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ES2597955T3 - Composiciones antisépticas que comprenden iones de plata y mentol y usos de las mismas - Google Patents

Composiciones antisépticas que comprenden iones de plata y mentol y usos de las mismas Download PDF

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ES2597955T3
ES2597955T3 ES10708653.0T ES10708653T ES2597955T3 ES 2597955 T3 ES2597955 T3 ES 2597955T3 ES 10708653 T ES10708653 T ES 10708653T ES 2597955 T3 ES2597955 T3 ES 2597955T3
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ES
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menthol
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antiseptic
silver
composition
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ES10708653.0T
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English (en)
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Noa Hadar
Amihay Freeman
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Ramot at Tel Aviv University Ltd
Original Assignee
Ramot at Tel Aviv University Ltd
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Abstract

Una composición antiséptica que comprende, como principios activos, mentol e iones de plata y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que una concentración de dichos iones de plata en la composición y una concentración de mentol en la composición se seleccionan del grupo que consiste en: una concentración de dichos iones de plata es 0,29 mM y una concentración de dicho mentol es 6,4 mM; una concentración de dichos iones de plata es 0,29 mM y una concentración de dicho mentol es 3,2 mM; una concentración de dichos iones de plata es 0,44 mM y una concentración de dicho mentol es 3,2 mM; una concentración de dichos iones de plata es 0,6 mM y una concentración de dicho mentol es 3,2 mM; y una concentración de dichos iones de plata es 0,6 mM y una concentración de dicho mentol es 0,64 mM.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones antisepticas que comprenden iones de plata y mentol y usos de las mismas Campo y antecedentes de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones antisepticas y usos de las mismas y a composiciones antisepticas que se pueden utilizar de manera eficiente en la desinfeccion de superficies tales como superficies corporales y, por lo tanto, se pueden utilizar de manera eficiente, por ejemplo, en el tratamiento de afecciones medicas asociadas a infeccion, tales como heridas agudas o cronicas, quemaduras y heridas quirurgicas.
Las heridas cronicas se caracterizan por un proceso alterado de la cicatrizacion, una fase inflamatoria prolongada, re-epitelizacion insuficiente y remodelacion de la matriz extracelular defectuosa. Las celulas acumuladas dentro de estas heridas son senescentes y su respuesta a factores de crecimiento exogenos es reducida. El resultado final de la alteracion del proceso de cicatrizacion de la herida cronica es la descomposicion del tejido, la necrosis local y la infeccion.
El manejo del lecho de la herida es un proceso de multiples etapas necesarias para lograr el cierre definitivo de la herida. El desbridamiento, el control de la infeccion y el cierre de la herida son etapas fundamentales en la cicatrizacion de las heridas cronicas.
En 2005, las infecciones adquiridas hospitalariamente fueron clasificadas como la cuarta causa principal de muerte en los EE.UU. Se ha referido que aproximadamente 10 millones de pacientes con heridas traumaticas son tratados cada ano en los servicios de urgencia de los Estados Unidos. Las heridas cronicas afectan al 1-3 % de la poblacion total, e incluyen fundamentalmente ulceras venosas en las piernas, ulceras del pie diabetico y ulceras por presion. Las ulceras venosas causadas por insuficiencia venosa cronica son las mas frecuentes (~ 70 %) entre las heridas cronicas que no cicatrizan.
El numero de casos de urgencia en los que la infeccion de una herida cronica conduce a complicaciones potencialmente mortales esta aumentando junto con el aumento en el numero de heridas cronicas infectadas por microorganismos resistentes a los antibioticos. La presencia de la colonizacion bacteriana es uno de los factores mas importantes en la patogenesis de la mayona de las heridas cronicas, lo que tiene como resultado recuentos bacterianos altos en el tejido de la herida y en la respuesta inflamatoria del hospedador.
En las heridas cronicas infectadas, la cicatrizacion de la herida se retrasa o incluso se anula cuando estan infectadas con una gran carga bacteriana. La reduccion de la carga bacteriana es crucial y debe llevarse a cabo antes del proceso de cicatrizacion. Con el fin de optimizar el proceso de cicatrizacion de la herida, a menudo necesario el tratamiento de los factores subyacentes, tales como la malnutricion y la isquemia, junto con la disminucion de la carga bacteriana.
La infeccion de las heridas cronicas retrasa la curacion y por lo general provoca un deterioro en el estado del lecho de la herida cronica, lo cual tambien puede dar como resultado la ruptura completa de la herida. Aparte del efecto perjudicial sobre las heridas, la infeccion puede tener un efecto sistemico, que en algunos casos puede ser mortal.
La contaminacion bacteriana retrasa la cicatrizacion de la herida a traves de varios mecanismos diferentes, por ejemplo, la produccion persistente de mediadores de la inflamacion que tiene como resultado una respuesta inflamatoria prolongada que contribuye a la lesion del hospedador y retrasa el proceso de cicatrizacion. Ademas, las bacterias compiten con las celulas hospedadoras por los nutrientes y el oxfgeno esencial para el proceso de cicatrizacion de la herida. La infeccion de la herida tambien puede conducir a la hipoxia tisular, interrumpir el desarrollo de tejido de granulacion, reducir el numero de fibroblastos y la produccion de colageno y danos en la re- epitelizacion. Abordar la cuestion de la limpieza de la herida infectada, por tanto, es un objetivo principal del tratamiento del cuidado de las heridas y juega un papel fundamental en el tratamiento de las heridas.
Una gran parte de las ulceras del pie se deben a la complicacion de la diabetes mellitus. Estas lesiones se infectan con frecuencia y a menudo se acompanan de osteomielitis. La mayona de las infecciones en estas lesiones son de gravedad leve a moderada y pueden ser manejadas con el cuidado apropiado de la herida y tratamiento antibiotico oral. Algunas infecciones, sin embargo, penetran en la fascia, los musculos, las articulaciones y los huesos. En estos casos, los pacientes requieren hospitalizacion, terapia antibiotica parenteral y procedimientos quirurgicos. En algunos casos, las infecciones del pie en pacientes con diabetes pueden ser diffciles de tratar y el fracaso terapeutico a menudo conduce a la amputacion de una extremidad inferior. Ademas, las infecciones del pie diabetico causadas por S. aureus resistente a meticilina (MRSA) se asocian con un retraso en la cicatrizacion y en muchos casos con amputaciones.
Los agentes antisepticos se utilizan comunmente para prevenir y tratar las infecciones de las heridas. A diferencia de los antibioticos que actuan selectivamente sobre microorganismos espedficos, los agentes antisepticos tienen multiples dianas y un espectro mas amplio de actividad. La mayona de los agentes antisepticos utilizados no han
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demostrado que dificulten claramente la curacion.
Entre los agentes antisepticos comercializados mas comunmente usados en la practica clmica estan el yodo, clorhexidina, alcohol, acetato, peroxido de hidrogeno, acido borico, nitrato de plata, sulfadiazina de plata e hipoclorito de sodio. Su eficacia, sin embargo, parece estar limitada en vista de los brotes recientemente descritos asociados con antisepticos contaminados [Weber et al. 2007, Antimicrob Agent Chemother 51:4217-4224].
Los compuestos de plata han sido ampliamente utilizados como antisepticos para heridas para contrarrestar las infecciones bacterianas en heridas cronicas y agudas incluyendo quemaduras [Burrell 2003, Ostomy Wound Manag 49:19-24; Ovington 2004, Ostomy Wound Manag 50: 1S-15]. La plata se sabe que bloquea el crecimiento de bacterias gram-negativas y gram-positivas. La plata ionica destruye los microorganismos, pero no es citotoxica para el tejido de granulacion proliferante. Las formulaciones de plata parecen aumentar la velocidad y el grado de la destruccion microbiana, disminuir la formacion de exudado y recientemente se ha descrito que afectan a las biopelroulas bacterianas.
Los compuestos de plata mas comunmente utilizados son sulfadiazina de plata (SDP) y nitrato de plata (AgNOs). Otros agentes topicos que contienen plata comunmente empleados son partroulas de plata nanocristalina. La sulfadiazina de plata (SSD) se utiliza generalmente como un tratamiento para la prevencion de la infeccion en pacientes con heridas de quemaduras [Klasen 2000, Burns 26: 131-138]. Se han desarrollado sistemas de liberacion de plata nanocristalina, por ejemplo, Acticoat® [Tredget et al. 1998 J. Burn Care Rehabil. 19:531-537] con el fin de prolongar su eficacia. Los pacientes con ulceras por presion cronicas infectadas se sometieron a SSD y en todas las ulceras se observo una disminucion efectiva de la carga bacteriana. SSD al 1 % en crema reduce significativamente la ulcera venosa, afectando positivamente a la limpieza de la herida y a la formacion de tejido de granulacion.
El nitrato de plata se utilizo por primera vez para el tratamiento de heridas cronicas y ulceras [Klasen 2000, Burns 26: 131-138]. Se encontro que es eficaz contra una amplia gama de flora bacteriana especialmente contra las bacterias gram-negativas. La plata nanocristalina se incorporo mas tarde en apositos para heridas como una formulacion de liberacion sostenida para el tratamiento de heridas agudas y cronicas, incluyendo quemaduras [Voight et al. 2001, Wounds 13: B11-B21; Sondi and Salopek-Sondi 2004, J Colloid Interf Sci 275: 177-182; Parsons et al. 2005, Wounds, 17: 222-232].
Las formulaciones que contienen plata para el tratamiento topico de heridas se basan sobre todo en un aposito para heridas que contiene plata. La administracion y la penetracion de los iones de plata en el lecho de la herida infectada por tales apositos a menudo esta limitada por las reacciones qmmicas, por ejemplo, con iones cloruro dando como resultado la precipitacion de cloruro de plata inactivo, lo que reduce la cantidad eficaz de iones de plata antimicrobianos que alcanzan las areas infectadas objetivo. Otros inconvenientes incluyen la coloracion afectada por la plata y la irritacion local.
Paralelamente al uso frecuente y excesivo de los tratamientos topicos a base de plata para el manejo de las heridas, se ha referido un aumento del numero de notificaciones de resistencia bacteriana a la plata [Silver 2003, FEMS Microbiology Reviews 27:341-353; Chopra 2007, J Antimicrobial Chemotherapy 59: 587-590].
El mentol es un monoterpeno natural de origen vegetal, que se utiliza frecuentemente en dermatologfa como parte de formulaciones antipruriginosas, antisepticas, analgesicas y/o refrescantes. Los mecanismos moleculares que subyacen a la contribucion mentol a estas actividades - y en particular a su actividad antibacteriana - han sido recientemente descritos [Patel, 2007, J Am Acad Dermatol 57: 873-878; Evrand 2001, Pharma Resear 18:943-949; Trombetta et al. 2005, Antimicrob Agent Chemother 49: 2474-2478; Schelz et al. 2006, Fiterapia 77: 279-285; Cristani et al. 2007, J Agri Food Chem 55: 6300-6308].
Se espera que las soluciones hipertonicas anadan beneficios al manejo del lecho de la herida gracias a la reduccion de carga microbiana, una mayor eliminacion del exudado e impacto en la circulacion de fluido. Se ha demostrado que las soluciones salinas hipertonicas son una herramienta muy util en la practica neuroquirurgica.
La tecnica de relevancia incluye las patentes US-5.643.589 y US-5.562.643.
El mentol se ha descrito en la tecnica como un agente antipruriginoso, agente antiseptico, agente analgesico y refrescante, que puede ser usado tambien en aplicaciones dermatologicas. Tambien se han descrito composiciones que comprenden iones de plata y mentol.
Por ejemplo, El Manual Merck sugiere la combinacion de mentol y plata en composiciones dermatologicas en el capftulo "Principios de la terapia topica dermatologica" (
www.merck.com/mmpe/print/sec10/ch110/ch110a.html). La plata se define como un agente antiseptico y el mentol se define como un agente anti-pruntico (agente anti-picores) en el mismo.
Otra tecnica relevante adicional incluye la Solicitud de Patente Internacional n.° PCT/IL2007/000015, la patente US- 6.551.608, la Solicitud de Patente de los Estados Unidos n.° 11/783.668 (n.° de Publicacion 20070255193) y la
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Solicitud de Patente de los Estados Unidos n.° 10/535,961 (n.° de Publicacion 20060105000).
Composiciones antisepticas que comprenden iones de plata tambien se han divulgado en la Patente US-5.607.683 y en la Patente US-6.093.414.
El uso de la plata en el tratamiento de quemaduras ha sido revisado en Klasen et al [1999 Burns, 26: 117-130 y 131138].
El uso de nanopartfculas de plata se ha descrito en Morones et al [2005, Nanotechnology, 16: 2346-2353], Egger et al [2009, Applied and Environmental Microbiology, 75: 2973-2976] y Rai et al [2009, Biotechnology Advances, 27: 7683].
La transmision continua de solucion terapeutica (CST) es una nueva modalidad de manejo de la herida cronica desarrollado por los presentes inventores, asf como otros, y consiste en la transmision continua de dosis frescas de soluciones terapeuticas en el entorno controlado de la herida. La transmision a traves de las heridas cronicas permite el confinamiento aseptico de la herida, la terapia de presion negativa (sin bomba), condiciones de humedad, limpieza continua y el manejo general del lecho de la herida. Dicha terapia de transmision continua se ha divulgado, por ejemplo, en la Patente US-7.364.565, concedida a algunos de los presentes inventores.
Sumario de la invencion
En la busqueda de una composicion antiseptica con un mejor rendimiento, los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que una combinacion de iones de plata y mentol presenta un efecto sinergico.
Ademas, se ha descubierto que esta actividad se mantiene en la presencia de un agente hiperosmotico.
Por lo tanto, en la presente memoria se divulga que las composiciones antisepticas a base de iones de plata exhiben un efecto sinergico cuando se combinan con una baja concentracion de mentol, en un medio isotonico o hipertonico, en el que los iones de plata estan presentes en concentraciones mas bajas que las normalmente utilizadas para los propositos antisepticos. Tales composiciones son capaces de ejercer actividad antimicrobiana contra un amplio espectro de microorganismos patogenos al tiempo que permiten aliviar el dolor, refrescar y cicatrizar las heridas, sin estar asociadas con efectos secundarios adversos tales como la coloracion y la irritacion, que se observan con frecuencia con las soluciones que contienen iones de plata actualmente disponibles.
Ademas, se ha demostrado que las composiciones antisepticas que comprenden iones de plata o complejos de los mismos a una concentracion que vana de 0,005 % p/v a 0,5 % p/v en combinacion con mentol en una concentracion que vana de 0,05 % p/v a 0,5 % p/v y un agente hiperosmotico tal como glicerol, son soluciones transparentes desprovistas de precipitados.
En consecuencia, las heridas agudas y cronicas, tales como las ulceras diabeticas, se pueden tratar eficazmente con las composiciones antisepticas reivindicadas en la presente memoria. Por otra parte, se pueden conseguir mayores tasas de cicatrizacion de las heridas cuando las composiciones antisepticas reivindicadas en la presente memoria se aplican sobre y a traves de la herida en un flujo continuo de modo que las concentraciones del agente antimicrobiano y el agente hiperosmotico en contacto con la herida se mantienen constantes.
Ademas, se ha divulgado que las composiciones antisepticas reivindicadas en la presente memoria pueden actuar como conservantes, previniendo o reduciendo el crecimiento microbiano en condiciones no esteriles.
Ademas, se ha demostrado que tales composiciones antisepticas exhiben una actividad fungicida eficaz, que supera a la de los productos antifungicos disponibles comercialmente. Ademas, se ha divulgado que un tratamiento secuencial combinado de una composicion antiseptica como se describe en la presente memoria y un producto antiseptico comercial a base de polihexadina es muy eficaz en la inhibicion del crecimiento de diversas cepas de hongos, particularmente cuando se utiliza primero la composicion antiseptica de plata.
De acuerdo con un aspecto de algunas divulgaciones se proporciona una composicion antiseptica que comprende, como principios activos, mentol y una fuente de iones de plata y un vehroulo farmaceuticamente aceptable, en la que una concentracion de los iones de plata en la composicion es menor que 6 mM.
El mentol y los iones de plata actuan en sinergia.
En algunas divulgaciones, una concentracion del mentol vana de 0,3 mM a 32 mM.
En algunas divulgaciones, la concentracion del mentol vana de 0,6 mM a 6,4 mM.
En algunas divulgaciones, una concentracion de los iones de plata vana de 0,05 mM a 6 mM.
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En algunas divulgaciones, una concentracion de los iones de plata vana de 0,25 mM a 0,6 mM.
En algunas divulgaciones, una concentracion de los iones de plata vana de 0,25 mM a 0,6 mM y una concentracion del mentol vana de 0,6 mM a 6,4 mM.
En algunas realizaciones, una concentracion de los iones de plata es 0,29 mM y una concentracion del mentol es 6,4 mM.
En algunas realizaciones, una concentracion de los iones de plata es 0,29 mM y una concentracion del mentol es 3,2 mM.
En algunas divulgaciones, una concentracion de los iones de plata es 0,29 mM y una concentracion del mentol es 0,64 mM.
En algunas realizaciones, una concentracion de los iones de plata es 0,44 mM y una concentracion del mentol es 3,2 mM.
En algunas realizaciones, una concentracion de los iones de plata es 0,6 mM y una concentracion del mentol es 3,2 mM.
En algunas realizaciones, una concentracion de los iones de plata es 0,6 mM y una concentracion del mentol es 0,64 mM.
En algunas realizaciones, la fuente de iones de plata se selecciona del grupo que consiste en nitrato de plata, sulfadiazina de plata, un complejo de aminoalcohol-ion de plata, un complejo de aminoacido-ion de plata y un complejo polfmero-ion de plata.
En algunas realizaciones, el complejo polfmero-ion de plata es el complejo polivinilpirrolidona (PVP)-ion de plata.
En algunas realizaciones, la composicion antiseptica comprende ademas un agente hiperosmotico.
En algunas realizaciones, el agente hiperosmotico se selecciona del grupo que consiste en glicerol, polietilenglicol, un polisacarido, manitol, y una combinacion de los mismos.
En algunas realizaciones, el agente hiperosmotico es glicerol.
En algunas realizaciones, una concentracion de glicerol vana de 3 % v/v a 15 % v/v, basado en el volumen total de la composicion antiseptica.
En algunas realizaciones, una concentracion de glicerol es 10 % v/v, basado en el volumen total de la composicion antiseptica.
En algunas realizaciones, el agente hiperosmotico es polietilenglicol (PEG).
En algunas realizaciones, una concentracion del PEG vana de 8 % v/v a 16 % v/v basado en el volumen total de la composicion antiseptica.
En algunas realizaciones, la composicion antiseptica comprende ademas un agente solubilizante.
En algunas realizaciones, el agente solubilizante es TWEEN 20.
En algunas realizaciones, el vehfculo farmaceuticamente aceptable es una solucion acuosa.
En algunas realizaciones, la composicion antiseptica se formula como una forma farmaceutica topica.
En algunas realizaciones, la forma farmaceutica topica se selecciona del grupo que consiste en una crema, un aerosol, una gasa, una toallita, una esponja, tela no tejida, tela de algodon, una espuma, una solucion, una locion, una pomada, una pasta y un gel.
De acuerdo con un aspecto de realizaciones de la invencion, se proporciona un kit antiseptico que comprende un material de envasado y la composicion antiseptica como se reivindica en la presente memoria que se ha de envasar en el material de envasado.
En algunas realizaciones, el kit antiseptico se identifica impreso, en o sobre el material de envasado, para su uso en la desinfeccion de una superficie.
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En algunas realizaciones, la superficie es una superficie corporal.
En algunas realizaciones, el kit antiseptico se identifica impreso, en o sobre el material de envasado, para su uso en el tratamiento de una herida.
En algunas realizaciones, la herida se selecciona del grupo que consiste en una herida aguda, una herida cronica, una quemadura y una herida quirurgica.
En algunas realizaciones, la herida cronica se selecciona del grupo que consiste en una ulcera diabetica, una ulcera venosa y una ulcera por presion.
En algunas divulgaciones, al menos uno de la fuente de iones de plata, el mentol y el vehuculo farmaceuticamente aceptable se envasa individualmente en el material de envasado.
En algunas divulgaciones, cada uno de la fuente de iones de plata, el mentol y el vehfculo farmaceuticamente aceptable se envasa individualmente en el material de envasado.
En algunas divulgaciones, la fuente de iones de plata, el mentol y el vehfculo farmaceuticamente aceptable se envasan juntos en el material de envasado.
De acuerdo con la divulgacion, se proporciona un metodo para desinfectar una superficie, comprendiendo el metodo aplicar una cantidad eficaz de la composicion antiseptica como se describe en la presente memoria sobre la superficie, desinfectando de este modo la superficie.
En algunas divulgaciones, la superficie es una superficie corporal, siendo el metodo para la desinfeccion de la superficie corporal de un sujeto en necesidad del mismo.
En algunas divulgaciones, el metodo comprende la aplicacion topica de la composicion antiseptica sobre la superficie corporal.
En algunas realizaciones, la superficie corporal es un tejido de la piel.
En algunas divulgaciones, el metodo es para el tratamiento de una infeccion en dicha superficie corporal.
En algunas realizaciones, la infeccion es causada por un microorganismo patogeno seleccionado del grupo que consiste en bacterias, levaduras y hongos.
De acuerdo con una divulgacion, se proporciona un metodo de tratamiento de una herida, tal como se describe en la presente memoria, en un sujeto en necesidad del mismo, comprendiendo el metodo aplicar una cantidad eficaz de la composicion antiseptica como se describe en la presente memoria a la zona de la herida, tratando de este modo la herida.
En algunas divulgaciones, el metodo comprende la aplicacion topica de la composicion antiseptica en el area de la herida.
En algunas realizaciones, la aplicacion topica de la composicion antiseptica se realiza mediante la transmision de un flujo de la composicion antiseptica sobre y a traves de la zona de la herida.
En algunas realizaciones, el flujo es inducido por la gravedad a partir de al menos un deposito que comprende la composicion antiseptica.
En algunas realizaciones, el flujo es inducido por una bomba en comunicacion fluida con al menos un deposito que comprende la composicion antiseptica.
De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones de la invencion, se proporciona un uso de la composicion antiseptica reivindicada en la presente memoria en la fabricacion de un producto para la desinfeccion de una superficie.
En algunas realizaciones, el producto es un medicamento para la desinfeccion de una superficie corporal.
En algunas realizaciones, el medicamento es para el tratamiento de una infeccion en dicha superficie corporal.
En algunas realizaciones, la infeccion es causada por un microorganismo patogeno seleccionado del grupo que consiste en bacterias, levaduras y hongos.
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De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones de la invencion, se proporciona un uso de la composicion antiseptica reivindicada en la presente memoria en la fabricacion de un medicamento para tratar una herida, como se describe en la presente memoria.
De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones de la invencion, se proporciona un proceso de preparacion de la composicion antiseptica como se reivindica en la presente memoria, comprendiendo el proceso mezclar la fuente de iones de plata, el mentol y el veldculo farmaceuticamente aceptable, obteniendo de este modo la composicion antiseptica.
En algunas realizaciones, el metodo comprende ademas la mezcla de un agente hiperosmotico con la composicion.
En algunas realizaciones, el metodo comprende ademas la mezcla de un agente solubilizante con la composicion.
En algunas realizaciones, el agente solubilizante se mezcla con el mentol, antes de mezclar el mentol con la fuente de iones de plata y el vehmulo.
En algunas realizaciones, el agente solubilizante es TWEEN 20.
De acuerdo con una divulgacion, se proporciona un metodo para reducir una concentracion de iones de plata en una composicion antiseptica que comprende iones de plata, comprendiendo el metodo mezclar con una fuente de iones de plata y una cantidad sinergicamente eficaz de mentol, reduciendo de este modo la concentracion de los iones de plata en la composicion antiseptica.
En algunas divulgaciones, la concentracion de los iones de plata se reduce en al menos 2 veces.
En algunas divulgaciones, la concentracion de los iones de plata se reduce en al menos 10 veces.
De acuerdo con una divulgacion, se proporciona un metodo para aumentar una actividad antiseptica de una composicion antiseptica que comprende una fuente de iones de plata en una concentracion inferior a 6 mM, comprendiendo el metodo mezclar con la composicion una cantidad sinergicamente eficaz de mentol.
A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y/o cientfficos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que se entiende comunmente por un experto ordinario en la tecnica a la que pertenece la invencion. Aunque en la practica o en las pruebas se pueden usar los metodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria, se describen a continuacion ejemplos de metodos y/o materiales. En caso de conflicto, prevalecera la memoria descriptiva de la patente, incluyendo las definiciones. Ademas, los materiales, metodos y ejemplos son solo ilustrativos y no se pretende que necesariamente sean limitantes.
Breve descripcion de los dibujos
Algunas realizaciones de la invencion se describen en la presente memoria solo a modo de ejemplo, con referencia a los dibujos adjuntos. Con referencia espedfica ahora a los dibujos en detalle, hay que senalar que los detalles mostrados son a modo de ejemplo y para fines de discusion ilustrativa de las realizaciones de la invencion. A este respecto, la descripcion tomada con las imagenes hace evidente para los expertos en la tecnica como pueden ponerse en practica realizaciones de la invencion.
En los dibujos:
La Figura 1 presenta una imagen que ilustra en general el aspecto de un cultivo de hongos despues de 24 dfas de incubacion tras la exposicion de 30 minutos a una solucion ensayada y posterior lavado y que no presenta ningun crecimiento (efecto fungicida, indicado como "F"), crecimiento mmimo (efecto inhibidor, indicado como "IN") o crecimiento total (sin efecto, indicado como "NE").
Las Figuras 2-4 presentan imagenes que ilustran el aspecto del cultivo de hongos expuesto despues de 3, 8, 11 y 16 dfas de incubacion despues de 30 minutos de exposicion a cada una de las soluciones ensayadas y posterior lavado. Las soluciones ensayadas inclrnan: una composicion que contiene iones de plata y mentol, como se describe en el Ejemplo 5 anterior (indicado como "S"), PRONTOSAN® (indicado como "P"), exposiciones posteriores alternantes a una composicion que contiene iones de plata y mentol (S) y pRoNTOSAN® (P), (indicado como "S + P" y "P + S"), MICROCYN® (indicado como "M") y ANAcEpT® (indicado como "A") y sus diluciones (1:2; 1:4; 1:8). Las cepas fungicas ensayadas fueron una cepa clmica de Trichophyton rubrum (FIG. 2); Trichophyton rubrum NCPF 118 cepa comercial (FIG. 3) y una cepa clmica de Microsporum canis (FIG. 4).
Descripcion de realizaciones espedficas de la invencion
La presente invencion, en algunas realizaciones de la misma, se refiere a composiciones antisepticas y usos de las mismas y, mas particularmente, pero no exclusivamente, a composiciones antisepticas que se pueden utilizar de
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manera eficiente en la desinfeccion de superficies tales como superficies corporales y, por lo tanto, se pueden utilizar de manera eficiente, por ejemplo, en el tratamiento de afecciones medicas asociadas a infeccion, tales como heridas agudas y cronicas, quemaduras y heridas quirurgicas y/o como conservantes.
Las composiciones antisepticas descritas en la presente memoria comprenden una fuente de iones de plata y mentol, de modo que los iones de plata y el mentol actuan en sinergia, lo que permite el uso de concentraciones relativamente bajas de cada uno. Por tanto, las composiciones antisepticas descritas en la presente memoria se preparan facilmente como soluciones (como ejemplo), sin precipitacion de los principios activos y estan desprovistas de los efectos secundarios adversos asociados con los antisepticos a base de iones de plata actualmente disponibles a la vez que exhiben una amplia y elevada eficacia terapeutica.
Antes de explicar al menos una realizacion de la invencion en detalle, se entiende que la invencion no esta necesariamente limitada en su aplicacion a los detalles ejemplificados por los Ejemplos. La invencion es capaz de otras realizaciones o de ser ejecutada o llevada a cabo de varias maneras.
Los presentes inventores han reconocido que una de las soluciones potenciales para el desarrollo de la resistencia microbiana a la plata es el uso de una combinacion de una fuente de iones de plata y otro agente antibacteriano que, junto con los iones de plata, exhibe un efecto sinergico antibacteriano (o antimicrobiano). Tal combinacion permite la reduccion sustancial del contenido de plata, y por tanto, tambien elimina los efectos secundarios tales como la coloracion de la herida y la irritacion causada por los iones de plata. Dicha combinacion, sin embargo, tiene que basarse en la compatibilidad de todos los ingredientes utilizados con los iones de plata, con el fin de evitar la posible precipitacion de la plata. Siempre que las combinaciones sugeridas sean compatibles, existen pruebas facilmente disponibles para la demostracion de la viabilidad del efecto antimicrobiano sinergico (vease, por ejemplo, Mackay et al. 2000 Int J Antimicrob Agents 15:125-129 y Peter et al. 2006 J Antimic Chemother 57:573-576).
Las diversas realizaciones y aspectos de la invencion se presentan en las reivindicaciones de la presente memoria.
Aunque se conocen muchos agentes antibacterianos, antimicrobianos y/o antisepticos, es diffcil predecir cual de estos agentes, cuando se combinan entre sf, actuanan en sinergia.
El termino "antiseptico" como se usa en la presente memoria describe la capacidad de un agente o una composicion para efectuar la reduccion de la carga microbiana y/o el efecto de prevencion del desarrollo de la carga microbiana, mediante la aplicacion topica del agente o composicion. Una composicion o agente antiseptico es, por lo tanto, capaz de prevenir o detener el crecimiento o la accion de los microorganismos (tales como, por ejemplo, bacterias, levaduras y hongos), ya sea mediante la inhibicion de su actividad y/o el crecimiento o destruyendo (matando) los microorganismos.
El termino "antiseptico" se utiliza comunmente en la tecnica para describir preparaciones para la aplicacion topica en el tejido vivo infectado o a cualquier otra superficie infectada, o una superficie en riesgo de ser infectada, como se detalla en la presente memoria a continuacion.
Las composiciones y agentes antisepticos tambien se denominan en la presente memoria como composiciones o agentes antimicrobianos. El termino "antimicrobiano", como se usa en la presente memoria, describe una composicion o agente capaz de prevenir o detener el crecimiento y/o accion de los microorganismos, ya sea mediante la inhibicion de la actividad de los microorganismos, al inhibir el crecimiento de los microorganismos o destruyendo los microorganismos.
Los terminos "sinergia", "sinergismo" y cualquier desviacion gramatical de los mismos, tal como se usan en la presente memoria, describen una accion cooperativa encontrada en combinaciones de dos o mas compuestos biologicamente activos en los que el efecto combinado exhibido por los dos compuestos cuando se usan juntos excede la suma del efecto de cada uno de los compuestos cuando se usan solos. Por lo tanto, a menudo se determina la "sinergia" cuando un valor que representa un efecto de una combinacion de dos agentes activos es mayor que la suma de los mismos valores obtenidos para cada uno de estos agentes cuando actuan solos.
Una sinergia entre dos agentes antisepticos se puede determinar por metodos bien conocidos en la tecnica.
Como se presenta en la seccion Ejemplos que sigue, sorprendentemente se ha descubierto que los iones de plata y el mentol actuan en sinergia. La sinergia se determino midiendo la actividad antiseptica del mentol solo y de los iones de plata solo, frente a diversas bacterias, en comparacion con su actividad cuando se administran juntos. Se considera que los dos agentes actuan en sinergia si la actividad antiseptica observada de los agentes, cuando se administran juntos, supera a la actividad antiseptica acumulada esperada mediante la combinacion de la actividad observada de los agentes cuando se administran solos.
Ademas, la sinergia se demuestra y, por tanto, se determina, cuando los parametros farmacocineticos de la actividad antiseptica, exhibidos cuando los agentes se administran juntos, son superiores a los mismos parametros farmacocineticos de la actividad antiseptica de los agentes cuando cada agente se administra solo. Un ejemplo de
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parametro farmacocinetico es la duracion del tiempo necesario para alcanzar un cierto nivel de un efecto antiseptico. Por lo tanto, se considera que los dos agentes actuan en sinergia si la duracion del tiempo necesario para alcanzar este nivel de efecto antiseptico se reduce cuando los agentes se administran juntos, en comparacion con esta duracion de tiempo cuando los agentes se administran cada uno solo.
Hay que senalar a este respecto que en los parametros farmacocineticos, por lo general, la suma de valores no tiene importancia y, por lo tanto, cualquier mejora en un parametro farmacocinetico tras la coadministracion de dos agentes, en relacion con la administracion de cada compuesto solo, se considera que refleja sinergia.
Por lo tanto, se ha visto, por ejemplo, que se observaba actividad antiseptica sinergica de las soluciones hiperosmolares que contienen la fuente de iones de plata AgNO3 y mentol en concentraciones de 0,005 % p/v + 0,1 % p/v, 0,005 % p/v + 0,05 % p/v, 0,0075 % p/v + 0,05 % p/v, 0,01 % p/v + 0,05 % p/v y 0,01 % p/v + 0,01 % p/v, respectivamente, cuando se ensayaban contra E. coli cepa ATCC47076 (vease la Tabla 1 en la presente memoria a continuacion). Estos valores corresponden a una concentracion molar de iones de plata y mentol de 0,29 mM + 6,4 mM, 0,29 mM + 3,2 mM, 0,44 mM + 3,2 mM, 0,6 mM + 3,2 mM y 0,6 mM + 0,64 mM, respectivamente. En concreto, en estas concentraciones, la actividad antiseptica acumulativa del mentol y de los iones de plata cuando cada uno se administra solo era menor que la actividad antiseptica observada cuando los agentes se administraron juntos.
Tambien se ha demostrado que los iones de plata y mentol actuan en sinergia contra varios tipos de bacterias, incluyendo Klebsiella pneumoniae, una cepa clmica resistente a meticilina de Staphylococcus aureus (MRSA), una cepa clmica de Staphylococcus epidermis, una cepa clmica de Escherichia coli productora de 13-lactamasa de amplio espectro, una cepa clmica de Acinetobacter baumannii multi-resistente a farmacos y una cepa clmica de Pseudomonas aeruginosa multi-resistente a farmacos (Vease la Tabla 2 a continuacion en la presente memoria). En estos estudios, el efecto sinergico de los iones de plata y el mentol se demostro por la duracion de tiempo mas corta medida hasta que se observo un cierto nivel de actividad antiseptica en comparacion con la longitud de tiempo hasta que se observo el mismo nivel de actividad antiseptica cuando se administraba cada agente solo.
Se ha demostrado, ademas, que las soluciones que contienen la fuente de iones de plata y mentol son soluciones claras, desprovistas de precipitados.
Ademas, se ha demostrado que se obtiene la concentracion minima inhibitoria de dicha composicion a una dilucion 1:4 de la composicion, y que se obtiene la concentracion bactericida minima de una composicion tal en dilucion 1:2 de la composicion (vease la Tabla 3 en la seccion de Ejemplos siguiente).
En consecuencia, una composicion antiseptica como se describe en la presente memoria se puede usar beneficiosamente en cualquiera de los metodos descritos en la presente memoria, siempre que sea diluida por al menos 1:2, y opcionalmente por 1:2,1, 1:2,2, 1:2,3, 1:2,4, 1:2,5, 1:2,6, 1:2,7, 1:2,8, 1:2,9, 1:3, 1:3,1, 1:3,2, 1:3,3, 1:3,5, 1:3,5, 1:3,6, 1:3,7, 1:3,8, 1:3,9, 1:4, e incluso en diluciones mas altas (por ejemplo, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 y 1:10).
Se ha demostrado, ademas, que tras la dilucion 1:10, una composicion de ejemplo que comprende iones de plata y mentol impedfa el crecimiento de diversas cepas de bacterias y hongos en una muestra no esteril (vease, el Ejemplo 5 en la seccion de Ejemplos siguiente).
El efecto terapeutico beneficioso de las composiciones antisepticas descritas en la presente memoria se demostro adicionalmente en comparacion con los productos disponibles en el mercado PRONTOSAN®, MICROCYN® y ANASEPT® (vease, Ejemplo 6 en la seccion de Ejemplos siguiente y las Figuras 2-4). Las composiciones antisepticas descritas en la presente memoria, demostraron tener actividad fungicida frente a cepas clmicas de hongos tales como Trichophyton rubrum y Microsporum canis, que superaron a algunos de los productos disponibles en el mercado y se vio que combinaba eficazmente con PRONTOSAN®.
El efecto sinergico observado para la combinacion los iones de plata y mentol por lo tanto permite proporcionar composiciones antisepticas con concentracion reducida de iones de plata, junto con la ventaja de otras propiedades beneficiosas del mentol, tales como, por ejemplo, su efecto antipruriginoso, su efecto refrescante, etc .
Estos hallazgos demuestran que una composicion que comprende iones de plata y mentol como la reivindicada, puede servir como potente composicion antiseptica para la desinfeccion de superficies tales como superficies corporales y, por lo tanto, para el tratamiento o prevencion de afecciones asociadas a infeccion, tales como heridas, como se detalla a continuacion en la presente memoria.
Estos resultados demuestran ademas que una composicion que comprende los iones de plata y mentol como la reivindicada puede servir como composicion antiseptica potente, para la desinfeccion de superficies de, por ejemplo, dispositivos medicos y contenedores de almacenamiento, y para prevenir el desarrollo de la carga microbiana en tales superficies.
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Por lo tanto, de acuerdo con la divulgacion, se proporciona una composicion antiseptica que comprende, como principios activos, mentol y una fuente de iones de plata, y un vehnculo farmaceuticamente aceptable, en el que la concentracion de los iones de plata en la composicion es menor que 6 mM.
De acuerdo con algunas realizaciones, el mentol y los iones de plata actuan en sinergia, como se define anteriormente en la presente memoria.
El mentol, (5-metil-2-propan-2-il-ciclohexan-1-ol; n.° CAS 89-78-1, PM = 156 gramos/mol) es un monoterpeno natural de origen vegetal, que se utiliza frecuentemente en dermatologfa como parte de formulaciones antipruriginosas, antisepticas, analgesicas y refrescantes. El mentol es una sustancia cerosa, cristalina, transparente o de color blanco, que es solida a temperatura ambiente y se funde ligeramente por encima de esta. El mentol tiene tres centros asimetricos y existe como ocho estereoisomeros: (+)-mentol, (+)-isomentol, (+)-neomentol, (+)-neoisomentol, (+)-mentol, (+)- isomentol, (+)-neomentol, (+)-neoisomentol, todas ellas abarcadass por el termino "mentol" como se usa en la presente memoria.
La forma mas comun de mentol que existe en la naturaleza es el estereoisomero (-)-mentol, al que se le asigna la configuracion (1R, 2S, 5R) y tiene la siguiente estructura:
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(-)- Mentol
La expresion "una fuente de iones de plata", como se usa en la presente memoria, describe un resto qmmico que genera iones de plata cuando esta presente en un medio apropiado. Los iones de plata pueden generarse una vez que el compuesto se mezcla con el vehnculo de la composicion como se describe en la presente memoria (como en el caso de, por ejemplo, sales de plata solubles en agua en un vetnculo acuoso). Como alternativa, los iones de plata pueden generarse por la descomposicion de un complejo qmmico que contiene los iones de plata, descomposicion que se produce una vez que el complejo se coloca en el vetnculo de la composicion. En tales complejos qmmicos, los iones de plata estan generalmente involucrados en las interacciones de coordinacion, mientras que en las sales de plata, los iones de plata estan involucrados en interacciones ionicas.
En algunas realizaciones, el vetnculo farmaceuticamente aceptable es una solucion acuosa. En estas realizaciones, la fuente de iones de plata es preferiblemente una sal de plata soluble en agua tal como, por ejemplo, nitrato de plata, acetato de plata y la sulfadiazina de plata parcialmente soluble en agua.
Ejemplos no limitantes de fuentes de iones de plata que son adecuados para su uso en el contexto de las presentes realizaciones incluyen nitrato de plata, sulfadiazina de plata y complejos de iones de plata tales como un complejo de aminoalcohol-ion de plata, un complejo de aminoacido-ion de plata y un complejo polfmero-ion de plata.
La frase "complejo de aminoalcohol-ion de plata" describe un complejo de aminoalcohol (es decir, una molecula que contiene un grupo funcional amina y un grupo funcional alcohol) con iones de plata. Ejemplos no limitantes de tales complejos incluyen aminoetanol, alcohol aminopropflico, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol y alcohol amino butflico.
En algunas realizaciones, la concentracion del componente aminoalcohol es de aproximadamente 50 mM.
La frase "complejo de aminoacido-ion de plata" describe un complejo de un aminoacido (es decir, una molecula que contiene un grupo funcional amina y un grupo funcional acido carboxflico) con iones de plata. En algunas realizaciones, el aminoacido se selecciona del grupo de aminoacidos naturales, aminoacidos no naturales y analogos de aminoacidos. Ejemplos no limitantes de tales complejos incluyen un complejo de histidina-plata (I), un complejo de serina-plata y un complejo de lisina-plata.
La frase "complejo de polfmero-ion de plata" describe un complejo de un polfmero con iones de plata. El polfmero en tal complejo debena tener uno o mas grupos funcionales (por ejemplo, hidroxi, amina, oxo (=O), carboxilato, amida y similares) que coordinativamente interactuan con los iones de plata. El polfmero puede ser un polfmero sintetico, natural o semisintetico y es preferiblemente biocompatible. Ejemplos no limitantes de tales complejos de polfmero- iones de plata incluyen complejo de polivinilpirrolidona (PVP)-ion de plata, complejo de poliacrilamida-ion de plata y complejo de polilisina-ion de plata.
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De acuerdo con algunas realizaciones, el complejo de poKmero-ion de plata es el complejo de polivinilpirrolidona (PVP)-ion de plata.
La polivinilpirrolidona es un polfmero soluble en agua con un excelente perfil de seguridad y una amplia variedad de aplicaciones en la medicina, la farmacologfa, la cosmetica y la produccion industrial. La polivinilpirrolidona forma facilmente peKculas y se utiliza como un aglutinante en muchos comprimidos farmaceuticos.
En algunas realizaciones, donde la fuente de iones de plata es un complejo de polivinilpirrolidona-ion de plata, la concentracion del polfmero en la composicion antiseptica vana de 0,2 % p/v al 10 % p/v, basado en el volumen total de la composicion antiseptica.
En la presente memoria, "% p/v" describe un porcentaje en peso de un componente o un agente en el volumen total de la composicion. Asf, por ejemplo, 1 % p/v describe 1 mg de un componente o un agente en 100 ml de la composicion.
Las unidades "% p/v", mientras exprese una masa presente en un cierto volumen, tambien pueden ser expresadas como molaridad, es decir, moles por litro (M).
Las unidades "% v/v" describen un porcentaje en volumen de un componente o un agente en el volumen total de la composicion.
Como se discutio anteriormente, los sorprendentes resultados de que el mentol y los iones de plata actuan en sinergia, permiten la utilizacion de una composicion antiseptica que contiene concentraciones reducidas de cada agente, en comparacion con la concentracion de cada agente que se utiliza generalmente para ejercer una actividad antiseptica, y obteniendo la actividad antiseptica deseada.
Por ejemplo, las soluciones antisepticas a base de nitrato de plata a una concentracion de 0,5 % p/v se utilizan normalmente para tratar quemaduras graves [Sweetman SC (ed) Martindale: The complete drug reference 35, London: Pharmaceutical press, 2007].
Como se discutio mas arriba, tal concentracion es relativamente alta y se asocia con efectos adversos tales como la coloracion y la irritacion de la herida.
Una concentracion de 0,5 % p/v de nitrato de plata corresponde a aproximadamente 30 mM.
La concentracion de mentol en las composiciones conocidas en la actualidad para la administracion topica vana entre 0,25 % p/v aplicada a la membrana mucosa nasal por fiebre alta y catarro (un grueso exudado de moco) y hasta 20 % p/v para el tratamiento de la neuralgia, la ciatica y el lumbago.
El intervalo de concentracion de mentol anterior corresponde a aproximadamente 15 mM a aproximadamente 1,3 mM.
Hay que senalar en la presente memoria que, aunque se conocen las propiedades antisepticas del mentol, no se ha podido encontrar en la tecnica una indicacion de una concentracion recomendada de mentol en la composicion antiseptica.
Como se ejemplifica en la seccion de Ejemplos siguiente, las soluciones de nitrato de plata de concentraciones inferiores a las actualmente aceptables en composiciones antisepticas (es decir, de 0,005 % p/v a 0,01 % p/v, que corresponde a un intervalo de aproximadamente 0,29 mM a aproximadamente 0,6 mM) tienen una actividad antiseptica limitada, salvo que se combine con el mentol (vease la Tabla 1). La adicion de mentol, a las concentraciones, como se reivindica, conduce a una mejora sustancial de la actividad antiseptica.
Como se ejemplifica adicionalmente en la seccion de Ejemplos siguiente, se demuestra la actividad antiseptica limitada de las soluciones de nitrato de plata en las concentraciones mas bajas indicadas anteriormente, ademas de la duracion de tiempo requerida para presentar una actividad bactericida (vease la Tabla 2). La adicion de bajas concentraciones de mentol como se reivindica conduce a la reduccion sustancial de esta duracion de tiempo.
Sin estar ligado a ninguna teona particular, se plantea la hipotesis de que la, actividad antiseptica sinergica observada cuando los iones de plata se administran junto con mentol, tiene como resultado, ademas de la actividad antiseptica ejercida por el mentol, la capacidad del mentol para actuar como un potenciador de la penetracion, lo que mejora la velocidad de penetracion y la cantidad de iones de plata que penetran en un area infectada y/o en las celulas microbianas.
De acuerdo con una divulgacion, la concentracion de mentol en la composicion antiseptica descrita en la presente memoria vana de aproximadamente 0,3 mM a aproximadamente 35 mM. Este intervalo de concentracion corresponde a una concentracion de mentol en % p/v en un intervalo de 0,005 % p/v a 0,5 % p/v, basado en el
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volumen total de la composicion antiseptica.
En algunas divulgaciones, la concentracion de mentol vana de aproximadamente 0,6 mM a aproximadamente 6,4 mM. Este intervalo de concentracion molar corresponde a una concentracion de mentol en % p/v en un intervalo de 0,01 % p/v a 0,1 % p/v, basado en el volumen total de la composicion antiseptica.
En algunas divulgaciones, la concentracion de la fuente de iones de plata se selecciona a fin de proporcionar una concentracion de los iones de plata en la composicion que vana de aproximadamente 0,05 mM a aproximadamente 6 mM.
Por lo tanto, en algunas divulgaciones la concentracion de la fuente de iones de plata es tal que la concentracion de iones de plata en la composicion es, por ejemplo, 0,05 mM, 0,06 mM, 0,07 mM, 0,08 mM, 0,09 mM, 0,1 mM, 0,2 mM , 0,3 mM, 0,4 mM, 0,5 mM, 0,6 mM, 0,7 mM, 0,8 mM, 0,9 mM, 1 mM, 1,5 mM, 2 mM, 2,5 mM, 3 mM, 3,5 mM, 4 mM, 4,5 mM, 5 mM, 5,5 mM o 6 mM. Tambien se contempla cualquier otro valor de la concentracion iones de plata entre 0,05 mM y 6 mM.
En algunas divulgaciones, la fuente de iones plata es AgNO3 y la concentracion del AgNO3 vana de 0,001 % p/v a 0,5 % p/v, basado en el volumen total de la composicion antiseptica. En algunas divulgaciones, el intervalo de concentracion del AgNO3 es de 0,005 % p/v a 0,01 % p/v, basado en el volumen total de la composicion antiseptica. En algunas divulgaciones, la concentracion del AgNO3 vana de 0,001 % p/v a 0,5 % p/v y la concentracion del mentol vana de 0,005 % p/v a 0,5 % p/v, basado en el volumen total de la composicion antiseptica. En algunas divulgaciones, la concentracion del AgNO3 vana de 0,001 % p/v a 0,5 % p/v y la concentracion del mentol vana de 0,005 % p/v a 0,5 % p/v, basado en el volumen total de la composicion antiseptica.
Una concentracion de la fuente de iones de plata que proporciona una concentracion de iones de plata de este tipo puede facilmente determinarse en base a la solubilidad y/o el grado de descomposicion de la fuente de iones de plata en el vehfculo seleccionado, su peso molecular y el numero de iones de plata que se generan a partir de cada molecula de la fuente de iones de plata.
En algunas divulgaciones, la concentracion de iones de plata vana de 0,29 mM a 0,6 mM.
La concentracion de iones de plata presentes en la composicion antiseptica descrita en la presente memoria puede por lo tanto ser, por ejemplo, 0,06 mM (0,001 % p/v AgNO3), 0,29 mM (0,005 % p/v AgNO3), 0,6 mM (0,01 % p/v AgNO3), 2,9 mM (0,05 % p/v AgNO3) o 5,9 mM (0,1 % p/v AgNO3), siendo todas ellas sustancialmente menores que la concentracion de iones de plata comunmente utilizada en las composiciones antisepticas actualmente disponibles.
En algunas divulgaciones, la concentracion de los iones de plata vana de 0,05 mM a 6 mM y la concentracion del mentol vana de 0,29 mM a 32 mM.
En algunas divulgaciones, la concentracion de los iones de plata vana de 0,29 mM a 0,6 mM y la concentracion del mentol vana de 0,6 mM a 6,4 mM.
En una realizacion, la concentracion de los iones de plata es 0,29 mM y la concentracion del mentol es 6,4 mM.
En otra realizacion, la concentracion de los iones de plata es 0,29 mM y la concentracion del mentol es 3,2 mM.
En una divulgacion, la concentracion de los iones de plata es 0,29 mM y la concentracion del mentol es 0,64 mM.
En otra realizacion, la concentracion de los iones de plata es 0,44 mM y la concentracion del mentol es 3,2 mM.
En otra realizacion, la concentracion de los iones de plata es 0,6 mM y la concentracion del mentol es 3,2 mM.
En otra realizacion, la concentracion de los iones de plata es 0,6 mM y la concentracion del mentol es 0,64 mM.
En otra realizacion, cuando la fuente de iones de plata es AgNO3, la concentracion del AgNO3 es 0,01 % p/v y la concentracion del mentol es 0,05 % p/v, basado en el volumen total de la composicion antiseptica.
En otra realizacion, la concentracion del AgNO3 es 0,01 % p/v y la concentracion del mentol es 0,01 % p/v, basado en el volumen total de la composicion antiseptica.
En otra realizacion, la concentracion del AgNO3 es 0,0075 % p/v y la concentracion del mentol es 0,05 % p/v, basado en el volumen total de la composicion antiseptica.
En otra realizacion, la concentracion del AgNO3 es 0,005 % p/v, y la concentracion del mentol es 0,1 % p/v, basado en el volumen total de la composicion antiseptica.
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En otra realizacion, la concentracion del AgNO3 es 0,005 % p/v y la concentracion del mental es 0,05 % p/v, basado en el volumen total de la composicion antiseptica.
En una divulgacion, la concentracion del AgNO3 es 0,005 % p/v y la concentracion del mental es 0,01 % p/v, basado en el volumen total de la composicion antiseptica.
En algunas realizaciones de la invencion, la composicion antiseptica que se reivindica en la presente memoria comprende ademas un agente hiperosmotico.
La frase "agente hiperosmotico", como se usa en la presente memoria, describe un agente que aumenta la presion osmotica en un sitio donde se aplica. Un agente hiperosmotico tiene como objetivo aumentar la presion osmotica alrededor de microorganismos tales como bacterias, con el fin de destruir o inhibir el crecimiento del microorganismo. Una composicion que comprende un agente hiperosmotico tiene una presion osmotica mas alta que el fluido isotonico. Generalmente, dicha composicion tiene una presion osmotica mas alta que una presion fisiologica.
Ejemplos de agentes hiperosmoticos que son adecuados para su uso en el contexto de las realizaciones de la invencion incluyen, pero no se limitan a, glicerol, polietilenglicol (PEG), un polisacarido, manitol y cualquier combinacion de los mismos.
En algunas realizaciones, el agente hiperosmotico es compatible con la fuente de iones de plata y el mentol, de tal manera que no se produce precipitacion cuando esta presente en la composicion antiseptica.
En consecuencia, se selecciona una concentracion del agente hiperosmotico que sea compatible con su solubilidad en el vehtaulo farmaceuticamente aceptable utilizado en la composicion antiseptica, a fin de proporcionar una composicion con una presion osmotica que es mas alta que la de una solucion isotonica.
En algunas realizaciones, el agente hiperosmotico es biocompatible.
Como se usa en la presente memoria, el termino "biocompatible", describe un agente o composicion que es no toxico y no inmunogenico cuando se aplica a un organo, celula o tejido vivo.
En algunas realizaciones, el agente hiperosmotico es glicerol.
El glicerol es un compuesto qmmico denominado tambien comunmente glicerina. Es un lfquido incoloro, inodoro, viscoso y que tiene baja toxicidad y que es ampliamente utilizado en las formulaciones farmaceuticas.
El glicerol esta presente preferiblemente en la composicion antiseptica en una concentracion de 3 % v/v a 15 % v/v, basado en el volumen total de la composicion.
Como se usa en la presente memoria y en la tecnica, una unidad de concentracion de "% v/v" describe el porcentaje en volumen de un agente o componente respecto al volumen total de la composicion. Asf, por ejemplo, 1 % v/v representa 1 ml de un agente o componente en una composicion de 100 ml.
En algunas realizaciones, la concentracion de glicerol es 10 % v/v.
En algunas realizaciones, el agente hiperosmotico es polietilenglicol (PEG).
El PEG es un polfmero flexible, no toxico (biocompatible) soluble en agua. Los PEG estan comercialmente disponibles en un amplio intervalo de pesos moleculares, que van de 300 DA a 10.000 KDa. Debido a sus caractensticas, el PEG se puede utilizar para crear presiones osmoticas.
Ejemplos de PEG que son adecuados para su uso en este contexto de las realizaciones presentes incluyen, pero no se limitan a, PEG de bajo peso molecular comercialmente disponibles tales como PEG 200 (Da), PEG 300 (Da) y PEG 400 (Da). El PEG esta presente preferiblemente en la composicion antiseptica en una concentracion de 8 % a 16 % v/v, basado en el volumen total de la composicion.
Como se discutio anteriormente, se ha demostrado que una composicion antiseptica como se describe en la presente memoria forma una solucion clara, desprovista de precipitados. Tales composiciones son ventajosas ya que pueden aplicarse facilmente sobre superficies utilizando cualquier tecnica disponible para la aplicacion topica.
En algunos casos, los agentes solubilizante, o cualquier otro agente, se anaden a la composicion con el fin de facilitar la completa disolucion de sus componentes.
Asf, de acuerdo con algunas realizaciones de la invencion, la composicion comprende ademas un agente solubilizante.
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La expresion "agente solubilizante", como se usa en la presente memoria y en la tecnica, describe un agente qmmico que es capaz de facilitar la disolucion de los componentes insolubles o poco solubles en una solucion que contiene el mismo.
Un agente solubilizante, de acuerdo con algunas realizaciones de la invencion, debe ser compatible con la fuente de iones de plata usada, a fin de evitar la precipitacion de sales de plata no solubles.
Hay que senalar en la presente memoria que la mayona de las sales de plata son insolubles o tienen una solubilidad limitada en soluciones acuosas y, por lo tanto, cualquier componente que se anada a la composicion antiseptica descrita en la presente memoria debe ser considerada en cuanto a su efecto sobre la solubilidad de la plata en la composicion, con el fin de mantener una concentracion efectiva de iones de plata solubles en la composicion.
Ejemplos representativos de agentes solubilizantes que son utilizables en el contexto de la presente invencion incluyen, sin limitacion, solubilizantes formadores de complejos, tales como ciclodextrina, polivinilpirrolidona y solubilizantes formadores de micelas tales como Tweens y los Spans, por ejemplo, TWEEN 80 y TWEEn 20. Otros agentes solubilizantes que son utilizables en el contexto de las realizaciones de la invencion incluyen, por ejemplo, ester de acido graso de sorbitan polioxietilenado, eteres de n-alquil polioxietilenados, N-oxidos de N-alquil amina, poloxameros, disolventes organicos, fosfolfpidos y ciclodextrinas.
La seleccion del agente solubilizante se basa en que sea compatible con los iones de plata sin causar la precipitacion de la plata en el vetnculo seleccionado.
Como se describe en la seccion de Ejemplos siguiente, el mentol se utiliza en la composicion descrita en la presente memoria en combinacion con un agente solubilizante apropiado, tal como TWEEN 20 y similares. El agente solubilizante facilita la formacion de una solucion estable y transparente que contiene la fuente de iones plata y el mentol.
Por lo tanto, en algunas realizaciones, el agente solubilizante es TWEEN 20. De acuerdo con algunas realizaciones, la relacion entre el mentol y el TWEEN 20 es 1:10, por ejemplo, 0,05 % p/v mentol y 0,5 % p/v TWEEN 20.
Sin estar ligado a ninguna teona particular, se sugiere que la adicion de TWEEN 20 a la composicion antiseptica descrita en la presente memoria puede proporcionar adicionalmente un aumento de la actividad de la composicion debido a la mayor propiedad de penetracion del TWEEN 20. Por lo tanto, se puede sugerir que los iones de plata, el mentol y el TWEEN 20, actuan todos en sinergia, lo que permite ademas utilizar beneficiosamente bajas concentraciones de iones de plata en la composicion antiseptica a la vez que exhibe la actividad deseada.
La composicion antiseptica descrita en la presente memoria puede comprender ademas componentes adicionales, que tienen por objeto mejorar o facilitar su preparacion, aplicacion y/o rendimiento. Tales componentes adicionales incluyen, por ejemplo, agentes anti-irritantes, antiespumantes, humectantes, desodorantes, antitranspirantes, agentes ajustadores del pH, conservantes, emulsionantes, agentes oclusivos, emolientes, espesantes, potenciadores de la penetracion, colorantes, propelentes (dependiendo de la forma final de la composicion) y tensioactivos.
Ejemplos representativos de agentes humectantes que son utilizables en este contexto de la presente invencion incluyen, sin limitacion, guanidina, acido glicolico y sales de glicolato (por ejemplo sal de amonio y sal de alquilamonio cuaternario), aloe vera en cualquiera de sus variedades de formas (por ejemplo, gel de aloe vera), alantoma, urazol, alcoholes polihidroxilados tales como sorbitol, glicerol, hexanotriol, propilenglicol, butilenglicol, hexilenglicol y similares, polietilenglicoles, azucares y almidones, azucar y derivados de almidon (por ejemplo, glucosa alcoxilada), acido hialuronico, lactamida monoetanolamina, acetamida monoetanolamina y cualquier combinacion de los mismos.
Agentes ajustadores del pH adecuados incluyen, por ejemplo, tampones de tris-imidazol trimetilamina y otras soluciones tampon compatibles con los otros componentes que no provoquen la precipitacion de cualquiera de los componentes.
Ejemplos representativos de agentes desodorantes que son utilizables en el contexto de las presentes realizaciones incluyen, sin limitacion, 2,4,4'-tricloro-2'-hidroxi difenil eter y diaminoalquil amidas, tales como L-lisina hexadecil amida.
Conservantes adecuados que se pueden utilizar en el contexto de las presentes realizaciones incluyen, sin limitacion, uno o mas alcanoles, parabenos, tales como metilparabeno y propilparabeno, propilenglicoles, sorbatos, derivados de urea tales como diazolindinil urea o cualquier combinacion de los mismos.
Emulsionantes adecuados que se pueden utilizar en el contexto de las presentes realizaciones incluyen, por ejemplo, uno o mas sorbitanos, alcoholes grasos alcoxilados, alquilpoliglicosidos, jabones, sulfatos de alquilo o cualquiera de sus combinaciones.
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Agentes oclusivos adecuados que se pueden utilizar en el contexto de las presentes realizaciones incluyen, por ejemplo, vaselina, aceite mineral, cera de abejas, aceite de silicona, lanolina y derivados de lanolina solubles en aceite, alcoholes grasos saturados e insaturados tales como alcohol behemlico, hidrocarburos tales como escualano y diversos aceites animales y vegetales, tales como el aceite de almendras, aceite de cacahuete, aceite de germen de trigo, aceite de linaza, aceite de jojoba, aceite de hueso de albaricoque, nueces, nueces de palma, pistachos, semillas de sesamo, semillas de colza, aceite de cade, aceite de mafz, aceite de hueso de melocoton, aceite de semilla de amapola, aceite de pino, aceite de ricino, aceite de soja, aceite de aguacate, aceite de cartamo, aceite de coco, aceite de avellana, aceite de oliva, aceite de semilla de uva y aceite de semilla de girasol.
Emolientes adecuados, que se pueden utilizar en el contexto de las presentes realizaciones incluyen, por ejemplo, dodecano, escualano, colesterol, isohexadecano, isononanoato de isononilo, PPG eteres, vaselina, lanolina, aceite de cartamo, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de semilla de algodon, aceite de palmiste, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de soja, esteres de acido poliolcarboxflico, derivados de los mismos y mezclas de los mismos.
Espesantes adecuados que se pueden utilizar en el contexto de las presentes realizaciones incluyen, por ejemplo, polfmeros no ionicos solubles en agua, tales como hidroxietilcelulosa (disponible comercialmente bajo la marca comercial Natrosol® 250 o 350), polfmeros cationicos solubles en agua tales como Polyquat 37 (disponible comercialmente bajo la marca comercial Synthalen® CN), alcoholes grasos y mezclas de los mismos.
Potenciadores de la penetracion adecuados que pueden usarse en el contexto de las presentes realizaciones incluyen, pero no se limitan a, polietilenglicol monolaurato (PEGML), propilenglicol (PG), propilenglicol monlaurato (PGML), glicerol monolaurato (GML), lecitina, azacicloheptan-2-onas 1-sustituidas, particularmente la 1-n- dodecilciclazacicloheptan-2-ona (disponible bajo la marca comercial Azone® de Whitby Research Incorporated, Richmond, Va.), alcoholes, mentol, TWEENS tales como TWEEN 20, y similares. El potenciador de la penetracion tambien puede ser un aceite vegetal. Tales aceites incluyen, por ejemplo, aceite de cartamo, aceite de semilla de algodon y aceite de mafz.
Anti-irritantes adecuados que se pueden utilizar en el contexto de las presentes realizaciones incluyen, por ejemplo, agentes anti-inflamatorios esteroideos y no esteroideos u otros materiales tales como mentol, aloe vera, manzanilla, alfa-bisabolol, extracto de Cola nitida, extracto de te verde, aceite de arbol de te, extracto de regalfz, alantoma, cafema u otras xantinas, acido glicinicico y sus derivados.
Cualquiera de los componentes adicionales o agentes descritos en la presente memoria se selecciona preferiblemente de forma que sea compatible con los iones de plata, al menos dentro del intervalo de concentracion que se utiliza dentro de la composicion, de manera que no se produce la precipitacion y no hay interferencia con la disponibilidad de los iones de plata en la composicion.
Cualquiera de los componentes adicionales descritos en la presente memoria se seleccionan preferiblemente ademas para que sean biocompatibles.
Se observa que algunos agentes o componentes incluidos dentro de la composicion pueden proporcionar un efecto doble. Por ejemplo, se utiliza mentol para actuar en sinergia con iones de plata para mejorar una actividad antiseptica, pero tambien es util como un potenciador de la penetracion y como un anti-irritante. El TWEEN 20 se puede utilizar como un agente solubilizante, pero tambien se sabe que actua como un potenciador de la penetracion.
En algunas realizaciones, la composicion antiseptica comprende ademas un agente terapeuticamente activo adicional, por ejemplo, un agente capaz de tratar la afeccion indicada, tal como se detalla en la presente memoria, o un agente capaz de desinfectar una superficie, como se detalla a continuacion (por ejemplo, un corporal superficie). En algunas realizaciones, la composicion antiseptica comprende ademas un agente capaz de prevenir, reducir o inhibir el crecimiento de un microorganismo, por ejemplo, bacterias u hongos, o un agente capaz de reducir la carga de un microorganismo.
En algunas realizaciones, la composicion antiseptica comprende ademas un agente adicional que es capaz de tratar una herida, como se describe en la presente memoria. Ejemplos de agentes terapeuticamente activos adicionales incluyen, pero no se limitan a, betama y polihexadina.
La composicion antiseptica descrita en la presente memoria se formula junto con un vehfculo farmaceuticamente aceptable y adecuado.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresion "vetnculo farmaceuticamente aceptable", describe un vehfculo o un diluyente que se utiliza para facilitar la administracion de la composicion y que no provoca irritacion significativa a un organismo y no anula la actividad biologica y las propiedades de los compuestos activos administrados. Ejemplos, sin limitaciones, de vehfculos incluyen agua, soluciones acuosas tamponadas, propilenglicol, emulsiones y mezclas de disolventes organicos con agua, asf como, por ejemplo, vehfculos solidos, por ejemplo, en polvo y gaseosos.
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Las tecnicas para la formulacion y administracion de farmacos pueden encontrarse en "Remington Pharmaceutical Sciences" Mack Publishing Co., Easton, PA, ultima edicion, que se incorpora aqu por referencia.
Las composiciones antisepticas para su uso de acuerdo con las presentes realizaciones, por lo tanto, se pueden formular de manera convencional usando uno o mas vehnculos, excipientes y/o auxiliares farmaceuticamente aceptables, que facilitan el procesamiento de los compuestos en preparaciones que pueden usarse farmaceuticamente. La dosificacion puede variar dependiendo de la forma de dosificacion empleada y la via de administracion utilizada.
La formulacion exacta, la via de administracion y la dosificacion pueden ser elegidas por el medico individual en vista del estado del paciente (vease, por ejemplo, Fingl et al., 1975, en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", cap. 1 p1).
El vehfculo farmaceuticamente aceptable puede ser un vehfculo organico o un vehfculo acuoso. En algunas realizaciones, el vehfculo es un vehfculo acuoso, en el que la fuente de iones de plata es soluble. En algunas realizaciones, el vehfculo acuoso es una solucion tampon.
Un vehfculo acuoso comprende preferiblemente agua de grado inyectable, es decir, "agua para inyeccion" de grado USP. Sin embargo, pueden ser adecuadas otras formas de agua purificada, tales como, por ejemplo, agua destilada y desionizada.
Se prefieren las formulaciones acuosas ya que estas formulaciones son suaves tanto para la piel como para el tejido de la mucosa y son adecuadas para su uso en heridas abiertas. Sin embargo, tambien se contemplan formulaciones no acuosas. Por ejemplo, en casos donde la composicion antiseptica esta en una forma de una pasta o una emulsion, se pueden usar vehfculos no acuosos o vehfculos mixtos de vehfculos acuosos y organicos, siempre y cuando los iones de plata se generan en el vehfculo.
La composicion antiseptica puede formularse para la administracion, ya sea en una o mas rutas, dependiendo de la zona a tratar.
De acuerdo con algunas realizaciones, la composicion antiseptica es formulada para aplicacion topica, como una forma farmaceutica topica.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresion "forma farmaceutica topica" describe una forma farmaceutica adecuada para la administracion topica a la zona tratada.
Al seleccionar el vehfculo apropiado y, opcionalmente, otros componentes que se pueden incluir en la composicion, las composiciones antisepticas descritas en la presente memoria pueden formularse en cualquier forma normalmente empleada para la aplicacion topica. Por lo tanto, las composiciones descritas en la presente memoria pueden estar, por ejemplo, en una forma de una crema, una pomada, una pasta, un gel, una locion, una leche, una solucion, un aerosol, una pulverizacion, una espuma, una gasa, una toallita, una esponja, una tela no tejida, una tela de algodon, una compresa, un parche y una almohadilla.
Ejemplos de formas farmaceuticas topicas incluyen, pero no se limitan a, una crema, un aerosol, una gasa, una toallita, una esponja, telas no tejidas, una tela de algodon, una espuma, una solucion, una locion, una pomada, una pasta y un gel.
Tales formas farmaceuticas topicas pueden comprender ademas opcionalmente un adhesivo, para facilitar la aplicacion topica de la composicion sobre la zona tratada durante un penodo de tiempo prolongado.
En algunas realizaciones, la composicion antiseptica se formula como un deposito de lfquido, que se aplica en forma de gotas, pulverizacion, aerosol, lfquido, espuma y similares. Los vehfculos adecuados y otros componentes son los utilizados en estos casos. Por ejemplo, para la aplicacion como un aerosol o de espuma, se utiliza un propelente.
En algunas realizaciones, la composicion antiseptica se formula como una crema. Un ejemplo de formulacion de crema se puede obtener mediante la mezcla de la composicion antiseptica descrita en la presente memoria con un vehfculo que comprende derivados de celulosa tales como acetato de celulosa, hidroxietilcelulosa y/o un polietilenglicol.
La cantidad de una composicion para ser administrada dependera, por supuesto, del sujeto que se esta tratando, la gravedad de la afeccion, la manera de administracion, el juicio del medico que prescribe, etc.
Las composiciones de la presente invencion pueden, si se desea, presentarse en un envase o dispositivo dispensador, tal como un kit aprobado por la fDa (Administracion de Alimentos y Farmacos de los EE.uU.), que puede contener una o mas formas farmaceuticas unitarias que contienen el principio activo. El envase puede comprender, por ejemplo, vidrio o una lamina de plastico. El envase o dispositivo dispensador puede ir acompanado
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de instrucciones para la administracion. El envase o dispositivo dispensador puede ir acompanado de una nota asociada con el envase en una forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricacion, uso o venta de productos farmaceuticos, nota que refleja la aprobacion por la agencia de la forma de las composiciones para la administracion humana o veterinaria. Tal nota, por ejemplo, puede ser parte de la ficha tecnica aprobada por la Administracion de Alimentos y Farmacos de los EE.UU. para medicamentos con receta o de un prospecto de un producto aprobado. Las composiciones de la invencion formuladas en un vehnculo farmaceutico compatible tambien pueden prepararse, colocarse en un envase apropiado y etiquetarse para fines de desinfeccion o para el tratamiento de las heridas, como se detalla en la presente memoria.
Las composiciones descritas en la presente memoria pueden envasarse o presentarse en cualquier forma conveniente. Por ejemplo, pueden envasarse en un tubo, una botella, un dispensador, un recipiente exprimible o un contenedor presurizado, utilizando tecnicas bien conocidas por los expertos en la tecnica y como se expone en obras de referencia tales como Pharmaceutical Science de Remington 15a Ed. Se prefiere que el envasado se haga de tal manera que se minimice el contacto de las composiciones no utilizadas con el medio ambiente, con el fin de minimizar la contaminacion de las composiciones antes y despues de abrir el envase.
Las composiciones descritas en la presente memoria se suministran preferiblemente en la concentracion prevista para su uso, pero tambien se pueden preparar como concentrados que se diluyen antes de su uso. Por ejemplo, se contemplan los concentrados que requieren proporciones de dilucion de 2:1 a 10:1 partes de vetnculo (por ejemplo, agua) para su concentracion. El lfmite superior del concentrado esta limitado por la solubilidad y la compatibilidad de los diversos componentes en concentraciones mas altas.
En algunas realizaciones, la composicion antiseptica descrita en la presente memoria se envasa en un material de envasado y se identifica impreso, en o sobre el material de envasado, para su uso en la desinfeccion de una superficie, tal como se describe en la presente memoria.
En algunas realizaciones, la composicion antiseptica descrita en la presente memoria se envasa en un material de envasado y se identifica impreso, en o sobre el material de envasado, para su uso en la desinfeccion de una superficie corporal, como se detalla adicionalmente a continuacion.
En algunas realizaciones, la composicion antiseptica se envasa en un material de envasado y se identifica impreso, en o sobre el material de envasado, para su uso en el tratamiento de heridas.
En algunas realizaciones, la composicion antiseptica se envasa en un material de envasado y se identifica impreso, en o sobre el material de envasado, para su uso en el tratamiento de una infeccion, se detalla adicionalmente a continuacion.
La eficacia de las composiciones descritas en la presente memoria como desinfectantes y en el tratamiento de heridas esta bien demostrada en la seccion de Ejemplos siguiente.
En consecuencia, de acuerdo con un aspecto adicional de realizaciones de la invencion, se proporciona un kit, que comprende la composicion antiseptica descrita en la presente memoria, que se envasa en un material de envasado.
El kit puede ser etiquetado, por ejemplo, identificandose impreso, en o sobre el material de envasado, para su uso para fines de desinfeccion y/o para el tratamiento de heridas, como se detalla en la presente memoria.
Los componentes de la composicion antiseptica pueden ser envasados dentro del kit o bien juntos, como una composicion unica, o al menos uno de los componentes se puede envasar individualmente. Cuando uno o mas componentes se envasan individualmente, el kit ademas puede ser suministrado con instrucciones que indican la ruta de preparacion de una composicion antiseptica lista para su uso. Tales instrucciones pueden ser, por ejemplo, de acuerdo con el proceso de preparacion de la composicion antiseptica, como se describe en detalle a continuacion.
De acuerdo con una divulgacion, se proporciona un metodo de desinfeccion de un sustrato, que se efectua mediante la aplicacion de una cantidad eficaz de la composicion antiseptica descrita en la presente memoria sobre el sustrato, desinfectando de este modo el sustrato.
Tal como se usa a lo largo de la presente memoria, el termino "desinfeccion" se refiere a la reduccion de la carga de microorganismo(s) en o sobre el sustrato, para reducir la tasa de crecimiento del microorganismo(s) en o sobre el sustrato, para inhibir o prevenir el crecimiento del microorganismo(s) en o sobre el sustrato y/o para erradicar el microorganismo(s) en o sobre el sustrato.
El termino "sustrato" tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a cualquier estructura, producto o material que puede indeseablemente soportar, albergar o promover el crecimiento de un microorganismo en una superficie del mismo. Ejemplos no limitantes incluyen dispositivos medicos, equipos medicos, envases de productos medicos y farmaceuticos, materiales de envasado, equipos industriales y maquinas utilizadas en las industrias farmaceuticas,
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medica, agncola, de nutraceuticos y alimentos, paredes, edificios, almacenes, compartimento, contenedor o vetuculo de transporte, un colorante o una pintura y otros materiales y compuestos industriales que requieren proteccion de sus superficies contra ataques microbianos, tales como, por ejemplo, materiales de construccion.
De acuerdo con algunas realizaciones, la aplicacion de la composicion antiseptica sobre el sustrato se efectua mediante, por ejemplo, lavando el sustrato con la composicion, difundiendo la composicion sobre la superficie del sustrato, pulverizando la composicion sobre el sustrato o sumergiendo el sustrato en la composicion. La via de aplicacion depende, al menos en parte, de la forma de la composicion.
De acuerdo con algunas realizaciones, el sustrato es una superficie corporal de un sujeto en necesidad del mismo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino "sujeto" se refiere a cualquier animal, por ejemplo, un mairnfero, incluyendo, pero no limitado a, seres humanos, primates no humanos, mairnferos, roedores y cualquier otro animal, que ha de ser el destinatario de un tratamiento particular. Generalmente, los terminos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en la presente memoria en referencia a un sujeto humano.
De acuerdo con algunas realizaciones, el metodo se efectua mediante la aplicacion topica de la composicion antiseptica sobre la superficie corporal. De acuerdo con algunas realizaciones, la superficie corporal es la piel, un tejido de la piel, un tejido de la mucosa o cualquier otra zona del cuerpo infectada o potencialmente infectada que puede beneficiarse de la aplicacion topica.
En consecuencia, una composicion antiseptica como se describe en la presente memoria puede utilizarse para la desinfeccion de una zona infectada (por ejemplo, una herida aguda o cronica, como se detalla a continuacion) o para la prevencion de infecciones en las zonas que estan en riesgo de ser infectadas. Estas ultimos incluyen, por ejemplo, heridas quirurgicas, heridas agudas, ulceras y similares, que son altamente susceptibles a las infecciones por diversos microorganismos.
Como se discutio anteriormente en la presente memoria, las composiciones antisepticas descritas en la presente memoria han demostrado actividad bactericida eficaz contra varias cepas bacterianas, asf como actividad fungicida eficaz contra diversas cepas de hongos. Por lo tanto, las composiciones antisepticas descritas en la presente memoria pueden ser utilizadas en el tratamiento de heridas, donde la reduccion de la carga microbiana en la herida es terapeuticamente beneficiosa.
De acuerdo con una divulgacion, se proporciona un metodo de tratamiento de una herida en un sujeto en necesidad del mismo, comprendiendo el metodo aplicar una cantidad eficaz de la composicion antiseptica descrita en la presente memoria a la zona de la herida, tratando de este modo la herida.
De acuerdo con algunas divulgaciones, el metodo se lleva a cabo mediante la aplicacion topica de la composicion antiseptica en el area de la herida.
El termino "herida" usado en la presente memoria debe interpretarse de acuerdo con su significado mas amplio con el fin de describir la piel o area de la mucosa danada o alterada, con o sin la presencia de tejido desvitalizado o escaras y abarca cualquier tipo de herida, incluyendo, pero sin limitarse a, heridas agudas, heridas cronicas, heridas quirurgicas, quemaduras y similares. La expresion "lesion de la piel", como se usa en la presente memoria describe la piel danada y se utiliza de forma intercambiable con el termino "herida" en toda la solicitud.
La expresion "area de la herida" describe el area adyacente a la herida. Esta zona se extiende generalmente desde inmediatamente adyacente a la herida hasta aproximadamente 30 cm. Se entiende que el lfmite interior de la zona periferica a la herida puede ajustarse a o ser paralelo a la forma de la herida.
La expresion "herida aguda" describe una herida causada por una abrasion traumatica, laceracion o por danos superficiales, y que con el tiempo se cura espontaneamente sin complicaciones a traves de las fases normales de cicatrizacion de la herida (como hemostasia, inflamacion, proliferacion y remodelacion). Las heridas agudas, sin embargo, a menudo pueden complicarse si entran en contacto con microorganismos patogenos que pueden conducir a la infeccion local.
Las expresiones "herida de cirugfa" y "herida quirurgica", que se utilizan en la presente memoria de manera intercambiable, describen una herida que se forma como resultado de un procedimiento quirurgico. Las infecciones de las heridas quirurgicas son frecuentes, representando el 12 % de todas las infecciones adquiridas en los hospitales. La tasa de infeccion vana en funcion del tipo de cirugfa realizada. Tasas especialmente altas estan asociadas con cirugfa contaminada, como la cirugfa colorrectal o la cirugfa retardada de heridas traumaticas. Las infecciones de las heridas quirurgicas son causadas generalmente por la flora normal del paciente o por bacterias del medio ambiente o la piel del personal del hospital. El microorganismo mas comun que conduce a la infeccion de la herida quirurgica es Staphylococcus aureus. Otros microorganismos causantes comunes incluyen otros aerobios gram-negativos, Streptococcus spp. y anaerobios.
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El termino "quemaduras" describe heridas causadas por calor, fno, electricidad, sustancias qmmicas, luz, radiacion o friccion. Las heridas pueden ser muy variables en terminos del tejido afectado, gravedad y complicaciones resultantes. El musculo, el hueso, los vasos sangumeos y el tejido epidermico pueden resultar danados con el consiguiente dolor debido a una profunda lesion en las terminaciones nerviosas. Dependiendo de la ubicacion afectada y el grado de gravedad, una vmtima de quemaduras puede experimentar una amplia serie de complicaciones potencialmente fatales incluyendo shock, infeccion, desequilibrio electrolftico y dificultad respiratoria. La infeccion es la complicacion mas frecuente de las quemaduras y es la principal causa de muerte en vmtimas de quemaduras. Mas de 10.000 estadounidenses mueren cada ano por complicaciones infecciosas de quemaduras. Los microorganismos patogenos que infectan comunmente las heridas por quemadura incluyen, por ejemplo, las bacterias gram-positivas tales como Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) y bacterias gram- negativas tales como el complejo Acinetobacter baumannii-calcoaceticus, Pseudomonas aeruginosa y especies de Klebsiella.
La expresion "herida cronica" describe una herida en el cual no hay formacion de coagulo, que se producen normalmente en pacientes que estan comprometidos en cierta manera y tienen menos probabilidades de curar. Ejemplos de heridas cronicas son ulceras cutaneas cronicas tales como ulceras diabeticas, ulceras por decubito (ulceras por presion) y ulceras venosas.
La expresion "ulceras diabeticas" describe una herida causada por la combinacion de factores asociados con la diabetes, tales como la disminucion de la circulacion, perdida de sensibilidad, deformidades estructurales del pie y perdida de la integridad de la piel. Una ulcera diabetica puede ser una simple rotura en la piel, que no se cura de una manera oportuna y ordenada, o una herida que se extiende a estructuras profundas y hasta el hueso. Las ulceras diabeticas son a menudo los puntos de entrada de bacterias y organismos fungicos para invadir el cuerpo y la causa de infeccion potencialmente mortal de las extremidades, a las que a menudo se hace referencia en la tecnica como infeccion diabetica. Las infecciones diabeticas son generalmente infecciones polimicrobianas causadas por multiples microorganismos aerobios y anaerobios. Staphylococcus aureus, estreptococo beta-hemolftico, enterobacterias, Bacteroides fragilis, Peptococcus, Peptostreptococcus son ejemplos de cepas que se cultivaron a partir de ulceras diabeticas.
La expresion "ulceras por decubito", tambien conocidas como "ulceras por presion", describen lesiones de la piel causadas por factores variables tales como: presion continua; friccion; humedad; fuerzas de cizallamiento; temperatura; edad; continencia y medicacion en cualquier parte del cuerpo, especialmente porciones sobre areas oseas o cartilaginosas, tales como el sacro, los codos, las rodillas, los tobillos etc. Aunque facilmente evitadas y totalmente curables si se detectan a tiempo, las ulceras de decubito son a menudo fatales y son una de las causas principales de muerte iatrogenica descritas en los pafses desarrollados. Las ulceras de decubito pueden ser causadas por una irrigacion sangumea insuficiente lo que da como resultado la lesion de reperfusion cuando la sangre vuelve a entrar en el tejido. Los organismos mas comunes aislados de las ulceras por presion son Proteus mirabilis, estreptococos del grupo D, Escherichia coli, especies de Staphylococcus, especies de Pseudomonas y Corynebacterium.
La expresion "ulcera venosa" describe heridas que se cree que ocurren debido a un mal funcionamiento de las valvulas en las venas, por lo general de las piernas, haciendo que la presion en las venas aumente. Esta es una de las principales causas de las heridas cronicas y que se produce en aproximadamente el 30-40 % de los casos de heridas cronicas. La mayona de las ulceras venosas estan fuertemente contaminadas con bacterias como Staphylococcus, Eschrichia coli, Proteus y Pseudomonas.
Como se discutio anteriormente, la reduccion de la carga de celula bacterianas en las heridas agudas y heridas cronicas tales como ulceras diabeticas, ulceras por decubito (ulceras por presion), ulcera venosa, asf como quemaduras por las composiciones antisepticas descritas en la presente memoria es terapeuticamente beneficiosa.
Como se discutio mas arriba, se ha observado que las composiciones antisepticas descritas en la presente memoria inhiben eficazmente el crecimiento de diversas cepas bacterianas. Por ejemplo, una solucion de 0,01 % de iones de plata y 0,05 % de mentol, una composicion de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invencion, se ha demostrado que destruye de manera eficiente al entrar en contacto y prevenir el crecimiento de las cepas bacterianas Escherichia coli ATCC 47076, Klebsiella pneumoniae, una cepa clmica de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), una cepa clmica de Staphylococcus epidermis, una cepa clmica de Escherichia coli productora de 13-lactamasa de amplio espectro, una cepa clmica de Acinetobacter baumannii resistente a multiples farmacos y una cepa clmica de Pseudomonas aeruginosa resistente a multiples farmacos (Ver Tablas 3 y 4). Una solucion de 0,01 % de iones de plata y 0,05 % de mentol, una composicion de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invencion, ademas se ha demostrado que exhibe actividad fungicida contra una cepa clmica de Trichophyton rubrum y una cepa clmica de Microsporum canis (vease, el Ejemplo 6 a continuacion y las Figuras 2-4). Por lo tanto, debido a su amplia actividad antiseptica contra varias cepas de bacterias y hongos, incluyendo cepas que son conocidas por ser aisladas de las areas de la herida, las composiciones antisepticas descritas en la presente memoria pueden ser utilizadas de manera eficiente en el tratamiento de heridas.
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Como se discute adicionalmente en la presente memoria y se demuestra en la seccion de Ejemplos siguiente, las composiciones antisepticas reivindicadas en la presente memoria han demostrado que inhiben eficazmente el crecimiento del microorganismo y evitan eficazmente el crecimiento de diversos microorganismos en una muestra no esteril.
Por consiguiente, las composiciones antisepticas reivindicadas en la presente memoria se pueden utilizar en un metodo de tratamiento o prevencion de una infeccion. La infeccion puede ser una infeccion bacteriana, una infeccion fungica, una infeccion causada por una levadura, o cualquier combinacion de los mismos.
La actividad antifungica de la composicion que contiene iones de plata y mentol, como se describe en la presente memoria presenta un gran potencial terapeutico en el contexto de las ulceras cronicas del pie diabetico, asf como en el contexto de tratamientos antifungicos de la onicomicosis (infecciones de las unas por hongos, causados principalmente por el dermatofito Trichophyton rubrum), la dermatofitosis tales como la tinea pedis (pie de atleta, tambien debido a Trichophyton rubrum) y la tinea corporis (invasion de la piel por dermatofitos) y la tinea capitis (tina del cuero cabelludo e invasion del cuero cabelludo por dermatofitos) debido principalmente a Microsporum canis.
Existe una asociacion significativa entre la diabetes y la aparicion de infecciones fungicas de los pies: mientras que en la poblacion anciana no diabetica la incidencia es del 60 %, en los sujetos diabeticos la incidencia se eleva a mas del 80 %. La diabetes mellitus tiene un efecto adverso significativo en la ocurrencia de la tinea pedis y de la onicomicosis, afeccion que aumenta en una relacion x 1,4. La onicomicosis, a menudo asociada con la tinea pedis, incrementa sustancialmente el riesgo de otras infecciones, formacion de lesiones que eventualmente conduce a ulceras cronicas y amputaciones. La incidencia de tinea pedis en los pacientes diabeticos es de 32 % frente al 7 % de la poblacion de control [Gupta AK, Humke S (2000) Eur J Dermatol 10:379-384; Saunte et al. (2006) Acta Derm Venereol 86:425-428].
El termino "desinfeccion", como se usa a lo largo de la presente memoria, abarca por tanto el tratamiento de una infeccion, tal como se describe en la presente memoria.
Ademas, las composiciones antisepticas reivindicadas en la presente memoria tambien pueden ser utilizadas como conservantes, para prevenir o reducir la formacion de carga microbiana en condiciones no esteriles y/o en condiciones sospechosas de ser adversamente no esteriles.
Por tanto, las composiciones antisepticas reivindicadas en la presente memoria se pueden anadir, por ejemplo, a contenedores de almacenamiento, en particular contenedores de almacenamiento para el almacenamiento y/o transporte de productos medicos, tales como dispositivos medicos, agentes farmaceuticamente activos y farmacos.
De acuerdo con aspectos adicionales de realizaciones de la invencion, se proporciona un uso de la composicion antiseptica reivindicada en la presente memoria en la fabricacion de un producto para la desinfeccion de un sustrato, tal como se describe en la presente memoria.
De acuerdo con aspectos adicionales de realizaciones de la invencion, se proporciona un uso de la composicion antiseptica reivindicada en la presente memoria en la fabricacion de un medicamento para la desinfeccion de una superficie de una zona corporal y/o para el tratamiento de heridas, como se describe en la presente memoria.
En cualquiera de los metodos y usos descritos en la presente memoria, las composiciones antisepticas se pueden aplicar a la zona tratada utilizando cualquier medio adecuado.
Por lo general, un absorbente de algun tipo, tales como gasa, esponjas de espuma, telas no tejidas, telas de algodon, hisopos o bolas de algodon y similares, se empapa con la composicion y se aplica sobre la herida.
Como alternativa, la composicion puede estar en una forma de una pulverizacion o aerosol, que puede comprender ademas, por ejemplo, un agente formador de pelfcula. La composicion se aplica por lo tanto en la zona tratada por pulverizacion.
Tambien como alternativa, la composicion puede estar en una forma de una crema, una pasta o un gel y se aplica sobre la herida mediante la difusion, o mediante la aplicacion de un parche adhesivo que comprende la composicion.
Tambien como alternativa y preferiblemente, se pueden lograr mayores tasas de curacion de heridas mediante la aplicacion de la composicion antiseptica sobre y a traves de la herida en flujo continuo de modo que las concentraciones de los agentes antisepticos y el agente hiperosmotico en contacto con la herida se mantienen constantes.
Por consiguiente, en algunas realizaciones de la invencion, la aplicacion topica de la composicion antiseptica descrita en la presente memoria se realiza por la transmision de un flujo de la composicion antiseptica sobre y a traves de la zona de la herida.
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El flujo de las composiciones descritas en la presente memoria se transporta sobre y a traves de la herida durante un penodo de tiempo predeterminado. Segun algunas realizaciones, el transporte del flujo continuo se lleva a cabo durante por lo menos 5 minutos, en algunas realizaciones por lo menos 15 minutos, en algunas realizaciones por lo menos 30 minutos y en algunas realizaciones durante al menos 1 hora. La herida se controla para evaluar el progreso de la reduccion de la carga microbiana y la cicatrizacion de la herida. Una pausa en el tratamiento por penodos cortos de tiempo puede llevarse a cabo deteniendo el flujo y la eliminacion de cualquier conducto que impida un movimiento libre del paciente. Se puede dejar sobre la herida un aposito oclusivo a la que se vuelven a unir los conductos.
El tratamiento puede ser aplicado usando un aparato como se describe en la solicitud de patente de los EE.UU. con n.° de Publicacion 2004/0186421 o en el documento WO2005/070480, que se incorporan por referencia como si se expusieran en su totalidad en la presente memoria.
De acuerdo a una divulgacion ilustrativa, un aparato de este tipo comprende un alojamiento que tiene al menos una abertura formada en el mismo y medios para fijar el aparato a la piel alrededor de la circunferencia de la lesion de la piel, en el que el alojamiento comprende (i) al menos una entrada del tubo que tiene una primer eje longitudinal y que esta configurado para ser ajustable a lo largo de su eje longitudinal a traves de la abertura y (ii) al menos un tubo de salida que tiene un segundo eje longitudinal.
El aparato comprende ademas un deposito adaptado para contener la composicion antiseptica, estando el deposito en comunicacion fluida con la una o mas entradas. Una salida puede comprender valvulas para controlar el flujo entre el deposito y la zona de tratamiento. Preferiblemente, una salida puede comprender, ademas, medios que permiten desconectar y volver a conectar la carcasa del deposito, lo que permite poner en pausa el tratamiento.
La simplicidad de desconectar y reconectar al paciente de los medios de flujo permite la aplicacion de las composiciones antisepticas durante penodos prolongados de tiempo. Un flujo de la composicion antiseptica puede durar al menos una hora o puede durar varias horas, dependiendo de las necesidades individuales.
De acuerdo con algunas realizaciones, el flujo es inducido por la gravedad a partir de al menos un deposito que comprende la composicion antiseptica.
De acuerdo con algunas realizaciones, el flujo es inducido por una bomba en comunicacion fluida con al menos un deposito que comprende la composicion antiseptica.
En algunas realizaciones, el flujo es inducido por una bomba peristaltica, que no esta en contacto directo con la solucion de transporte.
De acuerdo con un aspecto adicional de realizaciones de la invencion, se proporciona un proceso para la preparacion de la composicion antiseptica reivindicada en la presente memoria, comprendiendo el proceso la mezcla de la fuente de iones de plata, el mentol y el vehnculo farmaceuticamente aceptable, a fin de obtener la composicion antiseptica de acuerdo con la invencion.
De acuerdo con algunas realizaciones, el procedimiento comprende ademas la mezcla de un agente hiperosmotico con la composicion.
El orden de adicion de los componentes de la composicion (es decir, fuente de iones de plata, mentol, un vehnculo farmaceuticamente aceptable y opcionalmente un agente hiperosmotico) puede variar, dependiendo, por ejemplo, de consideraciones de solubilizacion.
Asf, por ejemplo, el proceso puede llevarse a cabo mediante la preparacion de una solucion de una fuente de iones de plata y un vehnculo y la adicion al mismo de mentol. Como alternativa, el proceso puede llevarse a cabo mediante la preparacion de una solucion de mentol y un vehnculo y anadiendo a la misma la fuente de iones de plata.
El agente hiperosmotico, si esta presente, se puede anadir antes o despues de la adicion de cualquiera de los iones de plata o del mentol. Del mismo modo, cualquier otro componente que se agregue a la composicion, como se describe anteriormente en la presente memoria, se puede anadir en cualquier etapa.
De acuerdo con algunas realizaciones, el proceso comprende ademas mezclar dicho mentol con un agente solubilizante tal como Tween 20, como se describe en la presente memoria, para obtener de este modo una solucion de mentol y el agente solubilizante y mezclar dicha solucion de mentol con la composicion.
En algunas realizaciones, el agente solubilizante es TWEEN 20. En algunas realizaciones, la relacion en peso entre el mentol y el TWEEN 20 es 1:10. En algunas realizaciones, el TWEEN 20 se utiliza a una concentracion de 0,5 % p/v basado en el volumen total de la solucion de mentol y TWEEN 20.
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En algunas divulgaciones, las cantidades de la fuente de iones de plata y el mental son tales que tras la mezcla, la concentracion final de los iones de plata es de 0,05 mM a 30 mM, y la concentracion final de mental es de 0,3 mM a 32 mM. En algunas realizaciones, la concentracion final de la fuente de iones de plata es de 0,3 mM a 0,6 mM y la concentracion final de mental es de 0,6 mM a 6,4 mM.
Teniendo en cuenta el efecto sinergico exhibido por la combinacion de mentol y una fuente de iones de plata, que permite el uso de una concentracion sustancialmente reducida de iones de plata, en comparacion con productos antisepticos disponibles en la actualidad, de acuerdo con la divulgacion, se proporciona un metodo para reducir una concentracion de iones de plata en una composicion antiseptica que comprende iones de plata (como principio activo). El metodo, de acuerdo con esta divulgacion, se efectua mediante la mezcla con una fuente de iones de plata, de una cantidad sinergicamente eficaz de mentol.
En algunas divulgaciones, la concentracion de los iones de plata se reduce en al menos 2 veces, al menos 3 veces, al menos 5 veces, al menos 6 veces, al menos 7 veces, al menos 8 veces, al menos 9 veces, e incluso en un orden de magnitud, e incluso dos veces de la misma, o en 30 veces, 40 veces, 50 veces, 60 veces, 70 veces, 80 veces, 90 veces y 100 veces, en comparacion con una composicion antiseptica que carece de una cantidad sinergicamente eficaz de mentol.
En algunas divulgaciones, la concentracion de los iones de plata se reduce en unas 50 veces, en comparacion con una composicion antiseptica que carece de una cantidad sinergicamente eficaz de mentol.
La frase "cantidad antiseptica eficaz" describe la cantidad de un agente, en la presente memoria, una fuente de iones de plata, que exhibe una actividad antiseptica, como se define en la presente memoria.
La frase "cantidad sinergicamente eficaz" describe una concentracion de mentol que se mezcla con la fuente de iones de plata en la composicion antiseptica, lo que tiene como resultado un efecto sinergico de la combinacion de iones de plata y mentol, como se define en la presente memoria.
Ademas, se divulga un metodo para aumentar una actividad antiseptica de una composicion antiseptica que comprende una fuente de iones de plata a una concentracion que es menor que 6 mM, efectuandose el metodo mediante la mezcla con la composicion antiseptica de una cantidad sinergicamente eficaz de mentol.
La mezcla del mentol con la composicion antiseptica puede efectuarse de acuerdo con el proceso de preparacion de una composicion antiseptica, como se describe en la presente memoria. En consecuencia, con los iones de plata tambien se pueden mezclar componentes adicionales, tales como un agente hiperosmotico y un agente solubilizante.
Se aprecia que ciertas caractensticas de la invencion, que son, para mayor claridad, descritas en el contexto de realizaciones separadas, tambien pueden proporcionarse en combinacion en una unica realizacion. A la inversa, diversas caractensticas de la invencion, que por brevedad, se describen en el contexto de una unica realizacion, tambien pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinacion adecuada o como adecuada en cualquier otra realizacion descrita de la invencion. Ciertas caractensticas que se describen en el contexto de diversas realizaciones no han de considerarse las caractensticas esenciales de estas realizaciones, a menos que la realizacion sea inoperativa sin esos elementos.
Diversas realizaciones y aspectos de la presente invencion como se esbozaron anteriormente en la presente memoria y como se reivindican en la seccion de reivindicaciones a continuacion encuentran apoyo experimental en los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ahora se hace referencia a los siguientes ejemplos, que junto con las descripciones anteriores ilustran algunas realizaciones de la invencion de una manera no limitativa.
MATERIALES Y METODOS EXPERIMENTALES
Materiales:
El medio LB se preparo disolviendo 10 gramos de triptona (N.° Cat.161200, Pronadisa, Conda), 5 gramos de extracto de levadura (N.° Cat. 212750, DIFCO), 10 gramos de NaCl (N.° Cat. 06404.1000, Merck) y 2 gramos de glucosa (N.° Cat. 1.08337.1000, Merck) en un volumen final de 1 litro de agua altamente purificada con agitacion magnetica y calentamiento suave. El LB-agar se preparo por la adicion de 15 gramos de agar Bacto (N.° Cat. 214010, BD) a medio LB.
El medio de cultivo BHI se obtuvo del Laboratorio de Epidemiologfa Molecular y Resistencia a los Antimicrobianos, Tel Aviv Sourasky Medical Center.
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El NaNO3 se obtuvo de Riedel-Dehaen (N.° Cat. 31440).
Tween 20 (N.° Cat. 8.17072.1000), AgNO3 (N.° Cat. 1.01510.0050), mentol (N.° Cat. 1.05995.1000), glicerol (N.° Cat. 1.04093.1000), Tris (N.° Cat. 1.08386.1000) y el acido acetico glacial (N.° Cat. 1.00056.2500) se obtuvieron de Merck.
Composiciones:
Las soluciones de nitrato de plata y mentol se prepararon mediante la adicion de concentraciones finales de glicerol 10 % (agente hiperosmotico), mentol (Tween-20 0,5 %) y nitrato de plata a una solucion tampon Tris 50 mM. La composicion final se titulo hasta pH 7,45 con acido acetico glacial y despues se filtro a traves de un filtro de membrana de PES de 0,22 pm. Las soluciones esteriles asf obtenidas eran claras y carentes de precipitados.
Protocolos generales:
Protocolo de crecimiento de E. coli:
Un cultivo madre congelado de E. coli ATCC 47076 se cultivo durante la noche (1 ml en 9 ml de medio LB) en un incubador agitador (200 rpm a 37 °C) hasta que la DO600nm del medio alcanzo 1,6-1,8. A continuacion se transfirieron almuotas de un ml del medio de cultivo a 50 ml de medio LB esteril fresco y se colocaron en un incubador agitador (200 rpm a 37 °C) durante dos horas hasta que la DO600nm del medio alcanzo 0,6-0,8 (2 x 108 unidades formadores de colonias por ml (UFC/ml)). La suspension bacteriana se ajusto a 108 UFC/ml por dilucion con medio esteril. A continuacion, las celulas bacterianas se lavaron tres veces con NaNO3 0,9 %. Los ciclos de lavado del NaNO3 se llevaron a cabo transfiriendo 5 ml de las suspensiones bacterianas a tubos de ensayo de 15 ml y sometiendo la suspension a centrifugacion a 4000 rpm a 4 °C durante 5 minutos, seguido de la eliminacion del sobrenadante y resuspension del sedimento celular bacteriano en 5 ml de NaNO3 0,9 %.
La actividad bactericida de varias combinaciones de concentracion de iones de plata (de AgNO3) y mentol (solubilizado por la adicion de TWEEN 20 0,5 %) se evaluo a continuacion mediante la adicion de 5 ml de las combinaciones ensayadas a los sedimentos de celulas bacterianas preparado como se describe a continuacion y resuspension de los sedimentos celulares por vortice. Un tubo de ensayo que contiene solo NaNO3 0,9 % sirvio como control.
Las suspensiones bacterianas asf obtenidas se transfirieron a tubos de vidrio esteriles para reducir la posible adsorcion de celulas a las paredes y se mantuvieron cubiertas a 37 °C durante todo el penodo de prueba. Despues de 5 minutos de incubacion estatica, se extrajeron muestras de 100 pl de la suspension bacteriana tratada y se anadieron por goteo 10 pl de diluciones decimales en NaNO3 0,9 % de la suspension sobre placas de agar lB. El nivel de proliferacion bacteriana se evaluo contando el numero de colonias que crecieron en las placas y calculando las UFC/ml y el log-10 UFC/ml despues de 18 horas de incubacion a 37 °C. Un log-10 UFC/ml mas alto calculado para una suspension bacteriana, incubada con una combinacion espedfica, es indicativo de un nivel mas bajo de la actividad bactericida de dicha combinacion.
Protocolo de crecimiento de otras lmeas celulares bacterianas:
Se obtuvieron varias lmeas de celulas bacterianas de la coleccion de cepas clmicas del Laboratorio de Epidemiologfa Molecular y Resistencia a los Antimicrobianos, Tel Aviv Sourasky Medical Center. La actividad bactericida de las combinaciones antisepticas ensayadas fue de este modo ensayada contra Klebsiella pneumoniae, una cepa clmica de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), una cepa clmica de Staphylococcus epidermis, una cepa clmica de Escherichia coli productora de 13-lactamasa de amplio espectro, una cepa clmica de Acinetobacter baumannii resistente a multiples farmacos y una cepa clmica de Pseudomonas aeruginosa resistente a multiples farmacos.
El protocolo de crecimiento bacteriano fue esencialmente como se describe anteriormente solamente que las lmeas celulares bacterianas se cultivaron en medio de crecimiento BHI (y siguiendo el crecimiento de las celulas en el medio, la suspension bacteriana se ajusto a 107 UFC/ml por dilucion con medio esteril). Ademas, en estos experimentos, la incubacion estatica de cada suspension bacteriana con la combinacion de iones de plata + mentol era de 0, 30 y 60 minutos.
Sinergia:
Para evaluar si el mentol y los iones de plata actuan de forma sinergica, la actividad bactericida observada cuando el mentol y los iones de plata se administraban juntos se comparo con la actividad bactericida observada cuando cada uno de estos compuestos se administraba solo (determinado segun Lehmann, 2000. Synergism in Disinfectant Formulation, in Disinfection, Sterilization, and Preservation 5th ed., S.S. Block, Editor. Lippincott Williams and Wilkins. pp. 459-472).
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Se considero que una combination era sinergica cuando:
La actividad bactericida del mentol y de los iones de plata era mayor que el valor aditivo de la actividad bactericida observada cuando cada compuesto se ensayaba, a la concentration espetifica, solo; o El tiempo, hasta que se detecta un cierto nivel de actividad bactericida del mentol y de los iones de plata, era mas corto que el tiempo medido cuando cada se ensayaba cada agente, a la concentracion espetifica, solo.
EJEMPLO 1
Sinergismo de la actividad bactericida del mentol y de los iones de plata en una solucion hiperosmotica de glicerol 10 % (v/v) en E. coli ATCC 47076
Para la evaluation de la sinergia en la actividad bactericida entre el mentol y los iones de plata, se utilizaron varias combinaciones de concentracion de iones de plata y mentol, como se detalla en la Tabla 1.
Los resultados se resumen en la Tabla 1 y muestran que se observaba sinergia para los iones de plata (derivado de AgNO3) y combinaciones de mentol de 0,005 % (p/v) + 0,1 % (p/v), 0,005 % + 0,05 %, 0,0075 % + 0,05 %, 0,01 % + 0,05 % y 0,01 % + 0,01 % p/v, respectivamente (correspondiente a las zonas sombreadas de la Tabla 1). Estas concentraciones corresponden a las combinaciones de iones de plata y mentol en las siguientes combinaciones: 0,29 mM + 6,4 mM, 0,29 mM + 3,2 mM, 0,44 mM + 3,2 mM, 0,6 mM + 3,2 mM y 0,6 mM + 0,64 mM.
En la parte izquierda de la Tabla 1 se presenta el porcentaje observado de las celulas bacterianas destruidas por cada combinacion mientras que en la parte derecha de la Tabla 1 se presenta el porcentaje esperado de las celulas bacterianas destruidas si la actividad bactericida del mentol y de los iones de plata era de naturaleza aditiva en lugar de sinergica.
Tabla l
VP
oV
% AgNCh
Valores medidosa Valores acumulados calculadosb
0,01
0,0075 0,005 0 0,01 0,0075 0,005 0
100
100
100
51 112 115 66 51
100
100
100
20 81 84 35 20
100
56 48 0 61 64 15 0
61
64 15 0 61 64 15 0
a porcentaje de celulas de E. coli destruidas por la exposition a la combinacion de mentol
Y AgNCh.
b porcentaje esperado de celulas de E. coli destruidas, por la combinacion indicadacuando se suponeuna actividad aditiva y no sinergica entre el mentol y los iones de plata.
Se selecciono la combinacion sinergica de 0,01 % de iones de plata y 0,05 % de mentol para estudios adicionales. EJEMPLO 2
Actividad bactericida de una combinacion de iones de plata 0,01 % (p/v) y mentol 0,05 % (p/v) en una solucion hiperosmotica que contiene glicerol 10 % (v/v) en varios tipos de bacterias
Se evaluo el efecto de una combinacion de iones de plata 0,01 % y mentol 0,05 % (solubilizado por TWEEN 20 0,5 % (v/v) sobre el crecimiento y la viabilidad de diferentes tipos de bacterias.
Las celulas incubadas con una solucion de NaNO3 0,9 % (p/v) solo, sin la adicion de ningun agente antiseptico, sirvio como control.
La actividad bactericida se definio como una reduction de 5-log10 o menor en el recuento de colonias en comparacion con el control (segun Cremieux, Methods of testing Disinfectants, in Disinfection, Sterilization, and Preservation 5th ed., S.S. Block, Editor. 2000, Lippincott Williams and Wilkins, pp 1305-1328).
La Tabla 2 presenta el log10 UFC/ml calculado para los diferentes tipos de suspensiones de celulas bacterianas incubadas durante 0, 30 y 60 minutos sin agente antiseptico (control) o con iones de plata 0,01 % (AgNO3 0,01 %)
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solo, mentol 0,05 % solo o una combinacion de iones de plata 0,01 % y mentol 0,05 %. Se definio un nivel basal como el crecimiento de las bacterias observado en el tiempo 0 cuando no se anadio agente antiseptico a la suspension bacteriana.
Los resultados demuestran claramente la erradicacion completa de la viabilidad bacteriana tras la incubacion de la suspension bacteriana con la combinacion de iones de plata 0,01 % y mentol 0,05 %. El efecto fue evidente de inmediato (en el punto de tiempo 0) con la unica excepcion en el caso de una cepa clmica de Staphylococcus aureus resistente a meticilina en cuyo caso se observo inmediatamente una reduccion del 50 % en la viabilidad seguido por la muerte de todas las bacterias despues de 30 minutos.
Tabla 2
Bacteria Basal Control3 AgNO3 0,01 %a Mentol 0,05 %a AgNO3 0,01 % y
____________________________________________________Mentol 0,05 %a
0 30 60 0 30 60 0 30 60 0 30 60
Escherichia coli ATCC 47076
7,3 7,3 7,3 7,3 6,4 0 0 5,3 0 0 0 0 0
Klebsiella pneumaoniae
6,8 6,8 6,7 6,5 0 0 0 6,2 4,9 3,8 0 0 0
Staphylococcus aureus
6,1 6,1 6,1 6,1 5,4 0 0 6,3 6,3 6,2 3, 4 0 0
Staphylococcus epidermis
5,4 5,4 5,3 5,2 0 0 0 5,4 5,4 5,3 0 0 0
Escherichia coli productora de beta- lactamasa
5,9 5,9 5,8 5,6 4,8 0 0 4,9 4,9 4,9 0 0 0
Acinetobacter baumannii
6,4 6,4 6,4 6,4 6,3 0 0 6,4 6,3 6,2 0 0 0
Pseudomonas aeruginosa
6,5 6,5 6,5 7,1 5,1 0 0 5,8 3,5 2,5 0 0 0
a log10 UFC/ml de bacterias cuando las suspensiones bacterianas se trataban con el tratamiento indicado durante 0, 30 y 60 minutos._____________________________________________________________________________
Estos resultados apuntan a una actividad bactericida sinergica exhibida por la combinacion de iones de plata y mentol.
EJEMPLO 3
Determinacion de la concentracion inhibitoria m^nima (CIM) y de la concentracion bactericida m^nima (CBM) de una combinacion de iones de plata 0,01 % (p/v) y mentol 0,05 % (p/v)
Generalidades:
Se realizaron estudios para determinar la dilucion de uso efectiva de la combinacion de iones de plata-mentol ensayada contra el organismo(s) de ensayo usando un metodo de dilucion en tubo. Se hicieron diluciones en serie de la muestra ensayada en medios de crecimiento bacteriano. Los organismos de ensayo se anadieron a las diluciones del producto y se incubaron para su crecimiento. Las diluciones de la muestra ensayada que demostraron ausencia de crecimiento visible del organismo de ensayo se sembraron en placas para confirmar la letalidad del producto. Este procedimiento es un ensayo de susceptibilidad estandar para los antimicrobianos e incorpora la metodologfa de la Sociedad Americana de Microbiologfa (ASM). La neutralizacion se confirmo en > 70 %.
Muestra ensayada:
La muestra ensayada utilizada fue 250 ml de una solucion madre que contiene nitrato de plata 0,1 mg por 1 ml de solucion tamponada. Cada muestra ensayada contema los siguientes componentes:
Glicerol: 10 % v/v Mentol: 0,05 % p/v TWEEN 20: 0,5 % v/v AgNO3: 0,01 % p/v Tris: 50 mM
Organismos de ensayo:
En este estudio se utilizaron las siguientes cepas microbianas:
E. coli ATCC n° 8739; Staphylococcus epidermidis ATCC n° 12228; Klebsiella pneumoniae ATCC n° 4352 y Staphylococcus aureus ATCc n° 6538
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Protocolo de estudio:
Criterios de aceptacion: Todos los controles positivos deben demostrar el crecimiento del organismo objetivo. Todos los medios y los controles negativos no deben mostrar ningun crecimiento del organismo objetivo.
Preparacion del cultivo: Se inocularon tubos con caldo digerido de casema y soja (SCDB) con cultivos de reserva de bacterias y se incubaron a 37 ± 2 °C durante 18-48 horas. Cuando era necesario, las concentraciones de cultivo se ajustaron mediante dilucion en nitrato de sodio 0,9 % (NaNO3) a aproximadamente 108 unidades formadoras de colonias (UFC)/ml usando la turbidez visual. En el dfa del ensayo, se realizo un recuento de placa estandar en la suspension a traves de la dilucion en NaNOa 0,9 % y se sembro por triplicado en agar neutralizante (NUAG) para determinar el tftulo de partida.
Procedimiento de ensayo de la CIM: La muestra ensayada descrita anteriormente en la presente memoria se diluyo en serie dos veces en agua purificada esteril (PURW). A continuacion, se anadieron 5 ml de cada dilucion a 5 ml de medio 2X. Las diluciones de ensayo finales variaron de 1:2 a 1:4096.
Dos tubos de control positivo, por organismo, se prepararon mezclando PURW 5 ml con 5 ml de medio 2X. Dos tubos de control negativo, por muestra, se prepararon mediante la mezcla de 5 ml de la dilucion de la muestra mas baja con 5 ml de medio 2X. Dos tubos de control de los medios se prepararon mezclando 5 ml de PURW con 5 ml de medio 2X. No se anadio cultivo de ensayo ni a los tubos de control negativo ni a los tubos de control de los medios.
Todos los tubos de dilucion de la muestra de ensayo y de control positivo se inocularon con 0,05 ml del organismo de ensayo. Todos los tubos se incubaron a 37 ± 2 °C durante 16-20 horas. Basandose en el crecimiento, cada dilucion en tubo se puntuo como positivo (+) o negativo (0).
Procedimiento del ensayo de la CBM: Las diluciones que no demuestran crecimiento fueran ensayadas para determinar la CBM. De cada tubo que no mostraba crecimiento se extrajo una parte aftcuota de 0,1 ml. Cada dilucion se sembro por triplicado en NUAG. Para un control negativo, se sembraron medios 2X esteriles en NUAG. Los controles positivos se realizaron en placas < 100 UFC de los organismos de ensayo en NUAG. Las placas de ensayo se incubaron a 37 ± 2 °C durante 2-4 dfas.
Verificacion de la neutralizacion:
La dilucion mas baja de la muestra ensayada que inhibfa el crecimiento del organismo de ensayo (CIM) fue ensayada para determinar la recuperacion de la neutralizacion del organismo de ensayo en medios medios 2X. Se sembraron aftcuotas de 0,1 ml de la dilucion de la muestra ensayada por triplicado en NUAG. Se prepararon tres placas adicionales para cada organismo como control tftulo. Las placas se sembraron con < 100 UFC del organismo de ensayo. Las placas se incubaron a 37 ± 2 °C durante 2-4 dfas. Los recuentos obtenidos a partir del control de tftulo se compararon con los de las muestras de ensayo.
Resultados:
Los resultados de la CIM y de la CBM se presentan en la Tabla 3.
La Tabla 4 presenta los resultados de neutralizacion.
Los ensayos cumpftan con los criterios de aceptacion establecidos anteriormente.
Tabla 3

_________Organismo de ensayo_____________CIM___________Tftulo___________________CBM

Escherichia coli ATCC n° 8739 18 1,7 x 108 UFC/ml 14""

Staphylococcus epidermidis ATCC n.° 12228 1:8 5,7 x 107 UFC/ml ND

Klebsiella pneumoniae ATCC n.° 4352 1:8 1,3 x 108 UFC/ml 1:4

Staphylococcus aureus ATCC n.° 6538 1:4 1,4 x 108 UFC/ml ND
Tabla 4
Dilucion de la muestra Identificacion del organismo Porcentaje de recuperacion de
______________________________________________________________________neutralizacion_______

1:2 Escherichia coli ATCC n.° 8739 83

1:2 Staphylococcus epidermidis ATCC n.° 12228 117

1:2 Klebsiella pneumoniae ATCC n.°4352 117

1:2 Staphylococcus aureus ATCC n.°6538 100
Estos resultados proporcionan un apoyo adicional de la versatil actividad antimicrobiana eficaz de las composiciones descritas en la presente memoria.
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EJEMPLO 4
Determinacion del tfmite microbiano segun la USP
Se llevaron a cabo estudios con el fin de determinar la presencia de Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella sp. y otros organismos relacionados que pueden ser objetables o considerados patogenos en una muestra no esteril. La presencia de estos organismos indica un entorno que permite el crecimiento de bacterias patogenas similares.
Protocolo de estudio:
Criterios de aceptacion: Los resultados del recuento en placa en bruto deben estar dentro de 30-300 unidades formadoras de colonias (UFC) por placa o deben darse como una estimacion. Aspergillus niger y otros organismos similares se pueden leer con precision con solo 8-80 UFC por placa. Si no se observan colonias, los resultados se informan como menos de la dilucion de la muestra. El recuento de placa es valido cuando los controles negativos estan dentro de los parametros establecidos en el procedimiento actual. Los controles positivos para la calificacion deben demostrar el crecimiento caractenstico. Los controles negativos para la deteccion selectiva no deben demostrar el crecimiento del organismo indicador.
Preparacion de la muestra: La muestra de ensayo se preparo combinando 10 ml de la solucion madre de la muestra como se describe en el Ejemplo 3 anterior de la presente memoria con 90 ml de tampon Tris 50 mM pH 7,45. A continuacion se anadieron almuotas de 10 ml de esta solucion a 90 ml de medio de digerido de casema-lecitina de soja-polisorbato 20 lfquido (FCDM) y caldo lfquido casema digerir-lecitina de soja-polisorbato y caldo de lactosa Acumedia (ALBR).
Recuentos de las placas: Utilizando la tecnica de vertido en placa, se sembro 1 ml de la muestra en agar de digerido de soja y casema (CSDA) por triplicado para los recuentos bacterianos. El mismo procedimiento se realizo usando agar de dextrosa de patata (PDXA) por triplicado para los recuentos de hongos. Las placas de SCDA se incubaron durante 48-72 horas a 30-35 °C mientras que las placas de PDXA se incubaron durante 5-7 dfas a 20-25 °C.
Enriquecimiento de la muestra: Las muestras se diluyeron en FCDM para la deteccion de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa y ALBR para la deteccion de Salmonella y Escherichia coli.
Los caldos de enriquecimiento se dejaron incubar durante 24-48 horas a 30-35 °C.
Deteccion microbiana: Despues de la incubacion de enriquecimiento, los caldos fueron transferidos o rayados con los medios apropiados para la incubacion de la siguiente manera:
Salmonella: caldo de selenita-cistina y caldo de tetrationato - 12-24 horas a 30-35 °C; verde brillante, sulfito de bismuto y agar XLD - 24-48 horas a 30-35 °C;
P. aeruginosa: agar de cetrimida - 24-48 horas a 30-35 °C;
S. aureus: agar de manitol salado - 24-48 horas a 30-35 °C;
E. coli: agar MacConkey - 24-48 horas a 30-35 °C.
Cualquier colonia sospechosa se verifico mediante pruebas bioqmmicas.
Calificacion:
Las pruebas de calificacion se realizaron en la prueba inicial de este tipo de muestra de la siguiente manera:
Los cultivos de caldos de veinticuatro de los cuatro organismos de ensayo se cultivaron a 30 - 35 °C y se diluyeron 1:1000. La almuota del organismo utilizado para la inoculacion fue < 1 % de la preparacion de la muestra. El inoculo se anadio en la hora siguiente a la dilucion de la muestra en los caldos. Se hizo un seguimiento del procedimiento de deteccion. Los cuatro organismos ensayados deben recuperarse, lo que demuestra la neutralizacion de la muestra.
Resultados:
La solucion probada paso la cualificacion a la dilucion 1:10. Los valores observados para el recuento total de microbios aerobios y para el recuento de mohos y levaduras combinado fueron inferiores a 10, lo que indica "sin deteccion".
Por lo tanto, el analisis de rutina se puede realizar a la dilucion 1:10 de la muestra.
En la deteccion de patogenos, los resultados mostraron que todos los organismos probados estaban ausentes de los recuentos totales de aerobios y hongos. Los resultados del recuento de placa no estan calificados para la
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recuperacion bacteriana o fungica.
Las pruebas cumplfa los criterios de aceptacion.
EJEMPLO 5
Ensayo de susceptibilidad antimicrobiana
Los estudios se llevaron a cabo para la seleccion de una muestra de ensayo que contiene iones de plata y mentol para determinar la actividad antimicrobiana. Los organismos de exposicion fueron Staphylococcus aureus ATCC n.° 6538, y Escherichia coli ATCC n.° 8739. El procedimiento de ensayo fue una adaptacion del metodo de difusion en disco (Kirby-Bauer) para las pruebas de sensibilidad a los antibioticos.
Protocolo de estudio:
Preparacion del cultivo: se inoculo caldo de Mueller-Hinton con S. aureus y E. coli de cultivos madre y se incubaron durante 18-24 horas a 30-35 °C. Los organismos de ensayo fueron normalizados utilizando solucion salina fisiologica para conseguir una densidad celular equivalente a un estandar McFatland de 0,5. El inoculo se utilizo en los 15 minutos siguientes a la normalizacion.
Muestra analizada:
La muestra analizada utilizada fue tomada de una solucion madre de 250 ml que contiene 0,1 mg de nitrato de plata por 1 ml de solucion tamponada. Cada muestra analizada contema los siguientes componentes:
Glicerol: 10 % v/v Mentol: 0,05 % p/v TWEEN 20: 0,5 % v/v AgNOa: 0,01 % p/v Tris: 50 mM
Rendimiento del ensayo: Se sumergio una torunda de algodon esteril en el inoculo estandarizado, se giro varias veces y se presiono firmemente sobre la pared interior del tubo por encima del nivel de lfquido para eliminar el exceso de inoculo de la torunda. La torunda se extendio por rayado tres veces sobre toda la superficie de la placa de agar Mueller-Hinton, rotando la placa aproximadamente 60 ° cada vez y despues se hizo un barrido final por el borde del agar. La tapa se dejo al aire durante no mas de 15 minutos para permitir la absorcion de cualquier exceso de humedad de la superficie. Se colocaron discos esteriles en las placas de agar usando un par de pinzas esteriles. Se coloco un disco en el centro de cada placa, presionando firmemente para que la muestra se mantuviese en su sitio y en contacto con la superficie de agar uniformemente. Cada disco se inoculo con aproximadamente 0,1 ml de la muestra ensayada. Para los controles negativos, cada disco se inoculo con agua purificada esteril.
Las placas se incubaron a 30-35 °C durante aproximadamente 24 horas. Las muestras se transfirieron despues a las placas recien preparadas y se incubaron durante aproximadamente 24 horas. Este procedimiento se repitio hasta que las placas no mostraron zona de inhibicion. Los diametros de las zonas de inhibicion (si existe) se midieron usando calibradores calibrados sensibles a 0,01 mm. Se midio la zona completa de la inhibicion, incluyendo el diametro de la muestra.
Resultados:
Los resultados se presentan en la Tabla 5, y demuestran la susceptibilidad de las bacterias a la muestra ensayada.
Tabla 5
Organismo de ensayo
Diametro de la zona que incluye la muestra (mm) Diametro de la zona que incluye la muestra (mm)
24 horas 48 horas
Staphylococcus aureus
1 16,24 Ninguna zona
ATCC n.° 6538
2 16,34 Ninguna zona
3 15,33 Ninguna zona
Escherichia coli ATCC
1 14,14 Ninguna zona
n.° 8739
2 16,28 Ninguna zona
3 12,53 Ninguna zona
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EJEMPLO 6
Estudio comparativo de las actividades fungicidas/fungistaticas de una solucion que contiene iones de plata y mentol y del PRONTOSAN de B. Braun comercial
La actividad antifungica de la composicion descrita en la presente memoria (una muestra de prueba tal como se describe en el Ejemplo 5 de la presente memoria) se ensayo y se comparo con la de los productos disponibles comercialmente PRONTOSAN® (de B. Braun), MICROCYN® (de Occulus) y ANASEPT® (de Anacapa).
Deteccion in vitro y la prueba comparativa de la actividad fungicida:
Se inoculo agar SDB (100 jl) en un pocillo de una placa ELISA con la cepa ensayada y se sometio a crecimiento inicial por incubacion durante 24 horas, a 30 °C.
Se aplicaron una vez 100 jl de una solucion acuosa de la sustancia ensayada (la solucion que contiene iones de plata y mentol, como se describe en la presente memoria o una solucion de PRONTOSAN®, MICROCYN® o ANASEPT® o de una solucion salina 0,9 % (como control), las placas se incubaron durante 30 minutos a 30 °C, las soluciones se desecharon y se anadieron a continuacion 100 jl de medio de crecimiento SDB y las placas se incubaron durante 30 minutos a 30 °C y despues se desecho el medio. Las placas se incubaron a continuacion a 30 °C durante 24 dfas y se examinaron y fotografiaron diariamente.
La Figura 1 presenta una imagen que ilustra en general el aspecto de un cultivo de hongos despues de 24 dfas de incubacion despues de la exposicion durante 30 minutos a una solucion ensayada y posterior lavado: o bien no hay crecimiento (efecto fungicida, indicado como "F"), crecimiento mmimo (efecto inhibidor, indicado como "IN") o crecimiento completo (sin efecto, indicado como "NE").
Las Figuras 2-4 presentan imagenes que ilustran el aspecto del cultivo de hongos expuesto, despues de 3, 8, 11 y 16 dfas de incubacion despues de la exposicion durante 30 minutos a cada una de las soluciones ensayadas y posterior lavado. Las soluciones ensayadas inclman: una composicion que contiene iones de plata y mentol, como se describe en el Ejemplo 5 anterior de la presente memoria (indicado como "S"), PRONTOSAN® (indicado como "P"), exposiciones posteriores alternantes a una composicion que contiene iones de plata y mentol (S) y PRONTOSAN® (P), (indicado como "S + P" y "P + S"), MICROCYN® (indicado como "M") y ANACEPT® (indicado como "A") y sus diluciones (1:2; 1:4; 1:8). Las cepas fungicas ensayadas fueron una cepa clmica de Trichophyton rubrum (Figura 2); Trichophyton rubrum cepa comercial NCPF 118 (Figura 3) y una cepa clmica de Microsporum canis (Figura 4).
Los datos presentados en las Figuras 2-4 demuestran claramente el efecto fungicida de un solo tratamiento con la composicion que contiene iones de plata y mentol, de acuerdo con realizaciones de la invencion. La composicion que contiene iones de plata-mentol presentaba una actividad similar a la de PRONTOSAN®; era activa tambien en las diluciones 1:2 -1:4 y era superior a los agentes que contienen hipoclorito MICROCYN® y ANACEPT®. Ademas, se demostro claramente que los tratamientos posteriores de la composicion de iones de plata-mentol y PRONTOSAN® proporcionan una actividad antifungica sustancialmente mejorada, con una clara superioridad de la composicion de iones de plata-mentol en primer lugar, seguido de PRONTOSAN®, cuya combinacion demostro una elevada eficacia antifungica significativa incluso a diluciones 1:8 en la cepa clmica de Trichophyton rubrum (vease, la Figura 2).
Aunque la invencion se ha descrito junto con realizaciones espedficas de la misma, es evidente que muchas alternativas, modificaciones y variaciones seran evidentes para los expertos en la tecnica.

Claims (12)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion antiseptica que comprende, como principios activos, mentol e iones de plata y un vefnculo farmaceuticamente aceptable, en la que una concentracion de dichos iones de plata en la composicion y una concentracion de mentol en la composicion se seleccionan del grupo que consiste en:

    una concentracion de dichos iones de plata es 0,29 mM y una concentracion de dicho mentol es 6,4 mM;

    una concentracion de dichos iones de plata es 0,29 mM y una concentracion de dicho mentol es 3,2 mM;

    una concentracion de dichos iones de plata es 0,44 mM y una concentracion de dicho mentol es 3,2 mM;
    una concentracion de dichos iones de plata es 0,6 mM y una concentracion de dicho mentol es 3,2 mM; y

    una concentracion de dichos iones de plata es 0,6 mM y una concentracion de dicho mentol es 0,64 mM.
  2. 2. La composicion antiseptica de la reivindicacion 1, en la que dicha concentracion de dichos iones de plata es 0,6 mM y dicha concentracion de dicho mentol es 3,2 mM.
  3. 3. La composicion antiseptica de la reivindicacion 1 o 2, que comprende ademas un agente hiperosmotico.
  4. 4. La composicion antiseptica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende ademas un agente solubilizante.
  5. 5. La composicion antiseptica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que dicho vefnculo farmaceuticamente aceptable es una solucion acuosa.
  6. 6. La composicion antiseptica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que se formula como una forma farmaceutica topica.
  7. 7. Un kit antiseptico que comprende un material de envasado y la composicion antiseptica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 que se envasa en dicho material de envasado.
  8. 8. El kit antiseptico de la reivindicacion 7, que se identifica impreso, en o sobre dicho material de envasado, para su uso en el tratamiento de una herida.
  9. 9. La composicion antiseptica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en la desinfeccion de una superficie corporal de un sujeto en necesidad del mismo, siendo dicha desinfeccion mediante la aplicacion topica de la composicion antiseptica sobre dicha superficie corporal.
  10. 10. La composicion antiseptica de la reivindicacion 9, para su uso en el tratamiento de una infeccion en dicha superficie corporal.
  11. 11. La composicion antiseptica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en el tratamiento de una herida en un sujeto en necesidad del mismo.
  12. 12. Un proceso de preparacion de la composicion antiseptica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, comprendiendo el proceso mezclar dicha fuente de iones de plata, dicho mentol y dicho vefnculo farmaceuticamente aceptable, obteniendo de este modo la composicion antiseptica.
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