[go: up one dir, main page]

ES2627281T3 - Derivados del ácido carboxílico sustituidos como agregados agrecanasa para el tratamiento de la artrosis - Google Patents

Derivados del ácido carboxílico sustituidos como agregados agrecanasa para el tratamiento de la artrosis Download PDF

Info

Publication number
ES2627281T3
ES2627281T3 ES14701909.5T ES14701909T ES2627281T3 ES 2627281 T3 ES2627281 T3 ES 2627281T3 ES 14701909 T ES14701909 T ES 14701909T ES 2627281 T3 ES2627281 T3 ES 2627281T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
phenyl
substituted
fluoro
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14701909.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Markus Klein
Sven Lindemann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2627281T3 publication Critical patent/ES2627281T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Compuestos de fórmula I,**Fórmula** donde X es CHR1 o CR1R2, donde opcionalmente R1 y R2 con el átomo de C al que están unidos forman un cicloalquilo o heterociclilo que contiene de 3 a 7 átomos de C donde opcionalmente de 1 a 3 grupos CH2 están sustituidos por -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR-, -OCO-, -NRCONR'-, -NRCO-, -NRSO2R'-, -COO-, -CONR- o -CH>=CH- y donde opcionalmente de 1 a 11 átomos de H están sustituidos por F o Cl, D -E-G-K o -L, E, K son independientemente entre sí un ciclo de hidrocarburo saturado, insaturado o aromático que no está sustituido o está sustituido de 1 a 4 veces por R1 o R2, o un heterociclo saturado, insaturado o aromático monocíclico con 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S que no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido por R1, R2, >=S, >=NR1 u >=O, G es un enlace sencillo, L es -E-G-K, donde E y K, además del enlace sencillo G, están unidos a través de un enlazador alquilo adicional que contiene de 1 a 3 átomos de C, donde opcionalmente un grupo CH2 está sustituido por -CR1R2-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR1-, -OCO-, -NR1CONR2-, -NR1CO-, -NR1SO2R2-, -COO-, -CONR1- o -CH>=CH-, Y es H, R1 o un ciclo de hidrocarburo saturado, insaturado o aromático que no está sustituido o está sustituido de 1 a 4 veces por R1 o un heterociclo saturado, insaturado o aromático monocíclico con 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S que no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido por R1, >=S, >=NR1 u >=O, Q es un enlace sencillo o un enlazador alquilo lineal, ramificado o mono- o bicíclico que contiene de 1 a 10 átomos de C donde opcionalmente de 1 a 5 grupos CH2 están sustituidos por -CR3R4-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR3-, -OCO-, -NR3CONR4-, -NR3CO-, -NR3SO2R4-, -COO- o -CONR3- y donde opcionalmente de 1 a 20 átomos de H están sustituidos por F o Cl, donde R3 y R4 con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un cicloalquilo o heterociclilo que contiene de 3 a 7 átomos de C donde opcionalmente de 1 a 3 grupos CH2 están sustituidos por -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR-, -OCO-, -NRCONR`-, -NRCO-, -NRSO2R'-, -COO- o -CONR- y -CH>=CH- y donde opcionalmente de 1 a 11 átomos de H están sustituidos por F o Cl, R1, R2, R3, R4 se seleccionan independientemente entre sí a partir del grupo compuesto por Hal, E, OR, NRR', SOR, SO2R, SO2NRR', CN, COOR, CONRR', NRCONR'R'', NRSO2R', NRCOR', un alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de C que no están sustituidos o están mono-, di- o trisustituidos por >=S, >=NR, >=O, E, OR, NRR', SOR, SO2R, SO2NRR', CN, COOR, CONRR', NRCONR'R'', NRSO2R' o NRCOR', donde opcionalmente de 1 a 3 grupos CH2 están sustituidos por -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR-, -OCO-, -NRCONR`-, -NRCO-, -NRSO2R'-, -COO-, -CONR-, -C-C- o -CH>=CH- y donde opcionalmente de 1 a 20 átomos de H están sustituidos por F o Cl, y un cicloalquilo o heterociclilo que contiene de 3 a 7 átomos de C que no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido por >=S, >=NR, >=O, E, OR, NRR', SOR, SO2R, SO2NRR', CN, COOR, CONRR', NRCONR'R'', NRSO2R' o NRCOR', donde opcionalmente de 1 a 3 grupos CH2 están sustituidos por -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR-, -OCO-, -NRCONR'-, -NRCO-, - NRSO2R'-, -COO-, -CONR- y -CH>=CH- y donde opcionalmente de 1 a 11 átomos de H están sustituidos por F o Cl, R,R' se seleccionan independientemente entre sí a partir del grupo compuesto por H, Hal, E, R5, OR5, NR5, SO2R5, SO2NR5R6, CN, COOR5, CONR5R6, NR5CONR5R6, NR5SO2R6, NR5COR6, un alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de C que no está sustituido o mono-, di- o trisustituido por >=S, >=NR5, >=O, Hal, E, R5, OR5, NR5, SO2R5, SO2NR5R6, CN, COOR5, CONR5R6, NR5CONR5R6, NR5SO2R6 o NR5COR6, donde opcionalmente de 1 a 3 grupos CH2 están sustituidos por -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR5-, -OCO-, -NR5CONR6-, -NR5CO-, - NR5SO2R6-, -COO-, -CONR5-, -C≡C- o -CH>=CH- y donde opcionalmente de 1 a 20 átomos de H están sustituidos por F o Cl, y un cicloalquilo o heterociclilo que contiene de 3 a 7 átomos de C que no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido por >=S, >=NR5, >=O, Hal, E, R5, OR5, NR5, SO2R5, SO2NR5R6, CN, COOR5, CONR5R6, NR5CONR5R6, NR5SO2R6 o NR5COR6, donde opcionalmente de 1 a 3 grupos CH2 están sustituidos por -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR5-, -OCO-, -NR5CONR6-, -NR5CO-, -NR5SO2R6-, -COO-, -CONR5- o -CH>=CH- y donde opcionalmente de 1 a 11 átomos de H están sustituidos por F o Cl, R5, R6 son independientemente entre sí H, alquilo o un heterocilo o ciclo de hidrocarburo saturado, insaturado o aromático mono- o bicíclico con de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S R7 es H o alquilo que contiene de 1 a 7 átomos de C, y Hal F, CI, Br o I, y las sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Derivados del acido carboxllico sustituidos como agregados agrecanasa para el tratamiento de la artrosis.
La presente invencion se refiere a compuestos de formula I y, en particular, a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de formula I para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de estados fisiologicos y/o fisiopatologicos en cuya activacion esta implicado ADAMTS5, en particular para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de la artrosis, lesiones traumaticas del cartllago, dolor, alodinia o hiperalgesia.
Antecedentes de la invencion
La artrosis es una de las enfermedades mas discapacitantes en los palses desarrollados. La prevalencia de la artrosis se estima en uno de cada diez varones y una de cada cinco mujeres de mas de 60 anos de edad en todo el mundo. De este modo, la enfermedad es responsable de un gasto sanitario considerable y, por tanto, representa una carga socio-economica significativa. Hasta la fecha, no se dispone de tratamiento modificador de la enfermedad. El tratamiento actual es, por tanto, completamente sintomatico, hasta el punto que puede estar indicada la artroplastia total.
A pesar de esta importancia significativa para el sistema sanitario, las causas de la artrosis siguen sin estar claras y las medidas preventivas eficaces siguen siendo ademas un objetivo lejano. Las caracterlsticas radiologicas de la enfermedad son una reduccion del espacio articular (causada por la destruccion del cartllago articular), junto con cambios en el hueso subcondral y formacion de osteofitos. Para el paciente, no obstante, el dolor (dolor dependiente de la carga y durante el reposo nocturno), con el consecuente deterioro funcional, esta en primer plano. Es tambien esto lo que obliga al paciente al aislamiento social con las correspondientes enfermedades secundarias.
El termino artrosis, segun una definicion no oficial, indica un «desgaste articular» que excede el grado normal para la edad. Las causas se consideran que son una carga excesiva (por ejemplo, aumento del peso corporal), causas innatas o traumaticas, como mala posicion de la articulacion, o tambien deformaciones oseas debidas a osteopatlas, como la osteoporosis. La artrosis igualmente puede surgir como consecuencia de otra patologla, por ejemplo, inflamacion de las articulaciones (artritis) (artrosis secundaria), o acompanar a un derrame inducido por sobrecarga (reaccion inflamatoria secundaria) (artrosis activada). En la literatura especializada angloamericana se diferencia entre artrosis, en la que la destruccion de las superficies articulares puede probablemente atribuirse principalmente a los efectos de la carga, y artritis (artritis reumatoide, AR), en la que la degeneracion de la articulacion debida a un componente inflamatorio esta en primer plano.
En principio, la artrosis tambien se diferencia segun su causa. La artrosis alcaptonurica se basa en un aumento de la deposicion de acido homogentlsico en las articulaciones en el caso de alcaptonuria previamente existente. En el caso de la artrosis hemofllica, se produce un sangrado intraarticular regular en caso de hemofilia (articulacion hemofllica). La artrosis urica esta causada por el efecto mecanico de los cristales de urato (acido urico) sobre el cartllago sano (Pschyrembel W. y col.: Klinisches Worterbuch, Verlag Walter de Gruyter & Co, 253a edicion, 1977).
La causa clasica de la artrosis es la displasia de las articulaciones. Utilizando el ejemplo de la cadera, se hace evidente que la zona con el mayor estres mecanico en caso de una posicion fisiologica de la cadera representa un area significativamente mayor que en el caso de una cadera displasica. Sin embargo, las tensiones causadas por las fuerzas que actuan sobre la articulacion son sustancialmente independientes de la forma de la articulacion. Se distribuyen esencialmente en la zona o zonas de estres principales. De este modo, surgira una presion mayor en el caso de una zona relativamente pequena que en el caso de una zona mas grande. La presion bioqulmica sobre el cartllago articular es, por tanto, superior en el caso de una cadera displasica que en el caso de una posicion fisiologica de la cadera. Esta regla se considera en general como la causa del aumento de la aparicion de cambios artrosicos en las articulaciones que soportan peso que difieren de la forma anatomica ideal.
Si las consecuencias de una lesion son responsables de un desgaste prematuro, se utiliza el termino artrosis postraumatica. Otras causas de artrosis secundaria que se estan discutiendo son causas mecanicas, inflamatorias, metabolicas, qulmicas (quinolonas), troficas, hormonales, neurologicas y geneticas. En la mayorla de los casos, sin embargo, el diagnostico que se hace es artrosis idiopatica, que para el medico significa la ausencia aparente de una enfermedad causal (H. I. Roach y S. Tilley, Bone and Osteoarthritis, F. Bronner y M. C. Farach-Carson (Editores), Verlag Springer, Volumen 4, 2007).
Las causas farmacologicas de la artrosis pueden ser, por ejemplo, los antibioticos del tipo inhibidor de la girasa (fluoroquinolonas, como ciprofloxacina, levofloxacina). Estos medicamentos dan lugar a la formacion de complejos de iones de magnesio en tejidos poco vascularizados (cartllago articular hialino, tejido tendinoso), lo que tiene como consecuencia un dano irreversible en el tejido conjuntivo. Generalmente, este dano es mas pronunciado en la fase de crecimiento en ninos y jovenes. Las tendinopatlas y artropatlas son efectos secundarios conocidos de esta clase de medicamentos. En adultos, estos antibioticos dan lugar a una degradacion fisiologica acelerada del cartllago
articular hialino segun la informacion procedente de farmacologos y reumatologos independientes (Menschik M. y col., Antimicrob. Agents Chemother. 41, pag. 2562-2565, 1997; Egerbacher M. y col., Arch. Toxicol. 73, pag. 557563, 2000; Chang H. y col., Scand. J. Infect. Dis. 28, pag. 641-643, 1996; Chaslerie A. y col., Therapie 47, pag. 80, 1992). El tratamiento prolongado con fenprocumona tambien puede promover la artrosis al reducir la densidad osea 5 en caso de tensiones de la estructura articular interna.
Aparte de la edad, otros factores de riesgo conocidos de artrosis son: sobrecarga mecanica, (micro)traumatismos, desestabilizacion articular causada por la perdida de mecanismos de seguridad y factores geneticos. No obstante, ni su aparicion ni las posibles intervenciones se han explicado completamente (H. I. Roach y S. Tilley, Bone and Osteoarthritis, F. Bronner y M. C. Farach-Carson (Editores), Verlag Springer, Volumen 4, 2007).
10 En una articulacion afectada por artrosis, el contenido de monoxido de nitrogeno aumenta en algunos casos. Se ha observado una situacion similar debida a la alta irritacion mecanica del tejido cartilaginoso (Das P. y col., Journal of Orthopaedic Research 15, pag. 87-93, 1997; Farrell A. J. y col., Annals of the Rheumatic Diseases 51, pag. 12191222, 1992; Fermor B. y col., Journal of Orthopaedic Research 19, pag. 729-737, 2001), mientras que las estimulaciones mecanicas moderadas tienden a tener un efecto positivo. La accion de fuerzas mecanicas esta, por 15 tanto, causalmente implicada en el progreso de la artrosis (Liu X. y col., Biorheology 43, pag. 183-190, 2006).
En principio, el tratamiento de la artrosis persigue dos objetivos: en primer lugar, la ausencia de dolor bajo una carga normal y, en segundo lugar, la prevencion de limitaciones mecanicas o cambios en una articulacion. Estos objetivos no se pueden lograr a largo plazo mediante el tratamiento del dolor con una estrategia terapeutica puramente sintomatica, ya que esto no puede detener el progreso de la enfermedad. Para conseguir esto ultimo, se 20 debe detener la destruccion del cartllago. Puesto que el cartllago articular en pacientes adultos no se puede regenerar, la eliminacion de los factores patogenicos, como la displasia articular o malas posiciones (que dan lugar a un aumento de la presion puntual sobre el cartllago articular) es, ademas, enormemente importante.
Por ultimo, se intenta prevenir o detener los procesos de degeneracion en el tejido articular con la ayuda de medicamentos.
25 Un factor esencial para el estado de funcionamiento y, por tanto, la resistencia del cartllago articular a la tension es la matriz extracelular, formada principalmente de colagenos, proteoglicanos y agua. Entre las enzimas implicadas en la degradacion de la matriz extracelular se incluyen, en particular, las metaloproteinasas, las agrecanasas y las enzimas catepsinas.
El agrecano es el principal proteoglicano del cartllago y la descomposicion de su protelna central por proteasas es 30 uno de los primeros signos de trastorno articular asociado con la destruccion del cartllago articular, como la artritis reumatoide y la artrosis. Este proceso de descomposicion que conduce a la destruccion del cartllago comienza con la desaparicion del agrecano de la superficie del cartllago, y progresa hasta la descomposicion de las fibras de colageno de tipo II (Sandy J. D. y col., J. Clin. Invest. 89, 1512-1516, 1992; Lohmander L. S. y col., Arthritis Rheum. 36, 1214-1222, 1993).
35 Las metaloproteinasas de la matriz (MMP, por sus siglas en ingles) que escinden Asn 341-Phe 342 y la agrecanasa que escinde Glu 373-Ala 374 se conocen como enzimas implicadas en esta descomposicion del agrecano, teniendo ambas metaloproteasas cinc en su centro catalltico activo. En 1999 se determino que esta ultima era una ADAMTS (una desintegrina y metaloproteinasa con motivos de trombospondina). Hasta el momento se han identificado ADAMTS 1 a 20, correspondiendose las ADAMTS 4 y 5 con la agrecanasa-1 y la agrecanasa-2, respectivamente 40 (Abbaszade I. y col, J. Biol. Chem. 274 (33): 23443-23450, 1999, Hurskainen T.L. Y col., J. Biol. Chem. 274 (36): 25555-25563, 1999). Tradicionalmente, se ha considerado que las MMP eran las principales causantes de la destruccion del cartllago, aunque en numerosas publicaciones se ha documentado que los fragmentos de agrecano que se encuentran en la articulacion de los pacientes con artrosis son predominante fragmentos escindidos por agrecanasas. Por tanto, se considera que la agrecanasa es tambien un factor nocivo importante en estos estados 45 patologicos.
Se ha demostrado que las agrecanasas estan implicadas en la escision del agrecano, en el procesamiento de procolageno (Colige A y col., Proc. Natl Acad. Sd. USA, 94, 2374-2379, 1997), en la inflamacion (Kuno K. y col., J. Biol. Chem., 272, 556-562, 1997), en la angiogenesis (Vazquez F. y col., J. Biol. Chem. 1999, 274, 23349-23357) y en la invasion tumoral (Masui T. y col., J. Bio.l Chem., 272, 556-562, 1997).
50 ADAMTS5 es un miembro de la familia de protelnas ADAMTS (una desintegrina y metaloproteinasa con motivos de trombospondina). Los miembros de la familia comparten varios modulos proteicos distintos, incluidos una region propeptldica, un dominio metaloproteasa, un dominio similar a desintegrina y un motivo de trombospondina de tipo 1 (TS). Los miembros individuales de esta familia difieren en el numero de motivos TS C-terminales y algunos tienen dominios C-terminales unicos. La enzima codificada por este gen contiene dos motivos TS C-terminales y 55 funciona como agrecanasa para escindir el agrecano, un importante proteoglicano del cartllago.
Los ratones geneticamente modificados en los que se ha eliminado el dominio catalltico de ADAMTS5 son resistentes a la destruccion del cartllago en un modelo experimental de artrosis (Glasson S.S. y col., Nature 434 (7033): 644-648, 2005) y ADAMTS5 es la principal agrecanasa en el cartllago del raton en un modelo de artritis inflamatoria en raton (Stanton H. y col., Nature 434 (7033): 648-652, 2005).
5 Adicionalmente, se ha sugerido que agrecanasas como las MMP estan implicadas en la metastasis o infiltracion tisular de celulas tumorales, por lo que se espera que los inhibidores de agrecanasas sean agentes antitumorales efectivos. Asimismo, en los siguientes documentos se describe que los inhibidores de agrecanasas son efectivos tambien en el tratamiento y/o profilaxis de estados fisiologicos y/o fisiopatologicos seleccionados a partir del grupo compuesto por artrosis, lesiones traumaticas del cartllago, dolor, alodinia, hiperalgesia, artritis reumatoide, lesion 10 articular, artritis reactiva, cirrosis, enfermedades inflamatorias como enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, gastritis, psoriasis, eccema y dermatitis, asma, reaccion alergica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, fibrosis pulmonar, slndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), infeccion pulmonar, neumonla intersticial, ateroesclerosis, osteoporosis, degeneracion macular asociada a la edad, infarto de miocardio, ulceracion de la cornea, cancer, metastasis e invasion tumoral, degradacion no controlada de la matriz extracelular como en la 15 artrosis, enfermedades del sistema nervioso central, curacion anomala de heridas, esclerosis multiple, angiogenesis y reestenosis.
En los documentos US7030242, US6566384 y WO9805635 se describen derivados de acido hidroxamico y carboxllico como inhibidores de la agrecanasa y MMP-13 para el tratamiento de la artrosis. En el documento US20080096918 se describen derivados clclicos de urea como inhibidores de la agrecanasa para el tratamiento de 20 la artritis reumatoide y la artrosis.
En los documentos WO2001062750 y WO2000012478 se describen arilpiperazinas como inhibidores de MMP para el tratamiento de diversas enfermedades. En el documento WO2009109230 se describen derivados aril- y heteroarilbenzopiranonamidino para el tratamiento de la artrosis y dolor oncologico, y en el documento WO2008024922 se describen derivados hidroxiquinolina para el tratamiento de trastornos relacionados con 25 metaloproteinasas.
En el documento WO2005058884 se describen compuestos como inhibidores de la agrecanasa y MMP-13 para el tratamiento de trastornos como la artritis reumatoide y la artrosis, lesion articular, artritis reactiva, trastorno de resorcion osea, cancer, asma, reaccion alergica, enfisema pulmonar cronico, fibrosis pulmonar, slndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), infeccion pulmonar y neumonla intersticial.
30 En los documentos WO2007008994 y WO2008058278 se describen derivados de glutamato como inhibidores de la agrecanasa para el tratamiento de trastornos artrlticos, artrosis, cancer, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, ateroesclerosis, degeneracion macular asociada a la edad, infarto de miocardio, ulceracion de la cornea y otras enfermedades de la superficie ocular, hepatitis, aneurismas aorticos, tendinitis, enfermedades del sistema nervioso central, curacion anomala de heridas, angiogenesis, reestenosis, cirrosis, 35 esclerosis multiple, glomerulonefritis, enfermedad de injerto contra huesped, diabetes, enfermedad inflamatoria intestinal, shock, degeneracion de los discos intervertebrales, ictus, osteopenia y enfermedad periodontal.
La invencion se baso en el objetivo de encontrar compuestos nuevos que tengan propiedades valiosas, en particular aquellos que puedan usarse para la preparacion de medicamentos.
El objetivo de la presente invencion era, en particular, encontrar compuestos activos nuevos y, en especial, 40 preferiblemente nuevos inhibidores de ADAMTS5 que puedan emplearse para la prevencion y tratamiento de la artrosis y que tengan, en particular, una alta selectividad por ADAMTS5. Ademas, el objetivo era encontrar inhibidores nuevos de ADAMTS5 que sean suficientemente estables, al menos en la administracion local o intraarticular.
Resumen de la invencion
45 Sorprendentemente, se ha encontrado que los compuestos de formula I segun la invencion inhiben ADAMTS5 o ambas, ADAMTS4 y ADMTS5, con una efectividad alta, lo que tiene una funcion crucial en el desarrollo de la artrosis. Asimismo, los compuestos de la presente invencion son inhibidores muy selectivos de ADAMTS5 o ambas, ADAMTS4 o ADAMTS5, sin inhibir otras MmP como MMP1 y MMP14, lo que puede causar efectos secundarios no deseados. Ademas, los compuestos segun la invencion tienen una estabilidad adecuadamente buena en llquido 50 sinovial, lo que significa que son idoneos para la administracion intraarticular y, por tanto, para el tratamiento de la artrosis o de la artritis reumatoide.
Sorprendentemente, en comparacion con los compuestos similares del documento WO2007008994, los compuestos de la presente invencion, que estan sustituidos en la posicion alfa del acido carboxllico, muestran una selectividad mayor para ADMATS5 o ambas, ADAMTS4 y ADAMTS5, mientras se describe que los compuestos del 55 documento WO2007008994 inhiben tambien otras MMP (metaloproteinasas de la matriz) lo que causa efectos
secundarios no deseados. Adicionalmente, los compuestos de la presente invencion son inhibidores mas potentes de ADAMTS5 que los compuestos del documento WO2007008994. Por otra parte, los acidos carboxilicos alifaticos se eliminan metabolicamente mediante la formacion de metabolitos reactivos, en el presente caso, acilglucoronidos. Esta formacion de metabolitos reactivos en combinacion con una dosis alta, por ejemplo como se describe para el 5 compuesto acido (S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-butmco del
documento WO2007008994, conduce a un mayor riesgo de toxicidad idiosincrasica (Smith G. F., Designing drugs to avoid toxicity, 2011). A diferencia de los compuestos del documento WO2007008994, debido a la sustitucion en la posicion alfa en el acido carboxilico, los compuestos de la presente invencion muestran una glucuronidacion significativamente reducida que causa menos toxicidad. Finalmente, los compuestos de la presente invencion 10 muestran una union significativamente reducida a proteinas plasmaticas (proteina humana) en comparacion con los compuestos del documento WO2007008994.
La invencion se refiere a compuestos de la formula I,
D
imagen1
Y
Q
X
R7
O
donde 15 X
20 D E, K
25 G
es CHR1 o CR1R2, donde opcionalmente R1 y R2 con el atomo de C al que estan unidos forman un cicloalquilo o heterociclilo que contiene de 3 a 7 atomos de C donde opcionalmente de 1 a 3 grupos CH2 estan sustituidos por -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR-, -OCO-, -NRCONR'-, -NRCO-, -NRSO2R'-, -COO-, -CONR- o -CH=CH- y donde opcionalmente de 1 a 11 atomos de H estan sustituidos por F o Cl,
-E-G-K o -L,
son independientemente entre si un ciclo de hidrocarburo saturado, insaturado o aromatico que no esta sustituido o esta sustituido de 1 a 4 veces por R1 o R2, o un heterociclo saturado, insaturado o aromatico monociclico con 1 a 4 heteroatomos seleccionados a partir de N, O y S que no esta sustituido o esta mono-, di- o trisustituido por R1, R2, =S, =NR1 u =O,
es un enlace sencillo,
L
30 Y
Q
35
es -E-G-K, donde E y K, ademas del enlace sencillo G, estan unidos a traves de un enlazador alquilo adicional que contiene de 1 a 3 atomos de C, donde opcionalmente un grupo CH2 esta sustituido por -CR1R2-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR1-, -OCO-, -NR1CONR2-, -NR1CO-, -NR1SO2R2-, -COO-, -CONR1- o -CH=CH-,
es H, R1 o un ciclo de hidrocarburo saturado, insaturado o aromatico que no esta sustituido o esta sustituido de 1 a 4 veces por R1 o un heterociclo saturado, insaturado o aromatico monociclico con 1 a 4 heteroatomos seleccionados a partir de N, O y S que no esta sustituido o esta mono-, di- o trisustituido por R1, =S, =NR1 u =O,
es un enlace sencillo o un enlazador alquilo lineal, ramificado o mono- o biciclico que contiene de 1 a 10 atomos de C donde opcionalmente de 1 a 5 grupos CH2 estan sustituidos por -CR3R4-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR3-, -OCO-, -NR3CONR4-, -NR3CO-, -NR3SO2R4-, -COO- o -CONR3- y donde opcionalmente de 1 a 20 atomos de H estan sustituidos por F o Cl, donde R3 y R4 con los atomos a los que estan unidos forman opcionalmente un cicloalquilo o heterociclilo que contiene de 3 a 7 atomos de C donde opcionalmente de 1 a 3 grupos CH2 estan sustituidos por -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR-, -OCO-, -NRCONR'-, -NRCO-, -NRSO2R'-, -COO-, -CONR- o -CH=CH- y donde opcionalmente de 1 a 11 atomos de H estan sustituidos por F o Cl,
5
10
15
20
25
30
35
R1, R2, R3, R4 se seleccionan independientemente entre si a partir del grupo compuesto por Hal, E, OR, NRR', SOR, SO2R, SO2NRR', CN, COOR, CONRR', NRCONR'R'', NRSO2R', NRCOR', un alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 atomos de C que no estan sustituidos o estan mono-, di- o trisustituidos por =S, =NR, =O, E, OR, NRR', SOR, SO2R, SO2NRR', CN, COOR, CONRR', NRCONR'R'', NRSO2R' o NRCOR', donde opcionalmente de 1 a 3 grupos CH2 estan sustituidos por -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR-, -OCO-, -NRCONR'-, -NRCO-, -NRSO2R'-, -COO-, -CONR-, -C=C- o -CH=CH- y donde opcionalmente de 1 a 20 atomos de H estan sustituidos por F o Cl, y un cicloalquilo o heterociclilo que contiene de 3 a 7 atomos de C que no esta sustituido o esta mono-, di- o trisustituido por =S, =NR, =O, E, OR, NRR', SOR, SO2R, SO2NRR', CN, COOR, CONRR', NRCONR'R'', NRSO2R' o NRcOr', donde opcionalmente de 1 a 3 grupos CH2 estan sustituidos por -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR-, -OCO-, -NRCONR'-, -NRCO-, - NRSO2R'-, -COO-, -CONR- y -CH=CH- y donde opcionalmente de 1 a 11 atomos de H estan sustituidos por F o Cl,
R,R' se seleccionan independientemente entre si a partir del grupo compuesto por H, Hal, E, R5, OR5,
NR5, SO2R5, SO2NR5R6, CN, COOR5, CONR5R6, NR5CONR5R6, NR5SO2R6, NR5COR6, un alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 atomos de C que no esta sustituido o mono-, di- o trisustituido por =S, =NR5, =O, Hal, E, R5, OR5, NR5, SO2R5, SO2NR5R6, CN, COOR5, CONR5R6, NR5CONR5R6, NR5SO2R6 o NR5COR6, donde opcionalmente de 1 a 3 grupos CH2 estan sustituidos por -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR5-, -OCO-, -NR5CONR6-, -NR5CO-, - NR5SO2R6-, -COO-, -CoNR5-, -C=C- o -CH=CH- y donde opcionalmente de 1 a 20 atomos de H estan sustituidos por F o Cl, y un cicloalquilo o heterociclilo que contiene de 3 a 7 atomos de C que no esta sustituido o esta mono-, di- o trisustituido por =S, =NR5, =O, Hal, E, R5, OR5, NR5, SO2R5, SO2NR5R6, CN, COOR5, CONR5R6, NR5CONR5R6, NR5SO2R6 o NR5COR6, donde opcionalmente de 1 a 3 grupos CH2 estan sustituidos por -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR5-, -OCO-, -NR5CONR6-, -NR5CO-, -NR5SO2R6-, -COO-, -CONR5- o -CH=CH- y donde opcionalmente de 1 a 11 atomos de H estan sustituidos por F o Cl,
R5, R6 son independientemente entre si H, alquilo o un heterocilo o ciclo de hidrocarburo saturado,
insaturado o aromatico mono- o biclclico con de 1 a 4 heteroatomos seleccionados a partir de N, O y S
R7 es H o alquilo que contiene de 1 a 7 atomos de C, y
Hal F, CI, Br o I,
y las sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente aceptables de los mismos, incluidas sus mezclas en todas
las proporciones.
La invencion preferiblemente se refiere a todos los compuestos mencionados anteriormente de formula I en los que
E es
R1
R2
//
R1
o
R2
R2
'"r\ Njt/ R2 R1 /
R2
R2
R2
rk,n=\
RKN=\ N-H "T>- n/n ‘XV- W R1 1 X N lL >-
R2
R2
R2
/ IN R2 / N R2
run=
VN
R2
-v
R2
R1
R2
/>-
R1
R2
/>-
R1
■'.V-N
R2
/
>-
R2
R1
>-
/~N R2
R1
r^\
—N N—
R1
fN R2
>-
R1
R2
R2
>-
R1
>-
N
R2
R2
imagen2
O
R1 R2
imagen3
O
R2
R1
R2 R2
R1
R2
N
N
S
N
O
O
y X, D, G, K, L, Y, Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen independientemente entre si los significados descritos anteriormente y las sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente aceptables de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
5 Otra realizacion preferida de la invencion son los compuestos mencionados anteriormente de formula I en los que K
es
imagen4
R2
R1-
N>-
R2
R1
R1vN=\
Xf)
R2
'O
R2
R1 v= N
imagen5
y//
R2
R1
r\
R2
RK,N=\
V
R2
RKN=
V'
R2
RKN=\
\)
R2
imagen6
RK.N=N
V
R2
Rk S
NjL// R2
RU/= N
%lN
R2
R1
R2
R2
/
RK ,N,
N-l// R2
R\\ n/n
R2
R1
R2
>-
R1
R2 1
Xb-
Rvy
'//
R2
R2
R1
R1 R2
Rv.
K
R2
R2
N
y X, D, E, G, L, Y, Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen independientemente entre si los significados descritos anteriormente y las sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente aceptables de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
5 Otra realizacion preferida de la invencion son los compuestos mencionados anteriormente de formula I en los que Q
es
R3 R4
y
imagen7
R3
R4'
O ,R3
R4
R3 R4—^
R3^/
r?:
O
R3
R4
R3
R4
R3-
O
R3
-R4
^R3
R4 R4
R3 R4
R3 R4 R3R4
R4 R3 R4 R3
Otra realizacion preferida de la invencion son los compuestos mencionados anteriormente de formula I en los que
R1, R2 son independientemente entre si un alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 atomos de C que no esta sustituido o esta mono-, di- o trisustituido por E, OR, NRR', COOR, CONRR', NRcOr' o NRCONR'R'', donde opcionalmente de 1 a 3 grupos CH2 estan sustituidos por -O-,-NR-, -OCO-, 5 -NRCONR'-, -NRCO-, -COO- o -CONR- y donde opcionalmente de 1 a 10 atomos de H estan
sustituidos por F, o un cicloalquilo que contiene de 3 a 6 atomos de C que no estan sustituidos o estan mono-, di- o trisustituidos por E, OR, NRR', COOR, CONRR', NRCOR' o NRCONR'R'', donde opcionalmente de 1 a 3 grupos CH2 estan sustituidos por -O-,-NR-, -OCO-, -NRCONR'-, -NRCO-, -COO- o -CONR- y donde opcionalmente de 1 a 10 atomos de H estan sustituidos por F,
10 y X, D, E, G, K, L, Q, Y, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen independientemente entre si los significados descritos anteriormente y las sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente aceptables de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Otra realizacion mas preferida de la invencion son los compuestos mencionados anteriormente de formula I en los que
15 R1, R2 son independientemente entre si metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, isopropilo, butilo, isobutilo, 2-butilo,
terc-butilo, ciclobutilo, OH u OR, que no esta sustituido o esta mono-, di- o trisustituido por E u OR y donde opcionalmente de 1 a 3 grupos CH2 estan sustituidos por -O- o -NR- y donde opcionalmente de 1 a 10 atomos de H estan sustituidos por F,
y X, D, E, G, K, L, Q, Y, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen independientemente entre si los significados descritos
20 anteriormente y las sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente aceptables de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Una realizacion especialmente preferida de la presente invencion son compuestos de formula I en los que E es
R1
imagen8
R2
R1 /
R2
R2
R1
iN/
Y°>- ■'-v-'N 1L >-
/ N R2
N/n R2 n/n R2
R1
N =
R2
N
R1 - N=N
■"V
R2
R1
imagen9
R2
R1
imagen10
R2
R1
R2
R2
I
N
imagen11
R1
imagen12
R2
R1
imagen13
R2
R1
R2
N
imagen14
R2
R1
imagen15
R2
R1
imagen16
R2
R1
R2
R2
/
N
imagen17
N
R1
R2
imagen18
imagen19
O
R2
R1
R2
O
O
imagen20
R2
R1
N^/
R2
imagen21
R2
R1
"N^
ntV
R2
RKN=\
Xf}
R2
imagen22
y//
R2
R1
imagen23
R2
rkN=
W
R2
RUv^N
v
R2
R1^=\
imagen24
R2
R1
nN=\ NW, //
R2
imagen25
R2
imagen26
R2
R2
/
IV-
Rvy RV>.
n/n
N// Yn/7
R2
R2
R2
R1
R1
R1 R2
K-
W'" X'
R2
R2
R2
Q es
R3 R4
y
imagen27
R3
R4-
O R3
R4
R3 R4—^
R3^/
(R4>7
O
R3
R4
R3
R4
R3
O
R3
-R4
^R3
R4 R4
5
R3 R4 R3 R4 R3R4
R4 R3 R4 R3
Otra realizacion especialmente preferida de la presente invencion son compuestos de formula I en los que E es
imagen28
5
Q es
"O'
R2
R1.
‘D-
R2
R1
R2
R1
'N
I
N
R2
rv=N
R2
RKN=\
Xf}
R2
R1 V=
N
imagen29
y//
R2
RK,n=\
V
R2
rkN=
w
R2
RKN=\
\)
R2
imagen30
R1 N=N
V
R2
RK ,s
N// R2
R1 v/= N
%lN
R2
RK ,o
N^//
R2
R1\^n,
N-/ // R2
R2
I
R1^S
T>
N/N^
R2
R1
R2
>-
R2 /
v>...
Rv>.
n/n
n/n
R2
R2
R1
R1 R2
R2
R2
R3 R4
V
R3 R3 R4 \ / R4
R3
R3 O R R4^/^R4
R4
R3
R4
O
imagen31
R3
R4
R3
R4
R3
R4
O.
imagen32
R3
R4
R3 R4
R3 R4
R3 R4 R3R4
N
R4 R3 R4 R3
R1, R2 son independientemente entre si un alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 atomos de C que no esta sustituido o esta mono-, di- o trisustituido por E, OR, NRR', COOR, CONRR', NRCOR' o NRCoNr'R'', donde opcionalmente de 1 a 3 grupos CH2 estan sustituidos por -O-,-NR-, -OCO-, -NRCONR'-, -NRCO-, -COO- o -CONR- y donde opcionalmente de 1 a 10 atomos de H estan sustituidos por F, o un cicloalquilo que contiene de 3 a 6 atomos de C que no estan sustituidos o estan mono-, di- o trisustituidos por E, OR, NRR', COOR, CONRR', NRCOR' o NRCONR'R'', donde opcionalmente de 1 a 3 grupos CH2 estan sustituidos por -O-,-NR-, -OCO-, -NRCONR'-, -NRCO-, -COO- o -CONR- y donde opcionalmente de 1 a 10 atomos de H estan sustituidos por F,
y X, D, G, L, Y, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen independientemente entre si los significados descritos anteriormente y las sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente aceptables de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Otra realizacion especialmente preferida de la presente invencion son compuestos de formula I en los que 5 E es
R1
imagen33
Ni> R2 \
R2
-O- N-H
r>-
1 R2
/ N R2
R1 /
•-.^o
■••r-N nO"
R2
R2
R1
x>-
'•■V--N
N/~N R2
n/n R2
Rk,N=\
R2
R1^N=N
■"V
R2
R1
R2
/>-
R1
•-.Vo
>-
R2
Ri R2
V
R2
R1
/>-
/~N R2
R1
—N N—
V
R2
R1
/~N R2
>-
R1
R2
R2
>-
R1
1/ />- N
R2
imagen34
O
R1
N Y\
Vn>'"
R2
imagen35
O
R2
R1
N
R2
v
R2
R1
R2
N
N
O
O
Q es
"O'
R2
R1.
‘D-
R2
R1
R2
R1
'N
I
N
R2
rv=N
R2
RKN=\
Xf}
R2
R1 V=
N
imagen36
y//
R2
RK,n=\
V
R2
rkN=
w
R2
RKN=\
\)
R2
imagen37
R^^N
V
R2
RK ,S
N// R2
R1 v/= N
%lN
R2
RK ,o
N^//
R2
R1\^n,
N-/ // R2
R2
I
R1^s
T>
N/N^
R2
R1
R2
>-
R2 /
v>...
Rv>.
n/n
n/n
R2
R2
R1
R1 R2
R2
R2
R3 R4
V
R3 R3 R4 \ / R4
R3
R3 O R R4^/^R4
R4
R3
R4
O
imagen38
R3
R4
R3
R4
R3
R4
O.
imagen39
R3
R4
R3 R4
R3 R4
R3 R4 R3R4
N
R4 R3 R4 R3
5 R1, R2 son independientemente entre si metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, isopropilo, butilo, isobutilo, 2-butilo, terc- butilo, ciclobutilo, OH u OR, que no esta sustituido o esta mono-, di- o trisustituido por E u OR y donde opcionalmente de 1 a 3 grupos CH2 estan sustituidos por -O- o -NR- y donde opcionalmente de 1 a 10 atomos de H estan sustituidos por F,
5
10
15
20
25
30
35
Se da muy especial preferencia a los siguientes compuestos de formula I seleccionados a partir del grupo
compuesto por
a) Acido 4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-2-metil-4-(3,4,5-trimetoxi-bencilcarbamoil)-butlrico
b) Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-4-{[5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-2-carbonil]-amino}-2- metil-butlrico
c) Acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[(S)-2-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-2-metil-butlrico
d) Acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-(1, 1 -dimetil-2-piridi n-3-il-etilcarbamoil)-2-metil-butl rico
e) Acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-butlrico
f) Acido (2S,4S)-2-bencil-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-butlrico
g) Acido (2S,4S)-2-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-2-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-etil}-pentanoico
h) Acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metoximetil-butlrico
i) Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzoilamino]- butlrico
j) Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-(4-piridin-2-il-benzoilamino)-butlrico
k) (2S,4S)-4-[(3-fluoro-bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etil
l) Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-4-{[1-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-carbonil]-amino}-2- metil-butlrico
m) Acido 4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[(5-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-butlrico
n) Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[(6-fenil-piridin-3-carbonil)-amino]-butlrico
o) Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[(4-fenil-piperazin-1-carbonil)-amino]- butlrico
p) Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-(4-piridin-3-il-benzoilamino)-butlrico
q) Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[4-(5-metil-tiazol-2-il)-benzoilamino]- butlrico
r) Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-4-{[2-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-carbonil]-amino}-2- metil-butlrico
s) Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-(4-pirazol-1-il-benzoilamino)-butlrico
t) Ester metllico del acido (2S,4S)-4-amino-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-butlrico
u) Ester metllico del acido 2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[(6-fenil-piridin-3- carbonil)-amino]-butlrico
v) Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-(4-piridin-3-il- benzoilamino)-butlrico
w) Ester metllico del acido 2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1, 1 -dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-(4-piridi n-2-il- benzoilamino)-butlrico
x) Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[(3-fluoro-bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil- etilcarbamoil]-2-metil-butlrico
5
10
15
20
25
30
35
y) Ester metliico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-3- il)-benzoilamino]-butlrico
z) Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-4-{[5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-2-
carbonil]-amino}-2-metil-butlrico
aa) Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-4-{[2-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-
carbonil]-amino}-2-metil-butlrico
bb) Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[4-(5-metil-tiazol-2-il)- benzoilamino]-butlrico
cc) Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1, 1 -dimetil-etilcarbamoil]-4-{[1 -(4-fluoro-fenil)-piperidin-4- carbonil]-amino}-2-metil-butlrico
dd) Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-(4-pirazol-1-il- benzoilamino)-butlrico
ee) Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[(4-fenil-piperidin-1-
carbonil)-amino]-butlrico
ff) Ester metllico del acido 2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[(4-fenil-piperazin-1-
carbonil)-amino]-butlrico
gg) Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-2-metil-4-(3,4,5-trimetoxi-bencilcarbamoil)- butlrico
hh) Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-2-metil- butlrico
ii) Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-(1,1-dimetil-2-piridin-3-il-etilcarbamoil)-2-metil- butlrico
jj) Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-(4-pirazin-2-il- benzoilamino)-butlrico
kk) Acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-2-metil-4-(1, 1,3-trimetil-butilcarbamoil)-butlrico
ll) Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[(5-fenil-pirazin-2-carbonil)-amino]-butmco
mm) Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-(4-pirazol-1-il-benzoilamino)-butmco
nn) Acido (2S,4S)-4-[4-(1-difiuorometii-1H-pirazoi-4-ii)-benzoiiamino]-4-[2-(4-fiuoro-fenii)-1,1-dimetii-etiicarbamoii]- 2-metil-butl rico
oo) Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzoilamino]- butlrico
pp) Acido (S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2,2-dimetil-butmco
qq) Acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[3-(4-fluoro-bencil)-oxetan-3-ilcarbamoil]-2-metil-butmco
rr) Acido (2S,4S)-4-[(bifenii-4-carbonii)-amino]-4-(1,1-dimetii-propiicarbamoii)-2-metii-but^rico
y las sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente aceptables de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Si los aminoacidos mencionados anteriormente pueden darse en una diversidad de formas enantiomericas, todas estas formas y tambien sus mezclas (por ejemplo, formas DL) se incluyen anteriormente y a continuacion.
Ademas, las abreviaturas tienen los siguientes significados:
Boc terc-butoxicarbonilo
5
10
15
20
25
30
35
CBZ
benciloxicarbonilo
DNP
2,4-dinitrofenilo
FMOC
9-fluorenilmetoxicarbonilo
imi-DNP
2,4-dinitrofenilo en la posicion 1 del anillo imidazol
OMe
ester metllico
POA
fenoxiacetilo
DCCI
diciclohexilcarbodiimida
HOBt
1-hidroxibenzotriazol
CDI
Carbonildiimidazol
DCM
Diclorometano
DMA
Dimetilacetamida
DMF
Dimetilformamida
EDCI
Clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
MTBE
Metil-ferc-butileter
PE
Eter de petroleo
TA
Temperatura ambiente
TFA
Acido trifluoroacetico
THF
Tetrahidrofurano
NMO
N-metilmorfolina
T3P
Anhldrido propilfosfonico
Hal indica fluor, cloro, bromo o yodo, en particular fluor o cloro.
A es una cadena de hidrocarburo no ramificada (lineal), ramificada o clclica y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de C. A preferiblemente indica metilo, adicionalmente etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, adicionalmente tambien pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 -etil-1-metilpropilo, 1 -etil-2- metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo, heptilo, octilo, nonilo o decilo lineal o ramificado.
Alquilo clclico o cicloalquilo preferiblemente indica (si A es clclico indica) ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
=O es oxlgeno de carbonilo,
Adicionalmente, A indica tambien alquenilo como etenilo, propilenilo, butenilo y similares.
El termino «alquilo», as! como otros grupos que tienen el prefijo “alq" o “alc”, como alcoxilo y alcanoilo, significa cadenas de carbono que pueden ser lineales o ramificadas, y combinaciones de las mismas, siempre que la cadena de carbono no se defina de otra manera. Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y similares. Es especialmente preferido el alquilo C1-C5. Un radical alquilo C1-C5 es, por ejemplo, un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo o pentilo.
«Arilo», «Ar» o «resto de hidrocarburo aromatico» significa un sistema de anillo aromatico mono o policiclico que contiene atomos de anillo de carbono. Los arilos preferidos son sistemas de anillos aromaticos monoclclicos o biclclicos de 6-10 atomos. Entre los ejemplos de grupos «arilo» se incluyen, pero sin limitaciones, fenilo, 2-naftilo, 1- naftilo, bifenilo e indanilo, as! como derivados sustituidos de los mismos. El arilo mas preferido es el fenilo.
5 «Heterociclo» y «heterociclilo» se refieren a anillos o sistemas de anillo no aromaticos saturados o no saturados que contienen al menos un heteroatomo seleccionado entre O, S y N, incluyendo adicionalmente las formas oxidadas de azufre, en concreto SO y SO2. Entre los ejemplos de heterociclos se incluyen tetrahidrofurano (THF), dihidrofurano, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetrahidropirano, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano, 10 tiomorfolina y similares.
«Heteroarilo» significa un heterociclo aromatico o parcialmente aromatico que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado entre O, S y N. Por tanto, los heteroarilos incluyen heteroarilos fusionados con otras clases de anillos, como arilos, cicloalquilos y heterociclos que no son aromaticos. Entre los ejemplos de grupos heteroarilo se incluyen: pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, 15 imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo, piridazinilo, indazolilo, isoxazolilo, isoindolilo, dihidrobenzotienilo, indolizinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, carbazolilo, benzodioxinilo, benzodioxolilo, quinoxalinilo, purinilo, furazanilo, tiofenilo, isobencilfuranilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinolilo, indolilo, isoquinolilo, dibenzofuranilo y similares. En el caso de grupos heterociclilo y heteroarilo, se incluyen anillos y 20 sistemas de anillos que contienen de 3 a 15 atomos, formando de 1 a 3 anillos.
Todas las sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente aceptables de estos compuestos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, tambien estan de acuerdo con la invencion.
La invencion tambien se refiere a las formas optimamente activas (estereoisomeros), los enantiomeros, los racematos, los diastereomeros y los hidratos y solvatos de estos compuestos.
25 Los compuestos de formula I segun la invencion pueden ser quirales debido a su estructura molecular y pueden, por consiguiente, aparecer en diversas formas enantiomericas. Por tanto, pueden estar en forma racemica u opticamente activa. Puesto que la eficacia farmaceutica de los racematos o estereoisomeros de los compuestos segun la invencion puede diferir, serla deseable usar los enantiomeros. En estos casos, el producto final, pero tambien incluso los productos intermedios, pueden separarse en compuestos enantiomericos por medios qulmicos 30 o flsicos conocidos por el experto en la materia o emplearse ya tal cual en la slntesis.
Es especialmente preferido el siguiente estereoisomero de los compuestos de formula I:
imagen40
ch2
X
R 7
O
imagen41
O
I
Por derivados farmaceutica o fisiologicamente aceptables se entiende, por ejemplo, las sales de los compuestos segun la invencion y ademas los denominados compuestos profarmaco. Por compuestos profarmaco se entiende 35 compuestos de formula I que han sido modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azucares u oligopeptidos y que son rapidamente escindidos o liberados en el organismo para formar los compuestos efectivos segun la invencion. Los profarmacos de los compuestos de la presente invencion son, por ejemplo, los compuestos ester n.° 22-37 de la tabla 1a, donde el resto R7 se escinde o libera rapidamente en el organismo para formar el compuesto efectivo segun la invencion. Los profarmacos tambien incluyen derivados de pollmeros biodegradables 40 de los compuestos segun la invencion, como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115(1995), 61-67.
Las sales de adicion de acido adecuadas son sales organicas o inorganicas de todos los acidos fisiologica o farmacologicamente aceptables, por ejemplo, haluros, en particular clorhidratos o bromhidratos, lactatos, sulfatos, citratos, tartratos, maleatos, fumaratos, oxalatos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos o p-toluenosulfonatos.
Por solvatos de los compuestos de formula I se entiende aducciones de moleculas inertes del solvente con 5 compuestos de formula I que pueden formarse debido a su fuerza de atraccion mutua. Los solvatos son, por ejemplo, hidratos como monohidratos o dihidratos, o alcoholatos, es decir, compuestos de adicion con alcoholes, como por ejemplo, con metanol o etanol.
La invencion tambien se refiere a mezclas de los compuestos de formula I segun la invencion, por ejemplo, mezclas de dos diastereomeros, por ejemplo en la proporcion 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. Estas son mezclas 10 especialmente preferidas de dos compuestos estereoisomericos.
Otra realizacion de la presente invencion es un proceso para la preparacion de los compuestos de formula I, caracterizado porque los compuestos se preparan mediante reacciones por etapas de unidades (vease el ejemplo 2).
Es posible realizar las reacciones por etapas en cada caso y modificar la secuencia de las reacciones de union de 15 las unidades con adaptacion del concepto de grupo protector.
Los materiales de partida o compuestos de partida generalmente son conocidos. Si son nuevos, pueden prepararse mediante metodos conocidos per se.
Si se desea, los materiales de partida pueden formarse tambien in situ, pero no aislandolos a partir de la mezcla de reaccion, sino que en su lugar se convierten inmediatamente en los compuestos de formula I.
20 Los compuestos de formula I se obtienen preferiblemente liberandolos de sus derivados funcionales mediante solvolisis, en particular mediante hidrolisis o mediante hidrogenolisis. Los materiales de partida preferidos para la solvolisis o hidrogenolisis son aquellos que contienen en consecuencia grupos amino, carboxilo y/o hidroxilo protegidos en lugar de uno o mas grupos amino, carboxilo y/o hidroxilo libres, preferiblemente aquellos que llevan un grupo protector de amino en lugar de un atomo de H que esta conectado a un atomo de N. Se da preferencia 25 ademas a materiales de partida que llevan un grupo protector de hidroxilo en lugar del atomo de H de un grupo hidroxilo. Se da preferencia tambien a materiales de partida que llevan un grupo protector de carboxilo en lugar de un grupo carboxilo libre. Tambien es posible que en la molecula del material de partida se encuentren diversos grupos amino, carboxilo y/o hidroxilo protegidos identicos o diferentes. Si los grupos protectores presentes son diferentes entre si, en muchos casos, estos pueden escindirse de forma selectiva.
30 Los derivados funcionales de los compuestos de formula I que se usan como materiales de partida se pueden preparar por metodos conocidos de slntesis de aminoacidos y peptidos, como se describe, por ejemplo, en dichos trabajos convencionales y solicitudes de patente.
Los compuestos de formula I se liberan a partir de sus derivados funcionales, dependiendo del grupo protector utilizado, por ejemplo, con la ayuda de acidos fuertes, usando de forma ventajosa acido trifluoroacetico o acido 35 perclorico, pero tambien usando otros acidos inorganicos fuertes, como acido clorhldrico o acido sulfurico, acidos organicos fuertes, como acido tricloroacetico, o acidos sulfonicos, como acido benzoil- o p-toluenosulfonico. La presencia de un solvente inerte adicional y/o un catalizador es posible, aunque no siempre es necesario.
Dependiendo de la correspondiente ruta de slntesis, los materiales de partida pueden hacerse reaccionar opcionalmente en presencia de un solvente inerte.
40 Son solventes inertes adecuados, por ejemplo, heptano, hexano, eter de petroleo, DMSO, benceno, tolueno, xileno, tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; eteres, como eter dietllico, eter diisopropllico (preferiblemente para sustitucion en el nitrogeno indol), tetrahidrofurano (THF) o dioxano; eteres glicolicos, como eter monometllico o monoetllico de etilenglicol, eter dimetllico de etilenglicol (diglima); cetonas, como acetona o 45 butanona; amidas, como acetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona (NMP) o dimetilformamida (DMF); nitrilos, como acetonitrilo; esteres, como acetato de etilo, acidos carboxllicos o anhldridos de acido, como por ejemplo, acido acetico o anhldrido acetico, compuestos nitrogenados, como nitrometano o nitrobenceno, opcionalmente tambien mezclas de dichos solventes con una o mas mezclas con agua.
La cantidad de solvente no es crucial; se pueden anadir preferiblemente de 10 a 500 g de solvente por g del 50 compuesto de formula I que va a reaccionar.
Puede ser ventajoso anadir un agente de union a acido, por ejemplo un hidroxido de metal alcalino o alcalinoterreo, carbonato o bicarbonato u otras sales de metales alcalinos o alcalinoterreos de acidos debiles, preferiblemente una sal de potasio, sodio o calcio, o anadir una base organica, como por ejemplo, trietilamina, dimetilamina, piridina o quinolina, o un exceso de componente amino.
5 Los compuestos resultantes segun la invencion se pueden separar de la solucion correspondiente en la que se han preparado (por ejemplo, mediante centrifugacion y lavado) y se puede conservar en otra composicion tras la separacion, o pueden permanecer directamente en la solucion de preparacion. Los compuestos resultantes segun la invencion tambien se pueden recoger en los solventes deseados para el uso en particular.
Las temperaturas de reaccion adecuadas son temperaturas de 0 a 40 °C, preferiblemente de 5 a 25 °C.
10 La duracion de la reaccion depende de las condiciones de reaccion seleccionadas. En general, la duracion de la reaccion es de 0,5 horas a 10 dlas, preferiblemente de 1 a 24 horas. Con el uso de un microondas, el tiempo de reaccion puede reducirse a valores de 1 a 60 minutos.
Los compuestos de formula I y tambien los materiales de partida para su preparacion se preparan, ademas, mediante metodos conocidos, como se describe en la literatura (por ejemplo en trabajos convencionales, como 15 Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Metodos de qulmica organica], Georg Thieme Verlag, Stuttgart), por ejemplo en las condiciones de reaccion que son conocidas y adecuadas para dichas reacciones. Tambien puede hacerse uso aqul de variantes conocidas per se, que no se describen en este documento con mayor detalle.
Las etapas del proceso convencional, como por ejemplo, la adicion de agua a la mezcla de reaccion y la extraccion, permiten obtener los compuestos despues de la eliminacion del solvente. Puede ser ventajoso, para la purificacion 20 adicional del producto, continuar esta con una destilacion o cristalizacion o realizar una purificacion cromatografica.
Otra realizacion adicional de la presente invencion es un proceso para la preparacion de los compuestos de formula I, caracterizado porque
a) la base de un compuesto de formula I se convierte en una de sus sales mediante el tratamiento con un acido, o
b) un acido de un compuesto de formula I se convierte en una de sus sales mediante el tratamiento con una base.
25 Un acido de formula I puede convertirse en la sal de adicion asociada usando una base, por ejemplo, mediante la reaccion de cantidades equivalentes del acido y la base en un solvente inerte, como etanol, y la posterior evaporacion. Las bases adecuadas para esta reaccion son, en particular, aquellas que proporcionan sales fisiologicamente aceptables. De este modo, el acido de formula I puede convertirse en la correspondiente sal de metal, en especial, en sal de metal alcalino o alcalinoterreo, usando una base (por ejemplo, hidroxido sodico, 30 hidroxido de potasio, carbonato sodico o carbonato de potasio) o en la correspondiente sal de amonio. Tambien son adecuadas para esta reaccion bases organicas que dan sales fisiologicamente aceptables, por ejemplo etanolamina.
Por otro lado, una base de formula I puede convertirse en la sal de adicion de acido asociada usando un acido, por ejemplo, mediante la reaccion de cantidades equivalentes de la base y el acido en un solvente inerte como etanol, 35 con la posterior evaporacion. Los acidos idoneos para esta reaccion son, en particular, aquellos que proporcionan sales fisiologicamente aceptables. Por tanto, es posible utilizar acidos inorganicos, por ejemplo, acido sulfurico, acido nltrico, acidos hidracidos, como acido clorhldrico o acido bromhldrico; acidos fosforicos, como acido ortofosforico, acido sulfamico; otros acidos organicos, en particular acidos alifaticos, aliclclicos, aralifaticos, aromaticos o carboxllicos heteroclclicos mono- o polibasicos, sulfonico o sulfurico, por ejemplo, acido formico, acido 40 acetico, acido propionico, acido pivalico, acido dietilacetico, acido malonico, acido succlnico, acido pimelico, acido fumarico, acido maleico, acido lactico, acido tartarico, acido malico, acido cltrico, acido gluconico, acido ascorbico, acido nicotlnico, acido isonicotlnico, acido metano o etanosulfonico, acido etanodisulfonico, acido 2-hidroxisulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acidos mono- y disulfonicos de naftaleno o acido laurilsulfurico. Pueden usarse sales con acidos fisiologicamente no aceptables, por ejemplo picratos, para el aislamiento y/o 45 purificacion de los compuestos de formula I.
Se ha encontrado que los compuestos de formula I se toleran bien y tienen valiosas propiedades farmacologicas, puesto que inhiben selectivamente ADAMTS5.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
La invencion tambien se refiere, en particular, a un medicamento que comprende al menos un compuesto segun la invencion y/o una de sus sales, derivados, profarmacos, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de estados fisiologicos y/o fisiopatologicos.
Se da especial preferencia, en particular, a estados fisiologicos y/o fisiopatologicos que estan relacionados con ADAMTS5.
Por estados fisiologicos y/o fisiopatologicos se entiende estados fisiologicos y/o fisiopatologicos que son medicamente relevantes, como por ejemplo, enfermedades o afecciones y trastornos medicos, dolencias, slntomas o complicaciones y similares, en especial enfermedades.
La invencion ademas se refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto segun la invencion y/o una de sus sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de estados fisiologicos y/o fisiopatologicos seleccionados a partir del grupo compuesto por artrosis, artritis reumatoide, lesiones traumaticas del cartllago, dolor, alodinia e hiperalgesia.
Una realizacion especialmente preferida de la presente invencion es un medicamento que comprende al menos un compuesto segun la invencion y/o una de sus sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de estados fisiologicos y/o fisiopatologicos seleccionados a partir del grupo compuesto por artrosis y dolor.
La invencion ademas se refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto segun la invencion y/o una de sus sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de estados fisiologicos y/o fisiopatologicos seleccionados a partir del grupo compuesto por artrosis, lesiones traumaticas del cartllago, dolor, alodinia, hiperalgesia, artritis reumatoide, lesion articular, artritis reactiva, cirrosis, enfermedades inflamatorias como enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, gastritis, psoriasis, eccema y dermatitis, asma, reaccion alergica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, fibrosis pulmonar, slndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), infeccion pulmonar, neumonla intersticial, ateroesclerosis, osteoporosis, degeneracion macular asociada a la edad, infarto de miocardio, ulceracion de la cornea, cancer, metastasis e invasion tumoral, degradacion no controlada de la matriz extracelular como en la artrosis, enfermedades del sistema nervioso central, curacion anomala de heridas, esclerosis multiple, angiogenesis y reestenosis.
La invencion ademas se refiere preferiblemente a un medicamento que comprende al menos un compuesto segun la invencion y/o una de sus sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de estados fisiologicos y/o fisiopatologicos seleccionados a partir del grupo compuesto por artrosis, lesiones traumaticas del cartllago, dolor, alodinia, hiperplasia, artritis reumatoide, lesion articular, artritis reactiva, enfermedades del sistema nervioso central, esclerosis multiple, angiogenesis, cancer, metastasis e invasion tumoral.
En particular, la invencion preferiblemente se refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto segun la invencion que comprende al menos un compuesto segun la invencion y/o una de sus sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de estados fisiologicos y/o fisiopatologicos seleccionados a partir del grupo compuesto por artrosis, artritis reumatoide, lesiones traumaticas del cartllago, dolor, alodinia e hiperalgesia.
El dolor es una percepcion sensorial compleja que, como episodio agudo, tiene el caracter de senal de advertencia y control, pero como dolor cronico ha perdido este caracter y en este caso (como slndrome de dolor cronico) debe ser valorado y tratado actualmente como un slndrome independiente. Hiperalgesia es el termino utilizado en medicina para una sensibilidad excesiva al dolor y la reaccion a un estlmulo que es normalmente doloroso. Los estlmulos que pueden desencadenar dolor son, por ejemplo, presion, calor, frlo o inflamacion. La hiperalgesia es una forma de hiperestesia, el termino generico para la excesiva sensibilidad a un estlmulo. Alodinia es el termino utilizado en medicina para la sensacion de dolor que es desencadenada por estlmulos que normalmente no causan dolor.
Se pretende que los medicamentos descritos anteriormente incluyan el uso correspondiente de los compuestos segun la invencion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de los estados fisiologicos y/o fisiopatologicos anteriores.
Se pretende adicionalmente que los medicamentos descritos anteriormente incluyan el metodo correspondiente para el tratamiento y/o profilaxis de los estados fisiologicos y/o fisiopatologicos anteriores en el que al menos un compuesto segun la invencion se administra a un paciente que necesita de dicho tratamiento.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Los compuestos segun la invencion muestran preferiblemente una actividad biologica ventajosa que se puede demostrar facilmente en ensayos enzimaticos y experimentos en animales, como se describe en los ejemplos. En estos ensayos enzimaticos, los compuestos segun la invencion preferiblemente muestran y causan un efecto inhibidor que normalmente esta documentado por valores de IC50 en un intervalo adecuado, preferiblemente en el intervalo de concentraciones micromolares y, mas preferiblemente, en el intervalo de concentraciones nanomolares.
Los compuestos segun la invencion pueden administrarse a humanos o animales, en particular a mamlferos como primates, perros, gatos, ratas o ratones, y se pueden usar en el tratamiento terapeutico del cuerpo humano o animal y para combatir las enfermedades mencionadas anteriormente. Se pueden usar ademas como agentes diagnosticos o como reactivos.
Asimismo, los compuestos segun la invencion se pueden usar para el aislamiento e investigacion de la actividad o expresion de ADAMTS5. Ademas, son especialmente adecuados para su uso en metodos diagnosticos para enfermedades en conexion con la actividad ADAMTS5 alterada. Por tanto, la invencion ademas se refiere al uso de los compuestos segun la invencion para el aislamiento e investigacion de la actividad o expresion de ADAMTS5 o como agentes de union e inhibidores de ADAMTS5.
Para fines diagnosticos, los compuestos segun la invencion pueden, por ejemplo, estar marcados radiactivamente. Son ejemplos de marcajes radioactivos 3H, 14C, 231I y 125I. Un metodo preferido de marcaje es el metodo de lodogen (Fraker y col., 1978). Ademas, los compuestos segun la invencion se pueden marcar mediante enzimas, fluoroforos y quimoforos. Son ejemplos de enzimas la fosfatasa alcalina, p-galactosidasa y glucosa oxidasa, un ejemplo de fluoroforo es fluorescelna, un ejemplo de quimioforo es luminol, y sistemas de deteccion automaticos, por ejemplo, para coloraciones fluorescentes, se describen, por ejemplo, en los documentos US 4 125 828 y US 4 207 554.
Los compuestos de formula I se pueden usar para la preparacion de composiciones farmaceuticas, en particular, mediante metodos no qulmicos. En este caso, se pueden convertir en una forma farmaceutica idonea junto con al menos un excipiente o adyuvante solido, llquido y/o semillquido y, opcionalmente, en combinacion con uno o mas principios activos adicionales.
La invencion, por tanto, ademas se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden al menos un compuesto de formula I y/o las sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos fisiologicamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones. En especial, la invencion se refiere tambien a composiciones farmaceuticas que comprenden excipientes y/o adyuvantes adicionales, y ademas a composiciones farmaceuticas que comprenden al menos un principio activo de medicamento adicional.
En especial, la invencion tambien se refiere a un proceso para la preparacion de una composicion farmaceutica, caracterizado porque un compuesto de formula I y/o una de sus sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, se transforma en una forma farmaceutica adecuada junto con un excipiente o adyuvante solido, llquido o semillquido y, opcionalmente, con un principio activo de medicamento adicional.
Las composiciones farmaceuticas segun la invencion pueden usarse como medicamentos en medicina humana y veterinaria. El paciente o huesped puede pertenecer a cualquier especie de mamlfero, por ejemplo, una especie de primate, especialmente humanos; roedores, como ratones, ratas y hamsteres; conejos; caballos, ganado, perros, gatos, etc. Los modelos de animales son interesantes para las investigaciones experimentales, donde proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad humana.
Las sustancias transportadoras adecuadas son sustancias organicas o inorganicas que sean idoneas para la administracion enteral (por ejemplo, oral), parenteral o topica y no reaccionen con los nuevos compuestos, por ejemplo, agua, aceites vegetales (como aceite de girasol o aceite de hlgado de bacalao), alcoholes bencllicos, polietilenglicoles, gelatina, hidratos de carbono, como lactosa o almidon, estearatos de magnesio, talco o vaselina. Gracias a sus conocimientos, el experto en la materia esta familiarizado con dichos adyuvantes para la formulacion del medicamento deseado. Aparte de solventes, por ejemplo agua, solucion salina fisiologica o alcoholes, como por ejemplo, etanol, propanol o glicerol, soluciones de azucar, como soluciones de glucosa o manitol, o una mezcla de dichos solventes, formadores de gel, auxiliares de comprimidos y otros vehlculos de principios activos, tambien es posible usar, por ejemplo, agentes lubricantes, estabilizantes y/o humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presion osmotica, antioxidantes, dispersantes, antiespumantes, sustancias tampon, saborizantes y/o aromatizantes o correctores del sabor, conservantes, solubilizantes o colorantes. Si se desea, las composiciones o medicamentos segun la invencion pueden comprender uno o mas principios activos adicionales, por ejemplo una o mas vitaminas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Como se usa en este documento, «tolerado farmaceuticamente» se refiere a medicamentos, reactivos de precipitacion, excipientes, adyuvantes, estabilizantes, solventes y otros agentes que facilitan la administracion de las composiciones farmaceuticas obtenidas a partir de ellos a un mamifero sin efectos secundarios fisiologicos no deseados, como por ejemplo, nauseas, mareos, problemas de digestion o similares.
En las composiciones farmaceuticas para administracion parenteral, existe un requisito de isotonicidad, euhidratacion y tolerabilidad y seguridad de la formulacion (baja toxicidad) de los adyuvantes empleados y del acondicionamiento primario. Sorprendentemente, los compuestos segun la invencion tienen preferiblemente la ventaja de que es posible su uso directo y, por tanto, antes del uso de los compuestos segun la invencion en formulaciones farmaceuticas no son necesarios pasos adicionales de purificacion para la eliminacion de agentes toxicologicamente inaceptables, como por ejemplo, altas concentraciones de solventes organicos u otros adyuvantes toxicologicamente inaceptables.
En particular, la invencion tambien se refiere preferiblemente a composiciones farmaceuticas que comprenden al menos un compuesto segun la invencion en forma de precipitado no cristalino, precipitado cristalino o en forma disuelta o resuspendida y, opcionalmente, excipientes y/o adyuvantes y/o principios farmaceuticos activos adicionales.
Los compuestos solidos segun la invencion permiten preferiblemente la preparacion de formulaciones muy concentradas sin que se produzca la agregacion no deseada desfavorable de los compuestos segun la invencion. Por tanto, pueden prepararse soluciones listas para usar con un alto contenido de principio activo con ayuda de los compuestos segun la invencion con solventes acuosos o en medios acuosos.
Los compuestos y/o sales y solvatos de los mismos fisiologicamente aceptables tambien pueden liofilizarse y los liofilizados resultantes pueden utilizarse, por ejemplo, para la preparacion de preparados para inyeccion.
Las composiciones acuosas se pueden preparar disolviendo o resuspendiendo los compuestos segun la invencion en una solucion acuosa y anadiendo, opcionalmente, adyuvantes. Para este fin, se anaden ventajosamente volumenes definidos de soluciones madre que comprenden dichos adyuvantes adicionales en concentraciones definidas a una solucion o suspension que tiene una concentracion definida de compuestos segun la invencion, y la mezcla se diluye opcionalmente con agua a la concentracion precalculada. Alternativamente, los adyuvantes pueden anadirse en forma solida. Las cantidades de soluciones madre y/o agua que son necesarias en cada caso se pueden anadir posteriormente a la solucion o suspension acuosa obtenida. Los compuestos segun la invencion tambien pueden disolverse o resuspenderse de forma ventajosa directamente en una solucion que comprenda todos los adyuvantes adicionales.
Pueden prepararse de forma ventajosa soluciones o resuspensiones que comprendan los compuestos segun la invencion y que tengan un pH de 4 a 10, preferiblemente un pH de 5 a 9, y una osmolalidad de 250 a 350 mOsmol/kg. De este modo, la composicion farmaceutica puede administrarse de forma directa, basicamente sin dolor, por via intravenosa, intraarterial, intraarticular, subcutanea o percutanea. Ademas, la preparacion tambien se puede anadir a soluciones para infusion, como por ejemplo, solucion de glucosa, solucion salina isotonica o solucion de Ringer, que pueden contener principios activos adicionales, permitiendo asi tambien cantidades relativamente grandes del principio activo que se tiene que administrar.
Las composiciones farmaceuticas segun la invencion tambien pueden comprender mezclas de diversos compuestos segun la invencion.
Las composiciones segun la invencion se toleran bien fisiologicamente, son faciles de preparar, se pueden dispensar de forma precisa y son preferiblemente estables con respecto al ensayo, productos de descomposicion y agregados durante su conservacion y transporte y durante multiples procesos de congelacion y descongelacion. Se pueden conservar preferiblemente de forma estable durante un periodo de al menos tres meses a dos anos a la temperatura del refrigerador (2-8 °C) y a temperatura ambiente (23-27 °C) y una humedad atmosferica relativa (HR) del 60 %.
Por ejemplo, los compuestos segun la invencion se pueden conservar de forma estable mediante el secado y, cuando sea necesario, convertirlos en una composicion farmaceutica lista para usar, mediante su disolucion o resuspension. Los posibles metodos de secado son, por ejemplo, sin que se limite a estos ejemplos, secado con gas nitrogeno, secado en horno al vacio, liofilizacion, lavado con solventes organicos y posterior secado al aire, secado en lecho liquido, secado en lecho fluido, secado por pulverizacion, secado en rodillos, secado en capas, secado al aire a temperatura ambiente y otros metodos.
Ademas, el termino «cantidad terapeuticamente eficaz» indica una cantidad que, comparada con un sujeto concreto que no ha recibido esta cantidad, tiene las siguientes consecuencias: mejora del tratamiento, curacion, prevencion o eliminacion de una enfermedad, slndrome, estado patologico, dolencia, trastorno o prevencion de efectos secundarios, o tambien una reduccion de la progresion de una enfermedad, dolencia o trastorno. El termino 5 «cantidad terapeuticamente eficaz» tambien abarca las cantidades que son eficaces para aumentar la funcion fisiologica normal.
Con el uso de composiciones o medicamentos segun la invencion, los compuestos segun la invencion y/o sales y solvatos fisiologicamente aceptables de los mismos se usan generalmente de forma analoga a composiciones o preparados conocidos disponibles en el mercado, preferiblemente en dosis de entre 0,1 a 500 mg, en particular 10 entre 5 y 300 mg, por unidad de uso. La dosis diaria esta, preferiblemente, entre aproximadamente 0,001 y 250 mg/kg, en particular entre 0,01 y 100 mg/kg, de peso corporal. La composicion se puede administrar una o mas veces al dla, por ejemplo dos, tres o cuatro veces al dla. Sin embargo, la dosis individual para un paciente depende de un gran numero de factores individuales, como por ejemplo, la eficacia del compuesto utilizado en particular, de la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo, alimentacion, del momento y metodo de administracion, de la 15 tasa de excrecion, de la combinacion con otros medicamentos y de la gravedad y duracion de la enfermedad en particular.
Una medida de la captacion por un organismo del principio activo de un medicamento es su biodisponibilidad. Si el principio activo de un medicamento se administra al organismo por via intravenosa en forma de solucion para inyeccion, su biodisponibilidad absoluta, es decir, la proporcion del farmaco que llega a la circulacion sistemica, es 20 decir, a la circulacion principal, de forma inalterada, es del 100 %. En el caso de administracion oral de un principio activo terapeutico, el principio activo esta generalmente en forma de un solido en la formulacion, por lo que debe disolverse primero para que pueda superar las barreras de entrada, por ejemplo, el tubo digestivo, las membranas mucosas bucales, las membranas nasales o la piel, es particular el estrato corneo, o pueda ser absorbido por el organismo. Los datos de la farmacocinetica, es decir de la biodisponibilidad, se pueden obtener de forma analoga al 25 metodo de J. Shaffer y col., J. Pharm. Sciences, 88 (1999), 313-318.
Ademas, los medicamentos de este tipo pueden prepararse mediante uno de los procesos que se conocen en general en la tecnica farmaceutica.
Los medicamentos pueden adaptarse para su administracion mediante cualquier via adecuada deseada, por ejemplo, mediante las vlas oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, pulmonar, nasal, topica (incluyendo bucal, 30 sublingual o transdermica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, intravenosa, intradermica y, en especial, intraarticular). Los medicamentos de este tipo pueden prepararse por medio de todos los procesos conocidos en la tecnica farmaceutica mediante, por ejemplo, combinacion del principio activo con el excipiente (o excipientes) o el adyuvante (o adyuvantes).
La administracion parenteral es adecuada preferiblemente para la administracion de los medicamentos segun la 35 invencion. En el caso de administracion parenteral, es especialmente preferida la administracion intraarticular.
Por tanto, la invencion tambien se refiere preferiblemente al uso de una composicion farmaceutica segun la invencion para la administracion intraarticular en el tratamiento y/o profilaxis de estados fisiologicos y/o fisiopatologicos seleccionados a partir del grupo compuesto por artrosis, lesiones traumaticas del cartllago, dolor, alodinia o hiperalgesia.
40 La administracion intraarticular tiene la ventaja de que el compuesto segun la invencion se puede administrar directamente en el llquido sinovial en las proximidades del cartllago articular y es capaz tambien de difundir desde ahl al interior del tejido cartilaginoso. Las composiciones farmaceuticas segun la invencion tambien se pueden inyectar por tanto directamente dentro del espacio articular y desarrollar as! su accion directamente en el sitio de accion como se pretende. Los compuestos segun la invencion son tambien adecuados para la preparacion de 45 medicamentos que se han de administrar por via parenteral teniendo una liberacion lenta, mantenida y/o controlada del principio activo. Por tanto, son tambien adecuados para la preparacion de formulaciones de liberacion retardada, que son ventajosas para el paciente, puesto que la administracion solo es necesaria a intervalos relativamente grandes.
Se prefiere especialmente el uso de una composicion farmaceutica segun la invencion para la administracion 50 intraarticular en el tratamiento y/o profilaxis de estados fisiologicos y/o fisiopatologicos seleccionados a partir del grupo compuesto por artrosis, artritis reumatoide, lesiones traumaticas del cartllago, dolor, alodinia e hiperalgesia.
Entre los medicamentos adaptados para administracion parenteral se incluyen soluciones acuosas y no acuosas esteriles para inyeccion que comprenden antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos, mediante las cuales la formulacion se hace isotonica con la sangre o el llquido sinovial del receptor que se va a tratar; as! como 55 suspensiones acuosas y no acuosas esteriles, que pueden comprender medios de suspension y espesantes. Las formulaciones pueden suministrarse en recipientes de dosis unica o multidosis, por ejemplo, en ampollas y viales
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
sellados, y conservarse liofilizadas, de modo que solo sea necesaria la adicion del llquido vehlculo esteril, por ejemplo agua para inyeccion, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyeccion preparadas segun la formulacion pueden prepararse a partir de polvos, granulos y comprimidos esteriles.
Los compuestos segun la invencion tambien pueden administrarse en forma de sistemas de administracion de liposomas, como por ejemplo, veslculas unilamelares pequenas, veslculas unilamelares grandes y veslculas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de varios fosfollpidos como, por ejemplo, colesterol, estearilamina y fosfatidilcolinas.
Los compuestos segun la invencion tambien pueden conjugarse con pollmeros solubles como excipientes que dirigen el medicamento. Estos pollmeros pueden abarcar polivinilpirrolidona, copollmero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol o poli-(oxido de etileno)polilisina sustituido con radicales palmitollo. Los compuestos segun la invencion se pueden ademas conjugar a una clase de pollmeros biodegradables que son adecuados para lograr una liberacion lenta de un medicamento, por ejemplo acido polilactico, poli-epsilon-caprolactona, acido polihidroxibutlrico, poliortoesteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos, acido poli(lactico-co-glicolico), pollmeros como por ejemplo conjugados entre dextrano y metacrilatos, polifosfoesteres, diversos polisacaridos y poliaminas y poli-e-caprolactona, albumina, chitosan, colageno o gelatina modificada y entrecruzada o copollmeros anfipaticos en bloque de hidrogeles.
Son adecuados para administracion enteral (oral o rectal), en particular, comprimidos, grageas, capsulas, siropes, zumos, gotas o supositorios; y son adecuados para uso topico pomadas, cremas, pastas, lociones, geles, pulverizadores, espumas, aerosoles, soluciones (por ejemplo, soluciones en alcoholes, como etanol o isopropanol, acetonitrilo, DMF, dimetilacetamida, 1,2-propanodiol o sus mezclas entre si y/o con agua) o polvos. Tambien son especialmente adecuados para usos topicos composiciones liposomales.
En el caso de la formulacion para obtener una pomada, el principio activo puede emplearse con una base de crema paraflnica o miscible con agua. Alternativamente, el principio activo puede formularse como una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Los medicamentos adaptados para administracion transdermica pueden administrarse como yesos independientes para un contacto proximo y extenso con la epidermis del receptor. Por tanto, por ejemplo, el principio activo puede suministrarse a partir del yeso por medio de iontoforesis, como se describe en terminos generales en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Huelga decir que, aparte de los constituyentes mencionados en especial anteriormente, los medicamentos segun la invencion pueden tambien comprender otros agentes habituales en la tecnica con respecto al tipo concreto de formulacion farmaceutica.
La invencion tambien se refiere a un conjunto (kit) compuesto de envases independientes de
a) una cantidad eficaz de un compuesto de formula I y/o sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente aceptables de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y
b) una cantidad eficaz de un principio activo adicional de un medicamento.
El conjunto comprende envases adecuados, como cajas o cartones, botellas, bolsas o ampollas individuales. El conjunto puede contener, por ejemplo, ampollas independientes que contienen una cantidad eficaz de un compuesto de formula I y/o sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos fisiologicamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad eficaz de un principio activo adicional de un medicamento en forma disuelta o liofilizada.
Asimismo, los medicamentos segun la invencion se pueden usar para proporcionar efectos aditivos o sinergicos en determinadas terapias conocidas y/o se pueden usar para restablecer la eficacia de ciertas terapias existentes.
Aparte de los compuestos segun la invencion, las composiciones farmaceuticas segun la invencion tambien pueden comprender principios activos adicionales de medicamentos, por ejemplo, para su uso en el tratamiento de la artrosis distintos a los inhibidores de DDR2, inhibidores de la catepsina D, inhibidores de ADAMTS5, AINE, inhibidores de Cox-2, glucocorticoides, acido hialuronico, azatioprina, metotrexato, anticuerpos anti-CAM, como por ejemplo, anticuerpos anti-ICAM-1, FGF-18. Para el tratamiento de las demas enfermedades mencionadas, las composiciones farmaceuticas segun la invencion pueden comprender tambien, aparte de los compuestos segun la invencion, principios activos adicionales de medicamentos que son conocidos por el experto en la materia en el tratamiento de los mismos.
Incluso sin mas comentarios, cabe suponer que una persona experta en la materia podra utilizar la descripcion anterior en su sentido mas amplio. Por ello, las realizaciones preferidas deben considerarse meras descripciones y en modo alguno restrictivas.
Por tanto, a traves de los siguientes ejemplos se pretende describir la invencion sin que ello suponga una limitacion 5 de la misma. A menos que se indique lo contrario, los datos porcentuales indican el porcentaje en peso. Todas las temperaturas estan indicadas en grados centlgrados. «Proceso convencional»: se anade agua si es necesario, se ajusta el pH, si es necesario, a valores de entre 2 y 10, dependiendo de la constitucion del producto final, la mezcla se extrae con acetato de etilo o diclorometano, las fases se separan, la fase organica se seca sobre sulfato sodico, se filtra y se evapora, y el producto se purifica mediante cromatografla en gel de sllice y/o mediante cristalizacion.
10 Valores de Rf en gel de sllice; espectrometrla de masas: EI (ionizacion por impacto electronico): M+, FAB (bombardeo por atomos rapidos): (M+H)+, THF (tetrahidrofurano), NMP (N-metilpirrolidona), DMSO (dimetilsulfoxido), AE (acetato de etilo), MeOH (metanol), TLC (cromatografla en capa fina).
Se han sintetizado y caracterizado las siguientes sustancias. Sin embargo, el experto en la materia puede llevar a cabo la preparacion y caracterizacion de las sustancias por otros metodos.
15 Ejemplo 1: compuestos ilustrativos de formula I
Tabla 1a
N.°
Compuesto (estructura) Compuesto (nombre qulmico) IC50 [ADAM- NTS5] M MMP1 [nM] superior a MMP14 [nM] superior a
1
• X?< 0 OH Acido 4-[(bifenil-4-carbonil)- amino]-2-metil-4-(3,4,5- trimetoxi-bencilcarbamoil)- butlrico 1,30E- 08 3,00E-05 3,00E-05
2
F^y-c^ F s o | r |T^ HN. J i H ' X HO ^O Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro- fenil)-1, 1 -dimetil-etilcarbamoil]- 4-{[5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-2- carbonil]-amino}-2-metil- butlrico 4,70E- 08 1,00E-06 1,00E-06
3
CVr:,^TF hXO “ Acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4- carbonil)-amino]-4-[(S)-2-(4- fluoro-fenil)-1-metil-etil- carbamoil]-2-metil-butlrico 6,20E- 08 3,00E-05 3,00E-05
4
0 X o' OH Acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4- carbonil)-amino]-4-(1,1-dimetil- 2-piridin-3-il-etilcarbamoil)-2- metil-butlrico LU O ^ 00 CD O 3,00E-05 3,00E-05
5
0 i i H ' X HO 0 Acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4- carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro- fenil)-1,1 -dimetil-etilcarbamoil]- 2-metil-butlrico LU O « 00 00 o 3,00E-05 3,00E-05
6
^ ° , ^F XP Acido (2S,4S)-2-bencil-4- [(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[2- (4-fluoro-fenil)-1, 1 -dimetil- etilcarbamoil]-butlrico 1,50E- 07 3,00E-05 3,00E-05
7
^^X^X^o ° xx^f HN. X X. /XX V N E H ' ^^OH Acido (2S,4S)-2-[(bifenil-4- carbonil)-amino]-2-[2-(4-fluoro- fenil)-1,1 -dimetil-etilcarbamoil]- etil}-pentanoico 1,70E- 07 3,00E-05 3,00E-05
8
^^y° ° i rrF £ H ' '°r H° ° Acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4- carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro- fenil)-1,1 -dimetil-etilcarbamoil]- 2-metoximetil-butlrico 1,70E- 07 3,00E-05 3,00E-05
9
—N A n^XTi X/k/ ° ^r\,-F HN\ XX X\^XX £ H ' X H° ^° Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro- fenil)-1,1 -dimetil-etilcarbamoil]- 2- metil-4-[4-(1-metil-1H-pirazol- 3- il)-benzoilamino]-butlrico 1,80E- 07
10
X^N ^X° ° i F £ H ' X °' °H Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro- fenil)-1, 1 -dimetil-etilcarbamoil]- 2-metil-4-(4-piridin-2-il- benzoilamino)-butlrico 1,90E- 07 3,00E-05 3,00E-05
11
HN. JL V N £ H ' X O OH Acido (2S,4S)-4-[(3-fluoro- bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[2- (4-fluoro-fenil)-1, 1 -dimetil- etilcarbamoil]-2-metil-butlrico 2,50E- 07
12
Fxx0 X /L^O ^\/F o | \\\ HN. XX X\/X^.X N X7 £ H v X HO ^O Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro- fenil)-1,1 -dimetil-etilcarbamoil]- 4-{[1 -(4-fluoro-fenil)-pi peridin-4- carbonil]-amino}-2-metil- butlrico LU O ™ r- CO o 3,00E-05 3,00E-05
13
X o' OH Acido 4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1- dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4- [(5-fenil-piridin-2-carbonil)- amino]-butlrico LU o °°-l^ CO o 3,00E-05 3,00E-05
14
a'arji^aF X O^ OH Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro- fenil)-1,1 -dimetil-etilcarbamoil]- 2-metil-4-[(6-fenil-piridin-3- carbonil)-amino]-butlrico LU o co o
15
O-n^ ^ VO o i XV HN^X^^k £ H v X HO ^O Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro- fenil)-1,1 -dimetil-etilcarbamoil]- 2-metil-4-[(4-fenil-piperazin-1- carbonil)-amino]-butlrico LU o <0 r- CO o
16
|^N\ tOInX^' X O^ OH Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro- fenil)-1, 1 -dimetil-etilcarbamoil]- 2-metil-4-(4-piridin-3-il- benzoilamino)-butlrico LU o °iN- CO o
17
aOuOA£rF II E H O X O OH Acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4- carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro- fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-2- metil-butlrico LU O °°-l^ LO O 3,00E-05 3,00E-05
18
\o O , HN-^X- „oxr Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro- fenil)-1,1 -dimetil-etilcarbamoil]- 2-metil-4-[(4-fenil-piperidin-1- carbonil)-amino]-butlrico 1,20E- 06
19
N || ^ 0 o 1 rrF H^O “ Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro- fenil)-1,1 -dimetil-etilcarbamoil]- 2-metil-4-[4-( 5-metil-ti azol-2-il)- benzoilamino]-butlrico 1,20E- 06 1,00E-06 1,00E-06
20
0 O , r^F 1 H v X HO ^O Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro- fenil)-1,1 -dimetil-etilcarbamoil]- 4-{[2-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5- carbonil]-amino}-2-metil- butlrico 1,40E- 06
21
N X l b\^O ^\.F o | \\C HN. J\ hoX^ Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro- fenil)-1,1 -dimetil-etilcarbamoil]- 2-metil-4-(4-pi razol-1-il- benzoilamino)-butlrico
22
X Ester metllico del acido (2S,4S)-4-amino-4-[2-(4-fluoro- fenil)-1,1 -dimetil-etilcarbamoil]- 2-metil-butlrico
23
^'^CInX'1^' Ester metllico del acido 2S,4S)- 4-[2-(4-fluoro-fenil)-1, 1 -dimetil- etilcarbamoil]-2-metil-4-[(6- fenil-piridin-3-carbonil)-amino]- butlrico
24
Ester metliico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1- dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4- (4-piridin-3-il-benzoilamino)- butlrico
25
I^Y^O O ^?\/F hn\.A^ /L f H v Ester metllico del acido 2S,4S)- 4-[2-(4-fluoro-fenil)-1, 1 -dimetil- etilcarbamoil]-2-metil-4-(4- piridin-2-il-benzoilamino)- butlrico
26
OyyF kJ^O ° ,;;;\,-F HN. X 1 1J n ; H ' X Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[(3-fluoro-bifenil-4- carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro- fenil)-1,1 -dimetil-etilcarbamoil]- 2-metil-butlrico
27
-N. X 1 ^Y^.0 ^^/F ° i r Y HNv. JY Y\/WY N r-7 i H ' a Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1- dimetii-etiicarbamoii]-2-metii-4- [4-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)- benzoilamino]-butlrico
28
n. Y"h f\ /° X <0 7 V LL Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1- dimetil-etilcarbamoil]-4-{[5-(4- fluoro-feni^-tiazol^-carbonil]- amino}-2-metil-butlrico
29
,__, N—, ^^Yr° ° i xV HN. YY Y\ Y^J X “ Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1- dimetil-etilcarbamoil]-4-{[2-(4- fluoro-fenil)-tiazol-5-carbonil]- amino}-2-metil-butlrico
30
N >| o | y\\ HN\ J-U aH Ester metliico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1- dimetii-etiicarbamoii]-2-metii-4- [4-(5-metil-tiazol-2-il)- benzoilaminoj-butlrico
31
Fxx0 L /L^0 ^.F o | i\\ HN. X, 1 AsJ N X “ Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1- dimetil-etilcarbamoil]-4-{[1-(4- fluoro-fenil)-pi peridin-4- carbonil]-amino}-2-metil- butlrico
32
N ^| ^1 K^X^P o X^^V^F HN. JL /I X J ,X " Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1- dimetii-etiicarbamoii]-2-metii-4- (4-pirazol-1-il-benzoilamino)- butlrico
33
dp, L:Tji^aF a" Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1- dimetii-etiicarbamoii]-2-metii-4- [(4-fenil-piperidin-1-carbonil)- amino]-butlrico
34
°Xi^cr' X" i Ester metllico del acido 2S,4S)- 4-[2-(4-fluoro-fenil)-1, 1 -dimetil- etilcarbamoil]-2-metil-4-[(4- fenil-piperazin-1-carbonil)- amino]-butlrico
35
^"X^X 0 W^YN^Xn^^0- 0 V VS 0*"0' z0 Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)- amino]-2-metil-4-(3,4,5- trimetoxi-bencilcarbamoil)- butlrico
36
aOuOA£rF II E H O x Ester metliico del acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)- amino]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1- metil-etilcarbamoil]-2-metil- butlrico
37
0 X Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)- amino]-4-( 1, 1 -dimetil-2-piridin- 3-il-etilcarbamoil)-2-metil- butlrico
38
C-V. . ^XCInJcXX l H X Ha no Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro- fenil)-1,1 -dimetil-etilcarbamoil]- 2-metil-4-(4-pi razin-2-il- benzoilamino)-butlrico
39
£ H X HO ^O Acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4- carbonil)-amino]-2-metil-4- (1,1,3-trimetil-butilcarbamoil)- butlrico
40
LL Xh X Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro- fenil)-1,1 -dimetil-etilcarbamoil]- 2-metil-4-[(5-fenil-pirazin-2- carbonil)-amino]-butlrico
41
/=N Xw = H X HO^O Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro- fenil)-1,1 -dimetil-etilcarbamoil]- 2-metil-4-(4-pi razol-1-il- benzoilamino)-butlrico
42
/— i H X Ha no Acido (2S,4S)-4-[4-(1- difluorometil-1 H-pirazol-4-il)- benzoilamino]-4-[2-(4-fluoro- fenil)-1,1 -dimetil-etilcarbamoil]- 2-metil-butlrico
43
—N i H X" HO O Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro- fenil)-1,1 -dimetil-etilcarbamoil]- 2- metil-4-[4-(1-metil-1H-pirazol- 3- il)-benzoilamino]-butlrico
44
= H X HO ^O Acido (S)-4-[(bifenil-4-carbonil)- amino]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1- dimetil-etilcarbamoil]-2,2- dimetil-butlrico
45
°Xo>>^rF ^ H X' HO ^O Acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4- carbonil)-amino]-4-[3-(4-fluoro- bencil)-oxetan-3-ilcarbamoil]-2- metil-butlrico
46
^ JL-O ^ HNXXX 'x' H HO ^O Acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4- carbonil)-amino]-4-(1,1-dimetil- propilcarbamoil)-2-metil-butlrico
Para evitar cualquier duda, en todos los casos en los que el nombre qulmico de un compuesto segun la invencion y la representacion de la estructura qulmica del compuesto no coincidan por error, el compuesto segun la invencion viene definido sin ambiguedad alguna por la representacion de la estructura qulmica.
5 Tabla 1b
N.° de compuesto de la tabla 1a
PM Microsomas humanos Fraccion no unida humana Ensayo GAG Solubilida d a pH7,4 [mg/ml] Masa (M+H) Tiempo ret. [Min]
1
520,574 0,85 10 0,85 521,3 4,1
2
515,572 0,912 17 0,912 516,3 5,19
3
476,539 0,159 18 0,159
4
473,563 10 474,2 3,48
5
490,566 0,677 39 1,80E-06 0,677 491,2 3,59
6
566,662 0,06 92 0,06 567,2 2,27
7
518,619 0,157 67 1,00E-06 0,157 519,2 3,76
8
520,592 0,838 40 1,20E-06 0,838 521,2 3,57
9
494,558 0,798 10 0,798 495,2 4,15
10
491,554 0,883 10 0,883 492,3 4,34
11
508,556 0,648 31 0,648 509,3 5,27
12
515,592 0,743 10 0,743 516,3 3,61
13
491,554 0,855 10 0,855 492,3 5,01
14
491,554 0,775 10 0,775 490,3 4,73
15
498,59 0,924 10 0,924 499,2 3,93
16
491,554 0,365 10 0,365 490,3 4,34
17
476,539 0,303 21 0,303
18
497,602 0,805 19 0,805 498,3 4,91
19
511,608 0,637 10 0,637 512,2 4,64
20
515,572 0,493 13 0,493 516,3 5,19
Ejemplo 2: preparacion de los compuestos segun la invencion
Los compuestos reivindicados son sinteticamente accesibles para los expertos en la materia siguiendo secuencias de slntesis. En los ejemplos describe la slntesis, aunque esta no se limita a los ejemplos que se muestran.
Secuencia de sintesis:
imagen42
U
^OH
A
Y°y
O
imagen43
LiHDMS, THF, -78°C
Electrofilo basado en R1
O
O
O
O
R1 HN
O
KM
imagen44
O
c
(2S,4S)
Basado en el derivado glutamato B, que se sintetiza facilmente a partir del elemento estructural A disponible en el mercado, la desprotonacion a bajas temperaturas usando bases fuertes como LiHDMS, seguido de alquilacion 5 diastereoselectiva, conduce al compuesto intermedio C. Aplicando este metodo, se pueden emplear diversos agentes reactivos de alquilacion, como haluros (en particular, yoduros) de alquilo, alilo o bencilo o epoxidos u otros agentes de alquilacion activados. Estos agentes de alquilacion podrlan tambien portar grupos funcionales adicionales, preferiblemente en una forma protegida.
Mediante una segunda secuencia de desprotonacion-alquilacion tambien son accesibles compuestos dialquilados 10 como C1:
imagen45
LiHDMS, THF, -78°C
Electrofilo como R2-haluro
O
R2
R1 HN O
O
Kk
imagen46
O
C1
(2S,4S)
Los siguientes compuestos intermedios pueden producirse usando esta secuencia sin limitarla a los ejemplos que se muestran:
imagen47
O |
*AA
O
OO
imagen48
O
imagen49
O
»AA
,O yK y< ^o OO
imagen50
O ^ ^ y.o OO
imagen51
imagen52
imagen53
imagen54
El acceso a compuestos de formula I, siendo D = -E-G-K o L y E un resto aromatico, heteroaromatico, cicloalifatico o cicloheteroalifatico, se consigue mediante la siguiente secuencia:
R2 R1 HN O
JU<
imagen55
H2/Pd/C
O
X Xr
R2 R1 HN O"^"
Conjugacion con ECDI o metodo alternativo O
R2 R1 HN
O
A A
OH
h2n t
HN. yX
Q
(2S,4S) C (R2=H) or C1
O
O
O
O
TFA, rt
LiOH
rt
R2 R1 NH2
,O. JA A /.O
O HN^
D Q
V D
R2 R1 HN
,O^ A z.O
O HN^ yY
Q
H
)^D
TEA
o
>“D
HO
y reactivo de activacion
imagen56
D
O HNX yY
Q
La escision hidrogenolltica del ester bencllico, la formacion de amida usando metodos convencionales de conjugacion conocidos por los expertos en la materia (p. ej., conjugacion con EDCI, o uso de cloroformato de isobutilo y NMM) y la escision de BOC en condiciones acidas (p. ej., TFA en DCM o HCl en dioxano) proporcionan el compuesto intermedio D. La formacion de amida usando cloruros de acido D-COCl o la aplicacion de otros metodos 5 de conjugacion usando el acido correspondiente y el reactivo de activacion n (p. ej., T3P), seguido por la escision del ester metllico en condiciones suaves (LiOH en agua, metanol, THF o solventes similares o mezclas apropiadas) para impedir la racemizacion da lugar a los compuestos de la formula.
En caso de que se requieran cloruros de acido D-COCl, estos se pueden preparar a partir de los acidos correspondientes que estan disponibles en el mercado o se producen por diversos metodos como se muestra en 10 los ejemplos. Lo mismo ocurre para los elementos estructurales de amina NH2-Q-Y requeridos.
El acceso a compuestos de formula I, siendo D = -E-G-K o L y E un resto N-piperidinilo o N-piperazinilo se consigue mediante la siguiente secuencia:
H-E-G-K
R2 R1 NH2 cd|
O HN^ /Y
Q
,G-K
imagen57
O
Q
E
.G-K
LiOH
imagen58
O
Q
E
H
imagen59
Ejemplo 3: acido 4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[(5-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]- 15 butirico (tabla 1a, compuesto 13)
Etapa 1: ester 1-bencil ester 5-metllico del acido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-pentanodioico
O
T
H
N
O
imagen60
O
O
Se recogio el ester 1-bencllico del acido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-pentanodioico (10 g; 29,63 mmol) en DMF anhidro (100 ml) junto con carbonato de potasio (6,13 g; 44,45 mmol) y se enfrio a 0 °C. A esto se anadio yoduro de 20 metilo (2,02 ml; 32,60 mmol) gota a gota y se agito durante 3 h para completar la reaccion. El contenido del matraz se filtro a traves de un relleno de celite y se concentro para obtener un producto sin procesar que se purifico mediante cromatografla en columna (eter de petroleo/acetato de etilo al 25 %) para obtener el producto del tltulo como un solido blanquecino.
Rendimiento: 9,5 g (91 %, solido blanquecino).
CL/EM: (metodo C) 252,0 (M-BOC), tR. 4,94 min; 98,2 % (ADC1 A).
Etapa 2: ester 1-bencil ester 5-metllico del acido (2S,4S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanodioico
imagen61
HN
O'
HO ^O
5 Se anadio ester 1-bencil ester 5-metllico del acido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-pentanodioico (5 g; 14,24 mmol) en THF seco (10 ml) a una solucion en agitacion de bis(trimetilsilil)amida de litio (solucion 1 M en THF) (29,9 ml; 29,9 mmol) a -78 °C y se agito durante 1 h a la misma temperatura. Se anadio yoduro de metilo (2,64 ml; 42,72 mmol) gota a gota a la masa de reaccion y se agito durante 1 h a -78 °C para completar la reaccion. El contenido del matraz se inactivo con una solucion saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo, 10 se lavo con agua y salmuera respectivamente, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro para obtener el producto sin procesar que se purifico mediante cromatografla en columna (eter de petroleo/acetato de etilo al 15 %).
Rendimiento: 3,8 g (73 %, solido blanquecino).
CL/EM: (metodo A) 266,0 (M-BOC), tR. 5,13 min; 90,5 % (max.); 88,86 % (220 nm).
15 Etapa 3: ester 5-metllico del acido (2S,4S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanodioico
imagen62
O
O
O
HN
OH
HO ^O
Se recogio el ester 1-bencil ester 5-metllico del acido (2S,4S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanodioico (2,5 g; 6,84 mmol) en metanol seco (50 ml) y se anadio paladio al 10 % sobre carbono (250 mg) y se agito bajo atmosfera de hidrogeno durante 1 h para completar la reaccion. La masa de reaccion se filtro a traves de celite y se 20 concentro para obtener el producto como un aceite incoloro.
Rendimiento: 1,6 g (85 %, aceite incoloro).
CL/EM: (metodo C) 176,0 (M-BOC), tR. 3,33 min; 98,5 % (ADC1 A).
imagen63
Se recogio el ester 5-metllico del acido (2S,4S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanodioico (2 g; 7,26 mmol) y N-metilmorfolina (1 g; 10,89 mmol) en tolueno (25 ml) y se anadio 2-(4-fluorofenil) 1, 1 -dimetiletilamina (1,33 g; 7,90 mmol) y cloroformato de isobutilo (1,2 ml; 8,74 mmol). La masa de reaccion se agito a TA durante 1 h para 5 completar la reaccion. La masa de reaccion se inactivo con agua y la capa organica se separo, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro para obtener el producto sin procesar, que se purifico mediante cromatografla en columna (eter de petroleo/acetato de etilo al 25 %).
Rendimiento: 2,75 g (92 %, goma incolora).
CL/EM: (metodo C) 425,2 (M+1), tR. 5,35 min; 99,5 % (ADC1 A).
10 Etapa 5: sal de TFA del ester metllico del acido (2S,4S)-4-amino-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2- metil-butlrico
cf3cooh
h2n
O
imagen64
F
O^O'
Se recogio el ester metllico del acido (2S,4S)-4-terc-butoxicarbonilamino-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil- etilcarbamoil]-2-metil-butlrico (2,75 g; 6,48 mmol) en DCM seco (20 ml), se anadio acido trifluoroacetico (2 ml) gota 15 a gota y se agito durante 5 h para completar la reaccion. La masa de reaccion se concentro y se obtuvo la mezcla azeotropica con tolueno dos veces para obtener la sal del tltulo como un aceite incoloro.
Rendimiento: 2 g (72%, aceite incoloro).
CL/EM: (metodo C) 325,2 (M+1), tR. 3,48 min; 98,7 % (ADC1); 81,8 % (220 nm).
Etapa 6: ester metllico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[(5-fenil-piridin-2- 20 carbonil)-amino]-butlrico
imagen65
O^""O'
Se recogieron la sal de TFA del ester metllico del acido (2S,4S)-4-amino-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil- etilcarbamoil]-2-metil-butlrico (0,43 g; 1 mmol) y acido 5-fenilpiridin-2-carboxllico (0,2 g; 1 mmol) en dCm seco (10 ml) y se anadio trietilamina (0,42 ml; 3 mmol). El contenido del matraz se enfrio a 0 °C y se anadio solucion de T3P 5 al 50 % en acetato de etilo (0,63 g; 2 mmol) gota a gota y se agito durante 2 h para completar la reaccion. La masa de reaccion se lavo con agua y salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro para obtener un producto sin procesar que se purifico mediante cromatografla en columna (eter de petroleo/acetato de etilo al 15 %) para obtener el producto del tltulo como un solido blanquecino.
Rendimiento: 0,2 g (40 %, solido blanquecino).
10 CL/EM: (metodo A) 506,2 (M+1), tR. 5,75 min; 91,32 % (max.).
Etapa 7: acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[(5-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]- butlrico
imagen66
Se recogio el ester metllico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[(5-fenil-piridin- 15 2-carbonil)-amino]-butlrico (0,2 g; 0,39 mmol) en una mezcla de solventes THF (3 ml), metanol (1 ml) y agua (1 ml) y se anadio hidroxido de litio monohidratado (33 mg; 0,78 mmol) y se agito durante 2 h para completar la reaccion. El contenido del matraz se concentro y la masa sin procesar se inactivo con solucion acuosa diluida de HCl. El solido obtenido se filtro, se lavo con agua y seco por aspiracion para obtener el compuesto del tltulo como un solido blanquecino.
20 Rendimiento: 0,17 g (89 %, solido blanquecino).
RMN 1H: 400 MHz, DMSO-d6: 5 12,12 (s, 1H), 9,00 (d, J = 1,72 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 9,28 Hz, 1H), 8,30-8,32 (m, 1H), 8,13-8,15 (m, 1H), 7,81-7,83 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,53-7,57 (m, 2H), 7,46-7,50 (m, 1H), 7,07-7,11 (m, 2H), 6,92 (t, J = 8,80 Hz, 2H), 4,55-4,61 (m, 1H), 3,01 (d, J = 13,00 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 13,08 Hz, 1H), 2,27-2,32 (m, 1H), 2,04-2,09 (m, 1H), 1,63-1,69 (m, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,92 Hz, 3H).
CL/EM: (metodo B) 492,3 (M+1), tR. 5,01 min; 95,1 % (max.); 94,3 % (254 nm).
HPLC: (metodo A), tR. 4,96 min; 95,8 % (max.); 96,6 % (254 nm).
Pureza quiral: 95,75 %
Ejemplo 4: acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[(6-fenil-piridin-3-carbonil)- 5 amino]-butirico (tabla 1a, compuesto 14)
Etapa 1: ester metllico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[(6-fenil-piridin-3- carbonil)-amino]-butlrico
imagen67
Se sintetizo empleando un protocolo similar al de la etapa 6 del ejemplo 1 usando acido 6-fenilnicotlnico (80 mg; 0,4 10 mmol) y sal de TFA del ester metllico del acido (2S,4S)-4-amino-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2- metil-butlrico (0,18 g; 0,4 mmol) para obtener el compuesto del tltulo como un solido blanquecino.
Rendimiento: 0,12 g (60 %, solido blanquecino).
CL/EM: (Metodo A) 506,2 (M+1), tR. 4,87 min; 97,9 % (max.); 97,7 % (254 nm).
Etapa 2: acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[(6-fenil-piridin-3-carbonil)-amino]- 15 butlrico
imagen68
Se sintetizo empleando un protocolo similar al de la etapa 7 del ejemplo 1 usando el ester metllico del acido 4-[2-(4- fluoro-fenil)-1, 1 -dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[(6-fenil-piridin-3-carbonil)-amino]-butlrico (0,1 g; 0,19 mmol) para obtener el compuesto del tltulo como un solido blanquecino.
20 Rendimiento: 30 mg (31 %, solido blanquecino).
RMN 1H: 400 MHz, DMSO-d6: 5 12,21 (s, 1H), 9,11 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 8,20 Hz, 1H), 8,31-8,34 (m, 1H), 8,15-8,17 (m, 2H), 8,10 (d, J = 8,36 Hz, 1H), 7,46-7,55 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,10-7,14 (m, 2H), 6,96 (t, J = 8,84 Hz, 2H), 4,49-4,55 (m, 1H), 3,05 (d, J = 13,12 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 12,56 Hz, 1H), 2,06-2,40 (m, 2H), 1,65-1,72 (m, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,08 (d, J = 7,04 Hz, 3H).
5 CL/EM: (metodo B) 490,3 (M-1), tR. 4,73 min; 95,2 % (max.); 95,2 % (254 nm).
HPLC: (metodo A), tR. 4,52 min; 96,1 % (max.); 95,6 % (254 nm).
Pureza quiral: 100 %
Ejemplo 5: acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-(4-piridin-3-il-benzoilamino)- butfrico (tabla 1a, compuesto 16)
10 Etapa 1: ester metllico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-(4-piridin-3-il- benzoilamino)-butlrico
imagen69
o^o-
Se sintetizo empleando un protocolo similar al de la etapa 6 del ejemplo 1 usando acido 4-piridin-3-ilbenzoico (120 mg; 0,6 mmol) y sal de TFA del ester metllico del acido (2S,4S)-4-amino-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil- 15 etilcarbamoil]-2-metil-butlrico (0,26 g; 0,6 mmol) para obtener el compuesto del tltulo como un solido blanquecino.
Rendimiento: 130 mg (39 %, solido blanquecino).
CL/EM: (metodo A) 506,2 (M+1), tR. 3,89 min; 99,3 % (max.); 98,2 % (254 nm).
Etapa 2: acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-(4-piridin-3-il-benzoilamino)-butlrico
imagen70
Rendimiento: 40 mg (46 %, solido blanquecino).
RMN 1H: 400 MHz, DMSO-d6: 5 12,15 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,61 (d, J = 4,68 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 9,24 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 7,84 Hz, 2H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,10-7,13 (m, 2H), 6,93-6,97 (m, 2H), 4,48-4,54 (m, 1H), 3,05 (d, J = 12,92 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 13,04 Hz, 1H), 2,41-2,43 (m, 5 1H), 2,07-2,15 (m, 1H), 1,65-1,72 (m, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,92 Hz, 3H).
CL/EM: (metodo B) 490,3 (M-1), tR. 4,34 min; 99,7 % (max.); 99,3 % (254 nm).
HPLC: (metodo A), tR. 3,49 min; 99,3 % (max.); 98,6 % (254 nm).
Pureza quiral: 100 %
Aplicando el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 3 usando los acidos apropiados como parejas de 10 conjugacion, se han preparado los siguientes esteres:
Ejemplo 6: ester metflico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-(4-piridin-2- il-benzoilamino)-butfrico
imagen71
F
O O
CL/EM: (metodo A) (M+1); 506,2; tR. 3,94 min; 86,6 % (max.).
15 Ejemplo 7: ester metflico del acido (2S,4S)-4-[(3-fluoro-bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1- dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-butfrico
imagen72
F
O O
CL/EM: (metodo A) 523,3 (M+1), tR. 5,82 min; 99,3 % (max.); 99,1 % (254 nm).
Ejemplo 8: ester metflico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[4-(1-metil- 20 1H-pirazol-3-il)-benzoilamino]-butfrico
imagen73
O ^O
CL/EM: (metodo A) 509,2 (M+1), tR. 4,64 min; 95,6 % (max.).
imagen74
F
CL/EM: (metodo A) 530,2 (M+1), tR. 5,70 min; 94,4 % (max.); 90,7 % (220 nm).
Ejemplo 10: ester metflico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-4-{[2-(4-fluoro- fenil)-tiazol-5-carbonil]-amino}-2-metil-butfrico
F-
N-
//
O
F
0
1
CL/EM: (metodo A) 530,2 (M+1), tR. 5,39 min; 98,9 % (max.); 99,1 % (220 nm).
Ejemplo 11: ester metflico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[4-(5- metil-tiazol-2-il)-benzoilamino]-butfrico
imagen75
F
10 CL/EM: (metodo A) 526,2 (M+1), tR. 5,15 min; 94,4 % (max.); 84,0 % (254 nm).
Ejemplo 12: ester metflico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-4-{[1-(4-fluoro- fenil)-piperidin-4-carbonil]-amino}-2-metil-butfrico
imagen76
HN
imagen77
O "O
O
O
F
CL/EM: (metodo A) 530,2 (M+1), tR. 4,03 min; 98,1 % (max.); 98,6 % (220 nm).
imagen78
O O
CL/EM: (metodo A) 495,2 (M+1), tR. 4,90 min; 95,2 % (max.); 93,0 % (220 nm).
Ejemplo 14: ester metflico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[(4-fenil- piperidin-1-carbonil)-amino]-butfrico
imagen79
5
O
O
Se recogieron la sal de TFA del ester metllico del acido (2S,4S)-4-amino-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil- etilcarbamoil]-2-metil-butlrico (200 mg; 0,89 mmol) y DIPEA (175 mg; 1,35 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y se enfriaron a 0 °C. Se anadio disuccinimidilcarbonato (138 mg; 0,54 mmol) y la masa de reaccion se agito durante 1 h a TA. Se anadieron 4-fenil piperidina (87 mg; 0,54 mmol) y 1,8-diazabicicloundec-7-eno (82 mg; 0,54 mmol) a la 10 masa de reaccion a 0 °C y se agito durante 16 h a TA para completar la reaccion.
La masa de reaccion se inactivo con una solucion acuosa de bicarbonato sodico y se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro para obtener el producto sin procesar que se purifico mediante cromatografla en columna para obtener el compuesto del tltulo como un aceite incoloro.
Rendimiento: 130 mg (56 %, aceite incoloro).
15 CL/EM: (metodo A) 512,2 (M+1), tR. 5,46 min; 93,5 % (max.); 92,9 % (220 nm).
Aplicando el procedimiento descrito en el paso 7 del ejemplo 3 se han preparado los siguientes acidos a partir de los esteres correspondientes:
Ejemplo 15: acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-(4-piridin-2-il-benzoilamino)- butfrico (tabla 1a, compuesto 10)
20
imagen80
4,51-4,53 (m, 1H), 3,05 (d, J = 12,88 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 13,00 Hz, 1H), 2,42-2,43 (m, 1H), 2,09-2,15 (m, 1H), 1,661,71 (m, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,08 (d, J = 7,00 Hz, 3H).
CL/EM: (metodo A) 492,3 (M+1), tR. 4,34 min; 96,9 % (max.); 98,8 % (254 nm).
HPLC: (metodo A), tR. 3,53 min; 96,6 % (max.); 97,9 % (254 nm).
5 Pureza quiral: 99,7 %
Ejemplo 16: acido (2S,4S)-4-[(3-fluoro-bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-
etilcarbamoil]-2-metil-butfrico (tabla 1a, compuesto 11)
imagen81
F
RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,31 (s, 1H), 8,30-8,33 (m, 1H), 7,71-7,77 (m, 3H), 7,61-7,63 (m, 2H), 7,48-7,52 10 (m, 3H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,18-7,15 (m, 2H), 6,97-7,01 (m, 2H), 4,48-4,54 (m, 1H), 3,09 (d, J = 12,64 Hz, 1H), 2,87
(d, J = 13,00 Hz, 1H), 2,37-2,42 (m, 1H), 1,97-2,05 (m, 1H), 1,61-1,67 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,96 Hz, 3H).
CL/EM: (metodo A) 509,3 (M+1), tR. 5,27 min; 95,5 % (max.); 95,9 % (254 nm).
HPLC: (metodo A), tR. 5,29 min; 95,8 % (max.); 95,1 % (254 nm).
15 Pureza quiral: 100 %
Ejemplo 17: acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)- benzoilamino]-butfrico (tabla 1, compuesto 9)
imagen82
F
RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,15 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,87-7,96 (m, 2H), 7,66 (d, J 20 = 8,28 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,91-7,12 (m, 4H), 4,47-4,51 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,03 (d, J = 13,04 Hz, 1H), 2,87 (d, J
= 12,96 Hz, 1H), 2,37-2,41 (m, 1H), 2,06-2,09 (m, 1H), 1,63-1,69 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,05 (d, J = 9,88 Hz, 3H).
CL/EM: (metodo A) 495,2 (M+1), tR. 4,15 min; 95,8 % (max.); 94,5 % (254 nm).
HPLC: (metodo A), tR. 4,11 min; 96,2 % (max.); 93,1 % (254 nm).
25 Pureza quiral: 100 %
Ejemplo 18: acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-4-{[5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-2- carbonil]-amino}-2-metil-butfrico (tabla 1a, compuesto 2)
imagen83
F
RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6): 5 9,71 (s, 1H), 8,57 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,82-7,86 (m, 2H), 7,31-7,35 5 (m, 2H), 7,15-7,19 (m, 2H), 7,01 (t, J = 8,84 Hz, 2H), 4,41-4,47 (m, 1H), 3,06 (d, J = 13,08 Hz, 1H), 2,91 (d, J =
13,00 Hz, 1H), 1,50-1,91 (m, 3H), 1,22 (d, J = 3,44 Hz, 6H), 0,84 (d, J = 6,60 Hz, 3H).
CL/EM: (metodo A) 516,3 (M+1), tR. 5,19 min; 98,9 % (max.); 98,4 % (220 nm).
HPLC: (metodo A), tR. 5,21 min; 97,1 % (max.); 95,6 % (220 nm).
Pureza quiral: 100 %
10 Ejemplo 19: acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-4-{[2-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5- carbonil]-amino}-2-metil-butfrico (tabla 1a, compuesto 20)
F
imagen84
imagen85
F
HO O
RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,18 (s, 1H), 8,74 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,04-8,08 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,37 (t, J = 8,84 Hz, 2H), 7,09-7,13 (m, 2H), 6,96 (t, J = 8,76 Hz, 2H), 4,44-4,50 (m, 1H), 3,06 (d, J = 12,96 Hz, 15 1H), 2,86 (d, J = 13,00 Hz, 1H), 2,39-2,40 (m, 1H), 2,07-2,08 (m, 1H), 1,65-1,71 (m, 1H), 1,24 (s, 3H), 1,15 (s, 3H),
1,06 (d, J = 6,96 Hz, 3H).
CL/EM: (metodo A) 516,0 (M+1), tR. 5,19 min; 96,3 % (max.); 94,2 % (254 nm).
HPLC: (metodo A), tR. 4,93 min; 96,9 % (max.); 94,7 % (254 nm).
Pureza quiral: 94,2 %
20 Ejemplo 20: acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[4-(5-metil-tiazol-2-il)- benzoilamino]-butfrico (tabla 1a, compuesto 19)
imagen86
RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,19 (s, 1H), 8,49 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 7,95-8,01 (m, 4H), 7,67 (d, J = 1,20 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,09-7,13 (m, 2H), 6,95 (t, J = 8,84 Hz, 2H), 4,47-4,52 (m, 1H), 3,05 (d, J = 12,96 Hz, 1H), 2,87 (d, 25 J = 13,04 Hz, 1H), 2,38-2,51 (m, 4H), 2,06-2,12 (m, 1H), 1,65-1,70 (m, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,07 (d, J = 7,04 Hz, 3H).
CL/EM: (metodo A) 512,2 (M+1), tR. 4,64 min; 98,8 % (max.); 97,7 % (220 nm).
HPLC: (metodo A), tR. 4,67 min; 98,7 % (max.); 97,5 % (220 nm).
Pureza quiral: 99,6 %
Ejemplo 21: acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-(4-pirazol-1-il-
benzoilamino)-butfrico
imagen87
HO O
5 RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,21 (s, 1H), 8,63 (d, J = 2,52 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 8,02-8,04 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 7,80 (d, J = 1,60 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,10-7,13 (m, 2H), 6,95 (t, J = 8,80 Hz, 2H), 6,59-6,60 (m, 1H), 4,47-4,53 (m, 1H), 3,04 (d, J = 13,00 Hz, 1H), 2,87 (d, J = 13,00 Hz, 1H), 2,38-2,44 (m, 1H), 2,06-2,14 (m, 1H), 1,64-1,70 (m, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,07 (d, J = 7,04 Hz, 3H).
CL/EM: (metodo A) 481,0 (M+1), tR. 4,33 min; 97,2 % (max.); 94,9 % (254 nm).
10 HPLC: (metodo A), tR. 4,36 min; 97,9 % (max.); 95,5 % (254 nm).
Pureza quiral: 99,6 %
Ejemplo 22: acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-4-{[1-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4- carbonil]-amino}-2-metil-butfrico (tabla 1a, compuesto 12)
F.
imagen88
imagen89
F
HO O
15 RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,12 (s, 1H), 7,93 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,98-7,11 (m, 8H), 4,25-4,31 (m, 1H), 3,59-3,62 (m, 2H), 3,10 (d, J = 12,84 Hz, 1H), 2,81 (d, J = 12,92 Hz, 1H), 2,44-2,48 (m, 1H), 1,73-1,91 (m, 6H), 1,52-1,58 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,02 (d, J = 7,00 Hz, 3H).
CL/EM: (metodo A) 516,3 (M+1), tR. 3,6A13,61 min; 98,3 % (max.); 97,8 % (220 nm).
HPLC: (metodo A), tR. 3,64 min; 99,1 % (max.); 99,1 % (220 nm).
20 Pureza quiral: 100 %
Ejemplo 23: acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[(4-fenil-piperidin-1- carbonil)-amino]-butfrico (tabla 1a, compuesto 18)
imagen90
RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,19 (s, 1H), 7,26-7,29 (m, 2H), 7,11-7,20 (m, 6H), 7,01 (t, J = 8,76 Hz, 2H), 6,37 25 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 12,96 Hz, 3H), 3,02 (d, J = 13,00 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 13,00 Hz, 1H), 2,65-2,88 (m,
3H), 2,35-2,40 (m, 1H), 1,89-1,91 (m, 1H), 1,70-1,73 (m, 2H), 1,56-1,61 (m, 1H), 1,42-1,48 (m, 2H), 1,22 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,05 (d, J = 7,00 Hz, 3H).
CL/EM: (metodo B) 498,3 (M+1), tR. 4,91 min; 95,0 % (max.); 94,4 % (220 nm).
HPLC: (metodo B), tR. 4,94 min; 94,7 % (max.); 90,9 % (220 nm).
5 Pureza quiral: 100 %
Ejemplo 24: ester metflico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[(4-fenil- piperazin-1-carbonil)-amino]-butfrico
imagen91
O
O
Se sintetizo empleando un protocolo similar al del ejemplo 13 usando la sal de TFA del ester metllico del acido 410 amino-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-butlrico (200 mg; 0,89 mmol) y 4-fenil-piperazina (144 mg; 0,89 mmol) para obtener el compuesto del tltulo como un aceite incoloro.
Rendimiento: 120 mg (54 %, aceite incoloro).
CL/EM: (metodo A) 513,3 (M+1), tR. 4,38 min; 95,9 % (max.).
Ejemplo 25: acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[(4-fenil-piperazin-1- 15 carbonil)-amino]-butfrico (tabla 1a, compuesto 15)
N
O
O
HN
imagen92
F
HO O
RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,13 (s, 1H), 7,19-7,25 (m, 3H), 7,10-7,13 (m, 2H), 6,97-7,02 (m, 4H), 6,81 (t, J = 7,24 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 4,08-4,14 (m, 1H), 3,46-3,47 (m, 4H), 3,09-3,10 (m, 4H), 3,02 (d, J = 13,04 Hz, 1H), 2,87 (d, J = 13,00 Hz, 1H), 2,34-2,39 (m, 1H), 1,88-1,94 (m, 1H), 1,55-1,60 (m, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,13 (s, 20 3H), 1,04 (d, J = 6,80 Hz, 3H).
CL/EM: (metodo A) 499,2 (M+1), tR. 3,93 min; 96,8 % (max.); 96,2 % (254 nm).
HPLC: (metodo A), tR. 3,91 min; 94,4 % (max.); 96,1 % (254 nm).
Pureza quiral: 100 %
Ejemplo 26: acido 4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-2-metil-4-(3,4,5-trimetoxi-bencilcarbamoil)-butfrico (tabla 1a, compuesto 1)
Etapa 1: ester metliico del acido (2S,4S)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-4-(3,4,5-trimetoxi-bencilcarbamoil)- butlrico
5
O
Y
O
imagen93
Se sintetizo empleando un protocolo similar al de la etapa 4 del ejemplo 1 usando el ester 5-metllico del acido
(2S,4S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanodioico (400 mg; 1,4 mmol) y 3,4,5-trimetoxi bencilamina (310 mg; 1,5 mmol) para obtener el compuesto del tltulo como una goma incolora.
Rendimiento: 0,3 g (48 %, goma incolora).
10 CL/EM: (metodo A) 455,3 (M+1), tR. 3,97 min; 98,5 % (max.); 98,7 % (220 nm).
Etapa 2: sal de TFA del ester metllico del acido (2S,4S)-4-amino-2-metil-4-(3,4,5-trimetoxi-bencilcarbamoil)-butlrico
imagen94
Se sintetizo empleando un protocolo similar al de la etapa 5 del ejemplo 1 usando el ester metllico del acido
(2S,4S)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-4-(3,4,5-trimetoxi-bencilcarbamoil)-butmco (300 mg; 0,66 mmol) y TFA 15 (2 ml) para obtener el compuesto del tltulo como una sal de TFA.
Rendimiento: 0,25 g (83 %, goma incolora).
CL/EM: (metodo A) 355,2 (M+1), tR. 2,39 min; 93,8 % (max.); 93,7 % (220 nm).
Etapa 3: ester metllico del acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-2-metil-4-(3,4,5-trimetoxi-bencilcarbamoil)- butlrico
20
imagen95
Se sintetizo empleando un protocolo similar al de la etapa 6 del ejemplo 1 usando la sal de TFA del ester metllico del acido (2S,4S)-4-amino-2-metil-4-(3,4,5-trimetoxi-bencilcarbamoil)-butmco (250 mg; 0,53 mmol) y acido bifenil-4- carboxllico (105 mg; 0,53 mmol) para obtener el compuesto del tltulo como un solido blanquecino.
Rendimiento: 110 mg (38 %, solido blanquecino).
CL/EM: (metodo A) 535,2 (M+1), tR. 4,72 min; 95,5 % (max.).
Etapa 4: acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-2-metil-4-(3,4,5-trimetoxi-bencilcarbamoil)-butlrico
imagen96
5 Se sintetizo empleando un protocolo similar al de la etapa 7 del ejemplo 1 usando el ester metllico del acido
(2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-2-metil-4-(3,4,5-trimetoxi-bencilcarbamoil)-butlrico (100 mg; 0,19 mmol) para obtener el compuesto del tltulo como un solido blanquecino.
Rendimiento: 60 mg (62 %, solido blanquecino).
RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,61 (s, 1H), 8,28-8,61 (m, 2H), 7,95-8,02 (m, 2H), 7,72-7,80 (m, 4H), 7,47-7,51 10 (m, 2H), 7,38-7,42 (m, 1H), 6,54 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 4,41-4,54 (m, 1H), 4,17-4,25 (m, 2H), 3,71-3,73 (m, 6H), 3,58
3,60 (m, 3H), 2,06-2,20 (m, 1H), 1,73-1,92 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,80 Hz, 3H).
CL/EM: (metodo A) 521,3, (M+1), tR. 4,10 y 4,21 min, (48,8 y 50,1) % (max.), (49,3 y 50,1) % (254 nm).
HPLC: (metodo A), tR. 4,13 y 4,25 min, (49,6 y 49,1) % (max.), (49,2 y 49,3) % (254 nm).
Pureza quiral: racemizacion parcial de estereocentro en C2.
15 Ejemplos 27 y 28:
Etapa 1: ester metllico del acido (2S,4S)-4-terc-butoxicarbonilamino-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-2- metil-butlrico
O
T
H
N
O
O
N
H
imagen97
F
o^S-
Se sintetizo empleando un protocolo similar al de la etapa 4 del ejemplo usando el ester 5-metllico del acido 20 (2S,4S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanodioico (1,5 g; 5,45 mmol) y clorhidrato de 1-(4-fluorofenilpropan- 2-amina (1,12 g; 5,99 mmol) para obtener el compuesto del tltulo como una goma incolora.
Rendimiento: 0,9 g (40 %, goma incolora).
CL/EM: (metodo A) 411,2 (M+1), tR. 4,74 min; 81,2 % (max.).
Etapa 2: sal de TFA del ester metllico del acido (2S,4S)-4-amino-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-2-metil- butlrico
cf3cooh
h2n
O
imagen98
F
o^"o-
Se sintetizo empleando un protocolo similar al de la etapa 5 del ejemplo 1 usando el ester metllico del acido 5 (2S,4S)-4-terc-butoxicarbonilamino-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-2-metil-butlrico (900 mg; 2,19 mmol) y TFA (2 ml) para obtener el compuesto del tltulo como una sal de TFA.
Rendimiento: 0,6 g (65 %, goma incolora).
RMN 1H: 400 MHz, CDCl3-d6: 5 8,21 (s, 2H), 7,64-7,66 (m, 1H), 7,12-7,27 (m, 3H), 6,93-6,98 (m, 2H), 3,65-4,11 (m, 6H), 2,54-2,78 (m, 2H), 1,91-2,23 (m, 2H), 0,93-1,20 (m, 6H).
10 Etapa 3: ester metllico del acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-2- metil-butl rico
imagen99
O^O'
Se sintetizo empleando un protocolo similar al del paso 6 del ejemplo 1 usando la sal de TFA del ester metllico del acido (2S,4S)-4-amino-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-2-metil-butlrico (600 mg; 1,43 mmol) y acido bifenil- 15 4-carboxllico (284 mg; 1,43 mmol) para obtener el compuesto del tltulo como un solido blanquecino que mostro dos isomeros en pureza quiral que se separaron mediante preparacion quiral y los dos isomeros obtenidos mostraron los siguientes datos.
Isomero A
Rendimiento: 80 mg (12 %, solido blanquecino).
20 RMN 1H: 400 MHz, CDCla: 5 7,84-7,86 (m, 2H), 7,41-7,71 (m, 7H), 7,06-7,10 (m, 2H), 6,79-6,84 (m, 3H), 6,41-6,53 (m, 1H), 4,57-4,58 (m, 1H), 4,20-4,24 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,71-2,74 (m, 2H), 1,97-2,61 (m, 3H), 1,17-1,25 (m, 6H).
CL/EM: (metodo A) 491,2 (M+1), tR. 5,26 min; 96,9 % (max.); 93,9 % (254 nm).
Isomero B
Rendimiento: 90 mg (13 %, solido blanquecino).
25 RMN 1H: 400 MHz, CDCb5 7,86-7,88 (m, 2H), 7,62-7,69 (m, 2H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,15-7,19 (m, 3H), 6,93-6,98 (m, 5H), 6,47-6,51 (m, 1H), 4,54-4,56 (m, 1H), 4,25-4,29 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,78-2,81 (m, 2H), 1,81-2,12 (m, 3H), 1,16-1,18 (m, 6H),
5
10
15
20
25
30
CL/EM: (metodo A) 491,2 (M+1), tR. 5,28 min; 98,8 % (max.); 97,2 % (254 nm).
Etapa 4: acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-2-metil-butmco
imagen100
Tabla 1a, compuesto 17:
Se sintetizo empleando un protocolo similar al de la etapa 7 del ejemplo 1 usando el ester metilico del acido
(25.45) -4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-2-metil-butmco (isomero A) (80 mg; 0,16 mmol) para obtener el compuesto del titulo como un solido blanquecino.
Rendimiento: 50 mg (65 %, solido blanquecino).
RMN 1H: 400 MHz, DMSO-d6: 5 12,22 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 7,72-7,79 (m, 4H), 7,49 (t, J = 7,80 Hz, 2H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H), 6,99 (t, J = 8,84 Hz, 2H), 4,45-4,50 (m, 1H), 3,92-3,95 (m, 1H), 2,65-2,74 (m, 3H), 2,31-2,50 (m, 1H), 2,01-2,07 (m, 1H), 1,62-1,69 (m, 1H), 1,07 (d, J = 7,04 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,64 Hz, 3H).
CL/EM: (metodo A) 477,2 (M+1), tR. 4,79 min; 98,7 % (max.); 98,5 % (254 nm).
HPLC: (metodo A), tR. 4,81 min; 98,7 % (max.); 98,4 % (254 nm).
Pureza quiral: 90,72 %
Tabla 1a, compuesto 3:
Se sintetizo empleando un protocolo similar al de la etapa 7 del ejemplo 1 usando el ester metilico del acido
(25.45) -4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-2-metil-butmco (isomero B) (90 mg; 0,18 mmol) para obtener el compuesto del titulo como un solido blanquecino.
Rendimiento: 55 mg (63 %, solido blanquecino).
RMN 1H: 400 MHz, DMSO-d6: 5 12,21 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,36 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,20 Hz, 1H), 7,72-7,78 (m, 4H), 7,49 (t, J = 7,80 Hz, 2H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,17-7,21 (m, 2H), 6,98 (t, J = 8,84 Hz, 2H), 4,42-4,48 (m, 1H), 3,92-3,96 (m, 1H), 2,66 (d, J = 6,80 Hz, 2H), 2,32-2,34 (m, 1H), 1,92-1,99 (m, 1H), 1,53-1,59 (m, 1H), 1,06 (d, J = 6,64 Hz, 6H).
CL/EM: (metodo A) 477,2 (M+1), tR. 4,74 min; 97,7 % (max.); 98,0 % (254 nm).
HPLC: (metodo A), tR. 4,77 min; 98,9 % (max.); 97,7 % (254 nm).
Pureza quiral: 99,02 %
Ejemplo 29: acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-(1,1-dimetil-2-piridin-3-il-etilcarbamoil)-2-metil-butmco
Etapa 1: ester metilico del acido (2S,4S)-4-terc-butoxicarbonilamino-4-(1,1-dimetil-2-piridin-3-il-etilcarbamoil)-2- metil-butmco
imagen101
Se sintetizo empleando un protocolo similar al de la etapa 4 del ejemplo 1 usando el ester 5-metllico del acido
(2S,4S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanodioico (0,37 g; 1,34 mmol) y (1,1-dimetil-2-piridin-3-iletil) amina (0,2 g; 1,34 mmol) para obtener el compuesto del tltulo como una goma incolora.
5 Rendimiento: 0,12 g (23 %, goma incolora).
CL/EM: (metodo C) 408,3 (M+1), tR. 4,87 min; 94,0 % (ADC1 A).
Etapa 2: sal de TFA del ester metllico del acido (2S,4S)-4-amino-4-(1,1-dimetil-2-piridin-3-il-etilcarbamoil)-2-metil- butlrico
CF3COOH
h2n
imagen102
O^O'
10 Se sintetizo empleando un protocolo similar al de la etapa 5 del ejemplo 1 usando el ester metllico del acido
(2S,4S)-4-terc-butoxicarbonilamino-4-(1,1-dimetil-2-piridin-3-il-etilcarbamoil)-2-metil-butlrico (110 mg; 0,27 mmol) y TFA (2 ml) para obtener el compuesto del tltulo como una sal de TFA que se uso tal cual para la siguiente etapa (confirmado por TLC solo).
Rendimiento: 50 mg (44 %, goma incolora).
15 Etapa 3: ester metllico del acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-(1, 1 -dimetil-2-piridin-3-il-etilcarbamoil)-2- metil-butlrico
imagen103
Se sintetizo empleando un protocolo similar al de la etapa 6 del ejemplo 1 usando la sal de TFA del ester metllico del acido (2S,4S)-4-amino-4-(1,1-dimetil-2-piridin-3-il-etilcarbamoil)-2-metil-butlrico (50 mg; 0,12 mmol) y acido 20 bifenil-4-carboxllico (24 mg; 0,12 mmol) para obtener el compuesto del tltulo como un solido blanquecino.
Rendimiento: 20 mg (20 mg, solido blanquecino).
CL/EM: (metodo A) 488,3 (M+1), tR. 3,87 min; 36,1 % (max.).
Etapa 4: acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-(1,1-dimetil-2-piridin-3-il-etilcarbamoil)-2-metil-butfrico (tabla 1a, compuesto 4)
imagen104
Se sintetizo empleando un protocolo similar al de la etapa 7 del ejemplo 1 usando el ester metllico del acido
(2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-(1,1-dimetil-2-piridin-3-il-etilcarbamoil)-2-metil-butlrico (20 mg; 0,04 mmol) para obtener el compuesto del tltulo como su sal de TFA (tras la preparacion).
Rendimiento: 10 mg (41 %, solido gomoso amarillo).
10 RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,11 (s, 1H), 8,45-8,54 (m, 3H), 8,01 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,73-7,79 (m, 5H), 7,39-7,52 (m, 5H), 4,43-4,48 (m, 1H), 3,25 (d, J = 12,92 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 13,16 Hz, 1H), 1,98-2,48 (m, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,08 (d, J = 7,00 Hz, 3H).
CL/EM: (metodo A) 474,2 (M-TFA), tR. 3,48 min; 92,9 % (max.); 90,2 % (254 nm).
HPLC: (metodo A), tR. 3,46 min; 91,5 % (max.); 93,8 % (254 nm).
15 Ejemplo 30: acido (2S,4S)-2-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-2-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-etil}- pentanoico (tabla 1a, compuesto 7)
Aplicando los procedimientos descritos en las etapas 2-7 del ejemplo 1, pero usando bromuro de alilo en la etapa 2 como agente alquilante, seguido de hidrogenacion del enlace doble, y usando acido bifenil-4-carboxllico en la etapa 6, se obtuvo el compuesto del tltulo.
imagen105
20 O' OH
RMN 1H: (300 MHz, CDCl3) 5 = 7,88 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,64-7,57 (m, 4H), 7,44-7,30 (m, 4H), 7,04-7,01 (m, 3H), 6,82 (t, J=8,7 Hz, 2H), 4,66 (c, J=8,1 Hz, 1H), 3,18 (d, J=13,5 Hz, 1H), 2,86 (d, J=13,5 Hz, 1H), 2,34-2,26 (m, 1H), 2,16-2,00 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 1H), 1,51-1,35 (m, 4H), 1,35-1,15 (m, 5H), 0,89 (t, J=7,2 Hz, 3H).
CL/EM: 519,2 (M+1), tR. 3,76 min, (metodo: Columna: Waters XBridge (C18, 50x2,1 mm, 3,5 micras) valvula:0, flujo: 25 0,8 ml/min, temp. columna: 35 °C, eluyente A: acido formico al 0,1 % en acetonitrilo, eluyente B: acido formico al
0,1 % en agua, gradiente lin.: t=0 min 5 % A, t=3,5min 98 % A, t=6 min 98 % A, deteccion: DAD (220-320 nm), deteccion: MSD (ESI pos/neg) intervalo de masa: 100-800.)
Ejemplo 31: acido (2S,4S)-2-bencil-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-
etilcarbamoil]-butfrico (tabla 1a, compuesto 6)
Aplicando los procedimientos descritos en las etapas 2-7 del ejemplo 1, pero usando bromuro de bencilo en la etapa 2 como agente alquilante y usando acido bifenil-4-carboxllico en la etapa 6, se obtuvo el compuesto del tltulo.
5
imagen106
F
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 = 7,85 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,61-7,55 (m, 5H), 7,43-7,36 (m, 3H), 7,25-7,11 (m, 5H), 6,996,89 (m, 3H), 6,77 (t, J=8,5 Hz, 2H), 4,67 (c, J=8,7 Hz, 1H), 3,11-3,01 (m, 2H), 2,81-2,70 (m, 3H), 2,25-2,00 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
CL/EM: 567,2 (M+1), tR. 2,27 min, (metodo: Columna: Waters XBridge (C18, 30x2,1 mm, 3,5 micras) valvula:6, flujo: 10 1 ml/min, temp. columna: 35 °C, eluyente A: acido formico al 0,1 % en acetonitrilo, eluyente B: acido formico al
0,1 % en agua, gradiente lin.: t=0 min 5 % A, t=1,6min 98 % A, t=3 min 98 % A, deteccion: DAD (220-320 nm), deteccion: MSD (ESI pos/neg) intervalo de masa: 100-800.)
Ejemplo 32: acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2- metoximetil-butfrico (tabla 1a, compuesto 8)
15 Aplicando los procedimientos descritos en las etapas 2-7 del ejemplo 1, pero usando bromuro de metoximetilo en la etapa 2 como agente alquilante y usando acido bifenil-4-carboxllico en la etapa 6, se obtuvo el compuesto del tltulo.
imagen107
F
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 = 12,29 (s, 1H), 8,45 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,99-7,94 (m, 2H), 7,80-7,73 (m, 4H), 7,51 (t, J=7,2 Hz, 2H), 7,42 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,39-7,26 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 2H), 6,93 (t, J=8,5 Hz, 2H), 4,55-4,40 (m, 20 1H), 3,50-3,48 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,06 (d, J=13,5 Hz, 1H), 2,87 (d, J=13,5 Hz, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,10-1,95
(m, 1H), 1,95-1,80 (m, 1H), 1,24 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
CL/EM: 521,2 (M+1), tR. 2,27 min, (metodo: Columna: Waters XBridge (C18, 50x2,1 mm, 3,5 micras) valvula:0, flujo: 0,8 ml/min, temp. columna: 35 °C, eluyente A: acido formico al 0,1 % en acetonitrilo, eluyente B: acido formico al 0,1 % en agua, gradiente lin.: t=0 min 5 % A, t=3,5min 98 % A, t=6 min 98 % A, deteccion: DAD (220-320 nm), 25 deteccion: MSD (ESI pos/neg) intervalo de masa: 100-800.)
Ejemplo 33: acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil- butfrico (tabla 1a, compuesto 5)
Aplicando los procedimientos descritos en las etapas 2-7 del ejemplo 1 y usando acido bifenil-4-carboxllico en la etapa 6, se obtuvo el compuesto del tltulo.
5
10
15
20
25
30
imagen108
imagen109
F
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5 = 7,88 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,64-7,56 (m, 4H), 7,48-7,37 (m, 4H), 7,06-7,01 (m, 2H), 6,866,80 (m, 3H), 4,70 (c, J=8,5 Hz, 1H), 3,12 (d, J=13,5 Hz, 1H), 2,91 (d, J=13,5 Hz, 1H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,23-2,13 (m, 1H), 1,99-1,90 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,37-1,22 (m, 6H).
CL/EM: 491,2 (M+1), tR. 3,59 min, (metodo: Columna: Waters XBridge (C18, 50x2,1 mm, 3,5 micras) valvula:0, flujo: 0,8 ml/min, temp. columna: 35 °C, eluyente A: acido formico al 0,1 % en acetonitrilo, eluyente B: acido formico al 0,1 % en agua, gradiente lin.: t=0 min 5 % A, t=3,5min 98 % A, t=6 min 98 % A, deteccion: DAD (220-320 nm), deteccion: MSD (ESI pos/neg) intervalo de masa: 100-800.)
RMN 1H:
Bruker DPX 400 MHz
CL/EM:
Metodo A
Metodo: A-TFA al 0,1 % en H2O, B-TFA al 0,1 % en ACN: flujo- 2,0 ml/min. Columna: XBridge C8 (50x4,6 mm; 3,5p), modo +ve Metodo B
A: NH4HCO3 10 mM, B: ACN; caudal: 1,0 ml/min COLUMNA: XBridge C8 (50x4,6 mm; 3,5p), modo +ve Metodo C (ELSD)
A: TFA AL 0,1 % EN H2O, B: TFA AL 0,1 % EN ACN; caudal: 2,0 ml/min
COLUMNA: XBridge C8 (50x4,6 mm; 3,5A), modo +ve
HPLC:
Metodo A
Metodo: A-TFA al 0,1 % en H2O, B-TFA al 0,1 % en ACN: flujo- 2,0 ml/min. Columna: Xbridge C8 (50x4,6 mm; 3,5 pm).
Metodo B: A: NH4HCO3 10 mM en H2O, B: ACN; caudal: 0,8 ml/min COLUMNA: XBridge C8(150x4,6) mm; 3,5 pm Pureza quiral:
Informacion del metodo: FASE MOVIL: DEA AL 0,1 % EN HEXANO:IPA: 80:20 COLUMNA: CHIRALCEL OJ-H(250x4,6) mm; 5 pm Caudal: 1,0 ml\min
Ejemplo 34: analisis de actividad bioqufmica de ADAMTS5: ensayo de escision peptfdica de agrecano
ADAMTS-5 es una metaloproteasa con actividad glutamil-endoproteasa y escinde el nucleo proteico del agrecano en E373-A374 del dominio interglobular. Para hacer un analisis completo del potencial inhibidor de compuestos sobre la actividad de ADAMTS5, se realizo un ensayo Alphascreen® con un oligopeptido de agrecano 43mer 5 biotinilado como sustrato. La escision por ADAMTS-5 dio lugar a la produccion de un neoepltopo N-terminal ARGS en el fragmento C-terminal. La deteccion de este producto se realiza con microesferas donadoras AlphaScreen®- estreptavidina unidas al marcaje de biotina y un anticuerpo antineoepltopo («ARGSV») que une microesferas aceptoras AlphaLisa® recubiertas de IgG antiraton al otro extremo del fragmento generado. De este modo, las microesferas donadoras y aceptoras se aproximan y se genera una senal Alphascreen® luminiscente a traves de la 10 liberacion de oxlgeno singlete. La actividad de escision se podia detectar directamente por el aumento de la senal Alphascreen®.
El ensayo de escision peptldica de agrecano se realizo en el formato de ensayo de AlphaScreen ® (Perkin Elmer) de 384 pocillos en placas de microvaloracion de pocillos poco profundos Perkin Elmer 384 AlphaPlate (proxiplate) y se utilizo para el cribado de alto rendimiento en un volumen total de 10 pl. Se incubaron AdamTS-5 recombinante 15 humana 4,5 nM (R&D systems, Wiesbaden, Alemania) y el peptido biotinilado ITVQTVTWPDMELPLPRNITEGEARGSVILTVKPIFEVSPSPL-K(bio) 30 nM (hecho a medida, Biosynthan, Berlin, Alemania) como sustrato en un volumen total de 6 pl (Tris/HCl l0o mM; NaCl 150 mM; CaCl2 10 mM, Brij®-35 al 0,05 %; DMSO al 1 %; BSA al 0,084 %; pH 7,5) en ausencia o presencia del compuesto problema (10 concentraciones por dilucion) durante 180 min a 37 °C. La reaccion se detuvo y se realizo la primera etapa de 20 deteccion mediante la adicion de 2 pl de solucion de deteccion 1 (EDTA 48 mM, anticuerpo anti-neoepltopo aRg N- terminal de agrecano 8 nM, anticuerpo monoclonal de raton BC3 [MDBioproducts, Egg, Suiza], 100 pg/ml de microesferas donantes Alphascreen®-estreptavidina [Perkin Elmer, Rodgau, Alemania] en Tris/HCl 100 mM, NaCl 150 mM; Brij®-35 al 0,05 %; BSA al 0,1 %; pH 7,5). Despues de una hora de incubacion a 37 °C, se anadieron 2 pl de la segunda solucion de deteccion (25 pg/ml de microesferas aceptoras anti-raton AlphaLisa® [Perkin Elmer, 25 Rodgau, Alemania] en Tris/HCl 100 mM; NaCl 150 mM; Brij®-35 al 0,05 %; BSA 0,1 %; pH 7,5). Las placas se incubaron durante 2 horas a 37 °C en oscuridad.
La senal AlphaScreen se midio con un lector multimodo Envision (Perkin Elmer LAS Alemania GmbH) con el protocolo Alphascreen de Perkin Elmer (modo laser) a la longitud de onda de emision de 570 nm. El valor completo usado fue la reaccion sin inhibidor. Para el valor cero se uso una referencia farmacologica. Los valores de inhibicion 30 (IC50) para los compuestos se determinaron usando el programa Symyx Assay Explorer® o Condosseo® de
GeneData.
Ejemplo 35: analisis de la actividad bioqufmica de MMP1 y MMP14: ensayo de proteasa con peptido extinguido
Para determinar la modulacion de la actividad proteasa de MMP-1 y MMP-14 respectivamente, se realizo un ensayo 35 enzimatico continuo con un sustrato peptldico sintetico que se marco con el fluoroforo MCA ((7-metoxicumarin-4-
il)acetilo) extinguido por la segunda etiqueta Dnp (2,4-dinitrofenilo) en el peptido, en placas de microvaloracion
Greiner de no union de volumen bajo de 384 pocillos y se uso para el cribado de alto rendimiento. La escision del sustrato peptldico por MMP-1/14 produjo un aumento de la intensidad de fluorescencia. Para medir la actividad inhibidora de los compuestos, se determino el aumento dependiente del tiempo (medicion cinetica) de la intensidad 40 de fluorescencia, que se correlaciona directamente con la conversion del sustrato.
El dominio catalltico de la MMP-1 recombinante humana a 10 nM (Enzo Life Sciences, Lorach, Alemania) y el dominio catalltico de la MMP-14 recombinante humana 2,3 nM (Enzo Life Sciences, Lorach, Alemania), respectivamente, se mezclaron con el sustrato peptldico MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-Dap(DNP)-Ala-Arg-NH2 (Enzo Life Sciences, Lorach, Alemania) a 7,5 pM en un volumen total de 10 pl (Hepes 25 mM; NaCl 100 mM; CaCl2 10 mM; 45 Brij®-35 0,02 %; DMSO 1 %; pH 7,6) en ausencia o presencia del compuesto problema (10 concentraciones de
dilucion). Tras la adicion del sustrato, se realizo una primera medida de la intensidad de fluorescencia (punto temporal 1) (Perkin Elmer LAS Alemania GmbH) a una longitud de onda de excitacion 340 nm y una longitud de onda de emision de 450 nm. Tras la incubacion de la reaccion durante 150 min a temperatura ambiente, la segunda medida se realizo con los mismos parametros que se describen anteriormente. Para analizar la actividad de las 50 MMP, se calcularon las diferencias en las intensidades de fluorescencia. El valor completo usado fue la reaccion sin inhibidor. El valor cero farmacologico usado fue GM6001 (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Alemania) a una concentracion final de 340 y 160 nM, respectivamente. Los valores de inhibicion (IC50) se determino usando el programa Symyx Assay Explorer® o Condosseo® de GeneData.
Ejemplo 36: ensayo de degradacion del cartflago inducida por IL-1 para analizar inhibidores de ADAMTS-5
55 El ensayo se baso en explantes de cartllago bovino para la articulacion metacarpiana (MCP) con un diametro de 4 mm y un grosor de 1-2 mm. Los explantes se recoglan el dla del sacrificio. Antes de iniciar el experimento, los explantes se incuban en medio DMEM + 10 % de suero + 30 pg/ml de acido ascorbico durante 48 h (200 pl). La
preincubacion se realiza para aumentar la ventana del ensayo. Los explantes se incuban a 37 °C y CO2 al 7,5 %. El numero de replicados para todos los grupos es n = 4.
La induccion de la degradacion del cartllago se induce mediante el tratamiento de los explantes con IL-1 alfa (10 ng/ml) es medio sin suero durante 5 dlas. Como control negativo, se dejaron los explantes sin tratar en medio 5 DMEM sin suero. Este control no es parte del calculo basal, sino un control interno del grado de degradacion que depende estrictamente de la calidad de la IL-1 alfa. IL-1 alfa induce la actividad de proteasas como ADAMTS-5 y las MMP que a su vez degradan la matriz. Los productos de degradacion de la matriz (GAG: glucosaminoglicanos) se pueden medir en el sobrenadante. El nivel de GAG liberado inducido por IL-1 alfa se define como el nivel de efecto del 0 %. Como control positivo de la inhibicion de ADAMTS-5 que se refleja en la disminucion de GAG liberado al 10 medio, se uso el compuesto acido ((S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]- butlrico del documento WO2007008994 (21 pM). Esto se considera como nivel de efecto del 100 %. Los posibles inhibidores de ADAMTS-5 se analizan primero a una concentracion de 1 pM. Los compuestos que reducen la liberacion de GAG hasta un 50 % se vuelven a analizar con una concentracion de 0,1 pM. Los compuestos con un efecto >50 % sobre la liberacion de GAG se seleccionan posteriormente para obtener una curva dosis-respuesta 15 completa (30 pM; 10 pM; 3 pM; 1 pM; 0,3 pM; 0,1 pM; 0,03 pM; 0,01 pM). Esta curva dosis-respuesta es la base para el calculo de la IC50.
Se incuban IL-1 alfa y los inhibidores de ADAMTS-5 durante 5 dlas; posteriormente se miden los niveles de GAG en el sobrenadante. Los explantes se digieren con papalna para determinar la cantidad de GAG en los explantes.
Ejemplo 37: ensayo de explante de cartllago
20 Para investigar el efecto de posibles inhibidores de catepsina D sobre la degradacion del cartllago, se uso un modelo inducido por pH en explantes bovinos. El pH del medio en el que se cultivan los explantes coincidla aqul con el pH fisiopatologico de una rodilla artrosica. Este pH es de 5,5. En este modelo ex vivo se investiga posteriormente la accion de los posibles inhibidores de catepsina D con respecto a la detencion del proceso de degradacion del cartllago. Si el cartllago se destruye, los glucosaminoglicanos (GAG) se liberan del sobrenadante 25 del cultivo celular. La cantidad de GAG liberada se pueden determinar cuantitativamente con la ayuda de DMMB (clorhidrato de azul de dimetilmetileno). Cuando se detectan GAG sulfatados usando clorhidrato de azul de dimetilmetileno, se utiliza la disminucion de la absorcion a 633 nm. Puesto que el proceso tambien puede realizarse a concentraciones muy bajas de GAG, no se produce la precipitacion de un complejo colorante/GAG incluso despues de la incubacion prolongada de DMMB con GAG, lo que a veces ocurre despues de solo un corto periodo 30 de tiempo en otros metodos de medicion. Para determinar la concentracion, tambien se registra una llnea de calibracion usando sulfato de condroitina. Los valores de GAG se pueden usar para calcular un valor de IC50, es decir, una concentracion a la que una sustancia muestra el 50 % de su accion.
Soluciones:
Medio de incubacion, pH 7,4:
35 DMEM sin SBF, adicion del 1 % de penicilina/estreptomicina y 30 pg/ml de acido ascorbico, el medio no se conserva.
Medio de incubacion, pH 5,5:
DMEM sin SBF, el pH se ajusta mediante la adicion de MES y se monitoriza usando un medidor de pH, adicion del 1 % de penicilina/estreptomicina y 30 pg/ml de acido ascorbico.
40 Soluciones para la medicion de GAG:
Solucion de tincion de DMMB (V = 500 ml):
Se disuelven 8 mg de DMMB (azul de dimetilmetileno) en 2,5 ml de etanol + 1 g de formato sodico + 1 ml de acido formico y se completa hasta 500 ml con agua bidestilada.
Medio de incubacion: SBF (medio sin SBF)
45 Soluciones de sulfato de condroitina (curva patron)
Preparacion de soluciones patron con las siguientes concentraciones: 50 pg/ml; 25 pg/ml; 12,5 pg/ml; 6,25 pg/ml; 3,125 pg/ml; 1,56 pg/ml; 0,78 pg/ml y un control blanco del medio. La preparacion de la solucion patron se realiza en el medio con el que tambien se realizo el experimento.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1. ) Procedimiento: deqradacion de cartilaqo inducida por pH de explantes bovinos
En primer lugar se preparan los explantes bovinos. La induccion de la deqradacion del cartilaqo se realiza en placas de 96 pocillos. Se cultiva un explante por pocillo. En cada caso se anaden 200 |j de DMEM (medio de incubacion pH 5,5) sin SBF + 30 jq/ml de acido ascorbico. Como control neqativo, se incubaron explantes (n = 4) a pH 7,4 (sin SBF). Este control no se incluye en el calculo de los datos, sino que qarantiza que el cambio de pH tiene el efecto deseado sobre la liberacion de GAG. En este punto se anaden las sustancias que se desean analizar. No se realiza preincubacion de los explantes. Los explantes se cultivan con las correspondientes sustancias durante 3 dlas en el incubador a 37 °C y 7,5 % de CO2.
2. ) Procedimiento de incubacion
Para investiqar el efecto de los inhibidores de catepsina D sobre la liberacion de GAG (qlucosaminoqlicano), las sustancias se emplean a la concentracion deseada y se cultivan durante 3 dlas. Los compuestos que se desea analizar se analizan en un primer experimento a una concentracion de 1 jM y 1 % de DMSO. Las sustancias que tienen un efecto >50 % sobre la liberacion de GAG (esto se corresponde con <50 % del control en el Assay Explorer) se analizan en el siquiente experimento a 100 nM y 1 % de DMSO. Las sustancias que tienen un efecto >50 % sobre la liberacion de GAG en estas condiciones (esto se corresponde con <50 % del control en el Assay Explorer) se analizan en una relacion concentracion/efecto. Los compuestos aqul se analizan a las siquientes concentraciones: 30 jM; 10 jM; 3 jM; 1 jM; 0,3 jM; 0,1 jM; 0,03 jM; 0,01 jM.
El control positivo usado es pepstatina A a una concentracion de 0,01 jM. La ventana del ensayo esta definida por el control (pH 5,5), que se define como un 0 % de efecto, y el control de pH 5,5 + pepstatina A 0,01 jM, definido como un 100 % de efecto. Tras la incubacion durante 3 dlas, se recoqieron los sobrenadantes del cultivo celular y se conservaron a -20 °C o se midieron directamente. La cantidad de GAG liberada se midio fotometricamente.
Se documenta el efecto (1 valor) de la sustancia correspondiente en % basado en el control positivo (pH 5,5 + pepstatina A 0,01 jM) y en el control neqativo (pH 5,5) para las concentraciones de 1 jM y 100 nM. El valor representa el promedio de 4 replicados. En la determinacion de una relacion concentracion/efecto, se documento un valor de IC50 en la base de datos (Assay Explorer).
4. ) Medicion
Los sobrenadantes del cultivo celular (200 jl) se miden directamente o se conservan a -20 °C. Para qarantizar una determinacion exacta de la concentracion (jq/ml de GAG en el sobrenadante) de GAG, los valores de medicion deben estar localizados en la reqion lineal de la curva patron. Para qarantizar esto, se introdujeron de forma rutinaria diversas diluciones (1/5, 1/10, 1/20, 1/40). Las diluciones se preparan con medio y se introducen automaticamente (Hamilton) en una placa de 384 pocillos (15 jl). Del mismo modo, se anaden automaticamente (o utilizando una pipeta multicanal) 60 jl de solucion DMMB. Se produce una rapida reaccion de color, que se mide posteriormente a 633 nm usando un lector de placas (por ejemplo Envision).
Dependiendo de la cantidad de muestra presente, se realiza al menos una doble determinacion.
El lector de placas de microvaloracion proporciona los datos como archivos csv o xls y se quardan como datos sin procesar basados en este formato (xls) o se utilizan para calcular el efecto porcentual del compuesto en particular.
5. ) Controles de calidad
Como control para la induccion de la deqradacion del cartilaqo inducido por pH, se incubaron 4 explantes a pH 7,4. Este pH se corresponde con el pH fisioloqico del cartilaqo, por lo que se espera que no tenqa efecto sobre la liberacion de GAG. Por tanto, estos valores de GAG (jq/ml de sobrenadante) son siempre siqnificativamente inferiores a los valores de GAG para la incubacion a pH 5,5.
Un control adicional, sirviendo ambos para la comprobacion del experimento, pero importante tambien para la definicion de la ventana del ensayo, es el control pepstatina (pH 5,5 + 0,01 jM de pepstatina A). Esta sustancia bloquea inespecificamente la actividad de la mayorla de las proteasas y, por tanto, determina el posible efecto maximo de un compuesto.
(1) Klompmakers, A. y Hendriks, T. (1986) Anal. Biochem. 153, 80-84, Spectrophotometric Determination of Sulfated Glycosaminoqlycans.
(2) Groves, P.J. y col. (1997) Anal. Biochem. 245, 247-248
Polyvinyl alcohol-stabilised bindinq of sulfated GAGs to dimethylmethylene blue.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
6.) Resultados
Se determinaron los valores de IC50 para algunos compuestos de la tabla del ejemplo 1 usando este ensayo y dichos valores se muestran en la tabla del ejemplo 1.
Ejemplo 38: investigacion del efecto antihiperalgesico en animales
Para inducir una reaccion inflamatoria, se inyecto una solucion de carragenano (CAR, 1 %, 50 pl) por via intraarticular en una de las articulaciones de la rodilla de una rata. La articulacion no inyectada se uso como control. Se utilizaron seis animales por grupo. El umbral se determino por medio de un tornillo micrometrico (medio-lateral en la articulacion de la rodilla), y la hiperalgesia termica se determino por medio de una fuente de infrarrojos directa mediante el metodo de Hargreaves (Hargreaves y col., 1988) en la almohadilla plantar. Puesto que el sitio de inflamacion (articulacion de la rodilla) es diferente del sitio de medicion (almohadilla plantar), se utiliza aqul el termino hiperalgesia termica secundaria, cuyo mecanismo es de importancia para el descubrimiento de analgesicos efectivos.
Descripcion del experimento de hiperalgesia termica (prueba de Hargreaves): se pone al animal de experimentacion en una camara de plastico sobre una lamina de cuarzo. Antes de la prueba, se le da al animal de experimentacion en primer lugar aproximadamente 5-15 minutos para que se familiarice con el entorno. Tan pronto como el animal de experimentacion deja de moverse con frecuencia una vez transcurrida la fase de familiarizacion (fin de la fase de exploracion), la fuente de luz infrarroja, cuyo foco esta en el plano del fondo de vidrio, se coloca directamente debajo de la pata trasera que se desea estimular. Se inicia entonces un experimento pulsando el boton: la luz roja da lugar a un aumento de la temperatura de la piel de la pata trasera. El experimento finaliza cuando el animal de experimentacion eleva la pata trasera (como expresion de que se ha alcanzado el umbral de dolor) o se apaga automaticamente la fuente de luz infrarroja cuando se ha alcanzado una temperatura maxima preespecificada. La luz reflejada por la pata se registra mientras el animal de experimentacion permanece quieto. La retirada de la pata interrumpe esta reflexion, tras lo cual la fuente de luz infrarroja se apaga y se registra el tiempo desde el encendido al apagado. El instrumento se calibra de tal forma que la fuente de luz infrarroja aumenta la temperatura de la piel a aproximadamente 45 grados centlgrados en 10 s (Hargreaves y col. 1988). Para la prueba se usa un instrumento fabricado por Ugo Basile para este fin.
El CAR se adquirio en Sigma-Aldrich. La administracion del inhibidor especlfico de catepsina D, compuesto n.° 23 (del ejemplo 1, tabla 1, acido (S)-2-[(2S,3S)-2-((3S,4S)-3-amino-4-{(S)-3-metil-2-[(S)-4-metil-2-(3- metilbutirilamino)pentanoilamino]butirilamino}-5-fenilpentanoilamino)-3-metilpentanoilamino]-3-metilbutlrico) se realizo por via intraarticular 30 minutos antes del CAR. Se uso triamcinolona (TAC) en una cantidad de 10 pg/articulacion como control positivo y el solvente (vehlculo) se uso como control negativo. La hiperalgesia se indica como la diferencia en los tiempos de retirada entre la pata inflamada y la no inflamada.
Resultado: TAC era capaz de reducir la inflamacion inducida por CAR, pero el inhibidor especlfico de DDR2 no. Por el contrario, el inhibidor especlfico de DDR2 era capaz de reducir el grado de hiperalgesia termica en funcion de la dosis.
Evaluacion: se ha demostrado que los compuestos de la presente invencion ejercen una accion antihiperalgesica. Es posible postular esto porque los compuestos de la presente invencion no muestran efecto sobre la hinchazon inflamatoria y, por tanto, sobre la activacion de la hiperalgesia. Por ello se puede asumir que los compuestos de la presente invencion desarrollan una accion de reduccion del dolor en seres humanos.
Ejemplo 39: estabilidad de los compuestos segun la invencion en lfquido sinovial bovino
Extraccion del llquido sinovial bovino:
Para la preparacion de explantes bovinos (para la camara de difusion u otros ensayos) se uso pezuna de vaca (articulaciones metacarpianas) o rodilla de vaca. Se obtuvo el llquido sinovial de ambas articulaciones. Con este fin, el llquido sinovial se extrajo cuidadosamente de la articulacion abierta usando una jeringa de 10 ml y una canula y se transfirio a un tubo Eppendorf de 2 ml. Los tubos Eppendorf se etiquetaron dependiendo del animal (esta disponible la documentacion de la vaca). En este punto debe asegurarse de que no se introduce sangre en el espacio articular durante la preparacion de las articulaciones. Si este fuera el caso, el llquido sinovial adquirirla un color rojizo y debera ser desechado en consecuencia. El llquido sinovial es basicamente un llquido muy viscoso y de transparente a color amarillento. Se documenta la extraccion junto con un analisis macroscopico del llquido sinovial.
Lote para el analisis de la estabilidad de las sustancias del llquido sinovial (LS):
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Para comprobar la estabilidad de los compuestos individuales, se hace una mezcla de cuatro llquidos sinoviales bovinos diferentes. Para este fin se usa aproximadamente 1 ml de cada LS. La mezcla se prepara directamente en un recipiente de vidrio de 5 ml. Los LS se mezclan exhaustivamente, pero con cuidado. No se deben formar burbujas ni espuma. Para ello, se utiliza un agitador vorticial a la velocidad mas baja. Los compuestos que se desea analizar se analizan a una concentracion inicial de 1 pM (a menos que requiera otra cosa). Tras la adicion de la sustancia, el lote se mezcla de nuevo exhaustivamente pero con cuidado. Para el control visual, todos los lotes de LS se fotograflan y las fotos se archivan en el archivo eLabBio del correspondiente experimento. La figura 1 muestra la fotodocumentacion de este tipo a modo de ejemplo. Los lotes se incuban en el incubador durante 48 h a 37 °C y CO2al 7,5 %.
Obtencion de muestras:
La obtencion de muestras se realiza despues de los tiempos acordados previamente (a menos que se requiera otra cosa, vease mas adelante). Se extraen 200 pl de LS de la mezcla por cada tiempo y se transfieren directamente a un tubo Eppendorf de «baja adsorcion» de 0,5 ml. Los tubos Eppendorf de «baja adsorcion» se usan para minimizar la interaccion de las sustancias con el plastico de los tubos. Se han introducido previamente 200 pl de acetonitrilo en el tubo Eppendorf, de modo que se forma una mezcla 1 + 1 del LS. Esto simplifica el posterior analisis, aunque puede producirse la precipitacion de protelnas inmediatamente despues de la adicion del LS. Esto se debe anotar en el protocolo. La muestra de 0 h se toma inmediatamente despues de la adicion de la sustancia. Esto corresponde al valor de 100 % en el calculo de la estabilidad. Preferiblemente, la concentracion empleada se debe obtener de aqul. Las muestras se pueden congelar a -20 °C.

• 0 h

• 6 h

• 24 h

• 48 h
El control negativo usado es LS sin sustancia. El control positivo usado es LS con 1 pM de sustancia. Esto se corresponde con el valor de 0 h y por tanto una estabilidad del 100 %.
Las muestras se conservan a -20 °C en tubos Eppendorf de «baja adsorcion». Posteriormente, las muestras se miden cuantitativamente.
Procesamiento de los datos:
Las concentraciones medidas (ng/ml) se representan frente al tiempo en una grafica (GraphPad Prism®). El porcentaje de estabilidad de la sustancia se determina aqul. El valor del 100 % utilizado es el valor inicial en el LS en el tiempo 0 h. Los datos se guardan en eLabBio con el correspondiente numero de experimento y se documenta en la base de datos MSR (como el porcentaje de estabilidad despues de los correspondientes tiempos de incubacion).
Resultados:
Todos los compuestos medidos permanecieron estables (veanse las tablas del ejemplo 1). La estabilidad de los compuestos se definio como una recuperacion >80 % del compuesto despues de 48 h.
Ejemplo 40: Viales para inyeccion
Una solucion de 100 g de un compuesto de formula I y 5 g de hidrogenofosfato disodico en 3 l de agua bidestilada se ajusta a pH 6,5 usando acido clorhldrico 2 N, se filtra en condiciones esteriles, se transfiere a viales para inyeccion, se liofiliza en condiciones esteriles y se sella en condiciones esteriles. Cada vial para inyeccion contiene 5 mg del compuesto de formula I.
Ejemplo 41: Solucion
Ejemplo 42: Pomada
Se mezclan 500 mg de un compuesto de formula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asepticas.
Ejemplo 43: Ampollas
Una solucion de 1 kg de un compuesto de formula I en 60 l de agua bidestilada se filtra en condiciones esteriles, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones esteriles y se sella en condiciones esteriles. Cada ampolla contiene 5 10 mg de un compuesto de formula I.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de formula I,
    imagen1
    donde
    X es CHR1 o CR1R2, donde opcionalmente R1 y R2 con el atomo de C al que estan unidos forman
    un cicloalquilo o heterociclilo que contiene de 3 a 7 atomos de C donde opcionalmente de 1 a 3 grupos CH2 estan sustituidos por -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR-, -OCO-, -NRCONR'-, -NRCO-, -NRSO2R'-, -COO-, -CONR- o -CH=cH- y donde opcionalmente de 1 a 11 atomos de H estan sustituidos por F o Cl,
    D -E-G-K o -L,
    E, K son independientemente entre si un ciclo de hidrocarburo saturado, insaturado o aromatico
    que no esta sustituido o esta sustituido de 1 a 4 veces por R1 o R2, o un heterociclo saturado, insaturado o aromatico monoclclico con 1 a 4 heteroatomos seleccionados a partir de N, O y S que no esta sustituido o esta mono-, di- o trisustituido por R1, R2, =S, =NR1 u =O,
    G es un enlace sencillo,
    L es -E-G-K, donde E y K, ademas del enlace sencillo G, estan unidos a traves de un enlazador
    alquilo adicional que contiene de 1 a 3 atomos de C, donde opcionalmente un grupo CH2 esta sustituido por -CR1R2-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR1-, -OCO-, -NR1CONR2-, -NR1CO-, -NR1SO2R2-, -COO-, -CONR1- o -CH=CH-,
    Y es H, R1 o un ciclo de hidrocarburo saturado, insaturado o aromatico que no esta sustituido o
    esta sustituido de 1 a 4 veces por R1 o un heterociclo saturado, insaturado o aromatico monoclclico con 1 a 4 heteroatomos seleccionados a partir de N, O y S que no esta sustituido o esta mono-, di- o trisustituido por R1, =S, =NR1 u =O,
    Q es un enlace sencillo o un enlazador alquilo lineal, ramificado o mono- o biclclico que contiene
    de 1 a 10 atomos de C donde opcionalmente de 1 a 5 grupos CH2 estan sustituidos por -CR3R4-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR3-, -OCO-, -NR3CONR4-, -NR3CO-, -NR3SO2R4-, -COO- o -CONR3- y donde opcionalmente de 1 a 20 atomos de H estan sustituidos por F o Cl, donde R3 y R4 con los atomos a los que estan unidos forman opcionalmente un cicloalquilo o heterociclilo que contiene de 3 a 7 atomos de C donde opcionalmente de 1 a 3 grupos CH2 estan sustituidos por -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR-, -OCO-, -NRCONR'-, -NRCO-, -NRSO2R'-, -CoO- o -CONR- y -CH=CH- y donde opcionalmente de 1 a 11 atomos de H estan sustituidos por F o Cl,
    R1, R2, R3, R4 se seleccionan independientemente entre si a partir del grupo compuesto por Hal, E, OR, NRR', SOR, SO2R, SO2NRR', CN, COOR, CONRR', NRCONR'R'', NRSO2R', NRCOR', un alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 atomos de C que no estan sustituidos o estan mono-, di- o trisustituidos por =S, =NR, =O, E, OR, NRR', SOR, SO2R, SO2NRR', CN, COOR, CONRR', NRCONR'R'', NRSO2R' o NRCOR', donde opcionalmente de 1 a 3 grupos CH2 estan sustituidos por -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR-, -OCO-, -NRCONR'-, -NRCO-, -NRSO2R'-, -COO-, -CONR-, -CeC- o -CH=CH- y donde opcionalmente de 1 a 20 atomos de H estan sustituidos por F o Cl, y un cicloalquilo o heterociclilo que contiene de 3 a 7 atomos
    5
    10
    15
    20
    25
    de C que no esta sustituido o esta mono-, di- o trisustituido por =S, =NR, =O, E, OR, NRR', SOR, SO2R, SO2NRR', CN, COOR, CONRR', NRCONR'R'', NRSO2R' o NRCOR', donde opcionalmente de 1 a 3 grupos CH2 estan sustituidos por -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR-, -OCO-, -NRCONR'-, -NRCO-, - NRSO2R'-, -COO-, -CONR- y -CH=CH- y donde opcionalmente de 1 a 11 atomos de H estan sustituidos por F o Cl,
    R,R' se seleccionan independientemente entre si a partir del grupo compuesto por H, Hal, E, R5,
    OR5, NR5, SO2R5, SO2NR5R6, CN, COOR5, CONR5R6, NR5CONR5R6, NR5SO2R6, NR5COR6, un alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 atomos de C que no esta sustituido o mono-, di- o trisustituido por =S, =NR5, =O, Hal, E, R5, OR5, NR5, SO2R5, SO2NR5R6, CN, COOR5, CONR5R6, NR5CONR5R6, NR5SO2R6 o NR5COR6, donde opcionalmente de 1 a 3 grupos CH2 estan sustituidos por -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR5-, -OCO-, -NR5CONR6-, -NR5CO-, - NR5SO2R6-, -COO-, -CONR5-, -C=C- o -CH=CH- y donde opcionalmente de 1 a 20 atomos de H estan sustituidos por F o Cl, y un cicloalquilo o heterociclilo que contiene de 3 a 7 atomos de C que no esta sustituido o esta mono-, di- o trisustituido por =S, =NR5, =O, Hal, E, R5, OR5, NR5, SO2R5, SO2NR5R6, CN, COOR5, CONR5R6, NR5CONR5R6, NR5SO2R6 o NR5COR6, donde opcionalmente de 1 a 3 grupos CH2 estan sustituidos por -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR5-, -OCO-, -NR5CONR6-, -NR5CO-, -NR5SO2R6-, -COO-, -CONR5- o -CH=CH- y donde opcionalmente de 1 a 11 atomos de H estan sustituidos por F o Cl,
    R5, R6 son independientemente entre si H, alquilo o un heterocilo o ciclo de hidrocarburo saturado,
    insaturado o aromatico mono- o biclclico con de 1 a 4 heteroatomos seleccionados a partir de N, O y S
    R7 es H o alquilo que contiene de 1 a 7 atomos de C, y
    Hal F, CI, Br o I,
    y las sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos fisiologicamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  2. 2. Compuestos segun la reivindicacion 1 en los que E es
    R1
    R2'
    imagen2
    R2
    R2 R1 /
    X>- R2
    'N"\ R2 \ '''v-O IfJ'" R2 Nfy? R2
    RKN=\ '"O'”
    rkN=\ }- N-P Xt R1 'Y\-
    R2
    R2
    R2
    R2
    / N R2
    rk,n=\
    R2
    R1 JN=N
    -V
    R2
    R1
    R2
    />-
    R1
    />-
    R2
    R1. R2
    />-
    R2
    R1
    R2
    R1
    o
    />-
    R1
    —N N
    Y
    R2
    y 7^n
    R2
    >-
    R1
    R2
    /
    N
    >-
    R2
    R1
    M
    R2
    >-
    imagen3
    imagen4
    o-
    R2
    ri r2
    n)>--
    /7n
    R2
    R1 R2
    N
    N
    N
    N
    N
    Q es
    Rk/=
    R2
    R1
    u-
    R2
    R1
    N
    R2
    R1
    N'\
    N
    R2
    RU=N,
    R2
    RUN=\
    Xf}
    R2
    RK/= N
    imagen5
    y//
    R2
    RKN=\
    J
    nP
    R2
    R1 n=
    V
    R2
    R1 ^ N = N R2
    imagen6
    RK/= N
    'Vn
    R2
    r1^N=X
    n
    y//
    R2
    RK ,s
    y//
    R2
    RU—on h-L//
    R2
    R2
    R1
    "n'P
    R2
    RV>-
    N/n
    R2
    R1
    R2
    >-
    R1
    R2 i
    x>-
    RV>.
    N/n
    Yn
    R2
    R2
    R1
    R1 R2
    fv
    Vs.
    R2
    R2
    R3 R4
    V
    R3 R3
    R4
    R4
    R3 o R3 R4^/^R4
    R3
    R4
    R3
    R4
    imagen7
    R3
    R4
    R3
    R4
    R3
    R4
    ,O.
    imagen8
    R3
    R4
    R3
    R4
    R3 R4
    R3 R4 R3R4
    n
    R4 R3 R4 R3
    5 y X, D, G, L, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen independientemente entre si los significados descritos en la
    reivindicacion 1 y las sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente aceptables de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  3. 3. Compuestos segun la reivindicacion 1 en los que
    K es
    R1
    rw=n
    R2
    'N>- » V- u
    R2 R2 n-Z /
    R2
    R1-N=\
    R2
    RKN=\
    “V'
    n/n
    R2
    X>-
    n/nX
    Xa
    R2
    N/l
    R1 JN=
    R1
    >-
    R2
    R1
    —N N
    Y
    R2
    rkn=n
    R2
    —f
    R1
    D>-
    N
    R2
    R1
    R1 R2
    R1
    K-
    ..-yN7
    11/ 'Z xYn ''V1
    R2
    R2
    R2
    imagen9
    R1
    >-
    R2
    R1
    NV\
    R2 R2
    -<
    Of
    R2
    >-
    R2
    R1
    D>-
    N
    R2
    R2
    R2
    R2
    R2
    N
    N
    R2
    R2
    imagen10
    imagen11
    R2 R2
    rkN—
    imagen12
    \
    R2
    R1^N = N
    v
    R2
    imagen13
    R2
    RKN=\
    \I
    R2
    R1
    X,
    R1
    XX
    R2
    R2
    R2
    imagen14
    R2
    R2
    /
    v>- n/n
    R\>- n/n Rvy N/n
    R2
    R2
    R2
    R1
    R1
    R1 R2
    )A
    %7>
    yt yX
    R2
    R2
    R2
    R3 R4
    y
    R3 R3
    imagen15
    R3
    R4
    O
    R3
    R3
    R4
    R4
    R3^
    R4^
    R3
    R4
    R3
    R4
    R3
    O
    R3
    -R4
    -R3
    R4 R4
    R3 R4 R3 R4 R3R4
    R4 R3 R4 R3
    10
    R1, R2 son independientemente entre si un alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 atomos de C que no esta sustituido o esta mono-, di- o trisustituido por E, OR, NRR', COOR, CONRR', NRCOR' o NRCONR'R'', donde opcionalmente de 1 a 3 grupos CH2 estan sustituidos por -O-,-NR-, -OCO-, -NRCONR'-, -NRCO-, -COO- o -CONR- y donde opcionalmente de 1 a 10 atomos de H estan sustituidos por F, o un cicloalquilo que contiene de 3 a 6 atomos de C que no estan sustituidos o estan mono-, di- o trisustituidos por E, OR, NRR', COOR, CONRR', NRcOr' o NRCONR'R'', donde opcionalmente de 1 a 3 grupos CH2 estan sustituidos por -O-,-NR-, -OCO-, -NRCONR'-, -NRCO-, -COO- o -CONR- y donde opcionalmente de 1 a 10 atomos de H estan sustituidos por F,
    y X, D, G, L, Y, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen independientemente entre si los significados descritos en la reivindicacion 1 y las sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente aceptables de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
    15
  4. 4. Compuestos segun la reivindicacion 1 en los que E es
    R1
    -■£>
    R2 '-----'
    R2
    N"
    R2
    2 '• -2 R2
    N
    R2
    R1
    /
    N
    >
    RU=n,
    R2
    v...............V" X" X
    R2 R2 R2
    R1 JN=
    N/n
    R2
    R1
    O-
    m7 7
    n/n
    R2
    R1 JN=\
    Mr
    R2 R2
    R1
    R2
    R1
    />-
    R2
    R1
    R2
    /
    N
    />-
    R2
    R1
    >-
    X /N R2
    R1
    xX
    —N N—
    v
    R2
    R1
    >-
    R2
    —N
    R2
    R1
    R2
    /
    N
    />-
    R2
    imagen16
    R2
    R1
    $
    R2
    >-
    imagen17
    R2
    R1
    />-
    R2
    imagen18
    O
    R2
    R1
    R2
    r'N>
    V"
    R2
    R1
    R2
    5
    S
    N
    N
    N
    N
    N
    N
    O
    O
    5
    R1 ■ R2
    R1
    N^/
    R2
    imagen19
    N^/
    R2
    R1
    "N^
    NtV
    R2
    rV=Nn 1 //
    R2
    RUN=\
    \f}
    R2
    imagen20
    y//
    R2
    R1
    imagen21
    R2
    rk,n=
    W
    R2
    R^^N
    v
    R2
    R1^=\
    imagen22
    R2
    R1X=\
    \)
    R2
    RK ,sx
    Nji//
    R2
    R1
    R2
    R2
    imagen23
    R2
    R2
    XV- nX R2
    R,XV- RVV
    nX R2
    N// R2
    R1
    R1
    R1 R2
    Vs 11/ ^
    X X
    / N
    X" X
    R2
    R2
    R2
    Q es
    R3 R4
    y
    R3 R3
    imagen24
    R3
    R3 O R3 R4^/^R4
    R4
    R3
    R4
    imagen25
    R3
    R4
    R3
    R4
    R3
    R4
    O.
    imagen26
    R3
    -R4
    R3 R4
    R3 R4 R3 R4 R3R4
    R4 R3 R4 R3
    R1, R2 son independientemente entre si metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, isopropilo, butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, ciclobutilo, OH u OR, que no esta sustituido o esta mono-, di- o trisustituido por E u OR y donde opcionalmente de 1 a 3 grupos CH2 estan sustituidos por -O- o -NR- y donde opcionalmente de 1 a 10 atomos de H estan sustituidos por F,
    y X, D, G, L, Y, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen independientemente entre si los significados descritos en la reivindicacion 1 y las sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente aceptables de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
  5. 5.
    Compuestos seleccionados a partir del grupo compuesto por
    a) Acido 4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-2-metil-4-(3,4,5-trimetoxi-bencilcarbamoil)-butlrico
    b) Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-4-{[5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-2-carbonil]-amino}- 2-metil-butlrico
    c) Acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[(S)-2-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-2-metil-butlrico
    d) Acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-(1,1-dimetil-2-piridin-3-il-etilcarbamoil)-2-metil-butlrico
    e) Acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-butlrico
    f) Acido (2S,4S)-2-bencil-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-butlrico
    g) Acido (2S,4S)-2-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-2-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-etil}-pentanoico
    h) Acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metoximetil- butlrico
    i) Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-
    benzoilamino]-butlrico
    j) Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-(4-piridin-2-il-benzoilamino)-butlrico
    k) Acido (2S,4S)-4-[(3-fluoro-bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil- butlrico
    l) Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-4-{[1-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-carbonil]-
    amino}-2-metil-butlrico
    m) Acido 4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[(5-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-butlrico
    n) Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[(6-fenil-piridin-3-carbonil)-amino]- butlrico
    o) Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[(4-fenil-piperazin-1-carbonil)-
    amino]-butlrico
    p) Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-(4-piridin-3-il-benzoilamino)-butlrico
    q) Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[4-(5-metil-tiazol-2-il)-benzoilamino]- butlrico
    r) Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-4-{[2-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5-carbonil]-amino}- 2-metil-butlrico
    s) Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-(4-pirazol-1-il-benzoilamino)-butlrico
    t) Ester metllico del acido (2S,4S)-4-amino-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-butlrico
    u) Ester metllico del acido 2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1, 1 -dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[(6-fenil-piridin-3- carbonil)-amino]-butlrico
    v) Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-(4-piridin-3-il- benzoilamino)-butlrico
    w) Ester metllico del acido 2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-(4-piridin-2-il- benzoilamino)-butlrico
    x) Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[(3-fluoro-bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil- etilcarbamoil]-2-metil-butlrico
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    y) Ester metliico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[4-(1-metil-1H- pirazol-3-il)-benzoilamino]-butlrico
    z) Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fiuoro-fenii)-1,1-dimetii-etiicarbamoii]-4-{[5-(4-fiuoro-fenii)-tiazoi-2- carbonil]-amino}-2-metil-butlrico
    aa) Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-4-{[2-(4-fluoro-fenil)-tiazol-5- carbonil]-amino}-2-metil-butlrico
    bb) Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[4-(5-metil-tiazol-2- il)-benzoilamino]-butlrico
    cc) Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-4-{[1-(4-fluoro-fenil)- piperidin-4-carbonil]-amino}-2-metil-butlrico
    dd) Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-(4-pirazol-1-il- benzoilamino)-butlrico
    ee) Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[(4-fenil-piperidin- 1-carbonil)-amino]-butlrico
    ff) Ester metllico del acido 2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[(4-fenil-piperazin- 1-carbonil)-amino]-butlrico
    gg) Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-2-metil-4-(3,4,5-trimetoxi-bencilcarbamoil)- butlrico
    hh) Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-2- metil-butlrico
    ii) Ester metllico del acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-(1, 1 -dimetil-2-piridi n-3-il-etilcarbamoil)-2- metil-butlrico
    jj) Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-(4-pirazin-2-il- benzoilamino)-butlrico
    kk) Acido ^S^S^-KbifeniM-carboniO-amino^-metiM-OJ^-trimetil-butilcarbamoiO-butlrico
    ll) Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-[(5-fenil-pirazin-2-carbonil)-amino]- butlrico
    mm) Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2-metil-4-(4-pirazol-1-il-benzoilamino)-butmco
    nn) Acido (2S,4S)-4-[4-(1-difiuorometii-1H-pirazoi-4-ii)-benzoiiamino]-4-[2-(4-fiuoro-fenii)-1,1-dimetii-
    etilcarbamoil]-2-metil-butmco
    oo) Acido (2S,4S)-4-[2-(4-fiuoro-fenii)-1,1-dimetii-etiicarbamoii]-2-metii-4-[4-(1-metii-1H-pirazoi-3-ii)-
    benzoilamino]-butlrico
    pp) Acido (S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-2,2-dimetil-butmco
    qq) Acido (2S,4S)-4-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[3-(4-fluoro-bencil)-oxetan-3-ilcarbamoil]-2-metil-butmco
    rr) Acido (2S,4S)-4-[(bifenii-4-carbonii)-amino]-4-(1,1-dimetii-propiicarbamoii)-2-metii-but^rico
    y las sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos fisiologicamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  6. 6. Composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 5 y/o las sales, solvatos y estereoisomeros del mismo, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  7. 7. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 6 que comprende excipientes y/o adyuvantes adicionales.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
  8. 8. Composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 5 y/o las sales, solvatos y estereoisomeros del mismo, incluidas sus mezclas en todas las proporciones y al menos un principio activo adicional de medicamento.
  9. 9. Proceso para la preparacion de una composicion farmaceutica, caracterizado porque un compuesto segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 5 y/o una de sus sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, se transforman en una forma farmaceutica adecuada junto con al menos un excipiente o adyuvante solido, llquido o semillquido.
  10. 10. Medicamento que comprende al menos un compuesto segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 5 y/o una de sus sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de estados fisiologicos y/o fisiopatologicos.
  11. 11. Medicamento que comprende al menos un compuesto segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 5 y/o una de sus sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de estados fisiologicos y/o fisiopatologicos seleccionados a partir del grupo compuesto por artrosis, lesiones traumaticas del cartllago, dolor, alodinia, hiperalgesia, artritis reumatoide, lesion articular, artritis reactiva, cirrosis, enfermedades inflamatorias como enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, gastritis, psoriasis, eccema y dermatitis, asma, reaccion alergica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, fibrosis pulmonar, slndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), infeccion pulmonar, neumonla intersticial, ateroesclerosis, osteoporosis, degeneracion macular asociada a la edad, infarto de miocardio, ulceracion de la cornea, cancer, metastasis e invasion tumoral, degradacion no controlada de la matriz extracelular como en la artrosis, enfermedades del sistema nervioso central, curacion anomala de heridas, esclerosis multiple, angiogenesis y reestenosis.
  12. 12. Medicamento que comprende al menos un compuesto segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 5 y/o una de sus sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de estados fisiologicos y/o fisiopatologicos seleccionados a partir del grupo compuesto por artrosis, lesiones traumaticas del cartllago, dolor, alodinia, hiperplasia, artritis reumatoide, lesion articular, artritis reactiva, enfermedades del sistema nervioso central, esclerosis multiple, angiogenesis, cancer, metastasis e invasion tumoral.
  13. 13. Medicamento que comprende al menos un compuesto segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 5 y/o una de sus sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de estados fisiologicos y/o fisiopatologicos seleccionados a partir del grupo compuesto por artrosis, artritis reumatoide, lesiones traumaticas del cartllago, dolor, alodinia e hiperalgesia.
  14. 14. Composicion farmaceutica segun una o mas de las reivindicaciones 6 a 8 para su uso en la administracion intraarticular en el tratamiento y/o profilaxis de estados fisiologicos y/o fisiopatologicos seleccionados a partir del grupo compuesto por artrosis, artritis reumatoide, lesiones traumaticas del cartllago, dolor, alodinia e hiperalgesia.
  15. 15. Conjunto compuesto por envases independientes de
    a) una cantidad eficaz de un compuesto segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 5 y/o las sales, solvatos y estereoisomeros fisiologicamente aceptables del mismo, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y
    b) una cantidad eficaz de un principio activo adicional de un medicamento.
ES14701909.5T 2013-02-06 2014-01-16 Derivados del ácido carboxílico sustituidos como agregados agrecanasa para el tratamiento de la artrosis Active ES2627281T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13000592 2013-02-06
EP13000592 2013-02-06
PCT/EP2014/000100 WO2014121884A1 (en) 2013-02-06 2014-01-16 Substituted carboxylic acid derivatives as aggrecanase inhibitors for the treatment of osteoarthritis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2627281T3 true ES2627281T3 (es) 2017-07-27

Family

ID=47681613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14701909.5T Active ES2627281T3 (es) 2013-02-06 2014-01-16 Derivados del ácido carboxílico sustituidos como agregados agrecanasa para el tratamiento de la artrosis

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9656949B2 (es)
EP (1) EP2953932B1 (es)
JP (1) JP6360500B2 (es)
CN (1) CN104955806B (es)
AR (1) AR095154A1 (es)
AU (1) AU2014214325B2 (es)
CA (1) CA2900116C (es)
ES (1) ES2627281T3 (es)
IL (1) IL240293B (es)
WO (1) WO2014121884A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3501B1 (ar) 2014-12-22 2020-07-05 Servier Lab مشتقات 5-{(بيبرازين - 1-يل)-3-أوكسو - بروبيل}- إيميدازوليدين-2، 4 - دايون كمثبطات ل adamts لمعالجة هشاشة العظام)
RU2577508C1 (ru) * 2015-02-09 2016-03-20 Зубейда Маратовна Мирхайдарова Способ лечения дорсопатии биоматериалом аллоплант
CN108137549B (zh) 2015-08-05 2021-07-20 百时美施贵宝公司 取代的甘氨酸衍生的fxia抑制剂
PT3630847T (pt) * 2017-06-02 2024-11-21 Merck Patent Gmbh Imunoglobulinas que se ligam a adamts

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4125828A (en) 1972-08-04 1978-11-14 Med-El Inc. Method and apparatus for automated classification and analysis of cells
US4207554A (en) 1972-08-04 1980-06-10 Med-El Inc. Method and apparatus for automated classification and analysis of cells
CA2263154A1 (en) 1996-08-07 1998-02-12 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
US6566384B1 (en) 1996-08-07 2003-05-20 Darwin Discovery Ltd. Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity
JP2000516961A (ja) * 1996-08-30 2000-12-19 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 非古典的ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン抗葉酸物質
GB9919776D0 (en) 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
DE19851184A1 (de) * 1998-11-06 2000-05-11 Aventis Pharma Gmbh N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
EP1081137A1 (en) 1999-08-12 2001-03-07 Pfizer Products Inc. Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment
US20030100548A1 (en) 2000-02-21 2003-05-29 Barlaam Bernard Christophe Arylpiperazines and their use as metallaproteinase inhibiting agents (mmp)
AU5275901A (en) * 2000-04-25 2001-11-12 Samsung Electronics Co., Ltd. Biphenyl butyric acid derivative as a matrix metalloproteinase inhibitor
AU2001264595A1 (en) * 2000-05-19 2001-12-03 Guilford Pharmaceuticals Inc. Sulfonamide and carbamide derivatives of 6(5h)phenanthridinones and their uses
AU2004299455A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Japan Tobacco Inc. Cyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof
DE102004060229A1 (de) 2004-12-15 2006-06-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue zyklische Harnstoffe als Inhibitoren von Metallproteasen
TW200800209A (en) * 2005-07-11 2008-01-01 Wyeth Corp Glutamate aggrecanase inhibitors
BRPI0715872A2 (pt) 2006-08-23 2014-08-26 Wyeth Corp Composto; composição farmacêutica; método de preparação do composto; composto preparado pelo método; e método de tratamento de um transtorno em um mamífero necessitado
WO2008058278A2 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Wyeth POLYMORPHS OF N2-(1, 1' - BIPHENYL - 4 - YLCARBONYL) - N1- [2- (4 - FLUOROPHENYL) -1, 1 - DIMETHYLETHYL]- L - α -GLUTAMINE
US8372866B2 (en) 2008-03-06 2013-02-12 Rottapharm S.P.A. 2-aryl and 2-heteroaryl 4H-1-benzopyran-4-one-6-amidino derivatives, new pharmacological agents for the treatment of arthritis, cancer and related pain
US9340555B2 (en) * 2009-09-03 2016-05-17 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014214325B2 (en) 2018-06-07
IL240293A0 (en) 2015-09-24
EP2953932A1 (en) 2015-12-16
WO2014121884A1 (en) 2014-08-14
CA2900116C (en) 2021-08-10
AU2014214325A1 (en) 2015-09-17
JP2016513092A (ja) 2016-05-12
CN104955806B (zh) 2018-09-14
EP2953932B1 (en) 2017-03-01
CN104955806A (zh) 2015-09-30
JP6360500B2 (ja) 2018-07-18
AR095154A1 (es) 2015-09-30
US9656949B2 (en) 2017-05-23
IL240293B (en) 2019-09-26
US20150368188A1 (en) 2015-12-24
CA2900116A1 (en) 2014-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5921679B2 (ja) 血漿カリクレインの阻害薬としてのベンジルアミン誘導体
ES2325071T3 (es) Derivados del acido indol-oxo-acetilaminoacetico sustituido como inhibidores del inhibidor del activador del plasminogeno-1 (pai-1).
ES2302033T3 (es) Derivados de quinozalina como inhibidores de la elastasa de los neurofilos y su utilizacion.
JP2015530378A (ja) 変形性関節症の処置のためのｄｄｒ２インヒビター
CA2576971A1 (en) Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
ES2627281T3 (es) Derivados del ácido carboxílico sustituidos como agregados agrecanasa para el tratamiento de la artrosis
BRPI0720799A2 (pt) Compostos e composições como inibidores de protease de ativação de canal.
KR20110014161A (ko) 아미노피리딘 유도체
ES2785313T3 (es) Acilguanidinas para el tratamiento de la artrosis
ES2703598T3 (es) Derivados de hidroxietileno para el tratamiento de la artrosis
CA2826622C (en) Aminostatin derivatives for the treatment of arthrosis
IL259286A (en) Glutinase inhibitors and their uses
US20230064249A1 (en) Sirtuin 6 protein deacylase (sirt6) activators
JP6430936B2 (ja) 関節症の処置のためのヒドロキシスタチン誘導体