ES2611311T3 - Utilización de un inhibidor de vasopeptidasa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar - Google Patents

Abstract

Inhibidor de vasopeptidasa como único agente activo o en combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa para utilización en el tratamiento y/o la prevención de la hipertensión arterial pulmonar (HTAP), tal que el inhibidor de vasopeptidasa es fasidotrilo o sus sales farmacéuticamente aceptables, y el inhibidor de fosfodiesterasa es sildenafilo.

Description

DESCRIPCION

Utilization de un inhibidor de vasopeptidasa para el tratamiento de la hipertension arterial pulmonar

5 [0001] La hipertension arterial pulmonar (HTAP) es una enfermedad mortal caracterizada por lesiones

intimales, una hipertrofia medial y un engrosamiento de las arterias pulmonares precapilares. El aumento de la postcarga que resulta de ello conduce al desarrollo de hipertrofia ventricular derecha y de una insuficiencia cardiaca derecha. Los mecanismos patogenos subyacentes parecen ser un aumento de la tonalidad vasomotriz y la transformacion cronica de los vasos precapilares de resistencia.

10

[0002] El tratamiento de esta enfermedad grave pero relativamente rara ha mejorado durante la ultima decada mediante la utilization de farmacos que provocan vasodilatation pulmonar aguda, por ejemplo derivados de prostaciclina, antagonistas del receptor de endotelina o inhibidores de fosfodiesterasa. No obstante, cada uno de estos tratamientos presenta inconvenientes: los agonistas de prostaciclina presentan semi-vidas relativamente cortas

15 y deben administrarse mediante inyecciones continuas, mientras que los otros son menos eficaces y/o muestran toxicidad para el hlgado (Bull. T. R., Semin. Crit. Care Med., 2005, 26, 425). Por consiguiente, estos diversos enfoques terapeuticos se combinan a menudo, pero sin embargo deben mejorar.

[0003] El fasidotrilo o (S, S)-2(2-acetilsulfanilmetil-3-benzo[1,3]dioxo-5-il-propionilamino)propionato de bencilo 20 es el prototipo de una nueva clase de medicamentos cardiovasculares, a menudo designados como “los inhibidores

de vasopeptidasa”, que combinan en la misma molecula una potente actividad inhibidora de las metalopeptidasas, de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, EC 3.4.15.1) y de neprilisina (EC 3.4.24.11) implicadas en el metabolismo de los mensajeros peptldicos cardiovasculares.

25 [0004] Se ha demostrado que los inhibidores de vasopeptidasa son utiles en los modelos animales y los

ensayos cllnicos humanos para hipertension arterial y los incidentes cardiacos congestivos, dos afecciones patologicas relativamente frecuentes que difieren claramente de la HTAP en terminos de patogenia, lesiones, slntomas y tratamientos reconocidos. Estos medicamentos no han sido propuestos nunca para la utilization en HTAP, y existen incluso informes experimentales que sugieren que la inhibition de ACE puede ser ineficaz o incluso 30 perjudicial en el modelo animal de esta enfermedad (Ishikawa y col., J. Intern. Cardiol., 1995, 47, 225; Zhou y Lai, J. Appl. Physiol., 1993, 75, 2781).

[0005] Bin Yap Lok y col Chest, 126, 4, 2004 sugiere la utilization de inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP) como posibles adyuvantes de principios activos de tipo peptido natriuretico que poseen una actividad propia

35 en la HTAP.

[0006] Los inventores de la presente invention demostraron de forma inesperada que, por un lado, los inhibidores de vasopeptidasa utilizados solos son eficaces en la HTAP y que, por otro lado, las combinaciones de un inhibidor de vasopeptidasa con un tratamiento reconocido de la HTAP son extremadamente eficaces para ralentizar

40 el desarrollo de la enfermedad.

[0007] De acuerdo con un primer objeto, la presente invention se refiere, por lo tanto, a un inhibidor de vasopeptidasa como unico agente activo o en combination con un inhibidor de fosfodiesterasa para utilization en el tratamiento y/o la prevention de la HTAP, tal que el inhibidor de vasopeptidasa es fasidotrilo o sus sales

45 farmaceuticamente aceptables, y el inhibidor de fosfodiesterasa es sildenafilo.

[0008] De acuerdo con un segundo objeto, la presente invention tambien se refiere a las combinaciones de un inhibidor de vasopeptidasa y de un inhibidor de fosfodiesterasa con un vehlculo farmaceuticamente aceptable, tal que el inhibidor de vasopeptidasa es fasidotrilo o sus sales farmaceuticamente aceptables y el inhibidor de

50 fosfodiesterasa es sildenafilo.

[0009] De acuerdo con otro objeto, la presente invention tambien se refiere a una combination de acuerdo con la invencion para su utilizacion para el tratamiento y/o la prevencion de HTAP.

55 [0010] La presente invention tambien se refiere a los medicamentos que comprenden fasidotrilo o sus sales

farmaceuticamente aceptables como unico agente activo o en combination con sildenafilo para el tratamiento y/o la prevention de la HTAP.

[0011] De acuerdo con la invention, las combinaciones permiten la administration simultanea, separada o

secuenciada en el tiempo de los dos ingredientes activos.

[0012] Preferentemente, la combinacion de acuerdo con la invencion se presenta en una forma adaptada a la administracion por via oral.

5

[0013] La combinacion de acuerdo con la invencion demuestra un efecto sinergico.

[0014] De acuerdo con un aspecto preferido, la combinacion de acuerdo con la invencion contiene los dos ingredientes activos en la misma dosis unitaria.

10

[0015] El inhibidor de vasopeptidasa es fasidotrilo o sus sales farmaceuticamente aceptables.

[0016] El inhibidor de fosfodiesterasa es el inhibidor de PDE-5, sildenafilo (Viagra®).

15 [0017] Preferentemente, el inhibidor de vasopeptidasa se presenta en una forma adaptada a la

administracion por via oral. Generalmente, dicho inhibidor de vasopeptidasa se administra de una a tres veces al dia, preferentemente dos veces al dia, a dosis comprendidas entre 10 y 200 mg, preferentemente aproximadamente 100 mg dos veces al dia.

20 [0018] Preferentemente, el inhibidor de PDE-5 se presenta en una forma adaptada a la administracion por via

oral, normalmente en forma de comprimidos recubiertos con pelicula. Generalmente, dicho inhibidor de PDE-5 se administra de una a tres veces al dia, preferentemente dos veces al dia, a dosis comprendidas entre 10 y 200 mg.

[0019] La cantidad de cada componente administrado es determinada por los medicos encargados del 25 tratamiento teniendo en cuenta la etiologia y la gravedad de la enfermedad, el estado y la edad del enfermo, la

potencia de cada componente y otros factores.

[0020] De forma mas general, los medicamentos de acuerdo con la invencion pueden presentarse en formas concebidas para administracion por via parenteral, oral, rectal, permucosa o percutanea.

30

[0021] Lo medicamentos se presentaran, por lo tanto, en forma de solutos o de suspensiones inyectables o viales multidosis, en forma de comprimidos desnudos o recubiertos, de grageas, de capsulas, de capsulas duras, de pildoras, de obleas, de polvos, de supositorios o de capsulas rectales, de soluciones o de suspensiones, para uso percutaneo en un disolvente polar, para uso por via permucosa.

35

[0022] Los excipientes convenientes para dichas administraciones son los derivados de celulosa o de celulosa microcristalina, carbonatos alcalinoterreos, fosfato de magnesio, almidones, almidones modificados, lactosa para formas solidas.

40 [0023] Para uso rectal, manteca de cacao o estearatos de polietilenglicol son los excipientes preferidos.

[0024] Para uso parenteral, agua, solutos acuosos, suero fisiologico, solutos isotonicos son los vehiculos

utilizados mas comodamente.

45 [0025] La posologia puede variar dentro de Kmites importantes (0,5 mg a 1000 mg) en funcion de la

indicacion terapeutica y de la via de administracion, asi como de la edad y del peso del sujeto.

[0026] “Formulaciones adaptadas para administracion oral” significa formulaciones que estan en una forma

adaptada para ser administradas por via oral a un paciente. Las formulaciones pueden presentarse como unidades 50 discretas tales como capsulas, obleas o comprimidos, que contienen, cada una, una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o granulos; como una solucion o una suspension en un liquido acuoso o un liquido no acuoso; o como una emulsion liquida de aceite en agua o una emulsion Kquida de agua en aceite. El ingrediente activo tambien puede presentarse como un bolo, electuario o pasta. En las formas farmaceuticas solidas, el compuesto util de acuerdo con la invencion se mezcla con al menos un excipiente (o vehiculo) inerte habitual, tal 55 como citrato sodico o fosfato dicalcico o (a) excipientes o diluyentes, como por ejemplo almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y acido silicico, (b) aglutinantes como carboximetilcelulosa, alginatos, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arabiga, (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol, (d) agentes disgregantes tales como agar- agar, carbonato de calcio, fecula de patata o de tapioca, acido alginico, ciertos silicatos complejos y carbonato de sodio, (e) retardantes de la solucion como por ejemplo parafina, (f) aceleradores de la absorcion como por ejemplo

compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes como por ejemplo alcohol cetllico y monoestearato de glicerol, (h) adsorbentes como por ejemplo caolln y bentonita, (i) lubricantes como por ejemplo talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, laurilsulfato sodico, (j) agentes opacificantes, (k) tampones y agentes que liberan en diferido el uno o mas compuestos utiles de acuerdo con la invencion en una cierta parte del 5 tracto intestinal.

[0027] “Formulaciones adaptadas para una administracion parenteral” significa formulaciones que estan en una forma adaptada para ser administradas por via parenteral a un paciente. Las formulaciones son esteriles y comprenden las emulsiones, las suspensiones, las soluciones de inyeccion acuosas y no acuosas, que pueden

10 contener agentes de suspension y agentes espesantes y antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos que hacen a la formulacion isotonica, y tienen un pH ajustado de manera adaptada, con la sangre del receptor deseado.

[0028] “Formulaciones adaptadas para una administracion rectal” significa formulaciones que estan en una forma adaptada para ser administradas por via rectal a un paciente. La formulacion esta preferentemente en forma

15 de supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos utiles de acuerdo con la presente invencion con excipientes o vehlculos no irritantes adaptados tales como manteca de cacao, polietilenglicol, o una cera de supositorio, que son solidos a las temperaturas ordinarias pero llquidos a temperatura corporal y, de este modo, se funden en el recto o la cavidad vaginal, y liberan el componente activo.

20 [0029] Para las administraciones por via percutanea o permucosa, la formulacion puede presentarse como

una pomada topica, balsamos, polvos, esprays e inhalantes, geles (a base de agua o de alcohol), cremas, tal como se conoce generalmente en la tecnica, o incorporada en una base de matriz para aplicacion en un parche, lo que permitirla una liberacion controlada del compuesto a traves de la barrera transdermica.

25 [0030] “Paciente” comprende a la vez un ser humano y otros mamlferos.

[0031] “Composicion farmaceutica” significa una composition que comprende un compuesto de formula I y al menos un componente seleccionado entre el grupo que comprende transportadores, diluyentes, adyuvantes, excipientes o vehlculos farmaceuticamente aceptables, tales como agentes de conservation, cargas, agentes

30 disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspension, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifungicos, agentes lubricantes y agentes dispersantes, de acuerdo con la naturaleza de la via de administracion y las formas de dosificacion. Los ejemplos de agentes de suspension comprenden alcoholes isoestearllicos etoxilados, sorbitol de polioxietileno y esteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas

35 sustancias. La prevention de la action de microorganismos se puede garantizar mediante diversos agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo parabenos, clorobutanol, fenol, acido sorbico, y similares. Tambien puede ser deseable incluir agentes isotonicos, por ejemplo azucares, cloruro de sodio y similares. La absorcion prolongada de la forma farmaceutica inyectable se puede efectuar mediante la utilization de agentes que retrasan la absorcion, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Los ejemplos de transportadores, diluyentes, disolventes o

40 vehlculos adecuados incluyen agua, etanol, polioles, sus mezclas adaptadas, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y esteres organicos inyectables tales como oleato de etilo. Los ejemplos de excipientes comprenden lactosa, azucar de la leche, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dicalcico. Los ejemplos de agentes disgregantes comprenden almidon, acidos alglnicos y ciertos silicatos complejos. Los ejemplos de lubricantes comprenden estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio, talco, as! como polietilenglicoles de alto peso molecular.

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[0032] “Farmaceuticamente aceptable” significa que esta, dentro del alcance de un criterio medico valido, adaptado para una utilizacion en contacto con las celulas de seres humanos y de animales inferiores sin toxicidad, irritation, respuesta alergica inducida y similares, y son proporcionadas a una relation beneficio/riesgo razonable.

50 [0033] Los ingredientes activos pueden utilizarse en forma libre o de sus sales farmaceuticamente

aceptables.

[0034] La expresion “sales farmaceuticamente aceptables” hace referencia a las sales de adicion de acido

relativamente no toxicas, inorganicas y organicas, y sales de adicion de base, de compuestos de la presente

55 invencion. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purification final de los compuestos. En particular, las sales de adicion de acido se pueden preparar haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma depurada con un acido organico o inorganico y aislando la sal formada de este modo. Entre los ejemplos de sales de adicion de acido se encuentran las sales bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato,

citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptanato, lactobionato, sulfamatos, malonatos, salicilatos, propionatos, metilenbis-b-hidroxinaftoatos, acido gentlsico, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatoslaurilsulfonato, y similares. (Vease, por ejemplo SM Berge, y col. “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm Sci., 66: 5 pags. 1-19 (1977) que se incorpora en el presente documento como referencia). Las sales de adicion de acido tambien se pueden preparar haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma acida con una base organica o inorganica y aislando la sal formada de este modo. Las sales de adicion de acido comprenden sales aminadas y metalicas. Las sales metalicas adecuadas comprenden sales de sodio, potasio, calcio, bario, zinc, magnesio y aluminio. Se prefieren las sales de sodio y de potasio. Las sales de adicion de base inorganicas 10 adecuadas se preparan a partir bases metalicas que comprenden hidruro de sodio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de calcio, hidroxido de aluminio, hidroxido de litio, hidroxido de magnesio e hidroxido de zinc. Las sales aminadas de adicion de base adecuadas se preparan a partir de aminas que tienen suficiente alcalinidad para formar una sal estable, y preferentemente comprenden aminas que se utilizan a menudo en qulmica medicinal debido a su baja toxicidad y su aceptabilidad para uso medico: amoniaco, etilendiamina, N-metilglucamina, lisina, 15 arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocalna, dietanolamina, procalna, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)-aminometano, hidroxido de tetrametilamonio, trietilamina, dibencilamina, efenamina, deshidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, tetra-metilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, aminoacidos basicos, por ejemplo lisina y arginina, y diciclohexilamina, y similares.

20

[0035] Los siguientes ejemplos se dan a tltulo ilustrativo de la presente invencion.

Ejemplo 1

25 [0036] La eficacia a largo plazo de fasidotrilo se estudio en un modelo reconocido de HTAP, en ratas que

recibieron una inyeccion del alcaloide toxico monocrotalina (Rosenberg y Rabinovitch, Am. J. Physiol., 1988, 255, 484). Despues de una inyeccion unica de la toxina (60 mg/kg, s.c.), el endotelio arterial se lesiona, y los animales desarrollan una hipertrofia del musculo liso de la arteria pulmonar con una hipertension pulmonar grave y una hipertrofia ventricular derecha.

30

[0037] Se utilizo un grupo de 50 ratas de tipo Wistar que pesaban aproximadamente 300 g, entre las cuales 10 sirvieron de control mientras que 40 recibieron una dosis de 60 mg/kg de monocrotalina s.c., estas ultimas se dividieron en dos grupos de 20 animales: el primer grupo se alimento con una alimentacion estandar de laboratorio, mientras que el segundo grupo se alimento con una alimentacion que contenla fasidotrilo a una concentracion tal

35 que las ratas recibieron una dosis de aproximadamente 200 mg/kg/dla.

[0038] Despues de un mes, la mortalidad era del 45% en el grupo de “monocrotalina sola” pero de solamente el 20% en el grupo de “monocrotalina/fasidotrilo”. Ademas, la monocrotalina provoco una hipertrofia derecha del corazon marcada, con un aumento de +140% y +74% del peso de la auricula y del ventrlculo derechos

40 respectivamente, mientras que los valores correspondientes en el grupo de “fasidotrilo” eran de solamente +57% y +50%.

[0039] Parece claramente, por lo tanto, a partir de estos datos que el tratamiento con fasidotrilo ralentizo aproximadamente a la mitad la velocidad de desarrollo de la enfermedad en este modelo de HTAP.

45

Ejemplo 2

[0040] Se asocio fasidotrilo a sildenafilo, un inhibidor de fosfodiesterasa 5, que se considero activo en el modelo de HTAP (Schermuly y col., Amer. J. Resp. Crit. Care Med. 2004, 169, 39):

50

Un grupo de ratas Wistar de 250-275 g recibe por via subcutanea monocrotalina (60 mg/kg, s.c.) y a continuacion es tratado durante 1 mes con fasidotrilato (100 mg/kg, b i d ), sildenafilo (5 mg/kg, b.i.d.), una asociacion de fasidotrilato y sildenafilo, o vehlculo (controles).Las ratas se pesan durante los tratamientos y a continuacion se sacrifican a su termino. La hipertrofia del lado derecho del corazon se evalua, concretamente por diseccion y pesaje.

55

[0041] Cada uno de los tratamientos independiente parece prevenir parcialmente el desarrollo de la hipertrofia con respecto a los controles pero su asociacion causa una proteccion casi total. Esto indica, por primera vez, el interes sinergico de esta asociacion.

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES

   1. Inhibidor de vasopeptidasa como unico agente activo o en combinacion con un inhibidor de fosfodiesterasa para utilizacion en el tratamiento y/o la prevencion de la hipertension arterial pulmonar (HTAP), tal

   5 que el inhibidor de vasopeptidasa es fasidotrilo o sus sales farmaceuticamente aceptables, y el inhibidor de fosfodiesterasa es sildenafilo.
2. 2. El inhibidor de vasopeptidasa fasidotrilo o sus sales farmaceuticamente aceptables para utilizacion de acuerdo con la reivindicacion 1, para administracion por via oral.

   10
3. 3. El inhibidor de vasopeptidasa fasidotrilo o sus sales farmaceuticamente aceptables para utilizacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 2, para la administracion de 10 a 200 mg de dicho inhibidor de vasopeptidasa.

   15 4. El inhibidor de vasopeptidasa fasidotrilo o sus sales farmaceuticamente aceptables en combinacion

   con un inhibidor de fosfodiesterasa sildenafilo para utilizacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3.
4. 5. Combinacion de un inhibidor de vasopeptidasa y de un inhibidor de fosfodiesterasa con un vehlculo farmaceuticamente aceptable, tal que el inhibidor de vasopeptidasa es fasidotrilo o sus sales farmaceuticamente

   20 aceptables y el inhibidor de fosfodiesterasa es sildenafilo.
5. 6. Combinacion de acuerdo con la reivindicacion 5, que permite la administracion simultanea, separada o secuenciada en el tiempo de los dos ingredientes activos.

   25 7. Combinacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 5 a 6, tal que permite la administracion de 10

   a 200 mg del inhibidor de vasopeptidasa y de 10 a 200 mg del inhibidor de PDE-5.
6. 8. Combinacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 5 a 7, para utilizacion en el tratamiento y/o la prevencion de HTAP.

   30
7. 9. Medicamento que comprende fasidotrilo o sus sales farmaceuticamente aceptables como unico agente activo para utilizacion en el tratamiento y/o la prevencion de HTAP.
8. 10. Medicamento que comprende fasidotrilo o sus sales farmaceuticamente aceptables para utilizacion en 35 el tratamiento y/o la prevencion de HTAP en combinacion con el inhibidor de fosfodiesterasa sildenafilo.