ES2585847T3 - Utilización de un agonista del receptor adrenérgico alfa para prevenir o tratar un tumor de la piel - Google Patents

Abstract

Composición que comprende una cantidad eficaz de un agonista del receptor adrenérgico α2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable para su utilización en la prevención de la formación de tumores de la 5 piel en un sujeto, en la que el agonista del receptor adrenérgico α2 se selecciona entre el grupo que comprende: brimonidina, (8- bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina, (8-bromo-quinoxalin-5-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)- amina, (5-bromo-3-metil-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina, (5-bromo-2-metoxi-quinoxalin-6-il)-(4,5- dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

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DESCRIPCION

Utilizacion de un agonista del receptor adrenergico alfa para prevenir o tratar un tumor de la piel ANTECEDENTES DE LA INVENCION

La radiacion UV ha demostrado ser una causa de un amplio espectro de danos en la piel, desde el envejecimiento prematuro hasta el cancer de piel, el mas frecuente de todos los canceres en los Estados Unidos. El cancer de piel es una neoplasia maligna de la epidermis/dermis, es decir, tiene un crecimiento incontrolado, invade el tejido cercano y si no se trata, puede extenderse por todo el cuerpo, generando metastasis y finalmente matando al huesped. Los carcinomas de celulas basales y de celulas escamosas representan la mayorla de los casos de cancer de piel. La causa principal de muerte por cancer de piel es por melanoma maligno. Se estima que, a lo largo de su vida, el 20% de la poblacion de Estados Unidos desarrollara cancer de piel.

Ademas del cancer de piel, existen tambien tumores de la piel benignos y tumores de la piel premalignos. Un tumor de la piel benigno no se va a transformar en cancer de piel. Entre los ejemplos de tumores de la piel benignos se incluyen, sin que constituyan limitation, los lunares, la queratosis seborreica, los acrocordones (tambien llamados papilomas cutaneos), el epidermoide o quistes sebaceos y el dermatofibroma. Un tumor de la piel premaligno es una masa confinada que no invade el tejido circundante y, por lo tanto, no es todavla por definition canceroso. Sin embargo, con el tiempo pueden desdiferenciarse y convertirse en malignos. Una forma comun de cancer premaligno es el carcinoma in situ, en el que las celulas son neoplasicas y siguen multiplicandose, pero no salen de su espacio confinado.

Los tumores de la piel pueden ser tratados por diversos tratamientos, tales como la extirpacion quirurgica o la destruction a traves de escision, criocirugla, electrocauterizacion, quimiocauterizacion y radiacion o agentes citotoxicos topicos. Si los tumores malignos de la piel se detectan de forma temprana, el tratamiento suele ser eficaz. Sin embargo, el tratamiento puede ser todavla invasivo.

Un agonista adrenergico alfa es un farmaco que estimula selectivamente los receptores adrenergicos alfa. El receptor adrenergico alfa tiene dos subclases al y a2. Raramente se alcanza la selectividad total entre el agonismo del receptor, algunos agentes tienen una selectividad parcial.

Los agonistas de adrenorreceptores a se han utilizado terapeuticamente para una serie de estados, tales como la hipertension, la insuficiencia cardlaca congestiva, la angina de pecho, la espasticidad, el glaucoma, la diarrea y para la supresion de los sintomas de abstinencia de opiaceos (J. P. Heible y R. R. Ruffolo Therapeutic Applications of Agents Interacting with a-Adrenoceptors, pag. 180-206 en Progress in Basic and Clinical Pharmacology, vol. 8, P. Lomax y E. S. Vesell Ed., Karger, 1991).

Se ha descrito que la activation de los adrenorreceptores a con agonistas de adrenorreceptor alfa (por ejemplo, clonidina, oximetazolina, dexmedetomidina, etc.) estuvo asociada con una mayor proliferation de lineas celulares mamarias epiteliales tumorales humanas o de lineas celulares mamarias tumorales de raton. Vease, por ejemplo, Vazquez y otros, Cancer Chemother Pharmacol. julio de 2006; 58 (1): 50-61. Epub 15 noviembre de 2005; y Bruzzone y otros, Br J Pharmacol. octubre de 2008; 155 (4): 494-504. Publication electronica previa a impresion 7 de julio de 2008. Tambien se ha descrito que el antagonista de los adrenorreceptores alfa 2, la yohimbina, inhibio la proliferacion y la apoptosis inducida de las celulas de cancer de pancreas, lo que sugiere que la yohimbina se puede utilizar como un medicamento contra el cancer para el cancer de pancreas: Shen y otros, World J Gastroenterol. 21 de abril 2008; 14 (15): 2358-63. Se ha descrito, ademas, que la estimulacion del receptor adrenergico alfa-2 inhibio el colangiocarcinoma, un cancer de las vias biliares: Kanno y otros, Hepatology 2002, Volumen 35, Numero 6 (pags. 1329-1340). La bibliografia actual, aunque no muy abundante, si indica que los receptores adrenergicos alfa pueden desempenar un papel en la tumorogenesis y que la estimulacion o el antagonismo de estos receptores pueden conducir, ya sea a un aumento del crecimiento o a la supresion de tejido tumoral, en funcion del subtipo celular subyacente.

Existe una necesidad de procedimientos y composiciones mejorados no invasivos que prevengan de manera eficaz la formation de tumores de la piel o reduzcan el desarrollo de tumores de la piel, particularmente para tumores de la piel inducidos por la radiacion UV. La presente invention se refiere a estas composiciones.

carActerIsticas DE LA INVENCION

Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que el tratamiento con un agonista del receptor adrenergico a2 ha dado lugar a un retraso significativo en la formacion de tumores de la piel y una regresion significativa en el crecimiento de tumores de la piel en sujetos expuestos a radiacion UV.

En un aspecto general, las realizaciones de la presente invencion se refieren a una composition que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un agonista del receptor adrenergico a2 y un vehiculo farmaceuticamente

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aceptable para su utilization en la prevention de la formation de un tumor de la piel en un sujeto, en el que el agonista del receptor adrenergico a2 se selecciona entre el grupo que comprende: brimonidina, (8-bromo-quinoxalin- 6-il)-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-amina, (8-bromo-quinoxalin-5-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina, (5-bromo-3- metil-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina, (5-bromo-2-metoxi-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol- 2-il)-amina y sus sales farmaceuticamente aceptables.

En otro aspecto general, las realizaciones de la presente invention se refieren a una composition que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un agonista del receptor adrenergico a2 y un vehiculo farmaceuticamente aceptable para su utilization en la inhibition de la progresion de un tumor de la piel existente en un sujeto, en el que el agonista del receptor adrenergico a2 se selecciona entre el grupo que comprende: brimonidina, (8-bromo- quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-amina, (8-bromo-quinoxalin-5-il)-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-amina, (5- bromo-3-metil-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina, (5-bromo-2-metoxi-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro- 1 H-imidazol-2-il)-amina y sus sales farmaceuticamente aceptables.

En otro aspecto general, las realizaciones de la presente invention se refieren a un procedimiento para inducir la muerte o inhibir el crecimiento de una celula tumoral de la piel, que comprende poner en contacto la celula tumoral de la piel en un cultivo celular in vitro con una composition que comprende un agonista del receptor adrenergico a2 en una cantidad suficiente para inducir la muerte o inhibir el crecimiento de la celula tumoral de la piel, respectivamente, en el que el agonista del receptor adrenergico a2 se selecciona entre el grupo que comprende: brimonidina, (8-bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-amina, (8-bromo-quinoxalin-5-il)-(4,5-dihidro-1 H- imidazol-2-il)-amina, (5-bromo-3-metil-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina, (5-bromo-2-metoxi- quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina y sus sales farmaceuticamente aceptables.

En otro aspecto general, las realizaciones de la presente invention se refieren a una composition que comprende una cantidad segura y eficaz de un agonista del receptor adrenergico a2 para su utilization en la protection de la piel, los labios o el cuero cabelludo de un sujeto contra los efectos daninos de la radiation UV, en el que el agonista del receptor adrenergico a2 se selecciona entre el grupo que comprende: brimonidina, (8-bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5- dihidro-1 H-imidazol-2-il)-amina, (8-bromo-quinoxalin-5-il)-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-amina, (5-bromo-3-metil- quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina, (5-bromo-2-metoxi-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)- amina y sus sales farmaceuticamente aceptables.

Otros aspectos, caracterlsticas y ventajas de la presente invention resultaran evidentes a partir de la siguiente description, que incluye la description detallada de la presente invention y sus realizaciones preferentes y las reivindicaciones adjuntas.

DESCRIPCION BREVE DE LOS DIBUJOS

Comparaciones de grupos de prevalencia de los tumores:

Figura 1. Prevalencia por semana de los primeros tumores perceptibles, de sexos combinados

Figura 2. Prevalencia por semana de los primeros tumores de 1 mm, de sexos combinados

Figura 3. Prevalencia por semana de los primeros tumores de 2 mm, de sexos combinados

Figura 4. Prevalencia por semana de los primeros tumores de 4 mm, de sexos combinados

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

La discusion de documentos, actos, materiales, dispositivos, articulos o similares que se ha incluido en la presente memoria descriptiva es con el proposito de proporcionar un contexto para la presente invencion. Esta discusion no es una admision de que cualquiera o todos estos materiales forman parte de la tecnica anterior con respecto a cualquiera de las presentes invenciones dadas a conocer o reivindicadas.

A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientificos utilizados en presente documento tienen el mismo significado que el que entiende habitualmente un experto en la materia a la que pertenece la presente invencion. De lo contrario, ciertos terminos utilizados en el presente documento tienen los significados establecidos en la especificacion. Hay que senalar que, tal como se utiliza en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referencias plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

Tal como se utiliza en el presente documento, un "agonista del receptor adrenergico a2" o "agonista del adrenorreceptor a2" significa un compuesto que se une a los receptores adrenergicos alfa de subclase a2 y los estimula.

Tal como se utiliza en el presente documento, se pretende que el nombre de un compuesto abarque todas las formas isomericas existentes posibles (por ejemplo, isomero optico, enantiomero, diastereomero, racemato o mezcla racemica), esteres, profarmacos, formas de metabolitos o sales farmaceuticamente aceptables del compuesto. Por

ejemplo, la "brimonidina" puede ser el compuesto (5-bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina, y cualquier sal farmaceuticamente aceptable del compuesto, tal como el tartrato de brimonidina.

La expresion "sal o sales farmaceuticamente aceptables", tal como se utiliza en el presente documento, significa 5 aquellas sales de un compuesto de interes que son seguras y eficaces para su utilizacion topica en mamiferos y que poseen la actividad biologica deseada. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales de grupos acidos o basicos presentes en los compuestos especificados. Entre las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables se incluyen, sin que constituyan limitacion, sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato acido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, 10 ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen bis-(2-hidrox1-3-naftoato)). Ciertos compuestos utilizados en la presente invencion pueden formar sales farmaceuticamente aceptables con diversos aminoacidos. Entre las sales de bases adecuadas se incluyen, sin que constituyan limitacion, sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc y de dietanolamina. Para una 15 revision de las sales farmaceuticamente aceptables, vease Berge y otros, 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977).

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "hidrato" significa un compuesto de interes, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo que incluye ademas una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de agua unida al mismo por fuerzas intermoleculares no covalentes.

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Los agonistas del receptor adrenergico a2 en los que se basa la presente invencion se dan a conocer en la solicitud expedida de patente de Estados Unidos US20050276830.

Los agonistas del receptor adrenergico a2 que pueden utilizarse en la presente invencion se enumeran en la tabla 1. 25

Tabla 1: Agonistas del receptor adrenergico a2 para su utilizacion segun la presente invencion

Formula del compuesto

imagen1

imagen2

Nombre del compuesto

(5-Bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina

(Brimonidina)

(8-Bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina

imagen3

(8-Bromo-quinoxalin-5-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina

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(5-Bromo-3-metil-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-

amina

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Formula del compuesto

Nombre del compuesto

?r C NH /CH3 ^ N O

(5-Bromo-2-metoxi-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)- amina

El agonista del receptor adrenergico a2 mas preferente es la brimonidina, (5-bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H- imidazol-2-il)-amina y sus sales farmaceuticamente aceptables, tales como la sal tartrato de brimonidina.

Los agonistas del receptor adrenergico a2 en los que se basa la presente invencion pueden administrate al sujeto a traves de las vlas de administracion topica, epicutanea, transdermica, subcutanea o intramuscular. Preferentemente, los agonistas de los receptores adrenergicos a2 se administran en el lugar del tumor o el area de la piel sujeta a danos por UV mediante administracion subcutanea o topica sobre la piel.

Tal como se utiliza en el presente documento, "aplicacion topica" y "aplicar de manera topica" significa depositar o difundir directamente en la piel en necesidad de tratamiento, por ejemplo, mediante la utilizacion de las manos o un aplicador.

Tal como se utiliza en el presente documento, "administracion subcutanea" significa depositar directamente en la piel o debajo de la misma, o en la capa de grasa subcutanea, mediante la utilizacion de un aplicador tal como una aguja, una matriz multiaguja, un sistema de administracion a base de energla capaz de administracion subcutanea, un sistema de administracion a base de presion capaz de administracion subcutanea, un sistema de administracion sin aguja capaz de administracion subcutanea, o un dispositivo medico similar.

Tal como se utiliza en presente documento, un "tumor de la piel" incluye un cancer de la piel, un tumor de la piel benigno y un tumor de la piel premaligno. Entre los canceres de la piel se incluyen, sin que constituyan limitacion, carcinomas de celulas basales y de celulas escamosas y melanoma maligno. Entre los ejemplos de tumores de la piel benignos se incluyen, sin que constituyan limitacion, lunares, queratosis seborreica, acrocordones (tambien llamados papilomas cutaneos), epidermoide o quistes sebaceos y dermatofibroma. Entre los tumores de la piel premalignos se incluyen, sin que constituyan limitacion, carcinoma in situ.

Tal como se ha indicado en el presente documento anteriormente, una realizacion de la presente invencion se refiere a una composition que comprende una cantidad eficaz de un agonista del receptor adrenergico a2, segun se especifica en las reivindicaciones adjuntas y un vehiculo farmaceuticamente aceptable para su utilizacion en la prevention de la formation de tumores de la piel en un sujeto.

Tal como se utiliza en el presente documento, una "cantidad eficaz de un agonista del receptor adrenergico a2" significa la cantidad del agonista del receptor adrenergico a2 que es suficiente para prevenir o retrasar la formacion de tumores de la piel en un sistema tisular, de mamifero o de ser humano.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "sujeto" se refiere a cualquier mamifero, preferentemente un ser humano, a quien se va a administrar, o ya se han administrado, compuestos o formulaciones topicas segun realizaciones de la presente invencion.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "composicion" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, asi como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Tal como se utiliza en el presente documento, "prevencion" o "prevenir" se refiere a una reduction del riesgo de adquirir un tumor de la piel. Preferentemente, los compuestos especificados se administran como una medida preventiva a un sujeto que tiene una predisposition a un tumor de la piel, a pesar de que los sintomas de la enfermedad esten ausentes o sean minimos.

Tal como se utiliza en el presente documento, un "vehiculo farmaceuticamente aceptable" significa un vehiculo que es adecuado para la aplicacion de la presente invencion sin excesiva toxicidad, incompatibilidad, inestabilidad, irritation, respuesta alergica y similares. Este termino no pretende limitar el ingrediente que describe.

Tal como se ha indicado en el presente documento anteriormente, otra realizacion de la presente invencion se refiere a una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un agonista del receptor adrenergico a2, segun se especifica en las reivindicaciones adjuntas y un vehiculo farmaceuticamente aceptable para su utilizacion para inhibir la progresion de un tumor de la piel existente en un sujeto.

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Tal como se utiliza en el presente documento, una "cantidad terapeuticamente eficaz de un agonista del receptor adrenergico a2" significa la cantidad del agonista del receptor adrenergico a2 que es suficiente para prevenir o retrasar la progresion de tumores de la piel en un sistema tisular, de mamifero o de ser humano.

Un experto en la materia reconocera que la cantidad terapeuticamente eficaz del agonista del receptor adrenergico a2 para su utilizacion en la presente invencion puede variar con factores tales como el sujeto particular, por ejemplo, edad, dieta, salud, etc., el grado de la radiacion UV a la que se expone, la gravedad y las complicaciones del tumor de la piel que se pretende tratar o prevenir, la formulacion utilizada, etc. En vista de la presente divulgacion, se pueden llevar a cabo procedimientos estandar para evaluar el efecto de la administration de una composition a un sujeto, permitiendo de este modo a un experto en la materia determinar la cantidad terapeuticamente eficaz del agonista del receptor adrenergico a2 que se administra al sujeto. Por ejemplo, el efecto beneficioso clinicamente observable del agonista del receptor adrenergico a2 en la prevention de la formation, o en la prevention o el retraso de la progresion de un tumor de la piel.

El efecto beneficioso clinicamente observable puede ser una situation en la que, cuando una composicion de la presente invencion se administra a un sujeto despues de que sean observables signos y/o sintomas relacionados con un tumor de la piel, se previene un posterior desarrollo o un agravamiento de los signos y/o sintomas, o se desarrollan en un grado menor que sin la administracion de la composicion especificada para su utilizacion segun realizaciones de la presente invencion. El efecto beneficioso clinicamente observable tambien puede ser que, cuando una composicion para su utilizacion segun la presente invencion se administra a un sujeto antes de que sean observables los signos y/o sintomas relacionados con un tumor de la piel, se impide que se produzcan los signos y/o los sintomas o que se produzcan posteriormente en un grado menor que sin la administracion de la composicion para su utilizacion segun la presente invencion.

En otra realization, una cantidad terapeuticamente eficaz del agonista del receptor adrenergico a2 reducira la incomodidad del sujeto asociada con el tumor de la piel o un signo y/o sintoma asociado con el mismo.

Las composiciones de la presente invencion se pueden utilizar junto con uno o mas de un otro tratamiento o medicamento para la prevencion de la formacion de un tumor de la piel o la inhibition de su progresion, o para el tratamiento de un tumor de la piel existente o un signo y/o sintoma asociado con el mismo.

Por ejemplo, se puede utilizar una cantidad terapeuticamente eficaz de un agonista del receptor adrenergico a2 en conjuncion con una terapia para el tratamiento de un tumor de la piel, tal como cirugia con bisturi, criocirugia, electrocirugia, quimiocirugia, o radiacion y agentes citotoxicos, tales como agentes alquilantes, por ejemplo, mostaza nitrogenada, etilenimina, fluorouracilo, iciclofosfamidea; antimetabolitos, por ejemplo, 8-azaguinina, 6- mercaptopurina, aminopterina, metotrexato; antibioticos, por ejemplo, sarcomicina, adinomicina, carcinofirina, mitomicina-C, cromomicina, bleomicina, vinblastina; hormonas, por ejemplo, hormonas sexuales, ACTH, corticosteroides; radioisotopos de P 32, I 131, Co 60, Au 190; o derivados vegetales, por ejemplo, podofilina, colchicina, algodoncillo o Abrus precatorius.

El otro medicamento o tratamiento se puede administrar al sujeto simultaneamente con la administracion del agonista del receptor adrenergico a2, o en una secuencia y dentro de un intervalo de tiempo de la administracion del mismo, de manera que los ingredientes o agentes activos pueden actuar en conjunto para tratar o prevenir tumores de la piel y los signos y/o sintomas asociados con los mismos. Por ejemplo, el otro medicamento o tratamiento y el agonista del receptor adrenergico a2 se pueden administrar en las mismas formulaciones o en formulaciones separadas en el mismo momento o en diferentes momentos.

Se puede utilizar cualquier via de administracion adecuada para administrar el tratamiento o medication adicional, entre las que se incluyen, sin que constituyan limitation, oral, intraoral, rectal, parenteral, topica, epicutanea, transdermica, subcutanea, intramuscular, intranasal, sublingual, bucal, intradural, intraocular, intrarrespiratoria o inhalacion nasal.

Tal como se ha indicado anteriormente, otra realizacion de la presente invencion se refiere a un procedimiento para inducir la muerte o inhibir el crecimiento de una celula tumoral de la piel, que comprende poner en contacto la celula tumoral de la piel en un cultivo celular in vitro con una composicion que comprende un agonista del receptor adrenergico a2, tal como se especifica segun las reivindicaciones adjuntas, en una cantidad suficiente para inducir la muerte o inhibir el crecimiento de la celula tumoral de la piel, respectivamente.

Tal como se ha indicado en el presente documento anteriormente, la presente tambien se refiere a una composicion que comprende una cantidad segura y eficaz de un agonista del receptor adrenergico a2 para su utilizacion para proteger la piel, los labios o el cuero cabelludo de un sujeto contra los efectos daninos de la radiacion UV.

Tal como se utiliza en presente documento, cantidad segura y eficaz de un agonista del receptor adrenergico a2 se refiere a una cantidad suficiente de un agonista del receptor adrenergico a2 para proteger la piel contra los efectos

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daninos de la radiacion UV, especificamente los tumores de la piel inducidos por UV, pero suficientemente baja para evitar efectos secundarios graves. La cantidad segura y eficaz de agonista del receptor adrenergico a2 variara con la edad, salud y la exposicion a la radiacion UV ambiental del sujeto, la duracion y la naturaleza del tratamiento, el ingrediente especifico, o la composicion empleada, el vehiculo farmaceuticamente aceptable particular utilizado, y factores similares.

El agonista del receptor adrenergico a2 se puede administrar junto con una cantidad segura y eficaz de un agente de proteccion solar, un agente que absorbe o refleja parte de la radiacion UV de la luz solar para ayudar de este modo a proteger la piel contra el sol o los danos de la radiacion UV.

Tal como se utiliza en el presente documento, "segura y eficaz" se refiere a una cantidad de un agente de proteccion solar suficiente para proporcionar fotoproteccion cuando se aplica la composicion, pero no demasiada como para provocar cualquier efecto secundario o reaccion cutanea inaceptable. La cantidad varla dependiendo del agente de proteccion solar elegido y del Factor de Proteccion Solar (FPS) deseado. Los productos de proteccion solar disponibles en el mercado tienen valores de SPF que varlan de 2 a 40 o mas. Segun realizaciones de la presente invencion, una composicion topica comprende una cantidad de un agonista del receptor adrenergico a2 eficazmente protectora contra los danos por los UV y segura y de, aproximadamente, el 1% a, aproximadamente, el 20%, en peso, de un agente de proteccion solar.

El agente de proteccion solar adecuado es capaz de ser mezclado con el agonista del receptor adrenergico a2 utilizado en la presente invencion de una manera tal que no hay interaccion que reduzca sustancialmente la eficacia de la composicion para la prevencion y/o el tratamiento de tumores de la piel y la fotoproteccion. Son adecuados numerosos agentes de proteccion solar para su utilization en combination con el agonista del receptor adrenergico a2, entre los que se incluyen, sin que constituyan limitation: acido p-aminobenzoico, sus sales y sus derivados (esteres de etilo, isobutilo, glicerilo; acido p-dimetilaminobenzoico); antranilatos (es decir, o-aminobenzoatos; esteres de metilo, mentilo, fenilo, bencilo, feniletilo, linalilo, terpinilo y ciclohexenilo); salicilatos (esteres de amilo, fenilo, bencilo, mentilo, glicerilo y dipropilenglicol); derivados del acido cinamico (esteres de mentilo y bencilo, a- fenilcinamonitrilo; cinamoil piruvato de butilo); derivados del acido dihidroxicinamico (umbeliferona, metilumbeliferona, metilaceto-umbeliferona); derivados del acido trihidroxi-trihidroxicinamico (esculetina, metilesculetina, dafnetina, y los glucosidos, esculina y dafnina); hidrocarburos (difenilbutadieno, estilbeno); dibenzalacetona y benzalacetofenona; naftolsulfonatos (sales sodicas de acidos 2-naftol-3,6-disulfonico y 2-naftol- 6,8-disulfonico); acido dihidroxinaftoico y sus sales; o- y p- hidroxibifenildisulfonatos; derivados de cumarina (7- hidroxi, 7-metil, 3-fenil); diazoles (2-acetil-3-bromoindazol, fenil benzoxazol, metil naftoxazol, diversos aril benzotiazoles); sales de quinina (bisulfato, sulfato, cloruro, oleato y tanato); derivados de quinolina (sales de 8- hidroxiquinolina, 2-fenilquinolina); benzofenonas sustituidas con hidroxi o metoxi; acidos urico y vilourico; acido tanico y sus derivados (por ejemplo, hexaetileter); (butil carbitil) (6-propil piperonil)eter; hidroquinona; benzofenonas (oxibenceno, sulisobenzona, dioxibenzona, benzoresorcinol, 2,2',4,4'-tetrahidroxibenzofenona, 2,2'-dihidroxi-4,4'- dimetoxibenzofenona, octabenzona; 4-isopropildibenzoilmetano; butilmetoxidibenzoilmetano; etocrileno y 4-isopropil- di-benzoilmetano. Vease, por ejemplo, Segarin y otros, en el Capitulo VIII, paginas 189 y siguientes, Cosmetics Science and Technology.

Entre los agentes de proteccion solar preferentes utiles en las composiciones para su utilizacion segun la presente invencion se incluyen, por ejemplo, p-metoxicinamato de 2-etilhexilo, butil metoxidibenzoilmetano, 2-hidroxi-4- metoxibenzofenona, dimetil p-aminobenzoato de octilo y mezclas de los mismos.

En el presente documento se describe un procedimiento de bronceado de la piel de un sujeto, en el que el procedimiento comprende administrar al sujeto la composicion que comprende una cantidad segura y eficaz de un agonista del receptor adrenergico a2.

Tal como se utiliza en el presente documento, una cantidad segura y eficaz de un agonista del receptor adrenergico a2 se refiere a una cantidad suficiente de un agonista del receptor adrenergico a2 para proteger la piel contra los efectos daninos de la radiacion UV, especificamente los tumores de la piel inducidos por radiacion UV, pero suficientemente baja como para evitar los efectos secundarios graves. La cantidad segura y eficaz de agonista del receptor adrenergico a2 variara con el agente de bronceado y la concentration que se utiliza del mismo, la duracion y la naturaleza de la exposicion a la radiacion UV por el sujeto, la duracion y la naturaleza del tratamiento, el ingrediente especifico o la composicion utilizada, el vehiculo farmaceuticamente aceptable particular utilizado y factores similares.

El agonista del receptor adrenergico a2 se puede administrar junto con una cantidad segura de un agente de bronceado, un agente que ayuda a aumentar y/o prolongar el bronceado de la piel despues de la exposicion a la luz solar natural o artificial.

El agente de bronceado adecuado es capaz de ser mezclado con el agonista del receptor adrenergico a2 de una manera tal que no hay interaction que reduzca sustancialmente la eficacia de la composicion para la prevencion y/o el tratamiento de tumores de la piel y el bronceado de la piel. Entre los ejemplos del agente de bronceado que se

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puede utilizar en la presente invencion se incluyen, sin que constituyan limitation, tirosina, riboflavina, hidrolizado de colageno y combinaciones de los mismos.

En vista de la presente divulgation, la composition se puede formular para diversas vlas de administration, tales como administracion topica, epicutanea, transdermica, subcutanea o intramuscular. En una realization preferente, los agonistas del receptor adrenergico a2, segun se especifican en las reivindicaciones adjuntas, se formulan como una formulacion subcutanea o topica.

Los vehiculos farmaceuticamente aceptables utiles para la administracion topica de los compuestos especificados segun realizaciones de la presente invencion pueden ser cualquier vehiculo conocido en la tecnica para la administracion por via topica de productos farmaceuticos, entre los que se incluyen, sin que constituyan limitacion, disolventes farmaceuticamente aceptables, tales como un polialcohol o agua; emulsiones (emulsiones bien de aceite en agua o agua en aceite), tales como cremas o lociones; microemulsiones; geles; pomadas; liposomas; polvos y soluciones o suspensiones acuosas. El vehiculo farmaceuticamente aceptable incluye excipientes farmaceuticos necesarios e inertes, entre los que se incluyen, sin que constituyan limitacion, aglutinantes, agentes de suspension, lubricantes, aromatizantes, conservantes, colorantes y recubrimientos.

Las composiciones topicas para su utilization segun realizaciones de la presente invencion se preparan mediante la mezcla de un vehiculo farmaceuticamente aceptable con una cantidad terapeuticamente eficaz de un agonista del receptor adrenergico a2, segun se especifican en las reivindicaciones adjuntas, de acuerdo con procedimientos conocidos en la tecnica, por ejemplo, procedimientos dados a conocer por los textos de referencia estandar, tales como, REMINGTON : THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1577-1591, 1672-1673, 866-885 (Ed. Alfonso R. Gennaro. 19a ed. 1995); Ghosh, T. K .; y otros TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997).

En una realizacion, la composicion topica para su utilizacion segun la presente invencion esta en forma de una emulsion. Las emulsiones, tales como cremas y lociones, son formulaciones topicas adecuadas para su utilizacion en la presente invencion. Una emulsion es un sistema disperso que comprende al menos dos fases inmiscibles, una fase dispersa en la otra como gotitas de un diametro de 0,1 pm a 100 pm. Se incluye habitualmente un agente emulsionante para mejorar la estabilidad. Cuando el agua es la fase dispersa y un aceite es el medio de dispersion, la emulsion se denomina una emulsion de agua-en-aceite. Cuando un aceite se dispersa en forma de gotitas a traves de la fase acuosa en forma de gotitas, la emulsion se denomina una emulsion de aceite-en-agua. Se dan a conocer emulsiones, tales como cremas y lociones, que pueden ser utilizadas como vehiculos topicos y su preparation, en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 282-291 (Ed. Alfonso R. Gennaro 19a ed. 1995).

En otra realizacion, la composicion topica para su utilizacion segun la presente invencion esta en forma de un gel, por ejemplo, un gel bifasico o un gel monofasico. Los geles son sistemas semisolidos que comprenden suspensiones de particulas inorganicas pequenas o moleculas organicas grandes interpenetradas por un liquido. Cuando la masa de gel comprende una red de particulas inorganicas pequenas discretas, se clasifica como un gel bifasico. Los geles monofasicos comprenden macromoleculas organicas distribuidas uniformemente a lo largo de un liquido de modo que no existen limites aparentes entre las macromoleculas dispersas y el liquido. Los geles adecuados para su utilizacion en la presente invencion se dan a conocer en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1517-1518 (Ed. Alfonso R. Gennaro 19a ed 1995). Otros geles adecuados para su utilizacion con la presente invencion se dan a conocer en la patente de EE.UU. No. 6.387.383 (expedida el 14 de mayo de 2002); La patente de EE.UU. No. 6.517.847 (expedida el 11 de febrero, 2003); y la patente de EE.UU. No. 6.468.989 (expedida el 22 de octubre de 2002).

En una realizacion, la composicion topica para su utilizacion segun la presente invencion comprende, ademas, un gel acuoso que comprende agua y una cantidad gelificante de un agente gelificante farmaceuticamente aceptable seleccionado entre el grupo que comprende carbomeros, poliacrilato de glicerina y mezclas de los mismos, y la composicion topica tiene un pH fisiologicamente aceptable.

Tal como se utiliza en presente documento, "carbomero" es la designation USP para varios acidos polimericos que son dispersables pero insolubles en agua. Cuando la dispersion del acido se neutraliza con una base, se forma un gel transparente, estable. El carbomero 934P es fisiologicamente inerte y no es un irritante o sensibilizante primario. Otros carbomeros incluyen 910, 940, 941 y 1342. Entre los espesantes polimericos (agentes gelificantes) que pueden ser utilizados en composiciones segun realizaciones de la presente invencion se incluyen los conocidos para un experto en la materia, tales como los gelificantes hidrofilos e hidroalcoholicos utilizados frecuentemente en las industrias cosmeticas y farmaceuticas. Preferentemente, el agente gelificante hidrofilo o hidroalcoholico comprende "CARBOPOL®" (B. F. Goodrich, Cleveland, Ohio), "HYPAN®" (Kingston Technologies, Dayton, N. J.), "NATROSOL®" (Aqualon, Wilmington, Del.), "KLUCEL®" (Aqualon, Wilmington, Del.) o "STABILEZE®" (ISP Technologies, Wayne, N. J.). Preferentemente, el agente gelificante comprende entre, aproximadamente, el 0,2% y, aproximadamente, el 4% en peso de la composicion. Mas particularmente, el intervalo preferente de porcentaje en peso de la composicion para "CARBOPOL®" esta entre, aproximadamente, el 0,5% y, aproximadamente, el 2%, mientras que el intervalo preferente de porcentaje en peso para "NATROLSOL®" y "KLUCEL®" esta entre,

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aproximadamente, el 0,5% y, aproximadamente, el 4%. El intervalo preferente de porcentaje en peso de la composicion tanto para "HYPAn®" como para "STABILEZE®" esta entre el 0,5% y, aproximadamente, el 4%.

"CARBOPOL®" es uno de los numerosos pollmeros de acido acrilico reticulados a los que se les ha dado el nombre adoptado general de carbomero. Estos pollmeros se disuelven en agua y forman un gel transparente o ligeramente turbio tras neutralizacion con un material caustico tal como hidroxido sodico, hidroxido potasico, trietanolamina u otras bases de amina. "KLUCEL®" es un pollmero de celulosa que se dispersa en agua y forma un gel uniforme tras su hidratacion completa. Entre otros pollmeros gelificantes preferentes se incluyen hidroxietilcelulosa, goma de celulosa, pollmero reticulado de decadieno MVE/MA, copollmero de PVM/MA o una combinacion de los mismos.

En otra realizacion preferente, la composicion topica para su utilizacion segun la presente invencion esta en forma de una pomada. Las pomadas son semisolidos oleaginosos que contienen poco o nada de agua. Preferentemente, la pomada se basa en un hidrocarburo, tal como una cera, vaselina, o aceite mineral gelificado. Las pomadas adecuadas para su utilizacion en la presente invencion son bien conocidas en la tecnica y se dan a conocer en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1585-1591 (Ed. Alfonso R. Gennaro. 19a ed., 1995).

En una realizacion de la presente invencion, una composicion topica para su utilizacion segun la presente invencion comprende, como mlnimo, una de una crema y una pomada, que comprende cada una un agente seleccionado entre el grupo que comprende acido estearico, alcohol estearilico, alcohol cetilico, glicerina, agua y mezclas de los mismos, y la composicion topica tiene un pH fisiologicamente aceptable.

En otra realizacion, una composicion topica para su utilizacion segun la presente invencion esta en forma de una solucion o suspension acuosa, preferentemente, una solucion acuosa. Las formulaciones topicas acuosas adecuadas para su utilizacion en la presente invencion incluyen las dadas a conocer en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1563-1576 (Ed. Alfonso R. Gennaro 19a ed. 1995). Entre otros sistemas de vehiculo topicos acuosos adecuados se incluyen los dados a conocer en la patente de Ee.UU. No. 5.424.078 (expedida el 13 de junio de 1995); la patente de EE.UU. No 5.736.165 (expedida el 7 de abril de 1998); la patente de EE.UU. No. 6.194.415 (expedida el 27 de febrero de 2001); la patente de EE.UU. No 6.248.741 (expedida el 19 de junio de 2001) y No. 6.465.464 (expedida el 15 de octubre de 2002).

El pH de una formulacion topica para su utilizacion segun la presente invencion esta preferentemente dentro de un pH fisiologicamente aceptable, por ejemplo, dentro del intervalo de, aproximadamente, 5 a, aproximadamente, 8, mas preferentemente de, aproximadamente, 5,5 a, aproximadamente, 6,5. Para estabilizar el pH, preferentemente, se incluye una cantidad eficaz de un tampon. En una realizacion, el agente de tamponamiento esta presente en la formulacion topica acuosa en una cantidad de, aproximadamente, el 0,05 a, aproximadamente, el 1 por ciento en peso de la formulacion. Se pueden utilizar acidos o bases para ajustar el pH segun sea necesario.

Se pueden incluir agentes de ajuste de tonicidad en las formulaciones topicas acuosas para su utilizacion segun la presente invencion. Entre los ejemplos de agentes de ajuste de la tonicidad adecuados se incluyen, sin que constituyan limitacion, cloruro sodico, cloruro potasico, manitol, dextrosa, glicerina y propilenglicol. La cantidad del agente de tonicidad puede variar ampliamente dependiendo de las propiedades deseadas de la formulacion. En una realizacion, el agente de ajuste de tonicidad esta presente en la formulacion topica acuosa en una cantidad de, aproximadamente, el 0,5 a, aproximadamente, el 0,9 por ciento en peso de la formulacion.

Preferentemente, una formulacion topica acuosa para su utilizacion segun la presente invencion tiene una viscosidad en el intervalo de, aproximadamente, 15 mPas a, aproximadamente, 25 mPas (15 cps a, aproximadamente, 25 cps). La viscosidad de las soluciones acuosas para su utilizacion segun la presente invencion se puede ajustar mediante la adicion de agentes de ajuste de viscosidad, por ejemplo, sin que constituyan limitacion, alcohol polivinllico, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxameros, carboximetilcelulosa o hidroxietilcelulosa.

En una realizacion preferente, una formulacion topica acuosa para su utilizacion segun la presente invencion es una solucion salina isotonica que comprende un conservante, tal como cloruro de benzalconio o dioxido de cloro, un agente de ajuste de viscosidad, tal como alcohol polivinllico y un sistema tampon, tal como citrato sodico y acido citrico.

Una composicion topica para su utilizacion segun las realizaciones de la presente invencion pueden comprender excipientes farmaceuticamente aceptables tales como los enumerados en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 866-885 (Ed. Alfonso R. Gennaro 19a ed.1995; Ghosh, T. K.; y otros TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997), entre los que se incluyen, sin que constituyan limitacion, protectores, adsorbentes, demulcentes, emolientes, conservantes, antioxidantes, humectantes, agentes tampon, agentes solubilizantes, agentes de penetracion en la piel y surfactantes.

En una realizacion, una composicion topica para su utilizacion segun la presente invencion comprende, ademas, uno o mas agentes seleccionados entre el grupo que comprende un conservante, un anestesico local y un humectante de la piel.

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Entre los conservantes adecuados se incluyen, sin que constituyan limitation, compuestos de amonio cuaternario, tales como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida, cloruro de decualinio y cloruro de cetilpiridinio; agentes mercuriales, tales como nitrato fenilmercurico, acetato fenilmercurico y timerosal; agentes alcoholicos, por ejemplo, clorobutanol, alcohol feniletilico y alcohol bencilico; esteres antibacterianos, por ejemplo, esteres del acido parahidroxibenzoico; y otros agentes antimicrobianos tales como clorhexidina, clorocresol, acido benzoico y polimixina.

Una composition topica para su utilization segun realizaciones de la presente invention pueden incluir productos farmaceuticos o sus sales farmaceuticamente aceptables, tales como un agonista del receptor adrenergico a2 y opcionalmente uno o mas de otros ingredientes farmaceuticamente activos, entre los que se incluyen, sin que constituyan limitacion, corticosteroides y otros agentes antiinflamatorios, tales como betametasona, difiorasona, amcinonida, fluocinolona, mometasona, hidrocortisona, prednisona y triamcinolona; anestesicos y analgesicos locales, tales como alcanfor, mentol, lidocalna y dibucalna y pramoxina; antifungicos, tales como ciclopirox, cloroxilenol, triacetina, sulconazol, nistatina, acido undecilenico, tolnaftato, miconizol, clotrimazol, oxiconazol, griseofulvina, econazol, ketoconazol y anfotericina B; antibioticos y antiinfecciosos, tales como mupirocina, eritromicina, clindamicina, gentamicina, polimixina, bacitracina, y sulfadiazina de plata; y antisepticos, tales como yodo, povidona yodada, cloruro de benzalconio, acido benzoico, clorhexidina, nitrofuracina, peroxido de benzoilo, peroxido de hidrogeno, hexaclorofeno, fenol, resorcinol y cloruro de cetilpiridinio.

En una realization preferente, una composicion topica para su utilizacion segun realizaciones de la presente invencion comprende, ademas, dioxido de titanio (TiO2), preferentemente en una cantidad que es suficiente para enmascarar el color de la brimonidina u otro ingrediente coloreado en la formulation, pero que no provoque irritation de la piel. El TiO2puede provocar irritacion leve y enrojecimiento de los ojos, de este modo debe evitarse el contacto de los ojos con una composicion administrable por via topica que contenga TiO2.

Las dosis y la frecuencia de dosificacion se determinaran por un profesional medico entrenado en funcion de la actividad de los compuestos utilizados, las caracterlsticas de la formulacion topica en particular y la identidad y la gravedad del trastorno dermatologico a tratar o prevenir.

En una realizacion de la presente invencion, la composicion topica comprende del 0,01% al 5% en peso del agonista del receptor adrenergico a2. Por ejemplo, la composicion puede comprender, 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 2%, 3%, 4% o 5% en peso del agonista del receptor adrenergico a2.

Para tratar o prevenir un tumor de la piel en vista de la presente description, por ejemplo, las composiciones topicas para su utilizacion segun la presente invencion se aplican por via topica de manera directa al area expuesta a la luz solar o al area afectada de otra manera, de cualquier manera convencional bien conocida en la tecnica, por ejemplo, mediante un cuentagotas o aplicador, como un vapor via un aplicador de aerosol, a traves de un parche intradermico o transdermico, o simplemente mediante la difusion de una formulacion segun la presente invencion en la zona afectada con los dedos. Generalmente, la cantidad de una formulacion topica segun la presente invencion aplicada a la zona de la piel afectada varla de, aproximadamente, 0,1 g/cm2 de area superficial de la piel a, aproximadamente, 5 g/cm2, preferentemente, de 0,2 g/cm2 a, aproximadamente, 0,5 g/cm2 de area superficial de la piel. Por lo general, se recomiendan de una a cuatro aplicaciones al dia durante el perlodo de tratamiento.

En el presente documento, se describe un producto cosmetico, que comprende:

(1) una composicion topica que comprende una cantidad segura y eficaz de un agonista del receptor adrenergico a2; e

(2) instrucciones sobre como aplicar la composicion topica a la piel, los labios o el cuero cabelludo de un sujeto frente a los efectos daninos de la radiation UV.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "instrucciones" cuando se utiliza en el contexto de un kit incluye una publicacion, una grabacion, un diagrama o cualquier otro medio de expresion que se pueda utilizar para comunicar la utilidad del kit para su utilizacion designada. Por ejemplo, las instrucciones se pueden adjuntar a un recipiente para el kit o incluirse dentro del mismo.

El producto cosmetico puede comprender, ademas, una segunda composicion topica que comprende una cantidad segura y eficaz de un agente de protection solar.

El agonista del receptor adrenergico a2 y el agente de proteccion solar se pueden formular en las mismas composiciones topicas o en composiciones separadas contenidas en uno o dos recipientes separados, tales como un cuentagotas, un frasco, o un tubo con un tamano de orificio pequeno adecuado, tal como un tubo de punta extendida, realizado de cualquier material farmaceuticamente adecuado.

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Las formulaciones topicas para su utilization segun la presente invention se pueden llenar y envasar en una botella o tubo de plastico comprimible. Los sistemas de envase-cierre adecuados para envasar formulaciones topicas para su utilizacion segun la presente invencion estan disponibles en el mercado de, por ejemplo, Wheaton Plastic Products, 1.101 Wheaton Avenue, Millville, N. J. 08332.

Preferentemente, las instrucciones se incluyen con las formulaciones para su utilizacion segun la presente invencion, por ejemplo, un folleto o etiqueta de envase. Las instrucciones de etiquetado explican como administrar las formulaciones topicas para su utilizacion segun la presente invencion, en una cantidad y durante un perlodo de tiempo suficiente para tratar o prevenir un tumor de la piel y los signos y/o sintomas asociados con el mismo. Preferentemente, la etiqueta incluye las instrucciones de dosificacion y administration, la composition de la formulation topica, la farmacologla clinica, la resistencia farmacologica, la farmacocinetica, la absorcion, la biodisponibilidad y las contraindicaciones.

La presente invencion se entendera mejor con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes, pero los expertos en la materia apreciaran facilmente que los ejemplos son solo ilustrativos de la presente invencion, tal como se describe en las reivindicaciones que siguen posteriormente.

Ejemplo 1

Formulaciones acuosas topicas

Este ejemplo ilustra formulaciones topicas acuosas que se pueden utilizar en la presente invencion.

Una primera formulacion topica en forma de solution acuosa comprende: tartrato de brimonidina (del 0,01% al 5% p/p); Puriteg (0,005% p/p) (dioxido de cloro estabilizado) como conservante; y los ingredientes inactivos: acido borico; cloruro calcico; cloruro magnesico; cloruro potasico; agua purificada; borato sodico; carboximetilcelulosa sodica; cloruro sodico; con acido clorhidrico y/o hidroxido sodico para ajustar el pH de 5,6 hasta 6,6. La osmolaridad se encuentra en el intervalo de 250-350 mOsmol/kg.

Una segunda formulacion topica en forma de solucion acuosa comprende tartrato de brimonidina (del 0,2% al 2% p/p); cloruro de benzalconio (0,005% p/p) como conservante y los ingredientes inactivos: acido borico; cloruro calcico; cloruro magnesico; cloruro potasico; agua purificada; borato sodico; carboximetilcelulosa sodica; cloruro sodico; con acido clorhidrico y/o hidroxido sodico para ajustar el pH de 5,6 hasta 6,6. La osmolaridad se encuentra en el intervalo de 250-350 mOsmol/kg.

Ejemplo 2

Formulaciones topicas en forma de crema o pomada

Este ejemplo ilustra formulaciones topicas en forma de crema o pomada que se pueden utilizar en la presente invencion.

Una primera formulacion topica en forma de crema (pomada hidrofila) se describe en la tabla 2 siguiente.

Tabla 2

Ingrediente Porcentaje en peso

Tartrato de brimonidina 0,01% a 5% Acido estearico

Alcohol estearilico Alcohol cetilico Glicerina

Lauril sulfato sodico Propilparabeno Metilparabeno Edetato disodico Agua destilada TOTAL

7%

5%

2%

10%

1%

0,05%

0,25%

0,055%

CS

100%

Para preparar la formulacion, se funden el alcohol estearilico y la vaselina blanca en un bano de vapor, y se calientan a unos 75 grados C. Los otros ingredientes, previamente disueltos en agua y calentados a 75 grados C, se anaden a continuation y la mezcla se agita hasta que solidifica. Posteriormente, la mezcla se deja enfriar con agitacion y, a continuacion, se anade el tartrato de brimonidina como una solucion concentrada.

Una formulacion topica en forma de pomada (pomada hidrofila) se describe en la tabla 3 siguiente.

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Tabla 3

Ingredientes Peso

Tartrato de brimonidina 20 g

Colesterol 30 g

Alcohol estearilico 30 g

Cera blanca 80 g

Vaselina blanca 820-800 g

Para preparar la formulacion, se mezclan conjuntamente el alcohol estearilico y cera blanca en un bano de vapor. A continuacion, se anade el colesterol y se agita hasta que se disuelve completamente. Despues se anade la vaselina blanca y se mezcla. La mezcla se retira del bano y se agita hasta que solidifica. Con agitacion continua, se anade tartrato de brimonidina como una suspension concentrada.

Ejemplo 3

Formulaciones topicas en forma de gel

Este ejemplo ilustra formulaciones topicas en forma de gel que se pueden utilizar en la presente invencion.

Una primera formulacion en forma de gel se describe en la tabla 4 siguiente.

Tabla 4

Ingredientes % en peso

Tartrato de brimonidina 0,01-5%

Metilparabeno NF 0,15%

Propilparabeno NF 0,03%

Hidroxietilcelulosa NF 1,25%

Edetato disodico USP 0,05%

Agua purificada, USP CS

TOTAL 100%

Una segunda formulacion en forma de gel se describe en la tabla 5 siguiente.

Tabla 5

Ingredientes Peso%

Tartrato de brimonidina 0,5%

Metilparabeno 0,20%

Propilparabeno 0,05%

Carbomero 934P NF 1,0%

Hidroxido sodico CS pH 7

Agua purificada, USP CS

TOTAL 100%

Los ingredientes se mezclan conjuntamente y se anade lentamente hidroxido sodico acuoso a la mezcla hasta que se alcanza un pH de, aproximadamente, 7 y se forma el gel.

Una tercera formulacion en forma de gel se describe en la tabla 6 siguiente.

Tabla 6

Ingrediente

% en peso

Tartrato de brimonidina

0,1 - 2%

Carbomero 934P

1,25%

Metilparabeno

0,3%

Fenoxietanol

0,4%

Glicerina

5,5%

Dioxido de titanio al 10%

0,625%

Propilenglicol

5,5%

Solucion de NaOH al 10%

6,5%

Agua DI

CS

TOTAL

100%

Una cuarta formulacion en forma de gel se describe en la tabla 7 siguiente.

Tabla 7

Ingredientes

% en peso

Tartrato de brimonidina

0,01-5%

Metilparabeno

0,2%

Propilparabeno

0,05%

"CARBOPOL®"

1,0%

Trietanolamina

CS pH 7

Agua

CS

Total

100%

Los ingredientes se mezclan conjuntamente y se agitan. Se anade trietanolamina hasta que se alcanza un pH de, aproximadamente, 7.

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Ejemplo 4

Formulaciones topicas en forma de espuma

10 Este ejemplo ilustra formulaciones topicas en forma de espuma que se pueden utilizar en la presente invencion.

Una primera formulacion en forma de espuma se describe en la tabla 8 siguiente.

Tabla 8

Ingredientes Tartrato de brimonidina Acido estearico Laureth-23 Laurilsulfato sodico Trietanolamina Hidroxitolueno butilado (BHT)

Fragancia

Propelente Aeron A-31 Agua TOTAL 15

El agua se calienta a 80-85°C, despues de lo cual se anade acido estearico. Una vez que se funde el acido estearico, se anade el laureth-23, se funde y se mezcla bien. A continuacion, se anade la trietanolamina y la composition resultante se mezcla bien durante, aproximadamente, 30 minutos para formar un jabon. A continuacion, el jabon resultante se enfria a, aproximadamente, 65°C, despues de lo cual se anade el laurilsulfato sodico. La 20 composicion a continuacion se mezcla bien. A continuacion, se anaden el BHT y el tartrato de brimonidina, seguido de mezcla. Posteriormente, la composicion resultante se enfria a temperatura ambiente y se anade la fragancia. El producto se envasa con el propelente Aeron A-31 en un bote de aerosol utilizando tecnicas convencionales y se agita mecanicamente durante 5 minutos. El producto se dispensa como una pulverization en forma de cono que se deposita sobre la piel como una capa de espuma rica que cubre rapidamente un area amplia de piel.

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Una segunda formulacion en forma de espuma se describe en la tabla 9 siguiente.

Tabla 9

Ingrediente

Cantidad (% en peso)

Tartrato de brimonidina

0,2-2

Agua

CS

Acido palmitico

2,12

Laureth-23

0,93

Trietanolamina (99%)

1,13

Cetil dimeticona copoliol

0,19

Aceite mineral

0,31

Alcohol estearilico

0,31

Lauramida DEA

0,15

Diestearato de PEG-150

0,05

Imidazolidinil urea

0,0016

Metilparabeno

0,0005

Propilparabeno

0,00003

Liofilizado de polvo de Aloe

0,0015

Fragancia

0,50

Propelente Aeron A-31

3,00

TOTAL

100

Cantidad (% en peso) 0,01-5

4.2 1,4 0,5

2.2 0,01 0,5

3

CS

100

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40

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La fase acuosa se preparo tal como sigue. El agua se calienta a 80°C, despues de lo cual se anade el acido palmitico. Una vez que se funde el acido palmitico, se anade el laureth-23, se funde y se mezcla bien. A continuacion, se anade la trietanolamina y la composicion resultante se mezcla bien durante, aproximadamente, 15 minutos para formar un jabon.

Se mezclan el alcohol estearilico, el aceite mineral, la lauramida DEA, la cetil dimeticona copoliol, el diestearato de PEG-150, y el BHT y se calientan a 55°C para formar la fase oleosa. La fase oleosa se combina con la fase acuosa a 80°C y se mezcla bien durante, aproximadamente, 15 minutos. La mezcla resultante se enfria a temperatura ambiente y se anade la imidazolidinil urea, el metilparabeno, el propilparabeno y, a continuacion, se mezcla bien. Se anade a continuacion el tartrato de brimonidina y se mezcla bien. A continuacion, se anade la fragancia, seguido de mezcla suave. El aloe se disuelve a continuacion en agua de relleno y se anade con mezcla lenta para formar la formulacion del producto que se envasa a continuacion en un bote de aerosol tal como se ha descrito para la primera formulacion de espuma.

El producto se dispensa como una pulverizacion en forma de cono que se deposita sobre la piel como una capa de espuma rica que cubre rapidamente un area amplia de piel,

Una tercera formulacion en forma de espuma no jabonosa se describe en la tabla 10 siguiente.

Tabla 10

Ingrediente

Cantidad (% en peso)

Tartrato de brimonidina

0,4-0,6

Etanol

6

Ester etilico de PVM/MA

4

Copollmero de dimeticona copoliol

0,1

Agua

CS

Copollmero PVP/VA

1

Lauril sulfato sodico

1

Oleth-20

0,5

Cocamida MEA

0,05

Metil parabeno

0,1

Aminometil propanol

0,53

Cloruro de estearalconio

0,05

Steareth-16

0,1

Pantenol

0,5

Fragancia

0,5

Aeron A-46

5

TOTAL

100

La fase alcoholica se prepara disolviendo el ester etilico de copollmero de PVM/MA en etanol, despues de lo cual se anade dimeticona y se mezcla bien. La fase acuosa se prepara calentando el agua a 65°C, despues de lo cual se anade el copollmero de PVP/VA y se mezcla bien. La fase oleosa se prepara mezclando el oleth-20, la cocamida MEA, y el steareth-16 a 60°C para formar una mezcla. Se anade posteriormente la fase oleosa a la fase acuosa a 65°C y se mezcla bien. A continuacion, se anade el metilparabeno a la mezcla, seguido de mezcla, despues de lo cual se anaden el aminometil propanol, el cloruro de estearalconio y el pantenol y se mezcla hasta uniformidad. La composicion resultante se enfria a temperatura ambiente, despues de lo cual se anade la fase alcoholica y se mezcla bien. A continuacion se anade la fragancia y se mezcla suavemente para formar el producto. El producto se envasa a continuacion en un bote de aerosol.

El producto se dispensa como una pulverizacion en forma de cono que se deposita sobre la piel como una capa de espuma rica que cubre rapidamente un area amplia de piel.

Ejemplo 5

Estudio de fotocarcinogenesis con brimonidina

Se trataron ratones albinos SKH1-HR sin pelo (36/sexo/grupo) durante 40 semanas con radiacion UV y gel de brimonidina o vehiculo segun el diseno en la tabla 11. Los ratones se observaron 12 semanas adicionales sin tratamiento. Los tratamientos topicos se realizaron, aproximadamente, una hora antes de la radiacion UV los lunes, miercoles y viernes de cada semana y, aproximadamente, una hora despues de la radiacion UV los martes y jueves de cada semana. Vease la tabla 11.

Todos los procedimientos con animales se llevaron a cabo en una instalacion animal totalmente acreditada y segun los protocolos aprobados previamente.

Tabla 11

Grupo de dosificacion

Conc. De tartrato de brimonidina (%) Administracion (pl/raton sobre 25 cm2 BSA) Frecuencia de administracion (dias por semana)* Dosis de rad. UV solar simulada (RBU/semana) Duration del tratamiento o la exposicion (semanas) Periodo adicional de tratamiento o exposicion a rad. UV (semanas)

1

Vehiculo 100 5 600 40 12

2

0,18 100 5 600 40 12

3

1 100 5 600 40 12

4

2 100 5 600 40 12

5

N/A N/A N/A 600 40 12

6

N/A N/A N/A 1200 40 12

N/A: NO APLICA RBU: Unidad de Robertson-Berger (medida de la eficacia de la radiation UV; 400 RBU se aproximan a una dosis minima de eritema en la piel humana sin bronceado previo) * Lunes, miercoles y viernes de cada semana: exposition a radiacion UV, aproximadamente, una hora despues de la aplicacion del objeto de examen. Martes y jueves de cada semana: exposicion a la radiacion UV aproximadamente una hora antes de la aplicacion del objeto de examen.

Tal como muestran los resultados en la tabla 12, la aplicacion topica de brimonidina a las concentraciones de 0,18%, 1% y 2% ralentizo sorprendentemente el desarrollo de lesiones tumorales de la piel. La brimonidina dio como 5 resultado un retraso dependiente de la dosis en la formacion de tumores de la piel inducidos por UV.

Tabla 12. Comparaciones de grupos de aparicion de tumores para tumores > 1 mm

Parametro

Grupo 1 Vehiculo + 600 RBU Grupo 2 0,18% + 600 RBU Grupo 3 1% + 600 RBU Grupo 4 2% + 600 RBU Grupo 5 (sin tratamiento) 600 RBU Grupo 6 (sin tratamiento) 1200 RBU

Mediana semanal (a) a tumor > 1 mm

40,5 48 >52 >52 40,5 26

Rendimiento de tumor (b) > 1 mm

4,57 2,40 0,85 0,49 4,00 7,61

a El momento en el que la mitad de los miembros de los grupos han adquirido uno o mas tumores clasificados. b Numero promedio de tumores por sobreviviente.

10

Se observo el retraso en la mediana semanal de tumor (> 1 mm). De hecho, el 1% y el 2% de brimonidina fueron tan eficaces que menos de la mitad de los miembros de los grupos adquirio uno o mas tumores clasificados dentro del perlodo de estudio de 52 semanas. El retraso tambien se observo en el rendimiento de tumores (> 1 mm). En comparacion con el grupo de vehiculo, el 0,18% brimonidina redujo el rendimiento tumor 1,7 veces, el 1% 15 brimonidina 4,7 veces; y el 2% brimonidina 8,1 veces. Estos resultados representan un retraso significativo en el inicio de la formacion de tumores.

Ademas, las figuras 1 a 4 muestran la comparacion de grupos de prevalencia del tumor. Observese que el numero al lado de cada linea de puntos indica el numero entre el grupo de tratamiento que se muestra en las tablas 11 y 12. 20 Como se muestra en las figuras, al aumentar la concentration de brimonidina, se redujo tambien el tamano de los tumores. Esto indica que la brimonidina topica promueve tambien la regresion tumoral.

Claims (12)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   REIVINDICACIONES

   1. Composition que comprende una cantidad eficaz de un agonista del receptor adrenergico a2 y un vehicuio farmaceuticamente aceptable para su utilization en la prevention de la formation de tumores de la piel en un sujeto, en la que el agonista del receptor adrenergico a2 se selecciona entre el grupo que comprende: brimonidina, (8- bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina, (8-bromo-quinoxalin-5-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)- amina, (5-bromo-3-metil-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina, (5-bromo-2-metoxi-quinoxalin-6-il)-(4,5- dihidro-1 H-imidazol-2-il)-amina y sus sales farmaceuticamente aceptables.
2. 2. Composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un agonista del receptor adrenergico a2 y un vehiculo farmaceuticamente aceptable para su utilizacion en la inhibition de la progresion de un tumor de la piel existente en un sujeto, en la que el agonista del receptor adrenergico a2 se selecciona entre el grupo que comprende: brimonidina, (8-bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-amina, (8-bromo-quinoxalin-5-il)- (4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-amina, (5-bromo-3-metil-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-amina, (5-bromo- 2-metoxi-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina y sus sales farmaceuticamente aceptables.
3. 3. Composicion que comprende una cantidad segura y eficaz de un agonista del receptor adrenergico a2 para su utilizacion en la protection de la piel, los labios o el cuero cabelludo de un sujeto contra los efectos daninos de la radiation UV, en la que el agonista del receptor adrenergico a2 se selecciona entre el grupo que comprende: brimonidina, (8-bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-amina, (8-bromo-quinoxalin-5-il)-(4,5-dihidro-1 H- imidazol-2-il)-amina, (5-bromo-3-metil-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina, (5-bromo-2-metoxi- quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina y sus sales farmaceuticamente aceptables.
4. 4. Procedimiento para inducir la muerte o inhibir el crecimiento de una celula tumoral de la piel, que comprende poner en contacto la celula tumoral de la piel in vitro con una composicion, que comprende un agonista del receptor adrenergico a2 en una cantidad suficiente para inducir la muerte o inhibir el crecimiento de la celula tumoral de la piel, en el que el agonista del receptor adrenergico a2 se selecciona entre el grupo que comprende: brimonidina, (8- bromo-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina, (8-bromo-quinoxalin-5-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)- amina, (5-bromo-3-metil-quinoxalin-6-il)-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amina, (5-bromo-2-metoxi-quinoxalin-6-il)-(4,5- dihidro-1 H-imidazol-2-il)-amina y sus sales farmaceuticamente aceptables.
5. 5. Composicion para su utilizacion o procedimiento, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en los que la composicion comprende de, aproximadamente, el 0,01% a, aproximadamente, el 5% en peso del agonista del receptor adrenergico a2.
6. 6. Composicion para su utilizacion o procedimiento, segun la reivindicacion 5, en los que la composicion comprende de, aproximadamente, el 0,1% a, aproximadamente, el 2% en peso del agonista del receptor adrenergico a2.
7. 7. Composicion para su utilizacion, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la composicion se administra al sujeto a traves de la via de administration topica, epicutanea, transdermica, subcutanea o intramuscular.
8. 8. Composicion para su utilizacion, segun la reivindicacion 7, en la que la composicion se administrara al sujeto mediante administracion subcutanea en la zona de la piel en necesidad de esta administracion.
9. 9. Composicion para su utilizacion, segun la reivindicacion 7, en la que la composicion se administrara al sujeto mediante la aplicacion topica sobre la piel en necesidad de esta administracion.
10. 10. Composicion para su utilizacion, o procedimiento, segun cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o 4, en los que el tumor de la piel se selecciona entre el grupo que comprende papiloma, queratosis actinica, carcinoma de celulas basales, carcinoma de celulas escamosas, queratoacantoma, melanoma y sarcoma.
11. 11. Composicion para su utilizacion, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en la que se administrara adicionalmente al sujeto otro tratamiento o ingrediente activo para la prevencion o el tratamiento del tumor de la piel.
12. 12. Composicion para su utilizacion, segun la reivindicacion 3, en la que la composicion comprende adicionalmente una cantidad segura y eficaz de un agente de proteccion solar.