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ES2584867T3 - Un método que reduce los niveles séricos de proinsulina en diabéticos de tipo 2 - Google Patents

Un método que reduce los niveles séricos de proinsulina en diabéticos de tipo 2 Download PDF

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ES2584867T3
ES2584867T3 ES05711314.4T ES05711314T ES2584867T3 ES 2584867 T3 ES2584867 T3 ES 2584867T3 ES 05711314 T ES05711314 T ES 05711314T ES 2584867 T3 ES2584867 T3 ES 2584867T3
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ES
Spain
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insulin
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Application number
ES05711314.4T
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English (en)
Inventor
Wayman Wendell Cheatham
Andreas Pfuetzner
Anders Hasager Boss
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Mannkind Corp
Original Assignee
Mannkind Corp
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Publication date
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Abstract

Una dosis de insulina que es efectiva para reducir los niveles de proinsulina en suero y que imita una respuesta de insulina de primera fase, para uso como medicamento prandial para reducir factores de riesgo para enfermedad cardiovascular aterosclerótica en un paciente que se encuentra en las etapas tempranas de la diabetes de tipo 2.

Description

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DESCRIPCION
Un metodo que reduce los niveles sericos de proinsulina en diabeticos de tipo 2 Campo de la invencion
Esta invencion se encuentra de forma general en el campo del tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 y de las secuelas relacionadas, usando regfmenes de sustitucion de insulina prandial que imitan la respuesta de insulina de primera fase relacionada con la ingesta de comida. En particular, se refiere a la reduccion de los niveles en suero de proinsulina, de estres pancreatico y de factores aterogenicos en los pacientes de diabetes de tipo 2.
Antecedentes de la invencion
La diabetes mellitus esta presente en 17 millones de estadounidenses. Su prevalencia crece a un ritmo del 4,5% anual, particularmente el de la diabetes mellitus de tipo 2, tambien denominada alternativamente diabetes de aparicion en adultos y diabetes no insulinodependiente. El defecto paradigmatico en la diabetes es la desregulacion de los niveles de glucosa en suero. Ademas de los efectos negativos de la hiperglucemia, la incapacidad para responder de forma apropiada a niveles elevados de glucosa en suero genera estres en el pancreas, lo que puede acelerar la progresion de la enfermedad de la diabetes de tipo 2. Asimismo, la diagnosis de la diabetes conlleva un riesgo de 2 a 4 veces mayor de apoplejfa y ataque al corazon en los individuos con la dolencia. La presencia de diabetes en un individuo sin enfermedad cardfaca conocida eleva su riesgo de nuevo infarto de miocardio al mismo nivel que el de una persona que ya ha sufrido un infarto de miocardio, pero que no tiene diabetes. Por lo tanto, existen importantes metas terapeuticas en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, aparte de la propia hiperglucemia, que no son abordadas de forma adecuada por los tratamientos disponibles actualmente.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invencion es proporcionar tratamientos alternativos, especialmente tratamientos para la diabetes de tipo 2.
“Cheatham y Pfuetzner, Diabetes Technology & Therapeutics, April 2004, Abstract”, describen un estudio de insulina inhalada en pacientes de diabetes, y no es un antecedente de la tecnica para la materia objeto que se postula en prioridad. “Pfuetzner et al, 37th Annual Meeting of the EASD, 2001”, describen un estudio exploratorio en el que se administraron dosis pequenas de insulina preprandial de accion rapida a dos pacientes de diabetes de tipo 2. “Warren et al, Diabetes Research & Clinical Practice, October 2004, p23-29”, describen un estudio de dosificacion postprandial frente a preprandial de asparto de insulina bifasica en pacientes ancianos diabeticos de tipo II, y no es un antecedente de la tecnica para la materia objeto que se postula en prioridad. “Pfuetzner et al, Diabetes Technology & Therapeutics, 2002, p589-594”, discuten estudios sobre la farmacocinetica de una formulacion de Technosphere®/insulina. “Weiss et al, Arch. Intern. Med., 2003, p2277-2282”, describen un ensayo clinico de una formulacion de insulina inhalada en pacientes con diabetes de tipo 2 controlada inadecuadamente con agentes orales. “Cheatham et al, Abstract 457-P, A novel pulmonary insulin formulation replicates first phase insulin release and reduces serum proinsulin levels (
http://professional.diabetes.org/Content/Posters/2004/p457-P.pdf)” describen un estudio de formulaciones de Technosphere®/insulina administradas a dos pacientes diabeticos de tipo 2, y no es un antecedente de la tecnica para la materia objeto que se postula en prioridad.
Sumario de la invencion
Un primer aspecto de la invencion proporciona una dosis de insulina que es eficaz para reducir los niveles de
proinsulina en suero y que imita una respuesta a insulina de primera fase, para uso como medicamento prandial
para reducir factores de riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerotica en un paciente que se encuentra en las etapas tempranas de la diabetes de tipo 2.
Un segundo aspecto de la invencion proporciona un uso de insulina que es eficaz para reducir los niveles de
proinsulina en suero y que imita una respuesta a insulina de primera fase, en la fabricacion de un medicamento
prandial para reducir factores de riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerotica en un paciente que se encuentra en las etapas tempranas de la diabetes de tipo 2.
La dosis de insulina es para reducir niveles de proinsulina en suero, atenuar el estres pancreatico post-prandial y reducir factores de riesgo de aterosclerosis en sujetos con diabetes mellitus, tipo 2. La dosis de insulina es para administracion en un modo que imite la respuesta a insulina de primera fase relacionada con la ingesta de alimentos, en donde la dosis de insulina puede ser mayor que 24 IU, lo cual es suficiente para reducir los niveles en suero de proinsulina. Imitando la cinetica de primera fase, se pueden obtener niveles maximos de insulina en suero en aproximadamente 18 minutos desde la administracion. En realizaciones crecientemente preferidas, los niveles maximos de insulina en suero pueden obtenerse en aproximadamente 15, 12 o 10 minutos desde la administracion. Los niveles en suero de insulina retornan a la lmea base en aproximadamente 2 horas desde la administracion. En una realizacion, la insulina es para administracion en la primera hora desde el inicio de una ingesta de alimento. En una realizacion preferida, la insulina es para administracion aproximadamente en los primeros 10 minutos desde el inicio de una ingesta de alimento.
En varias realizaciones de la invencion, se usan sistemas de administracion de farmaco en micropartfculas de
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dicetopiperacina. En otras realizaciones adicionales, la insulina es para administracion por v^a pulmonar usando micropartfculas de dicetopiperacina o polimericas biodegradables sinteticas que incorporan la insulina. En las realizaciones preferidas, la administracion se consigue mediante inhalacion de un polvo seco. En aspectos de la invencion que utiliza micropartfculas de dicetopiperacina, la dicetopiperacina de fumarilo es un tipo preferido de dicetopiperacina, la insulina es dimerica o monomerica, y las dosis preferidas son de hasta 90 IU de insulina. En las realizaciones preferidas, la inhalacion del polvo seco se facilita mediante el uso de un inhalador de dosis unitaria. Segun la invencion, pueden reducirse los factores de riesgo para aterosclerosis, que incluyen aquellos en los que el factor de riesgo es el tamano de partfcula de LDL y el tamano de partfcula de LDL aumenta; y en donde el factor de riesgo es inhibidor de activador de plasminogeno de tipo 1 (PAI-1), y la expresion de PAI-1 se reduce.
Breve descripcion de las figuras
Figura 1: es un grafico de los cambios en los niveles de proinsulina con el tiempo, despues de una administracion pulmonar de partfculas de dicetopiperacina/insulina.
Descripcion detallada de la invencion
El desarrollo de formulaciones de insulina pulmonares se disena para proporcionar alternativas nuevas y efectivas para la sustitucion de la insulina relacionada con la ingesta de alimentos (prandial) en pacientes diabeticos. La cinetica ideal de las formulaciones de insulina para sustitucion prandial incluye un inicio rapido y temprano de la accion y una duracion de la accion suficientemente larga para cubrir la absorcion de glucosa relacionada con la ingesta de alimentos. Un problema de las formulaciones existentes de insulina para inyecciones subcutaneas (s.c.) ha sido la variabilidad impredecible de la absorcion, que supera el 50% en algunos casos, y el aumento relativamente lento de los niveles de insulina en suero en comparacion con la respuesta de insulina de primera fase relacionada con la ingesta de alimentos de origen fisiologico, en donde los niveles de insulina en suero pueden alcanzar un maximo en aproximadamente 6 minutos.
La insulina de primera fase relacionada con la ingesta de alimentos se origina en vesfculas de almacenamiento en las celulas beta de las isletas de Langerhans del pancreas, en las que la proinsulina es sometida a una ruptura enzimatica para dar lugar a insulina y peptido-C. La diabetes de tipo 2, al contrario que la de tipo 1, se caracteriza por una perdida de la respuesta de insulina de primera fase relacionada con la ingesta de alimentos. Esta perdida se produce pronto en el proceso de la enfermedad. La diabetes de tipo 2, nuevamente al contrario que la de tipo 1, se caracteriza ademas por niveles elevados de proinsulina en suero. Dicha proinsulina intacta en circulacion (iPi, del ingles “intact Proinsulin”) probablemente significa que los requerimientos de insulina exceden la capacidad de las celulas beta, provocando un estres pancreatico que conduce a la liberacion prematura de las vesfculas de almacenamiento.
El modelo de rata de diabetes de tipo 2 ha sido usado para determinar que ocurre si se administra la insulina, frente a inyecciones simuladas, para determinar como de rapido desarrolla la cohorte diabetes de tipo 2. En los animales tratados con inyecciones pequenas de insulina se ha demostrado que necesitan mas del doble de tiempo para desarrollar la prevalencia de diabetes que los animales con inyecciones simuladas. Del mismo modo, cuando son sacrificados, los que recibieron las inyecciones de insulina presentan un mayor numero de celulas beta viables en sus pancreas. La interpretacion aceptada es que las inyecciones de insulina eliminan estres del pancreas y que algo relacionado con el estres del pancreas hace que las celulas beta mueran mas rapidamente. Por tanto, la proinsulina en suero es un indicador util del estres pancreatico, y se puede observar un alivio de dicho estres segun se reducen los niveles de proinsulina en suero.
La diabetes de tipo 2 esta tipificada por niveles elevados de proinsulina en suero desde las primeras etapas de la progresion de la enfermedad. Ademas de indicar estres pancreatico, la proinsulina en suero puede ser perjudicial en sf misma. La proinsulina en suero esta asociada positivamente a un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerotica en humanos (Haffner et al., Stroke. 29: 1498-1503, 1998; Hanley et al., Diabetes Care 24: 1240-1247, 2001; Zethelius et al., Circulation. 105: 2153, 2002). Tambien se asocia a factores de riesgo aterogenicos conocidos tales como el tamano de partfcula de LDL reducido (Festa et al. Diabetes Care 22: 16881693, 1999) y un aumento de la expresion de inhibidor de activador de plasminogeno de tipo 1 (PAI-1) (Schneider et al., Diabetes, 41: 890-895, 1992). La administracion de proinsulina a humanos en ensayos clmicos en los anos 1980s dio como resultado un aumento de la incidencia de infarto de miocardio y de muerte entre los sujetos que recibieron el agente. Por tanto, la reduccion de los niveles de proinsulina en suero es una meta terapeutica adicional, y una que no esta siendo abordada por las terapias actuales en las etapas tempranas de la enfermedad, que se centran en el nivel de glucosa en suero.
Formulaciones de insulina
La insulina se encuentra disponible comercialmente, tanto en forma monomericas como dimerica.
Tambien estan disponibles vehfculos utiles, o pueden prepararse usando tecnologfa publicada. La insulina pulmonar administrada mediante micropartfculas de dicetopiperacina es absorbida rapidamente, alcanzando niveles maximos en suero en aproximadamente de 10 a 15 minutos. Esto es suficientemente rapido para imitar la cinetica de la
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respuesta de insulina de primera fase relacionada con la ingesta de alimentos, como demuestra la interrupcion de la gluconeogenesis que se observa. Dicho tratamiento tambien conduce a niveles reducidos de proinsulina en suero, algo que no se observa en preparaciones de insulina de accion mas lenta. La relativa facilidad de administracion a traves de este modo de tratamiento tambien facilita el tratamiento de la diabetes de tipo 2 en una etapa mucho mas temprana del curso de la enfermedad de lo que se ha aplicado tradicionalmente. Por tanto, usando una administracion de insulina que imita la cinetica de la primera fase, se pueden reducir los niveles de proinsulina en suero y la bibliograffa indica que esto vendra acompanado de reducciones similares en los factores de riesgo aterogenicos. Comenzando la terapia de insulina en una etapa temprana del curso de la enfermedad, la reduccion del estres pancreatico puede frenar la progresion de la propia enfermedad.
Los sistemas de administracion de farmacos de micropartfculas de dicetopiperacina y los metodos asociados se describen en las Patentes de EE.UU. 5.352.461 y 5.503.852, tituladas “Self Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System” and “Method for Making Self Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System”, respectivamente. El uso de micropartfculas de dicetopiperacina y polfmero biodegradable en la administracion pulmonar se describe en las Patentes de EE.UU. 6.428.771 y 6.071.497, tituladas “Method for Drug Delivery to the Pulmonary System” y “Microparticles for Lung Delivery Comprising Diketopiperazine”, respectivamente. Los detalles relativos a los diversos aspectos de la posible formulacion y los procesos de fabricacion se pueden encontrar en las Patentes de EE.UU. 6.444.226 y 6.652.885, ambas tituladas “Purification and Stabilization of Peptide and Protein Pharmaceutical Agents”, y en la Patente de EE.UU. 6.440.463 titulada “Methods for Fine Power Formation”. Las propiedades y el diseno de un sistema de inhalacion de polvo seco activado por aliento preferido se describe en el documento PCT/US00/40454 y en el documento PCT/US2004/028699.
Otras formulaciones pueden constar unicamente de partfculas de farmaco, partfculas de farmaco mas tensioactivo y partfculas de farmaco-polfmero, tal como las partfculas de poli(acido lactico-co-acido glicolico) que encapsula al farmaco que va a administrarse.
Metodo de administracion
Se proporciona una dosis de insulina para reducir los niveles de proinsulina en suero, atenuando el estres pancreatico post-prandial, y reduciendo factores de riesgo para aterosclerosis en sujetos con diabetes mellitus, tipo 2. La insulina debe administrarse de una manera que imite la respuesta de insulina de primera fase relacionada con la ingesta de alimento. Se proporciona una dosis de insulina superior a 24 IU, que es suficiente para reducir los niveles de proinsulina en suero. La administracion de insulina se inicia en etapas tempranas del curso de la enfermedad. Imitando la cinetica de la primera fase, se pueden alcanzar las concentraciones maximas de insulina en suero aproximadamente a los 18 minutos de la administracion. Las formulaciones y metodos de administracion, preferiblemente mediante administracion pulmonar, se seleccionan de tal modo que se puedan alcanzar los niveles maximos de insulina en suero en aproximadamente a los 15, 12 o 10 minutos de la administracion. Los niveles de insulina en suero retornan a la lmea base aproximadamente a las 2 horas de la administracion. En una realizacion, la insulina se debe administrar en la primera hora desde el inicio de la ingesta de alimentos. En una realizacion preferida, la insulina debe administrarse aproximadamente en los primeros 10 minutos tras el comienzo de la ingesta de alimentos. Segun la invencion, pueden reducirse los factores de riesgo para aterosclerosis, incluyendo aquellos en los que el factor de riesgo es el tamano de partfcula de LDL y el tamano de partfcula de LDL aumenta; y en donde el factor de riesgo es el inhibidor de activador de plasminogeno de tipo 1 (PAl-1), y la expresion de PAI-1 se reduce.
En aspectos de la invencion que utilizan micropartfculas de dicetopiperacina, la dicetopiperacina de fumarilo es un tipo preferido de dicetopiperacina, la insulina es dimerica o monomerica, y las dosis preferidas son de hasta 90 IU de insulina. En realizaciones preferidas, la inhalacion del polvo seco se facilita mediante el uso de un inhalador de dosis unitaria.
La presente invencion se entendera en mayor extension en referencia a los siguientes ejemplos no limitativos. Los siguientes ejemplos utilizan Technosphere®/insulina, un producto registrado compuesto por insulina acomplejada en micropartfculas de dicetopiperacina de fumarilo, administrado como aerosol en polvo seco para inhalacion.
Ejemplo 1. La administracion pulmonar de Technosphere®/Insulina a ratas da como resultado una absorcion rapida.
El perfil farmacocinetico (PK) de las partfculas de Technosphere®/insulina pulmonares administradas como aerosol de polvo seco fue comparado con el perfil PK de insulina humana administrada mediante inyeccion subcutanea (s.c.) a las ratas. Para administrar los aerosoles se uso un sistema de exposicion de inhalacion de flujo pasado, solo en el hocico. En el primer experimento, todos los animales recibieron la misma formulacion (9,1% de insulina) pero la duracion de la dosis se ajusto a dosis de administracion de aproximadamente 1 IU y 3 IU por rata (200 g de peso corporal). Se observo una respuesta lineal dependiente de dosis: la concentracion de insulina en suero maxima (Cmax) fue de 76 ± 12 TIU/mL tras una dosis de 0,9 IU de Technosphere®/insulina y de 240 ± 49 TIU/mL tras una dosis de 2,7 IU. Los niveles de insulina en suero maximos se obtuvieron en muestras tomadas inmediatamente despues de haber completado la dosificacion, lo que indica una absorcion rapida de Technosphere®/insulina en el sistema circulatorio. El tiempo para alcanzar la Cmax (Tmax) tras la inhalacion de 0,9 IU de Technosphere®/insulina fue menor que el tiempo medio de exposicion de 14,5 minutos, mientras que el Tmax fue de 20 minutos para la
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inyeccion s.c. de 1,5 IU. Adicionalmente, la Technosphere®/insulina inhalada demostro una relativamente alta biodisponibilidad de 50-70%, en comparacion con la insulina s.c.
En un experimento adicional, el tiempo de exposicion se mantuvo constante, mientras que el contenido de insulina de Technosphere®/insulina vario entre 2,9 y 11,4% para administrar dosis de insulina de aproximadamente 0,8 IU, 1,5 IU y 3 IU. Nuevamente, se observo un aumento dependiente de la dosis de la insulina en suero en todos los grupos, lo que indica que la velocidad de absorcion es independiente de la composicion exacta del polvo de Technosphere®/insulina en este rango.
En resumen, la carga precisa de insulina en las partroulas de dicetopiperacina de fumarilo Technosphere® y la administracion pulmonar de precision de la insulina hace de la Technosphere®/insulina una opcion terapeutica no invasiva para el manejo de la diabetes mellitus.
Ejemplo 2. Las partroulas de dicetopiperacina de fumarilo Technosphere® facilitan la absorcion de insulina en un modelo de cultivo celular primario de epitelio alveolar sin evidencias de citotoxicidad.
Para investigar el mecanismo mediante el cual el producto Technosphere®/Insulina atraviesa la barrera epitelial del pulmon profundo, se llevaron a cabo experimentos con monocapas de epitelio alveolar de rata en cultivo primario. Las celulas alveolares de tipo II fueron aisladas y cultivadas en membranas de policarbonato semi-permeables hasta que se formaron monocapas ajustadas con una alta resistencia electrica trans-epitelial (TEER). A continuacion se realizaron experimentos de transporte de insulina con el producto Technosphere®/Insulina y un control de insulina sin formular, a traves de dichas monocapas en la direccion apical a basolateral a 37°C. La insulina demostro una permeabilidad aparente (Pap) de 1,90 ± 0,34 x 10-8 cm/s, mientras que el producto Technosphere®/Insulina demostro una Pap que fue diez veces mayor a 2,08 ± 0,82 x 10-7 cm/s. La TEER no cambio de forma apreciable entre estos dos grupos, o el control inocente (no tratado), lo que indica que las partroulas de Technosphere® no facilitan la absorcion de insulina mediante la disrupcion de las uniones intercelulares ajustadas como lo hacen los quelantes de calcio. Tambien se analizaron muestras de pocillo apicales (donante) para evaluar la liberacion de lactato deshidrogenasa (LDH), que constituye un ensayo bien establecido para la citotoxicidad. La actividad de LDH en el medio apical de todos los grupos fue inferior a la de los controles inocentes (liberacion de LDH espontanea), lo que indica que las partroulas de Technosphere® no facilitan la absorcion de insulina mediante la permeabilizacion de la membrana celular como sf lo hacen los tensioactivos no ionicos y las sales biliares. Estos datos indican que el producto Technosphere®/Insulina aumenta enormemente la absorcion de insulina a traves del epitelio alveolar sin exhibir ningun efecto perjudicial sobre las uniones intercelulares ajustadas o la integridad de la membrana celular.
Ejemplo 3. El tratamiento de humanos con insulina pulmonar reduce los niveles de proinsulina en suero.
La inhalacion de Technosphere®/Insulina (TI) proporciona un aumento en la insulina en suero, comparable a la respuesta de primera fase. Este estudio investigo la farmacodinamica de TI y su impacto en la liberacion de proinsulina intacta, liberacion de iPi. Veinticuatro pacientes con diabetes de Tipo 2 recibieron 0, 12 IU, 24 IU o 48 IU de insulina humana regular recombinante, cinco minutos despues del inicio de una ingesta de alimentos estandarizada, en dfas de estudio separados. Se midio la glucosa en sangre (BG, del ingles “blood glucose”), la insulina en suero y la iPi en suero antes (0 min), a los 60 min y a los 120 min del inicio de cada ingesta de alimento.
El TI redujo los niveles BG post-prandiales de un modo dependiente de la dosis. A los sesenta minutos del almuerzo, la BG (mg/dL) (± SD) fue de 183,2 (± 44,4) para el placebo; 170,8 (± 30,5) para 12 IU (p = 0,266); 156,3 (± 31,9) para 24 IU (p = 0,020); y 132,6 (± 29,1) para 48 IU (p < 0,001). Todas las dosis produjeron un aumento del nivel de insulina en suero a los 60 minutos (p < 0,05), pero no a los 120 minutos desde la inhalacion. La administracion de TI con 24 IU y 48 IU de dosis de carga de insulina suprimio los niveles de iPi para todos los tiempos a lo largo del dfa (p < 0,05) (Figura 1).
El uso de TI inhalada para imitar el inicio rapido y la duracion corta de la respuesta de insulina de primera fase debena, por tanto, reducir el estres post-prandial en la poblacion de celulas beta. Esto puede mejorar la funcion de las celulas beta y la homeostasis de glucosa endogena.

Claims (17)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una dosis de insulina que es efectiva para reducir los niveles de proinsulina en suero y que imita una respuesta de insulina de primera fase, para uso como medicamento prandial para reducir factores de riesgo para enfermedad cardiovascular aterosclerotica en un paciente que se encuentra en las etapas tempranas de la diabetes de tipo 2.
  2. 2. La dosis de insulina para uso segun la reivindicacion 1, en donde la dosis de la insulina es suficiente para controlar los niveles de glucosa en sangre.
  3. 3. La dosis de insulina para uso segun la reivindicacion 1, en donde una dosis de la insulina es suficiente para controlar los niveles de glucosa en sangre, mediante lo cual se atenua el estres pancreatico.
  4. 4. La dosis de insulina para uso segun la reivindicacion 1, en donde el factor de riesgo es el tamano de partfcula de LDL y el tamano de partfcula de LDL aumenta, o el factor de riesgo es el inhibidor de activador de plasminogeno de tipo-1 (PAI-1) y la expresion de PAI-1 se reduce.
  5. 5. La dosis de insulina para uso segun la reivindicacion 1, en donde la dosis de la insulina es suficiente para cortar la gluconeogenesis.
  6. 6. La dosis de insulina para uso segun la reivindicacion 1, en donde la insulina se administra en los primeros 10 minutos tras comenzar la ingesta de alimentos.
  7. 7. La dosis de insulina para uso segun la reivindicacion 1, en donde la insulina se administra como una formulacion pulmonar o en polvo seco.
  8. 8. La dosis de insulina para uso segun la reivindicacion 7, en donde la formulacion es un sistema de administracion de farmaco en micropartfculas de dicetopiperacina.
  9. 9. La dosis de insulina para uso segun la reivindicacion 8, en donde la dicetopiperacina es dicetopiperacina de fumarilo.
  10. 10. La dosis de insulina para uso segun la reivindicacion 9, en donde la insulina se administra mediante administracion pulmonar como micropartfculas de tensioactivo o polimericas biodegradables que incorporan la insulina.
  11. 11. La dosis de insulina para uso segun la reivindicacion 1, en donde la insulina es dimerica o monomerica.
  12. 12. La dosis de insulina para uso segun la reivindicacion 1, en donde una dosis de la insulina es de hasta 90 IU.
  13. 13. La dosis de insulina para uso segun la reivindicacion 12, en donde la dosis es de hasta 48 IU.
  14. 14. La dosis de insulina para uso segun la reivindicacion 1, en donde los niveles en suero de insulina alcanzan un
    maximo a los 18 minutos de la administracion.
  15. 15. La dosis de insulina para uso segun la reivindicacion 1, en donde los niveles en suero de insulina retornan a la lmea base en 2 horas desde la administracion.
  16. 16. La dosis de insulina para uso segun la reivindicacion 1, en donde la insulina se administra en la primera hora tras el comienzo de una ingesta de alimentos.
  17. 17. El uso de una dosis de insulina que es efectiva para reducir los niveles en suero de proinsulina y que imita una respuesta de insulina de primera fase, en la fabricacion de un medicamento prandial para reducir factores de riesgo para enfermedad cardiovascular aterosclerotica en un paciente que se encuentra en las etapas tempranas de la diabetes de tipo 2.
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Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6428771B1 (en) * 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
AU779986B2 (en) * 1999-06-29 2005-02-24 Mannkind Corporation Purification and stabilization of peptide and protein pharmaceutical agents
US9006175B2 (en) * 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
ES2425392T3 (es) 2002-03-20 2013-10-15 Mannkind Corporation Cartucho para un aparato de inhalación
US7338171B2 (en) * 2003-10-27 2008-03-04 Jen-Chuen Hsieh Method and apparatus for visual drive control
US20070027063A1 (en) * 2004-01-12 2007-02-01 Mannkind Corporation Method of preserving the function of insulin-producing cells
PT2319500E (pt) * 2004-03-12 2013-01-23 Biodel Inc Composições de distribuição de fármacos de actuação rápida
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
DK1786784T3 (da) 2004-08-20 2011-02-14 Mannkind Corp Katalyse af diketopiperazinsyntese
ES2543007T3 (es) 2004-08-23 2015-08-13 Mannkind Corporation Micropartículas que comprenden sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos
CA2592776A1 (en) * 2005-01-10 2006-08-17 Mannkind Corporation Methods and compositions for minimizing accrual of inhalable insulin in the lungs
CN101232899A (zh) * 2005-08-01 2008-07-30 曼金德公司 维持产胰岛素细胞功能的方法
WO2007033372A2 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Mannkind Corporation Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents
US7713929B2 (en) 2006-04-12 2010-05-11 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US20070086952A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-19 Biodel, Inc. Rapid Acting and Prolonged Acting Inhalable Insulin Preparations
US8084420B2 (en) * 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
RU2403059C2 (ru) 2006-02-22 2010-11-10 Маннкайнд Корпорейшн Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
MX2008013165A (es) * 2006-04-12 2009-01-29 Biodel Inc Formulaciones de combinacion de insulina de accion rapida y accion larga.
WO2008124522A2 (en) * 2007-04-04 2008-10-16 Biodel, Inc. Amylin formulations
US8785396B2 (en) 2007-10-24 2014-07-22 Mannkind Corporation Method and composition for treating migraines
MX2010007342A (es) * 2008-01-04 2010-08-26 Biodel Inc Formulaciones de insulina para la liberacion de insulina como una funcion de los niveles de glucosa en el tejido.
KR101933816B1 (ko) 2008-06-13 2019-03-29 맨카인드 코포레이션 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
JP5479465B2 (ja) 2008-06-20 2014-04-23 マンカインド コーポレイション 吸入努力をリアルタイムにプロファイルする対話式機器および方法
TWI532497B (zh) 2008-08-11 2016-05-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US11110151B2 (en) * 2008-08-11 2021-09-07 Mannkind Corporation Composition and method for reducing hypoglycemia events in diabetes treatment
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
CA2749099A1 (en) * 2009-01-08 2010-07-15 Mannkind Corporation Method for treating hyperglycemia with glp-1
US9060927B2 (en) * 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
WO2010105094A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Mannkind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
KR20190090092A (ko) 2009-06-12 2019-07-31 맨카인드 코포레이션 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자
EP2496295A1 (en) 2009-11-03 2012-09-12 MannKind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
BR112012033060A2 (pt) 2010-06-21 2018-02-27 Mannkind Corp métodos de sistema de liberação de fármaco em pó seco
ES2625858T3 (es) 2011-04-01 2017-07-20 Mannkind Corporation Paquete de tipo blíster para cartuchos farmacéuticos
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
US9233159B2 (en) 2011-10-24 2016-01-12 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
US9802012B2 (en) 2012-07-12 2017-10-31 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system and methods
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
EP2970149B1 (en) 2013-03-15 2019-08-21 MannKind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
KR102321339B1 (ko) 2013-07-18 2021-11-02 맨카인드 코포레이션 열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법
WO2015021064A1 (en) 2013-08-05 2015-02-12 Mannkind Corporation Insufflation apparatus and methods
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
CN110187123B (zh) * 2019-05-06 2022-07-22 天津医科大学总医院 一种糖尿病早期诊断生物标志物及其应用
CN111235036B (zh) * 2020-01-15 2022-03-18 西北大学 一种冠突散囊菌及从其中分离纯化二酮哌嗪二聚体的方法

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2224175B1 (es) * 1973-04-04 1978-04-14 Isf Spa
GB1479283A (en) * 1973-07-23 1977-07-13 Bespak Industries Ltd Inhaler for powdered medicament
US4153689A (en) * 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
US4211769A (en) * 1977-08-24 1980-07-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations for vaginal administration
US4196196A (en) * 1978-06-19 1980-04-01 Tiholiz Ivan C Divalen/monovalent bipolar cation therapy for enhancement of tissue perfusion and reperfusion in disease states
US4272398A (en) * 1978-08-17 1981-06-09 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Microencapsulation process
JPS6034925B2 (ja) * 1979-07-31 1985-08-12 帝人株式会社 持続性鼻腔用製剤およびその製造法
US5260306A (en) * 1981-07-24 1993-11-09 Fisons Plc Inhalation pharmaceuticals
KR890000664B1 (ko) * 1981-10-19 1989-03-22 바리 안소니 뉴우샘 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법
US4659696A (en) * 1982-04-30 1987-04-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use
US4946828A (en) * 1985-03-12 1990-08-07 Novo Nordisk A/S Novel insulin peptides
US5785989A (en) * 1985-05-01 1998-07-28 University Utah Research Foundation Compositions and methods of manufacturing of oral dissolvable medicaments
US5042975A (en) * 1986-07-25 1991-08-27 Rutgers, The State University Of New Jersey Iontotherapeutic device and process and iontotherapeutic unit dose
USRE35862E (en) * 1986-08-18 1998-07-28 Emisphere Technologies, Inc. Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids
EP0257956B2 (en) * 1986-08-19 2000-11-22 Genentech, Inc. Use of polypeptide growth factors and cytokines for the manufacture of a device and of a dispersion
US4861627A (en) * 1987-05-01 1989-08-29 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of multiwall polymeric microcapsules
GB8723846D0 (en) * 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
US5006343A (en) * 1988-12-29 1991-04-09 Benson Bradley J Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
US5514646A (en) * 1989-02-09 1996-05-07 Chance; Ronald E. Insulin analogs modified at position 29 of the B chain
US5188837A (en) * 1989-11-13 1993-02-23 Nova Pharmaceutical Corporation Lipsopheres for controlled delivery of substances
US5693338A (en) * 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US6331318B1 (en) * 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
IL99699A (en) * 1990-10-10 2002-04-21 Autoimmune Inc Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
AU1442592A (en) * 1991-02-20 1992-09-15 Nova Pharmaceutical Corporation Controlled release microparticulate delivery system for proteins
US5492112A (en) * 1991-05-20 1996-02-20 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
AU653026B2 (en) * 1991-06-07 1994-09-15 Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha Physiologically active polypeptide-containing pharmaceutical composition
WO1993000951A1 (en) * 1991-07-02 1993-01-21 Inhale, Inc. Method and device for delivering aerosolized medicaments
US6063910A (en) * 1991-11-14 2000-05-16 The Trustees Of Princeton University Preparation of protein microparticles by supercritical fluid precipitation
JP3121080B2 (ja) * 1991-12-19 2000-12-25 アール・ピー・シーラー コーポレイション カプセル封入用溶液
WO1993013752A1 (en) * 1992-01-21 1993-07-22 Sri International Improved process for preparing micronized polypeptide drugs
US5352461A (en) 1992-03-11 1994-10-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Self assembling diketopiperazine drug delivery system
US5785049A (en) * 1994-09-21 1998-07-28 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments
US6582728B1 (en) * 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
WO1994008552A2 (en) * 1992-10-19 1994-04-28 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US6131567A (en) * 1993-01-29 2000-10-17 Aradigm Corporation Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin
US5364838A (en) * 1993-01-29 1994-11-15 Miris Medical Corporation Method of administration of insulin
US5888477A (en) * 1993-01-29 1999-03-30 Aradigm Corporation Use of monomeric insulin as a means for improving the bioavailability of inhaled insulin
IS1796B (is) * 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
US5747445A (en) * 1993-06-24 1998-05-05 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
TW402506B (en) * 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US5562909A (en) * 1993-07-12 1996-10-08 Massachusetts Institute Of Technology Phosphazene polyelectrolytes as immunoadjuvants
DE69425901T2 (de) * 1993-11-16 2001-04-26 Skyepharma Inc., San Diego Vesikel mit gesteuerter wirkstofffreisetzung
US5484606A (en) * 1994-01-24 1996-01-16 The Procter & Gamble Company Process for reducing the precipitation of difficulty soluble pharmaceutical actives
US6051256A (en) * 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
HUT75676A (en) * 1994-03-07 1997-05-28 Inhale Therapeutic Syst Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
US6395744B1 (en) * 1994-04-22 2002-05-28 Queen's University At Kingston Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction
US5547929A (en) * 1994-09-12 1996-08-20 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
HUT77309A (hu) * 1994-12-01 1998-03-30 Toyama Chemical Co. Ltd. Új 2,3-dioxo-piperazin-származékok és sóik, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
US5901703A (en) * 1995-02-06 1999-05-11 Unisia Jecs Corporation Medicine administering device for nasal cavities
US5653961A (en) * 1995-03-31 1997-08-05 Minnesota Mining And Manufacturing Company Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant
US6428771B1 (en) 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
US5849322A (en) * 1995-10-23 1998-12-15 Theratech, Inc. Compositions and methods for buccal delivery of pharmaceutical agents
DK0861089T3 (da) * 1995-11-13 2002-10-07 Medtronic Minimed Inc Metoder og sammensætninger til indgivelse af monomere proteiner
DE19545257A1 (de) * 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
US5874064A (en) * 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US6503480B1 (en) * 1997-05-23 2003-01-07 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US6254854B1 (en) * 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
US5985309A (en) * 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
USRE37053E1 (en) * 1996-05-24 2001-02-13 Massachusetts Institute Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
EP1019019A1 (en) * 1997-10-01 2000-07-19 Flemington Pharmaceutical Corporation Buccal, polar and non-polar spray or capsule
US6552024B1 (en) * 1999-01-21 2003-04-22 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
JP2002540850A (ja) 1999-04-05 2002-12-03 ファーマシューティカル ディスカバリー コーポレイション 微粉形成のための方法
US7169889B1 (en) * 1999-06-19 2007-01-30 Biocon Limited Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin
AU779986B2 (en) * 1999-06-29 2005-02-24 Mannkind Corporation Purification and stabilization of peptide and protein pharmaceutical agents
US6294317B1 (en) * 1999-07-14 2001-09-25 Xerox Corporation Patterned photoresist structures having features with high aspect ratios and method of forming such structures
US7464706B2 (en) * 1999-07-23 2008-12-16 Mannkind Corporation Unit dose cartridge and dry powder inhaler
WO2001032144A1 (en) * 1999-10-29 2001-05-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dry powder compositions having improved dispersivity
US6432383B1 (en) * 2000-03-30 2002-08-13 Generex Pharmaceuticals Incorporated Method for administering insulin
CN1141974C (zh) * 2000-06-07 2004-03-17 张昊 结肠定位释放的口服生物制剂
US20030096403A1 (en) * 2000-10-02 2003-05-22 Hyo-Jeong Hong Humanized antibody to surface antigen s of hepatitis b virus and a preparing method thereof
US20020138369A1 (en) 2001-03-22 2002-09-26 Calaway Douglas D. Electronic storage medium and purchasing system and method
JP2005508220A (ja) * 2001-10-24 2005-03-31 パーリ・ゲーエムベーハー 薬用組成物調製用具
US20030194420A1 (en) * 2002-04-11 2003-10-16 Richard Holl Process for loading a drug delivery device
DE10235168A1 (de) * 2002-08-01 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin
WO2004041118A2 (en) * 2002-10-31 2004-05-21 Umd, Inc. Therapeutic compositions for drug delivery to and through covering epithelia
JP2006514119A (ja) * 2003-02-12 2006-04-27 アール アンド ピー コリア カンパニー リミテッド 溶解率が向上した難溶性薬剤の溶媒系
PT2319500E (pt) * 2004-03-12 2013-01-23 Biodel Inc Composições de distribuição de fármacos de actuação rápida
US20070086952A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-19 Biodel, Inc. Rapid Acting and Prolonged Acting Inhalable Insulin Preparations

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Publication number Publication date
AU2005204378A1 (en) 2005-07-28
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US20050153874A1 (en) 2005-07-14
KR100985126B1 (ko) 2010-10-05

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Cavaiola et al. Inhaled insulin: a breath of fresh air? A review of inhaled insulin
ES2362220T3 (es) Control de glucosa en sangre en el tratamiento de diabetes usando insulina administrada por vía pulmonar en combinación con insulina basal.
Cefalu Concept, strategies, and feasibility of noninvasive insulin delivery
Owens et al. Alternative routes of insulin delivery
Matteucci et al. Insulin administration: present strategies and future directions for a noninvasive (possibly more physiological) delivery
Mandal Inhaled insulin for diabetes mellitus
Soares et al. Novel non-invasive methods of insulin delivery
Sousa et al. How to overcome the limitations of current insulin administration with new non-invasive delivery systems
De Galan et al. Efficacy and safety of inhaled insulin in the treatment of diabetes mellitus
CA3028101A1 (fr) Kit destine au traitement du sepsis et/ou de toute hyper-inflammation generalisee (sirs) ou cellulaire dommageable
Tyagi Insulin delivery systems: Present trends and the future direction
Cherrington et al. Inhalation of insulin in dogs: assessment of insulin levels and comparison to subcutaneous injection
WO2014176309A1 (en) Methods and compositions for treating diseases
Bloomgarden Insulin treatment and type 1 diabetes topics
Dhapake et al. Painless insulin drug delivery systems-A Review
Wadher et al. Pulmonary insulin delivery: Challenges and current status
Bansal et al. The RapidMist™ system for buccal delivery of insulin
MXPA06007966A (es) Metodo de reduccion de niveles de proinsulina en suero en diabeticos tipo 2
Macleod Advances in diabetes care: Insulin
Nag et al. An overview on diabetes mellitus with emphasis on non invasive techniques of insulin delivery
Kömürcü et al. Effect of systemic carnitine therapy on serum fibronectin level in diabetic rats
Ibrahim et al. Technological Innovation In Insulin Delivery: A comprehensive Review of Emerging solutions for Diabetes Management
Kidron et al. Open label study to assess the safety, pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of five oral insulin formulations in healthy subjects