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ES2302033T3 - Derivados de quinozalina como inhibidores de la elastasa de los neurofilos y su utilizacion. - Google Patents

Derivados de quinozalina como inhibidores de la elastasa de los neurofilos y su utilizacion. Download PDF

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ES2302033T3
ES2302033T3 ES04775331T ES04775331T ES2302033T3 ES 2302033 T3 ES2302033 T3 ES 2302033T3 ES 04775331 T ES04775331 T ES 04775331T ES 04775331 T ES04775331 T ES 04775331T ES 2302033 T3 ES2302033 T3 ES 2302033T3
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ES
Spain
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alkyl
formula
phenyl
compound
optionally
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ES04775331T
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Hakan Bladh
Joakim Larsson
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Original Assignee
AstraZeneca AB
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) en donde R1 representa H, halógeno, CN, alquilo C1 a 6, alcoxi C1 a 6, CO2R7 o CONR8R9; G1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; R5 representa H, halógeno, alquilo C1 a 6, CN, alcoxi C1 a 6, NO2, NR14R15, alquilo C1 a 3 sustituido con uno o más átomos F o alcoxi C1 a 3 sustituido con uno o más átomos F; R14 y R15 representan independientemente H o alquilo C1 a 3; estando dicho alquilo sustituido además opcionalmente con uno o más átomos F; n representa un número entero 1, 2 ó 3 y cuando n representa 2 ó 3, cada grupo R5 se selecciona independientemente; R4 representa H o alquilo C1 a 6; estando dicho alquilo sustituido además opcionalmente con OH o alcoxi C1 a 6; o R4 y L están unidos uno a otro de tal modo que el grupo -NR4L representa un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR16; L representa un enlace, O, NR29 o alquilo C1 a 6; incorporando opcionalmente dicho alquilo un heteroátomo seleccionado de O, S y NR16; y estando además dicho alquilo sustituido opcionalmente con OH o OMe; G2 representa un sistema de anillos monocíclico seleccionado de: i) fenilo o fenoxi, ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, iii) un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o iv) un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S(O)p y NR17 y que incorpora opcionalmente además un grupo carbonilo; o G2 representa un sistema de anillos bicíclico en el cual cada uno de los dos anillos se selecciona independientemente de: i) fenilo, ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, iii) un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o iv) un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S(O)p y NR17 y que incorpora opcionalmente además un grupo carbonilo; o y los dos anillos están o bien condensados, o están unidos directamente uno a otro o separados por un grupo enlazador seleccionado de O, S(O)q o CH2, estando dicho sistema de anillos monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente además con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, OH, alquilo C1 a 6, alcoxi C1 a 6, halógeno, NR18R19, NO2, OSO2R38, CO2R20, C(=NH)NH2, C(O)NR21R22, C(S)NR23R24, SC(=NH)NH2, NR31C(=NH)NH2, S(O)sR25, SO2NR26R27, alcoxi C1 a 3 sustituido con uno o más átomos F y alquilo C1 a 3 sustituido con SO2R39 o con uno o más átomos F; o cuando L no representa un enlace, G2 puede representar también H; p, q, s y t representan independientemente un número entero 0, 1 ó 2; R8 y R9 representan independientemente H o alquilo C1 a 6; o el grupo NR8R9 representa en su conjunto un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR28; R18 y R19 representan independientemente H, alquilo C1 a 6, formilo, alcanoílo C2 a 6, S(O)tR32 o SO2NR33R34, estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente además con halógeno, CN, alcoxi C1 a 4 o CONR41R42; R25 representa H, alquilo C1 a 6 o cicloalquilo C3 a 6; estando dicho grupo alquilo sustituido además opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, CONR35R36, CO2R37, OCOR40, cicloalquilo C3 a 6, un anillo heterocíclico saturado C4 a 7 que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S(O)p y NR43 y fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho anillo aromático sustituido además opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, OH, CONR44R45, CO2R46, S(O)sR25 o NHCOCH3; R32 representa H, alquilo C1 a 6 o cicloalquilo C3 a 6; R7, R16, R17, R20, R21, R22, R23, R24, R26, R27, R28, R29, R31, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45 y R46 representan independientemente H o alquilo C1 a 6; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de quinoxalina como inhibidores de la elastasa de los neutrófilos y su utilización.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a nuevos derivados de quinoxalina, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen, y su uso en terapia.
Antecedentes de la invención
Las elastasas son posiblemente las enzimas más destructivas existentes en el cuerpo, teniendo capacidad para degradar virtualmente todos los componentes del tejido conectivo. La degradación proteolítica incontrolada por las elastasas ha sido implicada en varias condiciones patológicas. La elastasa de los neutrófilos humanos (hNE), un miembro de la superfamilia de serina-proteasas de la quimotripsina, es una enzima de 33 KDa almacenada en los gránulos azurófilos de los neutrófilos. En los neutrófilos, la concentración de NE excede de 5 mM y su cantidad celular total ha sido estimada en hasta 3 pg. Después de su activación, la NE se libera rápidamente de los gránulos al espacio extracelular, quedando cierta proporción unida a la membrana plasmática de los neutrófilos (véase Kawabat et al. 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10). La función fisiológica intracelular principal de NE es la degradación de moléculas orgánicas extrañas fagocitadas por los neutrófilos, en tanto que la diana principal para la elastasa extracelular es la elastina (Janoff y Scherer, 1968, J. Exp. Med. 128, 1137-1155). La NE es exclusiva, en comparación con otras proteasas (por ejemplo, la proteinasa 3) en el sentido de que tiene capacidad para degradar prácticamente la totalidad de la matriz extracelular y las proteínas plasmáticas principales (véase Kawabat et al. 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10). La misma degrada una extensa gama de proteínas de la matriz extracelular tales como elastina, los colágenos tipo 3 y tipo 4, laminina, fibronectina, citoquinas, etc. (Ohbayashi, H. 2002, Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 965-980). NE es un mediador común importante de muchos cambios patológicos observados en la enfermedad pulmonar crónica, con inclusión de deterioro epitelial (Stockley, R.A. 1994, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 150, 109-113).
El papel destructivo de NE se confirmó hace aproximadamente 40 años cuando Laurell y Eriksson comunicaron una asociación de obstrucción crónica de las vías aéreas y enfisema con deficiencia de \alpha_{1}-antitripsina sérica (Laurell y Eriksson, 1963, Scand. J. Clin. Invest. 15, 132-140). Subsiguientemente, se determinó que la \alpha_{1}-antitripsina es el inhibidor endógeno más importante de la NE humana. Se cree que el desequilibrio entre NE humana y antiproteasa endógena causa el exceso de NE humana en los tejidos pulmonares que se considera como un factor patógeno principal en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). La NE humana excesiva exhibe un perfil destructivo prominente y toma parte activamente en la destrucción de las estructuras pulmonares normales, seguida por la dilatación irreversible de los espacios de aire respiratorios, como se observan principalmente en el enfisema. Existe un aumento en el reclutamiento de neutrófilos en los pulmones que está asociado con una carga de elastasa incrementada en el pulmón y enfisema en los ratones deficientes en el inhibidor de \alpha_{1}-proteinasa (Cavarra et al., 1996, Lab. Invest. 75, 273-280). Los individuos con niveles mayores más altos del complejo NE-inhibidor de \alpha_{1}-proteasa en el fluido de lavado broncoalveolar exhiben un deterioro significativamente acelerado de las funciones pulmonares comparados con aquéllos que presentan niveles más bajos (Betsuyaku et al. 2000, Respiration, 67, 261-267). La instilación de NE humana a través de la tráquea en las ratas causa hemorragia pulmonar, acumulación de neutrófilos durante la fase aguda y cambios enfisematosos durante la fase crónica (Karaki et al., 2002, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 166, 496-500). Estudios realizados han demostrado que la fase aguda del enfisema pulmonar y la hemorragia pulmonar causada por NE en los háms-
ters pueden ser inhibidos por pretratamiento con inhibidores de NE (Fujie et al., 1999, Inflamm. Res. 48, 160-167).
La inflamación de las vías aéreas con predominio de neutrófilos y la obstrucción por moco de las vías aéreas son características patológicas principales de la COPD, con inclusión de fibrosis quística y bronquitis crónica. La NE reduce la producción de mucina, conduciendo a la obstrucción de las vías aéreas por moco. Se ha informado que NE aumenta la expresión del gen principal de mucina respiratoria, MUC5AC (Fischer, B.M. & Voynow, 2002, Am. J. Respir. Cell Biol., 26, 447-452). La administración de aerosol de NE a los cobayos produce un deterioro epitelial extenso dentro de 20 minutos de contacto (Suzuki et al., 1996, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 153, 1405-1411). Adicionalmente, NE reduce la frecuencia de latido ciliar del epitelio respiratorio humano in vitro (Smallman et al., 1984, Thorax, 39, 663-667) que es consistente con el aclaramiento mucociliar reducido que se observa en los pacientes de COPD (Currie et al., 1984, Thorax, 42, 126-130). La instilación de NE en las vías aéreas conduce a hiperplasia de la glándula de moco en los hámsters (Lucey et al., 1985, Am. Resp. Crit. Care Med., 132, 362-366). Un papel para NE ha sido implicado también en la hipersecreción de moco en el asma. En un modelo de asma aguda de cobayos sensibilizados con alérgeno, un inhibidor de NE evitaba la desgranulación de las células caliciformes y la hipersecreción de moco (Nadel et al., 1999, Eur. Resp. J., 13, 190-196).
Se ha demostrado también que NE juega un papel en la patogénesis de la fibrosis pulmonar. NE: \alpha_{1}-proteinase inhibitor complex is increased in serum of patients with pulmonary fibrosis, which correlates with the clinical parameters in these patients (Yamanouchi et al., 1998, Eur. Resp. J. 11, 120-125). En un modelo murino de fibrosis pulmonar humana, un inhibidor de NE reducía la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (Taooka et al., 1997, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 156, 260-265). Adicionalmente, otros investigadores han demostrado que los ratones deficientes en NE son resistentes a la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (Dunsmore et al., 2001, Chest, 120, 35S-36S). Se encontró que el nivel de NE en plasma estaba elevado en los pacientes que progresaban a ARDS, lo que implicaba la importancia de NE en la patogénesis precoz de la enfermedad ARDS. (Donnelly et al., 1995, Am. J. Res. Crit. Care Med., 151, 428-1433). Las antiproteasas y NE complejada con antiproteasa están incrementadas en el área del cáncer de pulmón (Marchandise et al., 1989, Eur. Resp. J., 2, 623-629). Estudios recientes han demostrado que el polimorfismo en la región promotora del gen NE está asociado con el desarrollo del cáncer de pulmón (Taniguchi et al., 2002, Clin. Cancer Res., 8, 1115-1120).
La lesión pulmonar aguda causada por endotoxina en animales experimentales está asociada con niveles elevados de NE (Kawabata, et al., 1999, Am. J. Resp. Crit. Care, 161, 2013-2018). Se ha demostrado que la inflamación pulmonar aguda causada por inyección intratraqueal de lipopolisacárido en los ratones eleva la actividad de NE en el fluido de lavado broncoalveolar que es inhibida significativamente por un inhibidor de NE (Fujie et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 374, 117-125; Yasui, et al., 1995, Eur. Resp. J., 8, 1293-1299). NE juega también un papel importante en el aumento de la permeabilidad microvascular pulmonar inducido por los neutrófilos, observado en un modelo de lesión pulmonar aguda causada por el factor \alpha de necrosis tumoral (TNF\alpha) y miristato-acetato de forbol (PMA) en pul-
mones de conejo aislados sometidos a perfusión (Miyazaki et al., 1998, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, 89-94).
Se ha sugerido también un papel para NE en el engrosamiento de la pared vascular pulmonar inducido por monocrotolina y la hipertrofia cardiaca (Molteni et al., 1989, Biochemical Pharmacol. 38, 2411-2419). El inhibidor de serina-elastasa invierte la hipertensión pulmonar inducida por monocrotalina y la remodelación en las arterias pulmonares de la rata (Cowan et al., 2000, Nature Medicine, 6, 698-702). Estudios recientes han demostrado que la serina-elastasa, es decir NE o elastasa vascular son importantes en la muscularización inducida por el humo de los cigarrillos de las
arterias pulmonares pequeñas en los cobayos (Wright et al., 2002, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 166, 954-960).
NE juega un papel importante en el deterioro isquémico cerebral experimental (Shimakura et al., 2000, Brain Research, 858, 55-60), la lesión pulmonar de isquemia-reperfusión (Kishima et al., 1998, Ann. Thorac. Surg. 65, 913-918) y la isquemia de miocardio en el corazón de la rata (Tiefenbacher et al., 1997, Eur. J. Physiol., 433, 563-570). Los niveles de NE humana en plasma están incrementados significativamente por encima de los valores normales en las enfermedades inflamatorias intestinales, por ejemplo, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa (Adeyemi et al., 1985, Gut, 26, 1306-1311). Adicionalmente, se ha supuesto también que NE está involucrada en la patogénesis de la artritis reumatoide (Adeyemi et al., 1986, Rheumatol. Int. 6, 57). El desarrollo de la artritis inducida por colágeno en los ratones es suprimido por un inhibidor de NE (Kakimoto et al., 1995, Cellular Immunol. 165, 26-32).
Así pues, la NE humana es conocida como una de las serina-proteasas más destructivas y ha sido implicada en una diversidad de enfermedades inflamatorias. El inhibidor endógeno importante de NE humana es la \alpha_{1}-antitripsina. Se cree que el desequilibrio entre NE humana y antiproteasa da lugar a un exceso de NE humana que da a su vez como resultado una destrucción tisular incontrolada. El equilibrio proteasa/antiproteasa puede desajustarse por una disponibilidad reducida de \alpha_{1}-antitripsina sea debido a la desactivación por oxidantes tales como el humo de los cigarrillos, o como resultado de la incapacidad genética para producir niveles suficientes en suero. La NE humana ha sido implicada en la promoción o exacerbación de cierto número de enfermedades tales como el enfisema pulmonar, la fibrosis pulmonar, el síndrome de dificultad respiratoria de los adultos (ARDS), la lesión de isquemia-reperfusión, la artritis reumatoide y la hipertensión pulmonar.
El documento EP 0 008 864 describe ciertos derivados de piridopirazina y quinoxalina útiles como agentes antiinflamatorios.
La presente invención describe nuevos derivados de quinoxalina que son inhibidores de la elastasa de los neutrófilos humanos y serina-proteasas homólogas tales como la proteinasa 3 y la elastasa pancreática, y son útiles por tanto en terapia.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
1
en donde
\quad
R^{1} representa H, halógeno, CN, alquilo C1 a 6, alcoxi C1 a 6, CO_{2}R^{7} o CONR^{8}R^{9};
\quad
G^{1} representa fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N;
\quad
R^{5} representa H, halógeno, alquilo C1 a 6, CN, alcoxi C1 a 6, NO_{2}, NR^{14}R^{15}, alquilo C1 a 3 sustituido con uno o más átomos F o alcoxi C1 a 3 sustituido con uno o más átomos F;
\quad
R^{14} y R^{15} representan independientemente H o alquilo C1 a 3; estando dicho alquilo sustituido además opcionalmente con uno o más átomos F;
\quad
n representa un número entero 1, 2 ó 3 y cuando n representa 2 ó 3, cada grupo R^{5} se selecciona independientemente;
\quad
R^{4} representa H o alquilo C1 a 6; estando dicho alquilo sustituido además opcionalmente con OH o alcoxi C1 a 6;
\quad
o R^{4} y L están unidos uno a otro de tal modo que el grupo -NR^{4}L representa un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR^{16};
\quad
L representa un enlace, O, NR^{29} o alquilo C1 a 6; incorporando opcionalmente dicho alquilo un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{16}; y estando además dicho alquilo sustituido opcionalmente con OH o OMe;
\quad
G^{2} representa un sistema de anillos monocíclico seleccionado de:
i)
fenilo o fenoxi,
ii)
un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N,
iii)
un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
iv)
un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S(O)_{p} y NR^{17} y que incorpora opcionalmente además un grupo carbonilo; o
\quad
G^{2} representa un sistema de anillos bicíclico en el cual cada uno de los dos anillos se selecciona independientemente de:
i)
fenilo,
ii)
un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N,
iii)
un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
iv)
un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S(O)_{p} y NR^{17} y que incorpora opcionalmente además un grupo carbonilo; o
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y los dos anillos están o bien condensados, o están unidos directamente uno a otro o separados por un grupo enlazador seleccionado de O, S(O)_{q} o CH_{2},
estando dicho sistema de anillos monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente además con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, OH, alquilo C1 a 6, alcoxi C1 a 6, halógeno, NR^{18}R^{19}, NO_{2}, OSO_{2}R^{38}, CO_{2}R^{20}, C(=NH)NH_{2}, C(O)NR^{21}R^{22}, C(S)NR^{23}R^{24}, SC(=NH)NH_{2}, NR^{31}C(=NH)NH_{2}, S(O)_{s}R^{25}, SO_{2}NR^{26}R^{27}, alcoxi C1 a 3 sustituido con uno o más átomos F y alquilo C1 a 3 sustituido con SO_{2}R^{39} o con uno o más átomos F; o
cuando L no representa un enlace, G^{2} puede representar también H;
p, q, s y t representan independientemente un número entero 0, 1 ó 2;
R^{8} y R^{9} representan independientemente H o alquilo C1 a 6; o el grupo NR^{8}R^{9} representa en su conjunto un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR^{28};
R^{18} y R^{19} representan independientemente H, alquilo C1 a 6, formilo, alcanoílo C2 a 6, S(O)_{t}R^{32} o SO_{2}NR^{33}R^{34}, estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente además con halógeno, CN, alcoxi C1 a 4 o CONR^{41}R^{42};
R^{25} representa H, alquilo C1 a 6 o cicloalquilo C3 a 6; estando dicho grupo alquilo sustituido además opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, CONR^{35}R^{36}, CO_{2}R^{37}, OCOR^{40}, cicloalquilo C3 a 6, un anillo heterocíclico saturado C4 a 7 que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S(O)_{p} y NR^{43} y fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho anillo aromático sustituido además opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, OH, CONR^{44}R^{45}, CO_{2}R^{46}, S(O)_{s}R^{25} o NHCOCH_{3};
R^{32} representa H, alquilo C1 a 6 o cicloalquilo C3 a 6;
R^{7}, R^{16}, R^{17}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{31}, R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{37}, R^{38}, R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{45} y R^{46} representan independientemente H o alquilo C1 a 6;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Los compuestos de fórmula (I) puede existir en formas enantiómeras y/o tautómeras. Debe entenderse que todos los enantiómeros, diastereoisómeros, racematos, tautómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la invención.
A no ser que se indique otra cosa, el término "alquilo C1 a 6" a que se hace referencia en esta memoria denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo. Los términos "alquilo C1 a 3" y "alquilo C1 a 4" deben interpretarse análogamente.
Ejemplos de "alquilo C1 a 3 sustituido con uno o más átomos F" incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, pentafluoroetilo y 3,3,3-trifluoropropilo.
A no ser que se indique otra cosa, el término "alcoxi C1 a 6" a que se hace referencia en esta memoria denota un sustituyente oxígeno unido a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y s-butoxi. Los términos "alcoxi C1 a 3" y "alcoxi C1 a 4" deben interpretarse análogamente.
Ejemplos de "alcoxi C1 a 3 sustituido con uno o más átomos F" incluyen fluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y 3,3,3-trifluoropropoxi.
A no ser que se indique otra cosa, el término "alcanoílo C2 a 6" a que se hace referencia en esta memoria denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono unido a la molécula por un grupo carbonilo. Ejemplos de tales grupos incluyen acetilo, propionilo y pivaloílo.
A no ser que se indique otra cosa, el término "halógeno" a que se hace referencia en esta memoria denota flúor, cloro, bromo y yodo.
Ejemplos de un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N incluyen furano, tiofeno, pirrol, oxazol, oxadiazol, isoxazol, imidazol, tiazol, triazol, tiadiazol, piridina, pirimidina y pirazina.
A no ser que se indique otra cosa, el término "cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado" a que se hace referencia en esta memoria denota un anillo carbocíclico no aromático de 3 a 6 miembros que incorpora opcionalmente uno o más enlaces dobles. Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo. El término "anillo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros saturado o parcialmente insaturado" debe interpretarse análogamente.
A no ser que se indique otra cosa, el término "anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S(O)_{p} y NR^{17} y que incorpora opcionalmente además un grupo carbonilo" a que se hace referencia en esta memoria denota un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros no aromático que incorpora opcionalmente uno o más enlaces dobles y que incorpora opcionalmente un grupo carbonilo. Ejemplos incluyen tetrahidrofurano, tiolano-1,1-dióxido, tetrahidropirano, 4-oxo-4H-pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, 1,3-dioxolano, piperidina, piperazina, morfolina, perhidroazepina, pirrolidona y piperidona. El término "anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{13}" debe interpretarse análogamente.
Ejemplos de un "anillo azacíclico de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR^{16}" incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina y piperazina.
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En la definición de L, "alquilo C1 a 6; incorporando dicho alquilo opcionalmente heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{16}" abarca una configuración de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono en la cual dos átomos de carbono cualesquiera están separados opcionalmente con O, S o NR^{16}. La definición incluye por tanto, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, hexametileno, etiletileno, -CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}S- y -CH_{2}CH_{2}NR^{16}-.
Ejemplos de sistemas bicíclicos de anillos en los cuales los dos anillos están o bien condensados uno a otro, están unidos directamente uno a otro o están separados por un grupo enlazador seleccionado de O, S(O)_{q} o CH_{2} incluyen bifenilo, tienilfenilo, pirazolilfenilo, fenoxifenilo, naftilo, indanilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, benzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, isoquinolilo, cromanilo, indenilo, quinazolilo, quinoxalilo, cromanilo, isocromanilo, 3H-indolilo, 1H-indazolilo, quinuclidilo, tetrahidronaftilo, dihidrobenzofuranilo, morfolina-4-ilfenilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,1-dióxido-2,3-dihidro-1-benzotienilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo y 3,4-dihidro-isocromenilo.
En una realización, R^{1} en la fórmula (I) representa H.
En una realización, G^{1} en la fórmula (I) representa fenilo o piridilo. En otra realización, G^{1} en la fórmula (I) representa fenilo.
En una realización, R^{5} en la fórmula (I) representa halógeno, alquilo C1 a 6, CN o alquilo C1 a 3 sustituido con uno o más átomos F. En otra realización, R^{5} en la fórmula (I) representa Cl, CH_{3}, CN o CF_{3}.
En una realización, n representa el número entero 1.
En otra realización, G^{1} en la fórmula (I) representa fenilo, R^{5} representa CF_{3} y n representa el número entero 1.
En una realización, R^{4} representa H.
En una realización, L representa alquilo C1 a 6. En otra realización, L representa -CH_{2}-. En otra realización, L representa NR^{29} y R^{29} representa H.
En una realización, G^{2} representa un sistema de anillos monocíclico opcionalmente sustituido seleccionado de:
i)
fenilo;
ii)
un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N,
iii)
un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
iv)
un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos hetero-átomos seleccionados independientemente de O, S(O)_{p} y NR^{17} y que incorpora opcionalmente además un grupo carbonilo.
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En otra realización, G^{2} representa fenilo opcionalmente sustituido. En otra realización, G^{2} representa fenilo sustituido con OSO_{2}R^{38}, S(O)_{s}R^{25}, SO_{2}NR^{26}R^{27}, NR^{18}R^{19} (en donde al menos uno de R^{18} y R^{19} representa S(O)_{t}R^{32} o SO_{2}NR^{33}R^{34}) o alquilo C1 a 3 sustituido con SO_{2}R^{39}.
En otra realización, G^{2} representa un sistema de anillos bicíclico opcionalmente sustituido en el cual cada uno de los dos anillos se selecciona independientemente de:
i)
fenilo
ii)
un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N,
iii)
un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
iv)
un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos hetero-átomos seleccionados independientemente de O, S(O)_{p} y NR^{17} y que incorpora opcionalmente además un grupo carbonilo;
y los dos anillos están o bien condensados, o están unidos directamente uno a otro o separados por un grupo enlazador seleccionado de O, S(O)_{q} o CH_{2}.
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En una realización, R^{1} en la fórmula (I) representa H; G^{1} representa fenilo; R^{5} representa halógeno, alquilo C1 a 6, CN o alquilo C1 a 3 sustituido con uno o más átomos F; R^{4} representa H; L representa alquilo C1 a 6; y G^{2} representa un sistema de anillos monocíclico opcionalmente sustituido seleccionado de:
i)
fenilo
ii)
un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N,
iii)
un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
iv)
un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos hetero-átomos seleccionados independientemente de O, S(O)_{p} y NR^{17} y que incorpora opcionalmente además un grupo carbonilo.
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En otro aspecto, la invención proporciona específicamente cualquier compuesto como se describe en los ejemplos de esta memoria, o la forma de base libre del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Compuestos particulares incluyen:
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N-(4-clorobencil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
4-(3-cianofenil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
4-(3-clorofenil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
4-(3-metilfenil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
N-[4-(metilsulfonil)bencil]-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
N-(ciclohexilmetil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
3-oxo-N-(piridin-3-ilmetil)-4-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
3-oxo-N'-fenil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carbohidrazida;
N-(3-bromobencil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
N-(4-bromobencil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
3-oxo-N-[(2R)-2-fenilciclopropil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenil)etil]-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
N-[(4-cianociclohexil)metil]-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
N-(1-naftilmetil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
N-(4-metilbencil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
N-(2,4-diclorobencil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
N-(4-metoxibencil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
N-(3,4-difluorobencil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
N-(2-cloro-4-fluorobencil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
N-(3,4-diclorobencil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
N-[2-(3-metoxifenil)etil]-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
N-[2-(4-fluorofenil)etil]-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
N-[1-(4-clorofenil)etil]-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
3-oxo-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
3-oxo-N-(piridin-4-ilmetil)-4-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
N-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
4-{[({3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-quinoxalin-2-il}carbonil)amino]metil}benzoato de metilo;
3-oxo-N-(4-fenoxibencil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
N-{2-[4-(aminosulfonil)fenil]etil}-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
3-oxo-N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
3-oxo-N-fenoxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
N-{[3-(4-metoxifenil)isoxazol-5-il]metil}-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxami-
{}\hskip0,4cm da;
N-(3-azepan-1-ilpropil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
N-[4-(acetilamino)bencil]-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
N-(4-cianobencil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
N'-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carbohidrazida;
N-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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La presente invención incluye compuestos de fórmula (I) en la forma de sales, en particular sales de adición de ácido. Sales adecuadas incluyen las formadas con ácidos tanto orgánicos como inorgánicos. Dichas sales de adición de ácido serán normalmente farmacéuticamente aceptables, aunque sales de ácidos no aceptables farmacéuticamente pueden ser útiles en la preparación y purificación del compuesto en cuestión. Así, sales preferidas incluyen las formadas a partir de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, tartárico, láctico, pirúvico, acético, succínico, fumárico, maleico, metanosulfónico y bencenosulfónico.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
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2 
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en donde R^{1}, R^{5}, G^{1} y n son como se define en la fórmula (I) y L^{1} representa un grupo lábil, con una amina de fórmula (III) o una sal de la misma
3
en donde R^{4}, G^{2} y L son como se define en la fórmula (I),
y, en caso deseado o necesario, convertir el compuesto resultante de fórmula (I) u otra sal del mismo, en una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; o convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y en caso deseado, convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en un isómero óptico del mismo.
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El proceso se lleva a cabo a una temperatura adecuada, generalmente entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente, en un disolvente adecuado tal como diclorometano o NMP (N-metilpirrolidinona). El proceso se lleva a cabo opcionalmente en presencia de una base y/o un reactivo de acoplamiento tal como HATU, HOAT, HOBT o DIEA. Grupos lábiles L^{1} adecuados incluyen OH y halógeno, particularmente OH.
Los compuestos de fórmula (II) en la que L^{1} representa OH se pueden preparar utilizando métodos que serán inmediatamente evidentes para los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Hyrayama Takashi et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1987, 75-84.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) se pueden formar por reacción de la base libre o una sal, enantiómero, tautómero o derivado protegido de la misma, con uno o más equivalentes del ácido apropiado. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente o medio en el cual la sal es insoluble, o en un disolvente en el cual la sal es soluble seguido por eliminación subsiguiente del disolvente a vacío o por liofilización. Disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, agua, dioxano, etanol, 2-propanol, tetrahidrofurano o dietil-éter, o mezclas de los mismos. La reacción puede ser un proceso de metátesis o puede llevarse a cabo en una resina cambiadora de iones.
Los compuestos de fórmula (I) y compuestos intermedios para los mismos se pueden preparar como tales o en forma protegida. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe, por ejemplo en "Protective Groups in Organic Chemistry", recopilado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Los compuestos de la invención y sus compuestos intermedios se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción, y en caso necesario purificarse adicionalmente, utilizando técnicas estándar.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas enantiómeras o diasteroisómeras o mezclas de las mismas, todas las cuales están incluidas dentro del alcance de la invención. Los diversos isómeros ópticos pueden aislarse por separación de una mezcla racémica de los compuestos utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización fraccionada o HPLC. Alternativamente, los enantiómeros individuales pueden producirse por reacción de los materiales de partida ópticamente activos apropiados en condiciones de reacción que no causen racemización.
Los compuestos intermedios pueden existir también en formas enantiómeras y pueden utilizarse como enantiómeros, diastereoisómeros, racematos o mezclas de los mismos purificados(as).
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso como medicamento.
Los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles debido a que poseen actividad farmacológica en animales. Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como moduladores de la elastasa de los neutrófilos humanos y serina-proteasas homólogas tales como la proteinasa 3 y la elastasa pancreática, y como tales se predice que serán útiles en terapia. Los compuestos de fórmula (I) son particularmente útiles como inhibidores de la elastasa de los neutrófilos humanos. Los mismos pueden utilizarse por tanto en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades y afecciones inflamatorias.
Ejemplos de estas afecciones son: síndrome de dificultad respiratoria de los adultos (ARDS), fibrosis quística, enfisema pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y lesión isquemia-reperfusión. Los compuestos de esta invención pueden ser útiles también en la modulación de irritantes biológicos endógenos y/o exógenos que causan y/o propagan ateroesclerosis, diabetes, infarto de miocardio; trastornos hepáticos con inclusión, pero sin carácter limitante, de cirrosis, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria de origen linfoide, con inclusión pero sin carácter limitante de linfocitos T, linfocitos B y timocitos; enfermedades autoinmunes, médula ósea; inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota), inflamación del tracto gastro-intestinal (especialmente enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, pancreatitis y gastritis); inflamación de la piel (especialmente psoriasis, eccema, dermatitis); en metástasis o invasión de tumores; en enfermedades asociadas con degradación incontrolada de la matriz extracelular, tales como osteoartritis; en enfermedades de resorción ósea (tales como osteoporosis y enfermedad de Paget); enfermedades asociadas con angiogénesis aberrante; la remodelación mejorada del colágeno asociada con diabetes, enfermedad periodontal (tal como gingivitis), ulceración corneal, ulceración de la piel, condiciones post-operatorias (tales como anastomosis de colon) y curación de heridas en la piel; enfermedades desmielinantes de los sistemas nerviosos central y periférico (tales como esclerosis múltiple); enfermedades relacionadas con la edad, tales como demencia, enfermedades inflamatorias de orígenes cardiovasculares; enfermedades granulomatosas; enfermedades renales con inclusión pero sin carácter limitante de nefritis y poliarteritis; cáncer; hipertensión pulmonar; ingestión de venenos; contactos de la piel, picaduras, mordeduras; asma; rinitis; progresión de la enfermedad por HIV; para minimización de los efectos de rechazo de órganos en trasplante de órganos con inclusión, pero sin carácter limitante, de órganos humanos; y terapia de reemplazamiento de inhibidores de proteinasas.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones inflamatorias.
En particular, los compuestos de esta invención pueden utilizarse en el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria de los adultos (ARDS), fibrosis quística, enfisema pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), hipertensión pulmonar, asma, rinitis, lesión isquemia-reperfusión, artritis reumatoide, osteoartritis, cáncer, ateroesclerosis y lesión de la mucosa gástrica.
Se espera que la profilaxis sea particularmente importante para el tratamiento de personas que han sufrido un episodio previo de, o se considera por cualquier otra razón que se hallan en un riesgo incrementado de padecer la enfermedad o afección en cuestión. Las personas en riesgo de desarrollar una enfermedad o afección particular incluyen generalmente aquéllas que tienen una historia familiar de la enfermedad o afección, o aquéllas que han sido identificadas por ensayos o selección genética como particularmente propensas a desarrollar la enfermedad o afección.
Para las indicaciones terapéuticas arriba mencionadas, la dosis del compuesto a administrar dependerá del compuesto empleado, la enfermedad de que se trate, el modo de administración, la edad, el peso y el sexo del paciente. Dichos factores pueden ser determinados por el médico que tiene a su cargo el tratamiento. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos se administran a un humano a una dosis diaria comprendida entre 0,1 mg/kg y 100 mg/kg (determinada como el ingrediente activo).
Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse solos, o en la forma de formulaciones farmacéuticas apropiadas que comprenden el compuesto de la invención en combinación con un diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Son particularmente preferidas composiciones que no contienen material capaz de causar una reacción adversa, por ejemplo, una reacción alérgica. Procedimientos convencionales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen, por ejemplo, en "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
De acuerdo con la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende preferiblemente menos de 95% en peso y más preferiblemente menos de 50% en peso de un compuesto de fórmula (I) en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se proporciona también un método de preparación de tales formulaciones farmacéuticas que comprende mezclar los ingredientes.
Los compuestos se pueden administrar tópicamente, por ejemplo a los pulmones y/o las vías aéreas, en la forma de soluciones, suspensiones, aerosoles HFA o formulaciones de polvo seco, por ejemplo, formulaciones en el dispositivo inhalador conocido como el Turbuhaler®; o sistémicamente, por ejemplo, por administración oral en la forma de tabletas, píldoras, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos; o por administración parenteral, por ejemplo, en la forma de soluciones o suspensiones parenterales estériles; o por administración rectal, por ejemplo, en la forma de supositorios.
Las formulaciones de polvo seco y aerosoles HFA presurizados de los compuestos de la invención pueden administrarse por inhalación oral o nasal. Para la inhalación, el compuesto se divide deseablemente en partículas finas. El compuesto finamente dividido tiene preferiblemente un diámetro mediano másico inferior a 10 \mum, y puede suspenderse en una mezcla propelente con ayuda de un dispersante, tal como un ácido graso C_{8}-C_{20} o una sal del mismo (por ejemplo, ácido oleico), una sal biliar, un fosfolípido, un alquil-sacárido, un agente tensioactivo perfluorado o polietoxilado, u otro dispersante farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden administrarse también por medio de un inhalador de polvo seco. El inhalador puede ser un inhalador de dosis simple o múltiple, y puede ser un inhalador de polvo seco accionado por la respiración.
Una posibilidad consiste en mezclar el compuesto finamente divido con una sustancia vehículo, por ejemplo, un mono-, di- o polisacárido, un azúcar-alcohol, u otro poliol. Vehículos adecuados son azúcares, por ejemplo lactosa, glucosa, rafinosa, melecitosa, lactitol, maltitol, trehalosa, sacarosa, manitol; y almidón. Alternativamente, el compuesto finamente divido puede estar recubierto con otra sustancia. La mezcla de polvo puede dispensarse también en cápsulas de gelatina dura, cada una de las cuales contiene la dosis deseada del compuesto activo.
Otra posibilidad consiste en procesar el compuesto finamente dividido en esferas que se rompen durante el procedimiento de inhalación. Este polvo esferonizado puede llenarse en el depósito de fármaco de un inhalador multidosis, por ejemplo, el conocido como Turbuhaler® en el cual una unidad dosificadora mide la dosis deseada que es inhalada luego por el paciente. Con este sistema, el compuesto activo, con o sin una sustancia vehículo, se suministra al paciente.
Para administración oral, el compuesto activo puede mezclarse con un adyuvante o un vehículo, por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol; un almidón, por ejemplo almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina; un derivado de celulosa; un aglomerante, por ejemplo, gelatina o polivinilpirrolidona; y/o un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilen-glicol, una cera, parafina, y análogos, y comprimirse luego en tabletas. Si se requieren tabletas recubiertas, los núcleos, preparados como se ha descrito arriba, pueden recubrirse con una solución concentrada de azúcar que puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio, y análogos. Alternativamente, la tableta puede recubrirse con un polímero adecuado disuelto en un disolvente orgánico fácilmente volátil.
Para la preparación de cápsulas de gelatina blanda, el compuesto puede mezclarse, por ejemplo, con un aceite vegetal o polietilen-glicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos del compuesto utilizando cualquiera de los excipientes para tabletas arriba mencionados. Asimismo, formulaciones líquidas o semisólidas del fármaco pueden llenarse en cápsulas de gelatina dura.
Las preparaciones líquidas para aplicación oral pueden encontrarse en la forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo, soluciones que contienen el compuesto, siendo el resto azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilen-glicol. Opcionalmente, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y/o carboximetilcelulosa como agente espesante u otros excipientes conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la invención se pueden administrar también en asociación con otros compuestos utilizados para el tratamiento de las condiciones anteriores.
Los ejemplos que siguen tienen por objeto ilustrar, pero no limitar en modo alguno el alcance de la invención.
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Procedimientos generales
Los espectros ^{1}H NMR se registraron en un instrumento Varian Mercury-VX 300 MHz. El pico central de dimetil-sulfóxido-d_{6} (\delta_{H} 2,50 ppm) se utilizó como referencia interna. La cromatografía en columna se llevó a cabo utilizando gel de sílice (0,040-0,063 mm, Merck). A no ser que se indique otra cosa, los materiales de partida estaban disponibles comercialmente. Todos los disolventes y reactivos comerciales eran de calidad para laboratorio y se utilizaron tal como se recibieron. A no ser que se indique otra cosa, las soluciones orgánicas se secaron utilizando Na_{2}SO_{4} anhidro.
Condiciones LC-MS: Instrumento Agilent 1100; columna: Waters Symmetry 2,1 x 30 mm; C18 3,5 \mum; Masas APCI; caudal 0,7 ml/min; longitud de onda 254 nm; disolvente A: agua + 0,1% TFA; disolvente B: acetonitrilo + 0,1% TFA; gradiente 15-95%/B 8 min, 95% B 1 min. Los tiempos de retención (RT) se registran en minutos.
Se utilizan las abreviaturas siguientes:
4
Ejemplo 1.1 N-(4-Clorobencil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida a) Ácido 3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-quinoxalina-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó utilizando el método general descrito por Hyrayama Takashi et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1987, 75-84.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 14,03 (1H, s); 8,06-7,80 (5H, m); 7,56 (1H, t); 7,44 (1H, t); 6,62 (1H, d).
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b) N-(4-Clorobencil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
Una mezcla de ácido 3-oxo-4-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxílico (94 mg, 0,28 mmol), HATU (122 mg, 0,32 mmol), HOAT (44 mg, 0,32 mmol) y DIEA (138 \mul, 0,78 mmol) en NMP (3 ml) se añadió a 4-clorobencilamina (40 mg, 0,28 mmol) en NMP (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La reacción se diluyó con agua (8 ml) y se purificó utilizando HPLC preparativa para dar el compuesto del título (63 mg, 49%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9,35 (1H, t); 8,04-7,90 (4H, m); 7,80 (1H, d); 7,57 (1H, t); 7,45 (1H, t); 7,41 (2H, s); 6,62 (1H, d); 4,51 (1H, d).
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Ejemplo 1.2 4-(3-Cianofenil)-N-[4-(metilsulfonil)-bencil]-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida a) Ácido 4-(3-cianofenil)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó utilizando el método general descrito por Hyrayama Takashi et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1987, 75-84.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 14,04 (1H, s); 8,11 (2H, m); 7,95 (1H, d); 7,89 (2H, m); 7,56 (1H, t); 7,45 (1H, t); 6,65 (1H, d).
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b) 4-(3-Cianofenil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó por un método análogo al descrito en el Ejemplo 1.1.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9,45 (1H, t); 8,11 (2H, dt); 7,99 (1H, dd); 7,94-7,82 (4H, m); 7,64 (2H, d); 7,57 (1H, dt); 7,46 (1H, dt); 6,68 (1H, d); 4,63 (2H, d); 3,20 (3H, s).
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Ejemplo 1.3 4-(3-Clorofenil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida a) Ácido 4-(3-clorofenil)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó utilizando el método general descrito por Hyrayama Takashi et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1987, 75-84.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 14,04 (1H, s); 7,94 (1H, d); 7,70 (3H, m); 7,56 (1H, t); 7,52-7,38 (2H, t); 6,66 (1H, d).
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b) 4-(3-Clorofenil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó por un método análogo al descrito en el Ejemplo 1.1.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9,45 (1H, t); 7,97 (1H, d); 7,91 (2H, d); 7,77-7,51 (6H, m); 7,45 (2H, m); 6,68 (1H, d); 4,63 (2H, d); 3,20 (3H, s).
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Ejemplo 1.4 4-(3-Metilfenil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida a) Ácido 4-(3-metilfenil)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó utilizando el método general descrito por Hyrayama Takashi et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1987, 75-84.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 14,04 (1H, s); 7,93 (1H, dd); 7,55 (2H, m); 7,43 (2H, m); 7,25 (2H, d); 6,64 (1H, d); 2,41 (3H, s).
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b) 4-(3-Metilfenil)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó por un método análogo al descrito en el Ejemplo 1.1.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9,46 (1H, t); 7,96 (1H, d); 7,91 (2H, d); 7,65 (2H, d); 7,56 (2H, t); 7,44 (2H, m); 7,22 (2H, d); 6,64 (1H, d); 4,62 (2H, d); 3,20 (3H, s); 2,41 (3H, s).
Utilizando la amina apropiada o una sal de la misma, se prepararon los compuestos siguientes por un método análogo al descrito en el Ejemplo 1.1.
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Ejemplo 2.1 N-[4-(Metilsulfonil)bencil]-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9,44 (1H, t); 8,04-7,87 (6H, m); 7,81 (1H, d); 7,64 (2H, d); 7,57 (1H, dt); 7,46 (1H, dt); 6,64 (1H, d); 4,63 (1H, d); 3,20 (3H, s).
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Ejemplo 2.2 N-(Ciclohexilmetil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
LC-MS, RT: 5,76 min, m/z 430,2 [MH^{+}].
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Ejemplo 2.3 N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
LC-MS, RT; 4,89 min, m/z 498,2 [MH^{+}].
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Ejemplo 2.4 3-Oxo-N-(piridin-3-ilmetil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
LC-MS, RT: 3,09 min, m/z 425,1 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.5 3-Oxo-N'-fenil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carbohidrazida
LC-MS, RT: 4,90 min, m/z 425,1 [MH^{+}].
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Ejemplo 2.6 N-(3-Bromobencil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
LC-MS, RT: 5,63 min, m/z 502,1 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.7 N-(4-Bromobencil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
LC-MS, RT: 5,68 min, m/z 502,1 [MH^{+}].
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Ejemplo 2.8 3-Oxo-N-[(2R)-2-fenilciclopropil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
LC-MS, RT: 5,57 min, m/z 450,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.9 N-[2-(3-Clorofenil)etil]-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
LC-MS, RT: 5,68 min, m/z 472,1 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.10 N-[(4-Cianociclohexil)metil]-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
LC-MS, RT: 4,79 min, m/z 455,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.11 N-(1-Naftilmetil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
LC-MS, RT: 5,71 min, m/z 474,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.12 N-(4-Metilbencil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
LC-MS, RT: 5,47 min, m/z 438,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.13 N-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
LC-MS, RT: 5,05 min, m/z 468,1 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.14 N-(2,4-Diclorobencil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
LC-MS, RT: 5,98 min, m/z 492,1 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.15 N-(4-Metoxibencil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
LC-MS, RT: 5,11 min, m/z 454,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.16 N-(3,4-Difluorobencil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
LC-MS, RT: 5,38 min, m/z 460,1 [MH^{+}].
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Ejemplo 2.17 N-(2-Cloro-4-fluorobencil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
APCI-MS m/z: 476,3 [MH^{+}].
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Ejemplo 2.18 N-(3,4-Diclorobencil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
APCI-MS m/z: 492,2 [MH^{+}].
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Ejemplo 2.19 N-[2-(3-Metoxifenil)etil]-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
LC-MS, RT: 6,80 min, m/z 468,4 [MH^{+}].
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Ejemplo 2.20 N-[2-(4-Fluorofenil)etil]-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
APCI-MS m/z: 456,3 [MH^{+}].
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Ejemplo 2.21 N-[1-(4-Clorofenil)etil]-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
APCI-MS m/z: 472,3 [MH^{+}].
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Ejemplo 2.22 3-Oxo-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
APCI-MS m/z: 459,3 [MH^{+}].
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Ejemplo 2.23 3-Oxo-N-(piridin-4-ilmetil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
LC-MS, RT: 3,12 min, m/z 425,1 [MH^{+}].
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Ejemplo 2.24 N-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
LC-MS, RT: 5,10 min, m/z 466,2 [MH^{+}].
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Ejemplo 2.25 4-{[({3-Oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalin-2-il}carbonil)amino]metil}benzoato de metilo
LC-MS, RT: 5,08 min, m/z 482,2 [MH^{+}].
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Ejemplo 2.26 3-Oxo-N-(4-fenoxibencil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
APCI-MS m/z: 516,3 [MH^{+}].
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Ejemplo 2.27 N-{2-[4-(Aminosulfonil)fenil]etil}-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
APCI-MS m/z: 517,3 [MH^{+}].
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Ejemplo 2.28 3-Oxo-N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
LC-MS, RT: 4,99 min, m/z 490,2 [MH^{+}].
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Ejemplo 2.29 3-Oxo-N-fenoxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
LC-MS, RT: 5,11 min, m/z 426,1 [MH^{+}].
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Ejemplo 2.30 N-{[3-(4-Metoxifenil)isoxazol-5-il]metil}-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
LC-MS, RT: 5,40 min, m/z 521,2 [MH^{+}].
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Ejemplo 2.31 N-(3-Azepan-1-ilpropil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
LC-MS, RT: 3,50 min, m/z 473,3 [MH^{+}].
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Ejemplo 2.32 N-[4-(Acetilamino)bencil]-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
LC-MS, RT: 4,20 min, m/z 481,2 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.33 N-(4-Cianobencil)-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
LC-MS, RT: 4,94 min, m/z 449,1 [MH^{+}].
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Ejemplo 2.34 N'-[4-(Metilsulfonil)fenil]-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carbohidrazida
LC-MS, RT: 4,31 min, m/z 503,1 [MH^{+}].
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Ejemplo 2.35 N-[4-(Metilsulfonil)fenoxi]-3-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxamida
LC-MS, RT: 4,53 min, m/z 504,1 [MH^{+}].
\newpage
Cribado Ensayo FRET con Extinción de la Elastasa de los Neutrófilos Humanos
El ensayo utiliza Elastasa de Neutrófilos Humanos (HNE) purificada a partir de suero (Calbiochem art. 324681; Ref. Baugh, R.J. et al., 1976, Biochemistry. 15, 836-841). La HNE se guardó en NaOAc 50 mM, NaCl 200 mM, pH 5,5 con adición de 30% de glicerol a -20ºC. El sustrato de proteasa utilizado era Elastase Substrate V Fluorogenic, MeOSuc-AAPV-AMC (Calbiochem art. 324740; Ref. Castillo, M.J. et al., 1979, Anal. Biochem. 99, 53-64). El sustrato se guardó en DMSO a -20ºC. Las adiciones del ensayo fueron como sigue: se añadieron los compuestos de ensayo y los controles a placas negras de 96 pocillos con fondo plano (Greiner 655076), 1 \mul en DMSO al 100%, seguido por 30 \mul de HNE en tampón de ensayo con 0,01% de Triton X-100. La composición del tampón de ensayo era: Tris 100 mM (pH 7,5) y NaCl 500 mM. La enzima y los compuestos se incubaron a la temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadieron luego 30 \mul de sustrato en tampón de ensayo. El ensayo se paró después de 30 minutos de incubación a la temperatura ambiente por adición de 60 \mul de solución de parada (ácido acético 140 mM, monocloro-acetato de sodio 200 mM, acetato de sodio 60 mM, pH 4,3). La fluorescencia se midió en un instrumento Wallac 1420 Victor 2, con los ajustes siguientes: excitación 380 nm, emisión 460 nm. Los valores CI_{50} se determinaron utilizando el ajuste de curvas XIfit utilizando el modelo 205.
Cuando se ensayaron en el cribado arriba indicado, los compuestos de los ejemplos dieron valores CI_{50} para inhibición de la actividad de la elastasa de los neutrófilos humanos menores que 30 \muM, lo que indicaba que es de esperar que los compuestos de la invención posean propiedades terapéuticas útiles. Los resultados de los especímenes se muestran en la tabla siguiente:
5

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula (I)
6
en donde
\quad
R^{1} representa H, halógeno, CN, alquilo C1 a 6, alcoxi C1 a 6, CO_{2}R^{7} o CONR^{8}R^{9};
\quad
G^{1} representa fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N;
\quad
R^{5} representa H, halógeno, alquilo C1 a 6, CN, alcoxi C1 a 6, NO_{2}, NR^{14}R^{15}, alquilo C1 a 3 sustituido con uno o más átomos F o alcoxi C1 a 3 sustituido con uno o más átomos F;
\quad
R^{14} y R^{15} representan independientemente H o alquilo C1 a 3; estando dicho alquilo sustituido además opcionalmente con uno o más átomos F;
\quad
n representa un número entero 1, 2 ó 3 y cuando n representa 2 ó 3, cada grupo R^{5} se selecciona independientemente;
\quad
R^{4} representa H o alquilo C1 a 6; estando dicho alquilo sustituido además opcionalmente con OH o alcoxi C1 a 6;
\quad
o R^{4} y L están unidos uno a otro de tal modo que el grupo -NR^{4}L representa un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR^{16};
\quad
L representa un enlace, O, NR^{29} o alquilo C1 a 6; incorporando opcionalmente dicho alquilo un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{16}; y estando además dicho alquilo sustituido opcionalmente con OH o OMe;
\quad
G^{2} representa un sistema de anillos monocíclico seleccionado de:
i)
fenilo o fenoxi,
ii)
un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N,
iii)
un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
iv)
un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S(O)_{p} y NR^{17} y que incorpora opcionalmente además un grupo carbonilo; o
\quad
G^{2} representa un sistema de anillos bicíclico en el cual cada uno de los dos anillos se selecciona independientemente de:
i)
fenilo,
ii)
un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N,
iii)
un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o
iv)
un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S(O)_{p} y NR^{17} y que incorpora opcionalmente además un grupo carbonilo; o
y los dos anillos están o bien condensados, o están unidos directamente uno a otro o separados por un grupo enlazador seleccionado de O, S(O)_{q} o CH_{2},
estando dicho sistema de anillos monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente además con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, OH, alquilo C1 a 6, alcoxi C1 a 6, halógeno, NR^{18}R^{19}, NO_{2}, OSO_{2}R^{38}, CO_{2}R^{20}, C(=NH)NH_{2}, C(O)NR^{21}R^{22}, C(S)NR^{23}R^{24}, SC(=NH)NH_{2}, NR^{31}C(=NH)NH_{2}, S(O)_{s}R^{25}, SO_{2}NR^{26}R^{27}, alcoxi C1 a 3 sustituido con uno o más átomos F y alquilo C1 a 3 sustituido con SO_{2}R^{39} o con uno o más átomos F; o
cuando L no representa un enlace, G^{2} puede representar también H;
p, q, s y t representan independientemente un número entero 0, 1 ó 2;
R^{8} y R^{9} representan independientemente H o alquilo C1 a 6; o el grupo NR^{8}R^{9} representa en su conjunto un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR^{28};
R^{18} y R^{19} representan independientemente H, alquilo C1 a 6, formilo, alcanoílo C2 a 6, S(O)_{t}R^{32} o SO_{2}NR^{33}R^{34}, estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente además con halógeno, CN, alcoxi C1 a 4 o CONR^{41}R^{42}_{;}
R^{25} representa H, alquilo C1 a 6 o cicloalquilo C3 a 6; estando dicho grupo alquilo sustituido además opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, CONR^{35}R^{36}, CO_{2}R^{37}, OCOR^{40}, cicloalquilo C3 a 6, un anillo heterocíclico saturado C4 a 7 que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S(O)_{p} y NR^{43} y fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho anillo aromático sustituido además opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, OH, CONR^{44}R^{45}, CO_{2}R^{46}, S(O)_{s}R^{25} o NHCOCH_{3};
R^{32} representa H, alquilo C1 a 6 o cicloalquilo C3 a 6;
R^{7}, R^{16}, R^{17}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{31}, R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{37}, R^{38}, R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42}, R^{43}, R^{44}, R^{45} y R^{46} representan independientemente H o alquilo C1 a 6;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 1, en donde G^{1} representa fenilo.
3. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R^{4} representa H.
4. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R^{5} representa Cl, CH_{3}, CN o CF_{3}.
5. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento.
6. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones inflamatorias.
8. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del síndrome de dificultad respiratoria de los adultos (ARDS), fibrosis quística, enfisema pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), hipertensión pulmonar, asma, rinitis, lesión isquemia-reperfusión, artritis reumatoide, osteoartritis, cáncer, ateroesclerosis y lesión de la mucosa gástrica.
9. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, e isómeros, racematos y tautómeros de la misma y sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
7
en donde R^{1}, R^{5}, G^{1} y n son como se define en la reivindicación 1 y L^{1} representa un grupo lábil, con una amina de fórmula (III) o una sal de la misma
8
en donde R^{4}, G^{2} y L son como se define en la reivindicación 1,
y en caso deseado o necesario, convertir el compuesto resultante de fórmula (I), u otra sal del mismo, en una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; o convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y en caso deseado convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en un isómero óptico del mismo.
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