ES2609595T3 - Fabricación de ácido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acético - Google Patents
Fabricación de ácido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acético Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (III):**Fórmula** que comprende poner en contacto un compuesto de Fórmula (II):**Fórmula** en la que R es -alquilo C1-C20, -alquenilo C1-C20, -cicloalquilo C3-C10 o -cicloalquenilo C3-C10; con N-bromosuccinimida (NBS) y un disolvente.
Description
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DESCRIPCION
Fabricacion de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico Antecedentes de la invencion
El acido urico es el resultado de la oxidacion de xantina. Trastornos del metabolismo de acido urico incluyen, pero no se limitan a, policitemia, metaplasia mieloide, gota, un ataque de gota recurrente, artritis gotosa, hiperuricemia, hipertension, una enfermedad cardiovascular, cardiopatfa coronaria, smdrome de Lesch-Nyhan, smdrome de Kelley- Seegmiller, enfermedad renal, calculos renales, insuficiencia renal, inflamacion de las articulaciones, artritis, urolitiasis, plumbismo, hiperparatiroidismo, psoriasis o sarcoidosis.
Sumario de la invencion
En una primera realizacion, la presente invencion proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de Formula (III):
que comprende poner en contacto un compuesto de Formula (II):
en la que R es -alquilo C1-C20, -alquenilo C1-C20, -cicloalquilo C3-C10 o -cicloalquenilo C3-C10; con N-bromosuccinimida (NBS) y un disolvente.
A menudo se requieren procedimientos sinteticos eficaces para la smtesis en planta piloto a gran escala de compuestos qrnmicos. Se describen en la presente ciertos procedimientos ampliables a escala y metodos para la smtesis de compuestos de Formula (I):
en la que
R es H, -alquilo C1-C20, -alquenilo C1-C20, -cicloalquilo C3-C10, -cicloalquenilo C3-C10 o R es un ion conjugado; e
Y es H, OH, NH2, F, Cl, Br o I.
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Los compuestos de Formula (I) descritos en la presente son utiles para el tratamiento de trastornos del metabolismo del acido urico.
En un aspecto, se proporciona en la presente un procedimiento (Procedimiento 1) para preparar:
(Compuesto 1) o (Compuesto 4)
que comprende poner en contacto un compuesto de Formula (II) o una sal del mismo,
en la que R es -alquilo C1-C20, -alquenilo C1-C20, -cicloalquilo C3-C10 o -cicloalquenilo C3-C10, con N- bromosuccinimida (NBS) y un disolvente para proporcionar un compuesto de estructura:
Formula (III)
En algunas realizaciones del procedimiento descrito anteriormente, R es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, isoamilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, terpenilo, bornilo, alilo, linalilo o geranilo.
En ciertas realizaciones del procedimiento descrito anteriormente, R es metilo o etilo. En algunas realizaciones espedficas del procedimiento descrito anteriormente, R es metilo.
En algunas realizaciones del procedimiento descrito anteriormente, la mezcla de reaccion se agita durante al menos 12 horas a una temperatura de entre temperatura ambiente y 32°C.
En algunas realizaciones del procedimiento descrito anteriormente, el ensayo de la mezcla de reaccion muestra < 1,5% del area mediante HPLC del compuesto de Formula (II).
En algunas realizaciones del procedimiento descrito anteriormente, el ensayo de la mezcla de reaccion muestra < 0,2% del area mediante HPLC del compuesto de Formula (II).
En una realizacion del procedimiento descrito anteriormente, el procedimiento comprende ademas
(i) poner en contacto el compuesto de Formula (III) con una solucion de hidroxido sodico para proporcionar el Compuesto 4; and
(ii) opcionalmente poner en contacto el Compuesto 4 con un acido para proporcionar el Compuesto 1.
En realizaciones complementarias del procedimiento descrito anteriormente, etapa (i) comprende ademas opcionalmente cristalizar el Compuesto 4 en una solucion acuosa de hidroxido sodico.
En algunas realizaciones del procedimiento descrito anteriormente, el procedimiento comprende ademas
(a) disolver el Compuesto 4 en agua y anadir acetato de etilo a la mezcla;
(b) poner en contacto la mezcla bifasica de la etapa (a) con un acido y separar la fase organica para proporcionar el Compuesto 1.
5 En ciertas realizaciones, el acido de la etapa (b) es acido clorlddrico, acido bromlddrico, acido acetico, acido sulfurico o acido fosforico. En algunas realizaciones espedficas, el acido de la etapa (b) es acido bromlddrico.
En algunas realizaciones del procedimiento descrito anteriormente, el procedimiento comprende ademas la recristalizacion del Compuesto 1 en acetato de etilo. En tal realizacion, el procedimiento comprende ademas 10 opcionalmente anadir n-heptano a la mezcla.
Se describe en la presente el Compuesto 3, obtenible mediante el procedimiento descrito anteriormente, y que tiene la estructura:
15
Se describe en la presente el Compuesto 3-A, obtenible mediante el procedimiento descrito anteriormente, y que tiene la estructura:
20 Se describe en la presente el Compuesto 4, obtenible mediante los procedimientos descritos anteriormente. En algunos casos, el Compuesto 4 es un polimorfo cristalino caracterizado por picos en 4,90, 9,83, y 25,29°29±0,1°29. En algunos casos, el Compuesto 4 es la forma A del polimorfo cristalino.
25
Se describe en la presente el Compuesto 1, obtenible mediante el procedimiento descrito anteriormente.
Se describe en la presente el Compuesto 1 que tiene no mas de 0,1% de Compuesto 2 en area en un ensayo de HPLC
(Compuesto 2)
30 En un caso, el Compuesto 1 que tiene no mas de 0,1% de Compuesto 2 se obtiene mediante los procedimientos descritos anteriormente.
En otro caso, se describe en la presente el Compuesto 1, que tiene no mas de 0,1% de Compuesto 3 en area en un ensayo de HPLC.
5
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En un caso, el Compuesto 1 que tiene no mas de 0,1% de Compuesto 3 se obtiene mediante los procedimientos descritos anteriormente.
En un caso complementary, se describe en la presente el Compuesto 1, que tiene no mas de 0,1% de Compuesto 2, y no mas de 0,1% de Compuesto 3 en area en un ensayo de HPLC.
En algunos casos, el Compuesto 1 es un polimorfo cristalino caracterizado por picos en 10,32, 18,84 y 20,75°29±0,1°29. En ciertos casos, el Compuesto 1 es la forma 1 del polimorfo cristalino. En otros casos, el Compuesto 1 es un polimorfo cristalino caracterizado por picos en 10,46, 18,76 y 19,83°29±0,1°29. En ciertos casos, el Compuesto 1 es la forma 2 del polimorfo cristalino.
Se proporciona en la presente una mezcla de reaccion que comprende un compuesto de Formula (II) o una sal del mismo
en la que R es -alquilo C1-C20, -alquenilo C1-C20, -cicloalquilo C3-C10 o -cicloalquenilo C3-C10; un agente de bromacion; y un disolvente.
En ciertas realizaciones, el agente de bromacion es N-bromosuccinimida (NBS). En algunas realizaciones, el disolvente es THF, DMF, acetonitrilo o MTBE. En ciertas realizaciones, el disolvente es THF. En realizaciones complementarias o adicionales de la mezcla de reaccion descrita anteriormente, se produce un compuesto de Formula (III).
en la que R es H, -alquilo C1-C20, -alquenilo C1-C20, -cicloalquilo C3-C10 o -cicloalquenilo C3-C10; un disolvente; y una base.
En algunas realizaciones, se produce un compuesto de Formula (III), en la que R es -alquilo C1-C20, -alquenilo C1- C20, -cicloalquilo C3-C10 o -cicloalquenilo C3-C10.
Algunos casos proporcionados en la presente describen una mezcla de reaccion que comprende un compuesto de Formula (III)
Formula (III)
en la que R es H, -alquilo C1-C20, -alquenilo C1-C20, -cicloalquilo C3-C10 o -cicloalquenilo C3-C10;
En algunos casos de la mezcla de reaccion descrita anteriormente, R es -alquilo C1-C20, -alquenilo C1-C20, -cicloalquilo C3-C10 o -cicloalquenilo C3-C10. En algunos casos, el disolvente es agua. En casos complementarios o adicionales, el acido es acido bromtHdrico. En casos complementarios o adicionales de la mezcla de reaccion descrita anteriormente, se produce el Compuesto 4.
5
Otros casos proporcionados en la presente describen una mezcla de reaccion que comprende el Compuesto 4
un disolvente; y un acido.
10
En algunos casos de la mezcla de reaccion descrita anteriormente, el acido es acido bromtndrico. En algunos casos, el disolvente es agua. En casos complementarios o adicionales de la mezcla de reaccion descrita anteriormente, se produce el Compuesto 1.
15
(Compuesto 1)
En un aspecto, un compuesto de Formula (II), usado en el Procedimiento 1 anterior, se prepara mediante un procedimiento (Procedimiento 2) que comprende poner en contacto un compuesto de estructura:
20 con una base, un disolvente y un compuesto de Formula (IV):
O
x\-Xv--F
Formula (IV);
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en la que X es halo, tosilato, mesilato, triflato o besilato, y R es -alquilo C1-C20, -alquenilo C1-C20, -cicloalquilo C3-C10 o -cicloalquenilo C3-C10; para proporcionar un compuesto de Formula (II):
(II).
En algunas realizaciones del procedimiento descrito anteriormente, el compuesto de Formula (IV) se selecciona de bromoacetato de metilo, bromoacetato de etilo, cloroacetato de metilo y cloroacetato de etilo.
En algunas realizaciones del procedimiento descrito anteriormente, el procedimiento comprende ademas agitar la mezcla de reaccion a una temperatura entre aproximadamente 25°C y aproximadamente 40°C durante al menos una hora.
En algunas realizaciones del procedimiento descrito anteriormente, el producto de reaccion en bruto que comprende un compuesto de Formula (II) se lava con una mezcla enfriada de acetato de etilo (EtOAc) e isopropanol.
Se proporciona en la presente un compuesto de estructura:
Se proporciona en la presente el Compuesto 2, que tiene una pureza por HPLC de al menos 98%. Se proporciona en la presente el Compuesto 2, que tiene una pureza de HPLC de al menos 99%.
En una realizacion, el Compuesto 2, el Compuesto 2 que tiene una pureza por HPLC de al menos 98% o el Compuesto 2 que tiene una pureza por HPLC de al menos 99% se obtiene mediante los procedimientos descritos anteriormente.
Se proporciona en la presente un compuesto de estructura:
En una realizacion, el Compuesto 2-A se obtiene mediante el procedimiento descrito anteriormente.
Se describe en la presente en algunos casos una mezcla de reaccion que comprende un compuesto de Formula (IV):
o
en la que X es un grupo de salida; R es H, -alquilo C1-C20, -alquenilo C1-C20, -cicloalquilo C3-C10 o -cicloalquenilo C3- C10; Compuesto 5; una base; y un disolvente. En algunos casos de la mezcla de reaccion descrita anteriormente, el
compuesto de Formula (IV) es bromoacetato de metilo, bromoacetato de etilo, cloroacetato de metilo o cloroacetato de etilo. En ciertas realizaciones, un compuesto de Formula (II)
en la que R es H, -alquilo C1-C20, -alquenilo C1-C20, -cicloalquilo C3-C10 o -cicloalquenilo C3-C10 se produce en la 5 mezcla de reaccion descrita anteriormente. En ciertas realizaciones, un Compuesto 2 o 2-A se produce en la mezcla de reaccion descrita anteriormente.
(Compuesto 2)
(Compuesto 2-A)
En un aspecto, el Compuesto 5, usado en el Procedimiento 2 descrito anteriormente, se prepara mediante un 10 procedimiento (Procedimiento 3) que comprende
(5-i) poner en contacto un compuesto de estructura:
(Compuesto 6)
con acido mtrico, agua y un disolvente para proporcionar un compuesto de estructura:
15 (5-ii) poner en contacto el Compuesto 7 con hidrogeno, paladio sobre carbon vegetal y uno o mas disolventes para
proporcionar un compuesto de estructura:
(5-iii) poner en contacto el Compuesto 8 con un acido para proporcionar una sal del Compuesto 8;
(5-iv) poner en contacto la sal del Compuesto 8 de la etapa (5-iii) con una base, tiofosgeno y un disolvente y agitar la mezcla a aproximadamente 5°C para proporcionar un compuesto de estructura:
(Compuesto 9)
(5-v) poner en contacto el Compuesto 9 formilhidracina y un disolvente para proporcionar un compuesto de 5 estructura:
(Compuesto 10)
y
(5-vi) poner en contacto el Compuesto 10 con una base, agua y un disolvente para proporcionar el Compuesto 5:
10 En algunas realizaciones del procedimiento descrito anteriormente, el acido en la etapa (5-iii) se selecciona de acido clortndrico, acido oxalico y acido tartarico. En una realizacion espedfica del procedimiento descrito anteriormente, el acido en la etapa (5-iii) es acido oxalico.
En una realizacion del procedimiento descrito anteriormente, la sal del compuesto 8 en la etapa (5-iv) es una sal de 15 oxalato.
Se describe en la presente la sal de oxalato del Compuesto 8, y que tiene la estructura:
20 En un caso, el Compuesto 8-A se obtiene mediante los procedimientos descritos anteriormente.
Se describe en la presente en algunos casos una a mezcla de reaccion que comprende el Compuesto 9, un nucleofilo y un disolvente.
'(Compuesto 9)
En algunos casos de la mezcla de reaccion descrita anteriormente, el nucleofilo es formilhidracina. En ciertos casos, el Compuesto 10 se produce en la mezcla de reaccion descrita anteriormente.
5 Tambien se describe en la presente una mezcla de reaccion que comprende el Compuesto 10, una base y un disolvente. En algunos casos, la base es bicarbonato potasico, carbonato potasico, bicarbonato sodico, carbonato sodico o carbonato de cesio. En ciertos casos, el Compuesto 5 se produce en la mezcla de reaccion descrita en la presente.
N-N
(Compuesto 5)
10
En un aspecto, Compuesto 5, usado en el Procedimiento 2 descrito anteriormente se prepara mediante un procedimiento (Procedimiento 4) que comprende
(5-i) poner en contacto un compuesto de estructura:
(Compuesto 6)
con acido nftrico, agua y un disolvente para proporcionar un compuesto de estructura:
(5-ii) poner en contacto el Compuesto 7 con hidrogeno, paladio sobre carbon vegetal y uno o mas disolventes para proporcionar un compuesto de estructura:
(5-iii-A) poner en contacto el Compuesto 8 con tiocianato sodico, agua y un disolvente, y calentar la mezcla a una temperature de al menos 130°C para proporcionar un compuesto de estructura:
(Compuesto 9)
5 (5-iv-A) poner en contacto el Compuesto 9 de la etapa (5-iii-A) con formilhidracina y un disolvente para proporcionar
un compuesto de estructura:
(Compuesto 10)
y
(5-vi) poner en contacto el Compuesto 10 de la etapa (5-iv-A) con una base, agua y un disolvente para proporcionar 10 el Compuesto 5:
Se describe en la presente un compuesto de estructura:
Se describe en la presente el Compuesto 5, obtenible mediante el Procedimiento 3 o el Procedimiento 4 descrito 15 anteriormente.
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Se describe en la presente el Compuesto 9, obtenible mediante el Procedimiento 3 o el Procedimiento 4 descrito anteriormente.
Se describe en la presente el Compuesto 10, obtenible mediante el Procedimiento 3 o el Procedimiento 4 descrito anteriormente.
Se describe en la presente el Compuesto 1, que tiene al menos 98% de pureza en area en un ensayo de HPLC.
Se describe en la presente el Compuesto 1, que tiene al menos 98% de pureza en area en un ensayo de HPLC y que se obtiene mediante los procedimientos descritos anteriormente. En un caso, el Compuesto 1 se prepara usando el Procedimiento 1, el Procedimiento 2 y el Procedimiento 3 descritos anteriormente. En otro caso, el Compuesto 1 se prepara usando el Procedimiento 1, el Procedimiento 2 y el Procedimiento 4 descritos anteriormente.
En un aspecto, se describe en la presente un procedimiento (Procedimiento 5) para preparar
(Compuesto 1) o
(Compuesto 4)
que comprende:
(i) poner en contacto un compuesto de estructura
O
*-^VR
° Formula (IV)
en la que X es halo, tosilato, mesilato, triflato o besilato, y R es -alquilo C1-C20, -alquenilo C1-C20, -cicloalquilo C3-C10 o -cicloalquenilo C3-C10;
para proporcionar un compuesto de Formula (V):
Formula (V)
(ii) poner en contacto el compuesto de Formula (V) con bromuro de cobre (II), nitrito potasico y un disolvente a una temperatura entre aproximadamente 14°C y aproximadamente 22°C para proporcionar un compuesto de estructura:
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(iii) poner en contacto una solucion del compuesto de Formula (III) de la etapa (ii) en un disolvente con solucion acuosa de hidroxido sodico para proporcionar un compuesto de estructura:
y
(iv) opcionalmente poner en contacto una solucion acuosa del Compuesto 4, de la etapa (iii), con un acido para proporcionar una mezcla que comprende el Compuesto 1.
En algunos casos del procedimiento descrito anteriormente, R es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, isoamilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, terpenilo, bornilo, alilo, linalilo o geranilo.
En ciertos casos del procedimiento descrito anteriormente, R es metilo o etilo. En algunos casos espedficos del procedimiento descrito anteriormente, R es metilo.
En algunos casos del procedimiento descrito anteriormente, el compuesto de Formula (IV) de la etapa (i) se selecciona de bromoacetato de metilo, bromoacetato de etilo, cloroacetato de metilo y cloroacetato de etilo.
En algunos casos del procedimiento descrito anteriormente, el acido de la etapa (iv) es acido clorlddrico, acido bromlddrico, acido acetico, acido sulfurico o acido fosforico. En algunos casos espedficos del procedimiento descrito anteriormente, el acido de la etapa (iv) es acido bromlddrico.
En algunos casos del procedimiento descrito anteriormente, el procedimiento comprende ademas filtrar la mezcla de la etapa (iv) para proporcionar el Compuesto 1 como un solido.
En algunos casos del procedimiento descrito anteriormente, el procedimiento comprende ademas extraer la mezcla de la etapa (iv) con acetato de etilo y retirar el acetato de etilo para proporcionar el Compuesto 1 como un solido.
En algunos casos del procedimiento descrito anteriormente, el procedimiento comprende ademas recristalizar el Compuesto 1 en acetato de etilo.
Se describe en la presente el Compuesto 1, obtenible mediante el procedimiento descrito anteriormente.
Se describe en la presente el Compuesto 3, obtenible mediante el procedimiento descrito anteriormente, y que tiene la estructura:
Se describe en la presente el Compuesto 3-A, obtenible mediante el procedimiento descrito anteriormente, y que tiene la estructura:
Se describe en la presente el Compuesto 4, obtenible mediante el procedimiento descrito anteriormente.
5
Se describe en la presente el Compuesto 12, obtenible mediante el procedimiento descrito anteriormente, y que tiene la estructura:
Se describe en la presente el Compuesto 12-A, obtenible mediante el procedimiento descrito anteriormente, y que 10 tiene la estructura:
15
En un aspecto complementario, cualesquiera de los procedimientos descritos anteriormente son adecuados para la smtesis de cualquier compuesto de Formula (I).
En un aspecto, se proporciona en la presente un procedimiento (Procedimiento 1a) para preparar un compuesto de Formula (III):
Formula (III);
20 que comprende poner en contacto un compuesto de Formula (II):
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en la que R es -alquilo C1-C20, -alquenilo C1-C20, -cicloalquilo C3-C10 o -cicloalquenilo C3-C10; con N- bromosuccinimida (NBS) y un disolvente. En algunas realizaciones, R es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, isoamilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, terpenilo, bornilo, alilo, linalilo o geranilo. En ciertas realizaciones, R es metilo o etilo. En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (II), la NBS y el disolvente se agitan durante al menos 12 horas, y a una temperature de entre temperature ambiente y 32°C.
En algunas realizaciones, el Procedimiento 1a descrito anteriormente comprende ademas poner en contacto el compuesto de Formula (III) con una solucion de hidroxido sodico para proporcionar el Compuesto 4:
En ciertas realizaciones, el procedimiento comprende cristalizar el Compuesto 4 en la solucion acuosa de hidroxido sodico. En realizaciones alternativas, el procedimiento comprende ademas poner en contacto el Compuesto 4 con un acido pare proporcionar el Compuesto 1:
En ciertas realizaciones, el acido es acido bromtudrico. En otra realizacion alternativa, el procedimiento comprende ademas (a) disolver el Compuesto 4 en agua y anadir acetato de etilo a la mezcla; y (b) poner en contacto la mezcla bifasica de la etapa (a) con un acido y separar la fase organica para proporcionar el Compuesto 1.
Se describe en la presente un Compuesto 3 o Compuesto 3-A:
(Compuesto 3) (Compuesto 3-A)
obtenidos mediante los procedimientos segun el Procedimiento 1a descrito anteriormente.
Se describe aqui un compuesto 4:
obtenido mediante los procedimientos segun el Procedimiento 1a descrito anteriormente. Se describe aqrn un compuesto 1:
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obtenido mediante los procedimientos segun el Procedimiento 1a descrito anteriormente. En algunos casos, el Compuesto 1 es un polimorfo cristalino caracterizado por picos en 10,46, 18,76, y 19,83o29±0,1°29. En ciertos casos, el Compuesto 1 es la forma 2 del polimorfo cristalino.
En otro aspecto, se proporciona aqui una mezcla de reaccion que comprende un compuesto de Formula (II):
en la que R es -alquilo C1-C20, -alquenilo C1-C20, -cicloalquilo C3-C10 o -cicloalquenilo C3-C10; un agente de bromacion; y un disolvente. En algunas realizaciones, el agente de bromacion es N-bromosuccinimida (NBS).
Se describe en la presente una mezcla de reaccion que comprende un compuesto de Formula (III)
Formula (III);
en la que R es -alquilo C1-C20, -alquenilo C1-C20, -cicloalquilo C3-C10 o -cicloalquenilo C3-C10; una base; y un disolvente. En algunos casos, la base es hidroxido sodico.
Se describe en la presente una mezcla de reaccion que comprende el Compuesto 4:
un acido; y un disolvente. En algunos casos, el acido es acido bromhndrico.
En un aspecto, se proporciona en la presente un procedimiento (Procedimiento 2a) en el que el compuesto de Formula (II), usado en el Procedimiento 1a anterior, se prepara mediante un procedimiento que comprende poner en contacto el compuesto 5:
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con una base, un disolvente y un compuesto de Formula (IV):
Formula (IV);
en la que:
X es halo, tosilato, mesilato, triflato o besilato; y
R es -alquilo C1-C20, -alquenilo C1-C20, -cicloalquilo C3-C10 o -cicloalquenilo C3-C10.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (IV) se selecciona de bromoacetato de metilo, bromoacetato de etilo, cloroacetato de metilo y cloroacetato de etilo. En ciertas realizaciones, un producto de reaccion en bruto que comprende un compuesto de Formula (II) se lava con una mezcla enfriada de acetato de etilo e isopropanol.
Tambien se proporciona en la presente un Compuesto 2 o Compuesto 2-A:
(Compuesto 2)
(Compuesto 2-A)
En ciertas realizaciones, el Compuesto 2 o el Compuesto 2-A se obtienen mediante los procedimientos segun el Procedimiento 2a descrito anteriormente.
En otro aspecto, se proporciona en la presente una mezcla de reaccion que comprende el Compuesto 5
un compuesto de Formula (IV):
O
X
Formula (IV);
en la que:
X es un grupo de salida; and
R es -alquilo C1-C20, -alquenilo C1-C20, -cicloalquilo C3-C10 o -cicloalquenilo C3-C10;
una base; y un disolvente. En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (IV) es bromoacetato de metilo, bromoacetato de etilo, cloroacetato de metilo o cloroacetato de etilo.
En otro aspecto, se proporciona en la presente un procedimiento (Procedimiento 3a) en el que el Compuesto 5, usado en el Procedimiento 2a anterior, se prepara mediante un procedimiento que comprende:
(5-i) poner en contacto el Compuesto 6:
(Compuesto 6);
5 con acido mtrico, agua y un disolvente para proporcionar el Compuesto 7:
(Compuesto 7);
(5-ii) poner en contacto el Compuesto 7 con hidrogeno, paladio sobre carbon vegetal y uno o mas disolventes para proporcionar el Compuesto 8:
NH,
(Compuesto 8);
10 (5-iii) poner en contacto el Compuesto 8 con un acido para proporcionar una sal del Compuesto 8;
(5-iv) poner en contacto la sal del Compuesto 8 de la etapa (5-iii) con una base, tiofosgeno y un disolvente para proporcionar el Compuesto 9:
(5-v) poner en contacto el Compuesto 9 con formilhidracina y un disolvente para proporcionar el Compuesto 10:
15
(Compuesto 10);
y
(5-vi) poner en contacto el Compuesto 10 con una base, agua y un disolvente para proporcionar el Compuesto 5:
5 Se describe en la presente un compuesto seleccionado de los Compuestos I-X:
acido 2-(4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico (Compuesto I); acido 2-(4-(4-ciclopropilnaftalen-1- il)-5-hidroxi-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico (Compuesto II); acido 2-(5-amino-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4- triazol-3-iltio)acetico (Compuesto III); 2-(5-bromo-4-(1-ciclopropilnaftalen-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico (Compuesto IV); acido 2-(5-bromo-4-(4-metilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico (Compuesto V); acido 2-(5- 10 bromo-4-(4-propilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico (Compuesto VI); acido 2-(5-bromo-4-(5- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico (Compuesto VII); acido 2-(5-bromo-4-(naftalen-1-il)-4H-1,2,4- triazol-3-iltio)acetico (Compuesto VIII); acido 2-(5-cloro-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico (Compuesto IX); y acido 4-(5-(carboximetiltio)-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-ilamino)-4-oxobutanoico (Compuesto X). En algunas realizaciones, una muestra de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4- 15 triazol-3-iltio)acetico comprende menos de aproximadamente 2%, menos de aproximadamente 1,5%, menos de aproximadamente 1,0%, menos de aproximadamente 0,5%, menos de aproximadamente 0,4%, menos de
aproximadamente 0,3%, menos de aproximadamente 0,2%, menos de aproximadamente 0,1%, menos de
aproximadamente 0,05%, menos de 0,02% de uno cualquiera de los Compuestos I-X. En casos preferidos, una muestra de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico comprende menos de 20 aproximadamente 0,5% de uno cualquiera de los Compuestos I-X.
Breve descripcion de los dibujos
Las nuevas caractensticas de la invencion se indican con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Una mejor comprension de las caractensticas y ventajas de la presente invencion se obtendra mediante referencia a la 25 descripcion detallada que indica realizaciones ilustrativas, en las que se utilizan los principios de la invencion, y los dibujos adjuntos de los que:
La FIGURA 1 representa un patron de difraccion de rayos X del polvo de la forma polimorfa 1 (datos brutos).
La FIGURA 2 representa un patron de difraccion de rayos X del polvo de la forma polimorfa 1 (fondo sustrafdo y Ka2
separado).
30 La FIGURA 3 representa un patron de calorimetna de barrido diferencial de la forma polimorfa 1.
La FIGURA 4 representa analisis termogravimetricos (a) Rep 1 y (b) Rep 2 de la forma polimorfa 1.
La FIGURA 5 representa un patron de difraccion de rayos X del polvo de la forma polimorfa 2 (datos brutos).
La FIGURA 6 representa un patron de difraccion de rayos X del polvo de la forma polimorfa 2 (fondo sustrafdo y Ka2
separado).
35 La FIGURA 7 representa una superposicion de patrones de difraccion de rayos X del polvo de la forma polimorfa 1 (inferior) y la forma polimorfa 2 (superior).
La FIGURA 8 representa un patron de calorimetna de barrido diferencial de la forma polimorfa 2.
La FIGURA 9 representa un espectro de 1H NMR (DMSO-d6) de la forma polimorfa 2.
La FIGURA 10 representa un trazado de HPLC de la forma polimorfa 2.
La FIGURA 11 representa un trazado de termograma termogravimetrico de la forma polimorfa 2.
La FIGURA 12 representa un estudio gravimetrico de sorcion de vapor de la forma polimorfa 1 y 2.
La FIGURA 13 representa un patron de difraccion de rayos X del polvo de la forma polimorfa A.
La FIGURA 14 representa un patron de calorimetna de barrido diferencial de la forma polimorfa A.
5 La FIGURA 15 representa un espectro infrarrojo de la forma polimorfa A.
La FIGURA 16 representa un espectro Raman de la forma polimorfa A.
La FIGURA 17 representa un patron de difraccion de rayos X del polvo de la forma polimorfa B.
La FIGURA 18 representa un patron de calorimetna de barrido diferencial de la forma polimorfa B.
La FIGURA 19 representa un patron de difraccion de rayos X del polvo de la forma polimorfa B'.
10 La FIGURA 20 representa un patron de calorimetna de barrido diferencial de la forma polimorfa B'.
Descripcion detallada de la invencion
Se requieren habitualmente practicas de fabricacion adecuadas para la fabricacion a gran escala de posibles farmacos clmicamente utiles. Se describen en la presente ciertos procedimientos y metodos para la fabricacion de compuestos de Formula (I):
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en la que
R es H, -alquilo C1-C20, -alquenilo C1-C20, -cicloalquilo C3-C10, -cicloalquenilo C3-C10 o R es un ion conjugado; e Y es H, OH, NH2, F, Cl, Br o I.
20 Los procedimientos y metodos de smtesis proporcionados en la presente vencen ciertas desventajas de la fabricacion y permiten la smtesis de compuestos de gran pureza mientras que reducen residuos y/o subproductos, y reducen el uso de materiales corrosivos. Los procedimientos y metodos de smtesis mejorados de los compuestos de Formula (I) descritos en la presente permiten la produccion a gran escala conforme a las directrices de las practicas de fabricacion adecuadas (GMP).
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Cierta terminologfa clmica
A menos que se defina otra cosa, todos los terminos tecnicos y cientfficos usados en la presente tienen el mismo significado que es entendido comunmente por un experto en la especialidad a la que pertenece la materia 30 reivindicada. En el caso de que haya una pluralidad de definiciones para los terminos de la presente memoria, prevalecen los de esta seccion.
Se ha de entender que la descripcion general precedente y la descripcion detallada siguiente son solamente ejemplares y explicativas y no restrictivas de ninguna materia reivindicada. En solicitud, el uso del singular incluye el 35 plural a menos que se indique espedficamente otra cosa. Sr debe apuntar que, segun se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno(a)" y "el/la" incluyen referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. Se debe apuntar que el uso de "o" significa "y/o" a menos que se indique otra cosa. Por otra parte, el uso del termino "que incluye" asf como otras formas, tales como "incluyen", "incluye" e "incluido" no es limitativo.
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La definicion de terminos qmmicos estandar se puede encontrar en trabajo de referencia, incluyendo Carey y Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols. A (2000) y B (2001), Plenum Press, Nueva York. A menos que se indique otra cosa, se emplean metodos convencionales de espectroscopfa de masas, NMR, HPLC, IR y espectroscopfa UV/Vis y farmacologfa, dentro de la experiencia de la especialidad. A menos que se proporcionen otras definiciones, la nomenclatura empleada en la presente son las definiciones estandar. Se pueden usar tecnicas estandar para las smtesis qmmicas, los analisis qmmicos, la preparacion farmaceutica, la formulacion y la distribucion y el tratamientos de los individuos. Las reacciones y las tecnicas de purificacion se pueden realizar, p. ej., usando estuches de las especificaciones del fabricante o segun se llevan a cabo en la especialidad o segun se describe en la presente. Las tecnicas y los procedimientos precedentes se pueden realizar generalmente por metodos convencionales muy conocidos en la especialidad y segun se describen en diversas referencias generales y mas espedficas que se citan y se analizan a lo largo de la presente memoria descriptiva. A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y los sustituyentes de los mismos pueden ser elegidos por un experto en la especialidad para proporcionar restos y compuestos estables.
Cuando los grupos sustituyentes se especifican mediante sus formulas qmmicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, abarcan igualmente los sustituyentes qmmicamente identicos que resultanan de escribir la estructura de derecha a izquierda. Como un ejemplo no limitativo, -CH2O- es equivalente a -OCH2-.
A menos que se apunte otra cosa, el uso de terminos qmmicos generales, tales como aunque no limitados a "alquilo", "amina", "arilo", son equivalentes a sus formas opcionalmente sustituidas. Por ejemplo, "alquilo" segun se usa en la presente, incluye alquilo opcionalmente sustituido.
En algunos casos, los compuestos presentados aqm poseen uno o mas estereocentros. En algunos casos, el estereocentro esta en la configuracion R, la configuracion S o combinaciones de las mismas. En algunos casos, los compuestos presentados aqm poseen uno o mas dobles enlaces. En algunos casos, los compuestos presentados aqm poseen uno o mas dobles enlaces en donde cada doble enlace existe en la configuracion E (trans) o Z (cis) o combinaciones de las mismas. Se debe entender que la presentacion de un estereoisomero, regioisomero, diastereoisomero, enantiomero o epfmero particular incluye todos los posibles estereoisomeros, regioisomeros, diastereisomeros, enantiomeros o epfmeros y mezclas de los mismos. Asf, los compuestos presentados aqm incluyen todas las formas de configuracion estereoisomeras, regioisomeras, diastereoisomeras, enantiomeras y epfmeras separadas asf como las correspondientes mezclas de las mismas. Tecnicas para invertir o dejar inalterado un estereocentro particular, y aquellas para resolver mezclas de estereoisomeros se encuentran, por ejemplo, en Furniss y cols. (eds.), VOGEL'S ENCICLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816; y Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128.
Los terminos "resto", "resto qmmico ", "grupo" y "grupo qmmico", segun se usan en la presente, se refieren a un segmento o grupo funcional espedfico de una molecula. Los restos qmmicos a menudo son entidades qmmicas reconocidas incluidas en o agregadas a una molecula.
El termino "reaccionante" segun se usa en la presente, se refiere a un nucleofilo o electrofilo usado para crear conexiones covalentes.
El termino "enlace" o "enlace sencillo" se refiere a un enlace qmmico entre dos atomos o dos restos cuando se considera que los atomos ligados por el enlace son parte de una estructura mayor.
El termino "opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o la circunstancia descrito posteriormente puede producirse o no, y que la descripcion incluye casos en los que dicho suceso o circunstancia se produce y casos en los que no. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" significa bien "alquilo" o bien "alquilo sustituido" segun se define posteriormente. Ademas, un grupo opcionalmente sustituido puede estar no sustituido (p. ej., -CH2CH3), completamente sustituido (p. ej., -CF2CF3), monosustituido (p. ej., -CH2CH2F) o sustituido a un nivel cualquiera entre completamente sustituido y monosustituido (p. ej., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc.). Se entendera por los expertos en la tecnica con respecto a cualquier grupo que contenga uno o mas sustituyentes que tales grupos no estan destinados a introducir ninguna sustitucion o patrones de sustitucion (p. ej., alquilo sustituido incluye grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos, que a su vez de definen por incluir grupos alquilo opcionalmente sustituidos, potencialmente hasta el infinito) que sean estericamente poco practicos y/o sinteticamente inviables. Asf, se debe entender generalmente que cualesquiera sustituyentes descritos tienen un peso molecular maximo de aproximadamente 1.000 daltons y, mas tfpicamente, hasta aproximadamente 500 daltons (excepto en los casos en los que se pretendan claramente sustituyentes macromoleculares, p. ej., polipeptidos, polisacaridos, polietilenglicoles, ADN, ARN y similares).
Segun se usa en la presente, C-i-Cx incluye C1-C2, C1-C3... C-i-Cx. Solamente a modo de ejemplo, un grupo senalado como "C1-C4" indica que hay de uno a cuatro atomos de carbono en el resto, es decir grupos que contienen 1 atomo de carbono, 2 atomos de carbono, 3 atomos de carbono o 4 atomos de carbono, asf como los intervalos C1-C2 y C1- C3. Asf, solamente a modo de ejemplo, "alquilo C1-C4" indica que hay de uno a cuatro atomos de carbono en el grupo alquilo, es decir, el grupo alquilo se selecciona de entre metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y t-butilo. Siempre que aparezca en la presente, un intervalo numerico tal como de "1 a 10" se refiere a
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cada numero entero en el intervalo dado; p. ej. de "1 a 10 atomos de carbono" significa que el grupo puede tener 1 atomo de carbono, 2 atomos de carbono, 3 atomos de carbono, 4 atomos de carbono, 5 atomos de carbono, 6 atomos de carbono, 7 atomos de carbono, 8 atomos de carbono, 9 atomos de carbono o 10 atomos de carbono.
El termino "alquilo", segun se usa en la presente, solo o en combinacion, se refiere a un monorradical hidrocarbonado saturado de cadena lineal opcionalmente sustituido o de cadena ramificada opcionalmente sustituido que tiene de uno a aproximadamente diez atomos de carbono, mas preferiblemente de uno a seis atomos de carbono. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-metil-1 -propilo, 2-metil-2- propilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1 -propilo, 2-metil-1 -pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4- metil-1 -pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1-butilo, 3,3-dimetil-1-butilo, 2-etil-1- butilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-amilo y hexilo, y grupos alquilo mas largos tales como heptilo, octilo y similares. Siempre que aparezca en la presente, un intervalo numerico tal como "alquilo C1-C6" o "alquilo C1-6" significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 atomo de carbono, 2 atomos de carbono, 3 atomos de carbono, 4 atomos de carbono, 5 atomos de carbono o 6 atomos de carbono, aunque la presente definicion tambien cubre la presencia del termino "alquilo" cuando no se senale ningun intervalo numerico.
El termino "alquileno", segun se usa en la presente, solo o en combinacion, se refiere a un dirradical derivado del monorradical alquilo definido anteriormente. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-), etileno (- CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), isopropileno (-CH(CH3)CH2-) y similares.
El termino "alquenilo", segun se usa en la presente, solo o en combinacion, se refiere a un monorradical hidrocarbonado de cadena lineal opcionalmente sustituido o de cadena ramificada opcionalmente sustituido que tiene uno o mas dobles enlaces carbono-carbono y que tiene de dos a aproximadamente diez atomos de carbono, mas preferiblemente de dos a aproximadamente seis atomos de carbono. El grupo puede estar en la conformacion bien cis o bien trans alrededor del doble o los dobles enlaces, y se debe entender que incluye ambos isomeros. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etenilo (-CH=CH2), 1-propenilo (-CH2CH=CH2), isopropenilo [-C(CH3)=CH2], butenilo, 1,3-butadienilo y similares. Siempre que aparezca en la presente, un intervalo numerico tal como "alquenilo C2-C6" o "alquenilo C2-6" significa que el grupo alquenilo puede consistir en 2 atomos de carbono, 3 atomos de carbono, 4 atomos de carbono, 5 atomos de carbono o 6 atomos de carbono, aunque la presente definicion tambien cubre la presencia del termino "alquenilo" cuando no se senale ningun intervalo numerico.
El termino "alquenileno", segun se usa en la presente, solo o en combinacion, se refiere a un dirradical derivado del monorradical alquenilo definido anteriormente. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etenileno (-CH=CH-), los isomeros de propenileno (p. ej., -CH2CH=CH- y -C(CH3)=CH-) y similares.
El termino "alifatico", segun se usa en la presente, solo o en combinacion, se refiere a un hidrocarburo no aromatico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, adclico, de cadena lineal o cadena ramificada, opcionalmente sustituido. Asf, el termino incluye colectivamente grupos alquilo, alquenilo y alquinilo.
El termino "cadena carbonada", segun se usa en la presente, solo o en combinacion, se refiere a cualquier grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo o heteroalquinilo, que es lineal, dclico o cualquier combinacion de los mismos. Si la cadena es parte de un conector y ese conector comprende uno o mas anillos como parte de la cadena principal central, para los propositos de calcular la longitud de la cadena, la "cadena" solo incluye los atomos de carbono que componen la parte inferior o la parte superior de un anillo dado y no ambas, y cuando la parte superior y la parte inferior del anillo o los anillos no sean de longitud equivalente, la distancia mas corta se usara para determinar la longitud de la cadena. Si la cadena contiene heteroatomos como parte de la cadena principal, esos atomos no se calculan como parte de la longitud de la cadena carbonada.
Los terminos "ciclo", "dclico", "anillo" y "anillo de miembros", segun se usan en la presente, solos o en combinacion, se refieren a cualquier estructura cerrada covalentemente, incluyendo sistemas anulares condensados o no condensados alidclicos, heterodclicos, aromaticos, heteroaromaticos y polidclicos segun se describen en la presente. Los anillos pueden estar opcionalmente sustituidos. Los anillos pueden formar parte de un sistema de anillos condensados. Se entiende que el termino "de miembros" indica el numero de atomos del esqueleto que constituyen el anillo. Asf, solamente a modo de ejemplo, ciclohexano, piridina, pirano y pirimidina son anillos de seis miembros y ciclopentano, pirrol, tetrahidrofurano y tiofeno son anillos de cinco miembros.
El termino "condensado", segun se usa en la presente, solo o en combinacion, se refiere a estructuras dclicas en las dos o mas anillos comparten uno o mas enlaces.
El termino "cicloalquilo", segun se usa en la presente, solo o en combinacion, se refiere a un anillo monorradicalico hidrocarbonado saturado opcionalmente sustituido que contiene de tres a aproximadamente quince atomos de carbono de anillo o de tres a aproximadamente diez atomos de carbono de anillo, aunque puede incluir atomos de carbono que no son de anillo adicionales como sustituyentes (p. ej. metilciclopropilo). Siempre que aparezca en la presente, un intervalo numerico tal como "cicloalquilo C3-C6" o "cicloalquilo C3-6" significa que el grupo cicloalquilo puede consistir en 3 atomos de carbono, 4 atomos de carbono, 5 atomos de carbono o 6 atomos de carbono, es decir, es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o cicloheptilo, aunque la presente definicion tambien cubre la presencia
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del termino "cicloalquilo" cuando no se senale un intervalo numerico. El termino incluye radicales condensados, no condensados, con puente y tipo espiro. Un cicloalquilo condensado puede contener de dos a cuatro anillos condensados en los que el anillo de ligazon es un anillo cicloalquilo, y los otros anillos individuales pueden ser alidclicos, heterodclicos, aromaticos, heteroaromaticos o cualquier combinacion de los mismos. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, sistemas anulares ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, decalinilo y biciclo[2,2.1]heptilo y adamantilo. Ejemplos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes restos:
> . □ . O ■ O ■ O ■ O' GO-
o>-a>-aoOOO-CO-
y similares.
El termino "cicloalquenilo", segun se usa en la presente, solo o en combinacion, se refiere a un anillo monorradicalico no aromatico hidrocarbonado opcionalmente sustituido que tiene uno o mas dobles enlaces carbono-carbono y de tres a aproximadamente veinte atomos de carbono de anillo, de tres a aproximadamente doce atomos de carbono de anillo o de tres a aproximadamente diez atomos de carbono de anillo. El termino incluye radicales condensados, no condensados, con puente o tipo espiro. Un cicloalquenilo condensado puede contener de dos a cuatro anillos condensados donde el anillo de ligazon es un anillo cicloalquenilo, y los otros anillos individuales pueden ser alidclicos, heterodclicos, aromaticos, heteroaromaticos o cualquier combinacion de los mismos. Los sistemas de anillos condensados pueden estar condensados a traves de un enlace que es un enlace sencillo carbono-carbono o un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos de cicloalquenilos incluyen, pero no se limitan a, sistemas anulares ciclohexenilo, ciclopentadienilo y biciclo[2,2.1]hept-2-eno. Ejemplos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a los siguientes restos:
y similares.
Los terminos "aliciclilo" o "alidclico", segun se usan en la presente, solos o en combinacion, se refieren a un sistema anular hidrocarbonado no aromatico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado opcionalmente sustituido que contiene de tres a aproximadamente veinte atomos de carbono de anillo, de tres a aproximadamente doce atomos de carbono de anillo o de tres a aproximadamente diez atomos de carbono de anillo. Asf, los terminos incluyen colectivamente grupos cicloalquilo y cicloalquenilo.
El termino "carbociclilo", segun se usa en la presente, solo o en combinacion, se refiere colectivamente a grupos aliciclilo y arilo; es decir estructuras anulares covalentemente cerradas totalmente carbonadas, que pueden ser saturadas, parcialmente insaturadas, totalmente insaturadas o aromaticas. Los anillos carbodclicos pueden estar formados por tres, cuatro, cinco, seis, sito, ocho, nueve o mas de nueve atomos de carbono. Los carbociclos pueden estar opcionalmente sustituidos. El termino distingue anillos carbodclicos de heterodclicos en los que la cadena principal del anillo contiene al menos un atomo que es diferente al carbono.
Los terminos "halogeno", "halo" o "haluro", segun se usan en la presente, solos o en combinacion, se refieren a fluoro, cloro, bromo y yodo.
El termino "hidroxi", segun se usa en la presente, solo o en combinacion, se refiere al monorradical -OH.
Los terminos "carboxi" o "carboxilo", segun se usan en la presente, solos o en combinacion, se refieren al resto - C(O)OH, que tambien se puede escribir como -COOH. Un "anion carboxilato" es un resto carboxilo desprotonado y se escribe como -COO o -COO-.
Se ha de entender que en los casos en los que se usan dos o mas radicales en sucesion para definir un sustituyente ligado a una estructura, se considera que el primer radical nombrado es terminal y se considera que el ultimo radical nombrado esta ligado a la estructura en cuestion. Asf, por ejemplo, el radical arilalquilo esta ligado a la estructura en cuestion por el grupo alquilo.
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presente, "4-(4-Rc-naftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol disustituido en 3,5" se refiere a:
presente, "5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol sustituido en 3" se refiere a:
Segun se usa en la
Segun se usa en la
El termino "forma polimorfa 1" se refiere a una forma cristalina de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilo naftalen-1-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico que exhibe un patron de difraccion de rayos X del polvo sustancialmente igual que el mostrado en la FIGURA 1 y/o la FIGURA 2 y/o un perfil de calorimetna de barrido diferencial sustancialmente igual que el mostrado en la FIGURA 3.
El termino "forma polimorfa 2" se refiere a una forma cristalina de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilo naftalen-1-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico que exhibe un patron de difraccion de rayos X del polvo sustancialmente igual que el mostrado en la FIGURA 5 y/o la FIGURA 6 y/o un perfil de calorimetna de barrido diferencial sustancialmente igual que el mostrado en la FIGURA 8.
El termino "forma polimorfa A" se refiere a una forma cristalina de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4- triazol-3-iltio)acetato sodico que exhibe un patron de difraccion de rayos X del polvo sustancialmente igual que el mostrado en la FIGURA 13 y/o un perfil de calorimetna de barrido diferencial sustancialmente igual que el mostrado en la FIGURA 14.
El termino "forma polimorfa B" se refiere a una forma cristalina de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4- triazol-3-iltio)acetato sodico que exhibe un patron de difraccion de rayos X del polvo sustancialmente igual que el mostrado en la FIGURA 17 y/o un perfil de calorimetna de barrido diferencial sustancialmente igual que el mostrado en la FIGURA 18.
El termino "forma polimorfa B' " se refiere a una forma cristalina de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4- triazol-3-iltio)acetato sodico que exhibe un patron de difraccion de rayos X del polvo sustancialmente igual que el mostrado en la FIGURA 19 y/o un perfil de calorimetna de barrido diferencial sustancialmente igual que el mostrado en la FIGURA 20.
As usa en la presente, un "ion conjugado" es un ion cuya presencia permite la formacion de una especie cargada neutramente global. Segun esto, en un caso, un ion conjugado es un ion cargado positivamente, p. ej., para un compuesto de Formula (I), que equilibra la carga negativa asociada con un anion carboxilato de un compuesto de Formula (I) y permite la formacion de una especie cargada neutramente global. Ejemplos de iones conjugados para compuestos de Formula (I) incluyen y no se limitan a Na+, K+, Li+, Cs+, Mg++, Fe+++, Al+++ o cualquier otro cation organico o inorganico farmaceuticamente aceptable. Cuando el cation tenga mas de una unidad de carga (p. ej., a Mg++), se entiende que se necesitaran uno o mas restos anionicos carboxilato (p. ej., restos carboxilato de compuestos de Formula (I)) para formar una especie cargada neutramente global. En otro caso, un ion conjugado es un ion cargado negativamente. Por ejemplo, para el Compuesto 8, un ion conjugado cargado negativamente equilibra la carga positiva asociada con una forma protonada del Compuesto 8. Ejemplos de tales iones conjugados cargados negativamente incluyen y no se limitan a oxalato, citrato, tartrato, acetato, cloruro, bromuro, fluoruro o cualquier otro anion organico o inorganico farmaceuticamente aceptable.
Intentos iniciales
Los esfuerzos iniciales para la identificacion de las condiciones optimas para la smtesis de compuestos de Formula (I) incluyendo, p. ej., el Compuesto 1 y el Compuesto 4 se enfocaron al Compuesto 11 (3-amino-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-tiona) como la materia prima. El Esquema 1 muestra una smtesis ejemplar del Compuesto 1 y el Compuesto 4.
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Esquema 1
Formula (IV)
1. NaOH /H20
2. AcOH
Formula (V)
Fo'rmula (III)
NaOH/bUO
2. EtOAc/n-hep
Partiendo del Compuesto 11, una reaccion con un compuesto de Formula (IV) en presencia de DMF como un disolvente proporciona un compuesto de Formula (V). Se puede usar cualquier reactivo de Formula (IV). En un caso,
la reaccion del Compuesto 11 se Neva a cabo con bromoacetato de metilo
0 o cloroacetato de metilo
para proporcionar un compuesto de Formula (V) en la que R es metilo (Compuesto 2). En un caso
jl ■
diferente, la reaccion del Compuesto 11 se Neva a cabo con bromoacetato de etilo
o
o cloroacetato de
etilo
para proporcionar un compuesto de Formula (V) en la que R es etilo (Compuesto 2-A). En otro
OH
O
Br^Ac
caso, la reaccion del Compuesto 11 se Neva a cabo con acido bromoacetico para proporcionar un
compuesto de Formula (V) en la que R es H. Se usa cualquier disolvente adecuado. En un caso, el disolvente es DMF. En casos alternativos, el disolvente es dioxano, acetonitrilo, cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidona (NMP), dimetilsulfoxido (DMSO) y similares.
El compuesto de Formula (V) se somete a continuacion a una reaccion con bromuro de cobre (II) en presencia de nitrito potasico y un disolvente y la temperatura de reaccion se mantiene a aproximadamente temperatura ambiente o inferior, para proporcionar un compuesto de Formula (III). En algunos casos, el compuesto de Formula (V) se somete a CuCh/KNo2, CuCh/NaNO2, CuBr2/NaNO2, pTsOH/NaNO2/KBr o Br2. En un caso, la temperatura de reaccion esta entre aproximadamente 14°C y aproximadamente 22°C. En otro caso, la temperatura de reaccion esta entre aproximadamente 12°C y aproximadamente 25°C. Se usa cualquier disolvente adecuado. En un caso, el disolvente es acetonitrilo. En un caso diferente, el disolvente es diclorometano, NMP, dioxano, THF y similares. En un caso, la reaccion proporciona un compuesto de Formula (III) que es el Compuesto 3. En otro caso, la reaccion proporciona un compuesto de Formula (III) que es el Compuesto 3-A. En otro caso en el que R es H, la reaccion proporciona el Compuesto 1.
Se contemplan dentro del alcance de los compuestos de Formula (III) compuestos de ester que son profarmacos del Compuesto 1. Ejemplos de tales esteres incluyen y no se limitan a esteres metNico, etflico, propNico, isopropNico, butflico, isobutflico, terc-butNico, isoamNico, pentNico, hexNico, heptNico, octNico, nomlico, terpemlico, bormlico, alflico, linalflico y/o geramlico.
El grupo ester en el compuesto de Formula (III) se hidroliza usando cualquier acido adecuado incluyendo y no limitado a acido acetico, trifluoroacetico, sulfurico, mtrico, fosforico, clorhidrico o bromhidrico para proporcionar el Compuesto 1.
El Compuesto 1 se convierte a continuacion en una sal. En un caso, el Compuesto 1 se agita en hidroxido sodico acuoso para proporcionar el Compuesto 4. En algunos casos, el Compuesto 4 es un polimorfo cristalino caracterizado por picos en 4,90, 9,83 y 25,29°20±O,1°20. En algunos casos, el Compuesto 4 es la forma A del polimorfo cristalino. En casos alternativos, el Compuesto 1 se agita en hidroxido potasico, hidroxido de litio, hidroxido
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de cesio acuoso o cualquier otra solucion basica adecuada para proporcionar un compuesto de Formula (I) en la que R es un ion conjugado. En algunos de tales casos, se usa un alcohol (p. ej., metanol, etanol, isopropanol) como un codisolvente para la etapa de reaccion que comprende la conversion del Compuesto 1 en una sal.
Una solucion acuosa del Compuesto 4 (o el compuesto de Formula (I) en la que R es un ion conjugado) se acidifica usando un acido adecuado tal como acido bromhidrico. Otros acidos que son adecuados para esta etapa incluyen y no se limitan a acido acetico, trifluoroacetico, sulfurico, mtrico, fosforico, clorhidrico y similares. La mezcla se extrae con un disolvente organico adecuado tal como acetato de etilo. Otros disolventes adecuados para la extraction incluyen y no se limitan a diclorometano, terc-butil-metil-eter, terc-butanol y similares. A continuation, el Compuesto 1 opcionalmente se recristaliza en EtOAc. En algunos casos, el Compuesto 1 se recristaliza en acetato de etilo y usando n-heptanos como un contradisolvente. Se apreciara que se puede usar cualquier otro disolvente o combinacion de disolventes adecuados para la recristalizacion del Compuesto 1.
En algunos casos, el Compuesto 1 es un polimorfo cristalino caracterizado por picos en 10,32, 18,84 y 20,75°20±0,1°20. En ciertos casos, el Compuesto 1 es la forma 1 del polimorfo cristalino. En otros casos, el Compuesto 1 es un polimorfo cristalino caracterizado por picos en 10,46, 18,76 y 19,83°20±0,1°20. En ciertos casos, el Compuesto 1 es la forma 2 del polimorfo cristalino.
Smtesis del Compuesto 11 - primer metodo
La smtesis del Compuesto 11, descrita en el Esquema 1, se consiguio, en un caso ejemplar, usando la secuencia de reacciones descrita en el Esquema 2.
Esquema 2
Partiendo de 1-bromonaftaleno, una reaccion con un reactivo de Grignard adecuado proporciona el Compuesto 6. El Compuesto 11 se prepara a continuacion mediante un procedimiento (Procedimiento 6) que comprende
(11 -i) poner en contacto el Compuesto 7 con hidrogeno, paladio sobre carbon vegetal, en uno o mas disolventes adecuados para proporcionar un compuesto de estructura:
(Compuesto 8);
(11-ii) poner en contacto el Compuesto 8 con acido oxalico para proporcionar una sal de oxalato del Compuesto 8;
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(11-iii) poner en contacto la sal de oxalato del Compuesto 8, de la etapa (11 -i), con una base, tiofosgeno y un disolvente y agitar la mezcla a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente para proporcionar un compuesto de estructura:
(11-iv) poner en contacto el Compuesto 9 procedente de la etapa (11-iii) con hidrocloruro de aminoguanidina y una base y un disolvente para proporcionar un compuesto de estructura:
y
(11-v) poner en contacto el Compuesto 13 de la etapa (11-iv) con una base, agua y un disolvente para proporcionar el Compuesto 11.
Se describe en la presente el Compuesto 9, preparado mediante el Procedimiento 6 descrito anteriormente. Se describe en la presente el Compuesto 11, preparado mediante el Procedimiento 6 descrito anteriormente. Se describe en la presente el Compuesto 13, preparado mediante el Procedimiento 6 descrito anteriormente.
En un caso, un disolvente adecuado para el uso en la etapa (11-i) del Procedimiento 6 descrito anteriormente es metanol, etanol o diclorobenceno o cualquier combinacion de los mismos. En un caso, un disolvente adecuado para el uso en la etapa (11-i) del Procedimiento 6 es metanol. En otro caso, un disolvente adecuado para el uso en la etapa (11-i) del Procedimiento 6 es etanol. Disolventes alternativos tales como, por ejemplo, THF tambien se contemplan dentro del alcance presentado en la presente.
Se describe en la presente el uso de otros acidos y/o sales de acido en la etapa (11-ii) y (11-iii) del Procedimiento 6 descrito anteriormente, incluyendo y no limitados al uso de acido cftrico, acido tartarico, acido acetico, acido clorhndrico y similares para la preparacion de las correspondientes sales de acido del Compuesto 8.
En un caso, un disolvente adecuado para el uso en la etapa (11-iii) del Procedimiento 6 es tolueno. En casos alternativos, un disolvente adecuado para el uso en la etapa (11-iii) del Procedimiento 6 es diclorobenceno, diclorometano, xilenos o cualquier otro disolvente adecuado. En algunos casos, la mezcla de reaccion de la etapa (11-iii) del Procedimiento 6 se agita a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 10°C, entre aproximadamente 5°C y aproximadamente 15°C o entre aproximadamente 5°C y aproximadamente 25°C. En algunos casos, la mezcla de reaccion de la etapa (11-iii) del Procedimiento 6 se agita a aproximadamente 5°C. En algunos casos, la mezcla de reaccion de la etapa (11-iii) del Procedimiento 6 se agita a aproximadamente temperatura ambiente.
En casos adicionales, una base adecuada para la reaccion de la etapa (11-iii) del Procedimiento 6 se selecciona de hidroxido potasico, hidroxido sodico, hidroxido de litio, carbonato potasico, carbonato de cesio, fosfato potasico o cualquier otra base adecuada. En algunos casos, una base adecuada para la reaccion de la etapa (11-iii) del Procedimiento 6 es hidroxido potasico.
En casos adicionales, una base adecuada para la reaccion de la etapa (11-iv) del Procedimiento 6 es una base organica o inorganica. Ejemplos no limitativos incluyen trietilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, hidroxido potasico, hidroxido sodico, hidroxido de litio, carbonato potasico, carbonato de cesio, fosfato potasico o cualquier otra base adecuada. En un caso, la reaccion de la etapa (11-iv) del Procedimiento 6 descrito anteriormente se lleva
a cabo en presencia de diisopropiletilamina (DIEA) o hidroxido sodico. Cualquier disolvente adecuado se selecciona para la reaccion de la etapa (11 -iv) del Procedimiento 6 incluyendo, por ejemplo, DMF, THF, acetonitrilo, dioxano, NMP o similares. En un caso, la reaccion de la etapa (11 -iv) del Procedimiento 6 se lleva a cabo en DMF.
5 En un caso, un disolvente adecuado para el uso en la etapa (11-v) del Procedimiento 6 es la DMF. En casos alternativas, un disolvente adecuado para el uso en la etapa (11-v) del Procedimiento 6 es tolueno, diclorobenceno, xilenos, NMP, acetonitrilo, dioxano o cualquier otro disolvente adecuado. En casos adicionales, una base adecuada para la reaccion de la etapa (11-v) del Procedimiento 6 se selecciona de hidroxido potasico, hidroxido sodico, hidroxido de litio, carbonato potasico, carbonato de cesio, fosfato potasico o cualquier otra base adecuada. En 10 algunos casos, una base adecuada para la reaccion de la etapa (11-v) del Procedimiento 6 es hidroxido sodico.
Smtesis del Compuesto 11 - segundo metodo
En un caso diferente, la smtesis del Compuesto 11, descrita en el Esquema 1, se consiguio usando la secuencia de reacciones descrita en el Esquema 3.
Esquema 3
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1. Hidrato de hidracina, metanol- -
—MgBr
2. HCI MTBE
[NiCI2(dppp)]:
THF
DCM o tolueno
2. MTBE
NaOH
Partiendo de 1-bromonaftaleno, una reaccion con un reactivo de Grignard adecuado proporciona el Compuesto 6.
El Compuesto 11 se prepara a continuation mediante un procedimiento (Procedimiento 7) que comprende
20 (11 -i-A) poner en contacto el Compuesto 7 con hidrato de hidracina y un disolvente para proporcionar un compuesto
de estructura:
(11-ii-A) poner en contacto el Compuesto 8 con acido clorhndrico y un disolvente para proporcionar una sal de hidrocloruro del Compuesto 8;
(11-iii-A) proteger el grupo amina en la sal de la etapa (11-ii-A) para proporcionar un compuesto de estructura:
5 (11-iv-A) poner en contacto el Compuesto 14 con acido clorhndrico y etanol para proporcionar una sal de hidrocloruro
del Compuesto 8;
(11-v-A) poner en contacto la sal de hidrocloruro del Compuesto 8 procedente de la etapa (11-iv-A) con una base, tiofosgeno y un disolvente para proporcionar un compuesto de estructura:
10 (11-vi-A) poner en contacto Compuesto 9 procedente de la etapa (11-v-A) con hidrocloruro de aminoguanidina, una
base y un disolvente para proporcionar un compuesto de estructura:
y
(11-vii-A) poner en contacto el Compuesto 13 procedente de la etapa (11-vi-A) con una base, agua y un disolvente 15 para proporcionar el Compuesto 11.
Se describe en la presente el Compuesto 9, preparado mediante el Procedimiento 7 descrito anteriormente. Se
describe en la presente el Compuesto 11, preparado mediante el Procedimiento 7 descrito anteriormente. Se
describe en la presente el Compuesto 13, preparado mediante el Procedimiento 7 descrito anteriormente. Se
describe en la presente el Compuesto 14, preparado mediante el Procedimiento 7 descrito anteriormente.
Se describe en la presente una sal de cloruro de hidrogeno del Compuesto 8, obtenible mediante el Procedimiento 7 descrito anteriormente y que tiene la estructura:
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(Compuesto 8-B)
En un caso, un disolvente adecuado para el uso en la etapa (11-i-A) del Procedimiento 7 descrito anteriormente es metanol, etanol o diclorobenceno o cualquier combinacion de los mismos. En un caso, un disolvente adecuado para el uso en la etapa (11-i-A) del Procedimiento 7 es metanol. En otro caso, un disolvente adecuado para el uso en la etapa (11-i-A) del Procedimiento 7 es etanol. Disolventes alternativos tales como, por ejemplo, THF tambien se presentan en la presente.
Se describe en la presente el uso de otros acidos y/o sales de acido en la etapa (11-ii-A), (11-iii-A) y (11-v-A) del Procedimiento 7 descrito anteriormente, incluyendo pero no limitado al uso de acido cftrico, acido tartarico, acido acetico, acido clorhndrico y similares, para la preparacion de las correspondientes sales de acido del Compuesto 8. Se describe en la presente el uso de un disolvente adecuado en la etapa (11-ii-A) del Procedimiento 7 incluyendo THF, dioxano, eter dietflico, metil-terc-butil-eter (MTBE) o similares. En un caso, un disolvente usado en la etapa (11- ii-A) del Procedimiento 7 es MTBE.
En un caso, un grupo protector usado en la etapa (11-iii-A) del Procedimiento 7 es terc-butiloxicarbonilo. Se puede usar cualquier otro grupo protector de amina adecuado. En un caso, la reaccion de la etapa (11-iii-A) del Procedimiento 7 se lleva a cabo en presencia de anhndrido de butiloxicarbonilo, etanol, trietilamina y MTBE para proporcionar el Compuesto 14.
En un caso, un disolvente adecuado para el uso en la etapa (11-v-A) del Procedimiento 7 es diclorometano. En casos alternativos, un disolvente adecuado para el uso en la etapa (11-v-A) del Procedimiento 7 es tolueno, diclorobenceno, xilenos o cualquier otro disolvente adecuado. En algunos casos, la mezcla de reaccion de la etapa (11-v-A) del Procedimiento 7 se agita a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 10°C, entre aproximadamente 5°C y aproximadamente 15°C o entre aproximadamente 5°C y aproximadamente 25°C. En algunos casos, la mezcla de reaccion de la etapa (11-v-A) del Procedimiento 7 se agita a aproximadamente 5°C. En algunos casos, la mezcla de reaccion de la etapa (11-v-A) del Procedimiento 7 se agita a aproximadamente temperatura ambiente.
En casos adicionales, una base adecuada para la reaccion de la etapa (11-v-A) del Procedimiento 7 se selecciona de hidroxido potasico, hidroxido sodico, hidroxido de litio, carbonato potasico, carbonato de cesio, fosfato potasico o cualquier otra base adecuada. En algunos casos, una base adecuada para la reaccion de la etapa (11-v-A) del Procedimiento 7 es hidroxido potasico.
En casos adicionales, una base adecuada para la reaccion de la etapa (11-vi-A) del Procedimiento 7 es una base organica o inorganica. Ejemplos no limitativos incluyen trietilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, hidroxido potasico, hidroxido sodico, hidroxido de litio, carbonato potasico, carbonato de cesio, fosfato potasico o cualquier otra base adecuada. En un caso, la reaccion de la etapa (11-vi-A) del Procedimiento 7 descrito anteriormente se lleva a cabo en presencia de diisopropiletilamina (DIEA) o hidroxido sodico. Cualquier disolvente adecuado se selecciona para la reaccion de la etapa (11-vi-A) del Procedimiento 7 incluyendo, por ejemplo, DMF, THF, acetonitrilo, dioxano, NMP o similares. En un caso, la reaccion de la etapa (11-vi-A) del Procedimiento 7 se lleva a cabo en DMF.
En un caso, un disolvente adecuado para el uso en la etapa (11-vii-A) del Procedimiento 7 es DMF. En casos alternativos, un disolvente adecuado para el uso en la etapa (11-vii-A) del Procedimiento 7 es tolueno, diclorobenceno, xilenos, NMP, acetonitrilo, dioxano o cualquier otro disolvente adecuado. En casos adicionales, una base adecuada para la reaccion de la etapa (11-vii-A) del Procedimiento 7 se selecciona de hidroxido potasico, hidroxido sodico, hidroxido de litio, carbonato potasico, carbonato de cesio, fosfato potasico o cualquier otra base adecuada. En algunos casos, una base adecuada para la reaccion de la etapa (11-vii-A) del Procedimiento 7 es hidroxido sodico.
Desventajas en los intentos iniciales
La secuencia de reacciones descrita en el Esquema 1 requiere el uso de bromuro de cobre (II) que genera material residual y requiere un gasto adicional para la eliminacion de los residuos. Una desventaja adicional de este procedimiento es que el Compuesto 1 se afsla dos veces para conseguir los niveles de pureza deseados.
Ademas, la smtesis del Compuesto 11 requiere una secuencia larga de etapas segun se describe en el Esquema 2 y el Esquema 3 anteriormente, y el uso de hidrocloruro de aminoguanidina. La retirada del Compuesto 13 tambien
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requiere etapas de purification adicionales. Ademas, segun se muestra en el Esquema 3, el Compuesto 8-B se a^sla dos veces a fin de conseguir los niveles de pureza deseados para el Compuesto 11.
Procedimientos mejorados
A fin de evitar las desventajas de los procedimientos descritos anteriormente y en los Esquemas 1-3, se investigaron procedimientos alternativos para la smtesis del Compuesto de Formula (I), incluyendo el Compuesto 1 y el Compuesto 4. Los procedimientos mejorados descritos posteriormente tienen ciertas ventajas. Los procedimientos mejorados reducen el numero de la etapas requeridas para la fabrication de compuestos de Formula (I), incluyendo el Compuesto 1 o el Compuesto 4. Los procedimientos mejorados permiten una purificacion mas facil de los compuestos buscados y no requieren aislamientos duplicados del mismo compuesto. Los procedimientos mejorados evitan el uso de hidrocloruro de aminoguanidina y las etapas de purificacion adicionales consiguientes requeridas para la retirada del Compuesto 13. Ademas, los procedimientos mejorados descritos posteriormente evitan el uso de productos qmmicos corrosivos y reducen los residuos tales como los residuos procedentes de la reaction del bromuro de cobre descrita en el Esquema 1 anteriormente.
Segun esto, ciertos nuevos procedimientos para la smtesis de los Compuestos de Formula (I), incluyendo el Compuesto 1 y el Compuesto 4, se disenaron segun se describe posteriormente y en la section del sumario de la invention. La mejora en los nuevos procedimientos es el uso de un compuesto de Formula (II) como un producto intermedio para la smtesis de Compuestos de Formula (I). Una mejora adicional en el nuevo procedimiento es el uso de formilhidracina, en lugar de aminoguanidina, para la smtesis de un triazol. El empleo de formilhidracina evita la formation de semicarbacidas tales como el Compuesto 13 del viejo procedimiento y reduce las etapas de purificacion requeridas para la retirada de las semicarbacidas intermedias tales como el Compuesto 13 del viejo procedimiento.
Smtesis de Compuestos de Formula (II)
En una realization, el Esquema 4 posterior describe una smtesis ejemplar de Compuestos de Formula (II).
Esquema 4
Se proporciona en la presente en algunas realizaciones un procedimiento para sintetizar compuestos de Formula (II). En algunas realizaciones, el Compuesto 6 se transforma en un compuesto de Formula (II) (p. ej., el Compuesto 2). En algunas realizaciones, el Compuesto 6 se transforma en el Compuesto 7. En algunas realizaciones, Compuesto 7 se transforma en el Compuesto 8. En realizaciones complementarias y adicionales, el Compuesto 8 se transforma en el Compuesto 9. En realizaciones complementarias y adicionales, el Compuesto 9 se transforma en el Compuesto 10. En realizaciones complementarias o adicionales, el Compuesto 10 se transforma en el Compuesto 5. En algunas realizaciones, el Compuesto 5 se transforma en un compuesto de Formula (II).
En algunas realizaciones, el Compuesto 6 se transforma en el Compuesto 7 en presencia de uno o mas agentes de nitration. Ejemplos no limitativos de agentes de nitration adecuados incluyen HNO3, HNO3 con acido (p. ej., H2SO4), NH4NO3/acido trifluoroacetico, nitrato de isoamilo/BF3^Et2O, nitrato de isoamilo/TfOH, Cu(NO3)/TFAA, AgNO3/Tf2O y Hg(NO3)2/HNO3. Cualquier disolvente adecuado se usa para la reaccion de nitracion. En algunas realizaciones, un disolvente adecuado usado para la reaccion es halobenceno (p. ej., 1,2-diclorobenceno), tolueno, agua, liquidos ionicos o combinaciones de los mismos.
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En algunas realizaciones, el Compuesto 7 se reduce para proporcionar el Compuesto 8 en presencia de uno o mas agentes reductores. En algunas realizaciones, agentes reductores adecuados incluyen paladio (p. ej., paladio sobre carbono, paladio al 5% sobre carbono, paladio al 10% sobre carbono, paladio sobre sulfato de bario, cloruro de paladio sobre carbono), oxido de platino, mquel Raney, hierro metalico en acido acetico (p. ej., Fe/HCl en etanol acuoso), FeCl3/HCl, cloruro de estano (II) en acido, cinc metalico, ditionito sodico, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, superhidruro, diyoduro de samario, samario metalico (p. ej., Sm (4 equiv.)/NH4Cl en metanol), sulfuro sodico (p. ej., sulfuro sodico/NH4Cl en NH4OH acuoso), sulfuro de hidrogeno/base, cloruro de titanio (III) o cualquier otro metodo de reduccion adecuado. Cualquier disolvente adecuado se puede usar para la reduccion. En algunas realizaciones, el disolvente es agua, acetonitrilo, DMF, THF, tolueno, xilenos, dioxano, butanol, metanol, etanol, eter dietflico, acetona, hexano, pentano, heptano, acetato de etilo, diclorometano, dicloroetano, diclorobenceno, NMP o combinaciones de los mismos.
En una realizacion, el Compuesto 8 que comprendo un grupo amino se convierte opcionalmente en una sal de acido. Ejemplos no limitativos de acidos que se pueden emplear para la smtesis de sales de acido del Compuesto 8 incluyen acido oxalico, acido tartarico, acido cftrico, acido formico, acido malonico, acido maleico, acido adfpico, acido formico, acido cloroacetico, acido dicloroacetico, acido tricloroacetico, acido trifluoroacetico, acido benzoico, acido clorlmdrico o cualquier otro acido adecuado. En algunas realizaciones, la amina libre el Compuesto 8 se usa en etapas adicionales.
En algunas realizaciones, el Compuesto 8 se transforma en el Compuesto 9 en presencia de un reactivo de transferencia de tionilo. En algunas realizaciones, el reactivo de transferencia de tionilo es tiofosgeno. En algunas realizaciones, el Compuesto 8 o una sal de acido del mismo se convierte en un tioisocianato en presencia de tiofosgeno y una base adecuada. En algunas realizaciones, la base bicarbonato potasico, carbonato potasico, acetato potasico, hidroxido potasico, acetato sodico, benzoato sodico, bicarbonato sodico, carbonato sodico, hidroxido sodico, metasilicato sodico, sesquicarbonato sodico, fosfato trisodico, carbonato calcico, hidroxido calcico, hidroxido ferroso, hidroxido de litio, hidroxido de bario, hidroxido de cesio, hidroxido de estroncio, hidroxido de rubidio, carbonato de cesio, t-butoxido potasico o fosfato potasico. En ciertas realizaciones, la base es butil-litio, diisopropilamida de litio, dietilamida de litio, amida sodica, hidruro sodico, bis(trimetilsilil)amida de sodio y litio, bis(trimetilsilil)amida de litio. En otras realizaciones, la base es amomaco, trietilamina, propilamina, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, metildietilamina, diisopropiletilamina, anilina, piperidina, piridina, 1,8- diazabiciclo[5,4.0]undec-7-eno (DBU) o pirrolidina. Se puede usar cualquier disolvente adecuado para la transformacion de adicion nucleofila.
En algunas realizaciones, el agente de transferencia de tionilo es disulfuro de carbono, tiocianato sodico, tiocarbonildiimidazol, tiocianato potasico, tiocianato de cinc, tiocianato de plata o tiocianato amonico. En algunos casos, el Compuesto 8 o una sal del mismo se convierte en un tioisocianato en presencia de disulfuro de carbono (CS2). En realizaciones complementarias o adicionales, la reaccion comprende ademas NH4OH acuoso, seguido por la adicion de nitrato de plomo (Pb(NO3)2). En realizaciones alternativas, la reaccion del Compuesto 8 o una sal de acido del mismo y CS2 comprende ademas una base y un disolvente (p. ej., THF) seguido por TsCl. En realizaciones alternativas, el Compuesto 8 o una sal de acido del mismo (p. ej., el Compuesto 8-A) se convierte en un tioisocianato en presencia de tiocarbonildiimidazol y un disolvente (p. ej., DMF). En otras realizaciones, el Compuesto 8 o una sal del mismo se convierte en un tioisocianato en presencia de un tiocianato (p. ej., tiocianato sodico). En ciertas realizaciones, la reaccion del Compuesto 8 con un tiocianato (p. ej., tiocianato sodico) proporciona un producto intermedio de tiourea. En realizaciones complementarias o adicionales, la eliminacion de amomaco del producto intermedio de tiourea proporciona el Compuesto 9. En ciertas realizaciones, el producto intermedio de tiourea se calienta hasta altas temperaturas (p. ej., 100°C, 110°C, 120°C, 130°C, 140°C, 150°C, 160°C, 170°C, 180°C, 190°C o 200°C) para proporcionar el Compuesto 9. En algunas realizaciones, el disolvente usado para cualquier transformacion del Compuesto 8 en el Compuesto 9 es acetonitrilo, DMF, THF, tolueno, xilenos, dioxano, butanol, metanol, etanol, eter dietflico, acetona, hexano, pentano, heptano, acetato de etilo, diclorometano, dicloroetano, diclorobenceno, NMP o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el Compuesto 9 se transforma en el Compuesto 10 en presencia de un nucleofilo. En algunas realizaciones, el nucleofilo es formilhidracina. Cualquier disolvente adecuado se puede usar para la transformacion por adicion nucleofila. En algunas realizaciones, el disolvente es agua, acetonitrilo, DMF, THF, tolueno, xilenos, dioxano, butanol, metanol, etanol, eter dietflico, acetona, hexano, pentano, heptano, acetato de etilo, diclorometano, dicloroetano, diclorobenceno, NMP o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el Compuesto 10 se cicla para proporcionar el Compuesto 5 en presencia de una o mas bases. Cualquier base adecuada se puede usar en la reaccion de ciclacion. En algunas realizaciones, la base es bicarbonato potasico, carbonato potasico, acetato potasico, hidroxido potasico, acetato sodico, benzoato sodico, bicarbonato sodico, carbonato sodico, hidroxido sodico, metasilicato sodico, sesquicarbonato sodico, fosfato trisodico, carbonato calcico, hidroxido calcico, hidroxido ferroso, hidroxido de litio, hidroxido de bario, hidroxido de cesio, hidroxido de estroncio, hidroxido de rubidio, carbonato de cesio, t-butoxido potasico o fosfato potasico. En ciertas realizaciones, la base es butil-litio, diisopropilamida de litio, dietilamida de litio, amida sodica, hidruro sodico, bis(trimetilsilil)amida de sodio y litio, bis(trimetilsilil)amida de litio. En otras realizaciones, la base es amomaco, trietilamina, propilamina, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, metildietilamina, diisopropiletilamina, anilina,
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piperidina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5,4.0]undec-7-eno (DBU) o pirrolidina. Se puede usar cualquier disolvente adecuado para la transformation por adicion nucleofila. En algunas realizaciones, el disolvente es agua, acetonitrilo, DMF, THF, tolueno, xilenos, dioxano, butanol, metanol, etanol, eter dietflico, acetona, hexano, pentano, heptano, acetato de etilo, diclorometano, dicloroetano, diclorobenceno, NMP o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el Compuesto 5 sufre una sustitucion nucleofila para proporcionar un compuesto de
xJ^o"R.
Formula (II) en presencia de un electrofilo. En algunas realizaciones, el electrofilo tiene la estructura En algunas realizaciones, X es un grupo de salida. En ciertas realizaciones, X es halo (p. ej., bromo, yodo o cloro), tosilato, mesilato, besilato, triflato, nonaflatos, fluorosulfonatos u OH. En algunas realizaciones, R es alquilo. En otras realizaciones, R es alquilo C1-20, alquilo C1-10, alquilo C1-6 o alquilo C1-3. En algunas realizaciones, R es eteres metflico, efflico, propflico, isopropflico, bufflico, isobutflico, terc-butflico, isoamflico, penfflico, hexflico, hepfflico, ocfflico, nonflico, terpenflico, bornflico, alflico, linalflico y/o geranflico. En algunas realizaciones, R es H. Cualquier disolvente adecuado se puede usar para la transformacion por sustitucion nucleofila. En algunas realizaciones, el disolvente es agua, acetonitrilo, DMF, THF, tolueno, xilenos, dioxano, butanol, metanol, etanol, eter dietflico, acetona, hexano, pentano, heptano, acetato de etilo, diclorometano, dicloroetano, diclorobenceno, NMP o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones del procedimiento analizado anteriormente (Esquema 4), los Compuestos o los productos intermedios se aislan y se usan en etapas sinteticas posteriores sin etapas de purification adicionales. En ciertas realizaciones, los Compuestos o los productos intermedios (p. ej., el Compuesto 7, 8, 9, 10, 5 o un compuesto de Formula II) se usan sin etapas de aislamiento o purificacion de los productos intermedios. En algunas realizaciones, los Compuestos o los productos intermedios se purifican antes de usarse en etapas sinteticas adicionales. En ciertas realizaciones, los Compuestos o los productos intermedios se purifican mediante cristalizacion. En algunas realizaciones, los Compuestos o productos intermedios se purifican mediante destilacion, cromatograffa en columna, cromatograffa en fase inversa, cromatograffa en capa fina preparativa o combinaciones de las mismas.
En una realization complementaria, el Esquema 5 posterior describe una smtesis ejemplar alternativa de Compuestos de Formula (II).
Esquema 5
En referencia al Esquema 5 descrito anteriormente, partiendo del Compuesto 6, una reaction de nitration proporciona el Compuesto 7. El grupo nitro en el Compuesto 7 se reduce hasta una amina (Compuesto 8) usando cualquier metodo de reduction adecuado. En una realizacion, la reduction se lleva a cabo usando hidrogeno gaseoso y paladio sobre carbon vegetal, en presencia de un disolvente adecuado. En algunas realizaciones, se usa una cantidad catafftica de paladio (p ej., 0,001%, 0,005%, 0,01%, 0,02%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5% o 10%). En algunas realizaciones, se usa una cantidad estequiometrica de paladio sobre carbon vegetal. En una realizacion, un disolvente adecuado para la hidrogenacion catafftica se selecciona de metanol, etanol, terc- butanol, THF, diclorobenceno o cualquier combinacion de los mismos.
En una realizacion, el Compuesto 8 que comprende un grupo amino se convierte en una sal de acido (p. ej., sal de oxalato). En una realizacion, se usa una sal de acido de la amina (Compuesto 8) en etapas adicionales (p. ej., segun se muestra en el Esquema 5).
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En una realizacion, que se muestra en el Esquema 5, el Compuesto 8 o una sal de acido del mismo (p. ej., el Compuesto 8-A) se convierte en un tioisocianato (Compuesto 9) en presencia de tiofosgeno y una base adecuada. En algunas de tales realizaciones, un disolvente adecuado para la smtesis del Compuesto 9 a partir del Compuesto 8 o una sal del mismo es tolueno. En realizaciones alternativas, un disolvente adecuado para la smtesis del Compuesto 9 a partir del Compuesto 8 o una sal del mismo, segun el Esquema 4, es diclorobenceno, xilenos, diclorometano o cualquier otro disolvente adecuado. En algunos casos, la mezcla de reaccion se agita a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 10°C, entre aproximadamente 5°C y aproximadamente 15°C o entre aproximadamente 5°C y aproximadamente 25°C. En algunos casos, la mezcla de reaccion se agita entre aproximadamente 5 y aproximadamente 100°C. En algunos casos, la mezcla de reaccion se agita a aproximadamente 5°C. En algunos casos, la mezcla de reaccion se agita a aproximadamente temperatura ambiente. En realizaciones adicionales, una base adecuada para la smtesis del Compuesto 9 a partir del Compuesto 8 o una sal del mismo se selecciona de hidroxido potasico, hidroxido sodico, hidroxido de litio, carbonato potasico, carbonato de cesio, fosfato potasico o cualquier otra base adecuada. En algunas realizaciones, una base adecuada para la smtesis del Compuesto 9 a partir del Compuesto 8 o una sal del mismo es hidroxido potasico.
En una realizacion alternativa, la base libre del Compuesto 8 se convierte en el tioisocianato Compuesto 9 en presencia de tiocianato sodico y agua. En una realizacion, el disolvente empleado para la reaccion es butanol, etanol, agua, acetonitrilo, dioxano, tolueno, xilenos, DCB, DMF, NMP o cualquier otro disolvente adecuado. En una realizacion, la mezcla de reaccion se agita a una temperatura de al menos 100°C, 110°C, 120°C, 130°C, 140°C o 150°C. En algunas realizaciones espedficas, la reaccion de la base libre del Compuesto 8 con tiocianato sodico se lleva a cabo en presencia de agua y xilenos a una temperatura de al menos 130°C. Tambien se contempla dentro del alcance las realizaciones presentadas en la presente el uso de otros tiocianatos tales como tiocianato potasico, tiocianato de cinc, tiocianato de plata, tiocianato amonico u otros reactivos adecuados.
El tioisocianato Compuesto 9 se convierte en el Compuesto 10 en presencia de formilhidracina y un disolvente adecuado. En una realizacion, el disolvente es DMF. En realizaciones alternativas, el disolvente es acetonitrilo, THF, dioxano, diclorometano, diclorobenceno, NMP o cualquier otro disolvente adecuado. Ventajosamente, esta etapa evita la formacion del Compuesto 13 que se describe anteriormente en el Esquema 2 y el Esquema 3.
El Compuesto 10 si cicla hasta el Compuesto 5 usando una base adecuada, agua y un disolvente. En una realizacion, la base es bicarbonato potasico. En realizaciones alternativas, la base se selecciona de hidroxido potasico, hidroxido sodico, bicarbonato sodico, hidroxido de litio, carbonato potasico, carbonato de cesio, fosfato potasico o cualquier otra base adecuada. En una realizacion el disolvente empleado para la conversion del Compuesto 10 en el Compuesto 5 es DMF. En otras realizaciones, el disolvente empleado para la conversion del Compuesto 10 en el Compuesto 5 es THF, acetonitrilo, DCM, DCB, etanol, metanol, dioxano, NMP o cualquier otro disolvente adecuado.
El Compuesto 5 se convierte en un compuesto de Formula (II) en presencia de cualquier base adecuada y un ester de acetato de Formula (IV) que comprende un grupo de salida. En una realizacion, la reaccion del Compuesto 5 con
bromoacetato de metilo o cloroacetato de metilo proporciona un compuesto de Formula
(II) en la que R es metilo (Compuesto 2). En una realizacion diferente, la reaccion del Compuesto 5 se lleva a cabo
cijl
con bromoacetato de etilo o o cloroacetato de etilo para proporcionar un compuesto de
Formula (II) en la que R es etilo (Compuesto 2-A). Se usa cualquier disolvente adecuado. En una realizacion, el disolvente es DMF. En realizaciones alternativas, el disolvente es dioxano, acetonitrilo, cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidona (NMP), dimetilsulfoxido (DMSO) y similares. En una realizacion, un compuesto de Formula (II) se afsla como una torta humeda que opcionalmente se lava con acetato de etilo e isopropanol y/o una combinacion de los mismos, enfriados.
Smtesis de Compuestos de Formula (I) a partir de compuestos de Formula (II) El Esquema 6a describe una smtesis ejemplar de Compuestos de Formula (I).
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Esquema 6a
Se proporciona en la presente en algunas realizaciones un procedimiento para sintetizar el Compuesto 1. La sintesis de Compuestos de Formula (II) se ha descrito anteriormente (p. ej., Esquemas 1, 4 y 5). En algunas realizaciones, un compuesto de Formula (II) se transforma en el Compuesto 1. En algunas realizaciones, un compuesto de Formula (II) se transforma en un compuesto de Formula (III). En algunas realizaciones, un compuesto de Formula (III) se transforma en un compuesto de Formula (I-A). En realizaciones complementarias o adicionales, un compuesto de Formula (I-A) se transforma en el Compuesto 1.
En algunas realizaciones, un compuesto de Formula (II) se broma en presencia de un agente de bromacion para proporcionar un compuesto de Formula (III). En algunas realizaciones, la bromacion de un compuesto de Formula (II) en la que R = H proporciona el Compuesto 1. En ciertas realizaciones, el agente de bromacion es N- bromosuccinimida (NBS), Br2, BrCl/Br2, tribromuro de tetrabutilamonio, bromuro amonico/oxona (en metanol y/o agua), dibromuro de selenio, FeBr3/Br2, AlCl3/Br2, FeCh/Br2, ZnCh/Br2, tribromuro de 1,2-dipiridinio-etano, NBS/acido (acido trifluorometanosulfonico y BF3-H2O), NBS/acido sulfurico concentrado, NBS/bromuro de tetrabutilamonio, LiBr/PhI/acido m-cloroperbenzoico/TsOH, AuCL/NBS, NBS/Pd(OAc)2, N,N,N',N'-tetrabromobenceno-1,3-
disulfonilamida/poli[N-bromobenceno-1,3-disulfonilamida], LiTMP/ZnCl2/Br2, [Ir(COD)(oMe)]2/B2pin2/dtbpy/CuBr2 o [Ir(COD)(OMe)]2/B2pin2/dtbpy/CuCl2. Se puede usar cualquier disolvente adecuado para la bromacion. En algunas realizaciones, el disolvente es agua, acetonitrilo, DMF, THF, tolueno, xilenos, dioxano, butanol, metanol, etanol, eter dietflico, acetona, hexano, pentano, heptano, acetato de etilo, diclorometano, dicloroetano, diclorobenceno, NMP o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, un compuesto de Formula (III) se hidroliza opcionalmente en presencia de una base para proporcionar un compuesto de Formula (I-A) en la que M es un cation. En ciertas realizaciones, M se selecciona de Na+, Li+, K+, Cs+, Ba+, Ca+ o cualquier otro cation adecuado. En algunas realizaciones, la base es hidroxido sodico, hidroxido de litio, hidroxido potasico, hidroxido de cesio, hidroxido de bario, hidroxido ferroso, hidroxido calcico, amonfaco o cualquier otra base adecuada. En ciertas realizaciones, la es bicarbonato potasico, carbonato potasico, acetato potasico, hidroxido potasico, acetato sodico, benzoato sodico, bicarbonato sodico, carbonato sodico, hidroxido sodico, metasilicato sodico, sesquicarbonato sodico, fosfato trisodico, carbonato calcico, hidroxido calcico, carbonato de cesio o fosfato potasico. Se puede usar cualquier disolvente adecuado para la bromacion. En algunas realizaciones, el disolvente es agua, acetonitrilo, DMF, THF, tolueno, xilenos, dioxano, butanol, metanol, etanol, eter dietflico, acetona, hexano, pentano, heptano, acetato de etilo, diclorometano, dicloroetano, diclorobenceno, NMP o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente es agua.
En algunas realizaciones, un compuesto de Formula (I-A) se trata opcionalmente con un acido para proporcionar el Compuesto 1. En algunas realizaciones, el acido es acido bromhndrico, acido sulfurico, acido clorhfdrico, acido yodhfdrico, acido nftrico, acido fosforico, acido fluoroantimonico, acido fluoroborico, acido hexafluorofosforico, acido trifluoroacetico, acido acetico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p- toluenosulfonico, acido trifluorometanosulfonico, acido cftrico, acido formico, acido gluconico, acido lactico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido tartarico o cualquier acido adecuado. Se puede usar cualquier disolvente adecuado para proporcionar el acido libre Compuesto 1. En algunas realizaciones, el disolvente es agua, acetonitrilo, DMF, THF, tolueno, xilenos, dioxano, butanol, metanol, etanol, eter dietflico, acetona, hexano, pentano, heptano, acetato de etilo, diclorometano, dicloroetano, diclorobenceno, NMP o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente es acetato de etilo y heptano.
En algunas realizaciones del procedimiento analizado anteriormente (Esquema 6a), los compuestos (p. ej., compuestos de Formula (III), (I-A) y Compuesto 1) se afslan y se usan en etapas sinteticas posteriores sin etapas de purificacion adicionales. En ciertas realizaciones, los compuestos (p. ej., compuestos de Formula (III), (I-A) y Compuesto 1) se usan sin etapas de aislamiento o purificacion intermedias. En algunas realizaciones, los compuestos (p. ej., compuestos de Formula (III), (I-A) y Compuesto 1) se purifican antes de usarse en etapas sinteticas adicionales. En ciertas realizaciones, los compuestos (p. ej., compuestos de Formula (III), (I-A) y Compuesto 1) se purifican mediante cristalizacion. En algunas realizaciones, los compuestos (p. ej., compuestos de Formula (III), (I-A) y Compuesto 1) se purifican mediante destilacion, cromatograffa en columna, cromatograffa en fase inversa, cromatograffa en capa fina preparativa o combinaciones de las mismas.
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El Esquema 6b describe una smtesis ejemplar de Compuestos de Formula (I), incluyendo el Compuesto 1 y el Compuesto 4.
Esquema 6b
La reaccion de un compuesto de Formula (II) con N-bromosuccinimida (NBS) en un disolvente adecuado suministra un compuesto de Formula (III). Disolventes adecuados para la reaccion mediada por NBS incluyen DMF, acetonitrilo, MTBE o cualquier otro disolvente adecuado. El grupo ester en un compuesto de Formula (III) se hidroliza opcionalmente para proporcionar una sal de acido de un compuesto de Formula (I), es decir, un compuesto de Formula (I-A) en la que M se selecciona de Na+, Li+, K+, Cs+ o cualquier otro cation adecuado. La sal de acido opcionalmente se aisla y/o se cristaliza. El compuesto de Formula (I-A) se convierte en el Compuesto 1 en presencia de un acido. El Compuesto 1 opcionalmente se cristaliza en un disolvente o una mezcla de disolventes, adecuados.
En una realization espedfica, el Esquema 7 describe la smtesis del Compuesto 1 y el Compuesto 4.
Esquema 7
Segun esto, se proporciona en la presente un procedimiento (Procedimiento 8) para preparar el Compuesto 1 que tiene la siguiente estructura:
siendo la mejora en el procedimiento poner en contacto un compuesto de estructura
con un agente de bromacion (p. ej., N-bromosuccinimida (NBS)) y un disolvente.
En una realizacion, el disolvente es THF. En realizaciones alternativas, el disolvente es DMF, acetonitrilo o cualquier otro disolvente adecuado.
En un caso, la NBS se anade a una solucion del Compuesto 2 en THF mientras la solucion de THF se mantiene a una temperatura de entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 32°C. En una realizacion, la mezcla de reaccion se agita a continuacion durante al menos 12 horas a una temperatura de entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 32°C. En realizaciones alternativas, la mezcla de 5 reaccion se agita durante al menos 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 14 horas, 20 horas, 24 horas o mas. En un caso, si el contenido de Compuesto 2 en el ensayo de la mezcla de reaccion es > 1,5% del area mediante cromatograffa de lfquidos de gran rendimiento (HPLC), se anade una cantidad adicional de NBS a la mezcla de reaccion. En una realizacion, despues de agitar la mezcla de reaccion durante al menos 12 horas, y/o anadir opcionalmente una cantidad adicional de NBS, el ensayo de la mezcla de reaccion muestra < 1,5% del area 10 mediante HPLC de Compuesto 2. En otra realizacion, despues de agitar la mezcla de reaccion durante al menos 12 horas y/o anadir opcionalmente una cantidad adicional de NBS, el ensayo de la mezcla de reaccion muestra < 0,2% del area mediante HPLC del Compuesto 2.
En una realizacion, un procedimiento para la smtesis del Compuesto 1 comprende ademas
15 (1-i) extraer la mezcla de reaccion con un disolvente (p. ej., tolueno) mientras la mezcla se mantiene a una
temperatura de entre aproximadamente 2°C y aproximadamente 7°C;
(1-ii) reextraer la fase organica procedente de la etapa (1-i) con una solucion de disulfito sodico una o mas veces hasta que la NBS sea indetectable en la fase acuosa mediante el ensayo por HPLC;
(1-iii) lavar la fase organica procedente de la etapa (1-ii) con agua,
20 (1-iv) lavar la fase organica procedente de la etapa (1-iii) con una solucion de bicarbonato sodico una o mas veces
hasta que la fase acuosa tenga un pH de al menos 8; y
(1-v) recoger la fase organica que comprende un compuesto de estructura:
En un caso, el procedimiento comprende ademas opcionalmente concentrar la fase organica de la etapa (1-v) bajo 25 presion reducida para obtener el Compuesto 3.
En un caso, el procedimiento comprende ademas las etapas de
(1-vi) poner en contacto la fase organica en la etapa (1-v) de la reivindicacion 7 con una solucion de una base (p. ej., hidroxido sodico) hasta que el area del pico del Compuesto 3 en la fase organica es inferior a 50 mAU mediante el 30 ensayo de HPLC; y
(1-vii) recoger la fase acuosa que comprende un compuesto de estructura:
En un caso, el procedimiento comprende ademas las etapas de
(1-viii) concentrar la fase acuosa en la etapa (1-vii) de la reivindicacion 8 bajo presion reducida;
(1-ix) anadir agua para ajustar el volumen de la mezcla en la etapa (1-viii) hasta aproximadamente 5,5 ± 5% el peso calculado en el ensayo de HPLC de Compuesto 1 en la fase acuosa de la etapa (1-viii);
(1-x) enfriar la mezcla de la etapa (1-ix) para obtener una suspension que comprende Compuesto 4 cristalino; y
5 (1-xi) filtrar la suspension de la etapa (1-x) para obtener una torta humeda que comprende Compuesto 4 cristalino.
En un caso, el procedimiento comprende ademas opcionalmente secar la torta humeda de la etapa (1-xi) para obtener el Compuesto 4.
En un caso, el procedimiento comprende ademas las etapas de 10 (1-xii) disolver la torta humeda que comprende el Compuesto 4 de la etapa (1-xi) de la reivindicacion 10 en agua;
(1-xiii) anadir un disolvente (p. ej. acetato de etilo) a la solucion de la etapa (1-xii);
(1-xiv) anadir un acido (p. ej., acido bromhHdrico al 24%) mientras se mantiene la temperatura de la mezcla de reaccion por debajo de 35°C, y se mantiene el pH of la mezcla de reaccion entre aproximadamente 2,0 y aproximadamente 4,0; y
15 (1-xv) separar la fase organica que comprende el Compuesto 1.
En un caso, el procedimiento comprende ademas
(1-xvi) concentrar la fase organica de la etapa (1-xv) de la reivindicacion 10 bajo presion reducida;
(1-xvii) agitar la mezcla de la etapa (1-xvi) entre aproximadamente 32°C y aproximadamente 38°C durante al menos 8 horas;
20 (1-xviii) anadir un codisolvente (p. ej., n-heptano) a la mezcla de la etapa (1-xvii) y enfriar la mezcla; y (1-xix) filtrar la suspension de la etapa (1-xviii) para obtener el Compuesto 1.
En una realizacion, la etapa (1-xix) anterior da Compuesto 1 cristalino. Polimorfos cristalinos del Compuesto 1 se describen en la Solicitud Internacional PCT N° PCT/US11/20233 y la Solicitud Internacional PCT N° PCT/US11/67657 y la divulgacion de polimorfos del Compuesto 1 y/o el Compuesto 4 descrita en la Solicitud 25 Internacional PCT N° PCT/US 11/20233 y la Solicitud Internacional pCT N° PCT/US11/67657 se incorpora en la presente mediante referencia.
Se describe en la presente el Compuesto 1, que tiene no mas de 0,1% de Compuesto 3 en area en un ensayo de HPLC. En un caso, el Compuesto 1 que tiene no mas de 0,1% de Compuesto 3 se obtiene mediante los 30 procedimientos descritos anteriormente. Tambien se describe en la presente el Compuesto 1, que tiene no mas de 0,1% de Compuesto 2, y no mas de 0,1% de Compuesto 3 en area en un ensayo de HPLC. Tambien se describe ademas en la presente el Compuesto 1 que tiene una pureza de > 98%. Tambien se describe en la presente el Compuesto 1 que tiene una pureza de > 99%. En cualquiera de los casos susodichos, la pureza se determina mediante un ensayo de HPLC. En cualquiera de los casos susodichos, el Compuesto 1 se prepara mediante el 35 Procedimiento 1, el Procedimiento 2, el Procedimiento 3, el Procedimiento 4, el Procedimiento 5, el Procedimiento 6, el Procedimiento 7 o el Procedimiento 8 o cualquier combinacion de los mismos.
Formas adicionales de Compuestos de los compuestos descritos en la presente
Isomeros
En algunos casos, los compuestos descritos en la presente existen como isomeros geometricos. En algunos casos, 40 los compuestos descritos en la presente poseen uno o mas dobles enlaces. Los compuestos presentados aqrn incluyen todos los isomeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E) y zusammen (Z) asf como las correspondientes mezclas de los mismos. En algunas situaciones, los compuestos existen como tautomeros. Los compuestos descritos en la presente incluyen todos los posibles tautomeros dentro de las formulas descritas en la presente. En
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algunas situaciones, los compuestos descritos en la presente poseen uno o mas centros quirales y cada centro existe en la configuracion R o la configuracion S. Los compuestos descritos en la presente incluyen todas las formas diastereoisomeras, enantiomeras y epfmeras as^ como las correspondientes mezclas de las mismas. En casos adicionales de los compuestos y los metodos proporcionados en la presente, mezclas de enantiomeros y/o diastereoisomeros, que resultan de una sola etapa preparativa, combinacion o interconversion, son utiles para las aplicaciones descritas en la presente. En algunos casos, los compuestos descritos en la presente se preparan como sus estereoisomeros individuales al hacer reaccionar una mezcla racemica del compuesto con un agente de resolucion opticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisomeros, separar los diastereisomeros y recuperar los enantiomeros opticamente puros. En algunos casos, se prefieren complejos disociables (p. ej., sales diastereoisomeras cristalinas). En algunos casos, los diastereisomeros tienen distintas propiedades ffsicas (p. ej., puntos de fusion, puntos de ebullicion, solubilidades, reactividad, etc.) y se separan aprovechandose de estas diferencias. En algunos casos, los diastereisomeros se separan mediante cromatograffa quiral o, preferiblemente, mediante tecnicas de separacion/resolucion basadas en las diferencias de solubilidad. En algunos casos, el enantiomero opticamente puro se recupera, junto con agente de resolucion, mediante cualquier medio practico que no de como resultado la racemizacion.
Compuestos marcados
En algunos casos, los compuestos descritos en la presente existen en sus formas marcadas isotopicamente. En algunos casos, los metodos divulgados en la presente incluyen metodos para tratar enfermedades al administrar tales compuestos isotopicamente marcados. En algunos casos, los metodos divulgados en la presente incluyen metodos para tratar enfermedades al administrar tales compuestos isotopicamente marcados como composiciones farmaceuticas. Asf, en algunos casos, los compuestos descritos en la presente incluyen compuestos isotopicamente marcados, que son identicos a los citados en la presente, excepto por el hecho de que uno o mas atomos se reemplazan por un atomo que tiene una masa atomica o un numero de masa diferente de la masa atomica o el numero de masa encontrados habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isotopos que se pueden incorporar en los compuestos descritos en la presente incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Los compuestos, y los metabolitos, las sales farmaceuticamente aceptables, los esteres, los profarmacos, los solvatos, los hidratos o derivados de los mismos que contienen los susodichos isotopos y/u otros isotopos de otros atomos se describen en la presente. Ciertos compuestos isotopicamente marcados, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isotopos radiactivos tales como 3H y 14C, son utiles en ensayos de distribucion tisular de farmacos y/o sustratos Los isotopos tritiados, es decir, 3H y de carbono 14, es decir, 14C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparacion y capacidad de deteccion. Ademas, la sustitucion con isotopos pesados tales como deuterio, es decir, 2H, produce ciertas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, incremento de la semivida in vivo o reduccion de los requisitos de dosificacion. En algunos casos, los compuestos, la sal farmaceuticamente aceptable, el ester, el profarmaco, el solvato, el hidrato o el derivado de los mismos, isotopicamente marcados, se preparan mediante cualquier metodo adecuado.
En algunos casos, los compuestos descritos en la presente se marcan por otros medios, incluyendo, pero no limitados a, el uso de cromoforos o restos fluorescentes, marcadores bioluminescentes o marcadores quimioluminiscentes.
Sales farmaceuticamente aceptables
En algunos casos, los compuestos descritos en la presente existen como sus sales farmaceuticamente aceptables. En algunos casos, los metodos divulgados en la presente incluyen metodos para tratar enfermedades al administrar tales sales farmaceuticamente aceptables. En algunos casos, los metodos divulgados en la presente incluyen metodos para tratar enfermedades al administrar tales sales farmaceuticamente aceptables como composiciones farmaceuticas.
En algunos casos, los compuestos descritos en la presente poseen grupos acidos o basicos y por lo tanto reaccionan con cualquiera de un numero de bases inorganicas u organicas y acidos inorganicos y organicos, para formar una sal farmaceuticamente aceptable. En algunos casos, estas sales se preparan in situ durante el aislamiento y la purificacion finales de los compuestos descritos en la presente o al hacer reaccionar separadamente un compuesto purificado en su forma libre con un acido o una base adecuados, y aislar la sal asf formada.
Ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen las sales preparadas mediante la reaccion de los compuestos descritos en la presente con un acido organico mineral o una base inorganica, incluyendo tales sales acetato, acrilato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, butin-1,4-dioato, canforato, canforsulfonato, caproato, caprilato, clorobenzoato, cloruro, citrato, ciclopentanopropionato, decanoato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hexino-1,6-dioato, hidroxibenzoato, Y-hidroxibutirato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro,
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isobutirato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 1-naftalenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, pirosulfato, pirofosfato, propiolato, ftalato, fenilacetato, fenilbutirato, propanosulfonato, salicilato, succinato, sulfato, sulfito, succinato, suberato, sebacato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato, undeconato y xilenosulfonato.
Ademas, los compuestos descritos en la presente se pueden preparar como sales farmaceuticamente aceptables formadas al hacer reaccionar la forma de base libre del compuesto con un acido inorganico u organico farmaceuticamente aceptable, incluyendo, pero no limitado a, acidos inorganicos tales como acido clorhudrico, acido bromhudrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico, acido metafosforico y similares; y acidos organicos tales como acido acetico, acido propionico, acido hexanoico, acido ciclopentanopropionico, acido glicolico, acido piruvico, acido lactico, acido malonico, acido succmico, acido malico, acido maleico, acido fumarico, acido Q-toluenosulfonico, acido tartarico, acido trifluoroacetico, acido dtrico, acido benzoico, acido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido arilsulfonico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido 1,2- etanodisulfonico, acido 2-hidroxietanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido 2-naftalenosulfonico, acido 4- metilbiciclo-[2,2.2]oct-2-eno-1-carbox^lico, acido glucoheptonico, acido 4,4-metilenbis-(3-hidroxi-2-eno-1-carbox^lico), acido 3-fenilpropionico, acido trimetilacetico, acido terc-butilacetico, acido laurilsulfurico, acido gluconico, acido glutamico, acido hidroxinaftoico, acido salidlico, acido estearico y acido muconico. En algunos casos, se emplean otros acidos, tales como oxalico, aunque no sean ellos mismos farmaceuticamente aceptables, en la preparacion de sales utiles como productos intermedios para obtener los compuestos descritos en la presente y sus sales por adicion de acido farmaceuticamente aceptables.
En algunos casos, los compuestos descritos en la presente que comprenden un grupo acido libre reaccionan con una base adecuada, tal como el hidroxido, carbonato, bicarbonato, sulfato, de un cation metalico farmaceuticamente aceptable, con amomaco o con una amina primaria, secundaria o terciaria organica farmaceuticamente aceptable. Sales alcalinas o alcalinoterreas representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares. Ejemplos ilustrativos de bases incluyen hidroxido sodico, hidroxido potasico, hidroxido de colina, carbonato sodico, N+(C-m alquil)4 y similares.
Aminas organicas representativas utiles para la formacion de sales por adicion de base incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperacina y similares. Se debe entender que los compuestos descritos en la presente tambien incluyen la cuaternizacion de cualesquiera grupos que contienen nitrogeno basicos que contengan. En algunos casos, se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite mediante tal cuaternizacion. Los compuestos descritos en la presente se pueden preparar como sales farmaceuticamente aceptables formadas cuando un proton acido presente en el compuesto originario bien se reemplaza por un ion metalico, por ejemplo un ion de metal alcalino, un ion alcalinoterreo o un ion aluminio; o bien se coordina con una base organica. Las sales por adicion de base tambien se pueden preparar al hacer reaccionar la forma de acido libre de los compuestos descritos en la presente con una base inorganica u organica farmaceuticamente aceptable, incluyendo, pero no limitada a bases organicas tales como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares y bases inorganicas tales como hidroxido de aluminio, hidroxido calcico, hidroxido potasico, carbonato sodico, hidroxido sodico y similares. Ademas, las formas salinas de los compuestos divulgados se pueden preparar usando sales de las materias primas o los productos intermedios.
Solvatos
En algunos casos, los compuestos descritos en la presente existen como solvatos. Se describen metodos para tratar enfermedades al administrar tales solvatos. Se describen ademas metodos para tratar enfermedades al administrar tales solvatos como composiciones farmaceuticas.
Los solvatos contienen cantidades bien estequiometricas o bien no estequiometricas de un disolvente, y, en algunos casos, so forman durante el procedimiento de cristalizacion con disolventes farmaceuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Los hidratos se forman cuando el disolvente es agua o los alcoholatos se forman cuando el disolvente es un alcohol. Los solvatos de los compuestos descritos en la presente se pueden preparar o formar convenientemente durante los procedimientos descritos en la presente. Solamente a modo de ejemplo, hidratos de los compuestos descritos en la presente se pueden preparar convenientemente mediante recristalizacion en una mezcla de disolventes acuosos/organicos, usando disolventes organicos que incluyen, pero no se limitan a, dioxano, tetrahidrofurano o metanol. Ademas, los compuestos proporcionados en la presente pueden existir en formas no solvatadas asf como solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propositos de los compuestos y los metodos proporcionados en la presente.
5
10
15
20
25
Polimorfos
En algunos casos, los compuestos descritos en la presente existen como polimorfos. Se describen metodos para tratar enfermedades al administrar tales polimorfos. Tambien se describen metodos para tratar enfermedades al administrar tales polimorfos como composiciones farmaceuticas.
As^ los compuestos descritos en la presente incluyen todas sus formas cristalinas, conocidas como polimorfos. Los polimorfos incluyen las diferentes formas de empaquetamiento cristalino de la misma composicion elemental de un compuesto. En ciertos casos, los polimorfos tienen diferentes patrones de difraccion de rayos X, espectros infrarrojos, puntos de fusion, densidad, dureza, conformacion cristalina, propiedades opticas y electricas, estabilidad y solubilidad. En ciertos casos, diversos factores tales como el disolvente de recristalizacion, la velocidad de cristalizacion y la temperatura de almacenamiento hacen que domine una sola forma cristalina.
Forma polimorfa 1
En un caso, la forma polimorfa 1 del 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato exhibe un patron de difraccion de rayos X del polvo caracterizado por el patron de difraccion resumido en la Tabla 1A o la Tabla 1B. En algunos casos, se describe en la presente un polimorfo de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-iltio)acetato que comprende al menos 3 picos de (±0,1°29) de la Tabla 1A o 1B. En ciertos casos, se describe en la presente un polimorfo de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato que comprende al menos 4 picos de (±0,1°29) de la Tabla 1A o 1B, al menos 5 picos de (±0,1°29) de la Tabla 1A o 1B, al menos 6 picos de (±0,1°29) de la Tabla 1A o 1B, al menos 8 picos de (±0,1°29) de la Tabla 1A o 1B, al menos 10 picos de (±0,1°29) de la Tabla 1A, al menos 15 picos de (±0,1°29) de la Tabla 1A, al menos 20 picos de (±0,1°29) de la Tabla 1A, al menos 25 picos de (±0,1°29) de la Tabla 1A o al menos 30 picos de (±0,1°29) de la Tabla 1A.
TABLA 1A
- forma 1
- °29
- espacio d (A) Intensidad (%)
- 10,32
- 8,562 100
- 18,84
- 4,706 32,7
- 20,75
- 4,277 23,2
- 27,28
- 3,266 13,6
- 27,60
- 3,229 11
- 21,54
- 4,123 10,4
- 25,53
- 3,487 9,8
- 6,80
- 12,989 9,4
- 24,97
- 3,563 9,1
- 28,43
- 3,137 8,4
- 19,98
- 4,441 6,9
- 29,35
- 3,040 6,7
- 15,88
- 5,577 5,4
- 23,13
- 3,842 4,8
- 26,34
- 3,381 4,8
- 18,56
- 4,777 4,1
TABLA 1B
- forma 1
- °29
- espacio d (A) Intensidad (%)
- 10,32
- 8,562 100
- 18,84
- 4,706 32,7
- 20,75
- 4,277 23,2
- 27,28
- 3,266 13,6
En un caso descrito en la presente, la forma polimorfa 1 de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol- 5 3-iltio)acetato se caracteriza por picos del patron de difraccion de rayos X del polvo en 10,32, 18,84 y 20,75°20±0,1°29. En casos adicionales, la forma polimorfa 1 se caracteriza adicionalmente por al menos un pico que aparece en 6,80, 21,54, 24,97, 25,53, 27,28 y 27,60°29±0,1°29. En casos adicionales, la forma polimorfa 1 se caracteriza ademas por al menos dos picos que aparecen en 6,80, 21,54, 24,97, 25,53, 27,28 y 27,60°29±0,1°29. En otros casos adicionales mas, el polimorfo exhibe un patron de difraccion de rayos X del polvo sustancialmente igual 10 al patron de difraccion de rayos X del polvo mostrado en la FIGURA 1.
Forma polimorfa 2
En un caso, la forma polimorfa 2 del 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato exhibe un patron de difraccion de rayos X del polvo caracterizado por el patron de difraccion resumido en la Tabla 2A o la Tabla 2B. En algunos casos, se describe en la presente un polimorfo de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H- 15 1,2,4-triazol-3-iltio)acetato que comprende al menos 3 picos de (±0,1°29) de la Tabla 2A o 2B. En ciertos casos, se describe en la presente un polimorfo de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato que comprende al menos 4 picos de (±0,1°29) de la Tabla 2A o 2B, al menos 5 picos de (±0,1°29) de la Tabla 2A o 2B, al menos 6 picos de (±0,1°29) de la Tabla 2A o 2B, al menos 8 picos de (±0,1°29) de la Tabla 2A o 2B, al menos 10 picos de (±0,1°29) de la Tabla 2A, al menos 15 picos de (±0,1°29) de la Tabla 2A, al menos 20 picos de (±0,1°29) de 20 la Tabla 2a, al menos 25 picos de (±0,1°29) de la Tabla 2A o al menos 30 picos de (±0,1°29) de la Tabla 2A.
TABLA 2A
- forma 2 Observada
- °29
- espacio d (A) Intensidad (%)
- 7,97
- 11,086 13,8
- 9,66
- 9,148 26,1
- 10,46
- 8,449 83,8
- 11,96
- 7,394 41,3
- 12,55
- 7,046 16,7
- 12,94
- 6,836 15,7
- 13,82
- 6,402 41,6
- 16,19
- 5,471 49,8
- 18,21
- 4,867 74,0
- 18,76
- 4,727 81,4
- 19,02
- 4,662 35,6
- 19,51
- 4,548 15,9
- 19,83
- 4,474 100,0
- 20,40
- 4,349 13,4
- 21,36
- 4,157 12,3
- 22,50
- 3,948 36,7
- 22,88
- 3,884 30,6
5
10
15
20
25
- forma 2 Observada
- °29
- espacio d (A) Intensidad (%)
- 23,08
- 3,850 56,1
- 24,01
- 3,704 42,1
- 25,15
- 3,539 35,2
- 25,46
- 3,496 20,5
- 26,06
- 3,417 13,4
- 26,51
- 3,360 35,7
- 27,97
- 3,187 26,8
- 29,93
- 2,983 37,0
- 30,42
- 2,936 12,4
- 31,77
- 2,814 17,1
- 32,35
- 2,765 38,2
- 34,26
- 2,615 12,8
- 38,01
- 2,366 16,5
- 38,88
- 2,314 10,0
TABLA 2B
- forma 2 Representativa
- °29
- espacio d (A) Intensidad (%)
- 18,83
- 4,474 100,0
- 10,46
- 8,449 83,8
- 18,76
- 4,727 81,4
- 18,21
- 4,867 74,0
- 23,08
- 3,850 56,1
En un caso descrito en la presente, la forma polimorfa 2 del 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol- 3-iltio)acetato se caracteriza por picos del patron de difraccion de rayos X del polvo en 10,46, 18,76 y 19,83°29±0,1°29. En casos adicionales, la forma polimorfa 2 se caracteriza ademas por al menos un pico que aparecen en 18,21 o 23,08°29±0,1°29. En casos adicionales, la forma polimorfa 2 es caracteriza ademas por dos picos que aparecen en 18,21 o 23,08°29±0,1°29. En otros casos adicionales mas, la forma polimorfa 2 exhibe un patron de difraccion de rayos X del polvo sustancialmente igual que el patron de difraccion de rayos X del polvo mostrado en la FIGURA 5.
En ciertos casos, se encontro que los polimorfos cristalinos del 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4- triazol-3-iltio)acetato exhibfan un incremento de estabilidad en comparacion con la forma en estado solido amorfa del acido carboxflico. En algunos casos, la estabilidad mejorada de los polimorfos cristalinos del 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1 -il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato proporciona la preparacion de formas de dosificacion farmaceutica que presentan una variabilidad reducida en la dosificacion presente en una forma de dosificacion dada, reduccion en la presencia de impurezas en el producto farmaceutico final y una duracion mejorada de las forma de dosificacion formuladas cuando se comparan con la forma de dosificacion farmaceutica preparada con la forma solida en estado amorfo del acido carboxflico. En algunos casos, un polimorfo descrito en la presente (p. ej., la Forma 1 o la Forma 2) no muestra degradacion (p. ej., menos de 0,01%, menos de 0,1%, menos de 0,5% en peso.) durante al menos 3 meses bajo condiciones aceleradas (p. ej., 40°C-75% de HR), durante al menos 4 meses bajo condiciones aceleradas (p. ej., 40°C-75% de HR), durante al menos 5 meses bajo condiciones aceleradas (p. ej., 40°C-75% de HR), durante al menos 6 meses bajo condiciones aceleradas (p. ej., 40°C-75% de HR), durante al menos 9 meses bajo condiciones aceleradas (p. ej., 40°C-75% de HR), durante al menos 12 meses bajo condiciones aceleradas (p. ej., 40°C-75% de HR) y/o (ii) durante al menos 12 meses bajo condiciones a largo plazo (p. ej., 25°C- 60% de HR), durante al menos 18 meses bajo condiciones a largo plazo (p. ej., 25°C-60% de HR), durante al menos 24 meses bajo condiciones a largo plazo (p. ej., 25°C-60% de HR).
Adicionalmente, en ciertos casos, se encontro que los polimorfos cristalinos del 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen- 1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato exhibfan una disminucion de la higroscopicidad en comparacion con otras formas en estado solido segun se determina mediante estudios gravimetricos de sorcion de vapor (GVS). La FIGURA 12 ilustra un estudio de GVS de la forma 1 y la forma 2. Se encontro que la forma 1 adsorbfa <0,2% p/p con humedad 5 alta y se encontro que la forma 2 adsorbfa <0,1% p/p con humedad alta. Esta propiedad de disminucion de la higroscopicidad ayuda mucho en la preparacion de formas de dosificacion farmaceuticas solidas.
Forma polimorfa A
En un caso, la forma polimorfa A del 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato sodico exhibe un patron de difraccion de rayos X del polvo caracterizado por el patron de difraccion resumido en la Tabla 10 1A o la Tabla 1B. En algunos casos, se describe en la presente un polimorfo de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen- 1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato sodico que comprende al menos 3 picos de (±0,1°29) de la Tabla 1A o 1B. En ciertos casos, se describe en la presente un polimorfo de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3- iltio)acetato sodico que comprende al menos 4 picos de (±0,1°29) de la Tabla 1A o 1B, al menos 5 picos de (±0,1°29) de la Tabla 1A o 1B, al menos 6 picos de (±0,1°29) de la Tabla 1A o 1B, al menos 8 picos de (±0,1°29) de 15 la Tabla 1A o 1B, al menos 10 picos de (±0,1°29) de la Tabla 1A, al menos 15 picos de (±0,1°29) de la Tabla 1A, al menos 20 picos de (±0,1°29) de la Tabla 1A, al menos 25 picos de (±0,1°29) de la Tabla 1A o al menos 30 picos de (±0,1°29) de la Tabla 1A.
Claims (11)
- 51015202530351. Un procedimiento para preparar un compuesto de Formula (III):
imagen1 que comprende poner en contacto un compuesto de Formula (II):imagen2 en la que R es -alquilo C1-C20, -alquenilo C1-C20, -cicloalquilo C3-C10 o -cicloalquenilo C3-C10; con N-bromosuccinimida (NBS) y un disolvente. - 2. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el queR es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, isoamilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, terpenilo, bornilo, alilo, linalilo o geranilo; oR es metilo o etilo.
- 3. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que el compuesto de Formula (II), la NBS y el disolvente se agitan:durante al menos 12 horas; ya una temperatura de entre temperatura ambiente y 32°C.
- 4. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende ademas poner en contacto el compuesto de Formula (III) con una solucion de hidroxido sodico para proporcionar el Compuesto 4:
imagen3 - 5. El procedimiento segun la reivindicacion 4, que comprende cristalizar el Compuesto 4 en la solucion acuosa de hidroxido sodico.
- 6. El procedimiento segun la reivindicacion 4, que comprende ademas poner en contacto el Compuesto 4 con un acido para proporcionar el Compuesto 1:510152025
imagen4 y opcionalmente en el que el acido es acido bromhidrico. - 7. El procedimiento segun la reivindicacion 4, que comprende ademas(a) disolver el Compuesto 4 en agua y anadir acetato de etilo a la mezcla; y(b) poner en contacto la mezcla bifasica de la etapa (a) con un acido y separar la fase organica para proporcionar el Compuesto 1.
- 8. Una mezcla de reaccion que comprende un compuesto de Formula (II):
imagen5 en la que R es -alquilo C1-C20, -alquenilo C1-C20, -cicloalquilo C3-C10 o -cicloalquenilo C3-C10; un agente de bromacion; y un disolvente;y opcionalmente en donde el agente de bromacion es N-bromosuccinimida (NBS). - 9. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que un compuesto de Formula (II) se prepara mediante un procedimiento que comprende:poner en contacto el compuesto 5:
imagen6 (Compuesto 5);con:una base;un disolvente; yun compuesto de Formula (IV):;--VRFormula (IV);5 en la que X es halo, tosilato, mesilato, triflato o besilato; yR es -alquilo C1-C20, -alquenilo C1-C20, -cicloalquilo C3-C10 o -cicloalquenilo C3-C10 y opcionalmente(i) en donde el compuesto de Formula (IV) se selecciona de bromoacetato de metilo, bromoacetato de etilo, cloroacetato de metilo y cloroacetato de etilo; o10 (ii) en donde un producto de reaccion en bruto que comprende un compuesto de Formula (II) se lava con una mezcla enfriada de acetato de etilo e isopropanol. - 10. Compuesto 2 0 Compuesto 2-A:
imagen7 15 11. Una mezcla de reaccion que comprende el Compuesto 5:imagen8 un compuesto de Formula (IV):(Compuesto 5); Formula (IV);en la que:X es un grupo de salida; andR es -alquilo C1-C20, -alquenilo C1-C20, -cicloalquilo C3-C10 o -cicloalquenilo C3-C10;510152025una base; y un disolvente;y opcionalmente en el que el compuesto de Formula (IV) es bromoacetato de metilo, bromoacetato de etilo, cloroacetato de metilo o cloroacetato de etilo. - 12. El procedimiento segun la reivindicacion 9, en el que el Compuesto 5 se prepara mediante un procedimiento que comprende:(5-i) poner en contacto el Compuesto 6:
imagen9 (Compuesto 6);con acido mtrico, agua y un disolvente para proporcionar el compuesto 7:imagen10 (Compuesto 7)(5-ii) poner en contacto el Compuesto 7 con hidrogeno, paladio sobre carbon vegetal y uno o mas disolventes para proporcionar el Compuesto 8:imagen11 (Compuesto 8);(5-iii) poner en contacto el Compuesto 8 con un acido para proporcionar una sal del Compuesto 8;(5-iv) poner en contacto la sal del Compuesto 8 de la etapa (5-iii) con una base, tiofosgeno y un disolvente para proporcionar el Compuesto 9:imagen12 (Compuesto 9);(5-v) poner en contacto el Compuesto 9 con formilhidracina y un disolvente para proporcionar el Compuesto 10:imagen13 (Compuesto 10);y5 (5-vi) poner en contacto el Compuesto 10 con una base, agua y un disolvente para proporcionar el Compuesto 5:imagen14 (Compuesto 5).imagen15 imagen16 00cnimagen17 FIGURA3imagen18 0,02561% de Cambio de Peso a 130°C(0,001818 mg)9020 40 60 80 100 120 140 160 180 200Temperatura °C1000,03758% de Cambio de Peso a 130°C(0,002684 mg)40 60 80 100 120 140 160 180 200Temperatura °Cimagen19 imagen20 FIGURA6imagen21 CDOFlujo Termico (W/g)NJ Oimagen22 - CD1
- •i
- 3 "O
- h-^ i
- CD
- O':
- O :
- c"
- 3 o
- J
FIGURA 8imagen23 imagen24 imagen25 Cambio de Peso (%) Cambio de Peso (%)imagen26 Intensidad (CPS)imagen27 8*29 (grados)Flujo Termico (W/g)imagen28 Temperatura (°C)Log 0/R)imagen29 Intensidad (recuentos)imagen30 Desplazamiento Raman (1/cm)Intensidad (CPS):.....30'! ;imagen31 5 !S ss 5S :SS 3«f 35 <468*20 (grados)Flujo Termico (W/g)imagen32 Intensidadimagen33 8*29 (grados)Flujo Termico (W/g)imagen34
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