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ES2590916T3 - Uso de Lactobacillus para el tratamiento de infecciones por virus - Google Patents

Uso de Lactobacillus para el tratamiento de infecciones por virus Download PDF

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ES2590916T3
ES2590916T3 ES06799738.7T ES06799738T ES2590916T3 ES 2590916 T3 ES2590916 T3 ES 2590916T3 ES 06799738 T ES06799738 T ES 06799738T ES 2590916 T3 ES2590916 T3 ES 2590916T3
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ES
Spain
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dsm
lactobacillus
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lactobacillus plantarum
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Jan Alenfall
Anna Berggren
Carola Rask
Agnes Wold
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Original Assignee
Probi AB
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Abstract

Uso de al menos una cepa de bacterias probióticas de Lactobacillus seleccionada entre el grupo que consiste en Lactobacillus plantarum 299, DSM 6595, Lactobacillus plantarum 299v, DSM 9843, Lactobacillus plantarum HEAL 9, DSM 15312, Lactobacillus plantarum HEAL 19, DSM 15313, Lactobacillus plantarum HEAL 99, DSM 15316, Lactobacillus paracasei 8700:2, DSM 13434 y Lactobacillus paracasei 02A, DSM 13432, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de una infección vírica seleccionada entre el grupo que consiste en virus del resfriado común, rinovirus, adenovirus, virus paragripal, virus respiratorio sincitial, enterovirus y coronavirus.

Description

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DESCRIPCION
Uso de Lactobacillus para el tratamiento de infecciones por virus Campo de la invencion
La presente invencion se refiere al uso de al menos una cepa de bacterias probioticas seleccionadas entre Lactobacillus para la fabricacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento y/o prevencion de una infeccion vftica.
Antecedentes de la tecnica
Las bacterias probioticas se definen como microorganismos vivos que cuando se administran en cantidades adecuadas afectan beneficiosamente al huesped. Los lactobacilos y las bifidobacterias son las bacterias mas frecuentemente utilizadas en productos probioticos. Estas bacterias por lo general son seguras, al igual que los probioticos a base de estos organismos. La falta de patogenicidad se extiende a todos los grupos de edad y a individuos inmunocomprometidos. Se ha demostrado que la ingesta de diferentes bacterias probioticas tiene beneficios clmicos en diversas situaciones fisiologicas o patologicas. Los efectos mas evidentes se han demostrado en la diarrea provocada por la terapia antibiotica o por una infeccion por rotavirus. Tambien existen estudios que muestran efectos clmicos positivos en las enfermedades inflamatorias intestinales, la dermatitis atopica y la hipercolesterolemia posterior a la ingesta de bacterias probioticas. El mecanismo, por el cual las bacterias probioticas contribuyen a estas mejoras clmicas no esta claro. Los estudios en seres humanos in vitro, asf como los estudios en animales in vitro e in vivo han demostrado que las diferentes especies de lactobacilos afectan al sistema inmunitario innato y adquirido de muchas maneras diferentes. Los estudios clmicos han demostrado principalmente la estimulacion del sistema inmunitario celular innato y la potenciacion de la respuesta inmunitaria humoral a las infecciones naturales y la inmunizacion sistemica u oral. Con respecto a los efectos del sistema inmunitario innato, se ha notificado un aumento de la actividad fagocftica de las celulas polimorfonucleares (PMN) y un aumento de la actividad de destruccion tumoral de los linfocitos NK. Hasta donde sabemos, no existen estudios clmicos que muestren efectos sobre el sistema inmunitario celular espedfico tras la ingesta de bacterias probioticas.
De acuerdo con la presente invencion, los efectos sobre el sistema inmunitario innato y adquirido que siguen a la ingesta diaria de lactobacilos o de la bacteria Gram-negativa P. lundensis se han investigado minuciosamente. Curiosamente, se ha observado una activacion del sistema inmunitario celular espedfico en sujetos que recibieron L. plantarum e indicios de la misma en sujetos que recibieron L. paracasei. Ademas, se observaron efectos potenciadores de la inmunidad en el sistema inmunitario innato, tales como una expansion de la poblacion de linfocitos NKT y un aumento de la actividad fagocftica en los sujetos que recibieron diferentes especies de lactobacilos. La ingesta de la bacteria Gram-negativa P. lundensis no tuvo ningun efecto, pese a todo, sobre los diferentes parametros inmunologicos medidos de acuerdo con los experimentos que se describen en el presente documento.
El desarrollo de resistencia a los antibioticos y los fracasos en diversos tratamientos de infecciones han originado un mayor interes en los probioticos como una herramienta alternativa. Puede existir una necesidad de un producto alimentario funcional probiotico dirigido al problema del resfriado comun. Esta claro en terminos del numero elevado de incidencia de infecciones por resfriado cada ano. Tradicionalmente, se han tomado alimentos con altos niveles de vitamina C para tratar de reducir la incidencia del resfriado comun. En el mercado existen un numero de diferentes productos que reivindican algun efecto sobre el sistema inmunitario.
La presente solicitud se dirigira a estudiar si un producto alimentario funcional probiotico, despues de su administracion regular, podna afectar a los smtomas del resfriado comun en un modo similar y, por tanto, puede ser una solucion alternativa para este problema en la comunidad general.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona el uso de al menos una cepa de bacterias probioticas, como se reivindica en las reivindicaciones adjuntas.
La presente invencion tambien proporciona una cepa de bacterias probioticas, como se reivindica en las reivindicaciones adjuntas.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra el numero de voluntarios que notificaron cualesquier efectos gastrointestinales adversos menores durante el ensayo.
La Figura 2 muestra los numeros basales (dfa 0) de diferentes linfocitos por ml de sangre (media ± (ETM)).
La Figura 3 muestra los porcentajes basales (dfa 0) o MGIF (media ± (ETM)) de linfocitos positivos para los diferentes marcadores de activacion celular y de memoria.
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Figura 4. Los sujetos se asignaron aleatoriamente a nueve diferentes grupos de estudio. El ensayo se inicio con un penodo de eliminacion por lavado de dos semanas. Posteriormente, le siguio el penodo de estudio activo. Durante este penodo, los sujetos consumieron una dosis de producto de estudio por dfa durante 14 (grupos L. plantarum Heal 19, L. fermentum, L. paracasei, L. gasseri, L. rhamnosus, P. lundensis) o 35 dfas (L. plantarum 299v y grupo de placebo). Cada dosis contema 1010 unidades formadoras de colonias (UFC) (grupos de lactobacilos) o 109 UFC de bacterias (grupo P. lundensis).
Figura 5. El porcentaje de linfocitos que expresaban los fenotipos de activacion CD8CD25, CD8HLA-DR, CD4CD25 y CD4HLA-DR se analizo mediante citometna de flujo. Se muestran las medias de los grupos (± ETM) basadas en razones individuales, dfa 14/dfa 0 y dfa 35/dfa 0 (para L. plantarum y el grupo de placebo solamente).
Figura 6. El porcentaje de linfocitos que expresaban los fenotipos de memoria CD8CD45RO y CD4CD45RO se analizo mediante citometna de flujo. Se muestran las medias de los grupos (± ETM) basadas en razones individuales, dfa 14/dfa 0 y dfa 35/dfa 0 (para L. plantarum y el grupo de placebo solamente).
Figura 7. El porcentaje de linfocitos positivos para los marcadores de linfocitos NKT (CD56CD16CD3) se analizo mediante citometna de flujo. Los calculos de grupo se basan en razones individuales (dfa 14/dfa 0).
Figura 8. La actividad fagodtica de los neutrofilos se analizo mediante incubacion de celulas sangumeas completas con E. coli o S. aureus marcados con FITC. La razon entre los valores medios de fluorescencia obtenidos el dfa 14 y el dfa 0 se determino individualmente y los calculos de grupo se muestran en esta figura.
La Figura 9 muestra la razon de linfocitos que expresaban los fenotipos de activacion CD4CD25 del experimento 2.
La Figura 10 muestra la razon de linfocitos que expresaban los fenotipos de activacion CD4+CD25++ del experimento 2.
La Figura 11 muestra la razon de linfocitos que expresaban los fenotipos de activacion CD8+HLA-DR+ del experimento 2.
La Figura 12 muestra la razon de linfocitos que expresaban los fenotipos de activacion CD8+CD25+ del experimento 2.
La Figura 13 muestra la razon de linfocitos que expresaban los fenotipos de activacion CD4CD45RO del experimento 2.
Descripcion detallada de la invencion
El Lactobacillus utilizado de acuerdo con la invencion se selecciona entre el grupo que consiste en Lactobacillus plantarum 299, DSM 6595, Lactobacillus plantarum 299v, DSM 9843, Lactobacillus plantarum HEAL 9, DSM 15312, Lactobacillus plantarum HEAL 19, DsM 15313, Lactobacillus plantarum HEAL 99, DSM 15316, Lactobacillus paracasei 8700:2, DSM 13434 y Lactobacillus paracasei 02A, DsM 13432.
En una realizacion de la invencion se usan al menos dos cepas de bacterias probioticas en la composicion farmaceutica. Se pretende que dichas al menos dos cepas se administren secuencialmente o simultaneamente. Por tanto, las cepas pueden administrarse en una mezcla en una composicion o pueden administrarse en una secuencia por separado en diferentes composiciones.
De acuerdo con la invencion, es posible tratar infecciones vincas seleccionadas entre el grupo que consiste en el virus del resfriado comun, el rinovirus, el adenovirus, el virus paragripal, el virus respiratorio sincitial, el enterovirus y el coronavirus.
En el presente contexto la expresion "tratamiento y/o prevencion" incluye un tratamiento profilactico de un individuo, es decir, el tratamiento con las bacterias probioticas se inicia antes de que se haya desarrollado la enfermedad o infeccion por virus, con el fin de prevenir la enfermedad/infeccion, asf como un tratamiento de una enfermedad/infeccion que ya se ha desarrollado en un individuo. En este ultimo caso, se espera un alivio de los smtomas, por ejemplo, o que la condicion general del paciente se potencie o que el paciente se cure de la enfermedad/infeccion mas rapido. Por tanto, el individuo puede ser una persona en riesgo de desarrollar una infeccion o no, o ya se ha desarrollado una infeccion en el paciente.
En una realizacion de la invencion cada una de dicha cepa o cepas esta presente en la composicion farmaceutica en una cantidad de, pero sin limitacion, aproximadamente 1*106 a aproximadamente 1*1014 UFC, preferentemente de aproximadamente 1*108 a aproximadamente 1*1012 y mas preferentemente de aproximadamente 1*109 a aproximadamente 1*1011.
La composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion puede ser, por ejemplo, una formulacion lfquida o una formulacion solida.
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Cuando la composicion farmaceutica es una formulacion solida puede formularse como un comprimido, un comprimido para chupar, un dulce, un comprimido masticable, un chicle, una capsula, un sobre, un polvo, un granulo, una partmula recubierta, un comprimido recubierto, un comprimido con recubrimiento enterico, una capsula con recubrimiento enterico, una lamina bucodispersable o una pelmula.
Cuando la composicion farmaceutica es una formulacion lfquida puede formularse como una solucion, una suspension, una emulsion o un jarabe orales. Dicha composicion puede comprender adicionalmente un material de vehmulo seleccionado independientemente entre, pero sin limitacion, el grupo que consiste en gachas de harina de avena, alimentos fermentados con acido lactico, almidon resistente, fibras dieteticas, hidratos de carbono, protemas y protemas glucosiladas.
En una realizacion de la invencion, dicha composicion farmaceutica es un alimento medicinal, un alimento funcional, un complemento dietetico, un producto nutricional o una preparacion alimentaria.
La composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion, utilizada de acuerdo con la invencion o producida de acuerdo con la invencion tambien puede comprender otras sustancias, tales como un vehmulo inerte, o adyuvantes, excipientes, conservantes, etc. farmaceuticamente aceptables, que son bien conocidos por los expertos en la materia.
La expresion "composicion farmaceutica" no tiene que ser necesariamente una composicion farmaceutica en su sentido normal, pero puede formularse como una composicion alimentaria, un complemento dietetico, un alimento funcional, un alimento medicinal o un producto nutricional, siempre que se consiga el efecto deseado, es decir, el tratamiento o la prevencion de infecciones por virus. Dicha composicion alimentaria puede seleccionarse entre el grupo que consiste en bebidas, yogures, zumos, helados, panes, galletas, cereales, barras saludables, productos untables y productos nutricionales. La composicion alimentaria puede comprender adicionalmente un vehmulo, en la que dicho vehmulo se elige entre el grupo que consiste en gachas de harina de avena, alimentos fermentados con acido lactico, almidon resistente, fibras dieteticas, hidratos de carbono, protemas y protemas glucosiladas.
Por tanto, el uso de una composicion de acuerdo con la invencion puede ser muy beneficioso en el sentido de que puede usarse de forma profilactica, es decir, antes de la infeccion por virus se haya desarrollado. Puesto que la composicion farmaceutica utilizada no es necesariamente una composicion farmaceutica en su sentido normal, pero tambien puede ser un complemento dietetico o alimento funcional, es muy conveniente para un individuo sano normal que tome la composicion de la invencion profilacticamente.
Ejemplos
Ejemplo 1
Sujetos y criterios de ensayo
Se seleccionaron cincuenta y siete voluntarios aparentemente sanos en el intervalo de edad de 18-55 anos (mediana, 26 anos) para el presente estudio con ocultacion controlado con placebo. Los sujetos se asignaron aleatoriamente a ocho grupos, que recibieron una de las siguientes bacterias Grampositivas, L. plantarum 299v (n = 7), L. plantarum Heal 19 (n = 7), L. fermentum 35D (n = 7), L. paracasei 8700:2 (n = 7), L. gasseri VPG44 (n = 7), L. rhamnosus 271 (n = 7) o la bacteria Gram-negativa, P. lundensis (n = 7) o placebo (n = 10). La dosis de bacterias fue de 1010 bacterias/dfa para los lactobacilos y de 109 bacterias/dfa para P. lundensis. El grupo control tomo leche en polvo desnatada (1 g). Dependiendo del grupo, el estudio tuvo un penodo de duracion de 6 o 9 semanas que consistfa en un penodo de lavado de dos semanas, un penodo de estudio activo de 2 o 5 semanas y un penodo de seguimiento de 2 semanas (Fig. 4). Se suministro a cada sujeto una lista de productos que contema productos probioticos, que no debfan ser consumidos durante todo el penodo de estudio. Se recogieron muestras de sangre periferica de los sujetos mediante puncion venosa en dos o tres puntos temporales, el dfa 0, el dfa 14 y el dfa 35. Durante el ensayo se mantuvo un diario, en el que cada sujeto declaro los efectos adversos, las condiciones de salud y confirmaron el consumo del producto del estudio.
Citometna de flujo
El analisis fenotfpico de los linfocitos en sangre completa se realizo mediante citometna de flujo. Los siguientes anticuerpos monoclonales anti-humanos se usaron como marcadores de superficie para diferentes poblaciones celulares: CD3 FITC (SK7), CD4 APC (SK3), CD8 PerCP (SKI), CD19 PerCP (SJ25C1), CD56 PE (MY31), CD16 PE (B73.1) y CD5 FITC (L17F12). Los siguientes anticuerpos monoclonales anti-humanos se usaron para la deteccion de diferentes marcadores de activacion y de memoria: CD25 FITC (2A3), HLA-DR PE (L243), CD45RO PE (UCHL-
1), CD38 PE (HB7), CD27 PE (L128) y CD11b PE (D12). Todos los anticuerpos se adquirieron de Becton-Dickinson (Erembodegum, Belgica). Se incubo sangre completa (100 pl) con anticuerpos (10 pl/anticuerpo) durante 30 min a 4 °C en la oscuridad. Posteriormente, se anadieron 2 ml de solucion de lisis FACS (Becton-Dickinson) y se incubaron durante 15 min a 20 °C en la oscuridad. Las celulas se lavaron mediante la adicion de 3 ml de FACSFlow y se centrifugaron a 300 x g durante 5 min. Las celulas lavadas se resuspendieron en 200 pl de FACSFlow y se analizaron en un FacsCalibur (Becton-Dickinson) con el software CellQuest.
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Ensayo de fagocitosis
La actividad fagodtica de los granulocitos y los monocitos se cuantifico con PHAGOTEST® (Orpegen Pharma, Heidelberg, Alemania) de acuerdo con las instrucciones del fabricante con algunas modificaciones. Brevemente, se anadieron 20*106 E. coli marcadas con FITC o S. aureus marcadas con FITC a sangre completa preenfriada (100 pl). Las celulas sangumeas y las bacterias se incubaron a 37 °C durante 10 FacsCalibur con el software CellQuest.
Calculos
Se determinaron cambios individuales en relacion con diferentes parametros inmunologicos mediante el calculo de la razon entre los valores individuales obtenidos el dfa 14 y el dfa 0, o los valores el dfa 35 y el dfa 0. Estas razones se usaron para todos los calculos de grupo y las estadfsticas.
Estadisticas
Todos los analisis estadfsticos se realizaron usando Stat-view. Se usaron test Mann-Whitney U para comparar los diferentes grupos.
Resultados
Observaciones clinicas
Cincuenta y cuatro de cincuenta y siete voluntarios completaron el estudio. Dos personas fueron excluidas debido a una infeccion y al tratamiento con antibioticos (uno en el grupo de placebo y uno en el grupo que recibio P. lundensis). Una persona fue excluida el dfa 16 debido a embarazo (grupo de placebo). Solo se notificaron efectos secundarios gastrointestinales adversos leves despues de la ingesta de los productos del estudio (Fig. 1).
La ingesta de lactobacilos activa los linfocitos T
Hubo grandes variaciones individuales basales (dfa 0) en relacion con los marcadores de activacion en los linfocitos T CD4+ y CD8+. Los porcentajes basales de celulas que expresan diferentes marcadores de la superficie celular se muestran en la Fig. 2. No se observaron diferencias significativas entre los diferentes grupos en este punto temporal. Puesto que se observaron enormes variaciones interindividuales, se opto por comparar los valores de la razon el dfa 14 y el dfa 35 en comparacion con el dfa 0 para cada individuo. Todos los calculos y comparaciones se realizaron sobre estos valores de razon (dfa 14/dfa 0 y dfa 35/dfa 0). Despues de 14 dfas de ingesta del producto de estudio que contema L. plantarum 299v un aumento del doble de la expresion del marcador de activacion CD25 en los linfocitos T CD8+ (p = 0,01) (fig. 5). Tambien hubo un fuerte, aunque no significativo (p = 0,12), indicio de la regulacion positiva de HLA-DR en los linfocitos CD8+ despues de la ingesta de L. plantarum 299v. Ademas, tambien se observo una tendencia a las activacion de linfocitos T CD4+ despues de la ingesta L. plantarum 299v. La ingesta de las otras especies de lactobacilos incluidas en el presente estudio, asf como la bacteria Gramnegativa P. lundensis no activo los linfocitos T CD8+, ni los CD4+.Sin embargo, hubo una tendencia de que la ingesta de L. paracasei sf aumento la expresion de HLA-DR en los linfocitos T CD4+ (P = 0,18).
La ingesta de lactobacilos induce un fenotipo de memoria en los linfocitos T CD4+
Se compararon las medias geometricas de la intensidad de fluorescencia (MGIF) de la expresion de CD45RO en linfocitos T CD4+ y CD8+ entre los grupos que recibieron diferentes productos de estudio. Como anteriormente, se usaron calculos de grupo basados en valores de razon individuales (dfa 14/dfa 0 y dfa 35/dfa 0) para las comparaciones. Despues de 35 dfas de ingesta de producto de estudio que contema L. plantarum 299v la MGIF de CD45RO en los linfocitos T CD4+ aumentaron significativamente (p = 0,03). Tambien hubo una tendencia hacia el aumento de la expresion de CD45RO en los linfocitos T CD8+ despues de la ingesta de L. plantarum (Fig. 6). Ademas, la ingesta de L. paracasei parece tener un efecto positivo en la regulacion positiva de CD45RO en los linfocitos T CD8+ (p = 0,10) (Fig. 6).
Efecto sobre diferentes poblaciones celulares despues de la ingesta de producto de estudio
Tras la ingesta de L. pararcasei hubo un aumento en el porcentaje de linfocitos identificados como linfocitos NKT (P = 0,06) (Fig 7). El aumento/disminucion relativos en comparacion con el dfa 0 no pudo detectarse con respecto a otras poblaciones celulares, tales como linfocitos T CD4+, linfocitos T CD8+, celulas B, celulas B-1 (CD19+CD5+), linfocitos NK, granulocitos y monocitos.
Actividad fagocitica
Se identificaron monocitos y granulocitos en el esquema FSC-SSC. Se ensayo la capacidad de estas celulas para fagocitar bacterias Grampositivas o Gramnegativas marcadas con FITC. Como se muestra en la fig. 8, los granulocitos de los voluntarios a los que se les proporciono L. plantarum 299v (p = 0,064), L. plantarum Heal 19 (p = 0,064), L. fermentum (p = 0,064) o L. paracasei (p = 0,05) fueron mas eficaces que los granulocitos de los voluntarios tratados con placebo en la fagocitosis de las bacterias Gramnegativas E. coli. Sin embargo, no hubo
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diferencias entre los grupos en la fagocitosis de las bacterias Grampositivas S. aureus. No se pudo detectar ninguna diferencia en la actividad fagodtica de los monocitos (datos no mostrados).
Analisis
La tarea principal del sistema inmunitario es reaccionar rapida y violentamente a los microorganismos previniendo y curando, de este modo, las infecciones. La destruccion de microorganismos emplea mecanismos poderosos que tambien provocan dano a nuestros propios tejidos. Por tanto, es necesario que ni reaccione a nuestros propios tejidos, ni a sustancias inocuas presentes en el medio ambiente. Por tanto, el sistema inmunitario desarrolla y mantiene la tolerancia tanto a los componentes de nuestro propio cuerpo como a los alimentos y las protemas ingeridas. Si esto fracasa, puede surgir un numero de enfermedades. Los medios para desarrollar tolerancia inmune espedfica son una tarea esencial del sistema inmunitario.
El linfocito T auxiliar desempena un papel central en todas las reacciones inmunitarias. Cuando un linfocito T auxiliar es activado por su antfgeno espedfico, se activa, se divide, madura y produce una gama de citocinas que dirigen la accion de otros tipos de celulas del sistema inmunitario, tales como los linfocitos T citotoxicas y las celulas B. La activacion de los linfocitos T auxiliares es necesaria con el fin de producir la mayona de los tipos de reacciones inmunitarias, incluyendo la produccion de anticuerpos. A la inversa, si se evita la activacion de los linfocitos T auxiliares, la mayona de los tipos de reacciones inmunitarias se paralizan.
Existen varios mecanismos mediante los cuales se garantiza la activacion de los linfocitos T auxiliares y el mantenimiento de la tolerancia. Un mecanismo es la eliminacion en el timo de los linfocitos T con capacidad de reconocer y reaccionar a los tejidos propios. Sin embargo, esta eliminacion no es completa y, ademas, tambien necesitamos desarrollar tolerancia inmunitaria espedfica a los antfgenos exogenos. De lo contrario, reaccionanamos violentamente a todo tipo de sustancias inhaladas e ingeridas, conduciendo a la inflamacion masiva y al desperdicio de recursos inmunitarios.
Un tipo celular que es importante para el mantenimiento de la tolerancia es el linfocito T regulador. Este tipo celular puede reconocerse por ciertos marcadores, tales como la expresion en la superficie de CD4 y CD25, la posesion de CTLA-4 intracelular y la transcripcion de la protema nuclear Foxp3. Los linfocitos T reguladores son capaces de evitar que otros linfocitos T se activen cuando se enfrentan a sustancias inofensivos y, por tanto, evitan todo tipo de reacciones inmunitarias no deseadas.
En el presente contexto, el sfmbolo "+" en relacion con un determinado marcador tal como CD4+ y CD25+ significa que el marcador se expresa en un linfocito T. Por ejemplo, los linfocitos T CD4+CD25+ son linfocitos T que expresan tanto el marcador CD4 como el marcador CD25 en su superficie. Sin embargo, no se dice nada acerca de la cantidad del marcador que se expresa, solo que esta presente. En el presente contexto, el sfmbolo "++" en relacion con un marcador tal como CD4++ o CD25++ significa que hay una gran cantidad de marcador expresado. Los linfocitos T reguladores son aquellas celulas con una gran cantidad de CD25 en la superficie, es decir, celulas CD4+CD25++. Por otro lado, los linfocitos T CD4+CD25+ son solamente linfocitos T activados. A veces, los sfmbolos espedficos "+" y "++" no se utilizan, por ejemplo, CD4CD25 solamente, y esto significa que las celulas estan activadas, tal como las celulas CD4+CD25+. Por tanto, CD4CD25 es lo mismo que CD4+CD25+. Cuando se habla de los linfocitos T reguladores, siempre se escriben como celulas CD4+CD25++.
El presente estudio con ocultacion controlado con placebo es singular en que es el primer estudio que compara la influencia de varios parametros inmunologicos despues de la ingesta de diferentes lactobacilos Grampositivos o de la bacterias Gramnegativa P. lundensis. Curiosamente, la ingesta de P. lundensis no influyo en ninguno de los parametros medidos. Por el contrario, la ingesta de lactobacilos afecto a diferentes componentes del sistema inmunitario tanto espedfico como innato. Un nuevo descubrimiento del presente estudio fue que la ingesta de L. plantarum tuvo un efecto positivo pronunciado en la activacion y la induccion de celulas de memoria en las poblaciones de linfocitos T. Hubo una regulacion positiva significativa de la cadena a del receptor de IL-2 (CD25) y una fuerte tendencia a la regulacion positiva de hLA-DR en los linfocitos T citotoxicas. Una tendencia a la regulacion positiva de estos marcadores de activacion tambien se observo en los linfocitos T auxiliares despues de la ingesta de L. plantarum. La expresion de marcadores de activacion indica que los linfocitos T han comenzado a proliferar en respuesta a estfmulos espedficos o no espedficos de antfgeno y que estas celulas ejercen mas facilmente sus funciones efectoras en comparacion con los linfocitos T en reposo. Los mecanismos detras de la activacion de los linfocitos T inducida por L. plantarum podnan ser a traves de celulas que presentan antfgeno que son activadas por receptores de tipo toll de union a compuestos microbianos. La activacion de las celulas presentadoras de antfgeno las hace mas eficaces en la presentacion de antfgeno a los linfocitos T. Ademas, los linfocitos T tanto auxiliares como citotoxicos han demostrado tener diversas expresiones de receptores de tipo toll, que probablemente hacen que estas celulas sean sensibles a la activacion no espedfica por componentes y productos microbianos.
En analogfa con el compartimento de los linfocitos T auxiliares, la expresion de CD45RO parece marcar una poblacion de memoria tambien entre los linfocitos T citotoxicos. Se descubrio un aumento significativo en la expresion de este marcador de celulas de memoria en los linfocitos T auxiliares y una tendencia a la regulacion positiva en los linfocitos T citotoxicos despues de 35 dfas de ingesta de L. plantarum. Ademas, la ingesta de L. paracasei tambien mostro una tendencia a la regulacion positiva de CD45RO en los linfocitos T citotoxicos.
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Respecto a los linfocitos T vfrgenes, los linfocitos T CD45RO+ pueden secretar un amplio espectro de citocinas. Ademas, los linfocitos T CD45RO+ pueden proliferar y producir IL-2 cuando se estimula el complejo CD3-TCR en condiciones suboptimas, mientras que los linfocitos T vfrgenes requieren un fuerte estimulo de CD3-TCR para realizar estas funciones. La formacion de los linfocitos T de memoria es importante para la induccion de una respuesta inmunitaria eficaz despues de la infeccion y la vacunacion.
El sistema inmunitario celular innato tambien se vio afectado por la ingesta de bacterias probioticas. Se demostro que la poblacion de linfocitos T citolfticos naturales (NKT) se incremento despues de la ingesta de L. paracasei. Los linfocitos NKT constituyen una subpoblacion de linfocitos que coexpresan el marcador CD56 de linfocitos NK y el complejo marcador de linfocitos T CD3-receptor de linfocitos T. Los estudios tanto en seres humanos como en ratones han demostrado que los linfocitos NKT desempenan un papel central en la regulacion de enfermedades autoinmunes, tales como la esclerosis multiple, la diabetes de tipo I y el lupus sistemico. Los linfocitos NKT tambien ejercen funciones efectoras contra celulas tumorales o celulas infectadas por virus. Por tanto, los linfocitos NKT son pleotropicos en sus funciones. Otros estudios clmicos que evaluan los efectos inmunologicos de las bacterias probioticas han demostrado que la ingesta de L. rhamnosus HN001 y Bifidobacterium lactis HN019 potencia la actividad de destruccion tumoral de los linfocitos NK (incluyendo NKT) de las celulas K562. En el presente estudio se confirmo tambien la observacion por otros de que la actividad fagodtica de las celulas polimorfonucleares se incrementa despues de la ingesta de diferentes lactobacilos. La consecuencia de los efectos observados en los diferentes parametros inmunologicos en el presente estudio es que se podna especular que la activacion de los linfocitos T citotoxicos y la expansion de linfocitos NKT, coincidentes, apuntan a una defensa inmunitaria fortalecida contra las infecciones vmcas y/o los tumores. El descubrimiento in vitro de que los lactobacilos inducen que las celulas mononucleares secreten IL-12 e IL-18, respalda la teona de que la ingesta de estas bacterias estimula la actividad mediada por celulas.
De acuerdo con la presente invencion, se ha llegado a la conclusion de que la ingesta de L. plantarum y L. paracasei tiene un profundo efecto sobre el sistema inmunitario celular espedfico e innato. Sin embargo, el aumento de la funcion inmunitaria demostrado en el presente documento es, por el momento, diffcil de relacionar con un beneficio para la salud probado en los seres humanos. Con el fin de abordar este problema espedfico, necesitan realizarse mas ensayos clmicos en personas que padecen, por ejemplo, infecciones vmcas o tumores. En estudios de este tipo, sena de especial interes comparar el efecto de la administracion de L. plantarum y L. paracasei por separado o en combinacion.
Ejemplo 2
El objetivo de este ejemplo fue investigar el efecto sobre el sistema inmunitario proporcionando las mismas especies de lactobacilos durante un penodo de tiempo mas largo en comparacion con varios lactobacilos (diferentes especies) administrados en una secuencia unos despues de los otros.
A los voluntarios se les proporciono un polvo con bacterias liofilizadas durante 14 o 35 dfas. Como bacterias grampositivas se uso la bacteria probiotica Lactobacillus plantarum 299v sola o en combinacion con L. rhamnosus, L. fermentum, L. paracasei y L. gasseri. Como bacteria gramnegativa se proporciono Pseudomonas lundensis.
Se estudiaron los siguientes grupos:
1) Lactobacillus plantarum 35 dfas
2) L. plantarum 7d, L. rhamnosus 7d, L. fermentum 7d, L paracasei 7d, L. gasseri 7d. En total 35 dfas. (Secuencia)
3) Una mezcla de L. plantarum, L. rhamnosus, L. fermentum, L. paracasei, L. gasseri. En total 14 dfas
4) L. rhamnosus 14 dfas
5) L. fermentum 14 dfas
6) L. paracasei 14 dfas
7) L. gasseri 14 dfas
8) Pseudomonas lundensis 14 dfas
Grupo de control 1) Placebo 35 dfas Grupo de control 2) Placebo 14 dfas
Las muestras de sangre se tomaron el dfa 0, 14 y 35. La cantidad de linfocitos T auxiliares (CD4+) que expresaban grandes cantidades de CD25 se definio en cada grupo mediante citometna de flujo como se ha explicado anteriormente en el experimento 1.
Resultados
El dfa 14, hubo una significacion dudosa de que los linfocitos T CD4+CD25++ se incrementaban en los individuos que consuirnan la secuencia de cinco cepas de lactobacilos diferentes.
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Analisis
Los linfocitos T auxiliares (CD4+) que expresaban alta densidad de la molecula CD25 (CD4+CD25++) han demostrado ser importantes para proteger contra las enfermedades autoinmunes, las alergias y las enfermedades inflamatorias intestinales. El descubrimiento de que estas celulas se incrementaban despues de la ingesta de una secuencia de diferentes lactobacilos indica que la ingesta de estas bacterias podna ser beneficiosa para el individuo con respecto al riesgo de desarrollar las enfermedades anteriormente mencionadas.
Experimento 3
El objetivo del presente estudio fue investigar si el consumo de las bacterias de acido lactico en una formula/producto alimentario funcional liofilizados durante al menos 3 meses influye en la gravedad de los smtomas y la incidencia y duracion del resfriado comun.
Era importante que esto se realizase in vivo en seres humanos, ya que ni los estudios in vitro ni los estudios en animales hubieran reflejado el grado de eficacia cuando se administran a seres humanos. La capacidad de estas bacterias para establecerse en el intestino cuando se administran directamente despues del cultivo esta documentado en estudios anteriores.
Por tanto, el objetivo era investigar si el consumo de una mezcla de Lactobacillus plantarum 299v (DSM 9843) y Lactobacillus paracasei 8700:2 (DSM 13434) (1*109 UFC/d) puede reducir el riesgo de resfriado comun.
El estudio se realizo durante 90 dfas y 500 personas participaron en el estudio. 250 personas recibieron el producto activo y a 250 individuos se les proporciono un placebo.
El estudio fue aleatorio, con ocultacion doble y controlado con placebo con dos grupos paralelos.
Los criterios de exclusion fueron los siguientes: intolerancia o alergia conocidas a cualquier ingrediente incluido en las formulaciones; alergia tratada medicamente; tratamiento actual para trastornos gastrointestinales graves; embarazo o lactancia; vacunacion contra la gripe en los ultimos 12 meses; y fumadores.
El probiotico proporcionado: Lactobacillus plantarum 299v y Lactobacillus paracasei 8700:2 liofilizados. Se anadieron sacarosa, maltodextrina y gelatina hidrolizada como crioprotectores. La dosificacion fue una ingesta diaria de 1 g de lactobacilos liofilizados (aproximadamente 1*109 UFC/dfa). La dosis se tomo junto con el desayuno.
Los productos se produjeron, se empaquetaron y se etiquetaron por Probi AB, Lund, Suecia. La calidad del producto tambien se controlo por Probi AB. Cada sobre se etiqueto con el nombre del estudio, la fecha de caducidad, la forma en que se iban a almacenarse, el nombre del fabricante, el nombre del investigador responsable y su telefono. Ademas de la informacion anterior, se anadio un numero que representaba el sujeto en el envase secundario. Se inserto una instruccion detallada para la disolucion y la ingesta en el envase secundario. El producto se suministro en sobres.
Desde el dfa -14 hasta el dfa 104, el sujeto no podfa ingerir productos que contuvieran bacterias probioticas. Al sujeto se le proporciono una lista de productos probioticos que no tema permitido consumir durante el penodo de estudio.
Las muestras fecales debfan entregarse los dfas 1 (antes de la ingesta del producto de estudio), 15 (despues de la ingesta) y 104 (despues de la ingesta). Las muestras debfan recogerse en dos tubos no mas de 18 horas antes de entregarse para su analisis y durante este penodo debfan almacenarse en el frigonfico. Las muestras se analizaron para detectar lactobacilos.
Las muestras de sangre debfan tomarse los dfas 1 y 15. Las muestras se analizaron para detectar CD4+ y CD8+.
A la vista de los experimentos 1 y 2 se esperaba que se viera una proteccion potenciada contra el resfriado comun en los individuos que tomaban la mezcla de probioticos en comparacion con el grupo de placebo.

Claims (14)

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    REIVINDICACIONES
    1. Uso de al menos una cepa de bacterias probioticas de Lactobacillus seleccionada entre el grupo que consiste en Lactobacillus plantarum 299, DSM 6595, Lactobacillus plantarum 299v, DSM 9843, Lactobacillus plantarum HEAL 9, DSM 15312, Lactobacillus plantarum HEAL 19, DSM 15313, Lactobacillus plantarum HEAL 99, DSM 15316, Lactobacillus paracasei 8700:2, DSM 13434 y Lactobacillus paracasei 02A, DSM 13432, para la fabricacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento y/o prevencion de una infeccion vmca seleccionada entre el grupo que consiste en virus del resfriado comun, rinovirus, adenovirus, virus paragripal, virus respiratorio sincitial, enterovirus y coronavirus.
  2. 2. Uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que se usan al menos dos cepas de bacterias probioticas.
  3. 3. Uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que dichas al menos dos cepas se administran secuencial o simultaneamente.
  4. 4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que dicha composicion farmaceutica es una formulacion lfquida o una formulacion solida.
  5. 5. Uso de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que dicha formulacion solida se elige entre el grupo que consiste en comprimidos, comprimidos para chupar, dulces, comprimidos masticables, chicles, capsulas, sobres, polvos, granulos, partmulas recubiertas y comprimidos recubiertos, comprimidos y capsulas con recubrimiento enterico, y laminas y pelfculas bucodispersables.
  6. 6. Uso de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que dicha formulacion lfquida se elige entre el grupo que consiste en soluciones, suspensiones, emulsiones y jarabes orales.
  7. 7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicha composicion farmaceutica comprende un material de vehmulo.
  8. 8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicha composicion farmaceutica es un alimento medicinal, un alimento funcional, un complemento dietetico, un producto nutricional o una preparacion alimentaria.
  9. 9. Uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que dicho material de vehfculo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en almidon resistente, fibras dieteticas, hidratos de carbono, protemas y protemas glucosiladas.
  10. 10. Uso de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que dicha preparacion alimentaria se selecciona entre el grupo que consiste en bebidas, yogures, zumos, helados, panes, galletas, cereales, barras saludables y productos untables.
  11. 11. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que cada cepa esta presente en la composicion en una cantidad de 1*106 a 1*1014 UFC, preferentemente de 1*10® a 1*1012 y mas preferentemente de 1*109 a 1*1011.
  12. 12. Una cepa de bacterias probioticas de Lactobacillus seleccionada entre el grupo que consiste en Lactobacillus plantarum 299, DSM 6595, Lactobacillus plantarum 299v, DSM 9843, Lactobacillus plantarum HEAL 9, DSM 15312, Lactobacillus plantarum HEAL 19, DSM 15313, Lactobacillus plantarum HEAL 99, DSM 15316, Lactobacillus paracasei 8700:2, DSM 13434 y Lactobacillus paracasei 02A, DSM 13432, para su uso en el tratamiento y/o prevencion de una infeccion vmca seleccionada entre el grupo que consiste en virus del resfriado comun, rinovirus, adenovirus, virus paragripal, virus respiratorio sincitial, enterovirus y coronavirus.
  13. 13. Una cepa para su uso de acuerdo con la reivindicacion 12, en la que se usan al menos dos cepas de bacterias probioticas.
  14. 14. Una cepa para su uso de acuerdo con la reivindicacion 13, en la que dichas al menos dos cepas pueden administrarse secuencial o simultaneamente.
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