinar un compuesto dado a conocer en este documento incluyen los siguientes: aspirina, nitroglicerina, tartrato de metoprolol, enoxaparina sódica, heparina sódica, bisulfato de clopidogrel, carvedilol, atenolol, sulfato de morfina, succinato de metoprolol, warfarina sódica, lisinopril, mononitrato de isosorbida, digoxina, furosemida, simvastatina, ramipril, tenecteplasa, maleato de enalapril, torsemida, retavase, losartan potásico, clorhidrato de quinapril/carbonato de magnesio, bumetanida, alteplasa, enalaprilat, clorhidrato de amiodarona, clorhidrato de tirofiban m-hidrato, clorhidrato de diltiazem, captopril, irbesartán, valsartán, clorhidrato de propranolol, fosinopril sódico, clorhidrato de lidocaína, eptifibatida, cefazolina sódica, sulfato de atropina, ácido aminocaproico, espironolactona, interferón, clorhidrato de sotalol, cloruro de potasio, docusato de sodio, clorhidrato de dobutamina, alprazolam, pravastatina sódica, atorvastatina cálcica, clorhidrato de midazolam, clorhidrato de meperidina, dinitrato de isosorbida, epinefrina, clorhidrato de dopamina, bivalirudina, rosuvastatina, ezetimiba/simvastatina, avasimiba y cariporida.
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determinado paciente, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser determinada por métodos conocidos por los expertos.
"Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres y que se obtienen por reacción con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico o ácidos orgánicos como ácido sulfónico, ácido carboxílico, ácido fosfórico orgánico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido láctico, ácido tartárico (por ej. ácido (+) o (-) tartárico o sus mezclas), aminoácidos (por ej. (+) o (-) aminoácidos o sus mezclas), y semejantes. Estas sales se pueden preparar por métodos conocidos por los expertos.
El compuesto de la invención puede existir como una sal con bases farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye dichas sales. Los ejemplos de dichas sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de lisina y sales de arginina. Estas sales se pueden preparar por métodos conocidos por los expertos.
Ciertos compuestos dados a conocer en este documento y sus sales pueden existir en más de una forma cristalina y la presente invención incluye cada forma cristalina y sus mezclas.
Ciertos compuestos dados a conocer en este documento y sus sales también pueden existir en forma de solvatos, por ejemplo hidratos, y la presente invención incluye cada solvato y sus mezclas.
Ciertos compuestos dados a conocer en este documento contienen uno o más centros quirales, y existen en diferentes formas ópticamente activas. Cuando los compuestos dados a conocer en este documento contienen un centro quiral, los compuestos existen en dos formas enantioméricas y la presente invención incluye ambos enantiómeros y las mezclas de enantiómeros, como las mezclas racémicas. Los enantiómeros se pueden resolver por métodos conocidos por los expertos, por ejemplo por formación de sales diastereoisoméricas que se pueden separar, por ejemplo, por cristalización; formación de derivados o complejos diastereoisoméricos que se pueden separar, por ejemplo, por cristalización, cromatografía gas-líquido o líquida; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico del enantiómero, por ejemplo esterificación enzimática; o cromatografía gas-líquido o líquida en un entorno quiral, por ejemplo en un soporte quiral como sílice con un ligando quiral unido, o en presencia de un solvente quiral. Se apreciará que cuando el enantiómero deseado es convertido en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descritos antes, se necesita otro paso para liberar el enantiómero deseado. Alternativamente, se pueden sintetizar enantiómeros específicos mediante síntesis asimétrica utilizando reactivos, sustratos, catalizadores o solventes ópticamente activos, o convirtiendo un enantiómero en el otro mediante transformación asimétrica.
Cuando un compuesto dado a conocer en este documento contiene más de un centro quiral, puede existir en formas diastereoisoméricas. Los compuestos diastereoisómeros se pueden separar por métodos conocidos por los expertos, por ejemplo cromatografía o cristalización y los enantiómeros individuales de cada par se pueden separar como se describió antes. La presente invención incluye cada diastereoisómero de los compuestos dados a conocer en este documento y sus mezclas.
Ciertos compuestos dados a conocer en este documento pueden existir en diferentes formas tautoméricas como diferentes isómeros geométricos, y la presente invención incluye cada tautómero y/o isómero geométrico de los compuestos dados a conocer en este documento y sus mezclas.
Ciertos compuestos dados a conocer en este documento pueden existir en diferentes formas conformacionales estables que se pueden separar. La asimetría torsional debida la rotación alrededor de un enlace asimétrico simple, por ejemplo debido a impedimento estérico o tensión del anillo, puede permitir la separación de diferentes confórmeros. La presente invención incluye cada isómero conformacional de los compuestos dados a conocer en este documento y sus mezclas.
Ciertos compuestos dados a conocer en este documento existen en formas zwitteriónicas y la presente invención incluye cada forma zwitteriónica de los compuestos dados a conocer en este documento y sus mezclas.
Según se usa en este documento el término "profármaco" se refiere a un agente que se convierte en el fármaco generador in vivo por algún proceso químico fisiológico (por ej., un profármaco que se lleva al pH fisiológico se convierte en el fármaco deseado). Los profármacos son a menudo útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco generador. Pueden, por ejemplo, estar biodisponibles por administración oral mientras que el generador no lo está. El profármaco también puede tener mayor solubilidad en las composiciones farmacológicas con respecto al fármaco generador. Un ejemplo de un profármaco sería un compuesto dado a conocer en este documento que se administra como un éster (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través de la membrana celular donde la solubilidad acuosa no es beneficiosa, pero después es hidrolizado metabólicamente al ácido carboxílico una vez dentro de la célula donde la solubilidad acuosa es beneficiosa.
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Según se usa en este documento, "cicloalquilo" o "cicloalquileno" significan hidrocarburos C3-C12 monocíclicos o multicíclicos (por ej., bicíclicos, tricíclicos, espirocíclicos, etc.) que están completamente saturados o tienen uno o más enlaces insaturados pero no la cantidad de un grupo aromático. Los ejemplos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo.
Según se usa en este documento, muchas fracciones o sustituyentes se denominan "sustituidos" u "opcionalmente sustituidos". Cuando una fracción es modificada por uno de esos términos, a menos que se indique lo contrario, quiere decir que cualquier porción de la fracción conocida por un experto como disponible para sustitución puede estar sustituida, lo que incluye uno o más sustituyentes, donde si es más de un sustituyente entonces cada sustituyente se elige independientemente. Dichos medios para la sustitución son bien conocidos en el área y/o se muetran en la presente divulgación. A efectos de ejemplificación, que no debe ser interpretada como limitante del alcance de la invención, algunos ejemplos de los grupos que son sustituyentes son: grupos (C1-C8)alquilo, grupos (C2-C8)alquenilo, grupos (C2-C8)alquinilo, grupos (C3-C10)cicloalquilo, halógenos (F, Cl, Br o I), grupos (C1-C8)alquilo halogenados (por ejemplo pero no exclusivamente -CF3), grupos -O-(C1-C8)alquilo, -OH, grupos -S-(C1-C8)alquilo, -SH, grupos -NH(C1-C8)alquilo, -grupos N((C1-C8)alquilo)2, -NH2, -C(O)NH2, grupos -C(O)NH(C1-C8)alquilo, C(O)N((C1-C8)alquilo)2, -NHC(O)H, grupos -NHC(O)(C1-C8)alquilo, grupos -NHC(O)(C3-C8)cicloalquilo, -N((C1C8)alquilo)C(O)H, grupos -N((C1-C8)alquilo)C(O)(C1-C8)alquilo, -NHC(O)NH2, grupos -NHC(O)NH(C1-C8)alquilo, grupos N((C1-C8)alquilo)C(O)NH2, grupos -NHC(O)N((C1-C8)alquilo)2, grupos -N((C1-C8)alquilo)C(O)N((C1C8)alquilo)2, grupos -N((C1-C8)alquilo)C(O)NH((C1-C8)alquilo), -C(O)H, grupos -C(O)(C1-C8)alquilo, -CN, -NO2, grupos -S(O)(C1-C8)alquilo, grupos -S(O)2(C1-C8)alquilo, grupos -S(O)2N((C1-C8)alquilo)2, grupos -S(O)2NH(C1C8)alquilo, grupos -S(O)2NH(C3-C8)cicloalquilo, grupos -S(O)2NH2, grupos -NHS(O)2(C1-C8)alquilo, grupos -N((C1C8)alquilo)S(O)2(C1-C8)alquilo, grupos -(C1-C8)alquilo-O-(C1-C8)alquilo, grupos -O-(C1-C8)alquilo-O-(C1-C8)alquilo, -C(O)OH, grupos -C(O)O(C1-C8)alquilo, NHOH, grupos NHO(C1-C8)alquilo, grupos -O-halogenados (C1-C8)alquilo (por ejemplo pero no exclusivamente -OCF3), grupos -S(O)2-halogenados (C1-C8)alquilo (por ejemplo pero no exclusivamente -S(O)2CF3), grupos -S-halogenados (C1-C8)alquilo (por ejemplo pero no exclusivamente -SCF3), -(C1C6)heterociclo (por ejemplo pero no exclusivamente pirrolidina, tetrahidrofurano, pirano o morfolina), -(C1C6)heteroarilo (por ejemplo pero no exclusivamente tetrazol, imidazol, furano, pirazina o pirazol), -fenilo, grupos NHC(O)O-(C1-C6)alquilo, grupos -N((C1-C6)alquilo)C(O)O-(C1-C6) alquilo, grupos -C(=NH)-(C1-C6)alquilo, grupos C(=NOH)-(C1-C6)alquilo o grupos -C(=N-O-(C1-C6)alquilo)-(C1-C6)alquilo.
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en la fórmula (I) representa un anillo aromático.
Uno o más compuestos dados a conocer en este documento se pueden administrar a un paciente humano en sí mismos o en composiciones farmacéuticas en las que están mezclados con portadores o excipientes biológicamente adecuados, en dosis para tratar o mejorar una enfermedad o afección como las descritas aquí. Las mezclas de estos compuestos también se pueden administrar a un paciente como una mezcla simple o en composiciones farmacéuticas formuladas adecuadas. Una dosis terapéuticamente eficaz se refiere a la cantidad del compuesto o compuestos suficiente para dar como resultado la prevención o la atenuación de una enfermedad o afección como las descritas en este documento. Las técnicas para la formulación y la administración de los compuestos de la presente solicitud se pueden encontrar en la bibliografía bien conocida por los expertos, como "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, última edición.
Las vías de administración adecuadas pueden incluir, por ejemplo, la administración oral, ocular en gotas, rectal, transmucosa, tópica o intestinal, la administración parenteral, que incluye la inyección intramuscular, subcutánea e intramedular, así como las inyecciones intratecal, intraventricular directa, intravenosa, intraperitoneal, intranasal o intraocular.
Alternativamente, el compuesto se puede administrar de manera local en vez de sistémica, por ejemplo, mediante inyección del compuesto directamente en un sitio edematoso, a menudo en un depot o formulación de liberación sostenida.
Además se puede administrar el fármaco en un sistema de administración dirigida del fármaco, por ejemplo, en un liposoma recubierto con un anticuerpo endotelial específico de un tipo de célula.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden fabricar de manera conocida en sí misma, por ej., mediante los procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, preparación de grageas, pulverización, emulsión, encapsulación, atrapamiento o liofilización.
Las composiciones farmacéuticas para usar de conformidad con la presente invención se pueden formular por lo tanto de manera convencional usando uno o más portadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida.
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dba
Dibencilidenacetona
DBU
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCC
Diciclohexilcarbodiimida
DCE
Dicloroetano
5
DCM Diclorometano (cloruro de metileno)
dd
Doblete de dobletes
DEAD
Azodicarboxilato de dietilo
DIBAL-H
Hidruro de diisobutilaluminio
DIAD
Azodicarboxilato de diisopropilo
DIEA
N,N-Diisopropiletilamina
DMA
Dimetilacetamida
DMAP
N,N-Dimetilaminopiridina
DME
1,2-Dimetoxietano
DMEM:
Medio Eagle modificado de Dulbecco
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DMF N,N-Dimetilformamida
DMS
Dimetilsulfóxido
DMSO
Dimetilsulfóxido
DNP-HSA
Dinitrofenil-seroalbúmina humana
DPPA
Fosforazidato de difenilo
dppf
1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno
dr
Relación diastereoisomérica
DTT
Ditiotreitol
EDC•HCl EDTA
Clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida Ácido etilendiaminotetraacético
25
EGTA Ácido etilenglicoltetraacético
equiv
Equivalente(s)
er
Relación enantiomérica
Et2NH
Dietilamina
EtOAc
Acetato de etilo
Et2O
Éter dietílico
EtOH
Etanol
FBS
Suero fetal bovino
FLAG
secuencia peptídica DYKDDDDK
g
Gramo(s)
35
GST Glutatión S-transferasa
h H2SO4
Hora(s)Ácido sulfúrico
HATU HEPES
Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio Ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico
HOBt
Hidroxibenzotriazol
HPLC
Cromatografía líquida de alta presión
Hz
Hertzios
IBCF
Cloroformiato de isobutilo
i.d.
Intradérmica
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IFA Adyuvante de Freunds incompleto
IPA
Alcohol isopropílico
KHMDS
Hexametildisilazano potásico
LAH
Hidruro de litio y aluminio
LC
Cromatografía líquida
LDA
Diisopropilamida de litio
LHMDS
Bis(trimetilsilil)amida de litio
LiBH4
Borohidruro de litio
LiOH
Hidróxido de litio
m
Multiplete
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M Molar
m-CPBA
Ácido meta-cloroperbenzoico
MeCN
Acetonitrilo
MeOH
Alcohol metílico
min
Minuto(s)
mL
Mililitro(s)
mmHg
Milímetros de mercurio
mmol
Milimol
MOPS MOPSO
Ácido 3-(N-morfolino)-propanosulfónico Ácido 3-(N-morfolino)-2-hidroxipropanosulfónico
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MS Espectrometría de masas
MTBE
Metil tert-butil éter
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concentraciones variables del inhibidor en diferentes tampones de reacción (véase, Tabla A). Después de aproximadamente 60 min de incubación a temperatura ambiente, la reacción se detuvo por adición de EDTA y se desarrolló por adición de reactivos de revelación (concentraciones finales aproximadas: HEPES de pH 7.0, 30 mM, 0.06% de BSA, 0.006% de Tween-20, KF 0.24 M, cantidades variables de anticuerpos dadores marcados con
5 europio y aceptor de aloficocianina marcado con estreptavidina (SAXL)). Las reacciones desarrolladas se incubaron en la oscuridad a aproximadamente 4 °C durante alrededor de 14 h o por alrededor de 60 minutos a temperatura ambiente, después se leyeron en un detector de fluorescencia resuelta en el tiempo (Rubystar, BMG Labtech) como se describió precedentemente.
10 Tabla A. Las condiciones específicas (por cada 40 µL de reacción de enzima) para las diversas enzimas se detallan a continuación:
Enzima
Constructo Sustrato Tampónde ensayo Conc. de enzima(ng/pocillo) Conc. de sustrato Conc. de ATP (mM) Conc.de DMSO (%) Tiempo de reacción (min) Condición de detección
Jak1
aa 845-1142 Biotina-TYR2 MOPSO 5 2 µM 0.001 5 60 8 ng/pocillo de PT66K, 0.39 µg/pocillo de SAXL
Jak2
Millipore Nº de cat 14640 Biotina-TYR1 MOPSO 2.5 2 µM 0.001 5 60 8 ng/pocillo de PT66K, 0.078 µg/pocillo de SAXL
Jak3
aa 811-1103 Biotina-TYR2 MOPSO 4.5 2 µM 0.001 5 60 8 ng/pocillo de PT66K, 0.078 µg/pocillo de SAXL
Tyk2
aa880-1185 Biotina-TYR1 MOPSO 9 2 µM 0.001 5 60 8 ng/pocillo de PT66K, 0.078 µg/pocillo de SAXL
Aurora 1/B
aa1-344 KinEAS E S2 MOPS 20 0.5 µM 0.1 5 60 15 ng/pocillo de Eu-STK-Ab, 0.34 µg/pocillo de SAXL
KDR
aa789-1354 Biotina-TYR2 HEPES 10 2 µM 0.1 5 60 8 ng/pocillo de PT66K, 0.078 µg/pocillo de SAXL
JNK1
Millipore Nº de cat 14327 Biotina-ATF2pep MOPS 10 1 µM 0.01 5 60 2.58 ng/pocillo de Anti-pATF2-Eu, 0.6 µg/pocillo de SAXL
JNK2
Millipore Nº de cat 14329 Biotina-ATF2pep MOPS 5 0.5 µM 0.01 5 60 2.58 ng/pocillo de Anti-pATF2-Eu, 0.6 µg/pocillo de SAXL
Enzima
Constructo Sustrato Tampónde ensayo Conc. de enzima(ng/pocillo) Conc. de sustrato Conc. de ATP (mM) Conc.de DMSO (%) Tiempo de reacción (min) Condición de detección
RET
aa711-1072 Biotinapoli GluTyr HEPES 4 10 ng/well 0.01 5 60 8 ng/pocillo de PT66K, 0.078 µg/pocillo de SAXL
Cinasa P70 S6
Millipore Nº de cat 14486 KinEAS E S3 MOPS 0.5 0.25 µM 0.01 5 60 15 ng/pocillo de Eu-STK-Ab, 0.34 µg/pocillo de SAXL
PKN2
Invitrogen Nº de cat PV3879 KinEAS E S3 MOPS 0.7 0.5 µM 0.001 5 60 15 ng/pocillo de Eu-STK-Ab, 0.34 µg/pocillo de SAXL
Syk
aa356-635 Biotina-TYR1 MOPSO 0.4 0.1 µM 0.001 5 60 6.8 ng/pocillo de PT66K, 0.045 µg/pocillo de SAXL
CDK2/ Ciclina A
Millipore Nº de cat 14448 Biotina-MBP MOPS 50 2 µM 0.1 5 60 15 ng/pocillo de Anti-pMBP-Eu; 0.34 µg/pocillo de SAXL
Tampones de reacción:
El tampón MOPSO contiene: MOPSO de pH 6.5, 50 mM, MgCl2 10 mM, MnCl2 2 mM, DTT 2.5 mM, 0.01% de BSA y
5 Na3VO4 0.1 mM. El tampón HEPES contiene: HEPES de pH 7.1, 50 mM, DTT 2.5 mM, MgCl2 10 mM, MnCl2 2 mM, 0.01% de BSA y Na3VO4 0.1 mM. El tampón MOPS contiene: MOPS de pH 7.2, 20 mM, MgCl2 10 mM, EGTA 5 mM, beta-fosfoglicerol 5 mM, Na3VO4 1 mM, 0.01% de Triton-X-100 y DTT 1 mM
10
Sustratos:
Biotina-ATF2-secuencia peptídica: Biotina-(Ahx)-AGAGDQTPTPTRFLKRPR-amida Biotina-TYR1-secuencia peptídica: Biotina-(Ahx)-GAEEEIYAAFFA-COOH
15 Biotina-TYR2-secuencia peptídica: Biotina-(Ahx)-AEEEYFFLFA-amida Biotina-MBP-secuencia peptídica: Biotina-(Ahx)-VHFFKNIVTPRTPPPSQGKGAEGQR-amida El péptido biotina-poliGluTyr se compró a Cisbio (Nº de cat 61GT0BLA, Bedford, MA) Los péptidos KinEASE S2 y S3 se compraron a Cisbio (Nº de cat 62ST0PEB, Bedford, MA)
20 Reactivos de detección:
Anti-pATF2-Eu fue marcado por encargo por Cisbio (Bedford, MA) Anti-pMBP-Eu fue marcado por encargo por Cisbio (Bedford, MA) PT66K se compró a Cisbio (Nº de cat 61T66KLB, Bedford, MA)
25 SAXL se compró a Prozyme (Nº de cat PJ25S, San Leandro, CA)
Ensayo celular IL-2 pSTAT5 blastocitos T humanos
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aproximadamente 37 °C en 5% de CO2. Se agregaron 100 µL de solución de bicarbonato de sodio 7.5 mg/mL a cada pocillo para detener la reacción. Después se leyeron las placas a 405 nm en un lector de placas SpectraMax 250 de Molecular Devices.
5 Cálculo de los resultados
1) La OD405 de fondo de la placa obtenida de los pocillos que contenían tampón de Tyrode y pNAG (sin sobrenadante ni lisado) se resta de la lectura de OD405 para cada pocillo que contenía sobrenadante o lisado.
10 2) La liberación para cada pocillo se expresa como el porcentaje de la liberación total para ese pocillo, donde la liberación total es dos veces la liberación en el sobrenadante más la liberación en el lisado de células. Este cálculo corrige el número variable de células en cada pocillo. 3) La respuesta máxima es la respuesta media de los pocillos que contenían DNP-HSA pero no contenían compuesto.
15 4) La respuesta mínima es la respuesta media de los pocillos que no contenían DNP-HSA ni compuesto. 5) La respuesta en cada pocillo de compuesto se calcula como un porcentaje de la respuesta máxima (expresado como porcentaje del control) donde la respuesta máxima es 100% y la respuesta mínima es 0%. 6) Se genera una curva dosis-respuesta para cada compuesto y la CI50 de la curva se calcula usando el software Prism GraphPad y el análisis de regresión de mínimos cuadrados no lineal.
20 La medición aguda in vivo de la inhibición de JAK por los compuestos se lleva a cabo utilizando la:
Producción de citocina inducida con Concanavalina A (Con A) en ratas Lewis
25 El compuesto de prueba se formuló en un vehículo inerte (por ejemplo, pero no exclusivamente, en hidroxipropilmetilcelulosa al 0.5% (Sigma, cat Nº H3785)/ Tween 80 al 0.02% (Sigma, cat Nº 4780) en agua) a la concentración deseada para lograr dosis en el intervalo de 0.01 -100 mg/kg. Se dosificaron oralmente ratas Lewis macho de 6 semanas de vida (125 g-150 g) (Charles River Laboratories) con el compuesto, al tiempo cero (0 min). Después de alrededor de 30 min a las ratas se les inyectó por vía intravenosa (i.v.) 10 mg/kg de Concanavalina A
30 (Con A, AmershamBioscience, cat Nº17-0450-01) disuelta en PBS (Invitrogen, cat Nº 14190). Alrededor de 4 h más tarde, se extrajo sangre cardiaca de las ratas y se analizó su plasma para determinar los niveles de IL-2 (ELISA kit: R&D Systems cat Nº R2000) e IFN-γ (kits de ELISA: R&D Systems cat Nº RIF00).
La medición aguda in vivo de la inhibición de la señalización del receptor Fcγ por los compuestos se mide utilizando 35 el:
Modelo Arthus pasivo inverso
El día 0, se preparó OVA a una concentración de 17.5 mg/mL en PBS, meciendo suavemente hasta que se formó
40 una solución. Después se le agregó una solución de azul de Evans al 2% (Sigma Aldrich, cat Nº E2129) hasta duplicar el volumen para obtener una concentración final de 8.75 mg/mL de OVA y 1% de colorante azul de Evans. Se descongeló anticuerpo Anti-OVA (Abazyme), concentración de la solución madre 10 mg/mL, y se preparó una solución de 400 µg/100 µL en PBS. Los compuestos se prepararon agregando el vehículo, 0.5% de HPMC con Tween 80 al 0.02% y agitando en vórtex durante alrededor de 15 segundos, seguido de homogeneización por un
45 mínimo de alrededor de 2 min a 28 000 rpm hasta que se obtuvo una suspensión de partículas finas sin grumos de compuesto. Se pesaron las ratas y se dosificaron con compuesto a una t-máx predeterminada basada en estudios farmacocinéticos. Después se administró a los animales anestesia general con una mezcla de isoflurano al 5% y oxígeno, y se los rasuró. Usando una jeringa de insulina de 1/2 mL se inyectaron por vía i.d. dos sitios, en 1 sitio 100 μl de 400 μg/100 μl de
50 anticuerpo anti-OVA y en 1 sitio 100 μl de PBS estéril. En cada sitio se dibujó un círculo con marcador permanente para explantar más tarde. Enseguida después de las inyecciones i.d. a los animales se les inyectó por vía intravenosa 200 µL de la mezcla OVA (10 mg/kg)/azul de Evans utilizando una jeringa de insulina de 1/2 mL. Alrededor de cuatro horas después de la inyección, se sacrificaron los animales, se les extrajo sangre mediante una punción cardiaca y la sangre se recogió usando un tubo para separación de plasma. Las muestras de sangre se
55 almacenaron en hielo hasta la centrifugación (en el entorno de las 2 horas siguientes a la extracción). Se extirpó cada sitio de inyección con un punzón para biopsia desechable (Acuderm Acu-Punch desechable de 12 mm), cada uno se cortó en cuatro trozos y se colocó en un tubo eppendorf de 2 mL rotulado previamente. Se agregó 1 mL de DMF a cada tubo de biopsia que se colocó en un bloque de calentamiento durante alrededor de 24 h a aproximadamente 50 °C. Alrededor de 24 h después de la incubación, se agregaron 100 µL de cada muestra a una
60 placa de fondo plano de 96 pocillos. Las muestras se leyeron a 620 nm en un lector de placas usando el software Softmax para medir los niveles de colorante azul de Evans. Se eliminó el fondo restando la densidad óptica del sitio de inyección de PBS de la OD del sitio de inyección de anti-OVA para cada animal. Las muestras de plasma se centrifugaron en una microcentrífuga durante alrededor de 5 minutos a 16.1 rcf. Se colocaron 200 μL de plasma en un tubo eppendorf de 1.7 mL para medición del nivel de fármaco y los tubos se almacenaron a -80 °C hasta su
65 evaluación.
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Se evitó la respiración espontánea por inyección en la vena yugular de 0.12 mg/kg de bromuro de pancuronio (Sigma-Aldrich, St Louis, MO). Los animales se colocaron en un pletismógrafo de cuerpo entero (Buxco Electronics, Inc., Wilmington, NC) y se ventilaron mecánicamente con 0.2 mL de aire ambiente a 150 respiraciones por minuto con un respirador de volumen controlado (Harvard Apparatus, Framingham, MA). La presión en el pulmón y el flujo dentro del pletismógrafo se midieron empleando transductores y la resistencia pulmonar se calculó como presión/flujo con el software Biosystem Xa (Buxco Electronics). La resistencia de las vías aéreas se midió al inicio y luego del desafío con 3, 10 y 30 mg/mL de metacolina (Sigma Aldrich, St. Louis, MO) administrada en un nebulizador ultrasónico en línea. Una vez completada la prueba de función pulmonar, los pulmones se lavaron 3 veces con 1 mL de PBS estéril. El volumen del primer lavado se centrifugó a 2000 rpm durante 5 min y el sobrenadante se almacenó para análisis posteriores. El volumen de los lavados 2 a 3 se agregó al sedimento derivado del primer lavado y a continuación se procesó para la evaluación del infiltrado celular por citometría de flujo. Se obtuvo el plasma de la sangre extraída de la vena cava y se usó para la evaluación de la concentración de fármaco.
El compuesto del ejemplo AA.1.160, Tabla AA.1, es el compuesto de la reivindicación 1. Los ejemplos restantes son ejemplos de referencia.
Esquemas generales de síntesis
Los compuestos dados a conocer en este documento se pueden preparar utilizando las transformaciones de síntesis ilustradas en los Esquemas I-XXVIII. Los materiales de partida están disponibles en el comercio, se pueden preparar por procedimientos descritos en este documento, por procedimientos bibliográficos o por procedimientos bien conocidos por los expertos en el área de la química orgánica. Los métodos para preparar los compuestos pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina dados a conocer en este documento se ilustran en el Esquema I. En el Esquema I, paso a, se hace reaccionar 3,5-dibromopirazin-2-amina 1 comercial con un (trimetilsilil)acetileno a través del acoplamiento cruzado de Sonogashira utilizando métodos conocidos por los expertos (por ejemplo Ejemplo Nº 1 o WO2006058120A1) para dar el alquino 2. El alquino 2 se puede ciclar (Esquema I, paso b) para obtener la pirrolo[2,3-b]pirazina 3 protegida utilizando métodos conocidos en el área (por ejemplo Ejemplo Nº 1 o WO2006058120A1). En el Esquema I, paso c, se introduce una hidrazina sustituida por reacción con las pirrolopirazinas 3 bajo las condiciones de aminación de Buchwald-Hartwig (por ejemplo Ejemplo Nº 1 o Advanced Synthesis & Catalysis 2004, 346, 1599-1626) para dar las pirrolopirazinas 4. Si R" es tal que las pirrolopirazinas 4 contienen una hidrazida (R"= -C(O)R"'), el material se puede ciclar directamente a las pirrolotriazolopirazinas 7 (Esquema I, paso h) empleando condiciones como las descritas en los Procedimientos generales B o ZZZZ o por métodos conocidos por los expertos (por ejemplo Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17(12), 3373-3377
o Journal of Medicinal Chemistry 1990, 33(9), 2326-2334). Si R" es un grupo protector, la desprotección de los compuestos 4 (Esquema I, paso d) para obtener las hidrazinilpirrolopirazinas 5 se puede llevar a cabo empleando condiciones como las descritas en los Procedimientos generales E, E.1, F, F.1, Y o BB; o en Greene, T.W. y Wuts,
P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición", 1999, Wiley-Interscience. Por ejemplo, un grupo protector como un grupo t-butoxicarbonilo (Boc) puede ser eliminado utilizando condiciones ácidas como las descritas en el Ejemplo Nº 1, Procedimientos generales E y E.1, o por métodos conocidos por los expertos (por ejemplo, los libros de Larock, R.C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª edición", 1999, Wiley-VCH or Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. citado antes). La formación de las hidrazidas 6 a partir de las hidrazinilpirrolopirazinas 5 (Esquema I, paso e) se puede llevar a cabo por diversos métodos conocidos por los expertos que incluyen condiciones in situ como las descritas en el Ejemplo Nº 1, Procedimiento general A, o por métodos de acoplamiento estándar de péptidos como los que se encuentran en Larock, R.C. citado antes. Las hidrazidas 6 se pueden ciclar a las pirrolotriazolopirazinas 7 utilizando condiciones como las descritas en el Ejemplo Nº 1, Procedimientos generales B, OO, OO.1 o ZZZZ, o por métodos conocidos por los expertos (por ejemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17(12), 3373-3377 o Journal of Medicinal Chemistry 1990, 33(9), 2326-34). Además la funcionalización de las hidrazidas 6 o las pirrolotriazolopirazinas 7 se puede realizar, si se desea, utilizando reacciones conocidas por los expertos (por ejemplo, Larock, R.C. citado antes). Por ejemplo, la formación de amidas, ureas, sulfonamidas, arilaminas, heteroarilaminas, sulfonilureas, aminas sustituidas, escuaramidas o guanidinas se puede llevar a cabo a partir de las pirrolotriazolopirazinas 7 que contienen una amina primaria o secundaria (por ejemplo Procedimientos generales G, H, I, J, J.1, XXX, EEEE, K, K.1, L, DD, QQ, RR, YY, ZZ seguido de AAA, CCC, YYY, X, X.1, TTTT o EEEEE). Asimismo, la desprotección de las hidrazidas 6 o las pirrolotriazolopirazinas 7 que contienen una amina primaria o secundaria protegida se puede realizar empleando condiciones como las descritas en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. citado antes o en los Procedimientos generales E, E.1, F, F.1 o BB. Por ejemplo, para R"' que contenga un grupo protector como un grupo benciloxicarbonilo (Cbz), el grupo protector se puede eliminar para obtener una amina desprotegida (por ejemplo Procedimientos generales F, F.1 y DDDDD) y los compuestos desprotegidos 7 se pueden hacer reaccionar después como se describió antes. En algunos casos, también se pueden producir reacciones adicionales sin el aislamiento de las pirrolotriazolopirazinas 7 iniciales, como se ve en el Procedimiento general C. Alternativamente, las hidrazinilpirrolopirazinas 5 se pueden ciclar directamente a las pirrolotriazolopirazinas 7 (Esquema I, paso i) empleando condiciones como las descritas en el Procedimiento general BBBBB. La eliminación del grupo protector sulfonamida de las pirrolotriazolopirazinas 7 se puede llevar a cabo utilizando condiciones como las descritas en el Ejemplo Nº 1, Procedimientos generales D, XXX, AAAA, BBBB o CCCC o por métodos conocidos por los expertos (por ejemplo los libros de Larock, R.C. O Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. citados antes) para dar las pirrolotriazolopirazinas 8 (Esquema I, paso g). Además la funcionalización del grupo R"' en las
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pirrolotriazolopirazinas 8 se puede realizar, si se desea, utilizando reacciones conocidas por los expertos (por ejemplo, Larock, R.C. citado antes). Por ejemplo, se pueden preparar amidas, ureas, sulfonamidas, arilaminas, heteroarilaminas, sulfonilureas, aminas sustituidas, escuaramidas o guanidinas a partir de las pirrolotriazolopirazinas 8 con un R"' que contenga una amina primaria o secundaria (por ejemplo los Ejemplos Nº 8-9 o los Procedimientos generales G, H, I, J, J.1, XXX, EEEE, K, K.1, L, DD, QQ, RR, YY, ZZ seguido de AAA, CCC, YYY, X, X.1, TTTT o EEEEE). Asimismo, la desprotección del grupo R"' en las pirrolotriazolopirazinas 8 para obtener un compuesto desprotegido se puede realizar empleando condiciones como las descritas en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. citado antes o en los Procedimientos generales E, E.1, F, F.1, Y o BB. Por ejemplo, un grupo protector como un grupo benciloxicarbonilo (Cbz) puede ser eliminado de una amina protegida para obtener la amina desprotegida (por ejemplo Procedimientos generales F, F.1 y DDDDD) y los compuestos desprotegidos 8 se pueden hacer reaccionar después como se describió antes.
Esquema I
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Los métodos para preparar los compuestos imidazo[1,2-α]pirrolo[2,3-e]pirazina dados a conocer en este documento se ilustran en el Esquema II. En el paso a, la carbonilación mediada por Pd de las pirrolopirazinas 3 da los ésteres 9 empleando métodos conocidos por los expertos como los descritos en el Ejemplo Nº 3; la publicación de la solicitud de patente Estados Unidos, US 2007293509; o la publicación de la solicitud de patente de Estados Unidos, US 2008248537. La hidrólisis de los ésteres 9 da los ácidos 10 (Esquema II, paso b) empleando condiciones bien conocidas como las descritas en el Ejemplo Nº 3 o el Procedimiento general Z. Se utiliza un rearreglo de Curtius para preparar los carbamatos 11 como se muestra en el Esquema II, paso c, utilizando condiciones como las descritas en el Ejemplo Nº 3 o en la referencia Li, J.J. "Name Reactions. A Collection of Detailed Reaction Mechanisms, 2ª edición", 2003, Springer: Nueva York. La alquilación de los pirrolopirazin-2-ilcarbamatos 11 con 2halometilcetonas adecuadamente sustituidas (que se pueden preparar a través de procedimientos como los descritos en los Procedimientos generales R y LLLL; Tetrahedron Letters, 1992, (33), 309-312) por métodos conocidos por los expertos (por ejemplo los Procedimientos generales S o S.1; Tetrahedron Letters, 2006, 47(34), 6113-6115; o Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48(14), 4535-4546) produce las pirrolopirazinas 12 (Esquema II, paso d). La desprotección de las pirrolopirazinas 12 a las pirrolopirazinas 13 (Esquema II, paso e) se lleva a cabo empleando condiciones como las descritas en los Procedimientos generales E y E.1, o en Greene, T.W. y Wuts,
P.G.M. citado antes. Como se muestra en el Esquema II, paso f, la ciclación de las pirrolopirazinas 13 a las imidazopirrolopirazinas 14 se puede llevar a cabo por métodos conocidos por los expertos (por ejemplo, los Procedimientos generales T o KKKK; Ejemplo Nº 3, European Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 36(3), 255-264;
o Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17(5), 1233-1237). Además la funcionalización del grupo R"' en las imidazopirrolopirazinas 14 se puede realizar, si se desea, utilizando reacciones conocidas por los expertos (por ejemplo, Larock, R.C. citado antes). Por ejemplo, se pueden preparar amidas, ureas, sulfonamidas, arilaminas, heteroarilaminas, sulfonilureas, aminas sustituidas, escuaramidas o guanidinas a partir de las imidazopirrolopirazinas 14 con un grupo R"' que contenga una amina primaria o secundaria (por ejemplo, Ejemplo Nº 3, Ejemplo Nº 7 o los Procedimientos generales G, H, I, J, J.1, XXX, EEEE, K, K.1, L, DD, QQ, RR, YY, ZZ seguido de AAA, CCC, YYY, X, X.1, TTTT o EEEEE). Asimismo, la desprotección del grupo R"' en las imidazopirrolopirazinas 14 para obtener los compuestos desprotegidos 14 se puede realizar empleando condiciones como las descritas en Greene, T.W. y Wuts,
P.G.M. citado antes o en los Procedimientos generales E, E.1, F, F.1, Y o BB y los compuestos desprotegidos 14 se pueden hacer reaccionar después como se describió antes. La eliminación del grupo protector sulfonamida de las imidazopirrolopirazinas 14 se puede llevar a cabo utilizando condiciones como las descritas en el Ejemplo Nº 3, Procedimientos generales D, XXX, AAAA, BBBB o CCCC o por métodos conocidos por los expertos (por ejemplo
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Nº 21, o por métodos conocidos por los expertos (por ejemplo, como se describe en WO2008004117). Como se muestra en el paso e, las 1H-pirrolo[2,3-b]piridina sustituidas con amino 57 se preparan usando métodos conocidos por los expertos (por ejemplo, el Ejemplo Nº 21 o Larock, R.C. citado antes). Las 1H-pirrolo[2,3-b]piridinas sustituidas con diamino 58 (Esquema VIII, paso f) se preparan a partir de la reducción de las 1H-pirrolo[2,3b]piridinas que contienen nitro 57, usando métodos conocidos por los expertos (por ejemplo, el Ejemplo Nº 21, el Procedimiento general BBB, o Larock, R.C. citado antes). Como se muestra en el paso g, las 1H-pirrolo[2,3b]piridinas sustituidas con diamina 58 se pueden ciclar como se describe en el Ejemplo Nº 21 o el Procedimiento general DDD para dar las 1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridinas 59. La funcionalización posterior del grupo R en las 1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridinas 59 se puede realizar, si se desea, empleando reacciones conocidas por los expertos (por ejemplo, Larock, R.C. citado antes). Por ejemplo, se pueden preparar amidas, ureas, sulfonamidas, arilaminas, heteroarilaminas, sulfonilureas, aminas sustituidas, escuaramidas o guanidinas a partir de las 1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridinas 59 con un grupo R que contenga una amina primaria o secundaria (por ejemplo, los Procedimientos generales G, H, I, J, J.1, XXX, EEEE, K, K.1, L, DD, QQ, RR, YY, ZZ seguido de AAA, CCC, YYY, X, X.1, TTTT o EEEEE). Asimismo, la eliminación del grupo R en las 1,6-dihidroimidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]piridinas 59 para obtener un compuesto desprotegido se puede realizar empleando condiciones como las descritas en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. citado antes o en los Procedimientos generales E, E.1, F, F.1, Y o BB. Por ejemplo, un grupo protector como un grupo benciloxicarbonilo (Cbz) puede ser eliminado de una amina protegida para obtener la amina desprotegida (por ejemplo los Procedimientos generales F, F.1 o Y) y los compuestos desprotegidos 59 se pueden hacer reaccionar después como se describió antes. Alternativamente, los compuestos intermedios 56 o 57 se pueden proteger con sulfonamida empleando reacciones conocidas por los expertos (por ejemplo, Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. citado antes o el Procedimiento general K.1) para dar las sulfonamidas 134 y 135, respectivamente (Esquema VII, pasos h y m). Como se muestra en el paso i, las 1Hpirrolo[2,3-b]piridinas sustituidas con amino 135 también se pueden preparar a partir de las 1H-pirrolo[2,3-b]piridinas sustituidas con cloro 134 usando métodos conocidos por los expertos (por ejemplo, el Ejemplo Nº 23 o Larock, R.C. citado antes). Las 1H-pirrolo[2,3-b]piridinas sustituidas con diamino 136 se preparan a partir de la reducción de las 1H-pirrolo[2,3-b]piridinas que contienen nitro 135, usando métodos conocidos por los expertos (por ejemplo, el Ejemplo Nº 23, el Procedimiento general BBB, o Larock, R.C. citado antes). Como se muestra en el paso k, las 1Hpirrolo[2,3-b]piridinas sustituidas con diamino 136 se pueden ciclar como se describe en el Ejemplo Nº 23 o en el Procedimiento general DDD para dar las 1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridinas protegidas con sulfonamida
137. La eliminación de la sulfonamida de los compuestos 137 para dar las 1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridinas 59 (Esquema VIII, paso 1) se puede realizar usando condiciones como las descritas en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición", 1999, Wiley-Interscience, los Procedimientos generales D, XXX, AAAA, BBBB o CCCC o el Ejemplo Nº 23.
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Los métodos para preparar las ciclopentilaminas sustituidas 61 para utilizar en la preparación de los compuestos dados a conocer en este documento se ilustran en el Esquema IX. En el paso a, los ácidos carboxílicos 32 se someten a un rearreglo de Curtius como se describe en el Procedimiento general NNN para formar los isocianatos
60. La hidrólisis de los isocianatos 60 produce las aminas 61 (por ejemplo, el Procedimiento general OOO).
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reacciones conocidas por los expertos (por ejemplo, Larock, R.C. citado antes). Por ejemplo, para R = CO2Et, el compuesto se puede hidrolizar utilizando condiciones como las descritas en el Procedimiento general D y después ser sometido a la formación del enlace amida como se describe en el Procedimiento general H.
Esquema XVI
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Los métodos para preparar los ácidos 4-(sulfonamidometil)ciclopentanocarboxílicos sustituidos 110 para utilizar en la preparación de los compuestos dados a conocer en este documento se ilustran en el Esquema XVII. En el paso a, 10 los biciclo[2.2.1]hept-2-enos sustituidos en la posición 5 101 se oxidan a los ácidos dicarboxílicos 102 empleando condiciones conocidas como las descritas en lal Preparación Nº 11, en Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007, 15, 7581, o en Journal of Organic Chemistry, 1993, 58, 4745. La formación de los monoésteres 103 se logra a través del anhídrido cíclico como se describe en la Preparación Nº 11 (Esquema XVII, paso b). Los t-butil ésteres 104 se preparan en el paso c empleando condiciones estándar como las descritas en la Preparación Nº 11 o en Larock, 15 R.C. citado antes. La reducción del éster metílico de los compuestos 104 a los alcoholes 105 se logra usando condiciones bien conocidas como las que se encuentran en la Preparación Nº 21 (Esquema XVII, paso d). Los mesilatos 106 se preparan como se describe en la Preparación 21 o por métodos conocidos por los expertos (Esquema XVII, paso e). Como se muestra en el paso f, los mesilatos 106 se pueden utilizar para formar las azidas 107 empleando condiciones bien conocidas como las descritas en la Preparación Nº 21 o en Larock, R.C. citado 20 antes (Esquema XVII, paso f). La reducción de las azidas 107 a las aminas 108 es una transformación estándar que se puede llevar a cabo como se describe en la Preparación Nº 21 utilizando condiciones como las descritas en el Procedimiento general TTT o en Larock, R.C. citado antes (Esquema XVII, paso g). El paso h muestra la formación de las sulfonamidas 109 a partir de las aminas 108 que se logra como se describe en los Procedimientos generales K o K.1 o por métodos conocidos por los expertos (por ejemplo, Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. citado antes). La
25 escisión ácida de los t-butil-ésteres 109 para dar los ácidos 4-(sulfonamidometil)ciclopentanocarboxílicos 110 (Esquema XVII, paso i) se puede hacer con las condiciones descritas en el Procedimiento general QQQ o con métodos conocidos por los expertos (por ejemplo, los libros de Larock, R.C. O Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. citados antes).
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Esquema B
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Métodos analíticos
5 Los datos analíticos se incluyeron en los procedimientos siguientes, en las ilustraciones de los procedimientos generales, o en las tablas de ejemplos. A menos que se indique lo contrario, todos los datos de 1H RMN se obtuvieron en un instrumento Varian Mercury Plus 400 MHz o un Varian Inova 600 MHz y los desplazamientos químicos se indican en partes por millón (ppm). Los datos de LC/MS y HPLC se refieren a la tabla de condiciones de
10 LC/MS y HPLC utilizando la letra del método en minúsculas provista en la Tabla 1.
Tabla 1. Métodos de LC/MS y HPLC
Método
Condiciones
a
LC/MS: El gradiente fue 5-60% de B en 1.5 min después 60-95% de B hasta 2.5 min con una retención a 95% de B durante 1.2 min (velocidad de flujo 1.3 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc 10 mM, la fase móvil B fue MeCN calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna C18 de 4.6 x 50 mm MAC-MOD Halo (partículas de 2.7 µm). Los métodos de detección fueron arreglo de diodos (DAD) y detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como ionización por electronebulización positiva/negativa.
b
LC/MS: El gradiente fue 5-60% de B en 1.5 min después 60-95% de B hasta 2.5 min con una retención a 95% de B durante 1.2 min (velocidad de flujo 1.3 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc 10 mM, la fase móvil B fue MeCN calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna C8 de 4.6 x 50 mm MAC-MOD Halo (partículas de 2.7 µm). Los métodos de detección fueron arreglo de diodos (DAD) y detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como ionización por electronebulización positiva/negativa.
c
LC/MS: El gradiente fue 5-60% de B en 0.75 min después 60-95% de B hasta 1.15 min con una retención a 95% de B durante 0.75 min (velocidad de flujo 1.3 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc 10 mM, la fase móvil B fue MeCN calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna C8 de 4.6 x 50 mm MAC-MOD Halo (partículas de 2.7 µm). Los métodos de detección fueron arreglo de diodos (DAD) y detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como ionización por electronebulización positiva/negativa.
d
HPLC: El gradiente fue 5-100% de B en 40 min, retención a 100% durante 5 min, 2 min nuevamente a 5% de B, retención a 5% de B durante 4 min (velocidad de flujo 21 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc (pH 4.5) 50 mM y la fase móvil B fue MeCN calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna C18 HS de 21.2 x 250 mm Hypersil (partículas de 8 µm). El método de detección fue UV.
e
HPLC: El gradiente fue 1-5% de B en 3 min después 5-55 % de B en 6 min con una retención a 55% de B durante 0.10 min después 55-95% de B en 1.5 min (velocidad de flujo 22.5 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc (pH 4.5) 50 mM y la fase móvil B fue MeCN calidad para HPLC, la columna utilizada para la cromatografía fue una columna C18 de 19 x 50 mm Waters Atlantis T3 OBD (partículas de 5 µm), los métodos de detección fueron arreglo de fotodiodos DAD y espectrómetro de masas Waters ZQ 2000.
f
HPLC: El gradiente fue 10-75% de B en 9 min con una retención a 75% durante 0.10 min después 75%-100% de B en 1.5 min (velocidad de flujo 22.5 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc (pH 4.5)
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50 mM y la fase móvil B fue MeCN calidad para HPLC, la columna utilizada para la cromatografía fue
Método
Condiciones
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una columna C18 de 19 x 50 mm Waters Atlantis T3 OBD (partículas de 5 µm), los métodos de detección fueron arreglo de fotodiodos DAD y espectrómetro de masas Waters ZQ 2000.
g
HPLC: El gradiente fue 10% de B en 2.5 min después 10-15% de B en 0.50 min después 15-75% de B en 3 min después 75-85% de B en 3.10 min después 85%-100% de B en 1.5 min (velocidad de flujo 22.5 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc (pH 4.5) 50 mM y la fase móvil B fue MeCN calidad para HPLC, la columna utilizada para la cromatografía fue una columna C18 de 19 x 50 mm Waters Atlantis T3 OBD (partículas de 5 µm), los métodos de detección fueron arreglo de fotodiodos DAD Waters 2996 y espectrómetro de masas Waters ZQ 2000.
h
HPLC: El gradiente fue 10-85% de B en 9.00 min después 85-95% de B en 0.10 min con una retención a 95% de B durante 1.50 min (velocidad de flujo 25.0 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc (pH 4.5) 50 mM y la fase móvil B fue MeCN calidad para HPLC, la columna utilizada para la cromatografía fue una columna C18 de 19 x 50 mm Waters Atlantis T3 OBD (partículas de 5 µm), los métodos de detección fueron arreglo de fotodiodos DAD Waters 2996 y espectrómetro de masas Waters ZQ 2000.
i
HPLC: El gradiente fue 10-35% de B en 45 min (velocidad de flujo 25 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc (pH 4.5) 50 mM y la fase móvil B fue MeCN calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna C18 HS de 21.2 x 250 mm Hypersil (partículas 8 µm). El método de detección fue UV.
j
HPLC: El gradiente fue 5-75% de B en 25 min (velocidad de flujo 21 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc (pH 4.5) 50 mM y la fase móvil B fue MeCN calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna C18 HS de 21.2 x 250 mm Hypersil (partículas de 8 µm). El método de detección fue UV.
k
HPLC: El gradiente fue 20-40% de B en 30 min (velocidad de flujo 21 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc (pH 4.5) 50 mM y la fase móvil B fue MeCN calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna C18 HS de 21.2 x 250 mm Hypersil (partículas de 8 µm). El método de detección fue UV.
l
HPLC: El gradiente fue 0-100% de B en 30 min (velocidad de flujo 21 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc (pH 4.5) 50 mM y la fase móvil B fue MeCN calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna C18 HS de 21.2 x 250 mm Hypersil (partículas de 8 µm). El método de detección fue UV.
m
HPLC: El gradiente fue 5% de B, retención durante 5 min, 5-100% de B durante 40 min, retención a 100% durante 5 min, 2 min nuevamente a 5% de B, retención a 5% de B durante 4 min, (velocidad de flujo 21 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc (pH 4.5) 50 mM y la fase móvil B fue MeCN calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna C18 HS de 21.2 x 250 mm Hypersil (partículas de 8 µm). El método de detección fue UV.
n
LC/MS: El gradiente fue 5-60% de B en 0.60 min después 60-95% de B hasta 1.0 min con una retención a 95% de B durante 0.30 min (velocidad de flujo 1.25 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc 10 mM, la fase móvil B fue MeCN calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna T3 de 2.1 x 30 mm Acquity UPLC HSS (partículas de 1.8 µm). Los métodos de detección fueron arreglo de diodos (DAD) y detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como ionización por electronebulización positiva/negativa.
o
LC/MS: El gradiente fue 60-95 % de B en 1.15 min con una retención a 95% de B durante 3 min (velocidad de flujo 1.3 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc 10 mM, la fase móvil B fue MeCN calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna C8 de 4.6 x 50 mm MAC-MOD Halo (partículas de 2.7 µm). Los métodos de detección fueron arreglo de diodos (DAD) y detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como ionización por electronebulización positiva/negativa.
p
LC/MS: El gradiente fue 5% de B, retención durante 0.2 min, 5-95% de B en 1.7 min, retención a 95% durante 1.3 min, nuevamente a 5% de B en 0.01 min, (velocidad de flujo 2.3 mL/min). La fase móvil A fue agua (0.05% de TFA) y la fase móvil B fue MeCN calidad para HPLC (0.05% de TFA). La columna utilizada para la cromatografía fue una columna C18 de 4.6 x 50 mm XBridge (partículas de 3.5 µm). Temperatura de 50 °C. El método de detección fue UV.
q
HPLC: El gradiente fue 10-75% de B en 10 min (velocidad de flujo 22.5 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc (pH 4.5) 50 mM y la fase móvil B fue MeCN calidad para HPLC, la columna utilizada para la cromatografía fue una columna C18 de 19 x 50 mm Waters Atlantis T3 OBD (partículas de 5 µm), los métodos de detección fueron arreglo de fotodiodos DAD y espectrómetro de masas Waters ZQ 2000.
r
LC/MS: El gradiente fue 80-65% de B en 1.80 min después 65-40% de B hasta 2.80 min con una
Método
Condiciones
imagen58
retención a 40% durante otros 1.20 min (velocidad de flujo 1.3 mL/min). La columna utilizada para la cromatografía fue una columna de 4.6 x 50 mm XBridge Hilic (partículas de 3.5 µm). La fase móvil A fue acetato de amonio 10 mM, la fase móvil B fue acetonitrilo calidad para HPLC. Los métodos de detección fueron arreglo de diodos (DAD) y detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como ionización por electronebulización positiva/negativa.
s
HPLC: El gradiente fue 0-100% de B en 15 min, retención a 100% durante 15 min (velocidad de flujo 21 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc (pH 4.5) 50 mM y la fase móvil B fue MeCN calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna C18 HS de 21.2 x 250 mm Hypersil (partículas de 8 µm). El método de detección fue UV.
t
HPLC: El gradiente fue 24% de B en 2 min después 24-55% de B en 7.6 min, después 55-98% de B en 1 min (velocidad de flujo 25 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc (pH 4.5) 50 mM y la fase móvil B fue MeCN calidad para HPLC, la columna utilizada para la cromatografía fue una columna C18 de 19 x 50 mm Waters Atlantis T3 OBD (partículas de 5 µm), los métodos de detección fueron arreglo de fotodiodos DAD Waters 2996 y espectrómetro de masas Waters ZQ 2000.
u
LC/MS: El gradiente fue 0-0.1 min 10% de A, 0.1-1.1 min 10-100% de A, 1.1-1.3 min 100% de A, después 1.3-1.4 min 100-10% de A. La velocidad de flujo fue 1 mL/min. La fase móvil A fue acetonitrilo calidad para HPLC y la fase móvil B fue 0.1% de ácido trifluoroacético en agua. La columna utilizada fue una columna C8 Waters BEH, 1.7 µm (2.1 mm × 30 mm) a una temperatura de 55 °C. Los métodos de detección fueron arreglo de diodos (DAD) y detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como ionización APCI positiva.
v
El gradiente fue 0-0.1 min 10% de A, 0.1-2.6 min 10-100% de A, 2.6-2.9 min 100% de A, 2.9-3.0 min 100-10% de A después 0.5 min de retraso post corrida. La velocidad de flujo fue de 2 mL/min. La fase móvil A fue acetonitrilo calidad para HPLC y la fase móvil B fue 0.1 % de ácido trifluoroacético en agua. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna C8 (2) 5 µm 100 Å (2.1 mm × 50 mm) Phenomenex Luna Combi-HTS a una temperatura de 55 °C. Los métodos de detección fueron arreglo de diodos (DAD) y detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como ionización APCI positiva.
w
HPLC: El gradiente fue 15% de B en 3.5 min después 15-46% de B en 6.1 min, después 46-98% de B en 1.2 min (velocidad de flujo 25 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc (pH 4.5) 50 mM y la fase móvil B fue MeCN calidad para HPLC, la columna utilizada para la cromatografía fue una columna C18 de 19 x 50 mm Waters Atlantis T3 OBD (partículas de 5 micrómetros), los métodos de detección fueron arreglo de fotodiodos DAD Waters 2996 y espectrómetro de masas Waters ZQ 2000.
x
HPLC: El gradiente fue 0-80% de B en 5 min, retención a 80% durante 4 min, 0.1 min a 90% de B, después 90 a 0% de B durante 2.9 min, retención a 0% de B durante 2 min (velocidad de flujo 1 mL/). La fase móvil A fue 0.1% de H3PO4 en agua y la fase móvil B fue MeCN de calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Ascentis Express column 4.6 x 150 mm (partículas de 2.8 µm). El método de detección fue UV.
y
HPLC: El gradiente fue 0-50% de B en 45 min (velocidad de flujo 25 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc (pH 4.5) 50 mM y la fase móvil B fue MeCN calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna C18 HS de 21.2 x 250 mm Hypersil (partículas de 8 µm). El método de detección fue UV.
Tabla 2. Métodos HPLC quirales
Método
Condiciones
1
Isocrático 50% de A durante 25 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue una mezcla 50:50 de MeOH calidad para HPLC y EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
2
Isocrático 100% EtOH (prueba de 200) durante 13 min (velocidad de flujo 10 mL/min). La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IC, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
3
Isocrático 20% de A durante 10-23 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IC, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como
Método
Condiciones
imagen59
rotación óptica.
4
Isocrático 70% de A durante 25 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
5
Isocrático 50% de A durante 20 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
6
Isocrático 25% de A durante 18 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue una mezcla 50:50 de MeOH calidad para HPLC y EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
7
Isocrático 30% de A durante 18 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue una mezcla 50:50 de MeOH calidad para HPLC y EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
8
El gradiente fue 15-54% de A en 16 min después paso hasta 90% de A en 0.5 min, con una retención a 90% durante 4.3 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue una mezcla 50:50 de MeOH calidad para HPLC y EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
9
El gradiente fue 10-70% de A en 16 min después se reequilibró a 10% de A durante 9 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron UV, λ = 315 nm.
10
El gradiente fue 10-50% de A en 19 min con una retención a 50% durante 2 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
11
Isocrático 60% de A durante 20 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron UV, λ = 300 nm.
12
Isocrático 30% de A durante 25 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue IPA calidad para HPLC, la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
13
Isocrático 20% de A durante 20 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue IPA calidad para HPLC, la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
14
Isocrático 100% de EtOH (prueba de 200) durante 20 min (velocidad de flujo 13 mL/min). La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IC, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
15
Isocrático 50% de A durante 20 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue IPA calidad para HPLC, la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La
Método
Condiciones
imagen60
columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
16
Isocrático 30% de A durante 18 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue una mezcla 50:50 de MeOH calidad para HPLC y EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
17
El gradiente fue 10-50% de A en 19 min con una retención a 50% durante 2 min después se reequilibró a 10% de A durante 11 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IC, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
18
El gradiente fue 10-50% de A en 19 min con una retención a 50% durante 1.5 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue IPA calidad para HPLC, la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de
imagen61
detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) y/o UV (longitud de onda variable) así como rotación óptica.
19
El gradiente fue 10-50% de A en 19 min después se reequilibró a 10% de A durante 6 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue IPA calidad para HPLC, la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IC, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
20
Isocrático 40% de A durante 16 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue IPA calidad para HPLC, la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
21
Isocrático 40% de A durante 15-25 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) y/o UV (longitud de onda variable) así como rotación óptica.
22
El gradiente fue 10-40% de A en 19 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IB, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
23
El gradiente fue 15-70% de A en 19 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
24
Isocrático 15% de A durante 14 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IC, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
25
Isocrático 30% de A durante 10 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue IPA calidad para HPLC, la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina
imagen62
agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IB, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
26
Isocrático 40% de A durante 5 min después gradiente de 40 a 95% de A en 2 min, con una retención a
Método
Condiciones
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95% durante 11 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue una mezcla 50:50 de MeOH calidad para HPLC y EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
27
El gradiente fue 10-50% de A en 19 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0,1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IB, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
28
Isocrático 15% de A durante 35 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
29
El gradiente fue 10-50% de A en 19 min con una retención a 50% durante 3 min después se reequilibró a 10% de A durante 13 min (velocidad de flujo 1 mL/min). La fase móvil A fue IPA, la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IC, de 4.6 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
30
Isocrático 20% de A durante 20 min (velocidad de flujo 1 mL/min). La fase móvil A fue IPA, la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IC, de 4.6 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron UV, λ = 230 nm así como ionización por electronebulización positiva.
31
Isocrático 20% de A durante 10 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue etanol (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
32
El gradiente fue 10-70% de A en 19 min después se reequilibró a 10% de A durante 11 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue etanol (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron ELSD y rotación óptica.
33
Isocrático 30% de A durante 20-30 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue etanol (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) y/o UV (longitud de onda variable) así como rotación óptica.
34
Isocrático 40% de A durante 10-30 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue etanol (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IC, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
35
Isocrático 15% de A durante 22.5 min después paso hasta 60% de A y retención durante 5 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue IPA calidad para HPLC, la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). El método de detección fue UV, λ = 325 nm.
36
Isocrático 40% de A durante 20 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue una mezcla 50:50 de MeOH calidad para HPLC y EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
37
El gradiente fue 10-70% de A en 19 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IC, de 20 x 250 mm (partículas de 5
Método
Condiciones
imagen64
µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
38
Isocrático 35% de A durante 25 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue IPA calidad para HPLC, la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IC, de 20 x 250 mm
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(partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
39
Isocrático 70% de A durante 7 min después gradiente 70-95% de A en 3 min y retención a 95% de A durante 12 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) y/o UV (longitud de onda variable) así como rotación óptica.
40
Isocrático 25% de A durante 25 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue IPA calidad para HPLC, la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). El método de detección fue UV, λ = 325 nm.
41
Isocrático 10% de A durante 25 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). El método de detección fue UV, λ = 320 nm.
42
Isocrático 20% de A durante 20 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
43
Isocrático 15% de A durante 30 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IB, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
44
Isocrático 25% de A durante 25 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
45
El gradiente fue 10-60% de A en 20 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IC, de 20
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x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) y/o UV (longitud de onda variable) así como rotación óptica.
46
El gradiente fue 10-50% de A en 13 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) y/o UV (longitud de onda variable) así como rotación óptica.
47
El gradiente fue 10-50% de A en 17 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) y/o UV (longitud de onda variable) así como rotación óptica.
48
El gradiente fue 15-60% de A en 17 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue una mezcla 50:50 de MeOH calidad para HPLC y EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1 % de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) y/o UV (longitud de onda variable) así como
Método
Condiciones
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rotación óptica.
49
Isocrático 25% de A durante 17 min después paso hasta 60% de A y retención durante 10 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue IPA calidad para HPLC, la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IC, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). El método de detección fue UV, λ = 340 nm.
50
Isocrático 20% de A durante 20 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.1% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IB, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) y/o UV (longitud de onda variable) así como rotación óptica.
51
Isocrático 10% de A durante 60 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue una mezcla 50:50 de MeOH calidad para HPLC y EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de
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detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
52
Isocrático 50% de A durante 20 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue una mezcla 50:50 de MeOH calidad para HPLC y EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IC, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
53
El gradiente fue 30-70% de A en 18 min con una retención a 70% durante 4 min después se reequilibró a 30% de A durante 13 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue IPA, la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IC, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) así como rotación óptica.
54
Isocrático 30% de A durante 30 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue etanol (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IC, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) y/o UV (longitud de onda variable) así como rotación óptica.
55
Isocrático 30% de A durante 30 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue etanol (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna (R,R) Whelk-O1, de 21 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) y/o UV (longitud de onda variable) así como rotación óptica.
56
Isocrático 35% de A durante 30 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue etanol (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IC, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) y/o UV (longitud de onda variable) así como rotación óptica.
57
Isocrático 30% de A durante 30 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue una mezcla 50:50 de MeOH calidad para HPLC y EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IC, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) y/o UV (longitud de onda variable) así como rotación óptica.
58
Isocrático 15% de A durante 11 min después paso hasta 50% de A en 0.5 min y retención durante 4.5 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue etanol calidad para HPLC (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) y/o UV (longitud de onda variable) así como rotación óptica.
59
El gradiente fue 10-95% de A en 17 min con una retención a 95% durante 2 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) y/o UV (longitud de onda variable) así como rotación óptica.
Método
Condiciones
60
Isocrático 20% de A durante 10 min después paso hasta 60% de A en 0.5 min y retención a 60% durante 5.5 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue IPA calidad para HPLC, la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) y/o UV (longitud de onda variable) así como rotación óptica.
61
El gradiente fue 10-20% de A en 28 min, retención a 20% durante 2 min después 20-70% de A en 5 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IC, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) y/o UV (longitud de onda variable) así como rotación óptica.
62
Isocrático 22% de A durante 30 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IB, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) y/o UV (longitud de onda variable) así como rotación óptica.
63
Isocrático 25% de A durante 30 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IB, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) y/o UV (longitud de onda variable) así como rotación óptica.
64
Isocrático 65% de A durante 30 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue etanol
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(prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna (R,R) Whelk-O1, de 21 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) y/o UV (longitud de onda variable) así como rotación óptica.
65
Isocrático 65% de A durante 6 min después paso hasta 90% de A en 0.5 min y retención a 90% durante 6.5 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue etanol (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna (R,R) Whelk-O1, de 21 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) y/o UV (longitud de onda variable) así como rotación óptica.
66
Isocrático 30% de A durante 30 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue IPA calidad para HPLC, la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IC, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) y/o UV (longitud de onda variable) así como rotación óptica.
67
Isocrático 55% de A durante 8 min después paso hasta 90% de A en 1 min y retención a 90 durante 7 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IC, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) y/o UV (longitud de onda variable) así como rotación óptica.
68
El gradiente fue 60-90% de A en 4 min con una retención a 90% durante 6 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) y/o UV (longitud de onda variable) así como rotación óptica.
69
Isocrático 20% de A durante 12 min después paso hasta 50% de A en 0.5 min y retención a 50% durante 3.5 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue EtOH (prueba de 200), la fase móvil B fue heptano calidad para HPLC con 0.12% de dietilamina agregada. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, de 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección evaporativa de dispersión de luz (ELSD) y/o UV (longitud de onda variable) así como rotación óptica.
70
El gradiente fue 20-50% de B en 10 min (velocidad de flujo 0.6 mL/min). La fase móvil A fue tampón de KH2PO4 (pH = 6.9) 10 mM y la fase móvil B fue MeCN calidad para
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A una suspensión de clorhidrato de (1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentanamina (0.05 g, 0.11 mmol, preparada utilizando E de la Preparación Nº B.1 y HCl) y TEA (0.03 mL, 0.21 10 mmol) en DCM (5 mL) a aproximadamente 0 °C, se le agregó gota a gota cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (0.02 g, 0.11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 0 °C durante alrededor de 1.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con 5% de ácido cítrico acuoso (10 mL) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (10 mL), agua (10 mL) y solución saturada de cloruro de sodio (10 mL), se secó en MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 3-cloro-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3
15 e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)propano-1-sulfonamida (0.052 g, 91%) como un residuo marrón: LC/MS (Tabla 1, Método a) Rt = 2.18 min; MS m/z: 537 (M+H)+.
Paso B: (1S,3R)-1-[3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)-isotiazolidin-2-il-1,1dióxido]ciclopentano
20
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A una solución de 3-cloro-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)propano-1sulfonamida (0.11 g, 0.21 mmol) en DMF (5 mL) se le agregó 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.04 mL, 0.27
25 mmol crudo). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 16 h. El solvente se eliminó a presión reducida para dar (1S,3R)-1-[3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)-isotiazolidin2-il-1,1-dióxido]ciclopentano (0.106 g, 99%): LC/MS (Tabla 1, Método a) Rt = 2.04 min; MS m/z: 501 (M+H)+.
Preparación Nº 3: 1-((1R,3S)-3-(1H-pirrol-1-il)ciclopentil)-6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
30
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A una solución de 1-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-1H-pirrol-3carbaldehído (0.050 g, 0.105 mmol) en THF (2 mL) se le agregó yodo (0.083 g, 0.327 mmol) y NH4OH acuoso (28
5 30% p/v, 0.733 mL, 5.27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con Na2SO3 acuoso saturado (30 mL) y EtOAc (30 mL). Las capas se particionaron y la capa orgánica se secó en MgSO4 anhidro, se filtró, y el solvente se eliminó a presión reducida para dar 1((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo (0.05 g, 100%): LC/MS (Tabla 1, Método a) Rt = 2.33 min; MS m/z: 472 (M+H)+.
10 Preparación Nº 5: 3,3-difluoro-N-(4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)biciclo[2.2.2]octan1-il)azetidina-1-sulfonamida
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20 A una solución de 1,1'-sulfonildiimidazol (3.50 g, 17.7 mmol) en DCM (75 mL) a aproximadamente 0 °C se le agregó trifluorometanosulfonato de metilo (1.94 mL, 17.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 0 °C durante alrededor de 1 h, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante alrededor de 5 h. El sólido se recogió por filtración al vacío y se lavó con DCM (10 mL) para dar trifluorometanosulfonato de 1-(1Himidazol-1-ilsulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (6.35 g, 98%) como un sólido blanco: LC/MS (Tabla 1, Método a) Rt =
25 0.082 min; MS m/z 213 (M+H)+.
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30 Se agitó una solución de clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (1.00 g, 7.72 mmol) y DIEA (1.5 mL, 8.6 mmol) en MeCN (5 mL) durante alrededor de 5 min y después se agregó a una solución de trifluorometanosulfonato de 1-(1Himidazol-1-ilsulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (4.20 g, 11.6 mmol) en MeCN (10 mL) a aproximadamente 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 0 °C durante alrededor de 1 h, y después se calentó hasta
35 temperatura ambiente y se agitó durante alrededor de 16 h. Después la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía por desorción súbita en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 5-100% de EtOAc en DCM para dar 1-(3,3-difluoroazetidin-1-ilsulfonil)-1H-imidazol (0.95 g, 55%) como un sólido amarillo: LC/MS (Tabla 1, Método c) Rt = 1.16 min; MS m/z 224 (M+H)+.
40 Paso C: trifluorometanosulfonato de 1-(3,3-difluoroazetidin-1-ilsulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io
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A una solución de 1-(5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)but-3-en-1-ol (0.14 g, 0.41 mmol) en DCM (10 mL) se le agregó cloruro de tionilo (0.045 mL, 0.61 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 8 h a 5 temperatura ambiente y después se le agregaron EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado (10 mL de cada uno). La capa orgánica se separó, se secó en Na2 4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El cloruro crudo se disolvió en DMF (10 mL) y se agregó azida de sodio (0.159 g, 2.45 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 15 h a temperatura ambiente y después se agregaron a la mezcla de reacción EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado (10 mL de cada uno). La capa orgánica se separó, se concentró al vacío y se purificó por 10 cromatografía en gel de sílice eluyendo con 10-60% de EtOAc en heptano para dar 2-(1-azidobut-3-enil)-5-tosil-5Hpirrolo[2,3-b]pirazina (0.153 g, 87%) como un aceite: LC/MS (Tabla 1, Método a) Rt = 2,84 min; MS m/z: 369 (M+H)+.
Paso E: clorhidrato de 1-(5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)but-3-en-1-amina
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A una solución de 2-(1-azidobut-3-enil)-5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (3.90 g, 10.6 mmol) en THF (60 mL) y agua (30 mL) se le agregó trifenilfosfina (3.33 g, 12.7 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta aproximadamente 50 °C durante alrededor de 15 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío.
20 El residuo se disolvió en EtOAc (30 mL) y se le agregó HCl (gas) hasta que se mantuvo un pH de aproximadamente 1 seguido de la adición de Et2O para inducir la formación de precipitado. Después de agitar durante alrededor de 15 h, se recogió el precipitado por filtración para obtener clorhidrato de 1-(5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)but-3-en-1amina (2.5 g, 62%) como un sólido tostado: LC/MS (Tabla 1, Método a) Rt = 1,80 min; MS m/z: 343 (M+H)+.
25 Preparación Nº 13: N-((5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metil)ciclohexanocarboxamida
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A una suspensión densa de clorhidrato de (5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metanamina (0.50 g, 1.476 mmol,
30 Ejemplo Nº 5, paso C) en DCM (10 mL) se le agregó cloruro de ciclohexanocarbonilo (0.221 mL, 1.623 mmol) seguido de DIEA (0.644 mL, 3.69 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 4 h a temperatura ambiente y después se agregaron a la mezcla de reacción NaHCO3 acuoso saturado (20 mL) y DCM (20 mL). La capa orgánica se separó, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice (40 g) eluyendo con 20-80% de EtOAc en DCM para dar N-((5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metil)ciclohexanocarboxamida (0.49 g,
35 80%) como un sólido incoloro: LC/MS (Tabla 1, Método a) Rt = 2,40 min; MS m/z: 413 (M+H)+.
Preparación Nº 14: (2R,4S-4-(ciclopropanosulfonamido)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo
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A una solución de (1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentanamina (0.40 g, 0.942 mmol, Ejemplo Nº 8, paso M) en MeOH (3 mL) se le agregaron 3,4-dimetoxiciclobut-3-eno-1,2-diona (0.14 g, 0.98 mmol) y DIEA (0.18 mL, 1.0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 16.5
h. Después el sólido de la mezcla de reacción se recogió por filtración al vacío, mientras se lavaba con MeOH frío (a
5 aproximadamente 4 °C, 10 mL), y se secó en una estufa de vacío a aproximadamente 60 °C para dar 3-((1S,3R,4S)3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilamino)-4-metoxiciclobut-3-eno-1,2-diona cruda (0.36 g, 73%, 90% de pureza): LC/MS (Tabla 1, Método a) Rt = 2.13 min; MS m/z: 535 (M+H)+.
Preparación Nº 30: clorhidrato de 3,3,3-trifluoro-1-(5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)propan-1-amina
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A una solución de (5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metanamina (2.00 g, 6.61 mmol, Ejemplo Nº 5, paso C) en DCM (30 mL) se le agregó difenilmetanamina (1.16 mL, 6.61 mmol).
20 Después de alrededor de 2 d, la mezcla de reacción se concentró al vacío para dar N-(difenilmetileno)-1-(5-tosil-5Hpirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metanamina (2.75 g, 89%) como una espuma que se usó sin purificación adicional. LC/MS (Tabla 1, Método a) Rt = 3.02 min; MS m/z: 467 (M+H)+.
Paso B: clorhidrato de 3,3,3-trifluoro-1-(5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)propan-1-amina
25
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A una solución de N-(difenilmetileno)-1-(5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metanamina (0.722 g, 1.55 mmol) en THF (3 mL) a aproximadamente -78 °C se le agregó NaHMDS (0.5 M en THF, 1.55 mL, 1.55 mmol). Después de 30 aproximadamente 30 min, se agregó 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano (1.51 mL, 15.5 mmol) a la mezcla de reacción. Después de alrededor de 4 h, se permitió que la mezcla de reacción se calentara lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche. Después de alrededor de 15 h, se le agregaron EtOAc (30 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (30 mL). La capa orgánica se separó, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc/heptano (20-50%) para dar la imina alquilada cruda. La imina se disolvió en acetato de 35 isopropilo (30 mL) y se le agregó HCl conc. (0.50 mL). La mezcla de reacción se hizo girar en un evaporador rotatorio durante 1 h antes de la concentración parcial hasta aprox. 10 mL. Se le agregó más acetato de isopropilo (30 mL) y el solvente se eliminó parcialmente al vacío hasta que quedaron aprox. 10 mL. Se agregó Et2O (30 mL) y la solución se dejó envejecer durante alrededor de 30 min. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se secaron al vacío para dar clorhidrato de 3,3,3-trifluoro-1-(5-tosilo-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)propan-1-amina (0.150
40 g, 23%) como un sólido incoloro. LC/MS (Tabla 1, Método a) Rt = 1.88 min; MS m/z 385 (M+H)+.
Preparación Nº 31: ácido (1S,2R,4R)-4-(2-etoxi-2-oxoetil)-2-etilciclopentanocarboxílico
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A una solución agitada vigorosamente de 3-bromociclobutanona (18.0 g, 121 mmol, preparada como se describe en
J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 2481) en DCM (375 mL) a aproximadamente 0 °C se le agregó gota a gota a través de un embudo de adición DAST (36.9 mL, 279 mmol) en alrededor de 1 h. Se continuó agitando la mezcla de reacción a aproximadamente 0 °C durante alrededor de 2 h y a temperatura ambiente durante alrededor de 14 h. La reacción se enfrió hasta aproximadamente -5 °C en un baño de hielo/acetona y se le agregó gota a gota solución acuosa saturada de NaHCO3 (400 mL) a través de un embudo de adición. Las bicapas permanecieron en agitación vigorosa durante alrededor de 1 h. Las capas se particionaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (4 × 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgSO4 anhidro, se filtraron y el solvente se eliminó a presión reducida (180 mm de Hg máxima, baño de agua a 30 °C) para obtener 3-bromo-1,1-difluorociclobutano (15.3 g, 59%) como un aceite marrón claro como producto: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4.28 -4.14 (m, 1H), 3.35 -3.16 (m, 2H), 3.06 -2.87 (m, 2H).
Paso B: S-etanotioato de 3,3-difluorociclobutilo
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A una solución de 3-bromo-1,1-difluorociclobutano (13.8 g, 64.7 mmol) en DMSO (24.6 mL) se le agregó tioacetato de potasio (22.2 g, 194 mmol). La solución se calentó a aproximadamente 45 °C durante alrededor de 16 h. Se le agregaron agua (20 mL) y Et2O (50 mL). Las capas se particionaron y la capa acuosa se extrajo con Et2O (7 × 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgSO4 anhidro, se filtraron y el solvente se eliminó a presión reducida (60 mm de Hg máxima, baño de agua a 30 °C) para obtener S-etanotioato de 3,3-difluorociclobutilo crudo
(13.09 g, 78%) como un aceite: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 3.84 -3.69 (m, 1H), 3.14 (ddd, J= 13.0, 7.5, 3.9 Hz, 2H), 2.66 -2.55 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
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A una solución de S-etanotioato de 3,3-difluorociclobutilo crudo (13.0 g, 39.1 mmol) en ácido acético (100 mL) se le agregó H2O2 (24.0 mL, 235 mmol, 30% en agua). Después de alrededor de 4 h, se observó una emisión de calor que generó suficiente calor para reflujar la mezcla de reacción. Después de alrededor de 20 h, la mezcla de reacción se diluyó con tolueno (500 mL) y se concentró parcialmente al vacío. Este proceso se repitió (5 veces). La solución se diluyó con EtOH (aproximadamente 500 mL) y se agregó KOH (4.4 g, 78 mmol) a la mezcla de reacción. El precipitado se recogió por filtración y se desechó. Se agregó más KOH (4.4 g, 78 mmol) al filtrado y el precipitado se recogió por filtración. La solución se concentró parcialmente al vacío. La solución se diluyó con EtOH (aprox. 500 mL) y se volvió a concentar parcialmente (3 veces). El precipitado se recogió por filtración. Los 2 últimos sólidos recogidos se secaron al vacío y se combinaron para dar 3,3-difluorociclobutano-1-sulfonato de potasio (3.5 g, 42.6%). Se agregó más KOH (4.39 g, 78 mmol) y la solución se concentró parcialmente al vacío. La solución se diluyó con EtOH (aprox. 500 mL) y se volvió a concentrar (3 veces). Los sólidos resultantes se recogieron por filtración para dar 3,3-difluorociclobutano-1-sulfonato de potasio (1.6 g, 19%): 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 3.01 (ddd, J = 13.5, 6.3, 2.5 Hz, 1H), 2.72 -2.59 (m, 4H).
Paso D: cloruro de 3,3-difluorociclobutano-1-sulfonilo
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A una suspensión de 3,3-difluorociclobutano-1-sulfonato de potasio (0.250 g, 1.189 mmol) en cloruro de tionilo (2.60 mL, 35.7 mmol) se le agregó DMF (3 gotas). La reacción se calentó hasta aproximadamente 60 °C durante alrededor de 21 h. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se usó en la reacción siguiente sin procesamiento ni purificación adicional, para dar cloruro de 3,3-difluorociclobutano-1-sulfonilo crudo (0.227 g, 100%) como producto. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4.33 -4.17 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 11.1, 7.6 Hz, 2H), 3.21 -3.05 (m, 2H).
Preparación Nº 35: (1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e] [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentilcarbamato de isopropilo
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Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
4-cloro-N-((1R,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)anilina (preparada utilizando PP con el Ejemplo Nº 2, paso F, ácido 4-clorofenilborónico y DIEA)
imagen121 D.1.6* 2.07 (a) 353
3,4-dicloro-N-((1R,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)anilina (preparada utilizando PP con el Ejemplo Nº 2, paso F, ácido 3,4-diclorofenilborónico y DIEA)
imagen122 D.1.7* 2.24 (a) 387
4-metoxi-N-((1R,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)anilina (preparada utilizando PP con el Ejemplo Nº 2, paso F, ácido 4-metoxifenilborónico y DIEA)
imagen123 D.1.8* 1.74 (a) 349
4-metoxi-N-(4-metoxifenil)-N-((1R,3R)-3-(6-tosil6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)anilina (preparada utilizando PP con el Ejemplo Nº 2, paso F, ácido 4metoxifenilborónico y DIEA)
imagen124 D.1.9* 2.30 (a) 455
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)azetidina-1-sulfonamida (Preparación Nº DD.1)
imagen125 D.1.10* 1.81 (a) 390
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-3,3difluoroazetidina-1-sulfonamida (preparada utilizando DD con el Ejemplo Nº 8, paso M, cloruro de 3,3-difluoroazetidina-1-sulfonilo [preparado a partir de CC con 3,3-clorhidrato de difluoroazetidina [Matrix] y DIEA] y TEA)
imagen126 D.1.11* 1.97 (a) 426
Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
(S)-N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-2(trifluorometil)pirrolidina-1-sulfonamida (preparada utilizando DD con el Ejemplo Nº 8, paso M, cloruro de (S)-2-(trifluorometil)pirrolidina-1sulfonilo [preparado partir de CC con (S)-(-)-2(trifluorometilo)pirrolidina y DIEA] y TEA)
imagen127 D.1.12* 2.13 (a) 472
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-3,3difluoropirrolidina-1-sulfonamida (preparada utilizando DD con el Ejemplo Nº 8, paso M, cloruro de 3,3-difluoropirrolidina-1-sulfonilo [preparado partir de CC con clorhidrato de 3,3difluoropirrolidina y DIEA] y TEA)
imagen128 D.1.13* 1.98 (a) 440
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-4,4difluoropiperidina-1-sulfonamida (preparada utilizando DD con el Ejemplo Nº 8, paso M, cloruro de 4,4-difluoropiperidina-1-sulfonilo [preparado partir de CC con clorhidrato de 4,4difluoropiperidina y DIEA] y TEA)
imagen129 D.1.14* 2.01 (a) 454
N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)anilina (preparada utilizando PP de la Preparación Nº 19.2, ácido fenilborónico y DIEA)
imagen130 D.1.15* 2.01 (a) 333
4-metil-N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)anilina (preparada utilizando PP de la Preparación Nº 19.2, ácido p-tolilborónico y DIEA)
imagen131 D.1.16* 2.08 (a) 347
Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
4-cloro-N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)anilina (preparada utilizando PP de la Preparación Nº 19.2, ácido 4-clorofenilborónico y DIEA)
imagen132 D.1.17* 2.25 (a) 367
4-fluoro-N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)anilina (preparada utilizando PP de la Preparación Nº 19.2, ácido 4-flurofenilborónico y DIEA)
imagen133 D.1.18* 2.05 (a) 351
1-(3,3-difluorociclobutil)-6-tosil-6H-imidazo[1,5a]pirrolo[2,3-e]pirazina (preparada utilizando H del Ejemplo Nº 5, paso C, y ácido 3,3difluorociclobutanocarboxílico [Waterstone], HATU y DIEA; Q con reactivo de Lawesson y trifluoroacetato de mercurio (II))
imagen134 D.1.19 1.63 (b) 249
4-((cis-3-(6-tosil-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3e]pirazin-1-il)ciclobutoxi)metil)benzonitrilo (preparado utilizando H del Ejemplo Nº 5, paso C, y la Preparación Nº 1 con HATU y DIEA; Q con el reactivo de Lawesson y trifluoroacetato de mercurio (II))
imagen135 D.1.20 1.81(b) 344
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-Nmetilciclopropanosulfonamida (preparada utilizando A del Ejemplo Nº 1, paso D, y la Preparación Nº Z.1 con HATU y TEA, B con TEA, S con yodometano y NaH)
imagen136 D.1.21* 1.75 (a) 389
N-(ciclopropilmetil)-N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando A del Ejemplo Nº 1, paso D, y la Preparación Nº Z.1 con HATU y TEA, B con TEA, S con (bromometil)-ciclopropano y NaH)
imagen137 D.1.22* 1.98 (a) 429
Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
1-metil-N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-1H-pirazol-4-sulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº 19.2, cloruro de 1-metil-1H-pirazol-4-sulfonilo [Oakwood] y DIEA)
imagen138 D.1.23* 1.60 (a) 401
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-3,3,3trifluoropropano-1-sulfonamida (preparada utilizando K del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonilo [Matrix] y DIEA)
imagen139 D.1.24* 2.05 (a) 431
N-((3S,5R)-5-etil-1-(3-tosil-3H-imidazo[1,2a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)pirrolidin-3il)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando S del Ejemplo Nº 3, paso E, y bromoacetato de tert-butilo, E con HCl, H con la Preparación Nº E.1, OO)
imagen140 D.1.25* 1.60 (a) 375
N-((1R,3S,4R)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopentanosulfonamida y N((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopentanosulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº Y.1 y cloruro de ciclopentano sulfonilo, Z con NaOH, A con el Ejemplo Nº 1, paso D, HATU, y TEA, B con TEA)
imagen141 D.1.26 1.77 (a) 403
(1S,3R)-1-[3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)-isotiazolidin-2-il1,1-dióxido]ciclopentano (Preparación Nº 2)
imagen142 D.1.27* 1.47 (a) 347
1-((1R,3S)-3-(1H-pirrol-1-il)ciclopentil)-6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (Preparación Nº 3)
imagen143 D.1.28* 1.82 (a) 293
Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
N-(4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)azetidina-1sulfonamida (preparada utilizando DD con el Ejemplo Nº 9, paso F, y la Preparación Nº CC.1)
imagen144 D.1.29 1.44 (a) 402
3,3-difluoro-N-(4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)azetidina-1-sulfonamida (Preparación Nº 5)
imagen145 D.1.30 1.61 (a) 438
acetato de 2-(N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamido)etilo (preparado utilizando A de la Preparación Nº Z.1, Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con TEA, S con acetato de 2-bromoetilo)
imagen146 D.1.31* 1.54 (a) 419
1-((1S,2R,4S)-2-etil-4-(4metoxibenciloxi)ciclopentil)-6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina y 1-((1R,2S,4R)-2etil-4-(4-metoxibenciloxi)ciclopentil)-6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando Z de la Preparación Nº EE.1, A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con DIEA)
imagen147 D.1.32 2.02 (b) 392
1-metil-N-(4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)ciclopropano-1sulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº C.1 y la Preparación Nº 6)
imagen148 D.1.33 1.48 (a) 401
Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
4-metil-N-((1R,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)anilina (preparada utilizando PP del Ejemplo Nº 2, paso F, y ácido p-tolilborónico)
imagen149 D.1.34* 1.89 (b) 333
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-1metilciclopropano-1-sulfonamida (preparada utilizando K del Ejemplo Nº 8, paso M, y la Preparación Nº 6)
imagen150 D.1.35* 1.66 (a) 389
1-((1S,27R,4S)-4-(benciloxi)-2-etilciclopentil)-6tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina y 1-((1R,2S,4R)-4-(benciloxi)-2-etilciclopentil)-6tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando EE a partir de 2,2,2tricloroacetimidato de bencilo y la Preparación Nº FF.1)
imagen151 D.1.36 2.15(b) 362
N-(4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)pirrolidina-1carboxamida (preparada utilizando I a partir de clorhidrato de 4-aminobiciclo[2.2.2]octano-1carboxilato de metilo [Prime Organics], cloruro de pirrolidina-1-carbonilo y TEA, Z con NaOH, A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con TEA))
imagen152 D.1.37 1.65 (a) 380
1-((1R,2R,4S)-2-etil-(4metoxibenciloxi)ciclopentil)-6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina y 1-((1S,2S,4R)-2etil-4-(4-metoxibenciloxi)ciclopentil)-6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando Z de la Preparación Nº EE.1, A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU, y TEA, B con DIEA)
imagen153 D.1.38 2.14 (b) 392
Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
N-(4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)biciclo[2.2.2]octan-1il)ciclobutanosulfonamida (preparada utilizando K a partir de bromhidrato de 4aminobiciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo [Prime Organics], cloruro de ciclobutanosulfonilo [Hande] y TEA, Z con NaOH, A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con TEA))
imagen154 D.1.39 1.71 (a) 401
N-(4-(3-alil-6-tosil-6H-imidazo[1,5,-a]pirrolo[2,3,e]pirazin-1-il)biciclo[2.2.2]octan-1il)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando E con ácido 4-(tert-butoxicarbonilamino)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico [Prime Organics], K con cloruro de ciclopropilsulfonilo, H de la Preparación Nº 12, HATU y DIEA, Q con reactivo de Lawesson y trifluoroacetato de mercurio (II))
imagen155 D.1.40 1.89 (a) 426
N-(4-(3-(2,3-dihidroxipropil)-6-tosil-6Himidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)biciclo [2.2.2]octan-1-il)ciclopropanosulfonamida (Preparación Nº 17)
imagen156 D.1.41 1.37 (a) 460
1-(6-tosil-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1il)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butilo (Preparación Nº 16)
imagen157 D.1.42 1.78 (a) 343
3-bromo-1-ciclohexil-6-tosil-6H-imidazo[1,5a]pirrolo[2,3-e]pirazina (Preparación Nº MM.1)
imagen158 D.1.43 2.38 (a) 319,321 (1:1)
N-((1S,3S,4R)-3-(3-cloro-6-tosil-6H-imidazo[1,5a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)-4-etilciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando H del Ejemplo Nº 5, paso C, y la Preparación Nº Z.1, HATU y DIEA, Q con el reactivo de Lawesson y trifluoroacetato de mercurio (II), MM con NCS)
imagen159 D.1.44* 2.01 (a) 408
N-((1S,3S,4R)-3-(3-bromo-6-tosil-6H-imidazo[1,5a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)-4-etilciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando H del Ejemplo Nº 5, paso C, y la Preparación Nº Z.1, HATU y DIEA, Q con el reactivo de Lawesson y trifluoroacetato de mercurio (II), MM con NBS)
imagen160 D.1.45* 2.05 (a) 452,454 (1:1)
Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
N-((3S,5R)-5-etil-1-(6-tosil-6H-imidazo[1,5a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)pirrolidin-3il)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando E de la Preparación Nº 15, J del Ejemplo Nº 5, paso C, con CDI, OO)
imagen161 D.1.46* 1.63 (a) 375
N-((3S,5R)-5-metil-1-(6-tosil-6H-imidazo[1,5a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)pirrolidin-3il)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando E de la Preparación Nº 14, J del Ejemplo Nº 5, paso C, con CDI, OO)
imagen162 D.1.47* 1.31 (a) 359
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(7-metil-6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando A con la Preparación Nº 18 y la Preparación Nº Z.1, B con cloruro de tionilo y TEA)
imagen163 D.1.48* 1.74 (a) 389
4-((4-(6-tosil-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3e]pirazin-1-il)cubanil)metoxi)benzonitrilo (preparado utilizando H a partir de clorhidrato de (5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metanamina (Ejemplo Nº 5, paso C) y ácido 4metoxicarbonilcubanocarboxílico [Boron Molecular] con EDC•HCl y DIEA; P con DIBAL-H; II con 4-hidroxibenzonitrilo, trifenilfosfina y DIAD; Q con reactivo de Lawesson y trifluoroacetato de mercurio (II))
imagen164 D.1.49 2.05 (b) 392
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-4metilpiperazina-1-sulfonamida (preparada utilizando ZZ de la Preparación Nº BB.1, AAA con 1-metilpiperazina)
imagen165 D.1.50* 1.32 (a) 433
1-ciclohexil-2-metil-6-tosil-1,6-dihidroimidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]piridina (preparada utilizando K.1 del Ejemplo Nº 21, paso E, con cloruro de 4metilbenceno-1-sulfonilo, L con ciclohexilamina, BBB, G con anhídrido acético y OO)
imagen166 D.1.51 1.86 (a) 255
1-ciclohexil-6-tosil-2-(trifluorometil)-1,6dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina (preparada utilizando K.1 del Ejemplo Nº 21, paso E, con cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo, L con ciclohexilamina, BBB, G con anhídrido trifluoroacético, DDD con 2,4,6-tripropil[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano 2,4,6-trióxido)
imagen167 D.1.52 2.37 (a) 309
Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(2-metil-6-tosilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada partir de la Preparación Nº 27 y la Preparación Nº OOO.1 utilizando L y DIEA, K.1 con TsCl y NaH, BBB, H con anhídrido acético y DDD con POCl3)
imagen168 D.1.53* 1.59(a) 374
1-((1S,2R,4S)-4-(ciclopropilmetoxi)-2metilciclopentil)-6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando P del Ejemplo Nº 24, paso H, y NaBH4, W, FFF con 2-ciclopropilacetaldehído, Z con NaOH, A con el Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con SOCl2 y DIEA)
imagen169 D.1.54 1.73 (a) 312
1-metil-N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6Himidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropano-1-sulfonamida (preparada partir de clorhidrato de 5-tosil-5Hpirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metanamina (WO2009152133) y ácido (1S,2R,4S)-4acetamido-2-metilciclopentanocarboxílico [preparado a partir de 4-amino-2metilciclopentanocarboxilato de etilo (WO2009152133) utilizando G, AA [Tabla 2, Método 3, Rt = 6.1 min, o = ND], y Z utilizando H, OO, BB, y K con cloruro de 3-clorofenilsulfonilo)
imagen170 D.1.55* 2.17 (a) 430
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-2hidroxietilamino-1-sulfonamida (Preparación Nº ZZ.1)
imagen171 D.1.56* 1.33 (a) 394
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-2metoxietanosulfonamida (preparada utilizando K del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de 2metoxietano-1-sulfonilo [Focus Synthesis] con TEA)
imagen172 D.1.57* 1.53 (b) 393
N-((1S,3R,4S-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-2(1H-1,2,3-triazol-1-il)etanosulfonamida (preparada utilizando K.1 del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de 2-cloroetanosulfonilo con TEA, YY con 1H1,2,3-triazol y DIEA)
imagen173 D.1.58* 1.45 (b) 430
Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
N-((1S,3R,4S-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-2(2H-1,2,3-triazol-2-il)etanosulfonamida (preparada utilizando K.1 del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de 2-cloroetanosulfonilo con TEA, YY con 1H1,2,3-triazol y DIEA)
imagen174 D.1.59* 1.58 (b) 430
2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-((1S,3R,4S)-3-etil4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)etanosulfonamida (preparada utilizando K.1 del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de 2-cloroetanosulfonilo con TEA, YY con clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina y DIEA)
imagen175 D.1.60* 1.76 (b) 482
N-((1S,3S,4S)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-2morfolinoetanosulfonamida (preparada utilizando K.1 del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de 2cloroetanosulfonilo con TEA, YY con morfolina)
imagen176 D.1.61* 1.35 (b) 448
(1S,3R,4S)-N-(2-(3,3-difluoropirrolidin-1ilsulfonil)etil)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentanamina (preparada utilizando YY de la Preparación Nº 26 y el Ejemplo Nº 8, paso M, con DIEA)
imagen177 D.1.62* 1.53 (b) 468
(cis)-6-tosil-1-(5-(3,3,3-difluoropropilsulfonil)-2,5diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-il)-6H-imidazo[1,5a]pirrolo[2,3-e]pirazina (preparada utilizando K a partir de (cis)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2carboxilato de tert-butilo (US2003/225268) y cloruro de 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonilo (Matrix), E con HCl, J con CDI y clorhidrato de (5tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metanamina (Ejemplo Nº 5, paso C) con DIEA, OO).
imagen178 D.1.63 1.85 415
(cis)-6-tosil-1-(5-(3,3,3trifluoropropilsulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1H)-il)-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (preparada utilizando K a partir de (cis)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de tert-butilo y cloruro de 3,3,3-trifluoropropano-1sulfonilo (Matrix), E con HCl, J con CDI y clorhidrato de (5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2il)metanamina (Ejemplo Nº 5, paso C) con DIEA, OO).
imagen179 D.1.64 1.80 429
Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
1-(6-fluoro-4-(3,3,3-trifluoropropilsulfonil)-1,4diazepan-1-il)-6-tosil-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3e]pirazina (preparada utilizando K a partir de 6fluoro-1,4-diazepan-1-carboxilato de tert-butilo (WO2007/126935) y cloruro de 3,3,3trifluoropropano-1-sulfonilo (Matrix), E con HCl, J con CDI y clorhidrato de (5-tosil-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-2-il)metanamina (Ejemplo Nº 5, paso C) con DIEA, OO).
imagen180 D.1.65 1.86 435
trans-N-(4-metil-1-(3,3,3trifluoropropilsulfonil)piperidin-3-il)-6-tosil-6Himidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-amina (preparada utilizando K a partir de trans-4metilpiperidin-3-ilcarbamato de tert-butilo (WO2009/140320) y cloruro de 3,3,3trifluoropropano-1-sulfonilo (Matrix), E con HCl, J con CDI y clorhidrato de (5-tosil-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-2-il)metanamina (Ejemplo Nº 5, paso C) con DIEA, OO).
imagen181 D.1.66 1.89 431
imagen182
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-2metilpropano-2-sulfonamida (Preparación Nº 28)
imagen183 D.1.67* 1.76 391
6-tosil-1-(2-(3,3,3-trifluoropropilsulfonil)-2,5diazaspiro[3.5]nonan-5-il)-6H-imidazo[1,5a]pirrolo[2,3-e]pirazina (preparada utilizando K a partir de 5-bencil-2,5-diazaspiro[3.5]nonano (WO2008/60767) y cloruro de 3,3,3trifluoropropano-1-sulfonilo (Matrix), Y con Pd(OH)2, J con CDI y clorhidrato de (5-tosil-5Hpirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metanamina (Ejemplo Nº 5, paso C) con DIEA, OO).
imagen184 D.1.68 2.07 443
Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
6-tosil-1-((trans)-4-(3,3,3trifluoropropilsulfonil)octahidro-1H-pirrolo[3,2b]piridin-1-il)-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3e]pirazina (preparada utilizando K a partir de (trans)-octahidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1carboxilato de tert-butilo (WO2009/140320) y cloruro de 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonilo (Matrix), E con HCl, J con CDI y clorhidrato de (5tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metanamina (Ejemplo Nº 5, paso C) con DIEA, OO).
imagen185 D.1.69 1.94 443
imagen186
1-(7-metil-4-(3,3,3-trifluoropropilsulfonil)-1,4diazepan-1-il)-6-tosil-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3e]pirazina (preparada utilizando K a partir de 7metil-1,4-diazepan-1-carboxilato de bencilo, Ácido clorhídrico (Wlodarczyk, N.; Gilleron, P.; Millet, R.; Houssin, R.; Henichart, J.-P. Tet. Let., 2007, vol. 48, Nº 14 p. 2583 -2586) y cloruro de 3,3,3trifluoropropano-1-sulfonilo (Matrix), Y con Pd(OH)2, J con CDI y clorhidrato de (5-tosil-5Hpirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metanamina (Ejemplo Nº 5, paso C) con DIEA, OO).
imagen187 D.1.70 1.97 431
6-tosil-1-(5-(3,3,3-trifluoropropilsulfonil)-2,5diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-6H-imidazo[1,5a]pirrolo[2,3-e]pirazina (preparada utilizando K a partir de 2,5-diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de tert-butilo (WO2008/60767) y cloruro de 3,3,3trifluoropropano-1-sulfonilo (Matrix), E con HCl, J con CDI y clorhidrato de (5-tosil-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-2-il)metanamina (Ejemplo Nº 5, paso C) con DIEA, OO).
imagen188 D.1.71 2.03 443
3,3,3-trifluoro-N-(1-(6-tosil-6H-imidazo[1,5a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)piperidin-3-il)propano-1sulfonamida (preparada utilizando K 3aminopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo (3B-Scientific Corp.) y cloruro de 3,3,3trifluoropropano-1-sulfonilo (Matrix), E con HCl, J con CDI y clorhidrato de (5-tosil-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-2-il)metanamina (Ejemplo Nº 5, paso C) con DIEA, OO).
imagen189 D.1.72 1.76 417
Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
6-tosil-1-(2-(3,3,3-trifluoropropilsulfonil)-2,6diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)-6H-imidazo[1,5a]pirrolo[2,3-e]pirazina (preparada utilizando K a partir de 2,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-6carboxilato de bencilo (Pharmabridge) y cloruro de 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonilo (Matrix), Y con Pd(OH)2, J con CDI y clorhidrato de (5-tosil5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metanamina (Ejemplo Nº 5, paso C) con DIEA, OO).
imagen190 D.1.73 1.91 429
N-((3R,5R)-1-etil-5-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)pirrolidin-3il)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando K con (2R,4R)-4-aminopirrolidina-1,2dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo, Ácido clorhídrico (Acesys Pharmatech Corp) y cloruro de ciclopropilsulfonilo y TEA, Z con NaOH, A con el Ejemplo Nº 8, paso M, B, E con HCl, X con acetaldehído.
imagen191 D.1.74* 1.32 376
(cis)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo (preparado utilizando SSS a partir de N-bencil-1-metoxi-N((trimetilsilil)metil)metanamina y (Z)-pent-2-enoato de etilo (Lee, R. D.; Kassahun, K.; Abbott, F. S. J. of Pharm. Sci., 1989 , vol. 78, Nº 8 p. 667 -671), TT, Y, M, A, B, E y K con cloruro de ciclopropilmetanosulfonilo y TEA
imagen192 D.1.75 1.66 375
N-(4-(3-tosil-3H-dipirrolo[1,2-a:2',3'-e]pirazin-8il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando III a partir de 5-tosil-5Hpirrolo[2,3-b]pirazina-2-carbaldehído (Preparación Nº 12: paso B) y 2-(4(ciclopropanosulfonamido)biciclo[2.2.2]octan-1-il)2-oxoetilfosfonato de dietilo (Preparación Nº 24), W, T con reactivo de Lawesson).
imagen193 D.1.76 1.97 385
Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
1-metil-N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6Himidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropano-1-sulfonamida (preparada partir de clorhidrato de 5-tosil-5Hpirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metanamina (WO2009152133) y ácido (1S,2R,4S)-4acetamido-2-metilciclopentanocarboxílico [preparado partir de 4-amino-2metilciclopentanocarboxilato de etilo (WO2009152133) utilizando G, AA [Tabla 2, Método 3, Rt = 6.1 min, o = ND], y Z, utilizando H, OO, BB, y K a partir de la Preparación Nº 6 y TEA)
imagen194 D.1.77* 1.87 (a) 374
3,3-difluoro-N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6Himidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e] pirazin-1il)ciclopentil)azetidina-1-sulfonamida (preparada partir de clorhidrato de 5-tosil-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-2-il)metanamina (WO2009152133) y ácido (1S,2R,4S)-4-acetamido-2metilciclopentanocarboxílico [preparado partir de 4-amino-2-metil-ciclopentanocarboxilato de etilo (WO2009152133) utilizando G, AA [Tabla 2, Método 3, Rt = 6.1 min, o = ND], y Z utilizando H, OO, BB, ZZ y AAA con clorhidrato de 3,3difluoroazetidina y TEA)
imagen195 D.1.78* 1.99 (a) 411
3,3,3-trifluoro-N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6Himidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1il)ciclopentil)propano-1-sulfonamida (preparada partir de clorhidrato de 5-tosil-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-2-il)metanamina (WO2009152133) y ácido (1S,2R,4S)-4-acetamido-2metilciclopentanocarboxílico [preparado partir de 4-amino-2-metilciclopentanocarboxilato de etilo (WO2009152133) utilizando G, AA [Tabla 2, Método 3, Rt = 6.1 min, o = ND], y Z, utilizando H, OO, BB, y K a partir de cloruro de 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonilo [Matrix] y TEA)
imagen196 D.1.79* 2.00 (a) 416
3,3-difluoro-N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6Himidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e] pirazin-1il)ciclopentil)pirrolidina-1-sulfonamida (preparada partir de clorhidrato de 5-tosil-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-2-il)metanamina (WO2009152133) y ácido (1S,2R,4S)-4-acetamido-2metilciclopentanocarboxílico [preparado partir de 4-amino-2-metil-ciclopentanocarboxilato de etilo (WO2009152133) utilizando G, AA [Tabla 2, Método 3, Rt = 6.1 min, o = ND], y Z utilizando H, OO, BB, ZZ y AAA con clorhidrato de 3,3difluoropirrolidina y TEA)
imagen197 D.1.80* 2.01 (a) 425
(R)-N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6Himidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)ciclopentil)2-(trifluorometil)pirrolidina-1-sulfonamida (Preparación Nº AAA.1)
imagen198 D.1.81* 2.16 (a) 457
Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
1-etil-N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e] [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropano-1-sulfonamida (preparada partir del Ejemplo Nº 8, paso M, y la Preparación Nº EEE.1 utilizando K y TEA)
imagen199 D.1.82* 1.90 (a) 403
1-etil-N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6Himidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropano-1-sulfonamida (preparada partir de clorhidrato de 5-tosil-5Hpirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metanamina (WO2009152133) y ácido (1S,2R,4S)-4acetamido-2-metilciclopentanocarboxílico [preparado partir de 4-amino-2metilciclopentanocarboxilato de etilo (WO2009152133) utilizando G, AA [Tabla 2, Método 3, Rt = 6.1 min, o = ND], y Z, utilizando H, OO, BB, y K utilizando la Preparación Nº EEE. 1 y TEA)
imagen200 D.1.83* 1.96 (a) 388
1-butil-N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e] [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropano-1-sulfonamida (preparada partir del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de 1-butilciclopropano-1-sulfonilo [preparado partir de la Preparación Nº 6, paso A, y 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano, KHMDS utilizando KKK, JJJ, y EEE con TEA] utilizando K y TEA)
imagen201 D.1.84* 2.13 (a) 431
N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (Preparación Nº DDD.1)
imagen202 D.1.85* 1.65 (a) 360
N-((1S,3S,4R)-3-(2-ciclopropil-6-tosilimidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)-4metilciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada partir de la Preparación Nº 27 y la Preparación Nº OOO.1 utilizando L y DIEA, K.1 con TsCl y NaH, BBB, H con ácido ciclopropanocarboxílico, HATU, y TEA, y DDD con POCl3)
imagen203 D.1.86* 1.74 (a) 400
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosilpirrolo[2,3-b][1,2,3]triazolo[4,5-d]piridin-1(6H)il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (Preparación Nº SSSS.1)
imagen204 D.1.87* 1.82 (a) 375
Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)pentano-2-sulfonamida (preparada utilizando K del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de pentano-2-sulfonilo)
imagen205 D.1.88 1.88 (b) 405
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-3fenilpropano-1-sulfonamida (preparada utilizando K del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de 3fenilpropano-1-sulfonilo)
imagen206 D.1.89* 1.98 (b) 453
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-4,4,4trifluorobutano-1-sulfonamida (preparada utilizando K del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de 4,4,4-trifluorobutano-1-sulfonilo)
imagen207 D.1.90* 1.85 (b) 445
2-etil-N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e] [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropano-1-sulfonamida (preparada utilizando K del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de 2-etilciclopropano-1-sulfonilo)
imagen208 D.1.91 1.81(b) 403
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-2metilpropano-1-sulfonamida (preparada utilizando K del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de 2metilpropano-1-sulfonilo)
imagen209 D.1.92* 1.77 (b) 391
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-2feniletanosulfonamida (preparada utilizando K del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de 2feniletanosulfonilo)
imagen210 D.1.93* 1.92 (b) 439
1-ciclohexil-N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentilmetanosulfonamida (preparada utilizando K del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de ciclohexilmetanosulfonilo)
imagen211 D.1.94* 2.04 (b) 431
Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)butano-1-sulfonamida (preparada utilizando K del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de butano-1-sulfonilo)
imagen212 D.1.95* 1.78 (b) 391
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)propano-2-sulfonamida (preparada utilizando K del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de propano-2-sulfonilo)
imagen213 D.1.96* 1.61 (b) 377
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-1fenilmetanosulfonamida (preparada utilizando K del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de fenilmetanosulfonilo)
imagen214 D.1.97* 1.82 (b) 425
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)propano-1-sulfonamida (preparada utilizando K del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de propano-1-sulfonilo)
imagen215 D.1.98* 1.64 (b) 377
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-3metilbutano-1-sulfonamida (preparada utilizando K del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de 3metilbutano-1-sulfonilo)
imagen216 D.1.99* 1.90 (b) 405
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-1,1difluorometanosulfonamida (preparada utilizando K del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de 2difluorometanosulfonilo)
imagen217 D.1.100* 1.75 (b) 385
Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
4-ciano-N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e] [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)butano-1-sulfonamida (preparada utilizando K del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de 4-cianobutano-1-sulfonilo)
imagen218 D.1.101* 1.56 (b) 416
2-etoxi-N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H)pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)etanosulfonamida (preparada utilizando K del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de 2-etoxietanosulfonilo)
imagen219 D.1.102* 1.62 (b) 407
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-1(tetrahidrofuran-2-il)metanosulfonamida (preparada utilizando K del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de (tetrahidrofuran-2-il)metanosulfonilo)
imagen220 D.1.103 1.58 (b) 419
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)tetrahidro-2H-piran-4-sulfonamida (preparada utilizando K del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de tetrahidro-2H-piran-4-sulfonilo)
imagen221 D.1.104* 1.50 (b) 419
3-ciano-N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e] [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)propano-1-sulfonamida (preparada utilizando K del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de 3-cianopropano-1-sulfonilo)
imagen222 D.1.105* 1.51 (b) 402
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-1-(5metilisoxazol-3-il)metanosulfonamida (preparada utilizando K del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de (5-metilisoxazol-3-il)metanosulfonilo)
imagen223 D.1.106* 1.66 (b) 430
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-1(tetrahidro-2H-piran-2-il)metanosulfonamida (preparada utilizando K del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de (tetrahidro-2H-piran-2il)metanosulfonilo)
imagen224 D.1.107 1.73 (b) 433
Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-2(piridin-2-il)etanosulfonamida (preparada utilizando K del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de 2-(piridin-2-il)etanosulfonilo)
imagen225 D.1.108* 1.58 (b) 440
1-(2,2-diclorociclopropil)-N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentilmetanosulfonamida (preparada utilizando K del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de -(2,2-dicloro ciclopropil)metanosulfonilo)
imagen226 D.1.109 1.91 (b) 457
N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-3fenilpropano-1-sulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº 19.2 y cloruro de 3fenilpropano-1-sulfonilo)
imagen227 D.1.110* 1.90 (b) 439
4,4,4-trifluoro-N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e] [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)butano-1-sulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº 19.2 y cloruro de 4,4,4-trifluorobutano-1-sulfonilo)
imagen228 D.1.111* 1.76 (b) 431
2-etil-N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e] [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropano-1-sulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº 19.2 y cloruro de 2-etilciclopropano-1-sulfonilo)
imagen229 D.1.112 1.70 (b) 389
2-metil-N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e] [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)propano-1-sulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº 19.2 y cloruro de 2-metilpropano-1-sulfonilo)
imagen230 D.1.113* 1.67 (b) 377
N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-2feniletanosulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº 19.2 y cloruro de 2feniletanosulfonilo)
imagen231 D.1.114* 1.83 (b) 425
Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)butano-2-sulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº 19.2 y 2(metilsulfonil)butano)
imagen232 D.1.115 1.63 (b) 377
1-ciclohexil-N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentilmetanosulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº 19.2 y cloruro de ciclohexilmetanosulfonilo)
imagen233 D.1.116* 1.94 (b) 417
N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)butano-1-sulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº 19.2 y cloruro de butano-1-sulfonilo)
imagen234 D.1.117* 1.67 (b) 377
2-metoxi-N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)etanosulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº 19.2 y cloruro de 2-metoxietanosulfonilo)
imagen235 D.1.118* 1.38 (b) 379
N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)propano-2-sulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº 19.2 y cloruro de propano-2-sulfonilo)
imagen236 D.1.119* 1.50 (b) 363
N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-1fenilmetanosulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº 19.2 y cloruro de fenilmetanosulfonilo)
imagen237 D.1.120* 1.72 (b) 411
N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)propano-1-sulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº 19.2 y cloruro de propano-1-sulfonilo)
imagen238 D.1.121* 1.53 (b) 363
N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-3metilbutano-1-sulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº 19.2 y cloruro de 3metilbutano-1-sulfonilo)
imagen239 D.1.122* 1.80 (b) 391
Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-1,1difluorometanosulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº 19.2 y cloruro de difluorometanosulfonilo)
imagen240 D.1.123* 1.64 (b) 371
4-ciano-N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)butano-1-sulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº 19.2 y cloruro de 4-cianobutano-1-sulfonilo)
imagen241 D.1.124* 1.45 (b) 402
2-etoxi-N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)etanosulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº 19.2 y cloruro de 2-etoxietanosulfonilo)
imagen242 D.1.125* 1.50 (b) 393
N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-1(tetrahidrofuran-2-il)metanosulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº 19.2 y cloruro de (tetrahidrofuran-2-il)metanosulfonilo)
imagen243 D.1.126 1.46 (b) 405
N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)tetrahidro-2H-piran-4-sulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº 19.2 y cloruro de tetrahidro-2H-piran-4-sulfonilo)
imagen244 D.1.127* 1.39 (b) 405
3-fluoro-N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e] [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)propano-1-sulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº 19.2 y cloruro de 3-fluoropropano-1-sulfonilo)
imagen245 D.1.128* 1.48 (b) 381
3-ciano-N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e] [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)propano-1-sulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº 19.2 y cloruro de 3-cianopropano-1-sulfonilo)
imagen246 D.1.129* 1.39 (b) 388
N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-1-(5metilisoxazol-3-il)metanosulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº 19.2 y cloruro de (5-metilisoxazol-3-il)metanosulfonilo)
imagen247 D.1.130* 1.55 (b) 416
Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-1(tetrahidro-2H-piran-2-il)metanosulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº 19.2 y cloruro de (tetrahidro-2H-piran-2il)metanosulfonilo)
imagen248 D.1.131 1.63 (b) 419
N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-2(piridin-2-il)etanosulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº 19.2 y cloruro de 2-(piridin-2-il)etanosulfonilo)
imagen249 D.1.132* 1.47 (b) 426
1-(benzo[d]isoxazol-3-il)-N-((1S,3R,4S)-3-metil-4(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentil)metanosulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº 19.2 y cloruro de benzo[d]isoxazol-3-ilmetanosulfonilo)
imagen250 D.1.133* 1.77 (b) 452
1-(2,2-dicloropropil)-N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6tosil-6H-pirrolo[2,3-e] [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentil)metanosulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº 19.2 y cloruro de (2,2-diclorociclopropil)metanosulfonilo)
imagen251 D.1.134 1.81(b) 443
3-(N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)sulfamoil)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (preparado utilizando K de la Preparación Nº 19.2 y 3-(clorosulfonil)azetidina-1carboxilato de tert-butilo)
imagen252 D.1.135* 1.78 (b) 476
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-N(4,4,4-trifluorobutil)oxetan-3-amina (preparada utilizando X del Ejemplo Nº 8, paso M, con oxetan-3-ona [PharmaBlock R&D], X con 4,4,4trifluorobutanal [Matrix])
imagen253 D.1.136* 1.75 (a) 437
N-((1S,3S,4R)-3-(2-amino-6-tosilimidazo[4,5d]pirrolo[2,3-b]pirimidin-1(6H)-il)-4etilciclopentil)ciclopropanosulfonamida (Preparación Nº RRRR.1)
imagen254 D.1.137* 1.30 (a) 389
Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-N(3,3,3-trifluoropropil)oxetan-3-amina (preparada utilizando X del Ejemplo Nº 8, paso M, con oxetan-3-ona [PharmaBlock], y X con 3,3,3trifluoropropanal [Apollo Sci])
imagen255 D.1.138* 1.91 (b) 423
(3R,4S)-N-ciclopropil-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentano-1sulfonamida (preparada utilizando EEE de la Preparación Nº QQQQ.1; K con ciclopropilamina)
imagen256 D.1.139 1.53 (b) 375
N-((3R, 5R)-1-(2,2-difluoroetil)-5-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)pirrolidin-3-il)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando K a partir de (2R,4R)-1-tertbutil-4-aminopirrolidina-1,2-dicarboxilato ácido clorhídrico (Acesys Pharmatech Corp) y cloruro de ciclopropilsulfonilo, TEA, Z con NaOH, A CON el Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con SOCl2 y TEA, E con HCl, S con 1,1-difluoro-2yodoetano)
imagen257 D.1.140* 1.46 (a) 412
N-((3R,5R)-1-etil-5-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)pirrolidin-3-il)-Nmetilciclopropanosulfonamida (preparada utilizando K con (2R,4R)-1-tert-butil-4aminopirrolidina-1,2-dicarboxilato Ácido clorhídrico (Acesys Pharmatech Corp) y cloruro de ciclopropilsulfonilo y TEA, Z con NaOH, A con el Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B, E con HCl, X con acetaldehído, S con yodometano.
imagen258 D.1.141* 1.44 (a) 390
1-((cis)-1-(ciclopropilsulfonil)-4-etilpirrolidin-3-il)-6tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando K con el Ejemplo Nº 36, paso F, cloruro de ciclopropilsulfonilo (Matrix) y TEA)
imagen259 D.1.142 1.50 (a) 361
imagen260
Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) mlz ESI+ (M+H)+
Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
1-((cis)-1-bencil-4-isopropilpirrolidin-3-il)-6-tosil6H-pirrolo[2,3-e] [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando A con (el Ejemplo Nº 1, paso D) y clorhidrato del ácido (cis)-1-bencil-4isopropil pirrolidina-3-carboxílico (preparada utilizando SSS con (Z)-4-metilpent-2-enoato de etilo y N-bencil-1-metoxi-N((trimetilsilil)metil)metanamina (Aldrich)), B con TEA)
imagen261 D.1.143 0.47 (a) 361
imagen262
N-((1S,3R,4R)-3-etil-4-(6-tosil-3-(trifluorometil)6H-imidazo[1,5-a] pirrolo[2,3-e]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando H con la Preparación Nº 32 y la Preparación Nº Z.1, OO)
imagen263 D.1.144* 2.12 (a) 442
N-((1S,3R,4R)-3-etil-4-(6-tosil-3-(trifluorometil)6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando H con la Preparación Nº 32 y la Preparación Nº Z.1, OO)
imagen264 D.1.145* 1.59(a) 418
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-3-(trifluorometil)6H-imidazo[1,5-a] pirrolo[2,3-e]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando H con la Preparación Nº 32 y la Preparación Nº Z.1, OO)
imagen265 D.1.146* 1.45 (a) 418
N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-3-(trifluorometil)6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando Y del Ejemplo Nº 24, paso J, K con cloruro de ciclopropilsulfonilo (Matrix), H de la Preparación Nº 32 y OO)
imagen266 D.1.147* 2.03 (a) 428
clorhidrato de 1-((cis)-4-etilpirrolidin-3-il)-6-tosil6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparado utilizando K del Ejemplo Nº 36, paso F, cloruro de 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonilo [Matrix] y TEA)
imagen267 D.1.148 1.86 (a) 417
imagen268
Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-3,3difluorociclobutano-1-sulfonamida (preparado utilizando K del Ejemplo Nº 8, paso M, la Preparación Nº 34 y DIEA)
imagen269 D.1.153 1.75 (a) 425
clorhidrato de 1-((cis)-4-etilpirrolidin-3-il)-6-tosil6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando K del Ejemplo Nº 36, paso F, la Preparación Nº 34 y DIEA)
imagen270 D.1.154 1.90 (a) 411
imagen271
isopropil (1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentilcarbamato sulfonamida (Preparación Nº 35)
imagen272 D.1.155* 1.74 (b) 357
3-tosil-8-(2-tosil-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-3Himidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (Preparación Nº KKKK.1)
imagen273 D.1.156 1.99 (a) 294 (M-H)
4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Ejemplo Nº 9, paso F)
imagen274 D.1.157 2.72 (r) 283
8-(piperidin-1-il)-3-tosil-3H-imidazo[1,2a]pirrolo[2,3-e]pirazina (preparada utilizando S del Ejemplo Nº 3, paso E, y 1-(bromo acetil)piperidina [ChemBridge], E con HCl, OO.1)
imagen275 D.1.158 1.78 (a) 242
Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
8-(2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)-6-tosil6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (Preparación Nº CCCCC.1)
imagen276 D.1.159 1.00 (a) 336
8-(2-(4-metilpiperazin-1-il)quinazolin-4-il)-6-tosil6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando D de la Preparación Nº BBBBB.1 y NaOH, GGG.1 con NBS, K.1 con TsCl y NaH, CCCCC con la Preparación Nº 40, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), LiCl, CsF y CuI
imagen277 D.1.160 1.16 (a) 386
8-(2-metoxipiridin-4-il)-6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando D de la Preparación Nº BBBBB.1 y NaOH, GGG.1 con NBS, K.1 con TsCl y NaH, CCCCC con 2-metoxi-4-(tributilestannil)piridina [Synthonix], tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), LiCl, CsF y CuI
imagen278 D.1.161 1.28 (a) 267
8-(1-bencilpirrolidin-3-il)-3-tosil-3H-imidazo[1,2a]pirrolo[2,3-e]pirazina (preparada utilizando R a partir del ácido 1-bencilpirrolidina-3-carboxílico, S del Ejemplo Nº 3, paso E, E con TFA, KKKK con PFPAA)
imagen279 D.1.162 1.40 (b) 317
2-(3-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentilamino)oxetan-3-il)acetonitrilo (preparado utilizando YYY de la Preparación Nº BB.1*y 2-(oxetan-3-iliden)acetonitrilo (J. Med. Chem, 2010, 53(8) 3227-3246) con base de Hunig)
imagen280 D.1.163* 1.35 (a) 366
N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-2(trifluorometilo)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin1(6H)-il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando L de la Preparación Nº 27 y la Preparación Nº OOO.1 y DIEA, K con TsCl y NaH, BBB, CCC con TFAA, DDD con HCl)
imagen281 D.1.164 1.95 (a) 428
N-(3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-N(4,4,4-trifluorobutil)acetamida (preparada utilizando X del Ejemplo Nº 8, paso M, y 4,4,4trifluorobutanal [Matrix], CCC con Ac2O)
imagen282 D.1.165* 1.85 (a) 423
Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-N((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)acetamida (preparada utilizando X del Ejemplo Nº 8, paso M, y tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído [Pharmacore], CCC con Ac2O)
imagen283 D.1.166* 1.61 (a) 411
N-(ciclopropilmetil)-N-(1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)acetamida (preparada utilizando X del Ejemplo Nº 8, paso M, y ciclopropanocarbaldehído, CCC con Ac2O)
imagen284 D.1.167* 1.73 (a) 367
N-((1S,3S,4R)-3-(2-(difluorometil)-6tosilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)-il)-4etilciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando H del Ejemplo Nº 23, paso I, ácido difluoroacético, HATU y TEA, DDD con TPP)
imagen285 D.1.168 1.76 (a) 424
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-Nmetiloxetan-3-amina (preparada utilizando X de la Preparación Nº 25 y N-metiloxetan-3-amina [Synthonix])
imagen286 D.1.169 1.02 (a) 341
(1S,3R,4S)-3-etil-N-((3-metiloxetan-3-il)metil)-4(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentanamina (preparada utilizando X de la Preparación Nº 25 y (3metiloxetan-3-il)metanamina [Synthonix])
imagen287 D.1.170 1.11 (a) 355
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(2-metil-6-tosilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando CCC del Ejemplo Nº 23, paso I, y Ac2O, DDD con TPP)
imagen288 D.1.171 1.53 (a) 358
Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
N-(ciclopropilmetil)-N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-3-metiloxetan-3-amina (preparada utilizando X de la Preparación Nº 25 y 3metiloxetan-3-amina [Synthonix], X usando ciclopropanocarbaldehído)
imagen289 D.1.172 1.23 (a) 395
N-(2-ciclopropiletil)-N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-3-metiloxetan-3-amina (preparada utilizando X de la Preparación Nº 25 y 3metiloxetan-3-amina [Synthonix], X usando 2ciclopropilacetaldehído [Anichem])
imagen290 D.1.173 1.40 (a) 409
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-2(trifluorometil)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin1(6H)-il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando CCC del Ejemplo Nº 23, paso I, y TFAA, DDD con HCl)
imagen291 D.1.174 1.95 (a) 442
3-((1R,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentiloxi)propanonitrilo (preparada utilizando YYY del Ejemplo Nº 41, paso I, y acrilonitrilo, Z con NaOH, A con el Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con cloruro de tionilo y TEA)
imagen292 D.1.175 1.72 (b) 325

Tabla D.2 Ejemplos preparados usando el Procedimiento general D con Na2CO3
Sulfonamida
Producto EjemploNº Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
(S)-5-(3-((6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)metil)pirrolidin-1-il)pirazina-2-carbonitrilo (Preparación Nº L.1)
imagen293 D.2.1* 1.46 (b) 346
2-(4-cianofenil)-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)acetamida (preparada utilizando E de la Preparación Nº B.1 con HCl y H con ácido 4cianofenilacético, EDC y DIEA)
imagen294 D.2.2* 1.20 (c) 386
Sulfonamida
Producto EjemploNº Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
4-ciano-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)benzamida (preparada utilizando E de la Preparación Nº B.1 con HCl, H con ácido 4cianobenzoico, EDC y DIEA)
imagen295 D.2.3* 1.16 (c) 372
3-((1R,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentilamino)benzonitrilo (preparado utilizando PP con el Ejemplo Nº 2, paso F, ácido 3cianofenilborónico y DIEA)
imagen296 D.2.4* 1.91 (a) 344
3-ciano-N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e] [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)azetidina-1-sulfonamida (preparada utilizando DD con el Ejemplo Nº 8, paso M, cloruro de 3-cianoazetidina-1-sulfonilo [preparado a partir de CC con
imagen297 D.2.5* 1.82 (a) 415
clorhidrato de azetidina-3-carbonitrilo (Astatech) y DIEA] y TEA)
imagen298 imagen299 imagen300
3-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilamino)benzonitrilo (preparado utilizando PP de la Preparación Nº 19.2, ácido 3-cianofenilborónico y DIEA)
imagen301 D.2.6* 2.04 (a) 358
5-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilamino)pirazina-2-carbonitrilo (preparado utilizando L de la Preparación Nº 19.2, 2-cloro-5-cianopirazina [ArkPharm] y DIEA)
imagen302 D.2.7* 1.89 (a) 360
6-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilamino)nicotinonitrilo (preparado utilizando L de la Preparación Nº 19.2, 5-ciano-2-fluoropiridina [Matrix] y DIEA)
imagen303 D.2.8* 1.81 (a) 359
Sulfonamida
Producto EjemploNº Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
imagen304
imagen305 imagen306 imagen307
2-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilamino)tiazol-5-carbonitrilo (preparado utilizando L de la Preparación Nº 19.2, 2-clorotiazol-5-carbonitrilo [ArkPharm] y DIEA)
imagen308 D.2.9* 1.89 (a) 365
6-((1R,3R,4R)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentiloxi)nicotinonitrilo y 6-((1S,3S,4S)-3-etil-4(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentiloxi)-nicotinonitrilo (preparado utilizando II a partir de 6-hidroxinicotinonitrilo [Asta Tech], Preparación Nº FF.1 y DEAD)
imagen309 D.2.10 2.01 (b) 374
5-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilamino)pirazina-2-carbonitrilo (preparado utilizando L del Ejemplo Nº 8, paso M, y 2-cloro-5-cianopirazina [ArkPharm] y DIEA)
imagen310 D.2.11* 1.94 (a) 374
1-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-1Hpirrol-3-carbonitrilo (Preparación Nº 4)
imagen311 D.2.12* 1.92 (a) 318
5-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-imidazo[1,5a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)ciclopentilamino)pirazina-2carbonitrilo (preparado utilizando H del Ejemplo Nº 8,
imagen312 D.2.13* 2.10 (a) 373
Sulfonamida
Producto EjemploNº Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
paso K, del Ejemplo Nº 5, paso C, HATU y TEA, Q con reactivo de Lawesson y trifluoroacetato de mercurio (II), BB con HCl, L con 2-cloro-5cianopirazina [ArkPharm] y DIEA)
imagen313 imagen314 imagen315
5-(((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)metilamino)pirazina-2-carbonitrilo (preparado utilizando M a partir de ácido (1R,3S)-3(aminometil)ciclopentanocarboxílico (AFID), A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, C con TEA, L con 2-cloro-5-cianopirazina [ArkPharm] y DIEA)
imagen316 D.2.14* 1.79 (a) 360
5-(((1S,3S)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)metilamino)pirazina-2-carbonitrilo y 5(((1S,3R)-3-(6-tosyl-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)metilamino)pirazina-2-carbonitrilo (preparado utilizando M a partir de ácido (1R,3S)-3(aminometil)ciclopentanocarboxílico (AFID), H del Ejemplo Nº 5, paso C, HATU y TEA, Q con reactivo de Lawesson y trifluoroacetato de mercurio (II), E con HCl, L con 5-cloropirazina-2-carbonitrilo [ArkPharm] y DIEA)
imagen317 D.2.15* 1.84 (a) 359
5-(((1S,3S)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)metilamino)pirazina-2-carbonitrilo y 5(((1S,3R)-3-(6-tosyl-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)metilamino)pirazina-2-carbonitrilo (preparado utilizando M a partir de ácido (1R,3S)-3(aminometil)ciclopentanocarboxílico (AFID), H del Ejemplo Nº 5, paso C, HATU y TEA, Q con reactivo de Lawesson y trifluoroacetato de mercurio (II), L con 5-cloropirazina-2-carbonitrilo [ArkPharm] y DIEA)
imagen318 D.2.16* 1.73 (a) 359
6-(cis-3-metil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilamino)nicotinonitrilo (preparado utilizando Y de la Preparación Nº 46 con Pd(OH)2 sobre C, Z con NaOH, M, A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, C con TEA, L con 6-fluoronicotinonitrilo [Matrix] y DIEA)
imagen319 D.2.17 1.74 (a) 359
5-((cis-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)metoxi)pirazina-2-carbonitrilo (preparado utilizando P de la Preparación Nº 11 con LAH, JJ con 2-cloro-5-ciano pirazina [ArkPharm], TT con HCl, A del Ejemplo Nº 1,
imagen320 D.2.18 1.81 (a) 407
Sulfonamida
Producto EjemploNº Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
paso D, con HATU y TEA, B con TEA)
imagen321 imagen322 imagen323
6-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilamino)nicotinonitrilo (preparado utilizando L del Ejemplo Nº 8, paso M, y 6-fluoronicotinonitrilo [Matrix] y DIEA)
imagen324 D.2.19* 2.02 (a) 373
5-((1R,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilamino)pirazina-2-carbonitrilo (preparado utilizando L del Ejemplo Nº 2, paso F, 5-cloropirazina-2-carbonitrilo [ArkPharm] y DIEA)
imagen325 D.2.20* 1.57 (b) 346
5-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(6-tosil-6H-imidazo[1,5a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)ciclopentilamino)pirazina-2carbonitrilo (preparado utilizando L de la Preparación Nº 19.2, 2-cloropirazina-2-carbonitrilo [Ark Pharm] y DIEA)
imagen326 D.2.21* 1.97 (b) 359
6-((1R,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentiloxi)nicotinonitrilo y 6-((1S,3S,4R)-3-etil-4-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentiloxi)-nicotinonitrilo (preparado utilizando II a partir de 6-hidroxinicotino-nitrilo [Asta Tech], Preparación Nº FF.1 y DEAD)
imagen327 D.2.22 1.99 (b) 374
2-(((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)metilamino)isonicotinonitrilo (preparado utilizando A del Ejemplo Nº 1, paso D, la Preparación Nº M.1, HATU y TEA, B con TEA; L con 2fluoroisonicotinonitrilo)
imagen328 D.2.23* 1.69 (a) 359
Sulfonamida
Producto EjemploNº Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
imagen329
imagen330 imagen331 imagen332
4-((1R,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-imidazo[1,5a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)ciclopentiloxi)benzonitrilo (preparado a partir de clorhidrato de 5-tosil-5Hpirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)metanamina (WO2009152133) y la Preparación Nº GG.1 usando HH con TMA y DIEA, II con 4-ciano fenol, DEAD, PPh3 y TEA, y Q con reactivo de Lawesson y trifluoroacetato de mercurio (II))
imagen333 D.2.24 2.28 (a) 372
N-(cianometil)-N ((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando S.1 a partir de N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida [WO2009152133A1] y 2-yodoacetonitrilo)
imagen334 D.2.25* 1.74 (a) 414
(1S,3R,4S)-N-(2-ciclopropiletil)-3-etil-4-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)-N-(2,2,2trifluoroetil)ciclopentanamina (preparada utilizando X de la Preparación Nº 25 con 2,2,2-trifluoroetanamina, X con 2-ciclopropilacetaldehído [Anichem])
imagen335 D.2.26* 2.49 (a) 421
(1S,3R,4S)-N-(2-ciclopropilmetil)-3-etil-4-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)-N-(2,2,2trifluoroetil)ciclopentanamina (preparada utilizando X de la Preparación Nº 25 con 2,2,2-trifluoroetanamina, X con ciclopropanocarbaldehído)
imagen336 D.2.27* 2.31 (a) 407
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropano-sulfonamida (preparada utilizando K del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de ciclopropanosulfonilo; YYY a partir de acrilonitrilo con DBU)
imagen337 D.2.28* 1.70 (b) 428
(1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentanamina (preparada utilizando K del Ejemplo Nº 8, paso M, y cloruro de 3-fluoropropano-1-sulfonilo [Handel])
imagen338 D.2.29* 1.5 (b) 395
Sulfonamida
Producto EjemploNº Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
clorhidrato de 1-((cis)-4-etilpirrolidin-3-il)-6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando L del Ejemplo Nº 36, paso F, 6fluoronicotinonitrilo [Matrix] y TEA)
imagen339 D.2.30 1.81 (a) 359
clorhidrato de 1-((cis)-4-etilpirrolidin-3-il)-6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando X del Ejemplo Nº 36, paso F, 4formilbenzonitrilo, triacetoxiborohidruro de sodio y DIEA)
imagen340 D.2.31 1.53 (a) 372
clorhidrato de 1-((cis)-4-etilpirrolidin-3-il)-6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando H del Ejemplo Nº 36, paso F, ácido 2cianoacético, HATU (Novabiochem) y DIEA)
imagen341 D.2.32 1.49 (a) 324
clorhidrato de 1-((cis)-4-etilpirrolidin-3-il)-6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando YYY del Ejemplo Nº 36, paso F, (oxetan-3ilideno)acetonitrilo [J. Med. Chem, 2010, 53, 32273246] y DIEA)
imagen342 D.2.33 1.55 (a) 352
fenilcarbamato de (1S,3R,4S)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilo (preparado utilizando WWW del Ejemplo Nº 42, paso N, y fenilamida)
imagen343 D.2.34* 2.04 (b) 391

Tabla D.3 Ejemplos preparados usando el Procedimiento general D con Na2CO3 seguido de NaOH
Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) m/z ESI+ (M+H)+
3-(ciclopropilmetilamino)-4-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentilamino)-ciclobut-3-eno-1,2-diona (preparada utilizando TTTT de la Preparación Nº 29 y ciclopropilmetanamina)
imagen344 D.3.1* 1.71 (a) 420
3-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilamino)-4(oxetan-3-ilamino)ciclobut-3-eno-1,2-diona (preparada utilizando TTTT de la Preparación Nº 29 y oxetan-3-amina [Synthonix])
imagen345 D.3.2* 1.55 (a) 422
3-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e] [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilamino)-4(3,3,3-trifluoropropilamino)ciclobut-3-eno-1,2-diona (Preparación Nº TTTT.1)
imagen346 D.3.3* 1.58 (a) 462
3-(ciclopropilamino)-4-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentilamino)-ciclobut-3-eno-1,2-diona (preparada utilizando TTTT de la Preparación Nº 29 y ciclopropilamina)
imagen347 D.3.4* 1.65 (a) 406
Procedimiento general E: Escisión ácida de una amina protegida con Boc
A una solución de una amina protegida con Boc (preferentemente 1 equiv) en un solvente orgánico (como DCM, 1,4
5 dioxano o MeOH) se le agrega TFA o HCl (preferentemente HCl 4 N en 1,4-dioxano, 2-35 equiv, preferentemente 215 equiv). La reacción se agita a aproximadamente 20-100 °C (preferentemente entre temperatura ambiente y aproximadamente 60 °C) durante alrededor de 1-24 h (preferentemente alrededor de 1-6 h). En cualquiera de los casos, cuando está presente un grupo lábil a los ácidos adicional (por ejemplo, un éster t-butílico), este grupo también se puede escindir durante la reacción. Opcionalmente, también se puede agregar TFA o HCl
10 (preferentemente HCl 4 N en solución de 1,4-dioxano, 2-35 equiv, preferentemente 2-15 equiv) a la mezcla de reacción en los casos en que la reacción no procede hasta completarse monitoreada por TLC, LC/MS o HPLC. Una vez que la reacción ha procedido hasta un nivel aceptable, la mezcla de reacción se puede concentrar al vacío para proporcionar la amina como una sal. Alternativamente, la reacción se puede particionar entre un solvente orgánico (como EtOAc, DCM o 1,4-dioxano) y una base acuosa (como NaHCO3 acuoso saturado o Na2CO3 acuoso saturado,
15 preferentemente NaHCO3 acuoso saturado). La capa acuosa se puede extraer opcionalmente con más solvente orgánico como EtOAc o DCM. Las capas orgánicas combinadas se pueden lavar opcionalmente con solución saturada de cloruro de sodio, secar en Na2SO4 o MgSO4 anhidros, después decantar o filtrar, antes de concentrarlas a presión reducida para dar el compuesto deseado.
20 Preparación Nº E.1: clorhidrato de N-((3S,5R)-5-etilpirrolidin-3-il)ciclopropanosulfonamida
imagen348
A una solución de (2R,4S)-4-(ciclopropanosulfonamido)-2-etilpirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (0.95 g, 2.98 mmol, Preparación Nº 15) en 1,4-dioxano (7.5 mL) se le agregó HCl (4 N en 1,4-dioxano, 7.46 mL, 29.8 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta aproximadamente 60 °C. Después de alrededor de 4 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío para dar clorhidrato de N-((3S,5R)-5-etilpirrolidin-3il)ciclopropanosulfonamida crudo (0.38 g, 50%) como un residuo marrón: LC/MS (Tabla 1, Método a) Rt = 0.63 min; MS m/z : 219 (M+H)+.
Tabla E.1 Ejemplos preparados usando el Procedimiento general E con HCl Procedimiento general E.1: Escisión ácida de una amina protegida con Boc
Amina protegida con Boc
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) mlz ESI+ (M+H)+
(R)-3-((3R,4R)-3-(6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)4-metilpiperidina-1-carbonil)morfolina-4-carboxilato de tertbutilo (preparado utilizando H del Ejemplo Nº 5, paso J, y ácido (R)-4-(tert-butoxicarbonil)morfolina-3-carboxílico [Tyger] con EDC•HCl y DIEA)
imagen349 E.1.1* 1.16 (b) 369
2-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-ilamino)-2oxoetilcarbamato de tert-butilo (preparado utilizando H de la Preparación Nº OO.1.1, ácido tert-butoxicarbonilaminoacético [TCI], HATU y TEA, D con NaOH)
imagen350 E.1.2 1.72 (r) 231
3-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-ilamino)-3oxopropilcarbamato de tert-butilo (preparado utilizando H de la Preparación Nº OO.1.1, ácido 3-tertbutoxicarbonilaminopropiónico, HATU y TEA, D con NaOH)
imagen351 E.1.3 2.09 (r) 245
4-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazina-8carbonil)piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (preparado utilizando D de la Preparación Nº YYYY.1 y NaOH, H con éster tert-butílico del ácido piperidin-4-il-carbámico [Tyger], EDC, HOBt y TEA)
imagen352 E.1.4 2.75 (r) 271
1-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazina-8-carbonil)piperidin4-ilcarbamato de tert-butilo (preparado utilizando D de la Preparación Nº YYYY.1 y NaOH, H con éster tert-butílico del ácido piperazina-1-carboxílico, EDC, HOBt y TEA)
imagen353 E.1.5 2.81 (r) 285
4-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-7carbonil)piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (preparado utilizando D de la Preparación Nº 37 y NaOH, H con éster tert-butílico del ácido piperazina-1-carboxílico, EDC, HOBt y TEA)
imagen354 E.1.6 2.68 (r) 271
Amina protegida con Boc
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1,Método) mlz ESI+ (M+H)+
imagen355
imagen356 imagen357 imagen358
(trans-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina-8carboxamido)ciclohexil)metilcarbamato de tert-butilo (Preparación Nº LL.1.1)
imagen359 E.1.7 0.74 (a) 314
(trans-4-((6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8il)metilamino)ciclohexil)metilcarbamato de tert-butilo (Preparación Nº X.1.1)
imagen360 E.1.8 2.66 (r) 300
(trans-4-((6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)metil)ciclohexil)metilcarbamato de tert-butilo (Preparación Nº ZZZZ.1)
imagen361 E.1.9 1.01 (a) 285
2-(4-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)piperidin-1il)etilcarbamato de tert-butilo (preparado utilizando R a partir de ácido 1-(benciloxicarbonil)piperidina-4-carboxílico (Matrix), S del Ejemplo Nº 3, paso E, E con TFA, KKKK con PFPAA, D con NaOH, F, X con 2-oxoetilcarbamato de tert-butilo)
imagen362 E.1.10 2.28 (r) 285
4-((3,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1il)metil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (preparado utilizando XX de la Preparación Nº XXXX.1)
imagen363 E.1.11 1.30 (a) 256
A una solución de una amina protegida con Boc (preferentemente 1 equiv) en un solvente orgánico (como DCM, 1,4dioxano, MeOH o THF) se le agrega un ácido como TFA, HCl o H3PO4 (preferentemente H3PO4, 1-50 equiv, preferentemente 5-10 equiv). La reacción se agita a aproximadamente 20-100 °C (preferentemente entre
imagen364
Amina protegida con Cbz
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1, Método) m/z ESI+ (M+H)+
4-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8il)ciclohexilcarbamato de bencilo (preparado utilizando N a partir de ácido (cis)-4-aminociclohexanocarboxílico con 2,5dioxopirrolidin-1-il carbonato de bencilo y Na2CO3, R con (trimetilsilil)diazometano, S con Ejemplo Nº 3, paso E, E con HCl, T con reactivo de Lawesson, D con NaOH)
imagen365 F.1.1 0.48 y 0.69 (a) 256
4-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8il)ciclohexilcarbamato de bencilo (preparado utilizando N a partir de ácido (cis)-4-aminociclohexanocarboxílico con 2,5dioxopirrolidin-1-il carbonato de bencilo y Na2CO3, R con (trimetilsilil)diazometano, S con Ejemplo Nº 3, paso E, E con HCl, T con reactivo de Lawesson, D con NaOH)
imagen366 F.1.2 2.77 (r) 256
3-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)pirrolidina-1carboxilato de bencilo (preparado utilizando R a partir de ácido 1-(benciloxicarbonil)pirrolidina-3-carboxílico (Astatech), S del Ejemplo Nº 3, paso E, E con TFA, KKKK con PFPAA)
imagen367 F.1.3 2.83 (r) 228
4-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)piperidina-1carboxilato de bencilo (preparado utilizando R a partir de ácido 1-(benciloxicarbonil)piperidina-4-carboxílico (Matrix), S del Ejemplo Nº 3, paso E, E con TFA, KKKK con PFPAA)
imagen368 F.1.4 2.82 (r) 242
Procedimiento general F.1: Desprotección de una amina protegida con Cbz utilizando HBr en AcOH
A una amina protegida con Cbz (preferentemente 1 equiv) se le agrega HBr en ácido acético (5-400 equiv, HBr al
5 33% en AcOH) a una temperatura entre aproximadamente 0 °C y 40 °C (preferentemente a temperatura ambiente) y la mezcla se agita a esta temperatura durante alrededor de 0.5-5 h (preferentemente alrededor de 1 h). La reacción se procesa usando uno de los métodos siguientes. Método 1: El precipitado se recoge por filtración y se lava exhaustivamente con un solvente orgánico como Et2O, EtOAc, 1,4-dioxano, THF o MeCN (preferentemente EtOAc o MeCN) para dar el compuesto deseado. Método 2: La mezcla de reacción se diluye con agua y un solvente orgánico
10 adecuado (como Et2O). Las capas se agitan durante un período corto y la capa orgánica se decanta. Esto se repite (3-10 veces) y la capa orgánica se desecha. La capa acuosa se basifica con una base acuosa (como NaHCO3 acuoso saturado o Na2CO3 acuoso saturado, preferentemente NaHCO3 acuoso saturado) y se extrae con un solvente orgánico adecuado (como EtOAc, DCM o Et2O). Las capas orgánicas combinadas se pueden lavar opcionalmente con solución saturada de cloruro de sodio y concentrar al vacío o secar en Na2SO4 o MgSO4
15 anhidros, y después decantar o filtrar, antes de concentrarlas a presión reducida para dar el compuesto deseado.
Ilustración del Procedimiento general F.1
Preparación Nº F.1.1: 8-((cis)-4-etilpirrolidin-3-il)-3-tosil-3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazina
20
imagen369
imagen370
imagen371
Ácido carboxílico
Producto Ejemplo Nº Rt min (Tabla 1, Método) m/z ESI+ (M+H)+
ácido 3-hidroxi-3-metilbutanoico (Fluka)
imagen372 H.1.3* 1.49 (b) 356
ácido 2-metoxiacético
imagen373 H.1.4* 1.39 (b) 328
ácido 3-metoxipropanoico
imagen374 H.1.5* 1.44 (b) 342
ácido pent-4-inoico (Fluka)
imagen375 H.1.6* 1.59 (b) 336
ácido 2-(4-clorofenil)acético
imagen376 H.1.7* 1.90 (b) 408
ácido 2-(3-clorofenil)acético
imagen377 H.1.8* 1.91 (b) 408
ácido 4-cianobenzoico
imagen378 H.1.9* 1.68 (b) 385
Ácido carboxílico
Producto Ejemplo Nº Rt min (Tabla 1, Método) m/z ESI+ (M+H)+
imagen379
imagen380 imagen381 imagen382
ácido 3-(3-cloroisoxazol-5-il)propanoico (Matrix)
imagen383 H.1.10* 1.78 (b) 413
ácido 2-(3-cianofenil)acético
imagen384 H.1.11* 1.71 (b) 399
ácido 2-(4-cianofenil)acético
imagen385 H.1.12* 1.70 (b) 399
ácido 2-(1H-pirrol-2-il)acético (Tyger)
imagen386 H.1.13* 1.62 (b) 363
ácido 2-(pirazin-2-il)acético (Astatech)
imagen387 H.1.14* 1.37 (b) 376
ácido 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético
imagen388 H.1.15* 1.49 (b) 382
Ácido carboxílico
Producto Ejemplo Nº Rt min (Tabla 1, Método) m/z ESI+ (M+H)+
(Astatech)
imagen389 imagen390 imagen391
ácido 2-(pirimidin-2-il)acético (Caymen Chemical)
imagen392 H.1.16* 1.56 (b) 376
ácido 3-acetamidopropanoico
imagen393 H.1.17* 1.29 (b) 369
ácido tetrahidrofuran-2-carboxílico
imagen394 H.1.18* 1.45 (b) 354
ácido tetrahidrofuran-3-carboxílico
imagen395 H.1.19* 1.43 (b) 354
ácido 3-metoxiciclohexanocarboxílico
imagen396 H.1.20* 1.62, 1.69 (b) 396
Ácido carboxílico
Producto Ejemplo Nº Rt min (Tabla 1, Método) m/z ESI+ (M+H)+
imagen397
imagen398 imagen399 imagen400
ácido 3,3-difluorociclobutanocarboxílico (Waterstone)
imagen401 H.1.21* 1.75 (b) 374
ácido 4,4,4-trifluorobutanoico (Matrix)
imagen402 H.1.22* 1.78 (b) 380
ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (Matrix)
imagen403 H.1.23* 1.75 (b) 368
ácido tetrahidro-2H-piran-3-carboxílico (Chem Impex)
imagen404 H.1.24* 1.74 (b) 368
ácido 3-cianopropanoico (Tyger)
imagen405 H.1.25* 1.65 (b) 337
Ácido carboxílico
Producto Ejemplo Nº Rt min (Tabla 1, Método) m/z ESI+ (M+H)+
imagen406
imagen407 imagen408 imagen409
ácido tetrahidro-2H-piran-2-carboxílico (Acella Chembio Co.)
imagen410 H.1.26* 1.76 (b) 368
ácido 3-(metilsulfonil)propanoico (Enamine)
imagen411 H.1.27* 1.36 (b) 390
ácido 1,4-dioxano-2-carboxílico (Enamine)
imagen412 H.1.28* 1.41 (b) 370
ácido tetrahidrotiofeno-3-carboxílico-1,1dióxido
imagen413 H.1.29* 1.41 (b) 402
ácido 1-metilpirrolidina-3-carboxílico (Chembridge)
imagen414 H.1.30* 1.18 (b) 367
Ácido carboxílico
Producto Ejemplo Nº Rt min (Tabla 1, Método) m/z ESI+ (M+H)+
ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico (Astatech)
imagen415 H.1.31* 1.19 (b) 381

Tabla H.2 Ejemplos preparados a partir de clorhidrato de 1-((3R,4R)-4-metilpiperidin-3-il)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando A del Ejemplo Nº 1, paso D y el Ejemplo Nº 5, paso F, HATU Y DIEA; B con DIEA; D con NaOH; E con HCl) usando el Procedimiento general H con EDC•HCl y DIEA
Ácido carboxílico
Producto Ejemplo Rt min (Tabla 1, Método) m/z ESI+ (M+H)+
ácido 2-cianoacético
imagen416 H.2.1 * 1.23 (b) 324

Tabla H.3 Ejemplos preparados a partir de clorhidrato de 1-(cis)-4-metilpiperidin-3-il)-6H-imidazo[1,5a]pirrolo[2,3-e]pirazina (preparada utilizando D de la Preparación Nº Q.1 con NaOH, y E con HCl 4 N en 1,4dioxano) usando el Procedimiento general H con HATU y DIEA
Ácido carboxílico
Producto Ejemplo Nº Rt min (Tabla 1, Método) m/z ESI+ (M+H)+
ácido 2,4-difluorobenzoico
imagen417 H.3.1 1.79 (b) 396
ácido 4-(trifluorometil)benzoico
imagen418 H.3.2 1.96 (b) 428
ácido nicotínico
imagen419 H.3.3 1.41 (b) 361
ácido 3-(trifluorometil)benzoico
imagen420 H.3.4 1.97 (b) 428
Ácido carboxílico
Producto Ejemplo Nº Rt min (Tabla 1, Método) m/z ESI+ (M+H)+
imagen421
imagen422 imagen423 imagen424
ácido pirazina-2-carboxílico
imagen425 H.3.5 1.40 (b) 362
ácido pirimidina-5-carboxílico [Frontier Scientific]
imagen426 H.3.6 1.37 (b) 362
ácido 2-ciclopropilacético [Lancaster]
imagen427 H.3.7 1.62 (b) 338
ácido benzoico
imagen428 H.3.8 1.69 (b) 360
ácido 2-ciclobutilacético [Beta Pharmaceuticals]
imagen429 H.3.9 1.78 (b) 352
ácido 3-ciclobutilpropanoico [ChemBridge]
imagen430 H.3.10 1.91 (b) 366
ácido 1H-pirazol-4-carboxílico
imagen431 H.3.11 1.32 (b) 350
ácido 1H-pirazol-3-carboxílico [Oakwood]
imagen432 H.3.12 1.34 (b) 350
Ácido carboxílico
Producto Ejemplo Nº Rt min (Tabla 1, Método) m/z ESI+ (M+H)+
imagen433
imagen434 imagen435 imagen436
ácido propiónico
imagen437 H.3.13 1.49 (b) 312
ácido 1-cianociclopropanocarboxílico
imagen438 H.3.14 1.60 (b) 349
ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
imagen439 H.3.15 1.37 (b) 364
ácido isonicotínico
imagen440 H.3.16 1.44 (b) 361
ácido 2-(3-metilisoxazol-5-il)acético
imagen441 H.3.17 1.52 (b) 379
ácido 2-(2,4-difluorofenil)acético
imagen442 H.3.18 1.84 (b) 410
ácido isoxazol-5-carboxílico
imagen443 H.3.19 1.52 (b) 351

Tabla H.4 Ejemplos preparados a partir de clorhidrato de (R)-1-(piperidin-3-il)-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (Ejemplo Nº 6, paso H) usando el Procedimiento general H con EDC•HCl y DIEA
imagen444
imagen445
imagen446
imagen447
Amina o clorhidrato de amina
Producto Ejemplo Nº Rt min (Tabla 1, Método) m/z ESI+ (M+H)+
imagen448
imagen449 imagen450 imagen451
clorhidrato de (S)-pirrolidina-2carbonitrilo [AstaTech Inc]
imagen452 J.2.3* 1.63 (b) 378
(S)-2-(trifluorometil)pirrolidina
imagen453 J.2.4* 1.99 (b) 421
clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina
imagen454 J.2.5* 1.71 (b) 375
azetidina
imagen455 J.2.6* 1.51 (b) 339
clorhidrato de (R)-3-fluoropirrolidina
imagen456 J.2.7* 1.59 (b) 371
clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina
imagen457 J.2.8* 1.71 (b) 389
(R)-pirrolidin-2-ilmetanol
imagen458 J.2.9* 1.45 (b) 383
Amina o clorhidrato de amina
Producto Ejemplo Nº Rt min (Tabla 1, Método) m/z ESI+ (M+H)+
imagen459
imagen460 imagen461 imagen462
3-metilpirrolidina [Tyger]
imagen463 J.2.10* 1.75 (b) 367
clorhidrato de 3-fluoroazetidina [Parkway Scientific]
imagen464 J.2.11* 1.53 (b) 357
clorhidrato de (S)-3-fluoropirrolidina
imagen465 J.2.12* 1.56 (b) 371
(R)-2-metilpirrolidina
imagen466 J.2.13* 1.74 (b) 367
hexametilenimina
imagen467 J.2.14* 1.87 (b) 381
(R)-2-(trifluorometil)pirrolidina
imagen468 J.2.15* 2.03 (b) 421

Tabla J.3 Ejemplos preparados a partir de clorhidrato de (R)-1-(piperidin-3-il)-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e] pirazina (Ejemplo Nº 6, paso H) usando el Procedimiento general J con CDI y piridina
Amina o clorhidrato de amina
Producto Ejemplo Nº Rt min (Tabla 1, Método) m/z ESI+ (M+H)+
clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina
imagen469 J.3.1* 1.56 (b) 361
Amina o clorhidrato de amina
Producto Ejemplo Nº Rt min (Tabla 1, Método) m/z ESI+ (M+H)+
imagen470
imagen471 imagen472 imagen473
clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina
imagen474 J.3.2* 1.60 (b) 375
piperidina-3-carbonitrilo [ChemBridge-BB]
imagen475 J.3.3* 1.55 (b) 378
clorhidrato de azetidina-3-carbonitrilo [AstaTech Inc]
imagen476 J.3.4* 1.36 (b) 350
(R)-2-(trifluorometil)pirrolidina
imagen477 J.3.5* 1.76 (b) 407
clorhidrato de 3,3-dimetilpirrolidina [Matrix Scientific]
imagen478 J.3.6* 1.75 (b) 367
clorhidrato de 3,3-difluoropiperidina
imagen479 J.3.7* 1.71 (b) 389
piperidina-4-carbonitrilo [Oakwood]
imagen480 J.3.8* 1.48 (b) 378
Amina o clorhidrato de amina
Producto Ejemplo Nº Rt min (Tabla 1, Método) m/z ESI+ (M+H)+
imagen481
imagen482 imagen483 imagen484
1,1-dióxido de tiomorfolina [TCI-Europe]
imagen485 J.3.9* 1.31 (b) 403
clorhidrato de 4,4-dimetilpiperidina [Matrix Scientific]
imagen486 J.3.10* 1.93 (b) 381
clorhidrato de 4-cloropiperidina [AstaTech Inc]
imagen487 J.3.11* 1.72(b) 387

Tabla J.4 Ejemplos preparados a partir de 1-((3R,4S)-4-isopropilpirrolidin-3-il)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando Y del Ejemplo Nº D.1.143) usando el Procedimiento general J con CDI
Amina o clorhidrato de amina
Producto Ejemplo Nº Rt min (Tabla 1, Método) m/z ESI+ (M+H)+
Ciclobutanamina (Aldrich)
imagen488 J.4.1 1.58 (a) 368
imagen489
Procedimiento general K: Formación de una sulfonamida a partir de una amina
172
imagen490
imagen491
imagen492
MSO4 anhidros, se filtra o se decanta, y se concentra a presión reducida. Método 5: Se agrega un solvente orgánico como EtOAc o DCM con la adición opcional de agua o solución saturada de cloruro de sodio y las capas se separan. La capa acuosa se extrae después opcionalmente con más solvente orgánico como EtOAc o DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan opcionalmente con solución saturada de cloruro de sodio o agua, se secan en
5 MgSO4 o Na2SO4 anhidros, se filtran o se decantan, y se concentran a presión reducida.
Ilustración del Procedimiento general L
Preparación Nº L.1: (S)-5-(3-((6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)metil)pirrolidin-110 il)pirazina-2-carbonitrilo
imagen493
Una mezcla de (S)-1-(pirrolidin-3-ilmetil)-6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (0.160 g, 0.404 mmol,
15 preparada utilizando B de la Preparación Nº A.1 y E con HCl), 2-cloro-5-cianopirazina (0.084 g, 0.60 mmol, ArkPharm) y DIEA (0.28 mL, 1.6 mmol) en n-PrOH (2.0 mL) se calentó en un microondas CEM a aproximadamente 150 °C durante alrededor de 30 min (250 psi de presión máxima, 10 min de tiempo máximo de rampa, 200 watts de potencia máxima). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se le agregó DCM (20 mL). La solución se lavó con agua (20 mL) y solución saturada de cloruro de sodio (20 mL). La capa orgánica se separó, se
20 secó en MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se tomó en DCM (10 mL), se adsorbió en gel de sílice (1 g), y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 100% de EtOAc para dar un sólido rosado. El material se trituró con una mezcla de EtOAc (10 mL) y 10% de MeOH en DCM (10 mL). Este material insoluble se recogió por filtración para dar (S)-5-(3-((6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)metil)pirrolidin-1-il)pirazina-2-carbonitrilo como un sólido blancuzco (0.056 g, 27%): LC/MS (Tabla 1, Método c) Rt=
25 1.34 min; MS m/z: 500 (M+H)+.
Tabla L.1 Ejemplos preparados a partir de clorhidrato de 1-(cis)-4-metilpiperidin-3-il)-6H-imidazo[1,5a]pirrolo[2,3-e]pirazina (preparada utilizando D de la Preparación Nº Q.1 con NaOH, y E con HCl 4 N en 1,4dioxano) usando el Procedimiento general L
Haluro de heteroarilo
Producto Ejemplo Nº Rt min (Tabla 1, Método) m/z ESI+ (M+H) +
6-cloropiridazina-3-carbonitrilo [ArkPharm]
imagen494 L.1.1 1.68(b) 359
2-cloro-5-cianopirazina [ArkPharm]
imagen495 L.1.2 1.81 (b) 359
6-cloronicotinonitrilo
imagen496 L.1.3 1.88 (b) 358
2-clorotiazol-5-carbonitrilo [ArkPharm]
imagen497 L.1.4 1.84 (b) 364
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Estereoisómeros [Método de separación quiral]
Estructura Ej. # Rt min (método) m/z ESI+ (M+H)+
HATU y DIEA; Q con reactivo de Lawesson y trifluoroacetato de mercurio (II); E con HCl; PP a partir de ácido 4-cianofenilborónico; D con NaOH) [Tabla 2, Método 18, Rt = 14.5 min, o = ND]
imagen513 imagen514 imagen515
N-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)-(ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando A del Ejemplo Nº 1, paso D, y la Preparación Nº Z.1 con HATU y TEA, B con TEA, D con NaOH) [Tabla 2, Método 2, Rt = 10.4 min, o = negativo]
imagen516 AA.1.4* 1.76 (a) 375
N-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)-(ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando A del Ejemplo Nº 1, paso D, y la Preparación Nº Z.1 con HATU y TEA, B con TEA, D con NaOH) [Tabla 2, Método 2, Rt = 11.3 min, o = positivo]
imagen517 AA.1.5* 1.86 (a) 375
(3-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)piperidin1-il)(3,3-difluoroazetidin-1-il)metanona (preparada utilizando J del Ejemplo Nº 3, paso G, y clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina con CDI)
imagen518 AA.1.6* 1.58(b) 361
[Tabla 2, Método 12, Rt = 11.4 min, o = positivo]
(3-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)piperidin1-il)(3,3-difluoroazetidin-1-il)metanona (preparada utilizando J del Ejemplo Nº 3, paso G, y clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina con CDI)
imagen519 AA.1.7* 1.5 (b) 361
[Tabla 2, Método 12, Rt = 7.4 min, o = negativo]
(3-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)piperidin1-il)(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metanona (preparada utilizando J del Ejemplo Nº 3, paso G, y clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina con CDI)
imagen520 AA.1.8* 1.64 (b) 375
[Tabla 2, Método 8, Rt = 11.5 min, o = positivo]
imagen521 imagen522 imagen523
(3-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)piperidin1-il)(4,4-difluoropiperidin-1-il)metanona (preparada utilizando J del Ejemplo Nº 3, paso G, y clorhidrato de
imagen524 AA.1.9* 1.72 (b) 389
Estereoisómeros [Método de separación quiral]
Estructura Ej. # Rt min (método) m/z ESI+ (M+H)+
4,4-difluoropiperidina con CDI)
imagen525 imagen526 imagen527
[Tabla 2, Método 13, Rt = 15.6 min, o = positivo]
(3-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)piperidin1-il)((R)-2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metanona (preparada utilizando J del Ejemplo Nº 3, paso G, y (R)-2-(trifluorometil)pirrolidina con CDI)
imagen528 AA.1.10* 1.87 (b) 407
[Tabla 2, Método 9, Rt = 10.4 min, o = positivo]
2-(-3-(6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e] pirazin-1-il)-4metilpiperidin-1-il)tiazol-5-carbonitrilo (preparado utilizando L del Ejemplo Nº 5, paso J, y 2-clorotiazol-5carbonitrilo [ArkPharm])
imagen529 AA.1.11* 1.89 (b) 364
[Tabla 2, Método 15, Rt = 13.4 min, o = positivo]
1-((R)-3-(6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1il)piperidina-1-carbonil)pirrolidina-3-carbonitrilo (preparado utilizando J del Ejemplo Nº 6, paso H, y pirrolidina-3-carbonitrilo [Tyger] con CDI)
imagen530 AA.1.12* 1.41 (b) 364
[Tabla 2, Método 14, Rt = 16.9 min, o = positivo]
N-(3-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)-4metilciclopentil)-3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº 53 y cloruro de 3,3,3-trifluoropropilsulfonilo [Matrix])
imagen531 AA.1.13 1.79 (a) 416
[Tabla 2, Método 9, Rt = 14.3 min, o = positivo]
N-(3-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)-4metilciclopentil)-3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº 53 y cloruro de 3,3,3-trifluoropropilsulfonilo [Matrix])
imagen532 AA.1.14 1.79 (a) 416
[Tabla 2, Método 9, Rt = 12.4 min, o = positivo]
N-(3-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)-4metilciclopentil)-3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonamida (preparada utilizando K de la Preparación Nº 51 y cloruro de 3,3,3-trifluoropropilsulfonilo [Matrix])
imagen533 AA.1.15 1.79 (a) 416
[Tabla 2, Método 9, Rt = 11.9 min, o = negativo]
5-(3-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3,-e]pirazin-8-il)-4metilciclopentilamino)pirazina-2-carbonitrilo (preparado utilizando L de la Preparación Nº 53 y 2-cloro-5cianopirazina [ArkPharm])
imagen534 AA.1.16 1.69 (a) 359
[Tabla 2, Método 8, Rt = 18.6 min, o = negativo]
5-(3-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3,-e]pirazin-8-il)-4
imagen535 AA.1.17 1.69 (a) 359
Estereoisómeros [Método de separación quiral]
Estructura Ej. # Rt min (método) m/z ESI+ (M+H)+
metilciclopentilamino)pirazina-2-carbonitrilo (preparado utilizando L de la Preparación Nº 51 y 2-cloro-5cianopirazina [ArkPharm])
imagen536 imagen537 imagen538
[Tabla 2, Método 8, Rt = 14.8 min, o = positivo]
5-(3-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3,-e]pirazin-8-il)-4metilciclopentilamino)pirazina-2-carbonitrilo (preparado utilizando L de la Preparación Nº 53 y 2-cloro-5cianopirazina [ArkPharm])
imagen539 AA.1.18 1.69 (a) 359
[Tabla 2, Método 8, Rt = 11.5 min, o = positivo]
5-(3-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3,-e]pirazin-8-il)-4metilciclopentilamino)pirazina-2-carbonitrilo (preparado utilizando L de la Preparación Nº 51 y 2-cloro-5cianopirazina [ArkPharm])
imagen540 AA.1.19 1.69 (a) 359
[Tabla 2, Método 8, Rt = 9.5 min, o = negativo]
6-(3-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3,-e]pirazin-8il)piperidin-1-il)nicotinonitrilo (preparado utilizando L del Ejemplo Nº 3, paso G, y 2-cloro-5-cianopiridina)
imagen541 AA.1.20* 1.81 (a) 344
[Tabla 2, Método 7, Rt = 14.9 min, o = positivo]
6-(3-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3,-e]pirazin-8il)piperidin-1-il)nicotinonitrilo (preparado utilizando L del Ejemplo Nº 3, paso G, y 2-cloro-5-cianopiridina)
imagen542 AA.1.21* 1.81 (a) 344
[Tabla 2, Método 7, Rt = 11.9 min, o = negativo]
2-(3-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3,-e]pirazin-8il)piperidin-1-il)tiazol-5-carbonitrilo (preparado utilizando L del Ejemplo Nº 3, paso G, y 2-cloro-5-cianotiazol [ArkPharm])
imagen543 AA.1.22* 1.74 (a) 350
[Tabla 2, Método 5, Rt = 12.5 min, o = positivo]
2-(3-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3,-e]pirazin-8il)piperidin-1-il)tiazol-5-carbonitrilo (preparado utilizando L del Ejemplo Nº 3, paso G, y 2-cloro-5-cianotiazol [ArkPharm])
imagen544 AA.1.23* 1.74 (a) 350
[Tabla 2, Método 5, Rt = 9.4 min, o = negativo]
N-(3-etil-4-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando TT de la Preparación Nº X.1 con HCl, R con trimetilsilil diazometano, S con el Ejemplo Nº 3, paso E, E con HCl 4 N en 1,4-dioxano, T usando reactivo de Lawesson, D con NaOH,
imagen545 AA.1.24 1.64 (a) 374
Estereoisómeros [Método de separación quiral]
Estructura Ej. # Rt min (método) m/z ESI+ (M+H)+
imagen546
imagen547 imagen548 imagen549
Y con Pd(OH)2 sobre C, y K a partir de cloruro de ciclopropilsulfonilo) [Tabla 2, Método 6, Rt = 8.2 min, o = negativo]
imagen550 imagen551 imagen552
N-(3-etil-4-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando TT de la Preparación Nº X.1 con HCl, R con trimetilsilil diazometano, S con el Ejemplo Nº 3, paso E, E con HCl 4 N en 1,4-dioxano, T usando reactivo de Lawesson, D con NaOH, Y con Pd(OH)2 sobre C, y K a partir de cloruro de ciclopropilsulfonilo)
imagen553 AA.1.25 1.64 (a) 374
[Tabla 2, Método 6, Rt = 13.0 min, o = positivo]
1-(3-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3,-e]pirazin-8il)piperidina-1-carbonil)ciclopropano carbonitrilo (preparado utilizando H del Ejemplo Nº 3, paso G, y ácido 1-ciano-1-ciclopropano-carboxílico)
imagen554 AA.1.26* 1.46 (a) 335
[Tabla 2, Método 5, Rt = 7.3 min, o = negativo]
3-(3-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)-4metilpiperidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo (preparado utilizando N del Ejemplo Nº 5, paso D con N(benciloxicarboniloxi)succinimida, R con trimetilsilil diazometano, S con el Ejemplo Nº 3, paso E, E con HCl 4 N en 1,4-dioxano, T usando reactivo de Lawesson, D con NaOH, Y con Pd/C, y H a partir de ácido cianoacético, EDC y DIEA)
imagen555 AA.1.27 1.36 (a) 323
[Tabla 2, Método 4, Rt = 15.9 min, o = negativo]
4-(3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentiloxi)-benzonitrilo (preparado utilizando II a partir de 4-hidroxibenzonitrilo y la Preparación Nº FF.1, D con Na2CO3)
imagen556 AA.1.28 2.12 (b) 373
[Tabla 2, Método 17, Rt = 20.8 min, o = positivo]
6-(3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentiloxi)-nicotinonitrilo (preparado utilizando II a partir de 6-hidroxinicotinonitrilo y la Preparación Nº FF.1, D con Na2CO3)
imagen557 AA.1.29 2.07 (b) 374
[Tabla 2, Método 18, Rt = 14.6 min, o = negativo]
6-(3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentiloxi)-nicotinonitrilo (preparado utilizando II a partir de 6-hidroxinicotinonitrilo y la Preparación Nº FF.1, D con Na2CO3)
imagen558 AA.1.30 2.04 (b) 374
[Tabla 2, Método 18, Rt = 16.9 min, o = positivo]
Estereoisómeros [Método de separación quiral]
Estructura Ej. # Rt min (método) m/z ESI+ (M+H)+
imagen559
1-(2-etil-4-(4-metoxibenciloxi)ciclopentil)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando Z de la Preparación Nº EE.1, A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU, y TEA, B con DIEA, D con Na2CO3)
imagen560 AA.1.31 2.23 (b) 392
[Tabla 2, Método 19, Rt = 17.1 min, o = negativo]
1-(2-etil-4-(4-metoxibenciloxi)ciclopentil)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando Z de la Preparación Nº EE.1, A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU, y TEA, B con DIEA, D con Na2CO3)
imagen561 AA.1.32 2.22 (b) 392
[Tabla 2, Método 19, Rt = 19.1 min, o = positivo]
5-(3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentiloxi)pirazina-2-carbonitrilo (Preparación Nº LL.1)
imagen562 AA.1.33 2.04 (b) 375
[Tabla 2, Método 20, Rt = 8.1 min, o = negativo]
5-(3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentiloxi)pirazina-2-carbonitrilo (Preparación Nº LL.1)
imagen563 AA.1.34 2.04 (b) 375
[Tabla 2, Método 20, Rt = 13.9 min, o = positivo]
6-(3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentiloxi)nicotino-nitrilo carbonitrilo (preparado utilizando II a partir de 6-hidroxinicotinonitrilo y la Preparación Nº FF.1, D con Na2CO3)
imagen564 AA.1.35 2.03 (b) 374
[Tabla 2, Método 21, Rt = 10.9 min, o = negativo]
6-(3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentiloxi)nicotino-nitrilo carbonitrilo (preparado utilizando II a partir de 6-hidroxinicotinonitrilo y la Preparación Nº FF.1, D con Na2CO3)
imagen565 AA.1.36 2.02 (b) 374
[Tabla 2, Método 21, Rt = 7.4 min, o = positivo]
5-(3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentiloxi)pirazina-2-carbonitrilo (preparado utilizando LL de la Preparación Nº JJ.1)
imagen566 AA.1.37 1.99 (b) 375
[Tabla 2, Método 22, Rt = 15.5 min, o = negativo]
5-(3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentiloxi)pirazina-2-carbonitrilo (preparado
imagen567 AA.1.38 1.97 (b) 375
Estereoisómeros [Método de separación quiral]
Estructura Ej. # Rt min (método) m/z ESI+ (M+H)+
utilizando LL de la Preparación Nº JJ.1)
imagen568 imagen569 imagen570
[Tabla 2, Método 22, Rt = 16.4 min, o = positivo]
N-(1-(6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1il)pirrolidin-3-il)ciclopropanosulfonamida (Ejemplo Nº 15)
imagen571 AA.1.39 1.42 (a) 347
[Tabla 2, Método 16, Rt = 15.3 min, o = negativo]
N-(1-(6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1il)pirrolidin-3-il)ciclopropanosulfonamida (Ejemplo Nº 15)
imagen572 AA.1.40 1.42 (a) 347
[Tabla 2, Método 16, Rt = 12.5 min, o = positivo]
5-((cis-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentil)metoxi)-pirazina-2-carbonitrilo (preparado utilizando P a partir de la Preparación Nº 11 con LAH, JJ con 2-cloro-5-cianopirazina [ArkPharm], TT con HCl, A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con TEA, D con Na2CO3)
imagen573 AA.1.41 1.99 (a) 389
[Table 2, Method 11, Rt = 7.5 min, or = ND]
5-((cis-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentil)metoxi)-pirazina-2-carbonitrilo (preparado utilizando P a partir de la Preparación Nº 11 con LAH, JJ con 2-cloro-5-cianopirazina [ArkPharm], TT con HCl, A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con TEA, D con Na2CO3)
imagen574 AA.1.42 1.99 (a) 389
[Tabla 2, Método 11, Rt = 16.1 min, o = ND]
N-(cis-4-etil-3-fluoro-3-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando Z de la Preparación Nº 7 con NaOH, A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con TEA, D con Na2CO3)
imagen575 AA.1.43 1.71 (a) 393
[Tabla 2, Método 10, Rt = 18.3 min, o = negativo]
N-(cis-4-etil-3-fluoro-3-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando Z de la Preparación Nº 7 con NaOH, A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con TEA, D con Na2CO3)
imagen576 AA.1.44 1.74 (a) 393
[Tabla 2, Método 10, Rt = 14.9 min, o = positivo]
imagen577 imagen578 imagen579
N-(cis-4-etil-3-fluoro-3-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada
imagen580 AA.1.45 1.73 (a) 393
Estereoisómeros [Método de separación quiral]
Estructura Ej. # Rt min (método) m/z ESI+ (M+H)+
utilizando Z de la Preparación Nº 7 con NaOH, A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con TEA, D con Na2CO3)
imagen581 imagen582 imagen583
[Table 2, Method 10, Rt = 15.5 min, or = positive]
N-(cis-4-etil-3-fluoro-3-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando Z de la Preparación Nº 7 con NaOH, A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con TEA, D con Na2CO3)
imagen584 AA.1.46 1.75 (a) 393
[Tabla 2, Método 10, Rt = 16.5 min, o = negativo]
1-(cis-4-((azetidin-1-ilsulfonil)metil)-2-etilciclopentil)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo Nº 1, paso K, sustituyendo dietilamina con azetidina, Z con NaOH, A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con TEA, D con NaOH)
imagen585 AA.1.47 1.70 (a) 389
[Tabla 2, Método 27, Rt = 14.3 min, racémico]
1-(cis-4-((azetidin-1-ilsulfonil)metil)-2-etilciclopentil)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo Nº 1, paso K, sustituyendo dietilamina con azetidina, paso Z con NaOH, A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con TEA, D con NaOH)
imagen586 AA.1.48 1.70 (a) 389
[Table 2, Method 27, Rt = 15.5 min, or = positive]
N-(3-(6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)-4metilciclopentil)anilina (preparada utilizando TT de la Preparación Nº 8 con HCl, H del Ejemplo Nº 5, paso C, HATU y TEA, Q con reactivo de Lawesson y trifluoroacetato de mercurio (II), D con NaOH)
imagen587 AA.1.49 2.27 (a) 332
[Tabla 2, Método 25, Rt = 8.0 min, o = negativo]
N-(3-(6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)-4metilciclopentil)anilina (preparada utilizando TT de la Preparación Nº 8 con HCl, H del Ejemplo Nº 5, paso C, HATU y TEA, Q con reactivo de Lawesson y trifluoroacetato de mercurio (II), D con NaOH)
imagen588 AA.1.50 2.24 (a) 332
[Tabla 2, Método 25, Rt = 7.1 min, o = positivo]
N-(3-metil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentil)anilina (preparada utilizando TT de la Preparación Nº 8 con HCl, A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con TEA, D con NaOH) [Tabla 2, Método 19, Rt = 17.1 min, o = negativo]
imagen589 AA.1.51 1.99 (a) 333
Estereoisómeros [Método de separación quiral]
Estructura Ej. # Rt min (método) m/z ESI+ (M+H)+
imagen590
N-(3-metil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentil)anilina (preparada utilizando TT de la Preparación Nº 8 con HCl, A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con TEA, D con NaOH) [Tabla 2, Método 19, Rt = 18.7 min, o = positivo]
imagen591 AA.1.52 2.02 (a) 333
3-(cis-4-etil-3-(6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1il)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo (preparado utilizando W de la Preparación Nº 9 con Pd(OH)2 sobre C, TT con HCl, M, H del Ejemplo Nº 5, paso C, HATU y DIEA, Q con reactivo de Lawesson y trifluoroacetato de mercurio (II), D con NaOH, E
imagen592 AA.1.53 1.73 (a) 337
con HCl, H a partir de ácido cianoacético, EDC y DIEA) [Tabla 2, Método 26, Rt = 8.9 min, o = negativo]
imagen593 imagen594 imagen595
3-(cis-4-etil-3-(6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1il)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo (preparado utilizando W de la Preparación Nº 9 con Pd(OH)2 sobre C, TT con HCl, M, H del Ejemplo Nº 5, paso C, HATU y DIEA, Q con reactivo de Lawesson y trifluoroacetato de mercurio (II), D con NaOH, E con HCl, H a partir de ácido cianoacético, EDC y DIEA)
imagen596 AA.1.54 1.73 (a) 337
[Tabla 2, Método 26, Rt = 16.1 min, o = positivo]
1-(3-(pirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)il)piperidina-1-carbonil)ciclopropanocarbonitrilo (preparado utilizando Y de la Preparación Nº 10 con Pd(OH)2 sobre C, H a partir de ácido 1cianociclopropanocarboxílico, HATU y DIEA)
imagen597 AA.1.55 1.81 (a) 335
[Tabla 2, Método 10, Rt = 18.6 min, o = negativo]
1-(3-(pirazolo[3,4-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)il)piperidina-1-carbonil)ciclopropanocarbonitrilo (preparado utilizando Y de la Preparación Nº 10 con Pd(OH)2 sobre C, H a partir de ácido 1cianociclopropanocarboxílico, HATU y DIEA)
imagen598 AA.1.56 1.83 (a) 335
[Tabla 2, Método 10, Rt = 21.6 min, o = positivo]
Estereoisómeros [Método de separación quiral]
Estructura Ej. # Rt min (método) m/z ESI+ (M+H)+
1-(2-etil-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoxi)ciclopentil)6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina preparada utilizando FFF del Ejemplo Nº 22, paso D con 2(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetaldehído (Biofine), Z, A con Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con TEA, D con NaOH
imagen599 AA.1.57 1.85 (a) 384
[Tabla 2, Método 33, Rt = 11.2 min, o = negativo]
1-(-2-etil-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoxi)ciclopentil)6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina preparada utilizando FFF del Ejemplo Nº 22, paso D, con 2(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetaldehído (Biofine), Z, A con Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con TEA, D con NaOH
imagen600 AA.1.58 1.90 (a) 384
[Tabla 2, Método 33, Rt = 5.2 min, o = negativo]
3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentanona preparada utilizando D con la Preparación Nº 25 y NaOH
imagen601 AA.1.59 1.34 (a) 270
[Tabla 2, Método 34, Rt = 9.7 min, o = negativo]
N-(((1S,3S)-3-(6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1il)ciclopentil)metil)ciclopropanosulfonamida y N(((1S,3R)-3-(6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1il)ciclopentil)metil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando H del Ejemplo Nº 5, paso C y la Preparación Nº M.1, HATU y DIEA; Q con reactivo de Lawesson y trifluoroacetato de mercurio (II); K con cloruro de ciclopropanosulfonilo [Matrix]; D con NaOH)
imagen602 AA.1.60* 1.67 (a) 360
[Tabla 2, Método 21, Rt = 9.3 min, o = ND]
N-(((1S,3S)-3-(6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1il)ciclopentil)metil)ciclopropanosulfonamida y N(((1S,3R)-3-(6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1il)ciclopentil)metil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando H del Ejemplo Nº 5, paso C, y la Preparación Nº M.1, HATU y DIEA; Q con reactivo de Lawesson y trifluoroacetato de mercurio (II); K con cloruro de ciclopropanosulfonilo
imagen603 AA.1.61* 1.70 (a) 360
[Matrix]; D con NaOH) [Tabla 2, Método 21, Rt = 11.6 min, o = ND]
imagen604 imagen605 imagen606
N-(((1S,3R)-3-(6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1il)ciclopentil)metil)-3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonamida y N-(((1S,3S)-3-(6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin1-il)ciclopentil)metil)-3,3,3-trifluoropropano-1sulfonamida (preparada utilizando H del Ejemplo Nº 5, paso C, y la Preparación Nº M.1, HATU y DIEA; Q con reactivo de Lawesson y trifluoroacetato de mercurio (II);
imagen607 AA.1.62* 1.90 (a) 416
Estereoisómeros [Método de separación quiral]
Estructura Ej. # Rt min (método) m/z ESI+ (M+H)+
K con cloruro de 3,3,3-trifluoropropilsulfonilo [Matrix]; D con NaOH)
imagen608 imagen609 imagen610
[Tabla 2, Método 33, Rt = 11.8 min, o = negativo]
N-(((1S,3R)-3-(6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1il)ciclopentil)metil)-3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonamida y N-(((1S,3S)-3-(6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin1-il)ciclopentil)metil)-3,3,3-trifluoropropano-1sulfonamida (preparada utilizando H del Ejemplo Nº 5, paso C, y la Preparación Nº M.1, HATU y DIEA; Q con reactivo de Lawesson y trifluoroacetato de mercurio (II); K con cloruro de 3,3,3-trifluoro propilsulfonilo [Matrix]; D con NaOH)
imagen611 AA.1.63* 1.93 (a) 416
[Tabla 2, Método 33, Rt = 9 min, o = negativo]
N-((3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentil)metil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando K con la Preparación Nº 21, paso C y cloruro de ciclopropanosulfonilo [Matrix]; QQQ con TFA; A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA; B con TEA; D con NaOH)
imagen612 AA.1.64 1.61 (a) 389
[Tabla 2, Método 5, Rt = 5.8 min, o = positivo]
N-((3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentil)metil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando K con la Preparación Nº 21, paso C y cloruro de ciclopropanosulfonilo [Matrix]; QQQ con TFA; A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA; B con TEA; D con NaOH)
imagen613 AA.1.65 1.61 (a) 389
[Tabla 2, Método 5, Rt = 11.4 min, o = negativo]
1-(2-etil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)ciclopentil)6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando FFF del Ejemplo Nº 22, paso D, y tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído [J & W PharmLab]; Z con NaOH; A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA; B con TEA; D con NaOH)
imagen614 AA.1.66 1.83 (a) 370
[Tabla 2, Método 47, Rt = 8.7 min, o = negativo]
1-(2-etil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)ciclopentil)6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando FFF del Ejemplo Nº 22, paso D y tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído [J & W PharmLab]; Z con NaOH; A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA; B con TEA; D con NaOH)
imagen615 AA.1.67 1.79 (a) 370
Estereoisómeros [Método de separación quiral]
Estructura Ej. # Rt min (método) m/z ESI+ (M+H)+
[Tabla 2, Método 47, Rt = 13.8 min, o = negativo]
1-(2-etil-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-1,1-dióxido-4iloxi)ciclopentil)-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina (preparada utilizando FFF del Ejemplo Nº 22, paso D, y dihidro-2H-tiopiran-4(3H)-ona; LLL con mCPBA; Z con NaOH; A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA; B con DIEA; D con NaOH)
imagen616 AA.1.68 1.67 (a) 404
[Tabla 2, Método 48, Rt = 17.1 min, o = negativo]
1-(2-etil-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-1,1-dióxido-4iloxi)ciclopentil)-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina (preparada utilizando FFF del Ejemplo Nº 22, paso D y dihidro-2H-tiopiran-4(3H)-ona; LLL con mCPBA; Z con NaOH; A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA; B con DIEA; D con NaOH)
imagen617 AA.1.69 1.69 (a) 404
[Tabla 2, Método 48, Rt = 11.6 min, o = negativo]
1-(2-etil-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-1,1-dióxido-4iloxi)ciclopentil)-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina (preparada utilizando II del Ejemplo Nº 22, paso C, con ácido 4-nitrobenzoico; SS; W; FFF con dihidro-2H-tiopiran-4(3H)-ona; LLL con mCPBA; Z con NaOH; A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA; B con DIEA; D con NaOH)
imagen618 AA.1.70 1.66 (a) 404
[Tabla 2, Método 32, Rt = 17.3 min, o = negativo]
1-(2-metil-4-isopropoxiciclopentil)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina(preparada utilizando II del Ejemplo Nº 22, paso C con ácido 4-nitrobenzoico; SS; VV; FFF con acetona; Z con NaOH; A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA; B con DIEA; D con NaOH) [Tabla 2, Método 28, Rt = 7.1 min, o = negativo]
imagen619 AA.1.71 1.85 (a) 314
N-((3-etil-4-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8il)ciclopentil)metil)-3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonamida (preparada utilizando X de la Preparación Nº 22, paso C con dibencilamina y NaBH(OAc)3; TT con HCl; R con trimetilsilildiazometano, S con el Ejemplo Nº 3, paso E; E con TFA; T usando reactivo de Lawesson; D con NaOH; KK; Y con Pd(OH)2 sobre C; K con cloruro de 3,3,3-difluoropropilsulfonilo [Matrix]; LL con NH4OH) [Tabla 2, Método 49 Rt = 24.9 min después 50, Rt = 8.6 min, o = negativo]
imagen620 AA.1.72 1.96 (a) 444
N-((3-etil-4-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8il)ciclopentil)metil)-3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonamida (preparada utilizando X de la Preparación Nº 22, paso C con dibencilamina y NaBH(OAc)3; TT con HCl; R con trimetilsilildiazometano, S con el Ejemplo Nº 3, paso E; E con TFA; T usando reactivo de Lawesson; D con
imagen621 AA.1.73 1.96 (a) 444
Estereoisómeros [Método de separación quiral]
Estructura Ej. # Rt min (método) m/z ESI+ (M+H)+
NaOH; KK; Y con Pd(OH)2 sobre C; K con cloruro de 3,3,3-difluoropropilsulfonilo [Matrix]; LL con NH4OH) [Tabla 2, Método 49 Rt = 15 min después 50 Rt = 8.7 min, o = positivo]
imagen622 imagen623 imagen624
N-((3-etil-4-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8il)ciclopentil)metil)-3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonamida (preparada utilizando X de la Preparación Nº 22, paso C, con dibencilamina y NaBH(OAc)3; TT con HCl; R con trimetilsilildiazometano, S con el Ejemplo Nº 3, paso E; E con TFA; T usando reactivo de Lawesson; D con NaOH; KK; Y con Pd(OH)2 sobre C; K con cloruro de 3,3,3-difluoropropilsulfonilo [Matrix]; LL con NH4OH) [Tabla 2, Método 49 Rt = 20.7 min después 50 Rt = 9.5 min, o = positivo]
imagen625 AA.1.74 1.96 (a) 444
N-((3-etil-4-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8il)ciclopentil)metil)-3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonamida (preparada utilizando X de la Preparación Nº 22, paso C, con dibencilamina y NaBH(OAc)3; TT con HCl; R con trimetilsilildiazometano, S con el Ejemplo Nº 3, paso E; E con TFA; T usando reactivo de Lawesson; D con NaOH; KK; Y con Pd(OH)2 sobre C; K con cloruro de 3,3,3-difluoropropilsulfonilo [Matrix]; LL con NH4OH) [Tabla 2, Método 49 Rt = 26.5 min después 50 Rt = 9 min, o = negativo]
imagen626 AA.1.75 1.97 (a) 444
N-(3-etil-4-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8il)ciclopentil)-3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonamida (preparada utilizando X del Ejemplo Nº 22, paso B, con dibencilamina, TT con HCl ,R con trimetilsilil diazometano, S con el Ejemplo Nº 3, paso E, E con TFA, T con reactivo de Lawesson, D con NaOH, Y, K con cloruro de 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonilo (Matrix) y DIEA)
imagen627 AA.1.76 1.94 (a) 430
[Tabla 2, Método 31, Rt = 16.9 min, o = positivo]
N-(3-etil-4-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8il)ciclopentil)-3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonamida (preparada utilizando X del Ejemplo Nº 22, paso B con dibencilamina, TT con HCl ,R con trimetilsilil diazometano, S con el Ejemplo Nº 3, paso E, E con TFA, T con reactivo de Lawesson, D con NaOH, Y, K con cloruro de 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonilo (Matrix) y DIEA)
imagen628 AA.1.77 1.94 (a) 430
[Tabla 2, Método 31, Rt = 24 min, o = negativo]
N-(3-etil-4-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada
imagen629 AA.1.78 1.73 (a) 374
Estereoisómeros [Método de separación quiral]
Estructura Ej. # Rt min (método) m/z ESI+ (M+H)+
utilizando X del Ejemplo Nº 22, paso B con dibencilamina, TT con HCl ,R con trimetilsilil diazometano, S con el Ejemplo Nº 3, paso E, E con TFA, T con reactivo de Lawesson, D con NaOH, Y, K con cloruro de ciclopropanosulfonilo (Matrix) y DIEA) [Tabla 2, Método 12, Rt = 15 min, o = negativo]
imagen630 imagen631 imagen632
N-(3-etil-4-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8il)ciclopentil)-3,3-difluoroazetidina-1-sulfonamida (preparada utilizando X del Ejemplo Nº 22, paso B con dibencilamina, TT con HCl ,R con trimetilsilil diazometano, S con el Ejemplo Nº 3, paso E, E con TFA, T con reactivo de Lawesson, D con NaOH, Y, ZZ, AAA con clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina y TEA) [Tabla 2, Método 40, Rt = 15.8 min, o = negativo]
imagen633 AA.1.79 1.84 (a) 425
1-(4-(ciclopropilmetoxi)-2-etilciclopentil)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando FFF del Ejemplo Nº 22, paso D, y ciclopropanocarboxaldehído, Z con NaOH, A con el Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con DIEA, D con NaOH)
imagen634 AA.1.80 1.90 (a) 326
[Tabla 2, Método 38, Rt = 13.1 min, o = negativo]
N-3-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)-4metilciclopentil)-2-hidroxietilamino-1-sulfonamida (preparada utilizando D del Ejemplo Nº 25, paso R, con NaOH, LL)
imagen635 AA.1.81 1.21 379
[Tabla 2, Método 32, Rt = 20.2 min, o = negativo]
N-3-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)-4metilciclopentil)-2-metil-2-hidroxipropilamino-1sulfonamida (preparada utilizando AAA del Ejemplo Nº 25, paso R, y 2-metil-2-hidroxipropilamina, D con NaOH, LL)
imagen636 AA.1.82 1.38 407
[Tabla 2, Método 36, Rt = 12.4 min, o = negativo]
N-(3-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)-4metilciclopentil)morfolina-4-sulfonamida (preparada utilizando AAA del Ejemplo Nº 25, paso R, y morfolina, LL)
imagen637 AA.1.83 1.53 405
[Tabla 2, Método 37, Rt = 16.4 min, o = negativo]
N-3-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)-4metilciclopentil)-3-amino-1-N-metilazetidina-1sulfonourea (preparada utilizando AAA del Ejemplo Nº 25, paso R, y 3-amino-1-N-metilazetidina, LL)
imagen638 AA.1.84 1.14 404
[Tabla 2, Método 37, Rt = 16.9 min, o = negativo]
1-(8-etil-1,4-dioxaspiro[4.4]nonan-7-il)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando D de la Preparación Nº 25, paso D, y NaOH)
imagen639 AA.1.85 1.52 (a) 314
[Tabla 2, Método 12, Rt = 9.9 min, o = negativo]
Estereoisómeros [Método de separación quiral]
Estructura Ej. # Rt min (método) m/z ESI+ (M+H)+
imagen640
3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)ciclopentanamina preparada utilizando X de la Preparación Nº 25 y 2,2,2trifluoroetanamina, D con NaOH
imagen641 AA.1.86 1.62 (a) 353
[Tabla 2, Método 31, Rt = 16.9 min, o = negativo]
1-(4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-etilciclopentil)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando X de la Preparación Nº 25 y clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina [Matrix], D con NaOH)
imagen642 AA.1.87 1.57 (a) 347
[Tabla 2, Método 21, Rt = 9.4 min, o = negativo]
1-(4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-etilciclopentil)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando X de la Preparación Nº 25 y clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina, D con NaOH)
imagen643 AA.1.88 1.60 (a) 361
[Tabla 2, Método 20, Rt = 9.5 min, o = negativo]
1-(4-(4,4-dimetilciclohexiloxi)-2-etilciclopentil)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando II del Ejemplo Nº 22, paso C con ácido 4nitrobenzoico, SS con NaOH, W, FFF con 4,4dimetilciclohexanona, Z con NaOH, A con el Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con DIEA, D con NaOH) [Tabla 2, Método 41, Rt = 10.5 min, o = negativo]
imagen644 AA.1.89 2.45 (b) 382
1-(4-(ciclopropilmetoxi)-2-etilciclopentil)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando II del Ejemplo Nº 22, paso C, con ácido 4-nitrobenzoico, SS con NaOH, W, FFF con ciclopropanocarbaldehído, Z con NaOH, A con el Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con DIEA, D con NaOH)
imagen645 AA.1.90 1.89 (b) 326
[Tabla 2, Método 42, Rt = 6.8 min, o = negativo]
1-(2-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)ciclopentil)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando II del Ejemplo Nº 22, paso C con ácido 4nitrobenzoico; SS con NaOH, W, FFF con tetrahidro4H-piran-4-ona; Z con NaOH, A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con DIEA; D con NaOH)
imagen646 AA.1.91 1.63 (b) 356
[Tabla 2, Método 33, Rt = 7.6 min, o = negativo]
3-cloro-N-(3-etil-4-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3
imagen647 AA.1.92 2.11 (a) 462
Estereoisómeros [Método de separación quiral]
Estructura Ej. # Rt min (método) m/z ESI+ (M+H)+
e]pirazin-8-il)ciclopentil)-4-fluorobencenosulfonamida (preparada utilizando X del Ejemplo Nº 22, paso B con dibencilamina, TT con HCl ,R con trimetilsilil diazometano, S con el Ejemplo Nº 3, paso E, E con TFA, T con reactivo de Lawesson, D con NaOH, Y, K con cloruro de 3-cloro-4-fluorobencenosulfonilo [Lancaster] y DIEA
imagen648 imagen649 imagen650
[Table 2, Method 19, Rt = 24.2 min, or = negative]
4-(3-metil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentiloxi)benzonitrilo (preparado utilizando P del Ejemplo Nº 7, paso G, EE con 4metoxibencil-2,2,2-tricloroacetimidato, Z con NaOH, A con el Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con DIEA, FF con 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona, II con hidroxibenzonitrilo, D con Na2CO3)
imagen651 AA.1.93 1.94 (b) 430
[Tabla 2, Método 17, Rt = 25.7 min, o = positivo]
imagen652 imagen653 imagen654
4-(3-metil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentiloxi)benzonitrilo (preparado utilizando P del Ejemplo Nº 7, paso G, EE con 4metoxibencil-2,2,2-tricloroacetimidato, Z con NaOH, A con el Ejemplo Nº uno, paso D, HATU y TEA, B con DIEA, FF con 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona, II con hidroxibenzonitrilo, D con Na2CO3)
imagen655 AA.1.94 1.94 (b) 430
[Tabla 2, Método 17, Rt = 14.7 min, o = negativo]
1-(2-etil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)ciclopentil)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando II a partir de 5-(trifluorometil)piridin-2-ol y la Preparación Nº FF.1, D con NaOH)
imagen656 AA.1.95 2.33 (b) 417
[Tabla 2, Método 21, Rt = 8 min, o = negativo]
1-(2-etil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)ciclopentil)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando II a partir de 5-(trifluorometil)piridin-2-ol y la Preparación Nº FF.1, D con NaOH)
imagen657 AA.1.96 2.33 (b) 417
[Tabla 2, Método 21, Rt = 5.3 min, o = positivo]
5-(3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentiloxi)pirazina-2-carbonitrilo (preparado utilizando LL de la Preparación Nº JJ.1)
imagen658 AA.1.97 1.99 (b) 375
[Tabla 2, Método 43, Rt = 19.9 min, o = negativo]
5-(3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentiloxi)pirazina-2-carbonitrilo (preparado utilizando LL de la Preparación Nº JJ.1)
imagen659 AA.1.98 2.01 (b) 375
[Tabla 2, Método 43, Rt = 18.3 min, o = positivo]
3-((3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin
imagen660 AA.1.99 2.05 (b) 387
Estereoisómeros [Método de separación quiral]
Estructura Ej. # Rt min (método) m/z ESI+ (M+H)+
1-il)ciclopentiloxi)metil)benzonitrilo (preparado utilizando JJ a partir de 3-(bromometil)benzonitrilo y la Preparación Nº SS.1, LL con TFA e hidróxido de amonio)
imagen661 imagen662 imagen663
[Tabla 2, Método 34, Rt = 11.9 min, o = negativo]
3-((3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentiloxi)metil)benzonitrilo (preparado utilizando JJ a partir de 3-(bromometil)benzonitrilo y la Preparación Nº SS.1, LL con TFA e hidróxido de amonio)
imagen664 AA.1.100 2.05 (b) 387
[Tabla 2, Método 34, Rt = 15.1 min, o = positivo]
4-((3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentiloxi)metil)benzonitrilo (preparado utilizando JJ a partir de 4-(bromometil)benzonitrilo y la Preparación Nº SS.1, LL con TFA e hidróxido de amonio)
imagen665 AA.1.101 2.04 (b) 387
[Tabla 2, Método 34, Rt = 13.4 min, o = negativo]
4-((3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentiloxi)metil)benzonitrilo (preparado utilizando JJ a partir de 4-(bromometil)benzonitrilo y la Preparación Nº SS.1, LL con TFA e hidróxido de amonio)
imagen666 AA.1.102 2.04 (b) 387
[Tabla 2, Método 34, Rt = 16.9 min, o = positivo]
4-(3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentiloxi)-2-fluorobenzonitrilo (preparado utilizando II a partir de 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo y el Ejemplo Nº 4, paso J, B con DIEA, D con Na2CO3) [Tabla 2, Método 5, Rt = 7.7 min, o = negativo]
imagen667 AA.1.103 2.08 (b) 391
4-(3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentiloxi)-3-fluorobenzonitrilo (preparado utilizando II a partir de 3-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo y el Ejemplo Nº 4, paso J, B con DIEA, D con Na2CO3) [Tabla 2, Método 44, Rt = 12.5 min, o = negativo]
imagen668 AA.1.104 2.12 (b) 391
3-(3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentiloxi)benzonitrilo (preparado utilizando II a partir de 3-hidroxibenzonitrilo y el Ejemplo Nº 4, paso J, B con DIEA, D con Na2CO3)
imagen669 AA.1.105 2.09 (b) 373
[Tabla 2, Método 33, Rt = 12.1 min, o = negativo]
3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentanol (preparado utilizando II a partir de ácido benzoico y el Ejemplo Nº 4, paso J, B con DIEA, D con Na2CO3)
imagen670 AA.1.106 1.46 (b) 272
[Tabla 2, Método 45, Rt = 9.1 min, o = negativo]
Estereoisómeros [Método de separación quiral]
Estructura Ej. # Rt min (método) m/z ESI+ (M+H)+
imagen671
1-(2-etil-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)ciclopentil)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando EE de la Preparación Nº UU.1 con 3,3,3trifluoropropanol, Z con NaOH, A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con DIEA, D con NaOH) [Tabla 2, Método 46, Rt = 8.1 min,
imagen672 AA.1.107 2.04 (b) 368
1-(2-etil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)ciclopentil)6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando FFF del Ejemplo Nº 22, paso D, y tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído [Pharmacore]; Z con NaOH; A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA; B con DIEA; D con NaOH)
imagen673 AA.1.108 1.79 (b) 370
[Tabla 2, Método 47, Rt = 10 min, o = negativo]
1-(2-etil-4-(2-metoxietoxi)ciclopentil)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando FFF del Ejemplo Nº 22, paso D, y 2metoxiacetaldehído [BBB Scientific], Z con NaOH, A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con DIEA, D con NaOH)
imagen674 AA.1.109 1.67 (b) 330
[Tabla 2, Método 44, Rt = 11.7 min, o = negativo]
1-(2-etil-4-(2-metoxietoxi)ciclopentil)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina pirazina (preparada utilizando FFF del Ejemplo Nº 22, paso D y 2metoxiacetaldehído [BBB Scientific], Z con NaOH, A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con DIEA, D con NaOH)
imagen675 AA.1.110 1.70 (b) 330
[Tabla 2, Método 44, Rt = 5.6 min, o = negativo]
N-((1R,4R)-3,3-dimetil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida y N-((1S,4S)-3,3dimetil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada como en WO2009152133A1)
imagen676 AA.1.111 1.59 (b) 375
[Tabla 2, Método 54, Rt = 12.4 min, o = negativo]
N-((1R,4R)-3,3-dimetil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida y N-((1S,4S)-3,3dimetil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada como en WO2009152133A1)
imagen677 AA.1.112 1.59 (b) 375
[Tabla 2, Método 54, Rt = 16.9 min, o = positivo]
Estereoisómeros [Método de separación quiral]
Estructura Ej. # Rt min (método) m/z ESI+ (M+H)+
imagen678
2-(3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentil)acetonitrilo (preparado utilizando III de la Preparación Nº 25, paso E, y cianometilfosfonato de dietilo; BBBB; W.1)
imagen679 AA.1.113 1.58 (b) 295
[Tabla 2, Método 33, Rt = 9.6 min, o = negativo]
2-(3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentil)acetonitrilo (preparado utilizando III de la Preparación Nº 25, paso E, y cianometilfosfonato de dietilo; BBBB; W.1)
imagen680 AA.1.114 1.58 (a) 295
[Tabla 2, Método 33, Rt = 11.8 min, o = negativo]
N-(3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentil) ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando D de la Preparación Nº 25 y NaOH, KK, P con NaBH4, IIII, JJJJ con NaN3, UUUU, K con cloruro de ciclopropilsulfonilo [Matrix], LL)
imagen681 AA.1.115 1.43 (a) 375
[Tabla 2, Método 56, Rt = 12.2 min, o = negativo]
2-(3-(3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentilamino)oxetan-3-il)acetonitrilo (preparado utilizando D de la Preparación Nº 25 y NaOH, KK, P con NaBH4, IIII, JJJJ con NaN3, UUUU, YYY con 2-(oxetan-3-iliden)acetonitrilo [preparado como
imagen682 AA.1.116 1.27 (a) 366
se describe en J. Med. Chem, 2010, 53(8) 3227-3246], LL)
imagen683 imagen684 imagen685
[Tabla 2, Método 5, Rt = 17.2 min, o = negativo]
imagen686 imagen687 imagen688
3-etil-1-metil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentanol (preparado utilizando ZZZ del Ejemplo Nº 35, paso G, y MeLi, LL)
imagen689 AA.1.117 1.59 (a) 286
[Tabla 2, Método 33, Rt = 7.6 min, o = negativo]
3-(3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentiloxi)propanonitrilo (preparado utilizando YYY del Ejemplo Nº 22, paso C, acrilonitrilo y DBU, Z con NaOH, A con el Ejemplo Nº 1, paso D, B con SOCl2 y TEA, y D con NaOH)
imagen690 AA.1.118 1.70 (a) 325
[Tabla 2, Método 60, Rt = 10.9 min, o = negativo]
Estereoisómeros [Método de separación quiral]
Estructura Ej. # Rt min (método) m/z ESI+ (M+H)+
3-(3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentiloxi)propanonitrilo (preparado utilizando YYY del Ejemplo Nº 22, paso C, acrilonitrilo y DBU, Z con NaOH, A con el Ejemplo Nº 1, paso D, B con SOCl2 y TEA, y D con NaOH)
imagen691 AA.1.119 1.69 (a) 325
[Tabla 2, Método 60, Rt = 15.0 min, o = negativo]
2-(3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentil)acetato de etilo (preparado utilizando W de la Preparación Nº AAAA.1 y PdOH2 sobre C, y ZZZ con CH3MgCl2)
imagen692 AA.1.120 1.75 (a) 328
[Tabla 2, Método 40, Rt = 6.0 min, o = negativo]
2-(3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentil)acetato de etilo (preparado utilizando W de la Preparación Nº AAAA.1 y PdOH2 sobre C, y ZZZ con CH3MgCl2)
imagen693 AA.1.121 1.72 (a) 328
[Tabla 2, Método 40, Rt = 10.3 min, o = negativo]
2-(3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentil)acetato de etilo (preparado utilizando W de la Preparación Nº AAAA.1 y PdOH2 sobre C, y ZZZ con CH3MgCl2)
imagen694 AA.1.122 1.72 (a) 328
[Tabla 2, Método 40, Rt = 14.8 min, o = negativo]
2-(3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentil)acetato de etilo (preparado utilizando W de la Preparación Nº AAAA.1 y PdOH2 sobre C, y DDDD with (Z)-N'-hidroxiciclopropanocarboximidamida [Tyger Scientific])
imagen695 AA.1.123 1.95 (a) 378
[Tabla 2, Método 61, Rt = 27.5 min, o = nd]
2-(3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentil)acetato de etilo (preparado utilizando W de la Preparación Nº AAAA.1 y PdOH2 sobre carbón, y DDDD with (Z)-N'-hidroxiciclopropanocarboximidamida [Tyger Scientific])
imagen696 AA.1.124 1.95 (a) 378
[Tabla 2, Método 61, Rt = 29.4 min, o = nd]
2-(3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentil)acetato de etilo (preparado utilizando W de la Preparación Nº AAAA.1 y PdOH2 sobre C, y DDDD with (Z)-N'-hidroxiciclopropanocarboximidamida [Tyger Scientific])
imagen697 AA.1.125 1.95 (a) 378
[Tabla 2, Método 61, Rt = 32.8 min, o = nd]
Estereoisómeros [Método de separación quiral]
Estructura Ej. # Rt min (método) m/z ESI+ (M+H)+
imagen698
(cis)-N-(1-cianociclopropil)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)pirrolidina-1carboxamida (preparada utilizando J.1 del Ejemplo Nº 36, paso F, CDI y clorhidrato de 1aminociclopropanocarbonitrilo [Astatech], y D con Na2CO3)
imagen699 AA.1.126 1.47 (a) 365
[Tabla 2, Método 62, Rt = 11.2 min, o = negativo]
(cis)-N-(1-cianociclopropil)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)pirrolidina-1carboxamida (preparada utilizando J.1 del Ejemplo Nº 36, paso F, CDI y clorhidrato de 1aminociclopropanocarbonitrilo [Astatech], y D con Na2CO3)
imagen700 AA.1.127 1.45 (a) 365
[Tabla 2, Método 62, Rt = 13.7 min, o = positivo]
(cis)-N-ciclobutil-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)pirrolidina-1carboxamida (preparada utilizando J.1 del Ejemplo Nº 36, paso F, CDI y ciclobutanamina, y D con NaOH) [Tabla 2, Método 34, Rt = 8.6 min, o = positivo]
imagen701 AA.1.128 1.58 (a) 354
(cis)-N-ciclobutil-3-etil-4-(6-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)pirrolidina-1carboxamida (preparada utilizando J.1 del Ejemplo Nº 36, paso F, CDI y ciclobutanamina, y D con NaOH) [Tabla 2, Método 34, Rt = 11.2 min, o = negativo]
imagen702 AA.1.129 1.60 (a) 354
(cis)-3-etil-N-(3-metilisotiazol-5-il)-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)pirrolidina-1carboxamida (preparada utilizando J.1 del Ejemplo Nº 36, paso F, CDI y clorhidrato de 3-metilisotiazol-5amina y D con NaOH)
imagen703 AA.1.130 1.56 (a) 397
6[Tabla 2, Método 63, Rt = 10.5 min, o = negativo]
imagen704 imagen705 imagen706
(cis)-3-etil-N-(3-metilisotiazol-5-il)-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)pirrolidina-1carboxamida (preparada utilizando J.1 del Ejemplo Nº 36, paso F, CDI y clorhidrato de 3-metilisotiazol-5amina, y D con NaOH)
imagen707 AA.1.131 1.56 (a) 397
[Tabla 2, Método 63, Rt = 13.4 min, o = positivo]
(cis)-N-cianometil-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)pirrolidina-1carboxamida (preparada utilizando J.1 del Ejemplo Nº
imagen708 AA.1.132 1.42 (a) 339
Estereoisómeros [Método de separación quiral]
Estructura Ej. # Rt min (método) m/z ESI+ (M+H)+
36, paso F, CDI y 2-aminoacetonitrilo, y D.2 con Na2CO3)
imagen709 imagen710 imagen711
[Tabla 2, Método 64, Rt = 11.0 min, o = negativo]
(cis)-N-cianometil-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)pirrolidina-1carboxamida (preparada utilizando J.1 del Ejemplo Nº 36, paso F, CDI y 2-aminoacetonitrilo, y D.2 con Na2CO3)
imagen712 AA.1.133 1.42 (a) 339
[Tabla 2, Método 64, Rt = 13.3 min, o = positivo]
(cis)-3-etil-N-(oxazol-4-ilmetil)-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)pirrolidina-1carboxamida (preparada utilizando J.1 del Ejemplo Nº 36, paso F, CDI y clorhidrato de oxazol-4-ilmetanamina [J & W Pharmlab], y D con NaOH)
imagen713 AA.1.134 1.44 (a) 381
[Tabla 2, Método 65, Rt = 10.6 min, o = negativo]
(cis)-3-etil-N-(oxazol-4-ilmetil)-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)pirrolidina-1carboxamida (preparada utilizando J.1 del Ejemplo Nº 36, paso F, CDI y clorhidrato clorhidrato de oxazol-4ilmetanamina [J & W Pharmlab], y D con NaOH)
imagen714 AA.1.135 1.44 (a) 381
[Tabla 2, Método 65, Rt = 11.8 min, o = positivo]
(cis)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidina-1carboxamida (preparada utilizando J.1 del Ejemplo Nº 36, paso F, CDI y 2,2,2-trifluoroetanamina, y D con NaOH)
imagen715 AA.1.136 1.62 (a) 382
[Tabla 2, Método 55, Rt = 14.5 min, o = negativo]
(cis)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidina-1carboxamida (preparada utilizando J.1 del Ejemplo Nº 36, paso F, CDI y 2,2,2-trifluoroetanamina, y D con NaOH)
imagen716 AA.1.137 1.62 (a) 382
[Tabla 2, Método 55, Rt = 17.3 min, o = positivo]
(3,3-difluoroazetidin-1-il)((cis)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)pirrolidin-1il)metanona (preparada utilizando D con la Preparación Nº EEEE.1 y NaOH)
imagen717 AA.1.138 1.65 (a) 376
[Tabla 2, Método 64, Rt = 11.4 min, o = negativo]
(3,3-difluoroazetidin-1-il)((cis)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)pirrolidin-1il)metanona (preparada utilizando D con la Preparación Nº EEEE.1 y NaOH)
imagen718 AA.1.139 1.65 (a) 376
[Tabla 2, Método 64, Rt = 12.9 min, o = positivo]
(cis)-3-etil-N-(oxetan-3-il)-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)pirrolidina-1carboxamida (preparada utilizando J.1 del Ejemplo Nº
imagen719 AA.1.140 1.34 (a) 356
Estereoisómeros [Método de separación quiral]
Estructura Ej. # Rt min (método) m/z ESI+ (M+H)+
36, paso F, CDI y oxetan-3-amina [Synthonix], y D con NaOH)
imagen720 imagen721 imagen722
[Tabla 2, Método 65, Rt = 7.1 min, o = racémico]
(cis)-3-etil-N-(oxetan-3-il)-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)pirrolidina-1carboxamida (preparada utilizando J.1 del Ejemplo Nº 36, paso F, CDI y oxetan-3-amina [Synthonix], y D con NaOH)
imagen723 AA.1.141 1.43 (a) 356
[Tabla 2, Método 65, Rt = 11.7 min, o = negativo]
(cis)-3-etil-N-(oxetan-3-il)-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)pirrolidina-1carboxamida (preparada utilizando J.1 del Ejemplo Nº 36, paso F, CDI y oxetan-3-amina [Synthonix], y D con NaOH)
imagen724 AA.1.142 1.42 (a) 356
[Tabla 2, Método 65, Rt = 13.3 min, o = positivo]
((cis)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)pirrolidin-1-il)((R)-3-hidroxipirrolidin-1il)metanona (preparada utilizando EEEE del Ejemplo Nº 36, paso F, con (R)-pirrolidin-3-ol, y D con NaOH) [Tabla 2, Método 64, Rt = 10.1 min, o = negativo]
imagen725 AA.1.143 1.44 (a) 370
((cis)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)pirrolidin-1-il)((R)-3-hidroxipirrolidin-1il)metanona (preparada utilizando EEEE del Ejemplo Nº 36, paso F, (R)-pirrolidin-3-ol, y D con NaOH) [Tabla 2, Método 64, Rt = 11.8 min, o = positivo]
imagen726 AA.1.144 1.42 (a) 370
((cis)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)pirrolidin-1-il)((S)-3-hidroxipirrolidin-1il)metanona (preparada utilizando EEEE del Ejemplo Nº 36, paso F, con (S)-pirrolidin-3-ol, y D con NaOH) [Tabla 2, Método 67, Rt = 11.9 min, o = negativo]
imagen727 AA.1.145 1.40 (a) 370
((cis)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)pirrolidin-1-il)((S)-3-hidroxipirrolidin-1il)metanona (preparada utilizando EEEE del Ejemplo Nº 36, paso F, (S)-pirrolidin-3-ol, y D con NaOH) [Tabla 2, Método 67, Rt = 13.9 min, o = positivo]
imagen728 AA.1.146 1.42 (a) 370
(cis)-N-(ciclopropilmetil)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin-1-il)pirrolidina-1sulfonamida (preparada utilizando ZZ a partir de ciclopropilmetanamina y TEA, AAA con el Ejemplo Nº 36, paso F, y D con NaOH).
imagen729 AA.1.147 1.80 (a) 390
[Tabla 2, Método 33, Rt = 10.0 min, o = positivo]
Estereoisómeros [Método de separación quiral]
Estructura Ej. # Rt min (método) m/z ESI+ (M+H)+
(cis)-N-(ciclopropilmetil)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin-1-il)pirrolidina-1sulfonamida (preparada utilizando ZZ a partir de ciclopropilmetanamina y TEA, AAA con el Ejemplo Nº 36, paso F, y D con NaOH).
imagen730 AA.1.148 1.78 (a) 390
[Tabla 2, Método 33, Rt = 14.0 min, o = negativo]
(cis)-N-(2-ciclopropiletil)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)pirrolidina-1carboxamida (preparada utilizando J.1 del Ejemplo Nº 36, paso F, CDI y 2-ciclopropiletanamina [Oakwood], y D con NaOH).
imagen731 AA.1.149 1.69 (a) 368
[Tabla 2, Método 33, Rt = 6.8 min, o = positivo]
(cis)-N-(2-ciclopropiletil)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)pirrolidina-1carboxamida (preparada utilizando J.1 del Ejemplo Nº 36, paso F, CDI y 2-ciclopropiletanamina [Oakwood], y D con NaOH).
imagen732 AA.1.150 1.70 (a) 368
[Tabla 2, Método 33, Rt = 9.3 min, o = negativo]
(cis)-3-etil-N-(oxetan-3-il)-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)pirrolidina-1sulfonamida (preparada utilizando ZZ a partir de oxetan-3-amina [Synthonix] y TEA, AAA con el Ejemplo Nº 36, paso F, y D con NaOH).
imagen733 AA.1.151 1.58 (a) 392
[Tabla 2, Método 11, Rt = 6.6 min, o = positivo]
(cis)-3-etil-N-(oxetan-3-il)-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)pirrolidina-1sulfonamida (preparada utilizando ZZ a partir de oxetan-3-amina [Synthonix] y TEA, AAA con el Ejemplo Nº 36, paso F, y D con NaOH).
imagen734 AA.1.152 1.58 (a) 392
[Tabla 2, Método 11, Rt = 10.8 min, o = negativo]
(cis)-N-(ciclobutil)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin-1-il)pirrolidina-1sulfonamida (preparada utilizando ZZ a partir de ciclobutanamina y TEA, AAA con el Ejemplo Nº 36, paso F, y D con NaOH).
imagen735 AA.1.153 1.79 (a) 390
[Tabla 2, Método 33, Rt = 9.5 min, o = positivo]
(cis)-N-(ciclobutil)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin-1-il)pirrolidina-1sulfonamida (preparada utilizando ZZ a partir de ciclobutanamina y TEA, AAA con el Ejemplo Nº 36, paso F, y D con NaOH).
imagen736 AA.1.154 1.79 (a) 390
[Tabla 2, Método 33, Rt = 12.7 min, o = negativo]
(cis)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo [4,3a]pirazin-1-il)pirrolidina-1-sulfonamida (preparada utilizando ZZ a partir de 2-aminoacetonitrilo y TEA, AAA con el Ejemplo Nº 36, paso F, y D con NaOH). [Tabla 2, Método 68, Rt = 4.9 min, o = positivo]
imagen737 AA.1.155 1.48 (a) 336
Estereoisómeros [Método de separación quiral]
Estructura Ej. # Rt min (método) m/z ESI+ (M+H)+
(cis)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo [4,3a]pirazin-1-il)pirrolidina-1-sulfonamida (preparada utilizando ZZ a partir de 2-aminoacetonitrilo y TEA, AAA con el Ejemplo Nº 36, paso F, y D con NaOH). [Tabla 2, Método 68, Rt = 10.4 min, o = negativo]
imagen738 AA.1.156 1.48 (a) 336
(cis)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo [4,3a]pirazin-1-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidina-1sulfonamida (preparada utilizando ZZ a partir de 2,2,2trifluoroetanamina y TEA, AAA con el Ejemplo Nº 36, paso F, y D con NaOH).
imagen739 AA.1.157 1.85 (a) 418
[Tabla 2, Método 66, Rt = 12.9 min, o = negativo]
(cis)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo [4,3a]pirazin-1-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidina-1sulfonamida (preparada utilizando ZZ a partir de 2,2,2trifluoroetanamina y TEA, AAA con el Ejemplo Nº 36, paso F, y D con NaOH).
imagen740 AA.1.158 1.85 (a) 418
[Tabla 2, Método 66, Rt = 15.8 min, o = positivo]
(cis)-3-etil-4-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidina-1-carboxamida (preparada utilizando J.1 con la Preparación Nº F.1.1 y 2,2,2-trifluoroetanamina, y D con NaOH).
imagen741 AA.1.159 1.52 (a) 381
[Tabla 2, Método 69, Rt = 11.2 min, o = positivo]
(cis)-3-etil-4-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidina-1-carboxamida (preparada utilizando J.1 con la Preparación Nº F.1.1 y 2,2,2-trifluoroetanamina, y D con NaOH).
imagen742 AA.1.160 1.52 (a) 381
[Tabla 2, Método 69, Rt = 15.5 min, o = negativo]
1-((1,2,4)-4-(4,4-difluorociclohexiloxi)-2-etilciclopentil)6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando II del Ejemplo Nº 22, paso C con ácido 4-nitrobenzoico, SS con NaOH, VV, FFF con 4,4difluorociclohexanona [Small Molecule], Z con NaOH, A con el Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con DIEA, D con NaOH)
imagen743 AA.1.161 2.07 (b) 390
[Tabla 2, Método 28, Rt = 10.1 min, o = negativo]
1-((1,2,4)-4-(4,4-difluorociclohexiloxi)-2-etilciclopentil)6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando II del Ejemplo Nº 22, paso C con ácido 4-nitrobenzoico, SS con NaOH, VV, FFF con 4,4difluorociclohexanona [Small Molecule], Z con NaOH, A con el Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con DIEA, D con NaOH)
imagen744 AA.1.162 2.05 (b) 390
[Tabla 2, Método 28, Rt = 15.1 min, o = negativo]
1-((1,2,4)-2-etil-4-((1,4)-4(trifluorometil)ciclohexiloxi)ciclopentil)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando II
imagen745 AA.1.163 2.34 (b) 422
Estereoisómeros [Método de separación quiral]
Estructura Ej. # Rt min (método) m/z ESI+ (M+H)+
del Ejemplo Nº 22, paso C, con ácido 4-nitrobenzoico, SS con NaOH, VV, FFF con 4trifluorometilciclohexanona [Matrix], Z con NaOH, A con el Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con DIEA, D con NaOH)
imagen746 imagen747 imagen748
[Tabla 2, Método 58, Rt = 7.8 min, o = negativo]
1-((1,2,4)-2-etil-4-((1,4)-4(trifluorometil)ciclohexiloxi)ciclopentil)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando II del Ejemplo Nº 22, paso C, con ácido 4-nitrobenzoico, SS con NaOH, VV, FFF con 4trifluorometilciclohexanona [Matrix], Z con NaOH, A con el Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con DIEA, D con NaOH)
imagen749 AA.1.164 2.22 (b) 422
[Tabla 2, Método 51, Rt = 14.6 min, o = negativo]
1-((1,2,4)-2-etil-4-((1,4)-4(trifluorometil)ciclohexiloxi)ciclopentil)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando II del Ejemplo Nº 22, paso C, con ácido 4-nitrobenzoico, SS con NaOH, VV, FFF con 4trifluorometilciclohexanona [Matrix], Z con NaOH, A con el Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con DIEA, D con NaOH)
imagen750 AA.1.165 2.29 (b) 422
[Tabla 2, Método 58, Rt = 14.6 min, o = negativo]
1-((1,2,4)-2-etil-4-((1,4)-4(trifluorometil)ciclohexiloxi)ciclopentil)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando II del Ejemplo Nº 22, paso C, con ácido 4-nitrobenzoico, SS con NaOH, VV, FFF con 4trifluorometilciclohexanona [Matrix], Z con NaOH, A con el Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con DIEA, D con NaOH)
imagen751 AA.1.166 2.22 (b) 422
[Tabla 2, Método 51, Rt = 15.8 min, o = negativo]
(1,4)-4-((1,3,4)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentiloxi)ciclohexanocarbonitrilo (preparado utilizando II del Ejemplo Nº 22, paso C con ácido 4nitrobenzoico, SS con NaOH, VV, FFF con 4oxociclohexanocarbonilo [Beta Pharma], Z con NaOH, A con el Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con DIEA, D con NaOH) [Tabla 2, Método 57, Rt = 14.3 min, o = negativo]
imagen752 AA.1.167 1.80 (b) 379
(1,4)-4-((1,3,4)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentiloxi)ciclohexanocarbonitrilo (preparado utilizando II del Ejemplo Nº 22, paso C, con ácido 4nitrobenzoico, SS con NaOH, VV, FFF con 4
imagen753 AA.1.168 1.80 (b) 379
Estereoisómeros [Método de separación quiral]
Estructura Ej. # Rt min (método) m/z ESI+ (M+H)+
oxociclohexanocarbonitrilo [Beta Pharma], Z con NaOH, A con el Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con DIEA, D con NaOH)
imagen754 imagen755 imagen756
[Tabla 2, Método 57, Rt = 19.5 min, o = negativo]
(cis-3-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8il)ciclobutil)metanamina (preparada a partir de la Preparación Nº 36 usando N, R con trimetilsilil diazometano, S con el Ejemplo Nº 3, paso E, E con TFA, KKKK con anhídrido 2,2,3,3,3pentafluoropropanoico, D con NaOH, F.1 con HBr en AcOH)
imagen757 AA.1.169 2.10 (r) 242
[Tabla 2, Método 71, Rt = 29.8 min,
(trans-3-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8il)ciclobutil)metanamina (preparada a partir de la Preparación Nº 36 usando N, R con trimetilsilil diazometano, S con el Ejemplo Nº 3, paso E, E con TFA, KKKK con anhídrido 2,2,3,3,3pentafluoropropanoico, D con NaOH, F.1 con HBr en AcOH)
imagen758 AA.1.170 2.10 (r) 242
[Tabla 2, Método 71, Rt = 27.9 min,
N-((5-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)-4metiltetrahidrofuran-2-il)metil)-3,3,3-trifluoropropano-1sulfonamida (preparada utilizando E con HCl de la Preparación Nº 43, K con
imagen759 AA.171 1.72 (a) 432
cloruro de 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonilo (Matrix), Z con NaOH, H con N,O-dimetilhidroxilamina, ácido clorhídrico, MMMM con bromuro de metilmagnesio, M.1, LLLL, S del Ejemplo Nº 3, paso E, E con TFA, KKKK con TFA & TFAA, D con Na2CO3)
imagen760 imagen761 imagen762
[Tabla 2, Método 51, Rt = 46.2 min, o = positivo]
imagen763 imagen764 imagen765
N-((5-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)-4metiltetrahidrofuran-2-il)metil)-3,3,3-trifluoropropano-1sulfonamida (preparada utilizando E con HCl de la Preparación Nº 43, K con cloruro de 3,3,3trifluoropropano-1-sulfonilo (Matrix), Z con NaOH, H con N,O-dimetilhidroxilamina, Ácido clorhídrico, MMMM con bromuro de metilo magnesio, M.1, LLLL, S del Ejemplo Nº 3, paso E, E con TFA, KKKK con TFA & TFAA, D con Na2CO3)
imagen766 AA.172 1.72 (a) 432
[Tabla 2, Método 51, Rt = 41.2 min, o = negativo]
3-etil-1-(morfolinosulfonilmetil)-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentanol (preparado utilizando NNNN con la Preparación Nº 41 y el Ejemplo Nº 35, paso G, LL)
imagen767 AA.173 1.63 (a) 435
[Tabla 2, Método 52, Rt = 12 min, o = negativo]
3-etil-1-(morfolinosulfonilmetil)-4-(6H-pirrolo[2,3
imagen768 AA.174 1.60 (a) 435
Estereoisómeros [Método de separación quiral]
Estructura Ej. # Rt min (método) m/z ESI+ (M+H)+
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentanol (preparado utilizando NNNN con la Preparación Nº 41 y el Ejemplo Nº 35, paso G, LL)
imagen769 imagen770 imagen771
[Tabla 2, Método 52, Rt = 8.9 min, o = negativo]
3-metil-1-(morfolinosulfonilmetil)-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentanol (preparado utilizando NNNN con la Preparación Nº 41 y el Ejemplo Nº 35, paso G, LL)
imagen772 AA.175 1.56 (a) 435
[Tabla 2, Método 53, Rt = 18.7 min, o = negativo]
8-(2-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)ciclopentil)-3Himidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (preparada utilizando P del Ejemplo Nº 24, paso H, VV, FFF con dihidro-2H-piran-4(3H)-ona, Z con NaOH, R, S del Ejemplo Nº 3, paso E, E con TFA, KKKK con PFPAA, D con NaOH)
imagen773 AA.176 1. 60 (a) 341
[Tabla 2, Método 21, Rt = 17.6 min, o = negativo]
8-(2-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)ciclopentil)-3Himidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (preparada utilizando P del Ejemplo Nº 24, paso H, VV, FFF con dihidro-2H-piran-4(3H)-ona, Z con NaOH, R, S del Ejemplo Nº 3, paso E, E con TFA, KKKK con PFPAA, D con NaOH)
imagen774 AA.177 1.65 (a) 341
[Tabla 2, Método 21, Rt = 5.1 min, o = negativo]
8-(2-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)ciclopentil)-3Himidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (preparada utilizando P del Ejemplo Nº 24, paso H, II con ácido 4nitrobenzoico, SS, VV, FFF con dihidro-2H-piran-4(3H)ona, Z con NaOH, R, S del Ejemplo Nº 3, paso E, E con TFA, KKKK con PFPAA, D con NaOH)
imagen775 AA.178 1.85 (a) 341
[Tabla 2, Método 28, Rt = 18.6 min, o = negativo]
N-(3-metil-4-(7-metil-3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3e]pirazin-8-il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando LLLL de la Preparación Nº M.1.1, S del Ejemplo Nº 3, paso E, E con TFA, T con reactivo de Lawesson, D con NaOH)
imagen776 AA.179 1.66 (a) 374
[Tabla 2, Método 6, Rt = 14.2 min, o = negativo]
N-(3-metil-4-(7-metil-3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3e]pirazin-8-il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando LLLL de la Preparación Nº M.1.1, S del Ejemplo Nº 3, paso E, E con TFA, T con reactivo de Lawesson, D con NaOH)
imagen777 AA.180 1.66 (a) 374
[Tabla 2, Método 6, Rt = 9.3 min, o = positivo]
N,N-dibencil-3-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8il)ciclopentanamina (preparada utilizando X a partir de ácido 3-oxociclopentanocarboxílico y dibencilamina, FFFFF, GGGGG con la Preparación Nº E.1.1, KKKK con PFPAA, D con NaOH, Y con Pd(OH)2)
imagen778 AA.1.181 1.1 (b) 242
[Tabla 2, Método 59, Rt = 10.5 min, o = ND]
Estereoisómeros [Método de separación quiral]
Estructura Ej. # Rt min (método) m/z ESI+ (M+H)+
imagen779
N,N-dibencil-3-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8il)ciclopentanamina (preparada utilizando X a partir de ácido 3-oxociclopentanocarboxílico y dibencilamina, FFFFF, GGGGG con la Preparación Nº E.1.1", KKKK con PFPAA, D con NaOH, Y con Pd(OH)2)
imagen780 AA.1.182 1.17(b) 242
[Tabla 2, Método 59, Rt = 12.0 min, o = ND]
N,N-dibencil-3-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8il)ciclopentanamina (preparada utilizando X a partir de ácido 3-oxociclopentanocarboxílico y dibencilamina, FFFFF, GGGGG con la Preparación Nº E.1.1, KKKK con PFPAA, D con NaOH, Y con Pd(OH)2)
imagen781 AA.1.183 1.11 (b) 242
[Tabla 2, Método 59, Rt = 13.5 min, o = ND]
N,N-dibencil-3-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8il)ciclopentanamina (preparada utilizando X a partir de ácido 3-oxociclopentanocarboxílico y dibencilamina, FFFFF, GGGGG con la Preparación Nº E.1.1, KKKK con PFPAA, D con NaOH, Y con Pd(OH)2)
imagen782 AA.1.184 1.17(b) 242
[Tabla 2, Método 59, Rt = 17.1 min, o = ND]
N-(2-ciclopropiletil)-N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)oxetan-3-amina (preparada utilizando X de la Preparación Nº 25 y oxetan-3-amina [Synthonix], X usando 2-ciclopropilacetaldehído [Anichem]), y D con NaOH
imagen783 AA.1.185* 1.38 (a) 395
[Tabla 2, Método 55, Rt = 22.7 min, o = negativo]
N-(ciclopropilmetil)-N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)oxetan-3-amina (preparada utilizando X de la Preparación Nº 25 y oxetan-3-amina [Synthonix], X usando ciclopropanocarbaldehído, y D con NaOH [Tabla 2, Método 6, Rt = 15.9 min, o = negativo]
imagen784 AA.1.186* 1.21 (a) 381
Procedimiento general BB: Hidrólisis ácida de una amina protegida con acetilo
A una solución de una N-acetamida (preferentemente 1 equiv) en un solvente orgánico (como 1,4-dioxano) se le agrega un ácido, como HCl acuoso 6 N (3-100 equiv, preferentemente 30-40 equiv). La mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 60-100 °C (preferentemente aproximadamente 90-100 °C) durante alrededor de 1-24 h (preferentemente alrededor de 16 h). Se permite que la mezcla de reacción se enfríe hasta temperatura ambiente antes de particionarla entre un solvente orgánico (como EtOAc o DCM) y una base acuosa (como NaHCO3, Na2CO3 o NaOH, preferentemente NaHCO3) y la capa acuosa se extrae opcionalmente con más solvente orgánico (como EtOAc o DCM). La capa orgánica se seca en MgSO4 o Na2SO4 anhidros, se filtra y se concentra a presión reducida.
Ilustración del Procedimiento general BB
Preparación Nº BB.1*: (1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentanamina
imagen785
10 A una solución de N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)acetamida
(6.0 g, 12.86 mmol, Ejemplo Nº 8, paso L) en 1,4-dioxano (78 mL) se le agregó HCl acuoso (6 N, 75 mL, 450 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta aproximadamente 95 °C durante alrededor de 16 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con DCM (50 mL) y se
15 lavó con NaHCO3 acuoso saturado (100 mL). La porción acuosa se extrajo con más DCM (3 × 50 mL), y las capas orgánicas combinadas se secaron en MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0-100% de DCM/MeOH/NH4OH
(950:45:5) en DCM para dar (1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1
il)ciclopentanamina (3.05 g, 56%) como un sólido tostado: LC/MS (Tabla 1, Método a) Rt= 1.85 min; MS m/z: 425 20 (M+H)+.
Procedimiento general CC: Formación de un cloruro de sulfamoilo
Se cargó un balón con una amina o una sal de amina (preferentemente 1 equiv) en un solventge orgánico (por
25 ejemplo, DCM o tolueno o tolueno/DCM). Si se usa una sal de amina, se agrega una base como TEA o DIEA, preferentemente DIEA (1-10 equiv, preferentemente 2.5 equiv) y la reacción se agita durante alrededor de 1-20 min, (preferentemente alrededor de 5 min). La mezcla de reacción se enfría después hasta aproximadamente -50-20 °C, (preferentemente aproximadamente -30 °C) durante alrededor de 1-10 min (preferentemente alrededor de 5 min). Se agrega gota a gota a la mezcla de reacción cloruro de sulfurilo o una solución de cloruro de sulfurilo (como 1 M en
30 DCM), preferentemente cloruro de sulfurilo (1-10 equiv, preferentemente 3.5 equiv). La mezcla de reacción se agita a aproximadamente -50-0 °C (preferentemente aproximadamente -30 °C) durante alrededor de 0.5-4 h (preferentemente alrededor de 1 h) después se permite que se caliente hasta temperatura ambiente y se agita durante alrededor de 1-24 h (preferentemente alrededor de 5 h). Después la mezcla de reacción se diluye con un solvente orgánico (como DCM, EtOAc o tolueno), y se lava con una solución acuosa de HCl (como 0.1-6 M,
35 preferentemente 1 M). Opcionalmente, la reacción se vierte sobre hielo picado y se separan las capas. Los extractos orgánicos combinados se lavan opcionalmente con agua y/o solución saturada de cloruro de sodio, se secan en Na2SO4 o MgSO4 anhidros, se filtran o se decantan, y se concentran a presión reducida.
Ilustración del Procedimiento general CC
40
Preparación Nº CC.1: cloruro de azetidina-1-sulfonilo
imagen786
45 Se cargóa un matraz secado en estufa con clorhidrato de azetidina (2.00 g, 21.38 mmol), DIEA (5.60 mL, 32.10 mmol) y DCM (50 mL). La mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 5 min a temperatura ambiente y después se enfrió hasta aproximadamente -30 °C en un baño de hielo seco/MeCN durante alrededor de 5 min. Se le agregó gota a gota cloruro de sulfurilo (4.30 mL, 53.60 mmol, Acros) en el transcurso de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente -30 °C durante alrededor de 1 h, después a temperatura ambiente durante
50 alrededor de 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con HCl acuoso (1 N, 15 mL). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con DCM (10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl acuoso (1 N, 10 mL) y solución saturada de cloruro de sodio (20 mL). Las capas orgánicas se secaron en MgSO4 anhidro, se filtraron y el solvente se eliminó a presión reducida para dar cloruro de azetidina-1-sulfonilo (1.86 g, 56%): 1H RMN (CDCl3) δ
4.25 -4.01 (m, 4H), 2.51 -2.29 (m, 2H). 55
Procedimiento general DD: Formación de una sulfonilurea
A una solución de una amina (preferentemente 1 equiv) y una base como TEA, DIEA, Na2CO3 o K2CO3 (1-20 equiv, preferentemente 2.5 equiv de TEA) en un solvente orgánico (como DMF, DMA, DCM, THF o 1,4-dioxano, 5 preferentemente DMF) a una temperatura entre aproximadamente -10 °C y temperatura ambiente (preferentemente aproximadamente 0 °C) se le agrega cloruro de sulfamoilo (1-5 equiv, preferentemente 2.2 equiv). La mezcla de reacción se agita durante alrededor de 1-48 h (preferentemente alrededor de 2-4 h) a temperatura ambiente. En los casos en que la reacción no procede hasta completarse monitoreada por TLC, LC/MS o HPLC, se agrega en porciones más cloruro de sulfamoilo (1-20 equiv en total, preferentemente 3 equiv por adición) a la mezcla de 10 reacción cada alrededor de 12-72 h (preferentemente cada alrededor de 24 h) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta que el progreso de la reacción se detiene monitoreada por TLC, LC/MS o HPLC. La mezcla de reacción se concentra hasta sequedad a presión reducida y/o se diluye con un solvente orgánico (como EtOAc o DCM) y agua. Los extractos orgánicos combinados se lavan opcionalmente con agua y/o solución saturada de cloruro de sodio, se secan en Na2SO4 o MgSO4 anhidros, se filtran o se decantan, y se concentran a presión 15 reducida. Opcionalmente, la reacción se diluye con agua y el sólido se recoge por filtración al vacío, se lava con más
agua y se seca al vacío.
Ilustración del Procedimiento general DD
20 Preparación Nº DD.1*: N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)azetidina-1-sulfonamida
imagen787
25 Se cargó un matraz con (1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentanamina
(0.200 g, 0.471 mmol, Ejemplo Nº 8, paso M) y DMF (4 mL). La solución se enfrió hasta aproximadamente 0 °C seguido de la adición de TEA (0.16 mL, 1.2 mmol) y cloruro de azetidina-1-sulfonilo (0.165 g, 1.06 mmol, Preparación Nº CC.1). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante alrededor de 2 h. El solvente se eliminó a presión reducida y se agregó DCM (10 mL) al residuo resultante. La solución orgánica 30 se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (5 mL de cada una). Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite marrón. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0-70% de EtOAc en DCM para dar N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)azetidina-1-sulfonamida (0.20 g, 77%) como un sólido blanco: LC/MS (Tabla 1, Método a) Rt = 2.39 min;
35 MS m/z: 544 (M+H)+.
Tabla DD.1 Ejemplo preparado a partir de clorhidrato de 1-((3R,4R)-4-metilpiperidin-3-il)-6H-imidazo[1,5a]pirrolo[2,3-e]pirazina (Ejemplo Nº 5, paso J) usando el Procedimiento general DD
Cloruro de sulfonilo
Producto Ejemplo Nº Rt min (Tabla 1, Método) m/z ESI+ (M+H)+
cloruro de pirrolidina-1-sulfonilo [ChemBridge-BB]
imagen788 DD.1.1* 1.79 (b) 389
Tabla DD.2 Ejemplo preparado a partir de clorhidrato de (R)-1-(piperidin-3-il)-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e] pirazina (Ejemplo Nº 6, paso H) usando el Procedimiento general DD
Cloruro de sulfonilo
Producto Ejemplo Nº Rt min (Tabla 1, Método) m/z ESI+ (M+H)+
cloruro de pirrolidina-1-sulfonilo [ChemBridge-BB]
imagen789 DD.2.1* 1.67 (b) 375
Cloruro de sulfonilo
Producto Ejemplo Nº Rt min (Tabla 1, Método) m/z ESI+ (M+H)+
imagen790
imagen791 imagen792 imagen793
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Procedimiento general EE: Formación de un éter a partir de un derivado de tricloroacetimidato
A un alcohol (preferentemente 1 equiv) en una mezcla de solventes orgánicos como DCM y ciclohexano (1:1 a 1:5, preferentemente 1:2) a aproximadamente -10-5 °C (preferentemente aproximadamente 0 °C) se le agrega un derivado de 2,2,2-tricloroacetimidato (1-3 equiv, preferentemente 1.6 equiv) seguido de la adición lenta de un ácido como ácido p-para toluenosulfónico o ácido trifluorometanosulfónico (0.05-1 equiv, preferentemente 0.08-0.1 equiv). La mezcla de reacción se agita a aproximadamente -10-5 °C (preferentemente a aproximadamente 0 °C) durante alrededor de 5-60 min (preferentemente alrededor de 30 min). Se retira el baño de hielo y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante alrededor de 2-24 h (preferentemente alrededor de 16 h). La suspensión se vierte en agua helada y se agita durante alrededor de 5-60 min (preferentemente alrededor de 30 min). La suspensión se filtra mientras se lava con un solvente orgánico como DCM o se diluye con un solvente orgánico como DCM. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con un solvente orgánico como DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan en Na2SO4 o MgSO4 anhidros, se filtran y se concentran a presión reducida.
Ilustración del Procedimiento general EE
Preparación Nº EE.1: 2-etil-4-(4-metoxibenciloxi)ciclopentanocarboxilato de etilo
imagen794
A una mezcla de 2-etil-4-hidroxiciclopentanocarboxilato de etilo (37.78 g, 203 mmol, Preparación Nº P.1) en DCM (100 mL) y ciclohexano (200 mL) a aproximadamente 0 °C se le agregó 2,2,2-tricloroacetimidato de 4-metoxibencilo
(93.58 g, 331 mmol) seguido de la adición gota a gota de ácido trifluorometanosulfónico (1.6 mL, 18.0 mmol) en el transcurso de alrededor de 35 min. La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 0 °C durante alrededor de 30 min. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 16 h. La suspensión se vertió en agua helada (500 mL) y se agitó durante alrededor de 30 min. El sólido se eliminó por filtración mientras se lavaba con DCM (100 mL). Las capas en el filtrado se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 × 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 mL), se secaron en MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0-100% de DCM:EtOAc (95:5) en DCM para dar 2-etil-4-(4metoxibenciloxi)ciclopentanocarboxilato de etilo (39.80 g, 64%): LC/MS (Tabla 1, Método b) Rt = 2.90 min; MS m/z: 307 (M+H)+ .
Procedimiento general FF: Desprotección de un alcohol protegido con PMB
A un alcohol protegido con PMB (preferentemente 1 equiv) en una mezcla de solventes como DCM y agua (1:1 a 7:1, preferentemente 5:1) se le agrega 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (1-2 equiv, preferentemente 1.2 equiv). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante alrededor de 8-24 h (preferentemente alrededor de 16 h). El sólido se elimina por filtración mientras se lava con un solvente orgánico como DCM. Las capas en el filtrado se separan y la capa orgánica se lava con NaHCO3 acuoso saturado y solución saturada de cloruro de sodio, se seca en Na2SO4 o MgSO4 anhidros, se filtra y se concentra a presión reducida.
Ilustración del Procedimiento general FF
Preparación Nº FF.1: 3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentanol
imagen795
A 2-etil-4-(4-metoxibenciloxi)ciclopentil)-6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (1.153 g, 2.11 mmol, preparada utilizando Z de la Preparación Nº EE.1, A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU, y TEA, B con DIEA) en DCM
5 (18 mL) y agua (3.5 mL) se le agregó 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (0.576 g, 2.54 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 16 h. El sólido se eliminó por filtración mientras se lavaba con DCM (150 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 × 40 mL) y solución saturada de cloruro de sodio (40 mL), se secó en MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (40 g) eluyendo con un gradiente de 30-100% de EtOAc en DCM para dar 3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentanol (0.672 g, 75%): LC/MS (Tabla 1, Método b) Rt = 2.09 min; MS m/z: 426 (M+H)+.
Procedimiento general GG: Formación de una lactona
15 A un ácido γ-alcohol carboxílico (preferentemente 1 equiv) en un solvente orgánico como DCM se le agrega una base (como TEA, 3-5 equiv, preferentemente 3 equiv) y BOP-Cl (1-2 equiv, preferentemente 1.2 equiv). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante alrededor de 1-5 h (preferentemente alrededor de 2 h). La mezcla de reacción se vierte en un solvente orgánico (preferentemente Et2O). El sólido se elimina por filtración mientras se lava con un solvente orgánico como Et2O. El filtrado se concentra a presión reducida. Alternativamente, el filtrado se lava con NaHCO3 acuoso saturado, ácido cítrico acuoso 1 N y solución saturada de cloruro de sodio, se seca en Na2SO4 o MgSO4 anhidros, se filtra y se concentra a presión reducida.
Ilustración del Procedimiento general GG
25 Preparación Nº GG.1: (1S,4S,5R)-5-etil-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona
imagen796
A ácido (1S,2R,4S)-2-etil-4-hidroxiciclopentanocarboxílico (0.943 g, 5.96 mmol, Ejemplo Nº 4, paso H) en DCM (60 mL) se le agregó TEA (2.5 mL, 18 mmol) y BOP-Cl (1.82 g, 7.15 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 2 h y después se vertió en Et2O (350 mL). El sólido se eliminó por filtración mientras se lavaba con Et2O (50 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite amarillo que se disolvió en DCM (5 mL) y se le agregó Et2O para dar un sólido. El
35 sobrenadante se decantó y el sólido se lavó con más Et2O. Los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida para dar (1S,4S,5R)-5-etil-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona que contenía aproximadamente 15 moles % de TEA (0.912 g, 99% crudo): 1H RMN (CDCl3) δ 4.85 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.41 (m, 3H), 0.97 (t, J = 5.4, 3H).
Procedimiento general HH: Apertura de una lactona con una amina o hidrazina
A una lactona (preferentemente 1 equiv) en un solvente orgánico como 1,4-dioxano o DCM (preferentemente 1,4dioxano) se le agrega una hidrazina (1-1.5 equiv, preferentemente 1 equiv). Alternativamente, se agrega una lactona (preferentemente 1 equiv) a una solución de una sal de HCl de una amina y DIEA (1-1.5 equiv, preferentemente 1 45 equiv) en un solvente orgánico o mezcla de solventes (como 1,4-dioxano, DCM, o DCM/DMF, preferentemente DCM). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente o se calienta a aproximadamente 40-100 °C (preferentemente aproximadamente 80 °C cuando se usa 1,4-dioxano, a reflujo cuando se usa DCM) durante alrededor de 1-24 h (preferentemente alrededor de 16 h). Si se calienta, la mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente. En los casos en los que la reacción no procede hasta completarse monitoreada por TLC, LC/MS o HPLC, se le agrega gota a gota trimetilaluminio (1-8 equiv, preferentemente 3 equiv) puro o en solución (como 2 M en clorobenceno, 2 M en heptano o 2 M en tolueno, preferentemente 2 M en tolueno) después de la adición opcional de un solvente orgánico (como 1,4-dioxano, DCM o DMF, preferentemente 1,4-dioxano) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante alrededor de 0.25-16 h (preferentemente alrededor de 0.5 h). Opcionalmente, se puede agregar trimetilaluminio puro o en solución como se describió antes desde el inicio de la
imagen797
Ilustración del Procedimiento general II
Preparación Nº II.1*: (1S,2R,4R)-4-(4-cianofenoxi)-2-etil-N'-(5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2il)ciclopentanocarbohidrazida
imagen798
A (1S,2R,4S)-2-etil-4-hidroxi-N'-(5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)ciclopentano-carbohidrazida (0.885 g, 1.99 mmol, Ejemplo Nº 4, paso J) en THF (15 mL) se le agregó 4-hidroxibenzonitrilo (0.357 g, 2.99 mmol), trifenilfosfina (0.998 g,
10 2.99 mmol, unida a polímero, 3 mmol/g) y TEA (1.3 mL, 9 mmol). Se le agregó gota a gota DEAD (0.47 mL, 2.99 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 1 h después se le agregaron más trifenilfosfina (0.50 g,
1.50 mmol, unida a polímero, 3 mmol/g) y DEAD (0.2 mL, 1.3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 16 h. El sólido se eliminó por filtración mientras se lavaba con DCM (5 × 5 mL) y después MeOH (4 × 5 mL). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó usando cromatografía
15 en gel de sílice (40 g) eluyendo con un gradiente de 0-40% de EtOAc en DCM para dar (1S,2R,4R)-4-(4cianofenoxi)-2-etil-N'-(5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)ciclopentanocarbohidrazida (0.958 g, 88%) como una espuma amarilla: LC/MS (Tabla 1, Método b) Rt = 2.56 min; MS m/z: 545 (M+H)+.
Procedimiento general JJ: Desplazamiento de un haluro con un alcohol
20 A un alcohol (preferentemente 1 equiv) en un solvente orgánico como DMF, THF o 1,4-dioxano (preferentemente DMF) a aproximadamente 0-25 °C (preferentemente a temperatura ambiente) se le agrega NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 1-4 equiv, preferentemente 1.2 equiv) en porciones. Después de alrededor 2-60 min (preferentemente alrededor de 5 min), se le agrega un haluro (1-30 equiv, preferentemente 1.1 equiv). La mezcla de
25 reacción se calienta a aproximadamente 60-80 °C (preferentemente aproximadamente 70 °C) durante alrededor de 1-16 h (preferentemente alrededor de 2 h). Después enfriar hasta temperatura ambiente, se agrega agua helada a la mezcla de reacción o la mezcla de reacción se vierte en agua helada y después se extrae con un solvente orgánico como DCM o EtOAc (preferentemente DCM). Las porciones orgánicas combinadas se concentran a presión reducida. Alternativamente, las porciones orgánicas combinadas se lavan con agua, NaHCO3 acuoso saturado y
30 solución saturada de cloruro de sodio, se secan en Na2SO4 o MgSO4 anhidros, se filtran y se concentran a presión reducida.
Ilustración del Procedimiento general JJ
35 Preparación Nº JJ.1: 5-(3-etil-4-(6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentiloxi)pirazina-2-carbonitrilo
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40 A 3-etil-4-(6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentanol (0.098 g, 0.24 mmol, preparado utilizando FF de la Preparación Nº KK.1) en DMF (1 mL) se le agregó NaH (0.012 g, 0.29 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en porciones. Después de alrededor de 5 min, se le agregó 2-cloro-5cianopirazina (0.039 g, 0.28 mmol, ArkPharm). La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 70 °C durante alrededor de 2 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se le agregó agua helada (2 mL) y la mezcla se
45 extrajo con DCM (3 × 5 mL). Las capas orgánicas se combinaron y los solventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (12 g) eluyendo con un gradiente de 20-80% de EtOAc en DCM para dar 5-(3-etil-4-(6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina-1il)ciclopentiloxi)pirazin-2-carbonitrilo (0.085 g, 69%): LC/MS (Tabla 1, Método b) Rt = 2.84 min; MS m/z: 505 (M+H)+.
50 Procedimiento general KK: Protección con SEM
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A 5-(3-etil-4-(6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentiloxi)pirazina-2carbonitrilo (0.097g, 0.19 mmol, Preparación Nº JJ.1) en DCM (2.5 mL) se le agregó TFA (0.7 mL, 10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 1.5 h. Los solventes se eliminaron a
5 presión reducida y el residuo se disolvió en 1,4-dioxano (1.3 mL). Se agregó hidróxido de amonio (amoníaco acuoso al 28-30%, 2.5 mL, 24 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 60 °C durante alrededor de 30 min y después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó agua (4 mL) y el precipitado se recogió por filtración para dar 5-(3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentiloxi)pirazina-2-carbonitrilo (0.0 628 g, 87%): LC/MS (Tabla 1, Método b) Rt = 1.99 min; MS m/z: 375 (M+H)+.
10
Tabla LL.1 Ejemplos preparados usando el Procedimiento general LL
Pirrol protegido con sililo
Producto Nº de Ej. Rt min (Table 1,Method) m/z ESI+ (M+H)+
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(8-metil-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)N-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)ciclopropanosulfonamida (Preparación Nº 23)
imagen801 LL.1.1* 1.71 (a) 389
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(8-metil-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)N-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)ciclopropanosulfonamida (Preparación Nº 23)
imagen802 LL.1.2* 1.96 (a) 419
N-((1S,3S,4R)-3-(8-ciano-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)-4etilciclopentil)ciclopropanosulfonamida (Preparación Nº HHH.1)
imagen803 LL.1.3* 1.64 (b) 400
1-((1S,2R,4R)-2-etil-4-(2,2,2-trifluoroetilfsulfonil)ciclopentil)6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (Preparación Nº LLL.1)
imagen804 LL.1.4 1.81 (a) 402
3-fluoro-N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(3-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3e]pirazin-8-il)ciclopentil)propano-1-sulfonamida (preparada utilizando FFFFF de la Preparación Nº 33, GGGGG con la Preparación Nº E.1.1, KKKK con PFPAA, D con NaOH, KK, Y; K con cloruro de 3-fluoropropano-1-sulfonilo [Hande])
imagen805 LL.1.5* 1.53 (b) 380
3,3-difluoro-N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(3-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3e]pirazin-8-il)ciclopentil)ciclobutano-1-sulfonamida (preparada utilizando FFFFF con la Preparación Nº 33, GGGGG con la Preparación Nº E.1.1, KKKK con PFPAA, D con NaOH, KK, Y, K con la Preparación Nº 34 y DIEA)
imagen806 LL.1.6* 1.84 (a) 410
Pirrol protegido con sililo
Producto Nº de Ej. Rt min (Table 1,Method) m/z ESI+ (M+H)+
3,3,3-trifluoro-N-metil-N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(3-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3e]pirazin-8-il)ciclopentil)propano-1-sulfonamida (preparada utilizando FFFFF con la Preparación Nº 33, GGGGG con la Preparación Nº E.1.1, KKKK con PFPAA, D con NaOH, KK, Y, K con cloruro de 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonilo (Matrix), S con yodometano)
imagen807 LL.1.7* 2.04 429
N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3Himidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)ciclopentil)azetidina1-sulfonamida (preparada utilizando FFFFF con la Preparación Nº 33, GGGGG con la Preparación Nº E.1.1, KKKK con PFPAA, D con NaOH, KK, Y, ZZ, AAA con azetidina)
imagen808 LL.1.8* 1.53 375
3-fluoro-N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(3-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3e]pirazin-8-il)ciclopentil)azetidina-1-sulfonamida (preparada utilizando FFFFF con la Preparación Nº 33, GGGGG con la Preparación Nº E.1.1, KKKK con PFPAA, D con NaOH, KK, Y, ZZ, AAA con clorhidrato de 3-fluoroazetidina [Parkway])
imagen809 LL.1.9* 1.73 393
2-ciano-N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(3-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3e]pirazin-8-il)ciclopentil)acetamida (preparada utilizando FFFFF con la Preparación Nº 33, GGGGG con la Preparación Nº E.1.1, KKKK con PFPAA, D con NaOH, KK, Y, H con ácido cianoacético)
imagen810 LL.1.10* 1.61 323
1-((1S,2R,4R)-4-(1H-pirazol-1-iloxi)-2-etilciclopentil)-6-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina (preparada a partir del Ejemplo Nº 35, paso H, usando IIII y JJJJ con N-hidroxipirazol (preparado según Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1995), (3), 243-7).
imagen811 LL.1.11 1.87 338
(1R,3R,4S)-3-etil-4-(6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentanocarbonitrilo (preparado a partir del Ejemplo Nº 35, paso H, usando IIII y JJJJ con cianuro de sodio)
imagen812 LL.1.12 1.75 281
1-((1S,2R,4S)-4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-2etilciclopentil)-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando JJJJ del Ejemplo Nº 35, paso I, con hidruro de sodio y 5ciclopropil-1H-pirazol (ChemBridge))
imagen813 LL.1.13 1.98 362
1-((1S,2R,4R)-4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-2etilciclopentil)-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-pirrolo[2,3
imagen814 LL.1.14 2.02 362
Pirrol protegido con sililo
Producto Nº de Ej. Rt min (Table 1,Method) m/z ESI+ (M+H)+
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada a partir del Ejemplo Nº 35, paso I, utilizando JJJJ con hidruro de sodio y 5-ciclopropil-1H-pirazol (ChemBridge))
imagen815 imagen816 imagen817
3-(3-etil-4-(6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentiloxi)metil)-5metilisoxazol (Preparación Nº HHHH.1)
imagen818 LL.1.15 1.71 (b) 367
4-(2-(3-etil-4-(6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentiloxi)etil)morfolina (preparada utilizando HHHH del Ejemplo Nº 35, paso H, y 4-(2-cloroetil)morfolina [Beta Pharma] con KOH)
imagen819 LL.1.16 1.16 (b) 385
1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-2-etilciclopentil)-6-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina (preparada utilizando HHHH del Ejemplo Nº 35, paso H, y 2-bromo-1,1-difluoroetano [Lancaster] con KOH)
imagen820 LL.1.17 1.78 (b) 336
1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-2-etilciclopentil)-6-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina (preparada utilizando HHHH del Ejemplo Nº 35, paso H, y 2-bromo-1,1-difluoroetano [Lancaster] con KOH)
imagen821 LL.1.18 1.62 (b) 314
1-(3-etil-4-(6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentiloxi)-2metilpropan-2-ol (preparado utilizando HHHH del Ejemplo Nº 35, paso H, y 1-cloro-2-metil-2-propanol con KOH)
imagen822 LL.1.19 1.61 (b) 344
4-(3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[1,2a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)piperidina-1-carboximidamida (preparada utilizando R a partir de ácido 1(benciloxicarbonil)piperidina-4-carboxílico (Matrix), S con el Ejemplo Nº 3, paso E, E con TFA, KKKK con PFPAA, D con NaOH, KK, DDDDD, EEEEE)
imagen823 LL.1.20 2.04 (r) 284
8-ciclohexil-1-metil-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3Himidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (preparada utilizando GGG con 8-ciclohexil-3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3e]pirazina (WO2009152133A1), KK, VVV con 2,4,6-trimetil1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano)
imagen824 LL.1.21 2.21 (a) 255
Pirrol protegido con sililo
Producto Nº de Ej. Rt min (Table 1,Method) m/z ESI+ (M+H)+
imagen825
imagen826 imagen827 imagen828
2-oxo-2-(4-(3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[1,2a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)piperidin-1-il)etilcarbamato de tert-butilo (preparado utilizando R a partir de ácido 1(benciloxicarbonil)piperidina-4-carboxílico (Matrix), S del Ejemplo, Nº 3, paso E, E con TFA, KKKK con PFPAA, D con NaOH, KK, DDDDD, H a partir de ácido 2-(tbutoxicarbonilamino)acético)
imagen829 LL.1.22 2.84 (r) 299
(1S,3R,4S)-3-metil-4-(3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3Himidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)ciclopentanamina (preparada utilizando X del Ejemplo Nº 24, paso H, y dibencilamina, FFFFF, GGGGG de la Preparación Nº E.1.1, KKKK con PFPAA, D con NaOH, KK, Y)
imagen830 LL.1.23 1.39 (a) 256
2-(3-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8il)ciclopentilamino)oxetan-3-il)acetonitrilo (Preparación YYY.1)
imagen831 LL.1.24 1.49 (a) 351
N-(2-ciclopropiletil)-N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(3-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3e]pirazin-8-il)ciclopentil)oxetan-3-amina (preparada utilizando X del Ejemplo Nº 24, paso H, y dibencilamina, FFFFF, GGGGG de la Preparación Nº E.1.1), KKKK con PFPAA, D con NaOH, KK, Y, X con oxetan-3-ona [PharmaBlock], X con 2-ciclopropilacetaldehído [Anichem])
imagen832 LL.1.25 1.55 (a) 380
N-(ciclopropilmetil)-N-((1S,3R,4S)-3-metil-4-(3-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3e]pirazin-8-il)ciclopentil)oxetan-3-amina (preparada utilizando X del Ejemplo Nº 24, paso H, y dibencilamina, FFFFF, GGGGG de la Preparación Nº E.1.1), KKKK con PFPAA, D con NaOH, KK, Y, X con oxetan-3-ona [PharmaBlock], X con ciclopropanocarbaldehído)
imagen833 LL.1.26 1.40 (a) 366
Procedimiento general LL.1: Eliminación del grupo protector SEM
Un compuesto protegido con N-SEM se disuelve o se suspende en un solvente orgánico (como DMF, 1,4-dioxano, THF, MeOH o DCM, preferentemente DCM). Se puede agregar TFA, ácido canforsulfónico o HCl, preferentemente TFA (5-70 equiv, preferentemente 50 equiv) y la mezcla de reacción se agita a aproximadamente 0-40 °C (preferentemente a temperatura ambiente) durante alrededor de 1-20 h (preferentemente alrededor de 1-4 h). Opcionalmente, se puede agregar más TFA (5-20 equiv, preferentemente 10 equiv). La mezcla resultante se concentra a presión reducida. Alternativamente, la solución o suspensión de material protegido con SEM se puede
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Procedimiento general QQ: Formación de una urea a partir de una amina y un isocianato
A un matraz que contiene una amina o una sal de amina (1 equiv) en un solvente orgánico (como THF, DCM o MeCN, preferentemente DCM) se le agrega opcionalmente una base (como DIEA o TEA, preferentemente DIEA, 1-3 5 equiv, preferentemente 1 equiv) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante alrededor de 0-30 min (preferentemente alrededor de 5 min). Se agrega un isocianato (1-5 equiv, preferentemente 1 equiv) y la mezcla se agita a aproximadamente 10-60 °C (preferentemente temperatura ambiente) durante alrededor de 1-24 h (preferentemente alrededor de 18 h). El solvente orgánico se elimina opcionalmente a presión reducida a menos que se use MeCN en cuyo caso el solvente se elimina preferentemente a presión reducida. El material crudo se puede
10 particionar entre un solvente orgánico (como EtOAc o DCM) y agua, una base acuosa (como NaHCO3 acuoso saturado) o solución saturada de cloruro de sodio. Las capas se separan y la capa acuosa se lava opcionalmente con un solvente orgánico (como EtOAc o DCM). Los extractos orgánicos combinados se secan en Na2SO4 o MgSO4 anhidros, se filtran y se concentran a presión reducida para dar el compuesto deseado.
15 Ilustración del Procedimiento general QQ
Ejemplo Nº QQ.1.1*: (3R,4R)-N-(2,4-difluorofenil)-3-(6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)-4metilpiperidina-1-carboxamida
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Se cargó un balón con clorhidrato de 1-((3R,4R)-4-metilpiperidin-3-il)-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (0.05 g,
0.17 mmol, Ejemplo Nº 5, paso J) y DIEA (0.03 mL, 0.17 mmol) en DCM (1.6 mL). La mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 5 min a temperatura ambiente y después se le agregó 2,4-difluoro-1-isocianatobenceno (0.02 25 mL, 0.17 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (5 mL) y se lavó con agua (2 mL). La capa acuosa se volvió a extraer con DCM (2 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material se purificó por RP-HPLC (Tabla 1, Método e) para obtener (3R,4R)-N-(2,4-difluorofenil)-3-(6H-imidazo[1,5a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)-4-metilpiperidina-1-carboxamida (0.014 g, 20%): LC/MS (Tabla 1, Método j) Rt = 1.77 min;
30 MS m/z 411 (M+H)+.
Tabla QQ.1 Ejemplos preparados a partir de clorhidrato de 1-((3R,4R)-4-metilpiperidin-3-il)-6H-imidazo[1,5a]pirrolo[2,3-e]pirazina (Ejemplo Nº 5, paso J) usando el Procedimiento general QQ
Isocianato
Producto Ejemplo Nº Rt min (Tabla 1, Método) m/z ESI+ (M+H)+
2-(4-isocianatofenil)acetonitrilo
imagen839 QQ.1.2* 1.69 (b) 414
3-isocianatobenzonitrilo
imagen840 QQ.1.3* 1.76 (b) 400
4-isocianatobenzonitrilo
imagen841 QQ.1.4* 1.74 (b) 400
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5
15
25
35
45
55
80 °C durante alrededor de 16 h. La reacción se enfrió hasta 0 °C antes de la adición lenta de agua (10 mL). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 mL). Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con DCM (3 × 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se separaron, se secaron en MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener cloruro de 1-etilciclopropano-1-sulfonilo crudo (0.52 g, 83% de rendimiento, 60% de pureza) como un aceite anaranjado: 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2.09 (c, J = 7.4, 2H), 1.62
1.60 (m, 2H), 1.45 -1.39 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.5, 3H).
Procedimiento general FFF: Generación de un éter en condiciones reductoras
A una solución de un éter TBDMS (1.0 equiv) en MeCN a temperatura ambiente se le agrega trietilsilano (1-2 equiv preferentemente 1.5 equiv) y bromuro de bismuto (III) (0.05-0.2 equiv, preferentemente 0.06 equiv). La reacción se agita a aproximadamente 25-60 °C (preferentemente aproximadamente 25 °C) durante alrededor de 0.5-5 min (preferentemente 1-3 min). A la mezcla de reacción se le agrega un aldehído o una cetona (1-6 equiv, preferentemente 1.5 equiv) que se puede secar opcionalmente en Na2SO4 o MgSO4 anhidros. En los casos en los que la reacción no procede hasta completarse monitoreada por TLC, se le puede agregar más trietilsilano (1-2 equiv, preferentemente 1.5 equiv) y/o bromuro de bismuto (III) (0.05-0.2 equiv, preferentemente 0.06 equiv) y/o un aldehído
o una cetona (1-6 equiv, preferentemente 1.5 equiv). La reacción se continúa a aproximadamente 25-60 °C (preferentemente aproximadamente 25 °C) durante alrededor de 15 min-24 h (preferentemente alrededor de 1 h). La reacción se procesa usando uno de los métodos siguientes. Método 1: La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de Celite®. La almohadilla de Celite® se puede enjuagar con solvente orgánico adicional (preferentemente heptano o MeCN) y el filtrado se concentra a presión reducida. Método 2: La mezcla de reacción se filtra a través de un Acrodisc® y el filtrado se concentra a presión reducida.
Ilustración del Procedimiento general FFF
Preparación Nº FFF.1: 2-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) ciclopentanocarboxilato de etilo
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A una solución de 4-(tert-butildimetilsililoxi)-2-etilciclopentanocarboxilato de etilo (0.200 g, 0.666 mmol, Ejemplo Nº 22, paso D) en MeCN (4.5 mL) se le agregó trietilsilano (0.160 mL, 1.00 mmol) y bromuro de bismuto (III) (0.020 g,
0.045
mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 1 min seguido de la adición gota a gota de dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (0.100 g, 0.998 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 15 min. La reacción se filtró a través de un Acrodisc® y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 10-100% de EtOAc en heptano para dar 2-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)ciclopentanocarboxilato de etilo (0.253 g, 94%) como un aceite incoloro; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4.13 (c, J = 7.1, 2H), 4.05 -3.98 (m, 1H), 3.98 -3.88 (m, 2H), 3.58 -3.47 (m, 1H), 3.46 -3.36 (m, 2H), 2.80 (c, J = 8.5, 1H), 2.16 (dt, J = 13.3, 7.7, 1H), 2.09 -1.93 (m, 3H),
1.90
-1.81 (m, 2H), 1.62 -1.49 (m, 3H), 1.43 (ddd, J = 11.1, 7.4, 5.2, 1H), 1.33 -1.22 (m, 4H), 0.92 -0.83 (m, 3H).
Procedimiento general GGG: Yodación de un heterociclo basado en pirrol
A un heterociclo basado en pirrol (preferentemente 1 equiv) en un solvente orgánico como DMF se le agrega una base como KOH (1-10 equiv, preferentemente 3 equiv) a una temperatura entre aproximadamente 0 °C y 40 °C (preferentemente a temperatura ambiente) y la mezcla se agita durante alrededor de 2-45 min (preferentemente alrededor de 5 min). Se agrega yodo en pequeñas porciones (0.95-1.2 equiv, preferentemente 1.0 equiv) y la mezcla se agita durante 10-100 min (preferentemente alrededor de 30 min). La mezcla se agrega gota a gota a cloruro de amonio acuoso saturado (10 mL por cada 1 mL de DMF utilizado) y el compuesto deseado se recoge por filtración, se lava con más agua y se seca.
Ilustración del Procedimiento general GGG
Preparación Nº GGG.1: N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(8-yodo-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida
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imagen856
para dar N-(3-amino-4-metilciclopentil) ciclopropanosulfonamida cruda (0.66 g, 74%) como un sólido blanco: LC/MS (Tabla 1, Método n) Rt = 0.020 min; MS m/z: 219 (M+H)+.
Procedimiento general PPP: Formación de un éter de oxima a partir de una cetona
5 A una solución de una cetona (preferentemente 1 equiv) en un solvente orgánico (preferentemente EtOH) se le agrega una O-alquilhidroxilamina (1-10 equiv, preferentemente aproximadamente 1 equiv). Si la Oalquilhidroxilamina es una sal de clorhidrato, se agrega una base orgánica como TEA o DIEA (preferentemente TEA, 1-5 equiv, preferentemente aproximadamente 1.5 equiv). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente
10 durante alrededor de 12-24 h (preferentemente alrededor de 18 h). En los casos en que la reacción no procede está completarse monitoreada por TLC, LC/MS o HPLC, se puede agregar más O-alquilhidroxilamina (1-10 equiv, preferentemente aproximadamente 1 equiv). La reacción se agita a temperatura ambiente durante alrededor de 1-24 h (preferentemente alrededor de 5 h). El solvente se elimina a presión reducida.
15 Ilustración del Procedimiento general PPP
Ejemplo Nº PPP.1.1: (3R,4S)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentanona Ociclopropilmetiloxima
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A una solución de (3R,4S)-3-etil-4-(6H-pirrolo [2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentanona (0.05 g, 0.19 mmol, Ejemplo Nº AA.1.59) en EtOH (1 mL) se le agregó TEA (0.04 mL, 0.28 mmol) y clorhidrato de O-(ciclopropil metil)hidroxilamina (0.02 g, 0.19 mmol, Huhu Technologies). La mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 18
25 h a temperatura ambiente. Se le agregó más clorhidrato de O-(ciclopropilmetil)hidroxil amina (0.02 g, 0.19 mmol, Huhu Technologies). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 5 h. El solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 110% de MeOH en DCM para obtener (3R,4S)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentanona O-ciclopropilmetiloxima (0.051 g, 80%): LC/MS (Tabla 1, Método a) Rt = 1.94 min; MS m/z: 339 (M+H)+.
30 Tabla PPP.1 Ejemplos preparados usando PPP y (3R,4S)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentanona (Ejemplo Nº AA.1.59)
Hidroxilamina
Estructura Ej. Nº Rt min (Tabla 1 método) m/z ESI+ (M+H)+
O-(2-(metilsulfonil)etil)hidroxilamina (Huhu Technologies)
imagen858 PPP.1.2 1.63 (a) 391
O-(ciclobutilmetil)hidroxilamina (Huhu Technologies)
imagen859 PPP.1.3 2.15-2.12 (a) 353
O-(tetrahidro-2H-piran-4-il)hidroxil amina (Huhu Technologies)
imagen860 PPP.1.4 1.72 (a) 369
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5
10
15
20
25
30
35
40
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Después de alrededor de 1-16 h (preferentemente alrededor de 2 h), la mezcla de reacción se concentra a presión reducida o se diluye opcionalmente con un solvente orgánico (como Et2O, EtOAc o DCM, preferentemente EtOAc), se lava con agua y una base acuosa (como Na2CO3 o NaHCO3 acuosos saturados y solución saturada de cloruro de sodio, se seca en Na2SO4 o MgSO4 anhidros, se filtra y se concentra a presión reducida.
Ilustración del Procedimiento general WWW
Preparación Nº WWW.1: fenilcarbamato de (1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentilo
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A anilina (0.063 g, 0.677 mmol) y DMAP (0.033 g, 0.271 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) a aproximadamente 40 °C se le agregó una solución de 4-nitrofenilcarbonato de (1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentilo (0.080 g, 0.135 mmol, preparado a partir del Ejemplo Nº 42, paso N) en 1,4-dioxano (1 mL). Después de alrededor de 2 h, el solvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (12 g) eluyendo con 0-40% de EtOAc en DCM para dar fenilcarbamato de (1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilo (0.0468 g, 63%): LC/MS (Tabla 1, Método b) Rt = 2.58 min; MS m/z: 545 (M+H)+.
Procedimiento general XXX: Formación de urea con pérdida del grupo protector
A una solución o suspensión densa de una amina o sal de amina (1-3 equiv, preferentemente 1-2 equiv) en un solvente orgánico como DCM, THF o DMF (preferentemente THF) a aproximadamente 20-80 °C (preferentemente aproximadamente 20 °C) se le agrega opcionalmente una base orgánica, como TEA, DIEA o piridina (preferentemente DIEA) (1-10 equiv, preferentemente 1-5 equiv) seguido de CDI (1-5 equiv, preferentemente 1 equiv). Después de alrededor de 0.5-24 h (preferentemente alrededor de 1-3 h), se agrega una segunda amina o sal de amina (1-10 equiv, preferentemente 1-3 equiv) pura o como una solución o una suspensión densa en un solvente orgánico como DCM, THF o DMF (preferentemente THF). La reacción se mantiene a aproximadamente 20-80 °C durante alrededor de 2-24 h (preferentemente alrededor de 16 h). Si la reacción no se completa, la reacción se puede calentar a aproximadamente 40-80 °C (preferentemente 55 °C). Además, se pueden agregar más amina o sal de amina (1-50 equiv, preferentemente 20 equiv) y/o DMAP (1-10 equiv, preferentemente 1 equiv). La reacción se mantiene a aproximadamente 20-80 °C durante alrededor de 24-96 h (preferentemente 72 h). Esto se puede repetir si la reacción no se completa monitoreada por TLC, LC/MS o HPLC. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se particiona opcionalmente entre un solvente orgánico (como EtOAc
o DCM) y una base acuosa (como NaHCO3 acuoso saturado o Na2CO3 acuoso saturado, preferentemente NaHCO3 acuoso saturado). Alternativamente, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se particiona como antes. En cualquiera de los casos, la capa acuosa se extrae después opcionalmente con un solvente orgánico adicional como EtOAc o DCM. Las capas orgánicas combinadas se pueden lavar opcionalmente con solución saturada de cloruro de sodio y concentrar al vacío o secar en Na2SO4 o MgSO4 anhidros, y después decantar o filtrar, antes de concentrarlas a presión reducida. Opcionalmente, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se purifica directamente.
Ilustración del Procedimiento general XXX
Preparación Nº XXX.1: (cis)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)-N-((tetrahidro-2H-piran-4il)metil)pirrolidina-1-carboxamida
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un solvente orgánico adecuado (como EtOAc o DCM) y agua. Las capas se separan y la solución orgánica se seca en Na2SO4 o MgSO4 anhidros, se filtra o se decanta, y se concentra hasta sequedad a presión reducida y se purifica directamente por uno de los métodos siguientes.
Ilustración del Procedimiento general CCCC Preparación Nº CCCC.1: benzoato de 3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilo
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A una mezcla de benzoato de 3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilo (5.00 g,
7.84 mmol, preparado utilizando II del Ejemplo Nº 4, paso J, con ácido benzoico y B) en MeOH (16 mL) se le agregó una solución de cianuro de potasio (0.74 mL, 17 mmol) en MeOH (16 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se particionó entre agua (20 mL) y DCM (20 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 × 10 mL). Después el extracto se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó en MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un aceite crudo. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0-10% de MeOH en DCM para dar benzoato de 3-etil-4(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilo (2.30 g, 78%) como un sólido. LC/MS (Tabla 1, Método a) Rt = 2.08 min; MS m/z: 376 (M+H)+.
Tabla CCCC.1 Ejemplos preparados usando el Procedimiento general D con KCN
Sulfonamida
Producto Nº de Ej. Rt min (Tabla 1, Método) m/z ESI+ (M+H)+
N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)-N((5-metilisoxazol-3-il)metil)oxetan-3-amina (preparada utilizando X del Ejemplo Nº 8, paso M, con oxetan-3-ona [PharmaBlock], y X con 5metilisoxazol-3-carbaldehído)
imagen871 CCCC.1.1* 1.57 (a) 422
Procedimiento general DDDD: Formación de un oxadiazol
A una solución de un éster carboxílico (preferentemente 1 equiv) en un solvente orgánico (como DMF, NMP, THF, MeOH/tolueno, p-dioxano o MeOH, preferentemente MeOH/tolueno) se le agrega una base (como K2CO3 o Cs2CO3, 2-10 equiv, preferentemente 2-4 equiv) y una acetimidamida (1-20 equiv, preferentemente 4-10 equiv). La mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 100-160 °C (preferentemente aproximadamente 130 °C) durante alrededor de 15 min a 2 h (preferentemente alrededor de 45 min) por irradiación de microondas. En los casos en los que la reacción no procede hasta completarse monitoreada por TLC, LC/MS o HPLC, se puede agregar más acetimidamida (1-20 equiv, preferentemente 3-10 equiv) y/o base (como K2CO3 o Cs2CO3, 2-10 equiv, preferentemente 2-4 equiv). La mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 100-160 °C (preferentemente aproximadamente 130-140 °C) durante alrededor de 15 min a 2 h (preferentemente alrededor de 45 min) por irradiación de microondas. El calentamiento adicional con o sin adición de acetimidamida y/o base se repite opcionalmente. Alternativamente, a una solución de una acetimidamida (1-20 equiv, preferentemente 4-10 equiv) en un solvente orgánico (como THF o p-dioxano, preferentemente THF) se le agrega una base (como NaH, 1-5 equiv, preferentemente 3 equiv). Después de alrededor de 0.5-2 h (preferentemente alrededor de 0.5 h), se le agrega un éster carboxílico (preferentemente 1 equiv). Después de alrededor de 0.25-3 h (preferentemente alrededor de 0.25 h), la mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 40-120 °C (preferentemente aproximadamente 70 °C) durante alrededor de 1-48 h (preferentemente alrededor de 4 h). Si la reacción se calienta la mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente. La reacción se procesa usando uno de los métodos siguientes. Método 1. El solvente orgánico se elimina opcionalmente a presión reducida, se agrega un solvente orgánico adecuado (como EtOAc o DCM) y agua, solución saturada de cloruro de sodio o NH4Cl saturado, y se separan las capas. La solución orgánica se lava con agua, solución saturada de cloruro de sodio o NH4Cl saturado y la solución orgánica se seca en Na2SO4 o MgSO4
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alrededor de 1-16 h (preferentemente alrededor de 1 h). La mezcla de reacción se concentra a presión reducida u opcionalmente se filtra, se diluye con un solvente orgánico (preferentemente EtOAc), se lava con agua y una base acuosa (como Na2CO3 o NaHCO3 acuosos saturados) o solución saturada de cloruro de sodio, se seca en Na2SO4 o MgSO4 anhidros, y se concentra a presión reducida.
Ilustración del Procedimiento general OOOO
Preparación Nº OOOO.1: 4-nitrofenilcarbonato de (1R,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilo
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A una mezcla no racémica enriquecida en (1R,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentanol (1.20 g, 2.82 mmol, Ejemplo Nº 41, paso N) en piridina (10 mL) se le agregó DMAP (0.103 g, 0.846 mmol) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (0.853 g, 4.23 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó utilizando cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-30% de EtOAc en DCM para dar una mezcla no racémica enriquecida en 4-nitrofenilcarbonato de (1R,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilo (0.72 g. 43%): LC/MS (Tabla 1, Método b) Rt = 2.64 min; MS m/z: 591 (M+H)+.
Procedimiento general PPPP: Formación de un carbamato seguido de hidrólisis de sulfonamida
A un carbonato (preferentemente 1 equiv) en un solvente orgánico (preferentemente 1,4-dioxano) a una temperatura entre aproximadamente -20 y 60 °C (preferentemente a temperatura ambiente) se le agrega una amina (2-10 equiv, preferentemente 5 equiv) y opcionalmente DMAP (0-5 equiv, preferentemente 0 equiv). Después de alrededor de 116 h (preferentemente alrededor de 1 h), se le agrega hidróxido de sodio acuoso (1-2 N, preferentemente 1 N; 1-10 eq, preferentemente 4 equiv). La mezcla de reacción se agita a aproximadamente 25-100 °C (preferentemente aproximadamente 60 °C) durante alrededor de 10 min-5 h (preferentemente alrededor de 30 min) y, si la reacción se calentó, se enfría hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida o las capas se separan y la capa acuosa se extrae con un solvente orgánico (preferentemente DCM). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, una base acuosa (como Na2CO3 o NaHCO3 acuoso saturado) o solución saturada de cloruro de sodio, se secan en Na2SO4 o MgSO4 anhidros, se filtran y después se concentran a presión reducida.
Preparación Nº PPPP.1: ciclopropilcarbamato de (1R,3R,4S)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentilo
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A una mezcla no racémica enriquecida en 4-nitrofenilcarbonato de (1R,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilo (Ejemplo Nº 41, paso O, 0.211 g, 0.357 mmol) en 1,4-dioxano (1.5 mL) se le agregó ciclopropilamina (0.102 g, 1.79 mmol). Después de alrededor de 1 h, se le agregó hidróxido de sodio acuoso 1 N (1.5 mL, 1.5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 60 °C durante alrededor de 30 min y después se enfrió hasta temperatura ambiente. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 × 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-10% de MeOH en EtOAc para dar ciclopropilcarbamato de (1R,3R,4S)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilo (0.085 g, 67%): LC/MS (Tabla 1, Método b) Rt = 1.73 min; MS m/z: 355 (M+H)+.
Tabla PPPP.1 Ejemplos preparados a partir de una mezcla no racémica enriquecida en 4-nitrofenilcarbonato de (1R,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilo (Ejemplo Nº 41, paso O)
Amina
Producto Ejemplo Nº Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina [Matrix]
imagen881 PPPP.1.1 1.94 (b) 391
2-aminoacetonitrilo
imagen882 PPPP.1.2 1.64 (b) 354
dimetilamina
imagen883 PPPP.1.3 1.75 (b) 343
oxetan-3-amina
imagen884 PPPP.1.4 1.54 (b) 371
ciclobutanamina
imagen885 PPPP.1.5 1.89 (b) 369
2-aminoacetonitrilo
imagen886 PPPP.1.6 1.42 (b) 372
piperidin-4-ol
imagen887 PPPP.1.7 1.39 (b) 399
Amina
Producto Ejemplo Nº Rt min (Tabla 2, Método) m/z (M+H)+ ESI+
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2,2,2-trifluoroetanamina
imagen892 PPPP.1.8 1.80 (b) 397
Tabla PPPP. 2 Ejemplos preparados a partir de una mezcla no racémica enriquecida en ciclobutilcarbamato de (1S,3R,4S)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilo (Ejemplo Nº 42, paso N)
Aminas
Producto Ejemplo Nº Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
dimetilamina
imagen893 PPPP.2.1 1.66 (b) 343
ciclobutanamina
imagen894 PPPP.2.2 1.17 (c) 369
piperidin-4-ol
imagen895 PPPP.2.3 1.63 (b) 399
2-aminoacetonitrilo
imagen896 PPPP.2.4 1.67 (b) 354
ciclopropanamina
imagen897 PPPP.2.5 1.75 (b) 355
Aminas
Producto Ejemplo Nº Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
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2,2,2-trifluoroetanamina
imagen902 PPPP.2.6 1.90 (b) 397
clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina [Matrix]
imagen903 PPPP.2.7 1.91 (b) 391
piperidina-4-carbonitrilo
imagen904 PPPP.2.8 1.81(b) 408
clorhidrato de azetidina-3-carbonitrilo [Astatech]
imagen905 PPPP.2.9 1.76 (b) 380
fenilmetanamina
imagen906 PPPP.2.10 2.01 (b) 405
oxetan-3-amina
imagen907 PPPP.2.11 1.62 (b) 371
clorhidrato de 1aminociclopropanocarbonitrilo [Astatech]
imagen908 PPPP.2.12 1.77 (b) 380
Aminas
Producto Ejemplo Nº Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
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3-metiloxetan-3-amina [Synthonix]
imagen913 PPPP.2.13 1.69 (b) 385
(R)-pirrolidin-3-ol
imagen914 PPPP.2.14 1.62 (b) 385
(S)-pirrolidin-3-ol
imagen915 PPPP.2.15 1.61 (b) 385
clorhidrato de 4-fluoropiperidina
imagen916 PPPP.2.16 1.92 (b) 401
2,2-difluoroetanamina [Matrix]
imagen917 PPPP.2.17 1.82 (b) 379
piperidina
imagen918 PPPP.2.18 1.41 (v) 383
clorhidrato de 3-fluoroazetidina [Acesys]
imagen919 PPPP.2.19 1.81(b) 373
Aminas
Producto Ejemplo Nº Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
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imagen921 imagen922 imagen923
1-metilciclobutanamina [Matrix]
imagen924 PPPP.2.20 1.98 (b) 383
1-(aminometil)ciclopropanol [ChemPacific]
imagen925 PPPP.2.21 1.72(b) 385
N-metiloxetan-3-amina [Synthonix]
imagen926 PPPP.2.22 1.68(b) 385
(3-metiloxetan-3-il)metanamina [Synthonix]
imagen927 PPPP.2.23 1.68(b) 399
2-metilpropan-2-amina
imagen928 PPPP.2.24 0.81(u) 371
2,2-dimetilpropan-1-amina
imagen929 PPPP.2.25 0.84 (u) 385
2-metoxietanamina
imagen930 PPPP.2.26 0.66 (u) 373
Aminas
Producto Ejemplo Nº Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
(3,5-bis(trifluorometil)fenil)metanamina
imagen931 PPPP.2.27 0.96 (u) 541
N1,N1,N2-trimetiletano-1,2-diamina
imagen932 PPPP.2.28 0.56 (u) 400
N1,N1,N3-trimetilpropano-1,3-diamina
imagen933 PPPP.2.29 0.59 (u) 414
N-bencilpropan-2-amina
imagen934 PPPP.2.30 0.92 (u) 447
(R)-piperidin-3-ol
imagen935 PPPP.2.31 0.70 (u) 399
1-metilpiperazina
imagen936 PPPP.2.32 0.53 (u) 398
1-(piperazin-1-il)etanona
imagen937 PPPP.2.33 0.66 (u) 426
1-(2-fluorofenil)piperazina
imagen938 PPPP.2.34 0.89(u) 478
piridin-2-ilmetanamina
imagen939 PPPP.2.35 0.54 (u) 406
piridin-3-ilmetanamina
imagen940 PPPP.2.36 0.54 (u) 406
piridin-4-ilmetanamina
imagen941 PPPP.2.37 0.54 (u) 406
Aminas
Producto Ejemplo Nº Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
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2-metilpropan-1-amina
imagen946 PPPP.2.38 0.80 (u) 371
(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina
imagen947 PPPP.2.39 0.71 (u) 399
(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina
imagen948 PPPP.2.40 0.71 (u) 399
3-(ciclopropilamino)propanonitrilo
imagen949 PPPP.2.41 0.72 (u) 408
diisobutilamina
imagen950 PPPP.2.42 0.97 (u) 427
azetidina
imagen951 PPPP.2.43 0.72 (u) 355
2-metoxi-N-metiletanamina
imagen952 PPPP.2.44 0.72 (u) 387
morfolina
imagen953 PPPP.2.45 0.70 (u) 385
Aminas
Producto Ejemplo Nº Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
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tiomorfolina
imagen958 PPPP.2.46 0.78 (u) 401
N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina
imagen959 PPPP.2.47 0.53 (u) 386
N1,N1-dimetilpropano-1,3-diamina
imagen960 PPPP.2.48 0.54 (u) 400
2-(pirrolidin-1-il)etanamina
imagen961 PPPP.2.49 0.55 (u) 412
3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina
imagen962 PPPP.2.50 0.56 (u) 426
2-(piperidin-1-il)etanamina
imagen963 PPPP.2.51 0.57 (u) 426
3-(piperidin-1-il)propan-1-amina
imagen964 PPPP.2.52 0.58 (u) 440
2-morfolinoetanamina
imagen965 PPPP.2.53 0.54 (u) 428
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A una solución de 5-((cis-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)metoxi)pirazin-2
5 carbonitrilo (0.145 g, 0.267 mmol, preparado utilizando P de la Preparación Nº 11 con LAH, JJ con 5-cloropirazina-2carbonitrilo [ArkPharm], TT con TFA, A del Ejemplo Nº 1, paso D, HATU y TEA, B con TEA) en 1,4-dioxano (2.7 mL) se le agregó Na2CO3 (acuoso 2 N, 2.7 mL). La reacción se calentó a aproximadamente 50 °C durante alrededor de 16 h. Se agregó EtOH (2 mL) a la mezcla de reacción. La reacción se mantuvo a aproximadamente 50 °C durante alrededor de 16 h y después se enfrió hasta temperatura ambiente. El material se purificó por RP-HPLC (Tabla 1,
10 Método d) para dar (cis-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentil)metanol (0.024 g, 31%) como producto: LC/MS (Tabla 1, Método b) Rt = 1.63 min; MS m/z 286 (M+H)+.
Ejemplo Nº 21: 1-ciclohexil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina
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20 Una solución de 4-cloro-3-yodopiridin-2-amina (4.00 g, 15.7 mmol, Adesis) en H2SO4 conc. (45 mL) se enfrió hasta aproximadamente 0 °C en un baño de hielo. Se le agregó nitrato de potasio en cuatro porciones (3.50 g, 34.6 mmol) en alrededor de 10 min. La solución resultante se agitó a aproximadamente 0 °C durante alrededor de 1 h y después a temperatura ambiente durante alrededor de 4 h. La mezcla de reacción se vertió lentamente sobre hielo picado
25 (volumen total 1 L) dando lugar a la formación de un sólido que se recogió por filtración al vacío y se secó al vacío para dar 4-cloro-3-yodo-5-nitropiridin-2-amina (2.2 g, 47%) como un sólido amarillo: LC/MS (Tabla 1, Método c) Rt =
1.48 min; MS m/z 298 (M-H)-.
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A una solución de 4-cloro-3-yodo-5-nitropiridin-2-amina (5.30 g, 17.7 mmol) en THF (90 mL) se le agregó TEA (15.0 mL, 108 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con nitrógeno 3 veces. Se agregaron a la mezcla 35 de reacción dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II) (0.62 g, 0.88 mmol, Strem), yoduro de cobre (I) (0.17 g, 0.89 mmol) y trimetilsililacetileno (5.4 mL, 39 mmol), se desgasificó y se purgó 3 veces con nitrógeno. La reacción se calentó a aproximadamente 60 °C durante alrededor de 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con THF (200 mL). El filtrado se concentró a presión reducida. Se agregó DCM (100 mL) al residuo y el precipitado que se formó se filtró y se recogió para dar 4-cloro-5-nitro-3
40 ((trimetilsilil)etinil)piridin-2-amina (0.77 g). El filtrado restante se concentró a presión reducida y el material crudo se purificó mediante cromatografía por desorción súbita en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0-100% de EtOAc en DCM. El material purificado se combinó con el 0.77 g de precipitado para obtener 4-cloro-5-nitro-3((trimetilsilil)etinil)piridin-2-amina (2.22 g, 47%) como un sólido amarillo: LC/MS (Tabla 1, Método c) Rt = 1.62 min; MS m/z 268 (M-H)-.
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Paso C: 4-cloro-3-etinil-5-nitropiridin-2-amina
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5 A una solución de N-ciclohexil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4,5-diamina (0.084 g, 0.36 mmol) en ortoformiato de trietilo (1 mL, 6 mmol) se le agregó ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0.002 g, 0.011 mmol). La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 80 °C durante alrededor de 1 h. Se agregó ácido p-toluenosulfónico monohidratado
(0.002 g, 0.011 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 80 °C. Después de alrededor de 1 h, se agregó ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0.002 g, 0.011 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a
10 aproximadamente 80 °C durante alrededor de 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. La reacción se purificó por RP-HPLC (Tabla 1, Método m) para dar 1-ciclohexil-1,6dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina (0.002 g, 2%) como un sólido marrón: LC/MS (Tabla 1, Método a) Rt = 1.90 min; MS m/z 241 (M+H)+.
15 Ejemplo Nº 22: 1-((1S,2R,4S)-2-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)ciclopentil)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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20 Paso A: 2-etil-4-oxociclopent-2-enocarboxilato de etilo
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En un balón de 5 L se calentaron a reflujo 4-(etoxicarbonil)-3-etil-2-(metoxicarbonil)ciclopenta-1,3-dienolato de sodio
25 (316 g, 1205 mmol, [Ejemplo Nº 1, paso E]), KCl (126 g, 1687 mmol) y AcOH (241 mL, 4218 mmol, JT Baker) en tolueno (1850 mL) y agua (130 mL) durante alrededor de 6 h. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente en alrededor de 16 h. La mezcla de reacción se agregó gota a gota a una solución acuosa de NaHCO3 (3.5 L, 8%). La capa acuosa se extrajo con MTBE (2 × 1.5 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (1 L), se secaron en MgSO4 anhidro, se filtraron y se
30 concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por destilación al vacío (80-98 °C, 0.6 mm de Hg) para dar 2-etil-4-oxociclopent-2-enocarboxilato de etilo (160.4 g, 69%): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6.05 -6.02 (m, 1H),
4.28 -4.14 (m, 2H), 3.75 (m, J = 0.9, 1.8, 3.8, 6.7, 1H), 2.69 (dd, J = 3.1, 18.4, 1H), 2.61 (dd, J = 6.9, 18.4, 1H), 2.52 (dc, J = 7.4, 24.2, 1H), 2.40 (dc, J = 7.4, 16.1, 1H), 1.30 (t, J = 7.2, 3H), 1.21 (t, J = 7.4, 3H).
35 Paso B: 2-etil-4-oxociclopentanocarboxilato de etilo
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En un balón con camisa de 1 L, se agregaron cloruro de cobre (I) (0.679 g, 6.86 mmol), (S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)
40 1,1'-binaftilo (4.27 g, 6.86 mmol) y tert-butóxido de sodio (0.6.59 g, 6.86 mmol) en tolueno (250 mL) para dar una solución marrón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min luego de lo cual la solución se tornó marrón. La solución se enfrió hasta aproximadamente 5 °C y se le agregó polimetilhidrosiloxano (18.29 mL, 274 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 5 °C durante alrededor de 40 min. La solución se enfrió hasta aproximadamente -15 °C y se le agregó en una porción una solución de 2-etil-4-oxociclopent-2-enocarboxilato
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reacción se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 1 min seguido de la adición gota a gota de dihidro2H-piran-4(3H)-ona (0.050 g, 0.499 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 15 min. La reacción se filtró a través de un Acrodisc® y el solvente se eliminó a presión reducida. A una solución de 4-(tert-butildimetilsililoxi)-2-etilciclopentanocarboxilato de etilo (0.200 g, 0.666 mmol) en MeCN (4.5 mL) se le agregó trietilsilano (0.160 mL, 1.00 mmol) y bromuro de bismuto (III) (0.020 g, 0.045 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 1 min seguido de la adición gota a gota de dihidro2H-piran-4(3H)-ona (0.100 g, 0.998 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 15 min. La reacción se filtró a través de un Acrodisc® y el solvente se eliminó a presión reducida. Los residuos se disolvieron en DCM (2 mL) cada uno, se combinaron y el material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 10-100% de EtOAc en heptano para dar 2-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4iloxi)ciclopentanocarboxilato de etilo (0.253 g, 98%) como un aceite incoloro; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4.13 (c, J = 7.1, 2H), 4.05 -3.98 (m, 1H), 3.98 -3.88 (m, 2H), 3.58 -3.47 (m, 1H), 3.46 -3.36 (m, 2H), 2.80 (c, J = 8.5, 1H),
2.16 (dt, J = 13.3, 7.7, 1H), 2.09 -1.93 (m, 3H), 1.90 -1.81 (m, 2H), 1.62 -1.49 (m, 3H), 1.43 (ddd, J = 11.1, 7.4, 5.2, 1H), 1.33 -1.22 (m, 4H), 0.92 -0.83 (m, 3H).
Paso F: ácido 2-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)ciclopentanocarboxílico
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A una solución de 2-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)ciclopentanocarboxilato de etilo (0.250 g, 0.925 mmol) en pdioxano (15 mL) se le agregó NaOH acuoso (1 M, 5.00 mL, 5.00 mmol) para dar una solución incolora. La reacción se calentó a aproximadamente 70 °C durante alrededor de 8 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El solvente se eliminó a presión reducida. La solución se diluyó con Et2O (30 mL). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con Et2O (30 mL). La capa orgánica se dejó a un lado. La capa acuosa se acidificó con HCl 5 N (2 mL) hasta aproximadamente pH 2. La solución se diluyó con Et2O (30 mL). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con Et2O (3 × 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron en MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar ácido 2-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4iloxi)ciclopentanocarboxílico que contenía 6 moles % de 1,4-dioxano como excipiente (0.194 g, 85%) como un aceite incoloro; LC/MS (Tabla 1, Método b) Rt = 1.71 min; MS m/z: 243 (M+H)+.
Paso G: 2-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-N'-(5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2il)ciclopentanocarbohidrazida
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A una solución de 2-hidrazinil-5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (0.233 g, 0.767 mmol, WO2009152133 Preparación Nº 9) y ácido 2-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)ciclopentanocarboxílico (0.190 g, 0.767 mmol) en DCM (8.00 mL) se le agregó HATU (0.350 g, 0.920 mmol, Novabiochem) y TEA (0.43 mL, 3.07 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 4 h. La reacción se particionó entre DCM (50 mL) y agua (25 mL) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con agua (2 × 25 mL) y solución saturada de cloruro de sodio (30 mL), se secó en MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un residuo marrón. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 1-10% de MeOH en DCM para dar 2-etil-4-(tetrahidro-2Hpiran-4-iloxi)-N'-(5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)ciclopentanocarbohidrazida (0.300 g, 74%); LC/MS (Tabla 1, Método b) Rt = 2.20 min; MS m/z: 528 (M+H)+.
Paso H: 1-(2-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)ciclopentil)-6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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A una solución de 2-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-N'-(5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2il)ciclopentanocarbohidrazida (0.150 g, 0.284 mmol) en p-dioxano (5.00 mL) se le agregó DIEA (0.200 mL, 1.146 5 mmol) y cloruro de tionilo (0.031 mL, 0.426 mmol). La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 80 °C durante alrededor de 1 h y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó con H2O (3 × 25 mL) y solución saturada de cloruro de sodio (2 × 25 mL). Las capas acuosas se volvieron a extraer con EtOAc (2 × 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar 1-(2-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)ciclopentil)-6-tosil-6H
10 pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (0.145 g, 100%); LC/MS (Tabla 1, Método b) Rt = 2.26 min; MS m/z: 510 (M+H)+.
Paso I: 1-((1S,2R,4S)-2-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)ciclopentil)-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina
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A una solución de 1-(2-etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)ciclopentil)-6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina (0.145 g, 0.285 mmol) en p-dioxano (6.00 mL) se le agregó una solución de NaOH (1 N, 1.50 mL, 1.50 20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 55 °C durante alrededor de 45 min y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó hasta aproximadamente pH 2 por adición de HCl acuoso (1 N, 6 mL). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 × 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un residuo marrón. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 1-10% de MeOH en DCM. Se separaron los estereoisómeros
25 utilizando AA (Tabla 2, Método 32, Rt = 15.5 min, o = negativo) para dar 1-((1S,2R,4S)-2-etil-4-(tetrahidro-2H-piran4-iloxi)ciclopentil)-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (0.048 g, 48%): LC/MS (Tabla 1, Método a) Rt = 1.70 min; MS m/z: 356 (M+H)+.
Ejemplo Nº 23: N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)30 il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida
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A una solución de N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(5-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4ilamino)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (0.123 g, 0.314 mmol) en DMF (3.0 mL) a aproximadamente 0 °C se le 5 agregó NaH (al 60% en aceite mineral, 0.015 g, 0.37 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 5 min. Se le agregó cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (0.060 g, 0.314 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 30 min. Se agregó más NaH (al 60% en aceite mineral, 0.007 g, 0.18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 10 min. Se agregó más NaH (al 60% en aceite mineral, 0.005 g, 0.12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 15 min. Se agregó más cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo 10 (0.012 g, 0.063 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 40 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (25 mL) y se lavó con agua (15 mL). La capa orgánica se separó, se secó en MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(5nitro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)ciclopentil)-ciclopropanosulfonamida (0.218 g) como un aceite rojo anaranjado que contenía 40 moles % de DMF y 1 equivalente de EtOAc: LC/MS (Tabla 1, Método n) Rt = 0.88 min;
15 MS m/z 548 (M+H)+.
Paso I: N-((1S,3S,4R)-3-(5-amino-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-4etilciclopentil)ciclopropanosulfonamida
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A una suspensión de N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(5-nitro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4ilamino)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (0.172 g, 0.314 mmol) en EtOH (6 mL) se le agregó cloruro de estaño (II) dihidratado (0.142 g, 0.628 mmol). La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 75 °C durante alrededor de 25 15 h. Se agregó cloruro de estaño (II) dihidratado (0.128 g, 0.565 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 70 °C durante alrededor de 40 min y después se calentó a aproximadamente 80 °C durante alrededor de 3 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se eliminó a presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó con NaOH acuoso 1 N (10 mL), agua (10 mL) y solución saturada de cloruro de sodio (10 mL). La capa orgánica se separó, se secó en MgSO4 anhidro, se filtró y se
30 concentró a presión reducida. Se agregó EtOH (10 mL) y la mezcla se concentró a presión reducida para dar N((1S,3S,4R)-3-(5-amino-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)-4-etilciclopentil)ciclopropanosulfonamida (0.160 g, 98%) como un aceite amarillo: LC/MS (Tabla 1, Método n) Rt = 0.75 min; MS m/z 518 (M+H)+.
Paso J: N-((1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(6H)35 il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida
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Paso N: 3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentanol
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5 Se suspendió una mezcla no racémica enriquecida en 1-((1S,2R,4R)-4-(tert-butildimetilsililoxi)-2-etilciclopentil)-6tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (1.55 g, 2.87 mmol) en etanol (30 mL). Se le agregó gota a gota HCl concentrado (0.3 mL, 3.65 mmol). Después de alrededor de 1 h, la suspensión se sometió a ultrasonido hasta que se disolvió todo el sólido. Se le agregó EtOAc (250 mL) y las capas orgánicas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (2 × 30 mL) y solución saturada de cloruro de sodio (30 mL), se secaron en MgSO4 anhidro, se filtraron y se
10 concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 30-80% de EtOAc en DCM para dar una mezcla no racémica enriquecida en (1R,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentanol (1.09 g, 90%): LC/MS (Tabla 1, Método b) Rt = 1.99 min; MS m/z: 426 (M+H)+.
15 Paso O: 4-nitrofenilcarbonato de 3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilo
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20 A una mezcla no racémica enriquecida en (1R,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentanol (1.20 g, 2.82 mmol) en piridina (10 mL) se le agregó DMAP (0.103 g, 0.846 mmol) y carbonoclorhidrato de 4-nitrofenilo (0.853 g, 4.23 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 1 h. La mezcla de reacción se purificó utilizando cromatografía en gel de sílice eluyendo con 030% de EtOAc en DCM para dar una mezcla no racémica enriquecida en 4-nitrofenilcarbonato de (1R,3R,4S)-3-etil
25 4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilo (0.72 g. 43%): LC/MS (Tabla 1, Método b) Rt=
2.64 min; MS m/z: 591 (M+H)+.
Paso P: ciclopropilcarbamato de (1R,3R,4S)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentilo
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A una mezcla no racémica enriquecida en 4-nitrofenilcarbonato de (1R,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilo (0.211 g, 0.357 mmol) en 1,4-dioxano (1.5 mL) se le agregó 35 ciclopropanamina (0.102 g, 1.786 mmol). Después de alrededor de 1 h, se le agregó NaOH acuoso (1 N, 1.5 mL, 1.5
mmol) y la mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 60 °C durante alrededor de 30 min y después se
enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (3 × 5 mL). Los solventes orgánicos
combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo
con 0-100% de EtOAc/MeOH (9:1) en EtOAc para dar ciclopropilcarbamato de (1R,3R,4S)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,340 e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilo (0.0847 g, 67%): LC/MS (Tabla 1, Método b) Rt = 1.73 min; MS mlz: 355
(M+H)+.
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A una mezcla no racémica enriquecida en (1S,2R,4S)-4-(tert-butildimetilsililoxi)-2-etil-N'-(5-tosil-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-2-il)ciclopentanocarbohidrazida (11.37 g, 20.38 mmol) en 1,4-dioxano (204 mL) se le agregó DIEA (14.24 mL, 82 mmol) seguida de cloruro de tionilo (2.98 mL, 40.8 mmol) gota a gota, en alrededor de 25 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 1 h y se calentó a aproximadamente 70 °C durante 5 alrededor de 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se le agregó EtOAc (600 mL). La mezcla orgánica se lavó con agua (80 mL) y solución saturada de cloruro de sodio (80 mL), se secó en MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-50 % de EtOAc en DCM para dar una mezcla no racémica enriquecida en 1-((1S,2R,4S)-4-(tertbutildimetilsililoxi)-2-etilciclopentil)-6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (9.58 g, 87%): LC/MS (Tabla 1,
10 Método b) Rt = 3.24 min; MS m/z: 540 (M+H)+.
Paso M: 3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentanol
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15 Se disolvió una mezcla no racémica enriquecida en 1-((1S,2R,4S)-4-(tert-butildimetilsililoxi)-2-etilciclopentil)-6-tosil6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (9.58 g, 17.8 mmol) en etanol (177 mL). Se le agregó gota a gota HCl concentrado (1.75 mL, 21.3 mmol). Después de alrededor de 1 h, se le agregó EtOAc (700 mL). La mezcla orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 × 120 mL) y solución saturada de cloruro de sodio (120 mL), se secó en
20 MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 30-100% de EtOAc en DCM para dar una mezcla no racémica enriquecida en (1S,3R,4S)-3-etil-4-(6tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentanol (6.73 g, 89%): LC/MS (Tabla 1, Método b) Rt=
2.11 min; MS mlz: 426 (M+H)+.
25 Paso N: nitrofenilcarbonato de 3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilo
imagen1101
A una mezcla no racémica enriquecida en (1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1
30 il)ciclopentanol (6.11 g, 14.4 mmol) en piridina (100 mL) se le agregó DMAP (1.93 g, 15.8 mmol) y carbonoclorhidrato de 4-nitrofenilo (4.34 g, 21.5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 3.5 h y se calentó a aproximadamente 33 °C durante alrededor de 1 h. El sólido se separó por filtración y se lavó con EtOAc (30 mL). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-30% de EtOAc en heptano para dar una mezcla no racémica enriquecida en 4-nitrofenilcarbonato de
35 (1S,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilo (6.63, 78%): LC/MS (Tabla 1, Método b) Rt = 2.65 min; MS m/z: 591 (M+H)+.
Paso O: ciclobutilcarbamato de (1S,3R,4S)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentilo
40
imagen1102
Una solución de una mezcla no racémica enriquecida en 4-nitrofenilcarbonato de (1R,3R,4S)-3-etil-4-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilo (0.150 g, 0.254 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se agregó a una solución de ciclobutanamina (0.090 g, 1.27 mmol) en 1,4-dioxano (0.2 mL). Después de alrededor de 1 h, se le agregó NaOH acuoso (1 N, 1.5 mL, 1.50 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 60 °C 5 durante alrededor de 2 h antes de enfriarla hasta temperatura ambiente. El solvente orgánico se eliminó a presión reducida. La mezcla de capas acuosas resultante se acidificó con AcOH hasta pH aproximadamente 5 y se extrajo con DCM (3 × 5 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Tabla 1, Método d) para dar ciclobutilcarbamato de (1S,3R,4S)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilo (0.0468 g, 50%): LC/MS (Tabla 1, Método c) Rt = 1.17 min; MS m/z: 369
10 (M+H)+.
Tabla 4. Datos de la enzima Jak3 para compuestos seleccionados Clave: A <0.1 µM B 0.1-1 µM
Nº DE EJEMPLO
ENZIMA JAK3 CI50 Nº DE EJEMPLO ENZIMA JAK3 CI50
A.1.105
B AA.1.54 B
A.1.65
B AA.1.6 A
A.1.78
A AA.1.60 B
AA.1.10
B AA.1.61 B
AA.1.100
C AA.1.62 D
AA.1.101
A AA.1.63 C
AA.1.102
C AA.1.64 C
AA.1.103
A AA.1.66 C
AA.1.104
A AA.1.67 C
AA.1.106
C AA.1.76 C
AA.1.107
A AA.1.77 A
AA.1.11
A AA.1.79 A
AA.1.12
A AA.1.8 A
AA.1.16
B AA.1.80 C
AA.1.18
A AA.1.81 A
AA.1.22
A AA.1.9 B
AA.1.25
A AA.1.90 B
AA.1.29
C AA.1.91 B
AA.1.3
B AA.1.92 A
AA.1.32
B AA.1.93 C
AA.1.33
B AA.1.94 B
AA.1.37
B AA.1.95 C
AA.1.42
C AA.1.96 C
AA.1.43
A AA.1.97 C
AA.1.44
B AA.1.98 A
AA.1.49
A AA.1.99 B
AA.1.5
B D.1.10 B
D.1.11
B D.1.66 C
D.1.12
B D.1.67 B
D.1.13
B D.1.69 C
D.1.21
B D.1.70 B
D.1.22
B D.1.71 C
D.1.24
B D.1.72 B
D.1.25
A D.1.73 C
D.1.29
B D.1.76 B
D.1.30
B D.1.77 B
D.1.31
A D.1.78 A
D.1.33
C D.1.79 A
D.1.35
A D.1.80 A
D.1.38
B D.1.81 A
D.1.39
B D.1.82 B
D.1.45
A D.1.83 A
D.1.46
A D.1.84 B
D.1.47
B D.2.10 C
D.1.49
B D.2.11 B
D.1.50
C D.2.13 A
D.1.51
C D.2.15 B
D.1.52
B D.2.19 B
D.1.54
C D.2.21 B
D.1.56
B D.2.22 B
D.1.58
B D.2.23 C
D.1.59
B D.2.24 A
D.1.60
C D.2.5 B
D.1.61
C D.2.6 C
D.1.62
C DD.1.1 A
D.1.63
C EJEMPLO Nº 29 A
D.1.64
C EJEMPLO Nº 30 B
D.1.65
C EJEMPLO Nº 31 B
EJEMPLO Nº 14
A I.3.1 D
EJEMPLO Nº 17
A J.1.1 A
EJEMPLO Nº 18
B J.2.1 A
EJEMPLO Nº 21
B J.2.10 A
EJEMPLO Nº 22
C J.2.11 A
EJEMPLO Nº 23
A J.2.12 A
EJEMPLO Nº 24
A J.2.13 A
EJEMPLO Nº 25
A J.2.14 A
EJEMPLO Nº 26
B J.2.15 A
EJEMPLO Nº 27
C J.2.2 A
EJEMPLO Nº 28
C J.2.3 A
EJEMPLO Nº 3
A J.2.5 A
EJEMPLO Nº 32
B J.2.6 A
EJEMPLO Nº 4
A J.2.7 A
EJEMPLO Nº 5
B J.2.8 A
EJEMPLO Nº 6
B J.2.9 A
EJEMPLO Nº 8
B J.3.1 A
EJEMPLO Nº 9
B J.3.10 A
H.1.1
A J.3.11 A
H.1.10
A J.3.2 A
H.1.2
A J.3.4 A
H.1.21
A J.3.6 A
H.1.25
A J.3.7 B
H.1.29
A J.3.8 B
H.1.6
A K.3.1 B
H.3.14
B K.4.1 A
H.4.1
B K.5.1 A
I.1.1
A L.1.2 A
I.1.2
A L.1.4 A
I.2.1
A LL.1.1 B
I.2.2
A LL.1.2 C
LL.1.3
C
LL.1.4
C
PREPARACIÓN Nº GGG.1
B
QQ.1.4
A
UUU.1.1
A
UUU.1.1
A
YY.1.1
C
YY.1.2
C
C >1 µM

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Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS54560B1 (en) 2008-06-10 2016-06-30 Abbvie Inc. TRICYCLIC UNITS
CN102395589A (zh) * 2009-04-14 2012-03-28 安斯泰来制药株式会社 稠合吡咯并吡啶衍生物
ME02800B (me) * 2009-12-01 2018-01-20 Abbvie Inc Nova triciklična jedinjenja
PH12012501000A1 (en) * 2009-12-01 2013-02-11 Abbvie Inc Novel tricyclic compounds
US8461328B2 (en) 2010-01-12 2013-06-11 Genentech, Inc. Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
JP6277121B2 (ja) * 2011-03-22 2018-02-07 アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド 置換された縮合三環式化合物、その組成物および医学的応用
CA2831680C (en) 2011-04-21 2020-04-21 Origenis Gmbh Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2013007765A1 (en) * 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
RU2632870C2 (ru) * 2011-08-12 2017-10-11 Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. Трициклические гетероциклические соединения и ингибиторы jak
US20130072470A1 (en) * 2011-09-21 2013-03-21 Abbvie Inc. Novel tricyclic compounds
CN102516146B (zh) * 2011-11-24 2013-10-02 爱斯特（成都）生物制药有限公司 5位为氮的四元氮杂螺环衍生物及其制备方法和用途
US9593115B2 (en) 2012-09-21 2017-03-14 Advinus Therapeutics Ltd. Substituted fused tricyclic compounds, compositions, and medicinal applications thereof
WO2014060113A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Origenis Gmbh Novel kinase inhibitors
JP6248948B2 (ja) * 2013-02-08 2017-12-20 日産化学工業株式会社 ３環性ピロロピリジン化合物及びｊａｋ阻害剤
DK3290421T3 (en) 2013-02-22 2019-03-18 Pfizer COMBINATION OF PYRROLO [2, 3-D] PYRIMIDINE DERIVATIVES AND ONE OR MORE ADDITIONAL SUBSTANCES AS JANUS-RELATED KINASES (JAK) INHIBITORS
WO2014134281A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Full Spectrum Laboratories Limited Biosynthesis of cannabinoids
AU2014306759B2 (en) 2013-08-12 2018-04-26 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
AU2014339897A1 (en) * 2013-10-24 2016-04-21 Abbvie Inc. JAK1 selective inhibitor and uses thereof
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
EP3129373B1 (en) * 2014-04-11 2021-09-01 Taipei Medical University Histone deacetylase inhibitors
CA2944433A1 (en) 2014-05-14 2015-11-19 Nissan Chemical Industries, Ltd. Tricyclic compound and jak inhibitor
ES2809458T3 (es) 2014-07-17 2021-03-04 Pharmaceutical Manufacturing Res Services Inc Forma de dosificación llena de líquido, disuasoria del abuso y de liberación inmediata
ES2750655T3 (es) 2014-08-12 2020-03-26 Pfizer Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina útiles para inhibir la Janus cinasa
WO2016030828A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 Full Spectrum Laboratories Limited Apparatus and methods for the simultaneous production of cannabinoid compounds
WO2016064873A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
US11512092B2 (en) 2015-10-16 2022-11-29 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11524964B2 (en) 2015-10-16 2022-12-13 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
BR122022024925B1 (pt) 2015-10-16 2023-11-28 Abbvie Inc Composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo (3s,4r)-3-etil-4-(3h-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)-n-(2,2,2-trifluoroetil) pirroli-dina-1-carboxamida
US11780848B2 (en) 2015-10-16 2023-10-10 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1- carboxamide and solid state forms thereof
US10196396B2 (en) 2016-01-14 2019-02-05 Handok Inc. Compounds antagonizing A3 adenosine receptor, method for preparing them, and medical-use thereof
US20190086392A1 (en) 2016-03-21 2019-03-21 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherch Medicale) Methods for diagnosis and treatment of solar lentigo
MX2019007073A (es) 2016-12-16 2019-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de moléculas pequeñas de la familia de quinasas jak.
JOP20190144A1 (ar) 2016-12-16 2019-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز
US11564922B2 (en) 2017-03-09 2023-01-31 Abbvie Inc. Methods of treating crohn's disease and ulcerative colitis
BR112019018576A2 (pt) 2017-03-09 2020-04-14 Abbvie Inc métodos de tratamento de doença de crohn e colite ulcerativa
WO2018167283A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma associated neural remodeling
US10364245B2 (en) 2017-06-07 2019-07-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
CN109535164B (zh) * 2017-09-21 2022-01-18 上海华汇拓医药科技有限公司 Jak激酶抑制剂及其制备方法和在医药领域的应用
JP6557436B1 (ja) 2018-03-12 2019-08-07 アッヴィ・インコーポレイテッド チロシンキナーゼ２媒介性シグナル伝達の阻害剤
MX2020011639A (es) 2018-05-04 2021-02-15 Incyte Corp Sales de un inhibidor de receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
TW202016110A (zh) 2018-06-15 2020-05-01 比利時商健生藥品公司 Ｊａｋ激酶家族之小分子抑制劑
CN110872250B (zh) * 2018-08-31 2023-01-10 苏州鹏旭医药科技有限公司 两种化合物及其制备方法和在合成乌西替尼中的用途
WO2020043033A2 (zh) * 2018-08-31 2020-03-05 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种乌帕替尼及其中间体的合成方法
TWI842766B (zh) * 2018-11-01 2024-05-21 大陸商凌科藥業有限公司 三環janus 激酶1 抑制劑及其組合物和方法
WO2020092015A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
CN111217819B (zh) * 2018-11-27 2021-05-14 杭州科巢生物科技有限公司 乌帕替尼的合成方法
EP3891151A1 (en) 2018-12-05 2021-10-13 LEK Pharmaceuticals d.d. Crystalline phosphate salt of selective jak1 inhibitor upadacitinib
WO2020115213A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 Lek Pharmaceuticals D.D. Solvate of a selective jak1 inhibitor
CN109761885B (zh) * 2019-02-21 2020-06-26 北京悦康科创医药科技股份有限公司 一种阿加曲班异构体杂质的拆分方法
CN112888692A (zh) * 2019-03-01 2021-06-01 苏州科睿思制药有限公司 一种Upadacitinib的晶型及其制备方法和用途
PH12021552130A1 (en) 2019-03-05 2022-08-31 Incyte Corp Jak1 pathway inhibitors for the treatment of chronic lung allograft dysfunction
EP3939979A4 (en) 2019-03-14 2022-04-06 Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences Co., Ltd KINASE JAK INHIBITOR, METHOD FOR PREPARING IT AND ITS APPLICATIONS IN THE FIELD OF MEDICINE
WO2020202183A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Mylan Laboratories Limited The process for the preparation of upadacitinib and its intermediates
CN111909160B (zh) * 2019-05-09 2024-05-28 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种乌帕替尼盐类化合物及其制备方法
JP7371221B2 (ja) * 2019-07-26 2023-10-30 珠海宇繁生物科技有限責任公司 Ｉｒａｋ４キナーゼ阻害剤及びその調製方法
CN110938048B (zh) * 2019-12-02 2023-03-28 四川大学 路易酸催化的插入反应高效合成二氢呋喃衍生物
CN115151539A (zh) 2019-12-04 2022-10-04 因赛特公司 Fgfr抑制剂的衍生物
WO2021123288A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 Crystal Pharma, S.A.U. Process and intermediates for the preparation of upadacitinib
CN111007184B (zh) * 2019-12-30 2023-05-16 天津天士力圣特制药有限公司 一种4-甲基哌嗪-1-甲酰氯盐酸盐含量的检测方法
WO2021176473A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Mylan Laboratories Limited A process for the preparation of upadacitinib and its intermediates
US11718622B2 (en) 2020-03-16 2023-08-08 Exelixis Inc. Heterocyclic adenosine receptor antagonists
EP4138561A1 (en) * 2020-04-24 2023-03-01 Kansas Soybean Commission One-step synthesis of soybean polyols
CN114206877B (zh) * 2020-06-05 2024-04-19 苏州科睿思制药有限公司 一种乌帕替尼的晶型及其制备方法和用途
EP4180435A1 (en) 2020-07-08 2023-05-17 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Crystal form of upadacitinib, preparation method therefor, and use thereof
WO2022044037A1 (en) 2020-08-24 2022-03-03 Mylan Laboratories Limited An improved process for the preparation of upadacitinib intermediate
CN117015543A (zh) * 2020-09-14 2023-11-07 高德美控股有限公司 新型jak抑制剂化合物、其合成方法及其用途
CN112578034B (zh) * 2020-11-04 2022-02-11 广东众生睿创生物科技有限公司 一种手性胺小分子及其盐的质量控制方法
CN114790208B (zh) * 2021-01-26 2024-06-07 珠海宇繁生物科技有限责任公司 一种irak4激酶抑制剂及其制备方法
AU2022255047A1 (en) * 2021-04-07 2023-10-19 Abbvie Inc. Cocrystals of upadacitinib
CN113200967B (zh) * 2021-05-07 2022-05-24 中国人民解放军陆军军医大学 吲哚苯醌类化合物、其制备方法及其应用
CN113603693B (zh) * 2021-07-13 2022-08-26 陕西丽彩药业有限公司 一种2-溴-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的制备方法
CN114380837B (zh) * 2021-12-27 2023-06-30 上海邈金医药科技有限公司 一种具有Janus激酶抑制活性的化合物、包括该化合物的组合物及其应用
EP4215196A1 (en) 2022-01-24 2023-07-26 Abivax Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a jak inhibitor
CN116836171B (zh) * 2023-06-30 2024-06-04 凌科药业(杭州)有限公司 一种磺酰胺类化合物及其应用
CN117285537B (zh) * 2023-11-27 2024-02-06 中节能万润股份有限公司 一种乌帕替尼的制备方法

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB716327A (en) 1951-09-05 1954-10-06 Ici Ltd New heterocyclic compounds
US3663559A (en) 1969-12-03 1972-05-16 Union Carbide Corp Preparation of oxo-furo-pyridines from furylvinyl isocyanates
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US4053474A (en) * 1976-04-21 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidine
US5605690A (en) 1989-09-05 1997-02-25 Immunex Corporation Methods of lowering active TNF-α levels in mammals using tumor necrosis factor receptor
US5270316A (en) 1989-10-20 1993-12-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Condensed purine derivatives
JP2580091B2 (ja) 1990-01-11 1997-02-12 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド Ｒｎａ活性および遺伝子発現を検出および変調するための組成物および方法
US6262241B1 (en) 1990-08-13 2001-07-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compound for detecting and modulating RNA activity and gene expression
DK0559751T3 (da) 1990-11-26 1997-10-06 Robert R Recker Behandling af osteoporosis under anvendelse af væksthormonfrigivende faktor (GRF) i kombination med parathyreoideahormon (PTH)
EP1857554A1 (en) 1991-03-18 2007-11-21 New York University Monoclonal and chimeric antibodies specific for human tumor necrosis factor
CA2110942A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 Pharmacia & Upjohn Company Llc Imidazo¬1,5-a|quinoxalines
US5212310A (en) 1991-12-19 1993-05-18 Neurogen Corporation Certain aryl fused imidazopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands
US5266698A (en) 1992-04-30 1993-11-30 Neurogen Corporation Certain aryl and cycloalkyl fused imidazopyrazinediones; a new class of GABA brain receptor ligands
US5306819A (en) 1992-08-27 1994-04-26 Neurogen Corporation Certain aryl a cycloalkyl fused imidazopyrazinols; and new class of GABA brain receptor ligands
PT752248E (pt) 1992-11-13 2001-01-31 Idec Pharma Corp Aplicacao terapeutica de anticorpos quimericos e marcados radioactivamente contra antigenios de diferenciacao restrita de linfocitos b humanos para o tratamento do linfoma de celulas b
HUT72640A (en) 1993-02-26 1996-05-28 Schering Corp 2-benzyl-polycyclic guanine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them
US5736540A (en) 1993-07-29 1998-04-07 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5733905A (en) 1993-07-29 1998-03-31 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
IL112248A0 (en) * 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5547975A (en) 1994-09-20 1996-08-20 Talley; John J. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
RU2158127C2 (ru) 1994-12-23 2000-10-27 Варнер-Ламберт Компани Способы ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, азотсодержащие трициклические соединения, фармацевтическая композиция, предназначенная для введения ингибитора тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, например, erb-b2, erb-b3 или erb-b4, и противозачаточная композиция
US5753648A (en) 1995-01-17 1998-05-19 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5521173A (en) 1995-01-17 1996-05-28 American Home Products Corporation Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5763137A (en) 1995-08-04 1998-06-09 Agfa-Gevaert, N.V. Method for making a lithographic printing plate
US6090382A (en) 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
EP1066286B1 (en) * 1998-03-04 2009-04-29 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclo-substituted imidazopyrazine protein tyrosine kinase inhibitors
US6448253B1 (en) * 1998-09-16 2002-09-10 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Adenosine A3 receptor modulators
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
JP4100865B2 (ja) * 1999-12-13 2008-06-11 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 三環式縮合異項環化合物、その製造法およびその医薬
MXPA03001186A (es) 2000-08-07 2004-04-20 Neurogen Corp Compuestos heterociclicos como ligandos del receptor acido gamma aminobutirico (gabaa).
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0124299D0 (en) * 2001-10-10 2001-11-28 Astrazeneca Ab Crystal structure of enzyme and uses thereof
JP2005529850A (ja) 2002-02-19 2005-10-06 ファルマシア・イタリア・エス・ピー・エー 三環系ピラゾール誘導体、その製造方法および抗腫瘍剤としてのその使用
TW200400034A (en) 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
WO2004018455A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Chiron Corporation Pyrrole based inhibitors of glycogen synthase kinase 3
DE602004021558D1 (de) * 2003-01-17 2009-07-30 Warner Lambert Co 2-aminopyridin-substituierteheterocyclen als inhibitoren der zellulären proliferation
US7176214B2 (en) 2003-05-21 2007-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo-fused oxazolo[4,5-β]pyridine and imidazo-fused thiazolo[4,5-β]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200524864A (en) * 2003-11-10 2005-08-01 Wyeth Corp Sulfonyltetrahydro-3H-benzo(E)indole-8-amine compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
WO2005110410A2 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitors as therapeutic agents
PE20060526A1 (es) * 2004-06-15 2006-07-13 Schering Corp Compuestos triciclicos como antagonistas de mglur1
DE502005008916D1 (de) 2004-07-23 2010-03-11 Medicines Co Leipzig Gmbh Substituierte pyridoä3',2':4,5üthienoä3,2-düpyrimidine und pyridoä3',2':4,5üfuroä3,2-dü-pyrimidine zur verwendung als inhibitoren der pda-4 und/oder tnf-alpha freisetzung
KR20070089201A (ko) 2004-11-22 2007-08-30 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피롤로피라진 및피라졸로피라진
US7947694B2 (en) * 2005-01-14 2011-05-24 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidines as cell cycle kinase inhibitors
AU2006205851A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-membered annelated heterocyclic pyrimidines as kinase inhibitors
US20060183758A1 (en) 2005-02-17 2006-08-17 Cb Research And Development, Inc. Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans
CA2603063A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolo[3,4-c]quinolines, pyrazolo[3,4-c]naphthyridines, analogs thereof, and methods
US7737279B2 (en) * 2005-05-10 2010-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 1,6-dihydro-1,3,5,6-tetraaza-as-indacene based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
US7593820B2 (en) 2005-05-12 2009-09-22 Cytopia Research Pty Ltd Crystal structure of human Janus Kinase 2 (JAK2) and uses thereof
CN101223168A (zh) * 2005-07-14 2008-07-16 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
CA2615291A1 (en) 2005-07-14 2007-01-18 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors
EP1912636B1 (en) 2005-07-21 2014-06-25 Ardea Biosciences, Inc. N-(arylamino)-sulfonamide inhibitors of mek
KR20080035698A (ko) * 2005-08-16 2008-04-23 아이알엠 엘엘씨 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
BRPI0616338A2 (pt) 2005-09-23 2011-06-14 Coley Pharm Group Inc mÉtodo para 1h-imidazo[4,5-c] piridinas e anÁlogos da mesma
CN101321760A (zh) * 2005-10-06 2008-12-10 先灵公司 作为蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶
ES2390135T3 (es) 2005-11-22 2012-11-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Compuestos tricíclicos útiles como inhibidores de quinasas
CN101389630A (zh) 2005-12-29 2009-03-18 艾博特公司 蛋白激酶抑制剂
US8546368B2 (en) * 2006-02-15 2013-10-01 Abbvie Inc. Pyrazoloquinolones are potent PARP inhibitors
WO2007143434A2 (en) 2006-05-31 2007-12-13 Takeda San Diego, Inc. Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
US20080090834A1 (en) 2006-07-06 2008-04-17 Pfizer Inc Selective azole pde10a inhibitor compounds
US8063225B2 (en) 2006-08-14 2011-11-22 Chembridge Corporation Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders
CN101553224A (zh) 2006-10-06 2009-10-07 艾博特公司 新型咪唑并噻唑和咪唑并唑
EP2123651A4 (en) 2007-01-12 2011-05-04 Astellas Pharma Inc CONDENSED PYRIDINE COMPOUND
JP2010516812A (ja) * 2007-01-30 2010-05-20 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド 有糸分裂キナーゼの調節剤
WO2008112695A2 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Irm Llc Pyrazolo [3,4-d] pyrimidines and 1, 2, 5, 6-tetraaza- as- indacenes as protein kinase inhibitors for cancer treatment
US7691869B2 (en) * 2007-03-30 2010-04-06 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Pyrrolotriazolopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and methods of treating conditions and diseases mediated by the adenosine A2A receptor activity
EP2145012A2 (en) 2007-04-04 2010-01-20 F. Hoffmann-Roche AG Microbial reduction of an acetoxyketone
US8188083B2 (en) * 2007-06-28 2012-05-29 Abbott Laboratories Triazolopyridazines
CA2924436A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Ardea Biosciences, Inc. Pharmaceutical combinations of n-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide as inhibitors of mek and methods of use
AR070558A1 (es) * 2008-02-06 2010-04-21 Novartis Ag Derivados de 7-fenil-7h-pirrolo-[2,3d]-pirimidin-2-il-amino,proceso para prepararlos, composiciones farmaceuticas que los comprenden y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades dependientes de tirosinquinasas,tales como enfermedades proliferativas.
WO2009106445A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
JP5368485B2 (ja) 2008-02-25 2013-12-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロロピラジンキナーゼインヒビター
CN101952294B (zh) 2008-02-25 2014-11-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡咯并吡嗪激酶抑制剂
WO2009108827A1 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Wyeth Fused tricyclic pyrazolo[1, 5-a]pyrimidines, methods for preparation and uses thereof
RS54560B1 (en) * 2008-06-10 2016-06-30 Abbvie Inc. TRICYCLIC UNITS
US20110201599A1 (en) * 2008-07-03 2011-08-18 Exelixis, Inc. CDK Modulators
CN102395589A (zh) * 2009-04-14 2012-03-28 安斯泰来制药株式会社 稠合吡咯并吡啶衍生物
US8361962B2 (en) * 2009-07-27 2013-01-29 Roche Palo Alto Llc Tricyclic inhibitors of JAK
PH12012501000A1 (en) * 2009-12-01 2013-02-11 Abbvie Inc Novel tricyclic compounds
ME02800B (me) 2009-12-01 2018-01-20 Abbvie Inc Nova triciklična jedinjenja
US8637529B2 (en) 2010-06-11 2014-01-28 AbbYie Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds
WO2012149280A2 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Abbott Laboratories Novel tricyclic compounds
US20130072470A1 (en) 2011-09-21 2013-03-21 Abbvie Inc. Novel tricyclic compounds
AU2014339897A1 (en) 2013-10-24 2016-04-21 Abbvie Inc. JAK1 selective inhibitor and uses thereof
BR122022024925B1 (pt) 2015-10-16 2023-11-28 Abbvie Inc Composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo (3s,4r)-3-etil-4-(3h-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)-n-(2,2,2-trifluoroetil) pirroli-dina-1-carboxamida

Also Published As

Publication number Publication date
RU2015144809A (ru) 2019-01-11
MX2012006311A (es) 2012-09-12
AU2020201390A1 (en) 2020-03-12
CA2781891A1 (en) 2011-06-09
CL2012001397A1 (es) 2012-09-14
AU2010326108A1 (en) 2012-06-14
CO6561771A2 (es) 2012-11-15
DK2506716T3 (en) 2017-09-04
CR20170159A (es) 2017-06-26
JP2015007094A (ja) 2015-01-15
LT2506716T (lt) 2017-08-25
NL301035I2 (nl) 2020-04-15
JP2013512280A (ja) 2013-04-11
PT2506716T (pt) 2017-08-24
UY33071A (es) 2011-05-31
CN108774237A (zh) 2018-11-09
PE20121336A1 (es) 2012-11-03
HUS2000008I1 (hu) 2020-03-30
CN109053742B (zh) 2021-06-15
HK1256947A1 (zh) 2019-10-04
PH12012501076B1 (en) 2018-07-04
CN109053742A (zh) 2018-12-21
AU2018201663B2 (en) 2020-03-05
IL261778A (en) 2018-10-31
US8426411B2 (en) 2013-04-23
EP2506716B1 (en) 2017-05-17
MX346959B (es) 2017-04-06
CY2020007I2 (el) 2020-11-25
SG181472A1 (en) 2012-07-30
LTPA2020505I1 (lt) 2020-04-10
WO2011068881A1 (en) 2011-06-09
CA2781891C (en) 2018-02-13
RS56317B1 (sr) 2017-12-29
SG10201407976UA (en) 2015-01-29
KR20170118230A (ko) 2017-10-24
BR112012013349B1 (pt) 2019-10-22
CR20120348A (es) 2012-10-04
DOP2016000017A (es) 2016-03-31
US20160222020A1 (en) 2016-08-04
NZ600161A (en) 2014-08-29
TWI600656B (zh) 2017-10-01
KR20180101626A (ko) 2018-09-12
ME02800B (me) 2018-01-20
JP5607174B2 (ja) 2014-10-15
MY167076A (en) 2018-08-10
NO2020006I1 (no) 2020-03-11
LUC00149I2 (es) 2021-02-15
BR112012013349A2 (pt) 2015-09-15
JP5985557B2 (ja) 2016-09-06
IL253516A0 (en) 2017-09-28
KR101785257B1 (ko) 2017-10-16
IL248466A (en) 2017-07-31
LTC2506716I2 (lt) 2022-06-27
DOP2012000151A (es) 2012-09-30
EP3266786A1 (en) 2018-01-10
IL220054A (en) 2016-10-31
AU2010326108C1 (en) 2018-06-21
LUC00149I1 (es) 2020-03-09
TW201802091A (zh) 2018-01-16
HUS000500I2 (hu) 2021-03-29
CA2991896A1 (en) 2011-06-09
RU2015144809A3 (es) 2019-01-11
AU2016201825B2 (en) 2017-12-07
RU2711869C2 (ru) 2020-01-22
KR20140015151A (ko) 2014-02-06
PL2506716T3 (pl) 2017-10-31
CN104370909A (zh) 2015-02-25
EP2506716A4 (en) 2013-05-29
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