ES2564422T3

ES2564422T3 - Compuestos heterocíclicos que contienen N

Info

Publication number: ES2564422T3
Application number: ES08849455.4T
Authority: ES
Inventors: David Gerard Bourke; Christopher John Burns; Anthony Nicholas Cuzzupe; John Thomas Feutrill; Marcel Robert Kling; Tracy Leah Nero
Original assignee: YM Biosciences Australia Pty Ltd
Current assignee: YM Biosciences Australia Pty Ltd
Priority date: 2007-11-15
Filing date: 2008-11-14
Publication date: 2016-03-22
Anticipated expiration: 2028-11-14
Also published as: AU2008323628A1; CA2703600A1; CA2703600C; US20110092499A1; JP2014098024A; JP5805807B2; US9499560B2; WO2009062258A1; US20150018350A1; EP2215094B1; US8765755B2; JP5489235B2; EP2215094A4; HK1147252A1; SI2215094T1; EP2215094A1; PL2215094T3; US20130090336A1; EP3109249A1; JP2011503115A

Abstract

Un compuesto de formula Ib**Fórmula** en la que Z es NR2 o S; A y B independientemente estan ausentes o son un alquileno C1-6 sustituido o sin sustituir en el que uno o mas atomos de carbono pueden estar opcionalmente reemplazados por O, CO, NR2, NR2CO, CONR2, NR2SO2, SO2NR2, S y/o S(O)n; R1 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, OH, halogeno, CN, NO2, NR2R3, SO2R3, SO2NR2R3, CF3, OCF3, NR2SO2R3, CO2R3, COSR3, CSR3, COR3, NR2, CSR3, NR2CSR3, CONR2R3, NR2COR3, NR2CONR2R3, SO3R3, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heterociclilo sustituido o sin sustituir que tiene hasta 3 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y SO2; R se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, OH, halogeno, CN, NO2, CO2R3, CONR2R3, NR2COR3, SO3R3, cicloalquilo C3-8, arilo y heterociclilo que tiene hasta 3 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y SO2, cada uno de los cuales puede estar sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, OH, OCF3, halogeno, CN, NO2, NR2R3, SO2R3, SO2NR2R3, NR2SO2R3, CO2R3, COR3, NR2COR3, R2NHCO2R3, CONR2R3, NR2CONR2R3 y heterociclilo sustituido o sin sustituir que tiene hasta 3 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y SO2; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, CN, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heterociclilo sustituido o sin sustituir que tiene hasta 3 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y SO2; y m es de 1 a 3; sales y/o estereoisomeros del mismo.

Description

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DESCRIPCION

Compuestos heterodclicos que contienen N Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a compuestos heterodclicos que contienen N que son inhibidores de protema- cinasas, incluyendo las cinasas JAK. En particular, los compuestos son selectivos para las cinasas JAK1, JAK2, JAK3 o TYK2 y combinaciones de las mismas tales como JAK1 y JAK2. Los inhibidores de cinasas pueden usarse en el tratamiento de enfermedades asociadas a cinasas tales como enfermedades inmunologicas e inflamatorias incluyendo los trasplantes de organos; enfermedades hiperproliferativas, incluyendo el cancer y las enfermedades mieloproliferativas; enfermedades virales; enfermedades metabolicas y enfermedades vasculares.

Antecedentes de la invencion

Las JAK son cinasas que fosforilan un grupo de proteinas denominadas Transductores de Senales y Activadores de Transcripcion o STAT. Cuando estan fosforiladas, las STAT se dimerizan, se translocan al nucleo y activan la expresion de genes que conducen a, entre otras cosas, la proliferacion celular tal como la proliferacion de las celulas endoteliales y de las celulas musculares lisas y causan la hipertrofia de los miocitos cardiacos.

Una revision de la bibliografia sobre JAK/STAT ofrece un fuerte apoyo a la hipotesis de que esta via es importante para el reclutamiento y la puesta en orden de la respuesta inmunitaria del hospedador a las agresiones ambientales, tales como la infeccion viral y bacteriana. La informacion acumulada a partir de experimentos de atenuacion genica ha subrayado la importancia de los miembros de la familia JAK para la senalizacion intracelular desencadenada por varias citocinas reguladoras inmunitarias importantes. Las posibilidades terapeuticas que provienen de la inhibicion de la via JAK/STAT estan, por tanto, en el ambito de la modulacion inmunitaria, y asi es probable que sean farmacos prometedores para el tratamiento de una gama de patologias en este area. Ademas, los inhibidores de las JAK podrian usarse para enfermedades inmunologicas e inflamatorias, incluyendo los trasplantes de organos, el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), asi como enfermedades autoinmunes tales como el lupus eritematoso sistemico, la enfermedad mixta del tejido conectivo, la esclerodermia, la vasculitis autoinmune, la esclerosis multiple, la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la diabetes de tipo I y los trastornos tiroideos autoinmunes.

El papel central que desempena la familia JAK de protema-tirosina-cinasas en la regulacion dependiente de citocinas tanto de la proliferacion como de la funcion final de varios tipos celulares importantes, indica que los agentes capaces de inhibir la cinasas JAK son utiles en la prevencion y el tratamiento quimioterapico de patologias dependientes de estas enzimas. Los inhibidores potentes y espedficos de cada uno de los cuatro miembros de la familia JAK conocidos actualmente proporcionaran un medio para inhibir la accion de las citocinas que conducen a enfermedades inmunologicas e inflamatorias, tales como las tratadas anteriormente. Adicionalmente, esta indicado el tratamiento de trastornos hiperproliferativos tales como el cancer, incluyendo el mieloma multiple; el cancer de prostata, de mama y de pulmon; el cancer gastrico; el linfoma de Hodgkin; la leucemia linfodtica cronica de linfocitos B; el melanoma metastasico; el glioma y el hepatoma, mediante los inhibidores de JAK. Ademas esta indicado el uso de inhibidores de las cinasas JAK para el tratamiento de enfermedades virales y enfermedades metabolicas.

Los inhibidores potentes de la JAK2, ademas de lo anterior, tambien seran utiles en enfermedades vasculares tales como la hipertension, la hipertrofia, la isquemia cardiaca, la insuficiencia cardiaca (incluyendo la insuficiencia cardiaca sistolica y la insuficiencia cardiaca diastolica), la migrana y los trastornos cerebrovasculares relacionados, el ictus, el fenomeno de Raynaud, el sindrome POEMS, la angina de Prinzmetal, la vasculitis, tal como la arteritis de Takayasu y la granulomatosis de Wegener, la arteriopatia periferica, la cardiopatia y la hipertension arterial pulmonar. Los inhibidores de la JAK2 tambien seran utiles en los trastornos mieloproliferativos (TMP) tales como la policitemia vera (PV).

Los inhibidores potentes y espedficos tanto de la JAK1 y como de la JAK2 seran utiles en el tratamiento del cancer, incluyendo el mieloma multiple; el cancer de prostata, de mama y de pulmon; el linfoma de Hodgkin; la leucemia linfodtica cronica de linfocitos B; el melanoma metastasico; el mieloma multiple; el cancer gastrico; el glioma y el hepatoma.

Los inhibidores potentes y espedficos de la JAK3 seran utiles como agentes inmunosupresores para, entre otros, los trasplantes de organos y las enfermedades inmunologicas e inflamatorias tales como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva cronica, asi como para enfermedades autoinmunes tales como el lupus eritematoso sistemico, la enfermedad mixta del tejido conectivo, la esclerodermia, la vasculitis autoinmune, la esclerosis multiple, la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la diabetes de tipo I y las complicaciones de la diabetes, las enfermedades metabolicas y otras indicaciones en las que la inmunosupresion puede ser deseable. Ademas los inhibidores espedficos de la JAK3 pueden encontrar una aplicacion para los tratamientos terapeuticos para enfermedades proliferativas tales como la leucemia y el linfoma en las que la JAK3 esta hiperactivada.

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Aunque los otros miembros de la familia JAK son expresados esencialmente por todos los tejidos, la expresion de la JAK3 parece estar limitada a las celulas hematopoyeticas. Esto es coherente con su papel esencial en la senalizacion a traves de los receptores para IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15 por asociacion no covalente de la JAK3 con la cadena gamma comun a estos receptores de cadenas multiples. Los hombres que padecen inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X (XSCID, del ingles X-linked severe combined immunodeficiency) tienen defectos en el gen de la cadena gamma comun de los receptores de citocinas (gamma c) que codifica un componente compartido esencial de los receptores de la interleucina-2 (IL-2), IL-4, IL -7, IL-9 e lL-15. Un sindrome XSCID en el que se han identificado pacientes con niveles gravemente reducidos de la proteina JAK3 o con la proteina mutada, sugiere que el bloqueo de la senalizacion a traves de la via de la JAK3 deberia dar como resultado la inmunosupresion. Estudios de atenuacion genica en ratones han sugerido que la JAK3 no solo desempena un papel fundamental en la maduracion de los linfocitos B y T, sino que la JAK3 es constitutivamente necesaria para mantener la funcion de los linfocitos T. Estos estudios de mutacion humana y de raton tomados junto con las pruebas bioquimicas de la implicacion de la JAK3 en los acontecimientos de senalizacion corriente abajo del receptor de IL-2 e IL-4, sugieren que la modulacion de la actividad inmunitaria a traves de la inhibicion de la JAK3 podria resultar util en el tratamiento de los trastornos proliferativos de los linfocitos T y de los linfocitos B tales como el rechazo de trasplantes y las enfermedades autoinmunes.

La inmunomodulacion prolongada a traves de la inhibicion de la senalizacion de la JAK3 deberia tener un gran potencial terapeutico para enfermedades cronicas, siempre que la inhibicion de la JAK3 se consiga selectivamente y no vaya acompanada de la inhibicion de otros procesos de senalizacion dependientes de cinasas. En particular, el alto grado de identidad de secuencia que tienen en comun los miembros de la familia de cinasas JAK plantea la posibilidad de que un compuesto que inhibe a la JAK3 tambien inhibiria a otros miembros de la familia con consecuencias perjudiciales a largo plazo. Por ejemplo, es probable que la inhibicion prolongada de la JAK2 conduzca a la eritropenia y a la trombocitopenia, ya que los receptores tanto para la eritropoyetina como para la trombopoyetina usan solamente la JAK2 para la transmision intracelular de senales.

Los compuestos de la presente invencion tambien pueden ser utiles para actuar de forma selectiva sobre otras cinasas de relevancia terapeutica, tales como las cinasas Aurora. La familia Aurora de serina/treonina-protema- cinasas es fundamental para la regulacion adecuada de la mitosis. Los mamiferos expresan tres paralogos de cinasas Aurora y al menos dos cinasas Aurora (Aurora A y B) se sobreexpresan habitualmente en tumores humanos incluyendo el cancer de mama, pulmon, colon, ovario y pancreas. El gen Aurora A se amplifica en muchos tumores, lo que indica que la sobreexpresion de Aurora A puede conferir una ventaja selectiva para el crecimiento de estos tumores. Tambien se ha informado que la sobreexpresion de Aurora B produce multinuclearidad e induce la metastasis agresiva, lo que sugiere que la sobreexpresion de la cinasa Aurora B tiene multiples funciones en el desarrollo del cancer. La experiencia clinica reciente y las posteriores aprobaciones de inhibidores de cinasas tales como el imatinib, el gefitinib y el erlotinib ilustran que esta clase de enzimas sera util para el desarrollo de farmacos antineoplasicos. Se ha identificado a la propia Aurora A como una diana farmacologica particularmente atractiva a traves de las observaciones de que puede actuar como un oncogen y transformar las celulas cuando se expresa de forma ectopica. Se ha demostrado que VX-680, un potente inhibidor de las cinasas Aurora A y B, suprime el crecimiento tumoral in vivo. Estos hallazgos ponen de manifiesto la conveniencia de identificar inhibidores de cinasas Aurora para su uso en el tratamiento del cancer.

Otras cinasas que pueden ser dianas terapeuticas utiles incluyen la CK2, TBK1, NEK9, LCK, ACK1, la cinasa p38, FAK, CAK, CDK1, 2 y 4, GSK-3p, Abl, PDGF-R, PLK1, PLK2, PLK3, PYK2, c-Kit, NPM-ALK, Flt-3, c-Met, KDR, EGFR, TIE-2, VEGFR-1, VEGFR-3, c-SRC, LCK, HCK, LYN, FYN y YES.

Aunque la inhibicion de diversos tipos de protema-cinasas, dirigida a una gama de patologias, es claramente beneficiosa, se ha demostrado hasta la fecha que la identificacion de un compuesto que sea selectivo para una protema-cinasa de interes y que tenga buenas propiedades "similares a las de los farmacos" tales como la alta biodisponibilidad oral, es una meta dificil. Ademas, esta bien establecido que la previsibilidad de la inhibicion, o de la selectividad, en el desarrollo de inhibidores de cinasas es bastante baja, independientemente del nivel de similitud de secuencia entre las enzimas a las que se dirigen.

Los desafios en el desarrollo de inhibidores de la JAK1, JAK2, JAK3 o de inhibidores de la TYK2 o combinaciones de los mismos y de inhibidores de cinasas aurora terapeuticamente adecuados para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas a cinasas tales como enfermedades inmunologicas e inflamatorias, incluyendo los trasplantes de organos; enfermedades hiperproliferativas, incluyendo el cancer y las enfermedades mieloproliferativas; enfermedades virales; enfermedades metabolicas y enfermedades vasculares, incluyen el diseno de un compuesto con una especificidad adecuada que tambien tenga buenas propiedades de similitud con los farmacos.

Existe, por tanto, una continua necesidad de disenar y/o identificar compuestos que inhiban especificamente la familia de cinasas JAK y la aurora, y particularmente compuestos que puedan inhibir preferentemente una o mas de las cinasas JAK respecto de las otras cinasas JAK. Existe una necesidad de dichos compuestos para el tratamiento de una gama de patologias.

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Sumario de la invencion

En un primer aspecto, se proporciona un compuesto de formula I

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en la que

Z es NR2 o S;

A y B independientemente estan ausentes o son un alquileno C1-6 sustituido o sin sustituir en el que uno o mas atomos de carbono pueden estar opcionalmente reemplazados por O, CO, NR2, NR2CO, CONR2, NR2SO2, SO2NR2, S y/o S(O)n;

R1 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, OH, halogeno, CN, NO2, NR2R3, SO2R3, SO2NR2R3, CF3, OCF3, NR2SO2R3, CO2R3, COSR3, CSR3, COR3, NR2, CSR3, NR2CSR3,

CONR2R, NR2COR3, NR2CONR2R3, SO3R3, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heterociclilo sustituido o sin sustituir que tiene hasta 3 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y SO2;

R se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, OH, halogeno, CN, NO2, CO2R3, CONR2R3, NR2COR3, SO3R3, cicloalquilo C3-8, arilo y heterociclilo que tiene hasta 3 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y SO2, cada uno de los cuales puede estar sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, OH, OCF3, halogeno, CN, NO2, NR2R3, SO2R3, SO2NR2R3, NR2SO2R3, CO2R3, COR3, NR2COR3, R2NHCO2R3, CONR2R3, NR2CONR2R3 y

heterociclilo sustituido o sin sustituir que tiene hasta 3 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y SO2;

R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, CN, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heterociclilo sustituido o sin sustituir que tiene hasta 3 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y SO2; y m es de 1 a 3;

sales y/o estereoisomeros del mismo. Tambien se desvelan isomeros y/o profarmacos del mismo

En un segundo aspecto, se proporciona un proceso para la preparation del compuesto de formula I definido anteriormente, que comprende la etapa de acoplar un compuesto de formula II

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en la que

Z es como se ha definido en la formula I anteriormente; y X es un grupo saliente

con R como se ha definido en la formula I anteriormente y un compuesto de formula III

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en la que A, R1 y m son como se han definido en la formula I anteriormente.

Los compuestos de formula I son inhibidores de cinasas, preferentemente inhibidores de las JAK, mas preferentemente inhibidores de la JAK1, JAK2, JAK3 o TYK2. Estos compuestos son utiles en el tratamiento de una enfermedad asociada a cinasas, preferentemente una enfermedad asociada a cinasas JAK o a cinasas aurora tal como enfermedades inmunologicas e inflamatorias; enfermedades hiperproliferativas incluyendo las enfermedades mieloproliferativas; enfermedades vasculares; enfermedades virales y enfermedades metabolicas.

En un tercer aspecto, se proporciona un inhibidor de cinasas que comprende el compuesto de formula I definido anteriormente.

Tambien se proporciona el uso del compuesto de formula I definido anteriormente como un inhibidor de cinasas.

Se proporciona ademas el compuesto de formula I definido anteriormente para su uso como un inhibidor de cinasas.

Los compuestos de formula I actuan preferentemente como inhibidores selectivos de la JAK2, inhibidores selectivos de la JAK3 o inhibidores selectivos de la JAK1 y JAK2.

El compuesto de formula I tambien pueden administrarse en forma de una composition farmaceutica junto con un vehiculo farmaceuticamente aceptable.

En un cuarto aspecto, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de formula I definido anteriormente y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.

En una realization, la composicion farmaceutica comprende ademas uno o mas agentes terapeuticos adicionales.

El compuesto de formula I puede estar contenido dentro o unido a un implante, tal como un estent liberador de farmacos. Por ejemplo, cuando el compuesto se usa para el tratamiento de la hipertension arterial pulmonar (HAP), el compuesto puede estar contenido dentro o unido a un estent en la arteria pulmonar, que puede actuar localmente, o liberarse del estent en la circulation pulmonar, donde la compuesto ejerce su actividad terapeutica en la vasculatura pulmonar.

En un quinto aspecto, se proporciona un implante que comprende el compuesto de formula I definido anteriormente.

En un sexto aspecto, se proporciona un compuesto de formula I o una composicion farmaceutica definida anteriormente para su uso en un metodo para el tratamiento de una enfermedad asociada a cinasas tales como enfermedades inmunologicas e inflamatorias, incluyendo los trasplantes de organos; enfermedades hiperproliferativas, incluyendo el cancer y las enfermedades mieloproliferativas; enfermedades virales; enfermedades metabolicas y enfermedades vasculares, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de formula I o una composicion farmaceutica definida anteriormente a un sujeto que lo necesite.

Tambien se proporciona el uso del compuesto de formula I o de una composicion farmaceutica como se ha definido anteriormente en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada a cinasas tal como enfermedades inmunologicas e Inflamatorias incluyendo los trasplantes de organos; enfermedades hiperproliferativas como el cancer y las enfermedades mieloproliferativos; enfermedades virales; enfermedades metabolicas y las enfermedades vasculares.

Se proporciona ademas un compuesto de formula I o una composicion farmaceutica como se ha definido anteriormente para su uso en un metodo para el tratamiento de una enfermedad asociada a cinasas tal como enfermedades inmunologicas e inflamatorias, incluyendo los trasplantes de organos; enfermedades hiperproliferativas, incluyendo el cancer y las enfermedades mieloproliferativas; enfermedades virales; enfermedades metabolicas y enfermedades vasculares.

Se proporciona ademas el compuesto de formula I o una composicion farmaceutica definida anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada a cinasas tal como enfermedades inmunologicas e inflamatorias,

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incluyendo los trasplantes de organos; enfermedades hiperproliferativas, incluyendo el cancer y las enfermedades mieloproliferativas; enfermedades virales; enfermedades metabolicos y enfermedades vasculares.

En un septimo aspecto, se proporciona un compuesto de formula I definido anteriormente para su uso en un metodo para inhibir una cinasa en una celula que comprende poner en contacto la celula con el compuesto de formula I definido anteriormente.

Descripcion detallada

La presente invencion se refiere a compuestos de formula I que inhiben cinasas, en particular las cinasas JAK, tales como las cinasas JAK1, JAK2, JAK3 o TYK2 o las cinasas Aurora y son utiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a cinasas tales como enfermedades inmunologicas e inflamatorias, incluyendo los trasplantes de organos; enfermedades hiperproliferativas, incluyendo el cancer y las enfermedades mieloproliferativas; enfermedades virales; enfermedades metabolicas y enfermedades vasculares.

La presente invencion se refiere ademas a sales y/o estereoisomeros de un compuesto de formula I; en el presente documento se desvelan isomeros y/o profarmacos de un compuesto de formula I:

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en la que

Z es NR2 o S;

A y B independientemente estan ausentes o son un alquileno C1-6 sustituido o sin sustituir en el que uno o mas atomos de carbono pueden estar opcionalmente reemplazados por O, CO, NR2, NR2CO, CONR, NR2SO2, SO2NR2, S y/o S(O)n;

CONR2R3, NR2COR3, NR2CONR2R3, SO3R3, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heterociclilo sustituido o sin sustituir que tiene hasta 3 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y SO2;

sales y/o estereoisomeros del mismo. Tambien se desvelan isomeros y/o profarmacos del mismo Una realization preferida es el compuesto de formula I

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B-R

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en la que Z, A, B, R, R1 y m son como se han definido anteriormente.

A preferentemente esta ausente, es alquileno Ci-6 sustituido o sin sustituir o alcoxi Ci-6 divalente sustituido o sin sustituir;

B preferentemente esta ausente o es S;

R se selecciona preferentemente independientemente entre H, halogeno, CO2R3, CONR2R3, cicloalquilo C3-8, arilo de 5 o 6 miembros y heterociclilos de 5 a 9 miembros que tienen hasta 3 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y SO2, cada uno de los cuales puede estar sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo Ci-6 sustituido o sin sustituir, heterociclilos sustituidos o sin sustituir de 5 a 8 miembros con hasta 3 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y SO2, R2OH, R2NHCO2R3, OCF3, alcoxi Ci-6 sustituido o sin sustituir, OH, NR2R3, SO2NR2R3, NR2SO2R3, NR2COR3, CONR2R3, NR2CONR2R3, COR3, CO2R3 y/o SO2R3 en los que R2 y R3 son como se han definido anteriormente.

Un arilo sustituido o sin sustituir de 5 o 6 miembros preferido para R es fenilo sin sustituir o sustituido con al menos uno de NR2R3, NR2COR3, alcoxi Ci-6 sustituido o sin sustituir, heterociclilos sustituidos o sin sustituir de 5 a 8 miembros que tienen hasta 3 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y SO2, SO2NR2R3, NR2CONR2R3, NR2SO2R3, R2OH, R2NHCO2R3, OCF3, CONR2R3 o alquilo Ci-6 sustituido o sin sustituir.

Son heterociclilos sustituidos o sin sustituir de 5 a 9 miembros que tienen hasta 3 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y SO2 preferidos para R, heterociclilos saturados o insaturados de 5 a 9 miembros que tienen de 1 a 2 atomos de N tales como pirazolilo, piridinilo, 1,2,3,6-tetrahidro-piridinilo y pirimidinilo o heterociclilos saturados o insaturados de 5 a 9 miembros que tienen de 1 a 2 atomos de O tales como benzoxadiazolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con al menos uno de alcoxi Ci- 6, CO2R3 o NR2R3.

Ri se selecciona preferentemente independientemente entre H, halogeno, alquilo Ci-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alcoxi Ci-6 sustituido o sin sustituir, OH, halogeno, NO2, NR2R3, NR2COR3, CO2R3, SO2R3, NR2SO2R3, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir de 5 o 6 miembros y heterociclilo saturado o insaturado sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros que tiene hasta 3 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y SO2.

Son heterociclilos sustituidos o sin sustituir de 5 a 8 miembros que tienen hasta 3 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y SO2 preferidos para R1, heterociclilos saturados o insaturados de 5 o 6 miembros que tienen hasta 3 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, tales como morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-oxido, tiomofolino-1,1- dioxido, NR2-piperazina, 4-hidroxi piperidina, 3-hidroxi pirrolidina, 3-hidroxipirrol, piperidina y pirrolidina.

Cuando los compuestos de formula I inhiben cinasas JAK3, uno de A-R1 y un sustituyente de R se selecciona preferentemente entre grupos que pueden reaccionar reversible o irreversiblemente con un resto tiol tal como los grupos tiol del resto Cys963 de la JAK3. Los ejemplos de dichos grupos incluyen los aceptores de Michael.

Son aceptores de Michael compuestos de carbonilo o tiocarbonilo a,p-insaturados y se muestran a continuacion ejemplos seleccionados.

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en la que D es O o N;

R4 se selecciona entre H y alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir;

R5 y R6 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir, alquilo Ci-4NR8R9, alquilo C1-4OR8, arilo sustituido o sin sustituir o pueden estar unidos para formar un anillo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos seleccionados entre O, S, SO2 y NR4;

R7 se selecciona entre OH, O-alquilo C1-4, NR8R9; p es de 0 a 4; y

R8 y R9 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir o pueden estar unidos para formar un anillo sustituido de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos seleccionados entre O, S, SO2 y NR4.

Otros grupos que pueden someterse a una reaccion reversible o irreversible con restos tiol incluyen, cetonas, aldehidos, a-aciloxi cetonas, a-fenoxi cetonas, halo metil cetonas, maleimidas, nitrilos, 1,2,4-tiadiazoles, 2-vinil oxazoles, 2-alquinil-oxazoles, ceto-oxazoles, disulfuros ciclicos, epoxidos y O-acil hidroxamatos.

Se muestran ejemplos ilustrativos de compuestos de la presente invention en la siguiente tabla.

N.°: Estructura Peso Molecular Formula Datos de RMN 1H Datos de RMN CL-EM

1: 1 H VvN «J> 438,00 C16H15IN4OS (CDCl3, 300 MHz): 5 8,81 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7,22 (s a, 1H), 6,97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,14 (t, J = 4,8 Hz, 4H); m/z 439,1 [M+H]+

2: H2N H (y"r"Y\ 403,15 C22H21 N5OS (CDCI3, 300 MHz): 5 8,88 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,09 (s a, 1H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3,80 (s a, 2H), 3,13 (t, J = 4.5 Hz, 4H); m/z 404,3 [M+H]+

3: c HN H S^N ^ o> 457,16 C25H23N5O2S (DMSO-de, 300 MHz): 5 10,27 (s a, 1H), 9,45 (s a, 1H), 9,16 (s, 1 H),8,48 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,49 (dd, J = 17,4, 11,1 Hz,1H), 6,29 (d, J = 17.4 Hz, 1 H),5,79 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 3,9 Hz, 4H), 3,06 (t, J = 4,2 Hz, 4H); m/z 458.2 [M+H]+ 457.3 [M]+

4: V/ \ h fTNrNy^ji Wn u> 403,15 C22H21N5OS (DMSO-de, 300 MHz): 5 9,40 (s a, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,24-7,12 (m, 3H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,93 (ddd, J = 9,0, 2,1, 1,2 Hz, 1H), 5,06 (s a, 2H), 3,74 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,03 (t, J =4,8 Hz, 4H); m/z 404,3 [M+H]+

5: H V H frVNY^i Wn Oo 457,16 C25H23N5O2S (DMSO-d6, 300 MHz): 5 10,27 (s a, 1H), 9,48 (s а, 1H), 9,17 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,807,40 (m, 5h), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H), б, 52 (dd, J = 18,0, 10,5 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 5,79 (d, J = 10,2 Hz, 1 h), 3,73 (s a, 4H), 2,99 (s a, 4H); m/z 458.2 [M+H]+ m/z 457.3 [M]+

7: H u> (compuesto de referencia) 312,10 C16H16N4OS (DMSO-d6, 300 MHz): 5 9,36 (s, 1H), 9,10 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,03 (m, 4H) m/z 313,2 [M+H]+

8: \ °^° H frVri WN U> 370,11 C18H18N4O3S (DMSO-d6, 300 MHz): 5 9,60 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,74 (m, 4H), 3,05 (m, 4H); m/z 371,3 [M+H]+

9: H nX-N UL^ (compuesto de referencia) 295,14 C16H17N5O (DMSO-d6, 300 MHz): 5 11,3 (s a, 1H), 8,81 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,5 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,64 (t ap, 1H), 6,87 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,29 (m, 1H), 3,74 (m, 4H), 3,01 (m,4H); m/z 296,3 [M+H]+

10: h2n /0^ H WN o> 433,16 C23H23N5O2S (DMSO-d6, 300 MHz): 5 9,39 (s, 1 H), 9,10 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 1.8 Hz,1 H), 7,50 (dd, J = 8,0, 1.8 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,89 (s a, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (m, 4H), 3,03 (m, 4H); m/z 434,3 [M+H]+

11: SV V „ Mvi V^N 467,11 C22H21N5O3S2 (DMSO-d6, 300 MHz): 5 9,49 (s, 1 H), 9,18 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,31 (dt, J = 8,6, 2,0 Hz, 2H), 7,92 (dt, J = 8,6, 2,0 Hz, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,41 (s a, 2H), 6,91 (m, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,04 (m,4H); m/z 468,2 [M+H]+

12: ' 9 ^ ° H «TNrNY\ o> 495,14 C24H25N5O3S2 (DMSO-d6, 300 MHz): 5 9,46 (s, 1 H), 9,19 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,48 (dt, J = 7,1, 1,8 Hz, 1 H), 8,24 (m a, 1H), 7,807,77 (m, 2H), 7,67 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,73 (m, 4H), 3,03 (m, 4H), 2,65 (s, 6H); m/z 496,3 [M+H]+

13: ^NH /^O HN H frNrNY^i WN U> 504,19 C26H28N6O3S (DMSO-d6, 300 MHz): 5 9,41 (s, 1 H), 9,13 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (s a, 1H), 7,71-7,68 (m, 3H), 7,55 (dd, J = 8,4, 1.8 Hz, 1 H), 6,87 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,74 (m, 4H), 3.09 (m, 2H), 3,03 (m, 4H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H); m/z 505,3 [M+H]+

14: V HN'% 0 H 481,12 C23H23N5O3S2 (DMSO-d6, 300 MHz): 5 9,84 (s a, 1H), 9,43 (s a, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz , 2H), 6,89 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,04 (m, 7H); m/z 482,3 [M+H]+

15: HkJo Q H >rvvi U> 434,14 C23H22N4O3S (DMSO-d6, 300 MHz): 5 9,41 (s a, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,71 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (m, 4H), 3,03 (m, 4H); m/z 435,2 [M+H]+

16: H /=-. N~(C \ ^0hy"Nxx u> 470,15 C25H22N6O2S (DMSO-d6, 300 MHz): 5 10,42 (s, 1 H), 9,46 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,09 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 5,1,4,8 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,03 (m,4H); m/z 471,3 [M+H]+

17: ~ NH °=< H fcrxx^ U> 394,12 C19H18N6O2S (DMSO-d6, 300 MHz): 5 9,75 (s a, 1H), 9,62 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,50 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,45 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,08 (m, 4H); m/z 395,3 [M+H]+

18: n-V0 O'5* NH V H >rVVi V^N ^ U> 481,12 C23H23N5O3S2 (DMSO-d6, 300 MHz): 5 9,83 (s a, 1H), 9,43 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,71 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,25 (m, 1H), 6,92 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,73 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 3,00 (s, 3H); m/z 482,3 [M+H]+

19: HN^ p^F otV.o H >rVVi 558,17 C26H25F3N6O3S (DMSO-d6, 300 MHz): 5 9,47 (s a, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,27 (s a, 1 H), 7,97 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,92-6,88 (m, 3H), 3,74 (m, 4H), 3,14 (m, 2H), 3,04 (m, 4H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H); m/z 559,3 [M+H]+

20: H frVNTn vvn y <r% 348,07 C18H12N4O2S (DMSO-d6, 300 MHz): 5 10,3 (s a, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,94 (t, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,15 (m, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,607,49 (m, 3H), 7,42 (m, 1H); m/z 349,2 [M+H]+

21: 1 H yvy^ s^n y 0 0 397,93 C12H7IN4O2S (DMSO-d6, 300 MHz): 5 10,4 (s a, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,1 Hz, 1 H) m/z 399,0 [M+H]+

22: ~-~y\ H frVNi^) VVn Kf nh2 346,13 C20H18N4S RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 5 9,31 (s a, 1H), 9,18 (s,1H), 8,22 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,80 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6,14 (m, 1H), 4,72 (s a, 2H), 2,56 (c, J = 7.8 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,8 Hz, 3 H); m/z 347,3 [M+H]+

25: H 0 ^?V H fr"r"YX U> 523,17 C26H29N5O3S2 (DMS0-d6, 300 MHz): 5 9,47 (s, 1 H), 9,19 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,48 (s a, 1 H), 8,31 (d a, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,87 (d a, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74-7,69 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,03 (m, 4H), 1,12 (s, 9H); m/z 524,2 [M+H]+ m/z 522,4 [M-H]-

26: 1 H )___N^NL ^ tr r y^i wn y nh2 367,96 C12H9IN4S (DMS0-d6, 300 MHz): 5 9,53 (s a, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,21 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,22 (m, 1H), 4,87 (s a, 2H); m/z 369,1 [M+H]+

28: h2n F F A H frYN Y^i V^N o> 487,13 C23H20F3N5O2S (Acetona-d6, 300 MHz): 5 9,06 (s, 1 H), 8,52 (s a, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,12 (s a, 1 H), 7,92 (dd, J = 8,5, 2.1 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,10 (m, 4H); m/z 488,2 [M+H]+

29: <n^rV*i V^N 416,17 C24H24N4OS (Acetona-d6, 300 MHz): 5 9,09 (s, 1 H), 8,45 (s a, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,43-7,40 (m, 2H), 7,38-7,27 (m, 2H), 6,84 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,76 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 2,64 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,04 (t, J = 7,6 Hz, 3H); m/z 417,3 [M+H]+

30: °^Q H ihr\"Y\ U> 445,16 C24H23N5O2S (DMSO-d6, 300 MHz): 5 10,03 (s a, 1H), 9,46 (s a, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,757,70 (m, 3H), 7,60 (m, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,73 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 2,07 (s, 3H); m/z 446,2 [M+H]+

31: .N H ^rNrNY^i VVN U> 520,14 C25H24N6O3S2 (DMSO-d6, 300 MHz): 5 9,48 (s a, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,73 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 3,03 (m, 4H); m/z 521,3 [M+H]+

32: o 0 y^=\ H }rNyNY^ Oo 520,14 C25H24N6O3S2 (DMSO-d6, 300 MHz): 5 9,44 (s a, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,69 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,50 (m, 1H), 6,93 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,17 (s, 3H), 3,06 (m, 4H); m/z 521,3 [M+H]+

33: 9 0=*T ^ H V/ \ H /YNrNp| rN ^p k/O 478,18 C24H26N6O3S (CD3CN, 300 MHz): 5 8,62 (s, 1 H), 8,06 (t ap, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,53 (s a, 1H), 7,41 (t ap, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,98 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (t ap, 4H), 3,08 (t ap, 4H), 2,96 (s, 3H), Falta 1H- intercambio de agua (disolvente humedo); m/z 479,3 [M+H]+

34: 0VNH2 cTw H fT*yNTl N'J^N k^N^ ' ^0 464,16 C23H24N6O3S (DMS0-de, 300 MHz): 5 9,12 (s, 1 H), 8,81 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,29 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,27 (s, 2H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,75 (t ap, 4H), 3,04 (t ap, 4H); m/z 465,2 [M+H]+

35: 0 It "S--NH 0 H rr r p p^N kAN^ 7 U° 478,18 C24H26N6O3S (CD3CN, 300 MHz): 5 8,61 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,78 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,54-7,60 (m, 2H), 7,30 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,77-3,81 (m, 4H), 3,06-3,09 (m, 4H), 2,96 (s, 3H) m/z 479,3 [M+H]+,

36: H ^rVNYk . fr^N pn k^° 421,04 C16H16IN5O (CD3OD, 300 MHz): 5 8,46 (s, 1 H), 7,87 (s, 1H), 7,72 (d, J = 9.3, 2H), 7,65 (s, 1H), 6,97 (d, J = 9.3, 2H), 3,84 (m, 4H), 3,09 (m, 4H), NH no observado m/z 422,2 [M+H]+

37: H \ O .NL ..NL ' o T VJ^-N kAN/\ 0> 430,18 C25H26N4OS (CDCI3, 300 MHz): 5 8,93 (s,1H), 7,73 (s, 1 H), 7,46 (m, 4H), 7,29 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,9, 2H), 3,86 (m, 4H), 3,08 (m, 4H), 2,95 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6,9, 6H) m/z 430.1 [M]+ 431.1 [M+H]+

38: Br, H <hrVNr\ WN o° 390,01 Ci6Hi5BrN4OS (CDCl3, 300 MHz): 5 8,86 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,9, 2H), 7,22 (s, 1H), 6,96 (d, J = 9,1, 2H), 3,88 (m, 4H), 3,14 (m, 4H) m/z 391,0, 393,0 [M+H]+

39: 0 /Vynyt o° 445,19 C25H27N5OS (CDCl3, 300 MHz): 5 8,82 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 1,1, 8,0, 1H), 7,33 (dd, J = 1,6, 7,8, 1 H),7,22 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 3,89 (m, 4H), 3,24 (m, 1H), 3,13 (m, 4H), 1,34 (d, J = 6,9, 6H) m/z 445.1 [M]+ 446.1 [M+H]+

40: ^0'«» H frv-ri Y^n Oo 445,19 C25H27N5OS (CDCl3, 300 MHz): 5 8,81 (s,1 H), 7,57 (m, 2H), 7,18 (m, 4H), 7,09 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 3,88 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 2,90 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,9, 6H) m/z 445.1 [M]+ 446.1 [M+H]+

41: H OfY TO VY" O 417,16 C23H23N5OS (CDCl3, 300 MHz): 5 8,91 (s, 1H), 7,74 (s, 1 H), 7,56 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 6,82 (d, J = 2,5, 1H), 6,70 (dd, J = 2,5, 8,0, 1H), 3,86 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,09 (m, 4H), 2,18 (s, 3H) m/z 418,1 [M+H]+

42: N5?--, \ ,o HN—V H V -N. ,N. o T TO o> 470,15 C25H22N6O2S (DMSO-d6, 400 MHz): 5 9,50 (s, 1 H), 9,29 (m, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,05 (t, J = 4,4 Hz, 4H) m/z 471,1 [M+H]+

43: r^° 1 H 1 1 tat7 438,00 C16H15IN4OS (CDCl3, 400 MHz): 5 8,84 (s, 1 H), 8,04 (s, 2H), 7,34 (s a, 1H), 7,427,22 (m, 1H), 6,94 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 4,8 Hz, 4H), 3,32 (t, J = 4,8 Hz, 4H) m/z 438,9 [M+H]+

44: h2n <s >-, <rt> H V /N__N. <rf t i^i V"WN \^n^n U> 448,13 C22H20N6O3S (DMSO-d6, 300 MHz): 5 9,50 (s, 1 H), 9,16 (s, 1H), 8,80 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,07 (dd, J = 2,1, 8,9 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,57 (s, 2H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,02 (m, 4H) m/z 449,0 [M+H]+

45: N\ £0 n/\ H 0 \ M N ^ ' <Tf V Y^i Ss-'-^N Oo 419,14 C22H21N5O2S (DMSO-d6, 300 MHz): 5 9,46 (s, 1 H), 9,16 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,46 (dd, J = 1,9, 7.4 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J = 1,9, 4,9 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 4,9, 7.4 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,74 (m, 4H), 3,03 (m,4H) m/z 420,0 [M+H]+

46: ^■QH 382,96 C13H10IN3OS (DMSO-de, 300 MHz): 5 9,79 (s a, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,00 (s a, 1H), 7,90-7,88 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,97-6,94 (m,1H), 4,51 (s, 2H) 1H oscurecido bajo el pico del agua m/z 383,9 [M+H]+

47: y„„ °=VQ H r? ° br^ry VUN ^ 523,17 C26H29N5O3S2 (CDCl3, 300 MHz): 5 9,52 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,59 (s, 1 H), 8,37 (m, 1H), 8,33-8,30 (m, 1H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,69 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1 H), 7,40-7,37 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,96 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 1,10 (s, 9H) m/z 524,1 [M+H]+

48: y„„ °=V0 „ ° CCiTT0" 468,13 C23H24N4O3S2 (CDCl3, 500 MHz): 5 8,93 (s, 1H), 8,63 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,23-8,21 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,90-7,89 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,627,57 (m, 1H), 7,527,49 (m, 1H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,33 (s a, 1H), 7,07 (m, 1H), 4,67 (s a, 2H), 4,58 (s,1H), 1,22 (s, 9H), Falta 1H- intercambio de agua (disolvente humedo) m/z 469,0 [M+H]+

49: 0 V' ---V o'"'-Cb - ^tYny\ 448,13 C22H20N6O3S (CDCI3, 300 MHz): 5 8,66 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,81 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 3,86 (m, 4H), 3,07 (m, 4H) m/z 449,0 [M+H]+

50: / o o— p h ^'yjY5 X1 528,15 C25H28N4O5S2 (DMSO-de, 300 MHz): 5 9,55 (s, 1 H), 9,26 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,24 (a, 5, 1H), 7,87-7,82 (m, 1H), 7,69-7,63 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,18 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,59 (s, 6H), 1,10 (s, 9H) m/z 529,1 [M+H]+

51: h2n 0 \ cTQ \ H 1 frYNYY° WN 423,10 C20H17N5O4S (DMSO-de, 300 MHz): 5 9,47 (s, 1 H), 9,18 (s, 1H), 8,73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8,47 (s, 1 H), 8,08 (dd, J = 1,9, 8,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,49 (dd, J = 2,2, 8.8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,64 (s, 3H) m/z 424,0 [M+H]+

52: N\ r/\ H 1 ' Wff° 394,11 C20H18N4O3S (DMSO-d6, 300 MHz): 5 9,48 (s, 1 H), 9,18 (s, 1 H),8,50 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 1,8, 7.3 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J = 1,9, 4,9 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J = 4,9, 7.4 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,53 (s, 3H) m/z 395,0 [M+H]+

53: \ H 1 |rW V^N VkQ/ 498,14 C24H26N4O4S2 (DMSO-d6, 300 MHz): 5 9,49 (s, 1 H), 9,22 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,46 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 1,11 (s, 9H) m/z 499,0 [M+H]+

54: H,N /^N N \ H 1 }yVnYY0 380,11 C18H16N6O2S (DMSO-d6, 300 MHz): 5 9,50 (s, 1 H), 9,18 (s, 1H), 8,92 (s, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,54 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,83 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,69 (s, 3H) m/z 381,0 [M+H]+,

55: ~~0 N\ H 1 WN 424,12 C21H20N4O4S (DMSO-d6, 300 MHz): 5 9,45 (s, 1 H), 9,16 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (s, 3H) m/z 425,0 [M+H]+

56: —o An 0AV H 1 \ yyYYY° Wn AAq/ 425,12 C20H19N5O4S (DMSO-d6, 300 MHz): 5 9,50 (s, 1 H), 9,18 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,57 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,61 (s, 3H) m/z 426,0 [M+H]+

57: \ h A YY |^9 YY^N 452,02 C17H17IN4OS (DMSO/CDCI3, 300 MHz) 5 8,85 (s, 1 H), 8,04 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,35 (s a, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,49 (s, 2H), 2,47 (t, J = 4,6 Hz, 4H) m/z 452,9 [M+H]+

58: ■\h o W/ \ H V ^N. .N. <nr y y\ r^? 'sA^n 537,19 C27H31N5O3S2 (CDCl3, 500 MHz): 5 8,92 (s, 1 H), 8,65 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,66(d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,41 (s a, 1 H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,95 (s, 1H), 3,72 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,50 (s, 2H), 2,47 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 1,25 (s, 9H) m/z 538,2 [M+H]+

59: N—/ \ ft Y Y^ O’ 484,17 C26H24N6O2S (DMSO-ds, 300 MHz): 5 10,33 (s, 1 H), 9,42 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,53 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,72 (m, 4H), 2,99 (m, 4H), 2,19 (s, 3H) m/z 485,1 [M+H]+

60: O \ H VO 0-N^ Oo 460,16 C25H24N4O3S (DMSO-ds, 300 MHz): 5 9,53 (s, 1 H), 9,19 (s, 1H), 8,65 (s a, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,28 (d a, 8,1 Hz, 1H), 8.00 (d a, 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,67 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 4,34 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,73 (m, 4H), 3.01 (m, 4H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H) m/z 461,1 [M+H]+

61: Br, H V .N. _ ft Y YY r\ W“ YY0/^nY 418,05 Ci8Hi9BrN4OS (DMSO-d6, 300 MHz): 5 9,69 (s, 1 H); 9,15 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 7,80 (d, J = 9 Hz, 2H); 6,88 (d, J = 9 Hz, 2H); 4,03 (t, J = 6 Hz, 2H); 2,76 (t, J = 6 Hz, 2H); 2,57 (m*, bajo la senal de DMSO, 4H); 1,67 (m, 4H) m/z 419,0, 421,0 [M+H]+

62: HN"0 \ H O T Y^i r\ 473,19 C26H27N5O2S (DMSO-d6, 300 MHz): 5 10,06 (s, 1 H); 9,53 (s, 1H); 9,17 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,15 (s, 1 H); 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,67 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,42 (t, J = 8 Hz, 1 H); 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H); 4,07 (t, J = 6 Hz, 2H); 2,96 (m, 2H); 2,71 (m, 4H); 2,08 (s, 3H); 1,74 (m, 4H) m/z 474,1 [M+H]+

63: •O-Q \ H V .N. .N. O T TO S-^N 0> 470,15 C25H22N6O2S (DMSO-d6, 300 MHz): 5 9,49 (s, 1 H), 9,28 (t a, J = 5,4 Hz, 1 H), 9,19 (s, 1 H), 8,59 (s, 1H), 8,50 (s a, 1H), 8,29 (d a, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,89 (d a, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 8,1, 8.1 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,03 (m, 4H) m/z 471,1 [M+H]+

64: ~^~~NH \ H V /N. ,N. o Y Y^l V^N 0> 487,20 C27H29N5O2S (CDCI3, 300 MHz): 5 8,92 (s, 1 H), 8,33 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,53 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H), 7,23 (s a, 1 H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,02 (s a, 1H), 3,86 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 1,43 (s, 9H) m/z 488,1 [M+H]+

65: 0 °4V-\ V-NH VY b o 565,22 C29H35N5O3S2 (CDCI3, 500 MHz): 5 8,92 (s, 1H), 8,65 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,23-8,21 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,90-7,89 (m, 1H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,14 (s a, 1H), 6,97 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,57 (s a, 1H), 4,35-4,28 (m, 1H), 2,82-2,75 (m, 2H), 2,45 (c, J = 4,5 Hz, 2H), 2,35-2,30 (m, 2H), 2,10-2,0 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,22 (s, 9H), 1,11 (t, J = 4,2 Hz, 3H) m/z 566,1 [M+H]+

66: 0 cY n A- Q \ \ H O Y YY Y? S-Y^n 492,19 C25H28N6O3S (DMSO/CDCI3, 300 MHz): 5 8,98 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,93 (s, 1H), 8,26 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,27 (s a, 1H), 3,73 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,51 (s, 2H), 2,48 (m, 4H), 1,71 (s, 9H) m/z 493,1 [M+H]+

67: Br. H ^fVYY Yy^ \Yn WnJ 431,08 Ci9H22BrN5S (CDCl3, 500 MHz): 5 8,89 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,35 (s a, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,60-2,45 (m, 8H), 2,42 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,3 Hz, 3H) m/z 432,0, 434,0 [M+H]+

68: -V NH o W/ \ H <nf Y YYi O xs-A^n 564,23 C29H36N6O2S2 (CDCI3, 500 MHz): 5 8,96 (s, 1H), 8,55 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,30-8,28 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,91-7,89 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (s a, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,65-2,48 (m, 8H), 2,47-2,46 (m, 2H), 1,24 (s, 9H), 1,11 (t, J = 7,3 Hz, 3H) m/z 565,1 [M+H]+

69: HN'\ H s"\^N 419,19 C22H25N7S (CDCl3, 300 MHz): 5 8,88 (s, 1H), 8,03 (s, 2H), 7,82 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,29 (d, J =8,2 Hz, 2H), 7,06 (s a, 1H), 3,86 (s, 2H), 2,702,40 (m, 8H), 2,57 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3H), Falta 1H - intercambio de agua (disolvente humedo) m/z 420,1 [M+H]+

70: O N/ H ^-f H ^ tcrojo 484,17 C26H24N6O2S (DMSO/CDCI3, 300 MHz): 5 8,97 (s, 1 H), 8,56 (s a, 1H), 8,30 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8,248,21 (m, 1H), 8,12 (s, 1 H), 7,95-7,93 (m, 1H), 7,80 (s a, 1H), 7,72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 7,8, 7.8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3,48 (s, 2H), 2,45 (t, J = 4.6 Hz, 4H) m/z 485,1 [M+H]+

71: "Y 0 hML/=\ II /) o VLto \ H <rt ^ to 551,20 C28H33N5O3S2 (CDCI3, 300 MHz): 5 8,91 (s, 1H), 8,64 (dd, J = 1,7, 1.7 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,64-7,52 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,63 (s, 1H), 4,20 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,84-2,65 (m, 4H), 1,96-1,78 (m, 4H), 1,22 (s, 9H) m/z 552,1 [M+H]+

72: O /=\ 9 H \ H * to ix-, 545,25 C30H35N5O3S (CDCl3, 300 MHz): 5 8,91 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,957,86 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,91 (s, 1H), 4,41 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,852,65 (m, 4H), 1,951,79 (m, 4H), 1,46 (s, 9H) m/z 546,2 [M+H]+

73: 0 tof-O ° V H <rT y m to VtoN 495,14 C24H25N5O3S2 (CDCI3/CD3OD, 300 MHz): 5 8,77 (s, 1 H), 8,43 (s, 1H), 8,09-7,98 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,517,40 (m, 3H), 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,92-2,78 (m, 2H), 2,70-2,51 (m, 4H), 1,80-1,64 (m, 4H), Falta 3H - Intercambio de disolvente m/z 496,0 [M+H]+

74: E CI'Q \ H 468,12 C24H22CIFN4OS (DMSO-d6, 300 MHz): 5 9,57 (s, 1 H), 9,19 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,50 (dd, J = 7,5, 2 Hz, 1 H), 8,06 (m, 1H), 7,71 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,57 (m* con DmSO, 4H), 1,69 (m, 4H), m/z 469,0 [M+H]+

75: x^ \ H ft Y Yh Pi WN AA0AJ 520,23 C27H32N6O3S (CDCl3, 300 MHz): 5 9,02 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,23 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,11 (s a, 1H), 7,00 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,45-4,30 (m, 1H), 2,90-2,75 (m, 2H), 2,52 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,50-2,40 (m, 2H), 2,20-2,15 (m, 2H), 2,00-1,80 (m, 2H), 1,7 (s, 9H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H) m/z 521,1 [M+H]+

76: pD ' \ H ft y p? 446,14 C24H22N4O3S (CDCl3, 300 MHz): 5 8,93 (s, 1 H), 7,88 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,27 (s a, 1H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,05 (s, 2H), 3,71 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,48 (s, 2H), 2,46 (t, J = 4,7 Hz, 4H) m/z 447,0 [M+H]+

77: V>=0 H fY T O 541,21 C30H31N5O3S (CDCI3, 300 MHz): 5 8,95 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,89 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7,28 (s a, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,71 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3,48 (s, 2H), 2,46 (t, J = 4.6 Hz, 4H),1,72 (s, 9H) m/z 542,1 [M+H]+

78: HjN N \ i/ \ H V .N. ,N. fY Y Y^J 1^9 419,15 C21H21N7OS (DMSO-d6, 300 MHz): 5 9,70 (s, 1 H), 9,20 (s, 1H), 8,96 (s, 2H), 8,48 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,86 (s, 2H), 3,56 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,39 (s, 2H), 2,34 (t, J = 4,3 Hz, 4H) m/z 420,0 [M+H]+

79: A°1 H V /N. .N. fTyY^i O 507,23 C27H33N5O3S (CDCl3, 300 MHz): 5 8,89 (s, 1 H), 7,65 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,25 (m, 2H), 4,18-4,17 (m, 2H), 3,72 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,70-3,69 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,46 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 1,51 (s, 9H) m/z 508,1 [M+H]+

80: 4r jl ° 0 \ H to xxjo 531,23 C29H33N5O3S (CDCI3, 300 MHz): 5 8,94 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,97 (s,1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,27 (s a, 1H), 4,93 (s a, 1H), 4,40 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3,49 (s, 2H), 2,46 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1,50 (s, 9H) m/z 532,1 [M+H]+

81: KN'0 \ H torojo 459,17 C25H25N5O2S (DMSO/CDCI3, 300 MHz): 5 9,79 (s a, 1H), 9,17 (s a, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,73-7,72 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,40 (t, J =7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3,44 (s, 2H), 2,42 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2,17 (s, 3H) m/z 460,0 [M+H]+

82: o /^-NH H V .N. o y y^i r> XS-A^n 459,17 C25H25N5O2S (DMSO/CDCI3, 300 MHz): 5 9,52 (s a, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,59 (s a, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,47 (s, 2H), 2,44 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,19 (s, 3H) m/z 460,1 [M+H]+

83: 0 II H IgrojQ 495,14 C24H25N5O3S2 (CDCI3, 500 MHz): 5 8,94 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,007,99 (m, 1H), 7,79 (d, J =7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (s a, 1H), 7,47 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (s a, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31-7,27 (m, 1H), 3,71 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3,49 (s, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,46 (t, J = 4.5 Hz, 4H) m/z 496,0 [M+H]+

84: \ o '-~~N Q " ^ 500,24 C28H32N6OS (CDCl3, 300 MHz): 5 8,92 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,25 (s a, 1H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,49 (s, 2H), 3,32 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,46 (t, J =4,5 Hz, 4H), 2,39 (s, 3H) m/z 501,1 [M+H]+

85: Hr o r\ H coxxo 489,18 C26H27N5O3S (CDCl3, 500 MHz): 5 8,94 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (s a, 1H), 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,4, 1.8 Hz, 1H), 7,31 (s a, 1H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,71 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3.49 (s, 2H), 2,45(t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,26 (s, 3H) m/z 490,1 [M+H]+

86: / o o— CD 394,99 Ci5Hi4BrN3O3S (DMSO-d6, 300 MHz): 5 9,77 (s, 1 H), 9,19 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,63 (s, 3H) m/z 395,9, 397,9 [M+H]+

87: X O M2 rtf —o o / 423,13 C22H21N3O4S (DMSO-ds, 300 MHz): 5 9,51 (s, 1 H), 9,21 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,3, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,19 (s, 2H), 5,23 (t, J = 5,6, 1H), 4,56 (d, J = 5,5, 2H), 3,61 (m, 9H) m/z 424,0 [M+H]+

88: HO—. 0 \ H WxxT k1 423,13 C22H21N3O4S (DMSO-ds, 300 MHz): 5 9,51 (s, 1 H), 9,21 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,2, 2H), 7,40 (d, J = 8,2, 2H), 7,21 (s, 2H), 5,27 (t, J = 5,7, 1H), 4,56 (d, J = 5,7, 2H), 3,63 (s, 6H), 3,61 (s, 3H) m/z 424,0 [M+H]+

89: hc|/v^/ \ H V .N. ft Y YY S"YN U> 418,15 C23H22N4O2S (DMSO-d6, 300 MHz): 5 9,46 (s, 1 H), 9,16 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,8, 1 H), 7,74 (d, J = 8,9, 2H), 7,47 (t, J = 7,5, 1H), 7,38 (d, J =7,5, 1 H), 6,92 (d, J = 9,1,2H), 5,27 (t, J = 5,6, 1H), 4,61 (d, J = 5,5, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,04 (m, 4H) m/z 419,0 [M+H]+

90: HO—, ^ \ H hvri VYn 0° 418,15 C23H22N4O2S (DMSO-d6, 300 MHz): 5 9,45 (s, 1 H), 9,15 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,2, 2H), 7,72 (d, J = 8,9, 2H), 7,45 (d, J = 8,0, 2H), 6,91 (d, J = 8,9, 2H), 5,25 (t, J = 5,7, 1H), 4,57 (d, J = 5,7, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), m/z 419,0 [M+H]+

91: 0 _ // H ftYVl r\ 523,17 C26H29N5O3S2 (CD3OD, 300 MHz): 5 9,00 (s, 1 H), 8,30 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,5, 1H), 7,75 (d, J = 8,9, 2H), 7,48 (dd, J = 7,5, 7,5, 1H), 7,43 (d, J = 7,5, 1H), 7,02 (d, J = 9,1,2H), 4,34 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 3,47 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 2,13 (m, 4H), Falta 2H - Intercambio de disolvente m/z 524,1 [M+H]+

92: 0>C d^aAJ h <hfYVl r? 531,23 C29H33N5O3S (CDCl3, 300 MHz): 5 8,94 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,90-7,89 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,36-7,34 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,91 (s a, 1H), 4,42 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,48 (s, 2H), 2,46 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 1,48 (s, 9H), Falta 1H - intercambio de agua (disolvente humedo) m/z 532,1 [M+H]+

93: Q ji Cr§ 0 X 486,22 C27H30N6OS (CDCl3, 300 MHz): 5 8,94 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,54-7,53 (m, 1H), 7,42-7,39 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,01-6,99 (m, 1H), 3,71 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,47 (s, 2H), 3,22 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,04 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,45 (t, J =4,6 Hz, 4H), Falta 1H - intercambio de agua (disolvente humedo) m/z 487,0 [M+H]+

94: \ H ttroc K 1 522,20 C26H30N6O4S (DMSO-d6, 300 MHz): 5 9,51 (s, 1 H), 9,18 (s, 1H), 8,80 (d, J = 2,1, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 2,5, 8,7, 1H), 7,20 (s, 2H), 6,58 (m, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,60 (m, 7H), 3,43 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,44 (m, 4H) m/z 523,1 [M+H]+

95: ^rNTNY^i r\ 444,20 C26H28N4OS (CDCl3, 300 MHz): 5 8,92 (s, 1 H), 7,75 (s, 1H), 7,50 (d, J = 9,1,2H), 7,35 (m, 4H), 7,05 (s, 1 H), 6,83 (d, J = 8,9, 2H), 4,09 (t, J = 6,1,2H), 2,89 (t, J =6,1,2H), 2,63 (m, 6H), 1,82 (m, 4H), 1,10 (t, J = 7,5, 3H) m/z 445,1 [M+H]+

96: ^ o^Yl O a ^ 0 458,21 C27H30N4OS (DMSO-d6, 300 MHz): 5 9,41 (s, 1 H), 9,16 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,9, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 6,74 (d, J = 9,1,2H), 3,98 (t, J = 5,9, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,74 (t, J = 5,9, 2H), 2,50 (m, 4H), 1,60-1,73 (m, 4H), 1,09 (d, J = 6,9, 6H) m/z 459,1 [M+H]+

97: h2n— H <fT v Y^i i^> 431,18 C24H25N5OS (DMSO/CDCI3, 300 MHz) 5 8,99 (s, 1 H), 8,68 (s a, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,17-4,16 (m, 4H), 3,3-2,9 (m, 4H), Falta 2H - bajo el pico del agua m/z 432,0 [M+H]+

98: Htr\ H hcx'Xx rr b N/ O 420,17 C22H24N6OS (CD3OD/CDCI3, 300 MHz) 5 8,90 (s, 1 H), 8,31 (s a, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,72 (s a, 1H), 3,493,47 (m, 2H), 3,223,17 (m, 4H), 2,272,24 (m, 4H), 1,41 (t, J = 7,5 Hz, 3H), Falta 2H - intercambio de disolvente m/z 421,1 [M+H]+

99: Q H f WN 363,10 C20H17N3O2S (CDCI3, 300 MHz): 5 8,92 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 8,7, 1H), 8,03 (d, J = 7,3, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,47 (m, 3H), 6,52 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), m/z 364,0 [M+H]+

100: Br. H ^vn0" WN 364,98 Ci4Hi2BrN3O2S (CDCl3, 300 MHz): 5 8,86 (s, 1 H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (s, 1 H), 7,30 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 2,5, 8,7, 1H), 6,86 (d, J = 8,7, 1 H), 4,01 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), m/z 365,9, 367,9 [M+H]+

101: H HYyY^ 363,10 C20H17N3O2S (CDCl3, 300 MHz): 5 8,91 (s, 1 H), 7,95 (m, 3H), 7,54 (d, J = 2,5, 1 H), 7,44 (m, 4H), 7,05 (m, 1H), 6,84 (d, J = 8,7, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), m/z 364,0 [M+H]+

Los nombres de los compuestos de la tabla son como se indica a continuacion:

I. 7-yodo-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina

5 2. 7-(4-aminofenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina

3. N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)acrilamida

4. 7-(3-aminofenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina

5. N-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)acrilamida 7. N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina

10 8. 2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxilato de metilo

9. N-(4-morfolinofenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-amina

10. 7-(4-amino-3-metoxifenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina

II. 4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencenosulfonamida

12. N,N-dimetil-3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencenosulfonamida

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13. 1-etil-3-(2-metoxi-4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)urea

14. N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)metanosulfonamida

15. 2-metoxi-4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenol

16. 2-ciano-N-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)acetamida

17. N-(cianometil)-2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxamida

18. N-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)metanosulfonamida

19. 1-etil-3-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)-2-(trifluorometoxi)fenil)urea

20. N-(3-nitrofenil)-7-feniltieno[3,2-d]pirimidin-2-amina

21. 7-yodo-N-(3-nitrofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina

22. N1-(7-(2-etilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)benceno-1,3-diamina

25. N-terc-butil-3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencenosulfonamida

26. N1-(7-yodotieno[3,2-d]pirimidin-2-il)benceno-1,3-diamina

28. 7-(4-amino-3-(trifluorometoxi)fenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina

29. 7-(2-etilfenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina

30. N-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)acetamida

31. N-(cianometil)-N-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)metanosulfonamida

32. N-(cianometil)-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)metanosulfonamida

33. N-(3-(5-metil-2-(4-morfolinofenilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)metanosulfonamida

34. 4-(5-metil-2-(4-morfolinofenilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)bencenosulfonamida

36. N-(4-(5-metil-2-(4-morfolinofenilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)metanosulfonamida

37. 7-yodo-N-(4-morfolinofenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-amina

38. 7-(2-isopropilfenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina

39. 7-bromo-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina

40. N7-(2-isopropilfenil)-N2-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2,7-diamina

41. N7-(4-isopropilfenil)-N2-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2,7-diamina

42. 7-(5-amino-2-metilfenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina

43. N-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)benzamida

44. 7-yodo-N-(3-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina

45. 7-(4-amino-3-nitrofenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina

46. 7-(2-metoxipiridin-3-il)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina

47. (3-(7-yodotieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamino)fenil)metanol

48. N-terc-butil-3-(2-(3-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencenosulfonamida

49. N-terc-butil-3-(2-(3-(hidroximetil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencenosulfonamida

50. N-(4-morfolinofenil)-7-(4-nitrofeniltio)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-amina

51. N-terc-butil-3-(2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencenosulfonamida

52. 7-(4-amino-3-nitrofenil)-N-(3,4-dimetoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina

53. N-(3,4-dimetoxifenil)-7-(2-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina

54. N-terc-butil-3-(2-(3,4-dimetoxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencenosulfonamida

55. 7-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(3,4-dimetoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina

56. N-(3,4-dimetoxifenil)-7-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina

57. N-(3,4-dimetoxifenil)-7-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina

58. 7-yodo-N-(4-(morfolinometil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina

59. N-terc-butil-3-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencenosulfonamida

60. 2-ciano-N-(4-metil-3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)acetamida

61. 3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)benzoato de etilo

62. 7-bromo-N-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina

63. N-(3-(2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)acetamida

64. N-(cianometil)-3-(2-(4-morfolmofenilammo)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)benzamida

65. N-terc-butil-3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)benzamida

66. N-terc-butil-3-(2-(4-(1-etilpiperidin-4-iloxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencenosulfonamida

67. 4-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo

68. 7-bromo-N-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina

69. N-terc-butil-3-(2-(4-((4-etilpiperazm-1-il)metil)femlamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencenosulfonamida

70. N-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-7-(1H-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina

71. N-(cianometil)-3-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)benzamida

72. N-terc-butil-3-(2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencenosulfonamida

73. pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencilcarbamato de terc-butilo

74. 3-(2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencenosulfonamida

75. 7-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina

76. 4-(2-(4-(1-etilpiperidin-4-iloxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de terc-butilo

77. 7-(benzo[d][,3]dioxol-5-il)-N-(4-(morfolinometil)feml)tieno[3,2-d]pirimidm-2-amma

78. 5-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo

79. 7-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(4-(morfolinometil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina

80. 4-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo

81. morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencilcarbamato de terc-butilo

82. N-(3-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)acetamida

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83. N-(4-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)acetamida

84. N-(3-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)metanosulfonamida

85. 7-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N-(4-(morfolinometil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina

86. N-(2-metoxi-4-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)acetamida

87. 7-bromo-N-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina

88. (3-(2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)metanol

89. (4-(2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)metanol

90. (3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)metanol

91. (4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)metanol

92. N-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencil)metanosulfonamida

93. morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencilcarbamato de terc-butilo

94. N-(4-(morfolinometil)fenil)-7-(3-(piperazin-1-il)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina

95. 7-(6-(2-morfolinoetilamino)piridin-3-il)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina

La expresion "alquilo Ci-6" se refiere a grupos hidrocarbonados de cadena lineal o de cadena ramificada que tienen de 1 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos incluyen etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo y hexilo.

La expresion "alquileno Ci-6" se refiere al equivalente divalente del "alquilo Ci-6" definido anteriormente.

La expresion "alquenilo C2-6" se refiere a grupos hidrocarbonados de cadena lineal o de cadena ramificada que tienen al menos un doble enlace de estereoquimica E o Z cuando sea aplicable y de 2 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos incluyen vinilo, 1-propenilo, 1- y 2-butenilo y 2-metil-2-propenilo.

La expresion "alquinilo C2-6" se refiere a grupos hidrocarbonados de cadena lineal o de cadena ramificada que tienen al menos un triple enlace y de 2 a 4 atomos de carbono de cadena. Los ejemplos incluyen etinilo, 1- o 2-propinilo, 1-, 2- o 3-butinilo y metil-2-propinilo.

La expresion "cicloalquilo C3-6" se refiere a grupos hidrocarbonados ciclicos no aromaticos que tienen de 3 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

El termino "arilo" se refiere a restos de hidrocarburos aromaticos simples, polinucleares, conjugados o condensados. Los ejemplos incluyen fenilo, bifenilo, terfenilo, cuaterfenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, antracenilo, dihidroantracenilo, benzantracenilo, dibenzantracenilo y fenantrenilo. Se prefieren los arilos de 5 o 6 miembros tal como fenilo.

El termino "heterociclilo" se refiere a grupos hidrocarbonados monociclicos o policiclicos, saturados o insaturados, que contienen al menos un atomo de heteroatomo seleccionado entre el grupo que consiste en N, O, S y SO2.

Los heterociclilos adecuados incluyen grupos heterociclicos que contienen N, tales como, grupos heteromonociclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 atomos de nitrogeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo o tetrazolilo; grupos heteromonociclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 atomos de nitrogeno, tales como, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino o piperazinilo:

grupos heterociclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 5 atomos de nitrogeno, tales como indolilo, isoindolilo, indolizinilo, pirrolinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo o tetrazolopiridazinilo;

grupo heteromonociclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un atomo de oxigeno, tal como piranilo o furilo; grupo heteromonociclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 atomos de azufre, tal como, tienilo; grupo heteromonociclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 atomos de oxigeno y de 1 a 3 atomos de nitrogeno, tal como, oxazolilo, isoxazolilo u oxadiazolilo; grupo heteromonociclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 atomos de oxigeno y de 1 a 3 atomos de nitrogeno, tal como, morfolinilo; grupo heterociclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 atomos de oxigeno y de 1 a 3 atomos de nitrogeno, tales como, benzoxazolilo o benzoxadiazolilo;

grupo heteromonociclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 atomos de azufre y de 1 a 3 atomos de nitrogeno, tales como, tiazolilo o tiadiazolilo;

grupo heteromonociclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 atomos de azufre y de 1 a 3 atomos de nitrogeno, tal como, tiomorfolino o tiazolidinilo; y

grupo heteromonociclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 atomos de azufre, de 1 a 3 atomos de nitrogeno y de 1 a 2 atomos de oxigeno tal como tiomorfolino-1-oxido y tiomorfolino-1,1-dioxido; grupo heterociclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 atomos de azufre y de 1 a 3 atomos de nitrogeno, tal como, benzotiazolilo o benzotiadiazolilo.

Son heterociclilos preferidos morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-oxido, tiomorfolino-1,1-dioxido, NR2-piperazina, 4- hidroxi piperidina, 3-hidroxi pirrolidina, 3-hidroxipirrol o piperidina.

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El termino "halogeno" se refiere a fluor, cloro, bromo y yodo, preferentemente fluor.

La expresion "sustituido o sin sustituir" se refiere a un grupo que puede o puede no estar adicionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre alquilo C1-6, Si(alquilo Ci-6)3, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heterociclilo, halo, halo-alquilo C1-6, halo-cicloalquilo C3-6, halo-alquenilo C2-6, halo-alquinilo C2-6, haloarilo, haloheterociclilo, hidroxi, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, ariloxi, heterocicliloxi, carboxi, halo-alcoxi C1-6, halo-alqueniloxi C2-6, halo-alquiniloxi C2-6, haloariloxi, nitro, nitro-alquilo C1-6, nitro-alquenilo C2-6, nitroarilo, nitroheterociclilo, azido, amino, alquilamino C1-6, alquenilamino C2-6, alquinilamino C2-6, arilamino, heterociclamino acilo, alquilacilo C1-6, alquenilacilo C2-6, alquinilacilo C2-6, arilacilo, heterociclilacilo, acilamino, aciloxi, aldeMdo, alquilsulfonilo C1-6, arilsulfonilo C1-6, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilsulfoniloxi C1-6, arilsulfoniloxi, alquilsulfenilo C1-6, alquilsulfenilo C2-6, arilsulfenilo, carboalcoxi, carboariloxi, mercapto, alquiltio C1-6, ariltio, aciltio, ciano y similares. Se seleccionan sustituyentes opcionales preferidos entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, Si(alquilo Ci-6)3, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heterociclilo, halo, hidroxi, alcoxi C1-4, ariloxi, carboxi, amino, arilacilo, heterociclilacilo, acilamino, aciloxi, arilsulfonilo y ciano.

Los compuestos de la invention tambien pueden prepararse como sales que sean farmaceuticamente aceptables, pero se apreciara que las sales no farmaceuticamente aceptables tambien pertenecen al alcance de la presente invencion, puesto que estas son utiles como intermedios en la preparation de sales farmaceuticamente aceptables. Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen las sales de cationes farmaceuticamente aceptables tales como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, amonio y alquilamonio; las sales de adicion de acido de acidos inorganicos farmaceuticamente aceptables tales como los acidos clorhidrico, ortofosforico, sulfurico, fosforico, nitrico, carbonico, borico, sulfamico y bromMdrico; o las sales de acidos organicos farmaceuticamente aceptables tales como los acidos acetico, propionico, butrnco, tartarico, maleico, hidroximaleico, fumarico, titrico, lactico, mucico, gluconico, benzoico, succrnico, oxalico, fenilacetico, metanosulfonico, trihalometanosulfonico, toluenosulfonico, bencenosulfonico, isetionico, salitilico, sulfamlico, aspartico, glutamico, edetico, estearico, palmftico, oleico, laurico, pantotenico, tanico, ascorbico, valerico y orotico. Las sales de grupos amina tambien pueden comprender sales de amonio cuaternario en las que el atomo de nitrogeno del amino lleva un grupo organico adecuado tal como un resto alquilo, alquenilo, alquinilo o aralquilo.

Las sales pueden formarse por medios convencionales, tales como haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con uno o mas equivalentes del acido apropiado en un disolvente o medio en el que la sal sea insoluble o en un disolvente tal como el agua que se retira al vacio o mediante liofilizacion o mediante el intercambio de los aniones de una sal existente por otro anion en una resina de intercambio ionico adecuada.

Cuando un compuesto posee un centro quiral, el compuesto puede usarse como un enantiomero o un diastereomero purificados o como una mezcla de cualquier proportion de estereoisomeros. Sin embargo, se prefiere que la mezcla comprenda al menos el 70 %, el 80 %, el 90 %, el 95 %, el 97,5 % o el 99 % del isomero preferido.

Se desvelan profarmacos de los compuestos de formula I. Por ejemplo, pueden convertirse en profarmacos compuestos de formula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi o acido carboxilico libres. Los profarmacos incluyen compuestos en los que un resto de aminoacido o una cadena polipeptidica de dos o mas (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos de aminoacidos estan unidos covalentemente a traves de enlaces peptidicos a los grupos amino, hidroxi y acido carboxilico libres de los compuestos de la invencion. Los restos de aminoacidos incluyen los 20 aminoacidos de origen natural indicados habitualmente mediante simbolos de tres letras y tambien incluyen, 4- hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, acido gamma- aminobutirico, citrulina, homocisteina, homoserina, ornitina y sulfona de metionina. Los profarmacos tambien incluyen compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y esteres de alquilo estan unidos covalentemente a los sustituyentes de los compuestos de la presente invencion anteriores a traves de la cadena lateral de carbono de carbonilo del profarmaco. Los profarmacos tambien incluyen derivados de fosfato de compuestos (tales como acidos, sales de acidos o esteres) unidos a traves de un enlace fosforo-oxigeno a un hidroxilo libre de los compuestos de formula I. Los profarmacos tambien pueden incluir N-oxidos y S-oxidos de atomos de nitrogeno y azufre apropiados de la formula I.

La presente invencion tambien abarca farmacos de compuestos de la invencion para su uso en metodos de tratamiento o de prevention de trastornos que pueden tratarse o prevenirse mediante la inhibition de proterna- cinasas, tales como las cinasas JAK o Aurora, que comprenden la administration de farmacos de compuestos de la invencion.

Proceso de preparacion de los compuestos

Los compuestos de formula general I generalmente se preparan a partir de un heterociclo dihalogenado. El proceso puede realizarse ya sea en el orden descrito a continuation o a la inversa del mismo.

La primera etapa del proceso normalmente implica una reaccion de sustitucion aromatica nucleofila del heterociclo dihalogenado con una amina adecuada. La sustitucion aromatica nucleofila normalmente se realiza mediante la adicion de la amina al heterociclo dihalogenado en un disolvente tal como etanol, n-propanol, isopropanol, terc-

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butanol, dioxano, THF, DMF, tolueno, NMP o xileno. La reaccion normalmente se realiza con calentamiento convencional o de microondas en presencia de un acido tal como HCl o acido p-toluenosulfonico o en presencia de una base tal como una base no nucleofila tal como trietilamina o diisopropiletilamina o una base inorganica tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio. Como alternativa, la reaccion puede realizarse sin disolvente.

Como alternativa, el sustituyente amina puede introducirse a traves de una reaccion de aminacion catalizada por un metal de transicion. Los catalizadores/ligandos normales para dichas transformaciones incluyen Pd(OAc)2/P(t-Bu)3, Pd2(dba)3/BINAP y Pd(OAc)2/BINAP. Estas reacciones normalmente se realizan en disolventes tales como tolueno o dioxano, en presencia de bases tales como carbonato de cesio o terc-butoxido de sodio o de potasio a temperaturas que van desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo (por ejemplo, Hartwig, J. F., Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 2046).

Las aminas empleadas en la primera etapa de la sintesis de estos compuestos se obtienen en el mercado o se preparan usando metodos bien conocidos por los expertos en la materia.

La segunda etapa del proceso normalmente comienza con una reaccion de acoplamiento cruzado entre el derivado monohalogenado obtenido anteriormente y un companero de acoplamiento adecuadamente funcionalizado. Los companeros de acoplamiento normales son acidos o esteres organoboricos (acoplamiento de Suzuki: vease por ejemplo Miyaura, N. y Suzuki, Chem Rev., 1995, 95 2457), organoestananos (acoplamiento de Stille: vease por ejemplo Stille, J. K., Angew Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508), reactivos de Grignard (acoplamiento de Kumada: Kumada, M.; Tamao, K.; Sumitani, K. Org Synth., 1988, Vol. Col. 6, 407) o especies de organozinc (acoplamiento de Negishi: Negishi, E.; J. Organomet. Chem., 2002, 653, 34). El acoplamiento de Suzuki es el metodo de acoplamiento preferido y normalmente se realiza en un disolvente tal como DME, THF, DMF, etanol, propanol, tolueno, acetonitrilo o 1,4-dioxano, con o sin agua anadida, en presencia de una base tal como carbonato de sodio o de potasio, hidroxido de litio, carbonato de cesio, hidroxido de sodio, fluoruro de potasio o fosfato de potasio. La reaccion puede realizarse a temperaturas elevadas y el catalizador de paladio empleado puede seleccionarse entre Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, [PdCl2(dppf)], Pd2(dba)3/P(t-Bu)3.

Los productos formados a partir de cualquiera de las etapas de reaccion pueden derivatizarse adicionalmente usando tecnicas conocidas por los expertos en la materia. Como alternativa, la derivatizacion del mono-halo intermedio puede realizarse antes de la reaccion del segundo sustituyente halo. Los expertos en la materia apreciaran que el orden de las reacciones descritas para las sintesis anteriores puede cambiarse en ciertas circunstancias y que ciertos grupos funcionales pueden necesitar ser derivatizados (es decir, protegidos), en ciertos casos, para las reacciones descritas anteriormente para que transcurran con un rendimiento y una eficacia razonables. Los tipos de grupos funcionales protectores son bien conocidos por los expertos en la materia y se describen por ejemplo en Greene (Greene, T., Wuts, P. (1999) Protective Groups in Organic Synthesis. Wiley- Interscience; 3a edicion).

El grupo saliente puede ser de cualquier tipo conocido adecuado, tal como los desvelados en J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Estructures" 4a Edicion, pags. 352-357, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992. Preferentemente, el grupo saliente es halogeno, mas preferentemente cloro.

Inhibicion de las JAK

Los compuestos de formula I tienen actividad frente a las protema-cinasas, en particular las cinasas JAK o las cinasas Aurora y mas particularmente actividad selectiva frente a las cinasas JAK1, JAK2, JAK3 o TYK2 o combinaciones de las mismas. Un inhibidor de la JAK2 es cualquier compuesto que inhiba selectivamente la actividad de la JAK2. Un inhibidor de la JAK3 es cualquier compuesto que inhiba selectivamente la actividad de la JAK3. Un inhibidor selectivo de la JAK1/JAK2 es cualquier compuesto que inhiba selectivamente tanto la JAK1 como la JAK2. Una de las actividades tanto de la JAK2 como de la JAK3 es fosforilar una proteina STAT. Por tanto, un ejemplo de un efecto de un inhibidor de la JAK2 o la JAK3 es disminuir la fosforilacion de una o mas proteinas STAT. El inhibidor puede inhibir la forma fosforilada de la JAK2 o la JAK3 o la forma no fosforilada de la JAK2 o la JAK3.

Inhibicion selectiva e irreversible de la JAK3

Una PTK cataliza la transferencia de un grupo fosfato desde una molecula de ATP hasta un resto de tirosina situado en una proteina sustrato. Los inhibidores conocidos en la tecnica por lo general son competitivos, ya sea con el ATP o con la proteina sustrato de la cinasa (Levitzki 2000). Puesto que la concentracion de aTp en una celula normalmente es muy alta (milimolar), los compuestos que son competitivos con el ATP pueden carecer de actividad in vivo puesto que es poco probable que dichos compuestos puedan alcanzar las concentraciones dentro de la celula que son necesarias para desplazar el ATP de su sitio de union.

Un enfoque alternativo que se ha ensayado en relacion con EGFR es disenar o seleccionar compuestos que se unen a EGFR TK de una manera irreversible. Dichos compuestos se describen en Fry 1998; Discafani 1999; Smaill 1999; Smaill 2000; Tsou 2001; Smaill 2001; Wissner 2003. Estos compuestos actuan como inhibidores irreversibles

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en virtud del hecho de que pueden formar enlaces covalentes con los restos de aminoacidos situados en el sitio activo de la enzima, lo que da como resultado una potencia mejorada de los compuestos in vitro y la inhibicion del crecimiento de tumores humanos en modelos in vivo de cancer. Un beneficio adicional de dichos inhibidores irreversibles en comparacion con los inhibidores reversibles, es que los inhibidores irreversibles pueden usarse en la supresion prolongada de la tirosina cinasa, limitada solo por la velocidad normal de renovacion de receptores.

La alineacion de los cuatro miembros de la familia JAK de protema-tirosina-cinasas revela que en los aminoacidos que componen el bolsillo de union a ATP de estas cinasas existen muy pocas diferencias de aminoacidos que puedan utilizarse para dirigir inhibidores potenciales hacia un miembro u otro de la familia. Curiosamente, solo la JAK3 de entre esta subfamilia de cinasas posee un resto de cisteina cerca del borde frontal de la cavidad de union a ATP (Cys963). Puede lograrse una inhibicion de la JAK3 altamente selectiva dirigiendo a esta cisteina un grupo funcional que lleve un grupo alquilante tal como un aceptor de Michael, u otro grupo de este tipo que pueda reaccionar reversible o irreversiblemente con el resto tiol de este resto de cisteina.

Composiciones farmaceuticas

La presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de formula I y un vehiculo farmaceuticamente aceptable. Que el vehiculo debe ser "farmaceuticamente aceptable" significa que sea compatible con los otros ingredientes de la composicion y que no sea perjudicial para un sujeto. Las composiciones de la presente invencion pueden contener otros agentes terapeuticos como se describen a continuacion y pueden formularse, por ejemplo, mediante el empleo de vehiculos o diluyentes solidos o liquidos convencionales, asi como de aditivos farmaceuticos de un tipo apropiado para el modo de administration deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, saborizantes, etc.) de acuerdo con tecnicas tales como aquellas bien conocidas en la tecnica de la formulation farmaceutica (Vease, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed, 2005, Lippincott Williams & Wilkins).

Los compuestos de la invencion pueden administrarse por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por via oral, tal como en forma de comprimidos, capsulas, granulos o polvos; por via sublingual; por via bucal; por via parenteral, tal como por inyeccion subcutanea, intravenosa, intramuscular, intra(trans)dermica o intracisternal o tecnicas de infusion (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables esteriles); por via nasal tal como por pulverization para inhalation o insuflacion; por via topica, tal como en forma de una crema o pomada; por via ocular en forma de una solution o suspension; por via vaginal en forma de pesarios, tampones o cremas o por via rectal tal como en forma de supositorios; en formulaciones de dosificacion unitaria que contienen vehiculos o diluyentes farmaceuticamente aceptables atoxicos. Los compuestos pueden administrarse, por ejemplo, en una forma adecuada para la liberation inmediata o para la liberation prolongada. La liberation inmediata o la liberation prolongada pueden lograrse mediante el uso de composiciones farmaceuticas adecuadas que comprendan los presentes compuestos, o, en particular en el caso de la liberacion prolongada, mediante el uso de dispositivos tales como implantes subcutaneos o bombas osmoticas.

Las composiciones farmaceuticas para la administracion de los compuestos de la invencion pueden presentarse oportunamente en formas de dosificacion unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica de la farmacia. Estos metodos generalmente incluyen la etapa de asociar el compuesto de formula I con el vehiculo que constituye uno o mas ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmaceuticas se preparan asociando uniforme e intimamente el compuesto de formula I con un vehiculo liquido o un vehiculo solido finamente dividido o ambos y despues, si es necesario, conformando el producto en la formulacion deseada. En la composicion farmaceutica el compuesto activo objeto esta incluido en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o afeccion de las enfermedades. Como se usa en el presente documento, se pretende que el termino "composicion" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, asi como cualquier producto que sea resultado, directa o indirectamente, de la combination de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Las composiciones farmaceuticas que contiene el compuesto de formula I pueden estar en una forma adecuada para su uso oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, capsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas al uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier metodo conocido en la tecnica para la fabrication de composiciones farmaceuticas y dichas composiciones pueden contener uno o mas agentes tales como agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, por ejemplo, para proporcionar preparaciones farmaceuticamente estables y de sabor agradable. Los comprimidos contienen el compuesto de formula I en mezcla con excipientes farmaceuticamente aceptables atoxicos que son adecuados para la fabricacion de comprimidos. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y disgregantes, por ejemplo, almidon de maiz o acido alginico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidon, gelatina o goma arabiga y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse mediante tecnicas conocidas para retrasar la desintegracion y la absorcion en el tracto gastrointestinal y proporcionar de este modo una action sostenida durante un periodo mas largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.

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Tambien pueden recubrirse para formar comprimidos terapeuticos osmoticos para la liberacion controlada.

Las formulaciones para su uso oral tambien pueden presentarse en forma de capsulas de gelatina dura en las que el compuesto de formula I se mezcla con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolin, o en forma de capsulas de gelatina blanda en las que el compuesto de formula I se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina liquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabrication de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes suspensores, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arabiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfatido de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de la condensation de un oxido de alquileno con acidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de la condensacion de oxido de etileno con alcoholes alifaticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de la condensacion de oxido de etileno con esteres parciales derivados de acidos grasos y un hexitol tal como monooleato de sorbitol polioxietilenado, o productos de la condensacion de oxido de etileno con esteres parciales derivados de acidos grasos y anhidridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan polietilenado. Las suspensiones acuosas tambien pueden contener uno o mas conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o mas agentes colorantes, uno o mas agentes aromatizantes y uno o mas agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.

Pueden formularse suspensiones oleosas suspendiendo el compuesto de formula I en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sesamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina liquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina solida o alcohol cetilico. Pueden anadirse agentes edulcorantes tales como aquellos expuestos anteriormente y agentes aromatizantes para proporcionar una preparation oral de sabor agradable. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adicion de un antioxidante tal como el acido ascorbico.

Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparacion de una suspension acuosa mediante la adicion de agua proporcionan el compuesto de formula I en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente suspensor y uno o mas conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores adecuados se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. Tambien pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.

Las composiciones farmaceuticas de la invention tambien pueden estar en forma de emulsiones aceite-en-agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete o un aceite mineral, por ejemplo parafina liquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo goma arabiga o goma de tragacanto, fosfatidos de origen natural, por ejemplo soja, lecitina y esteres o esteres parciales derivados de acidos grasos y anhidridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan polioxietilenado y productos de la condensacion de dichos esteres parciales con oxido de etileno, por ejemplo monooleato de sorbitan polioxietilenado. Las emulsiones tambien pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.

Pueden formularse jarabes y elixires con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones tambien pueden contener un demulcente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes.

Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de una suspension inyectable esteril acuosa u oleaginosa. Esta suspension puede formularse de acuerdo con la tecnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparacion inyectable esteril puede ser tambien una solution o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable atoxico, por ejemplo como una solucion en 1,3-butanodiol. Entre los vehiculos y disolventes aceptables que pueden emplearse estan el agua, la solucion de Ringer y la solucion isotonica de cloruro de sodio. Ademas, se emplean convencionalmente aceites no volatiles esteriles como un medio disolvente o suspensor. Para este fin puede emplearse cualquier aceite no volatil suave incluyendo los mono- o digliceridos sinteticos. Ademas, acidos grasos tales como el acido oleico encuentran un uso en la preparacion de formulaciones inyectables.

Para la administration a las vias respiratorias, incluida la administration intranasal, el compuesto activo puede administrarse mediante cualquiera de los metodos y formulaciones empleados en la tecnica para la administracion al tracto respiratorio.

Por tanto, en general, el compuesto activo puede administrarse en forma de una solucion o una suspension o como un polvo seco.

Las soluciones y suspensiones generalmente seran acuosas, por ejemplo preparadas a partir de agua sola (por ejemplo agua esteril o apirogena) o de agua y un codisolvente fisiologicamente aceptable (por ejemplo etanol, propilenglicol o polietilenglicoles tales como PEG 400).

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Dichas soluciones o suspensiones pueden contener adicionalmente otros excipientes, por ejemplo, conservantes (tales como cloruro de benzalconio), agentes solubilizantes/tensioactivos tales como polisorbatos (por ejemplo, Tween 80, Span 80, cloruro de benzalconio), agentes tamponantes, agentes de ajuste de isotonicidad (por ejemplo cloruro de sodio), potenciadores de la absorcion y potenciadores de la viscosidad. Las suspensiones pueden contener adicionalmente agentes suspensores (por ejemplo, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio).

Las soluciones o suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un cuentagotas, pipeta o nebulizador. Las formulaciones pueden proporcionarse en forma de dosis unica o de multiples dosis. En este ultimo caso se proporciona de forma deseable un medio de dosificacion. En el caso de un cuentagotas o pipeta esto puede conseguirse mediante la administracion por el sujeto de un volumen predeterminado adecuado de la solucion o suspension. En el caso de un nebulizador esto puede conseguirse por ejemplo por medio de una bomba nebulizadora atomizadora dosificadora.

La administracion en el tracto respiratorio tambien puede conseguirse por medio de una formulacion en aerosol en la que el compuesto se proporciona en un envase presurizado con un propulsor adecuado, tal como un clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, dioxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol tambien puede contener oportunamente un tensioactivo tal como la lecitina. La dosis de compuesto activo puede controlarse mediante el suministro de una valvula dosificadora.

Como alternativa, el compuesto activo puede proporcionarse en forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tal como lactosa, almidon, derivados de almidon tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). Oportunamente, el vehiculo en polvo formara un gel en la cavidad nasal. La composicion en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo en capsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o en envases alveolados a partir de los cuales el polvo puede administrarse por medio de un inhalador.

En las formulaciones destinadas a la administracion en el tracto respiratorio, incluyendo las formulaciones intranasales, el compuesto activo por lo general tiene un tamano de particula pequeno, por ejemplo del orden de 5 micrometros o menos. Un tamano de particula de este tipo puede obtenerse por medios conocidos en la tecnica, por ejemplo, mediante micronizacion.

Cuando se desee, pueden emplearse formulaciones adaptadas para proporcionar una liberacion sostenida del compuesto activo.

El compuesto activo puede administrarse por inhalacion oral en forma de un polvo fluido a traves de un "Diskhaler" (marca comercial de Glaxo Group Ltd) o un inhalador de aerosol dosificador.

Los compuestos de la presente invencion tambien pueden administrarse en forma de supositorios para la administracion rectal del farmaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el farmaco con un excipiente no irritante adecuado que sea solido a temperaturas habituales pero liquido a la temperatura rectal y por tanto se funda en el recto para liberar el farmaco. Dichos materiales son la manteca de cacao y los polietilenglicoles.

Las composiciones adecuadas para la administracion vaginal pueden presentarse en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones que contengan ademas del principio activo, vehiculos tales como los que se sabe en la tecnica que son apropiados.

Para el uso topico, se emplean cremas, pomadas, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la presente invencion. (Para los fines de la presente solicitud, la aplicacion topica incluira los enjuagues bucales y las gargaras).

Para la aplicacion en el ojo, el compuesto activo puede estar en forma de una solucion o suspension en un vehiculo esteril acuoso o no acuoso adecuado. Tambien pueden incluirse aditivos, por ejemplo tampones, conservantes incluyendo agentes bactericidas y fungicidas, tales como acetato o nitrato fenilmercurico, cloruro de benzalconio o clorhexidina y agentes espesantes tales como la hipromelosa.

Los compuestos de la presente invencion tambien pueden administrarse en forma de liposomas. Como es sabido en la tecnica, los liposomas derivan generalmente de fosfolipidos u otras sustancias lipidicas. Los liposomas estan formados por cristales liquidos hidratados mono o multilamelares que se dispersan en un medio acuoso. Puede utilizarse cualquier lipido atoxico, fisiologicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, ademas de un compuesto de la presente invencion, estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los lipidos preferidos son los fosfolipidos y las fosfatidilcolinas, tanto naturales como sinteticos. Los metodos para formar liposomas son conocidos en la tecnica.

La eficacia de esta clase de compuestos puede ser aplicable a estents liberadores de farmacos. Las posibles aplicaciones de los estents liberadores de farmacos con estos compuestos incluyen la estenosis de la arteria

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pulmonar, la estenosis de la vena pulmonar, as^ como la estenosis de la arteria coronaria. Pueden usarse estents liberadores de farmacos tambien en injertos de vena safena o en injertos o conductos arteriales. Los estents liberadores de farmacos que liberan esta clase de compuestos tambien pueden ser aplicables al tratamiento de las estenosis de la aorta o las arterias perifericas, tales como la arteria iliaca, la arteria femoral o la arteria poplitea. El compuesto puede unirse al estent liberador de farmaco mediante cualquiera de los diversos metodos conocidos en el campo. Los ejemplos de dichos metodos incluyen los polimeros, la fosforilcolina y las ceramicas. El compuesto tambien puede impregnarse en un estent bioabsorbible.

Los compuestos activos tambien pueden presentarse para su uso en forma de composiciones veterinarias, que pueden prepararse, por ejemplo, mediante metodos que son convencionales en la tecnica. Los ejemplos de dichas composiciones veterinarias incluyen las adaptadas para: la administracion oral, la aplicacion externa, por ejemplo pociones (por ejemplo, soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas); comprimidos o bolos; polvos, granulos o pellets para la mezcla con la alimentacion animal; pastas para la aplicacion a la lengua; la administracion parenteral por ejemplo por inyeccion subcutanea, intramuscular o intravenosa, por ejemplo en forma de una solucion o suspension esteril; o (cuando sea adecuado) por inyeccion intramamaria donde se introduce una suspension o una solucion en la ubre a traves del pezon; aplicaciones topicas, por ejemplo, en forma de una crema, pomada o pulverizacion aplicada a la piel; o por via rectal o intravaginal, por ejemplo, en forma de un pesario, crema o espuma.

La composition farmaceutica y los usos de la presente invention pueden comprender adicionalmente otros compuestos terapeuticamente activos, como se ha indicado en el presente documento, que se aplican generalmente en el tratamiento de las afecciones patologicas anteriormente mencionadas. La selection de los agentes adecuados para su uso en la terapia de combination puede hacerse por un experto habitual en la tecnica, de acuerdo con los principios farmaceuticos convencionales. La combinacion de agentes terapeuticos puede actuar sinergicamente para efectuar el tratamiento o prevention de los diversos trastornos descritos anteriormente. Utilizando este enfoque, uno puede ser capaz de conseguir la eficacia terapeutica con dosis mas bajas de cada agente, reduciendo de este modo la posibilidad de efectos secundarios adversos.

Los ejemplos de otros agentes terapeuticos incluyen los siguientes: antagonistas de los receptores de endotelina (por ejemplo, ambrisentan, bosentan, sitaxsentan), inhibidores de la PDE-V (por ejemplo, sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo), bloqueantes de los canales de calcio (por ejemplo, amlodipino, felodipino, verapamilo, diltiazem, mentol), prostaciclina, treprostinilo, iloprost, beraprost, oxido nitrico, oxigeno, heparina, warfarina, diureticos, digoxina, ciclosporinas (por ejemplo, ciclosporina A), CTLA4-Ig, anticuerpos tales como ICAM-3, anti-receptor de la IL-2 (Anti-Tac), anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, agentes que bloquean la interaction entre CD40 y gp39, tales como anticuerpos especificos para CD40 y/o gp39 (es decir, CD154), proteinas de fusion construidas a partir de CD40 y gp39 (CD401g y CD8gp39), inhibidores, tales como inhibidores de la translocation nuclear, de la funcion NF-kappa B, tales como desoxiespergualina (DSG), inhibidores de la biosintesis del colesterol tales como inhibidores de la HMG CoA reductasa (lovastatina y simvastatina), farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como ibuprofeno, aspirina, acetaminofeno, leflunomida, desoxiespergualina, inhibidores de la ciclooxigenasa, tales como celecoxib, esteroides tales como prednisona o dexametasona, compuestos de oro, los agonistas beta tales como salbutamol, ABLD tales como salmeterol, antagonistas de los leucotrienos, tales como montelukast, agentes antiproliferativos tales como metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf), micofenolato de mofetilo, farmacos citotoxicos tales como azatioprina, VP-16, etoposido, fludarabina, doxorrubicina, adriamicina, amsacrina, camptotecina, citarabina, gemcitabina, fluorodesoxiuridina, melfalan y ciclofosfamida, antimetabolitos tales como metotrexato, inhibidores de topoisomerasas tales como camptotecina, agentes alquilantes de ADN tales como cisplatino, inhibidores de cinasas tales como sorafenib, toxicos de microtubulos tales como paclitaxel, inhibidores de TNF-a tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble, hidroxiurea y rapamicina (sirolimus o Rapamune) o derivados de los mismos.

Cuando otros agentes terapeuticos se emplean en combinacion con los compuestos de la presente invencion, pueden usarse por ejemplo en cantidades como se indican en el Physician Desk Reference (PDR) o segun se determine de otra manera por un experto habitual en la tecnica.

Metodos de Tratamiento

Los compuestos de formula I pueden usarse en el tratamiento de enfermedades asociadas a cinasas incluyendo las enfermedades asociadas a las cinasas JAK tales como enfermedades inmunitarias e inflamatorias, incluyendo los trasplantes de organos; enfermedades hiperproliferativas, incluyendo el cancer y las enfermedades mieloproliferativas; enfermedades virales; enfermedades metabolicas y enfermedades vasculares.

En general, el termino "tratamiento" significa afectar a un sujeto, tejido o celula para obtener un efecto farmacologico y/o fisiologico deseado e incluye: (a) prevenir que la enfermedad se produzca en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad, pero que aun no se ha diagnosticado que la tiene; (b) inhibir la enfermedad, es decir, detener su desarrollo o (c) aliviar o mejorar los efectos de la enfermedad, es decir, provocar la regresion de los efectos de la enfermedad.

El termino "sujeto" se refiere a cualquier animal que tenga una enfermedad que requiera el tratamiento con el compuesto de formula I.

Ademas de los primates, tales como los seres humanos, pueden tratarse otros diversos mam^feros usando los 5 compuestos y las composiciones de la presente invention. Por ejemplo, pueden tratarse mamiferos incluyendo, pero no limitados a, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cobayas, ratas u otras especies bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, roedoras o murinas. Sin embargo, la invencion tambien puede practicarse en otras especies, tales como especies aviares (por ejemplo, pollos).

10 El termino "administration" debe entenderse que significa proporcionar un compuesto de la invencion a un sujeto que necesita tratamiento.

La expresion "enfermedades asociadas a cinasas" se refiere a un trastorno o trastornos que son resultado directo o indirecto o se agravan por la actividad cinasa anormal, en particular la actividad de las cinasas JAK o las aurora, y/o 15 que se alivian mediante la inhibition de una o mas de estas enzimas cinasas.

En una realization preferida, la patologia asociada a cinasas implica una o mas de las cinasas JAK, JAK1, JAK2, JAK3 o TYK2. En una realizacion particularmente preferida, la enfermedad implica la cinasa JAK2 o la JAK3. Dichas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, las enumeradas en la Tabla a continuation.

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Activation de la via JAK/STAT en diversas patologias

Tipo de enfermedad: Tipos celulares implicados Citocinas implicadas Cinasa JAK implicada Caracteristicas

AtoDia Asma alergica, dermatitis atopica (eccema), rinitis alergica,: Mastocitos, eosinofilos, linfocitos T, linfocitos B, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-13 JAK1, JAK2, JAK3, Tyk2 Activacion de los linfocitos B por los linfocitos T seguida de la activacion de mastocitos residentes y eosinofilos mediada por IgE

IMC Dermatitis alergica de contacto, neumonitis por hipersensibilidad: Linfocitos_T, linfocitos B, macrofagos, neutrofilos IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IFNy, tnf, il- 7, IL-13, JAK1, JAK2, JAK3, Tyk2 Activacion de linfocitos B y/o Tdh. Activacion de macrofagos/g ranulocitos

Enfermedades autoinmunes Esclerosis multiple, glomerulonefritis, lupus eritematoso sistemico (LES), artritis reumatoide, artritis juvenil, sindrome de Sjogren, esclerodermia, polimiositis, espondilitis anquilosante, artritis psoriasica: Linfocitos_B, linfocitos T, monocitos, macrofagos, neutrofilos, mastocitos, eosinofilos, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-10, IL-13, IFNy, TNF, GM-CSF; G-CSF, JAK1, JAK2, JAK3, Tyk2 Production de citocinas (por ejemplo TNFa/p, IL-1, CSF-1, GM-CSF), activacion de linfocitos T, activacion de linfocitos B, activacion de JAK/STAT

TrasDlante Rechazo de aloinierto EICH: Linfocitos_T, linfocitos B, macrofagos IL-2,IL-4,IL-5,IL-7, IL-13, TNF JAK1, JAK2, JAK3 Necrosis mediada por macrofagos/linfocitos T, apoptosis mediada por linfocitos Tc, opsonizacion/necrosis del injerto ajeno mediada por linfocitos B/Ig

Enfermedades Virales: Citocinas virales, IL-2, JAK1, JAK2, JAK3 Mediation de JAK/STAT

Virus de Epstein Barr (VEB): Linfocitos

Hepatitis B: Hepatocitos

Hepatitis C: Hepatocitos

VIH: Linfocitos

VLTH 1: Linfocitos

Virus de la varicela-zoster (VVZ): Fibroblastos

Virus del Papiloma Humano (VPH): Celulas epiteliales

Enfermedades hiDerDroliferativas - cancer: Diversas citocinas autocrinas, Activacion intrinseca JAK1, JAK2, JAK3 Produccion de citocinas, activacion de JAK/STAT

Leucemia: Leucocitos

Linfoma: Linfocitos

Mieloma Multiple: Diversos

Cancer de prostata: Diversos

Cancer de mama: Diversos

Linfoma de Hodgkins: Diversos

Leucemia linfocitica cronica de linfocitos B: Diversos

Cancer de pulmon: Diversos

Hepatoma: Diversos

Melanoma metastasico: Diversos

Glioma: Diversos

Enfermedades mieloproliferativas Policitemia vera, mielofibrosis primaria, trombocitemia, trombocitemia esencial, mielofibrosis idiopatica, leucemia mielogena cronica: Hematopoyeticas Interleucina-3, eritropoyetina, trombopoyetina Mutacion de la JAK2 Activacion de JAK/STAT

Enfermedad vascular Hipertension, hipertrofia, insuficiencia cardiaca, isquemia, hipertension arterial pulmonar: Celulas endoteliales, celulas del musculo liso incluyendo celulas del musculo liso de la arteria pulmonar, miocitos cardiacos, fibroblastos, celulas endoteliales IL-6, angiotensina II, LIF, TNF alfa, serotonina, caveolina 1 JAK1, JAK2, TYK2 Activacion de JAK/STAT

Enfermedad metabolica Obesidad, sindrome metabolico: Adipocitos, celulas pituitarias, neuronas, monocitos Leptina JAK2 Activacion de JAK/STAT

La expresion "enfermedad inmunitaria e inflamatoria" se refiere a una enfermedad inmunitaria, inflamatoria o autoinmune, incluyendo, pero no limitada a, artritis reumatoide, poliartritis, espondilitis reumatoide, osteoartritis, gota, 5 asma, bronquitis, rinitis alergica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, fibrosis qmstica, enfermedad inflamatoria intestinal, sindrome del intestino irritable, colitis mucosa, colitis ulcerosa, colitis diabetica, enfermedad de Crohn, trastornos autoinmunes de la tiroides, gastritis, esofagitis, hepatitis, pancreatitis, nefritis, psoriasis, eczema, acne vulgaris, dermatitis, urticaria, esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Lou Gehrig, enfermedad de Paget, sepsis, conjuntivitis, catarro renal, artrorreumatismo cronico, sindrome de respuesta inflamatoria sistemica 10 (SRIS), polimiositis, dermatomiositis (DM), poliarteritis nodosa (PN), trastorno mixto del tejido conectivo (TMTC), sindrome de Sjoegren, sindrome de Crouzon, acondroplasia, lupus eritematoso sistemico, esclerodermia, vasculitis, displasia tanatoforica, resistencia a la insulina, diabetes de tipo I y complicaciones de la diabetes y sindrome metabolico.

15 La expresion "enfermedades hiperproliferativas" incluye el cancer y las patologias mieloproliferativas tales como las patologias proliferativas celulares, incluyendo pero no limitadas a: las Cardiacas: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmonares:

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carcinoma broncogenico (celulas escamosas, celulas pequenas indiferenciadas, celulas grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinales: esofago (carcinoma de celulas escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estomago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), pancreas (adenocarcinoma ductal, insulinorna, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); Tracto genitourinario: rinon (adenocarcinoma, tumor de Wilms [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de celulas escamosas, carcinoma de celulas transicionales, adenocarcinoma ), prostata (adenocarcinoma, sarcoma), testiculos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de celulas intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hepaticas: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; 6seas: sarcoma osteogenico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de celulas reticulares), mieloma multiple, tumor maligno de las celulas gigantes, cordoma, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de las celulas gigantes, Sistema nervioso: craneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congenitos), neurofibroma de la medula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecologicas: utero (cancer de endometrio), cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma de ovario [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de celulas granulosas tecales, tumores de celulas de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de celulas escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de celulas claras, carcinoma de celulas escamosas, sarcoma botrioide [rabdomiosarcoma embrionario]), trompas de Falopio (carcinoma); Hematologicas: sangre (leucemia mieloide [aguda y cronica], leucemia linfoblastica aguda, leucemia linfocitica cronica, mieloma multiple, sindrome mielodisplasico), enfermedad de Hodgkin, linfoma de no-Hodgkin [linfoma maligno]; Piel: melanoma maligno, carcinoma de celulas basales, carcinoma de celulas escamosas, sarcoma de Kaposi, lunares nevos displasicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis, Glandulas suprarrenales: neuroblastoma y Enfermedades mieloproliferativas tales como policitemia vera, mielofibrosis primaria, trombocitopenia, trombocitemia esencial (TE), metaplasia mieloide agnogenica (MMA), tambien denominada mielofibrosis idiopatica (MFI) y leucemia mielogena cronica (LMC).

La expresion "enfermedades vasculares" se refiere a enfermedades incluyendo, pero no limitadas a, las enfermedades cardiovasculares, hipertension, hipertrofia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, trastornos tromboticos, ictus, fenomeno de Raynaud, sindrome POEMS, angina, isquemia, migrana, arteriopatia periferica, insuficiencia cardiaca, reestenosis, ateroesclerosis, hipertrofia ventricular izquierda, infarto de miocardio, enfermedades isquemicas del corazon, rinon, higado y cerebro e hipertension arterial pulmonar.

Las enfermedades preferida para los inhibidores selectivos de la JAK2 incluyen las enfermedades inmunitarias e inflamatorias tales como las enfermedades autoinmunes, por ejemplo, dermatitis atopica, asma, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, psoriasis, sindrome de Crouzon, acondroplasia, lupus eritematoso sistemico, esclerodermia, enfermedad mixta del tejido conectivo, vasculitis, displasia tanatoforica y diabetes; trastornos hiperproliferativos tales como el cancer, por ejemplo, el cancer de prostata, cancer de colon, cancer de mama, cancer de higado tal como el hepatoma, cancer de pulmon, cancer de cabeza y cuello tal como el glioma, cancer de piel tal como el melanoma metastasico, leucemia, linfoma, mieloma multiple y enfermedades mieloproliferativas tales como la policitemia vera, mielofibrosis, trombocitopenia, trombocitemia esencial (TE), metaplasia mieloide agnogenica (MMA), tambien denominada mielofibrosis idiopatica (MFI) y leucemia mielogena cronica (LMC) y enfermedades vasculares tales como la hipertension, hipertrofia, ictus, fenomeno de Raynaud, sindrome POEMS, angina, isquemia, migrana, arteriopatia periferica, insuficiencia cardiaca, reestenosis, aterosclerosis e hipertension arterial pulmonar.

Son enfermedades preferidas para los compuestos que inhiben selectivamente tanto la JAK1 como la JAK2 las enfermedades hiperproliferativas tales como el cancer por ejemplo el cancer de prostata, cancer de colon, cancer de mama, cancer gastrico, cancer de higado tal como el hepatoma, cancer de pulmon, cancer de cabeza y cuello, tal como el glioma, cancer de piel tal como el melanoma metastasico, leucemia, linfoma y mieloma multiple.

Son enfermedades preferidas para los inhibidores selectivos de la JAK3 las enfermedades inmunologicas e inflamatorias tales como el lupus eritematoso sistemico, enfermedad mixta del tejido conectivo, esclerodermia, esclerosis multiple, neuritis autoinmune, artritis reumatoide, psoriasis, resistencia a la insulina, diabetes de tipo I y complicaciones de la diabetes, sindrome metabolico, asma, dermatitis atopica, trastornos tiroideos autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer y otras indicaciones en las que la inmunosupresion puede ser deseable tales como los trasplantes de organos. Ademas, los inhibidores especificos de la JAK3 pueden encontrar aplicacion en los tratamientos terapeuticos para enfermedades hiperproliferativas tales como la leucemia y el linfoma donde la JAK3 esta hiperactivada.

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Dosificaciones

La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de formula I que desencadenara la respuesta biologica o medica de un tejido, sistema, animal o ser humano que este buscando el investigador, veterinario, doctor en medicina u otro profesional clinico.

En el tratamiento o la prevencion de afecciones que requieren la inhibicion de cinasas, un nivel de dosificacion adecuado sera, generalmente, de aproximadamente 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal del paciente por dia que puede administrarse en dosis unicas o multiples. Preferentemente, el nivel de dosificacion sera de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg/kg por dia; mas preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg por dia. Un nivel de dosificacion adecuado puede ser de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg por dia, de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg por dia o de aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg por dia. Dentro de este intervalo la dosificacion puede ser de 0,05 a 0,5, de 0,5 a 5 o de 5 a 50 mg/kg por dia. Para la administracion oral, las composiciones se proporcionan preferentemente en forma de comprimidos que contienen de 1,0 a 1000 miligramos del principio activo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 y 1000,0 miligramos del principio activo. La dosificacion puede seleccionarse, por ejemplo a cualquier dosis dentro de cualquiera de estos intervalos, para la eficacia terapeutica y/o el ajuste sintomatico de la dosificacion al paciente que se trata. Los compuestos se administraran preferentemente en una pauta de 1 a 4 veces por dia, preferentemente una o dos veces por dia.

Se entendera que el nivel de dosis y la frecuencia de dosificacion especificos para cualquier paciente particular pueden variarse y dependeran de diversos factores incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado, la estabilidad metabolica y la duracion de la accion de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administracion, la velocidad de excrecion, la combination de farmacos, la gravedad de la afeccion particular y del hospedador que se somete a la terapia.

Con el fin de ejemplificar la naturaleza de la presente invention de manera que pueda entenderse mas claramente, se proporcionan los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplos

Sintesis de los compuestos

Los compuestos de la invencion pueden prepararse mediante metodos bien conocidos por los expertos en la materia y como se describe en los procedimientos de sintesis y experimentales que se muestran a continuation para los compuestos seleccionados.

Definiciones:

PyBOP

DMF

DMAP

DCM

NMP

hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio

W,W-dimetilformamida

4-Dimetilaminopiridina

diclorometano

1-metil-2-pirorrolidinona

n-propanol

acetonitrilo

clorhidrato de 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida

W-hidroxibenzotriazol

trietilamina

diisopropiletilamina

acido p-tolueno sulfonico

hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W'W-tetrametiluronio

sulfato de sodio

tetrahidrofurano

terc butoxido de potasio

1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)

acetato de etilo

n-PrOH

ACN

EDC.HCl

HOBT

TEA

DIPEA

p-TsOH

HATU

Na2SO4

THF

t-BuOK

Pd(dppf)Cl2

EtOAc

Esquemas generalizados de reaccion

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(a) p-TsOH.H2O, 1,4-dioxano, microondas a 170 °C durante 50 minutos; (b) DIPEA (2,5 equiv.), NMP, microondas a 240 °C durante 25 min; (c) Pd[PPh3]4 (0,05 equiv.), tolueno, n-PrOH, Na2CO3 2 M (ac.), 90 °C, (d) t- BuOK, THF, 65 h a reflujo.

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(a) Pd(PPh3)4 (0,1 equiv.), DMF, 100 °C, Na2CO3 2 M (ac.) atmosfera de N2; (b) NMP, DIPEA (2,5 equiv.), microondas a 240 °C durante 5 h.

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5 Se calentaron metil-3-amino-2-tiofenocarboxilato (20 g, 127 mmol) y urea (44 g, 732 mmol) durante 2 h a 200 °C. Los solidos obtenidos se disolvieron NaOH ac. 5 % (500 ml) y se filtro la solucion de color amarillo. La solucion basica se acidifico a pH 5,5 mediante la adicion gota a gota de HCl 2 M y el precipitado se recogio mediante filtracion para proporcionar el producto en forma de un solido de color crema/blanco (19,7 g, 92 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 11,28 (s a, 2H), 8,03 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 5,1 Hz, 1H); EMBR (IEN): m/z calculado para [M-H]- 166,99 10 encontrado 167,1.

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A una suspension de uracilo (5 g, 29 mmol) en POCb (40 ml) se le anadio diisopropiletilamina (13 ml, 74 mmol) y la 15 reaccion se calento a reflujo durante 2 h. Despues, se retiro el exceso de POCb y de diisopropiletilamina por

destilacion a presion reducida y el solido de color marron obtenido se disolvio en cloroformo y se repartio en agua.

La fase acuosa se hizo basica por la adicion de NaOH 5 M y se extrajo dos veces adicionales con cloroformo. Las fracciones organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en forma de un solido de color marron palido (6,05 g, rendimiento 20 cuantitativo). RMN 1H (CDCb, 300 MHz): 8,16 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 5,7 Hz, 1H); EMBR (IEN): m/z

calculado para [M+H]+ 204,94, 206,94 encontrado 205,1,207,0.

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ci

25 A una solucion del dicloruro (11,9 g, 58 mmol) en EtOAc (250 ml) y EtOH (250 ml) se le anadieron Pd/C al 10 % (1,5 g) y NaHCO3 (11 g, 130 mmol). La reaccion se evacuo a una atmosfera de hidrogeno y se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Se anadieron Pd/C al 10 % (560 mg) y NaHCO3 (5,6 g, 66 mmol) adicionales y la hidrogenacion continuo durante 19 h adicionales. Los solidos se retiraron mediante filtracion a traves de Celite, despues, la concentracion del filtrado proporciono el producto en forma de un solido de color blanquecino (9,51 g, 30 96 %). RMN 1H (CDCb, 300 MHz): 9,14 (s, 1H), 8,11 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H).

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El tiofeno (7,9 g, 47 mmol), el acido periodico (5,3 g, 23 mmol) e ICl (11,4 g, 70 mmol) se mezclaron en acido acetico 35 (60 ml) y se calentaron a 80 °C durante 2 h. Despues, la reaccion se repartio entre agua y EtOAc y la capa acuosa

se extrajo dos veces mas con EtOAc. Las fracciones organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 ac. sat. y salmuera, se secaron (MgSO4) se filtraron y se concentraron para proporcionar 2-cloro-7-yodotieno[3,2-d]pirimidina. La cromatografia ultrarrapida usando CHCb como eluyente proporciono 2-cloro-7-yodo-tieno[3,2-d]pirimidina en forma de un solido de color amarillo (5,15 g, 37 %). RMN 1H (CDCb, 300 MHz): 9,11 (s, 1H), 8,23 (s, 1H); RMN 13C 40 (CDCl3, 75 MHz): 154,1, 153,9, 140,4, 140,3, 128,9, 80,1; EMBR (IE): m/z calculado para [M]+ 295,87, 297,87

encontrado 295,90, 297,90.

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45 A una solucion del tiofeno (5 g, 29 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se le anadieron bromo (2,25 ml, 44 mmol) y acido periodico (3,3 g, 14 mmol). La reaccion se calento a reflujo durante 2 horas, despues se vertio en acetato de etilo y se repartio en agua y suficiente tiosulfato acuoso para liberar el color del bromo. La capa acuosa se extrajo dos veces adicionales con acetato de etilo y las fracciones organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 ac. sat. y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar, 7-bromo-2-clorotieno[3,2- 50 d]pirimidina, en forma de un solido de color crema/marron (5,46 g, 75 %). rMn 1H (CDCb, 300 MHz): 5 9,15 (s, 1H), 8,09 (s, 1H); EMBR (IEN): m/z calculado para [M+H]+ 248,89, 250,89 encontrado 248,9, 250.

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Una mezcla de 2-cloro-7-yodotieno[3,2-d]pirimidina (500 mg, 1,69 mmol), 3-nitroanilina (280 mg, 2,03 mmol), p- TSOH.H2O (323 mg, 1,69 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se calento en un microondas a 170 °C durante 50 min, tiempo despues del cual se formo un precipitado de color amarillo. Se anadio agua (20 ml) y el solido se recogio por centrifugacion y separacion por decantacion del liquido. El solido se lavo con agua (10 ml, 2 veces) y despues con eter (10 ml, 3 veces) y despues se seco por destilacion azeotropica dos veces con tolueno. Esto proporciono el compuesto 21 en forma de un solido de color amarillo (452 mg, 67 %).

Ejemplo 2- Sintesis del compuesto 20

A una mezcla del compuesto 21 (90 mg, 0,226 mmol), acido fenilborico (33 mg, 0,27 mmol) y Pd[PPh3]4 (13 mg, 0,0112 mmol) se le anadio tolueno (1,65 ml), n-propanol (0,54 ml) seguido de Na2CO3 acuoso 2 M (0,34 ml, 68 mmol). Despues, la suspension resultante se calento a 90 °C durante 2 h. El analisis mediante cromatografia en capa fina sugirio que no se habia producido ninguna reaccion. Despues, se anadio W,W-dimetilformamida (1 ml) y la solucion homogenea resultante se calento a 90 °C durante 4 h adicionales. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, se anadio NaHCO3 acuoso saturado y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron dos veces con agua, salmuera y despues se secaron (Na2SO4). El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en gel de silice con diclorometano al 100 % como eluyente para proporcionar el compuesto 20 en forma de un solido de color amarillo brillante (35 mg, 45 %).

Ejemplo 3- Sintesis del compuesto 1

Una mezcla de 2-cloro-7-yodotieno[3,2-d]pirimidina (593 mg, 2,0 mmol), 4-morfolinoanilina (500 mg, 2,8 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (0,87 ml, 5,0 mmol) en NMP (13 ml) se calento en un microondas a 240 °C durante 25 minutos. Se anadio agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con acido citrico acuoso al 2 %, agua, salmuera y se secaron (Na2SO4). El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en gel de silice con acetato de etilo al 15-30 %/diclorometano como eluyente para proporcionar el compuesto 1 en forma de un solido de color amarillo brillante (618 mg, 70 %).

Ejemplo 4- Sintesis del compuesto 2

A una mezcla del compuesto 1 (198 mg, 0,45 mmol), ester 4-aminofenil borico (118 mg, 0,54 mmol) y Pd[PPh3]4 (26 mg, 0,022 mmol) se le anadieron tolueno (3,3 ml) y n-propanol (1,1 ml) seguido de Na2CO3 acuoso 2 M (0,675 ml, 1,35 mmol). Despues, la mezcla se calento a 90 °C durante 18 h. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, se anadio agua y la mezcla se extrajo tres veces con cloroformo. Los extractos combinados se lavaron dos veces con salmuera despues se secaron (Na2SO4). El disolvente se elimino a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en gel de silice con acetato de etilo al 30-50 %/diclorometano como eluyente para proporcionar el compuesto 2 en forma de un solido de color amarillo brillante (125 mg, 69 %).

Ejemplo 5- Sintesis del compuesto 3

A una suspension del compuesto 2 (95 mg, 0,235 mmol) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente se le anadio trietilamina (100 |jl, 0,717 mmol) seguida de acido acrilico (32 |jl, 0,467 mmol). Se anadio clorhidrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC.HCl) (68 mg, 0,35 mmol) seguido de 4-dimetilaminopiridina (3 mg) y la mezcla se agito durante 16 h. Se anadio mas EDC.HCl (22 mg, 0,115 mmol) seguido de W,W-dimetilformamida (0,5 ml) y la agitacion continuo durante 24 h adicionales. La mezcla se repartio entre agua (50 ml) y diclorometano (100 ml), formandose mucho precipitado en la capa acuosa. La capa organica se separo por decantacion, la fase acuosa se filtro y el solido resultante se lavo con agua (5 ml, 2 veces), despues con acetato de etilo (15 ml) para proporcionar el compuesto 3 en forma de un solido de color amarillo (34 mg, 32 %). La fase organica se concentro para proporcionar producto de baja pureza adicional (134 mg).

Ejemplo 6- Sintesis del compuesto 26

A una solucion del compuesto 21 (398 mg, 1,0 mmol) en metanol (10 ml) y NMP (10 ml) se le anadio HCl concentrado (1,6 ml) seguido de SnCh.2H2O (1,13 g, 5,0 mmol). Despues, la suspension de color amarillo resultante se calento a 65 °C durante 1,25 h, tiempo despues del cual se obtuvo una solucion homogenea de color rojo. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se anadieron agua y acetato de etilo y la capa acuosa se ajusto a pH 10 con amoniaco acuoso al 28 %. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces mas con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron dos veces con agua, salmuera y despues se secaron (Na2SO4). El disolvente se retiro a presion reducida para proporcionar el compuesto 26 en forma de un solido naranja/marron (382 mg, 104 %), que contiene una cantidad trazas de NMP.

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A una mezcla del compuesto 26 (60 mg, 0,126 mmol supuestos), acido 2-etilbencenoborico (23 mg, 0,153 mmol) y Pd[PPh3]4 (7,3 mg, 0,0063 mmol) se le anadieron tolueno (0,9 ml) y n-propanol (0,3 ml) seguido de Na2CO3 acuoso 2 M (0,19 ml, 0,38 mmol). Despues, la mezcla se calento a 90 °C durante 30 h. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, se anadio NaHCO3 acuoso saturado y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, salmuera y despues se secaron (Na2SO4). El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en gel de silice con acetato de etilo al 40 %/eter de petroleo como eluyente para proporcionar el compuesto 22 en forma de una espuma de color amarillo (38 mg, 86 %).

Ejemplo 8- Sintesis del compuesto 4

A una mezcla del compuesto 1 (400 mg, 0,91 mmol), acido 3-aminofenilborico (150 mg, 1,1 mmol) y Pd[PPh3]4 (53 mg, 0,046 mmol) se le anadieron tolueno (6,7 ml) y n-propanol (2,3 ml) seguido de Na2CO3 acuoso 2 M (1,37 ml, 2,74 mmol). Se calento entonces la mezcla a 90 °C durante 20 h. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, se anadio NaHCO3 acuoso saturado y la mezcla se extrajo cinco veces con cloroformo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera despues se secaron (Na2SO4). El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en gel de silice con acetato de etilo al 30-60 %/diclorometano como eluyente para proporcionar el compuesto 4 en forma de un solido de color amarillo brillante (168 mg, 46 %).

Ejemplo 9- Sintesis del compuesto 5

A una solucion del compuesto 4 (77 mg, 0,19 mmol), acido acrilico (16 |jl, 0,233 mmol) y HATU (72 mg, 0,19 mmol) en W,W-dimetilformamida (2 ml) a 0 °C se le anadio W,W-diisopropiletilamina (67 jl, 0,38 mmol). La mezcla se agito a 0 °C durante 2,5 h, despues se dejo calentar a temperatura ambiente y la agitacion continuo durante 16 h adicionales. Se anadio NaHCO3 acuoso saturado (20 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron (Na2SO4). Despues, el disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatografia en gel de silice con acetato de etilo al 50 %/diclorometano como eluyente para proporcionar el compuesto 5 en forma de un solido de color amarillo (36 mg, 41 %).

Ejemplo 10- Sintesis del compuesto 11

A una solucion del compuesto 1 (100 mg, 0,228 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-

il)bencenosulfonamida (97 mg, 0,343 mmol) en DMF (3 ml) y Na2cO3 ac. 2 M (350 jl) se le anadio Pd[PPh3]4 (26 mg, 0,22 mmol). El recipiente de reaccion se sello y se calento a 100 °C durante 15 h, despues se enfrio, se diluyo con agua (~20 ml) y los solidos recogidos mediante filtracion. El producto en bruto se disolvio en metanol/DMF caliente, se filtro, despues se cristalizo en metanol/DMF y agua para proporcionar el compuesto 11 en forma de un solido de color gris/verde (77,5 mg, 78 %).

Los compuestos 29 y 30 se prepararon siguiendo los procedimientos descritos anteriormente.

Ejemplo 11- Sintesis del compuesto 8

A una solucion del compuesto 1 (150 mg, 0,34 mmol) en metanol (10 ml) y trietilamina (143 jl, 1,03 mmol) se le anadio Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0,03 mmol). La reaccion se evacuo a una atmosfera de monoxido de carbono y se calento a reflujo durante 16 h. La reaccion se enfrio y el disolvente se retiro al vacio para proporcionar el material en bruto. La purificacion mediante cromatografia ultrarrapida usando EtOAc al 30-70 %/DCM como eluyente proporciono el compuesto 1 (61 mg, 40 %), asi como el compuesto 8 que se obtuvo en forma de un solido de color amarillo (51 mg, 68 % basado en el compuesto 1 recuperado).

Ejemplo 12- Sintesis del compuesto 17

A una solucion del compuesto 8 (40 mg, 0,1 mmol) en THF (3 ml) y metanol (1 ml) se le anadieron agua (1 ml) e hidroxido de litio (8 mg, 0,3 mmol). La reaccion se agito a ta durante 17 h, a continuation, se anadieron ~5 ml de acido citrico ac. al 5 % y el metanol y THF se retiraron. El precipitado que se formo se recogio mediante filtracion y se lavo con agua para proporcionar el acido en forma de un solido de color amarillo (37,5 mg, 98 %). A una suspension del acido (37 mg, 0,1 mmol) en DCM (2 ml) y DMF (1 ml) se le anadio trietilamina (72 jl, 0,52 mmol) y HATu (59 mg, 0,16 mmol). La reaccion se sometio a ultrasonidos durante un minuto y despues se anadio clorhidrato de aminoacetonitrilo (19,3 mg, 0,2 mmol) y la reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 16 h. La reaccion se diluyo con EtOAc y NaHCO3 ac. saturado, las capas se repartieron y la capa acuosa se extrajo dos veces adicionales con EtOAc. Las fracciones acuosas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto 17 en forma de un solido de color amarillo (35 mg, 86 %).

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A una solucion de 2-clorotieno[3,2-d]pirimidina (150 mg, 0,87 mmol) y 4-morfolinoanilina (188 mg, 1,05 mmol) en NMP (5 ml) se le anadio diisopropiletilamina (337 |jl, 1,93 mmol). La reaccion se calento a 250 °C en un reactor de microondas durante 20 min, despues se diluyo con EtOAc y acido citrico ac. al 5 %. La capa acuosa se extrajo dos veces mas con EtOAc y las fracciones organicas combinadas se lavaron con solucion NaHCO3 ac. sat., se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto. La purificacion mediante cromatografia en gel de silice usando EtOAc al 30-70 %/DCM como eluyente proporciono despues el producto, en forma de una goma de color naranja. La trituracion con EtOAc tres veces y la recoleccion del solido fino proporciono el compuesto 7 en forma de un solido de color amarillo oscuro (26 mg, 10 %).

Ejemplo 14- Sintesis del compuesto 25

A una solucion de acido 2-cianoacetico (14 mg, 0,17 mmol) y trietilamina (46 jl, 0,33 mmol) en DCM (3 ml) se le anadio HATU (46 mg, 0,12 mmol) y la mezcla se sometio a ultrasonidos durante un minuto. La solucion de acido activado despues se anadio al compuesto 4 (45 mg, 0,11 mmol), se lavo con DCM (1 ml, 2 veces) y la reaccion se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y NaHCO3 ac. sat. y la capa acuosa se extrajo dos veces adicionales con EtOAc. Las fracciones organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El solido vitreo obtenido se sometio a ultrasonidos con DCM:eter dietilico 1:1 y el polvo obtenido se lavo dos veces adicionales con eter dietilico para proporcionar el compuesto 16 en forma de un solido de color amarillo/verde (33,1mg, 63 %).

Ejemplo 15- Sintesis del compuesto 25

A una solucion del compuesto 1 (123 mg, 0,28 mmol) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(terc- butil)bencenosulfonamida (143 mg, 0,42 mmol) en tolueno (3 ml) se le anadieron n-propanol (1 ml), NaHCO3 ac. 2 M (420ml) y Pd[PPh3]4 (32 mg, 0,03 mmol). La reaccion se calento a 90 °C durante 9 h, despues se repartio entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces adicionales con EtOAc y las fracciones organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. La cromatografia en gel de silice usando EtOAc al 50-100 %/eter de petroleo como eluyente despues proporciono el compuesto 25 en forma de un solido de color amarillo palido (100 mg, 68 %).

Preparacion de 2-cloro-7-vodo-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidina

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El procedimiento se adapto del descrito en J. Med. Chem. 1976, 19, 1072. Se anadio 6-metilpirimidin-2,4(1H,3H)- diona (7,0 g, 55,56 mmol) a acido sulfurico concentrado (26 ml) enfriado en hielo a una velocidad de manera que la temperatura interna no superase los 40 °. A esta mezcla se le anadio acido nitrico fumante (5,2 ml) gota a gota mientras se mantenia la temperatura por debajo de 15 °. El bano de refrigeration se retiro y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min y despues se vertio en 100 ml de hielo picado. Despues de agitarse durante 10 min, el solido se recogio y se lavo con agua fria y despues se seco al vacio sobre pentoxido de fosforo. Se obtuvo un solido de color amarillo-verde de 6-metil-5-nitropirimidin-2,4(1 H,3H)-diona (7,92 g, 83 %).

El procedimiento se adapto del descrito en J. Org. Chem. 1978, 43, 2536. Se anadio dimetilformamida-dimetil acetal (4 ml, 30,05 mmol) a una suspension calentada (80 °) de 6-metil-5-nitropirimidin-2,4(1H,3H)-diona (3 g, 17,54 mmol) en dimetilformamida (10 ml). La mezcla resultante se calento a 140 ° durante 30 min y despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. El solido se recogio mediante filtration y se lavo con acetato de etilo despues se seco al vacio para proporcionar 6-[(e)-2-(dimetilamino)vinil]-5-nitropirimidin-2,4(1H,3H)-diona (2,62 g, 66 %).

Una suspension de 6-[(e)-2-(dimetilamino)vinil]-5-nitropirimidin-2,4(1H,3H)-diona (1,43 g, 6,36 mmol) en acido acetico (23 ml) se calento a 80 ° despues se anadio polvo de cinc (2 g, 30,77 mmol) lentamente durante 1 h. La suspension resultante se calento durante 1 h y despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. El solido se recogio mediante filtracion y despues se lavo con acido acetico. El solido se transfirio a un vaso de precipitados y se lavo con agua (25 ml), se recogio y despues se disolvio en hidroxido de sodio (5 %, 10 ml). Esta solucion se calento a 70 ° y se agito durante 30 min. Se anadio acido acetico hasta pH 5-6 despues el precipitado se recogio y se lavo con

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agua fria y despues etanol. El solido resultante se seco al vado para proporcionar 1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin- 2,4(3H,5H)-diona (0,62 g, 65 %).

Una suspension de 1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona (0,38 g, 2,52 mmol) en oxicloruro de fosforo (30 ml) se calento a 120 ° durante 6 h durante las cuales la mezcla se volvio transparente y homogenea. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y el exceso de oxicloruro de fosforo se retiro al vado. El residuo se enfrio en hielo, se anadio hidroxido de amonio frio (30 ml, pH = 8) y la mezcla se agito durante 30 min. El precipitado se recogio y se lavo con agua fria. El solido se seco al vado para proporcionar 2,4-dicloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (0,33 g, 70 %).

A una solucion de 2,4-dicloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (6,6 g, 35,3 mmol) en etanol (200 ml) se le anadio de hidrogeno carbonato de sodio (2,96 g) y paladio sobre carbono (10 %, 0,66 g). La mezcla se agito en una atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtro despues el filtrado se absorbio sobre gel de silice. La cromatografia ultrarrapida, eluyendo con cloroformo/metanol 4/1, proporciono 2-cloro-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidina (3,3 g, 61 %). Tambien se recupero de la columna 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (1,5 g).

A una suspension de 2-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (3,55 g, 23,2 mmol) en agua (200 ml) se le anadio bicarbonato de sodio (19,2 g). Se anadio una solucion de yoduro de potasio (16,41 g, 98,9 mmol) y yodo (5,78 g, 22,8 mmol) en agua (25 ml) gota a gota, despues se dejaron agitar a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyo con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida, eluyendo con cloroformo/metanol de 25/1 a 20/1, para proporcionar 2-cloro-7-yodo-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (5,33 g, 83 %). RMN 1H (DMSO, 300 MHz): 12,50 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,20 (s, 1H); RMN 13C (DMSO, 75 MHz): 143,2, 143,0, 139,7, 139,5, 126,5, 56,2; EMBR (IE): m/z calculado para [M]+ 278,91,280,91 encontrado 278,95, 280,95.

Ejemplo 16- Sintesis del compuesto 33

Etapa 1. Preparation de 2-cloro-7-vodo-5-metil-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidina

A una suspension de 2-cloro-7-yodo-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (1 g, 3,57 mmol, 1,0 equiv.) y NaOH (0,430 mg, 10,73 mmol, 3,0 equiv.) en DCM (28 ml) se le anadio yodometano (0,66 g, 4,6 mmol, 1,3 equiv.) y bromuro de tetrabutilamonio (0,116 g, 0,36 mmol, 0,1 equiv.). La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se vertio agua dentro y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 veces). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. Despues de la filtration y de la evaporation, el residuo de color amarillo se trituro con una mezcla de acetato de etilo/eter de petroleo (1:2) para proporcionar el producto en forma de un solido de color blanco (0,73 g, 70 %). RMN 1H (DMSO, 300 MHz): 8,99 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 3,94 (s, 3H); EMBR (IE): m/z calculado para [M+H]+ 293,93 encontrado 294,1.

Etapa 2. Preparacion de N-[3-(2-cloro-5-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil]metanosulfonamida

A una solucion de 2-cloro-7-yodo-5-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (0,140 g, 0,48 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (6 ml) se le anadio acido 3-metanosulfonilaminofenilborico (0,124 g, 0,576 mmol, 1,2 equiv.) seguido de Na2CO3 acuoso (2 M, 0,7 ml, 1,44 mmol, 3,0 equiv.). Un flujo de nitrogeno se burbujeo a traves de la mezcla durante 15 a 20 min antes de anadir Pd[PPh3]4 (0,055 g, 0,048 mmol, 0,1 equiv.). La mezcla despues se calento hasta 100 °C durante la noche. Despues de enfriar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente se anadio una gran cantidad de agua (aproximadamente 60 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Despues de la evaporacion el residuo se purifico mediante cromatografia en columna usando eter de petroleo/acetato de etilo (1:4) como eluyente. El producto se obtuvo en forma de un solido de color amarillo palido (110 mg, 68 %). EMBR (IE): m/z calculado para [M+H]+ 337,05 encontrado 337,2.

Etapa 3 Preparacion del compuesto 33

El compuesto N-[3-(2-cloro-5-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil]metanosulfonamida (100 mg, 30 mmol, 1,0 equiv.) se disolvio en NMP (1,2 ml). A la solucion se le anadio 4-morfolinoanilina (74 mg, 0,48 mmol, 1,4 equiv.) seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,132 ml, 0,75 mmol, 2,5 equiv.). La mezcla se calento en un reactor de microondas a 240 °C durante 35 min. Despues, se tomo una alicuota y se analizo mediante CLEM. El analisis por CLEM mostro poca reaccion por lo que despues la mezcla se calento adicionalmente a 240 °C durante 5 h. A la mezcla resultante de color negro despues se le anadio una gran cantidad de agua. La suspension acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las capas organicas se evaporaron para proporcionar un residuo de color negro. La cromatografia ultrarrapida (acetato de etilo/eter de petroleo 9:1) proporciono un solido de color blanco que se trituro con eter dietilico para proporcionar el compuesto 33 (3,4 mg, 2 %).

El compuesto 34 se preparo utilizando los procedimientos descritos anteriormente.

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A una solucion del Compuesto 1 (100 mg, 0.228 mmol) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-N,N- dimetilbencenosulfonamida (106 mg, 0,34 mmol) en DMF (3 ml) se le anadieron NaHCO3 ac. 2 M (350 |jl) y Pd[PPh3]4 (26 mg, 0,02 mmol). La reaccion se calento a 100 °C durante 15 h, se dejo enfriar y despues se diluyo con agua (20 ml). El precipitado resultante se recogio mediante filtracion y se seco al aire. El producto en bruto se redisolvio en metanol/DMF caliente, se filtro en caliente y despues se anadio agua suficiente para hacer que la solucion se enturbie. Despues de enfriarse a temperatura ambiente y despues adicionalmente en un bano de hielo, el solido se recogio mediante filtracion, se lavo con agua y se seco al aire, seguido de secado adicional a presion reducida. Esto proporciono el compuesto 12 en forma de un solido de color amarillo/marron (65 mg, 57 %).

Ejemplo 18- Sintesis del compuesto 14

A una solucion del Compuesto 1 (100 mg, 0,228 mmol) y acido N-4-metanosulfonamida fenilborico (74 mg, 0,34 mmol) en DMF (3 ml) se le anadieron NaHCO3 ac. 2 M (350 jl) y Pd[PPh3]4 (26 mg, 0,02 mmol). La reaccion se calento a 100 °C durante 15 h, se dejo enfriar y despues se diluyo con agua (20 ml). El precipitado resultante se recogio mediante filtracion y se seco al aire. El producto en bruto se redisolvio en metanol/DMF caliente, se filtro en caliente y despues se anadio agua suficiente para hacer que la solucion se enturbie. Despues de enfriarse a temperatura ambiente y despues adicionalmente en un bano de hielo, el solido se recogio mediante filtracion, se lavo con agua y se seco al aire, seguido de secado adicional a presion reducida. Esto proporciono el Compuesto 14 en forma de un solido de color amarillo/verde (66 mg, 60 %).

Ejemplo 19- Sintesis del compuesto 15

A una solucion del Compuesto 1 (100 mg, 0,228 mmol) y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (86 mg, 0,34 mmol) en DMF (3 ml) se le anadieron NaHCO3 ac. 2 M (350 jl) y Pd[PPh3]4 (26 mg, 0,02 mmol). La reaccion se calento a 100 °C durante 15 h, se dejo enfriar y despues se diluyo con agua (20 ml). El precipitado resultante se recogio mediante filtracion y se seco al aire. El producto en bruto se redisolvio en metanol/DMF caliente, se filtro en caliente y despues se anadio agua suficiente para hacer que la solucion se enturbie. Despues de enfriarse a temperatura ambiente y despues adicionalmente en un bano de hielo, el solido se recogio mediante filtracion, se lavo con agua y se seco al aire, seguido de secado adicional a presion reducida. Esto proporciono el Compuesto 15 en forma de un solido de color marron (54 mg, 55 %).

Ejemplo 20- Sintesis del compuesto 19

A una solucion del Compuesto 1 (100 mg, 0,228 mmol) y 1-etil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2- (trifluorometoxi)fenil)urea (128 mg, 0,34 mmol) en DMF (3 ml) se le anadieron NaHCO3 ac. 2 M (350 jl) y Pd[PPh3]4 (26 mg, 0,02 mmol). La reaccion se calento a 100 °C durante 15 h, se dejo enfriar y despues se diluyo con agua (20 ml). El precipitado resultante se recogio mediante filtracion y se seco al aire. El producto en bruto se redisolvio en metanol/DMF caliente, se filtro en caliente y despues se anadio agua suficiente para hacer que la solucion se enturbie. Despues de enfriarse a temperatura ambiente y despues adicionalmente en un bano de hielo, el solido se recogio mediante filtracion, se lavo con agua y se seco al aire, seguido de secado adicional a presion reducida. Esto proporciono el Compuesto 19 en forma de un solido de color amarillo (45 mg, 41 %).

Ejemplo 21- Sintesis del compuesto 28

A una suspension del compuesto 19 (40 mg, 0,072 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) en un tubo para microondas se le anadio NaOH ac. 2 M (200 jl). La mezcla se procesa en un reactor de microondas (potencia = 300 W, temp = 180 °C) durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con dCm (4 veces). La fase organica combinada se seco (MgSO4) y se concentro al vacio. El producto en bruto se purifico mediante cromatografia en columna sobre silice para proporcionar el compuesto 28 en forma de un solido de color marron claro (18 mg, 51 %).

Ejemplo 22- Sintesis del compuesto 31

A una solucion del compuesto 18 (0,11 mmol) en DMF (2 ml) se le anadio Cs2CO3 (80 mg, 0,25 mmol) seguido de bromoacetonitrilo (15 jl, 0,22 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 15 horas, despues se vertio en agua, se saturo con cloruro de sodio y se extrajo con THF (3 veces). Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacio. El producto en bruto se disolvio parcialmente en eter y despues se diluyo con dos volumenes de eter de petroleo. El solido se recogio mediante filtracion y se seco. Esto proporciono el compuesto 31 en forma de un solido de color marron (15 mg, 26 %).

El compuesto 32 se preparo usando los procedimientos descritos anteriormente.

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Una solucion de 2-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (100 mg, 0,65 mmol), p-morfolino-anilina y p-TsOH.H2O (150 mg, 0,78 mmol) en dioxano se calento a reflujo durante 3 dias. El dioxano se retiro al vado y se anadio acetato de etilo. La solucion se lavo con bicarbonato de sodio saturado y despues con acido dtrico acuoso al 2 %. El solido resultante se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (acetato de etilo/eter de petroleo 4:1) para proporcionar el compuesto 9 (10 mg, 5 %).

Ejemplo 24- Sintesis del compuesto 61

A una solucion de 7-bromo-2-clorotieno[3,2-d]pirimidina (1,18 g, 4,7 mmol) y 4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)anilina (1,27 g, 6,15 mmol) en THF (15 ml) se le anadio t-butoxido de potasio (637 mg, 5,68 mmol). La reaccion se calento a reflujo durante 65 horas, despues se enfrio y se vertio en acetato de etilo/agua. La capa acuosa se extrajo dos veces adicionales con acetato de etilo y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar una goma de color marron/naranja. La cromatografia en gel de silice usando metanol al 5 %, amoniaco acuoso al 0,5 % en acetato de etilo como eluyente proporciono el compuesto 61 en forma de un aceite de color amarillo/naranja que solidifico en reposo (459 mg, 23 %).

Ejemplo 25- Sintesis del compuesto 71

A una solucion del compuesto 61 (100 mg, 0,24 mmol) y W-terc-butil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)bencenosulfonamida (200 mg, 0,61 mmol) en tolueno (3 ml), n-propanol (0,5 ml) y carbonato de sodio acuoso (2 M, 1 ml, 0,2 mmol) se le anadio Pd[PPh3]4 (55 mg, 0,05 mmol). La reaccion se calento a 95 °C durante 18 horas y despues se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo, despues se lavo con agua y salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro para proporcionar el producto en bruto. La purificacion mediante cromatografia ultrarrapida usando diclorometano:metanol:amornaco acuoso 89:10:1 al 0-100 % proporciono el compuesto 71 en forma de un solido vitreo de color naranja (32,4 mg, 25 %).

Ejemplo 26- Sintesis del compuesto 39

A una solucion del compuesto 1 (100 mg, 0,23 mmol) y 2-isopropilanilina (48 ul, 0,34 mmol) en tolueno (3 ml) se le anadieron t-butoxido de sodio (44 mg, 0,45 mmol), tris[dibencilidenacetona]dipaladio(0) (5,2 mg, 0,005 mmol) y 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (7,1 mg, 0,013 mmol). La reaccion se calento a reflujo durante 3 horas, despues se enfrio y se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto. La purificacion mediante cromatografia en gel de silice usando acetato de etilo al 0-50 %/eter de petroleo como eluyente proporciono el compuesto 39 en forma de un solido de color amarillo (24,4 mg, 24 %).

Ejemplo 27- Sintesis del compuesto 49

Una alicuota (0,35 ml) de una solucion de cloruro de 4-nitrosulfenilo en tolueno (50 mg/ml, 0,18 mmol) se anadio a una solucion del compuesto 7 (50 mg, 0,17 mmol) en acetonitrilo (3 ml). La mezcla se dejo en agitacion durante 4,5 horas a temperatura ambiente y se recogio el precipitado resultante. El filtrado se evaporo y se anadio al precipitado. El material combinado (56 mg) se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (12 mg) seguido de HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 49 (2,5 mg, 3 %).

Ejemplo 28- Sintesis del compuesto 101

Etapa 1: Preparation de 2-cloro-7-feniltieno[3,2-d1pirimidina

Una mezcla de 7-bromo-2-clorotieno[3,2-d]pirimidina (1,0 g, 4,0 mmol), acido fenilborico (0,6 g, 4,9 mmol), Pd[PPh3]4 (0,47 g, 0,4 mmol) y carbonato de sodio acuoso (2 M, 4,5 ml, 9,0 mmol) en tolueno (25 ml)/isopropanol (8 ml) se calento a reflujo durante la noche. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo, despues se lavo con bicarbonato de sodio acuoso al 10 %, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. El solido resultante se sometio a ultrasonidos en eter dietilico (70 ml, 2 veces) y los lavados de eter combinados se evaporaron para proporcionar el producto en bruto (1,4 g), que todavia contenia material de partida y OPPh3.

Etapa 2: Preparacion del compuesto 101

Una mezcla de la 2-cloro-7-feniltieno[3,2-d]pirimidina en bruto de la etapa anterior (0,30 g, ~1,2 mmol), 3,4- dimetoxianilina (0,18 g, 1,2 mmol) y t-butoxido de potasio (0,26 g, 2,3 mmol) en THF (10 ml) se calento a reflujo durante 35 horas. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, se anadio HCl (4 M, 0,5 ml) despues el THF se retiro al vado. Se anadieron acetato de etilo y agua seguidos de mas HCl (10 ml). La fase organica se retiro, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. El material resultante (0,30 mg) se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (0,13 g) seguida de cromatografia C18 para proporcionar el compuesto 101 (24 mg, 5 %) y el compuesto 100

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(34 mg).

Los datos de RMN 1H se obtuvieron en un espectrometro de RMN de 300 MHz Bruker. Los datos de CL EM se obtuvieron en un sistema de CL EM Waters que funciona con el control del software Masslynx y que consiste en un HPLC 2695Xe, un detector de PDA 2996 y un espectrometro de masas de cuadrupolo simple ZQ en un intervalo de m/z de 100-650 con un voltaje de cono de 30 V, con gas de desolvatacion de nitrogeno (500 l/h) y gas de cono (100 l/h), la temperatura de la fuente se establece en 120 °C y la temperatura de desolvatacion se establece en 140 °C. Las condiciones de HPLC fueron una de las siguientes:

(a) Columna: EM Ci8 XTerra, 3,5 micrometros, 2,1 * 50°mm Caudal: 0,25 ml/min Gradiente de disolvente:

Tiempo: % de agua MilliQ % deACN Curva

0: 90 10 1

5: 0 100 6

6: 0 100
6

7: 90 10 6

10: 90 10 6

(b) Columna: EM Ci8 XTerra, 3,5 micrometros, 2,1 * 50°mm Caudal: 0,25 ml/min Gradiente de disolvente:

Tiempo: % de agua MilliQ % deACN acido formico al 0,5% (ac) Curva

0: 90 0 10 1

0,5: 90 0 10 6

5,5: 0 90 10 6

7,5: 0 90 10 6

8,5: 90 0 10 6

11,5: 90 0 10 6

Ejemplo 29- Exploracion enzimatica Dilution de los compuestos

Con fines de exploracion, los compuestos (en DMSO al 100%) se calentaron a 37 °C durante al menos 20 minutos antes de su uso. Inicialmente, se hizo una solution madre 20 |jM en tampon de ensayo, donde la concentration final de DMSO era del 0,3%. Despues, las soluciones madre se diluyeron en OptiPlates de 384 pocillos (Packard) donde la concentracion final del compuesto era 5 jM.

Production de dominios tirosina-cinasa de las JAK

Los dominios cinasa de las JAK se produjeron usando los siguientes procedimientos: JAK1

El dominio cinasa de la JAK1 humana se amplifico a partir de U937ARNm usando la reaction en cadena de la polimerasa con los siguientes cebadores:

XHOI-J1 5'-CCG CTC GAG ACT GAA GTG GAC CCC ACA CAT-3' [SEC. ID. N° 5]

J1-KPNI 5'-CGG GGT ACC TTA TTT TAA AAG TGC TTC AAA-3' [SEC. ID. N° 6]

Los productos de la PCR de la JAK1 se clonaron en el vector de destino pDest20 (Gibco). El plasmido de JAK1 despues se transformo en celulas DH10Bac competentes (Gibco) y el baculovirus recombinante se preparo a traves de la transfection de celulas de insecto Sf9.

5

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55

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JAK2

El dominio cinasa de la JAK2 humana se amplifico a partir de U937ARNm usando la reaccion en cadena de la polimerasa con los siguientes cebadores:

SALI-jk2 5'-ACG CGT CGA CGG TGC CTT TGA AGA CCG GGA T-3' [SEC. ID. N° 7] jk2-NOTI 5'-ATA GTT TAG CGG CCG CTC AGA ATG AAG GTC ATT T-3' [SEC. ID. N° 8]

Los productos de la PCR de la JAK2 se clonaron en el vector de destino pDest20 (Gibco). El plasmido de JAK2 despues se transformo en celulas DH10Bac competentes (Gibco) y el baculovirus recombinante se preparo a traves de la transfeccion de celulas de insecto Sf9.

JAK3

El dominio cinasa de la JAK3 humana se amplifico a partir de U937ARNm usando la reaccion en cadena de la polimerasa con los siguientes cebadores:

XHOI-J3 5'-CCG CTC GAG TAT GCC TGC CAA GAC CCC ACG-3' [SEC. ID. N° 9]

J3-KPNI 5'-CGG GGT ACC CTA TGA AAA GGA CAG GGA GTG-3 '[SEC. ID. N° 10]

Los productos de la PCR de la JAK3 se clonaron en el vector de destino pDest20 (Gibco). El plasmido de JAK3 despues se transformo en celulas DH10Bac competentes (Gibco) y el baculovirus recombinante se preparo a traves de la transfeccion de celulas de insecto Sf9.

Produccion de dominios cinasa a gran escala

Las preparaciones de baculovirus de cada uno de los miembros de la familia JAK se infectaron en un litro de celulas Sf9 (Spodoptera frugiperda) (Invitrogen) cultivadas en medio sin suero SF900II (Invitrogen) hasta una densidad celular de aproximadamente 2 * 106 celulas/ml. Las celulas se infectaron con el virus en un cultivo celular hasta una proporcion de solucion madre de virus 20:1. Las celulas se recolectaron y se lisaron 48 horas despues de la infeccion. Los dominios cinasa de las JAK marcados con GST se purificaron mediante cromatografia de afinidad en una columna de agarosa GSH (Scientifix).

Protocolos de ensayo

Los ensayos de cinasas se realizaron en OptiPlates de 384 pocillos (Packard) usando un kit de deteccion Alphascreen Protein Tyrosine KinaseP100. Los compuestos se preincubaron con dominio PTK purificado por afinidad en presencia de tampon de ensayo de fosfotirosina (HEPES 10°mM, pH 7,5, MgCh 100°mM, NaCl 25°mM, vanadato de sodio 200°mM y Tween 20 al 0,1%) durante 20 minutos. Los compuestos despues se incubaron con sustrato en presencia de ATP ya sea 80 o 625 |jM durante 60 o 90 minutos. El sustrato utilizado fue ya sea el sustrato-1 con la secuencia biotina-EGPWLEEEEEAYGW-MDF-NH2 [SEC. ID. N° 13] (concentracion final 111 jM) o el sustrato-2 con la secuencia biotina-EQEDE-PEGDYFEWLEPE (concentracion final 133 jM). Se anadieron perlas aceptoras de fosfotirosina AlphaScreen seguidas de perlas donadoras de estreptavidina a una concentracion de 1/100 en tampon de terminacion a cada pocillo en luz tenue y se incubaron durante 2-3 horas. Las placas AlphaScreen se leyeron en un instrumento Packard Fusion Alfa.

Resultados

Los resultados del ensayo enzimatico y los datos estructurales de los compuestos seleccionados se proporcionan a continuacion en la Tabla 1, donde +++ es <100 nM, ++ es <500 nM y + es <1 jM.

Ejemplo 30 - Exploracion celular

Dilution de los compuestos

Con fines de exploracion, los compuestos se diluyeron en placas de 96 pocillos a una concentracion de 20 jM. Las placas se calentaron a 37 °C durante 30 minutos antes de realizar el ensayo.

Establecimiento de la estirpe celular TEL:JAK2

La region de codification que abarca los nucleotidos 1-487 de la TEL se amplifico mediante PCR usando los oligonucleotidos 5TEL (5'-GGA GGA TCC TGA TCT CTC TCG CTG TGA GAC-3') [SEC. ID. N° 14] y 3TEL (5'- AGGC GTC GAC TTC TTC TTC ATG GTT CTG-3') [SEC. ID. N° 15] y U937 ARNm como plantilla. Se incorporo un sitio de restriction BamHI en el cebador 5TEL y se incorporo un sitio de restriction Sal I en el cebador 3TEL. Las regiones que abarcan el dominio cinasa de la jAk2 (nucleotidos 2994-3914; JAK2F 5'-ACGC GTC GAC GGT GCC TTT GAA GAC CGG GAT-3' [SEC. ID. N° 16]; JAK2R 5'-ATA GTT TAG CGG CCG CTC AGA ATG AAG GTC ATT

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T-3') [SEC. ID. N° 17] y de la JAK3 (nucleotidos 2520-3469; JAK3F 5'-GAA GTC GAC TAT GCC TGC CAA GAC CCC ACG ATC TT-3') [SEC. ID. N° 18] se generaron mediante PCR usando la ADN polimerasa Taq (Gibco/BRL) y U937 ARNm como plantilla. Se incorporo un sitio de restriction Sal I en el cebador directo de la JAK2 y la JAK3, se incorporo un sitio Not I en el cebador inverso de la JAK2 y se anadio un sitio Xba I al cebador inverso de la JAK3.

Se genera una fusion TEL/JAK2 mediante la digestion del producto TELPCR con las enzimas de restriccion BamH I/Sal I, la digestion del producto de la PCR de la JAK2 con las enzimas de restriccion SaI I/Not I, seguida de ligamiento y subclonacion del producto del ligamiento en el vector de expresion de mamiferos pTRE 2 (Clontech), que se preparo mediante la digestion con las enzimas de restriccion BamH I-Not I, para proporcionar el plasmido de la fusion TEL/JAK2, pTELJAK2.

La fusion TEL/Jak3 se preparo mediante el ligamiento del producto de la PCR dominio cinasa de la JAK3 escindido por Sal I/Not I con el producto TEL digerido por restriccion con BamH I/Sal I, seguido de ligamiento del producto de ligamiento en el pTRE2 digerido por BamH I/Not I, para proporcionar el plasmido de la fusion TEL/Jak3, pTELJAK3.

La estirpe celular mielomonocitica BaF3 dependiente de factor de crecimiento que lleva el plasmido pTET-off (Clontech) se transfecto ya sea con pTELJAK2 o con pTELJAK3 y las celulas transfectadas se seleccionaron para el crecimiento celular independiente del factor de crecimiento. Las celulas BaF3 de tipo silvestre se cultivaron en DMEM que contenia FCS al 10%, medio acondicionado WEHI 3B al 10%. Las celulas BaF3 TELJAK (BafT_J2 o BafT_J2) se cultivaron en DMEM FBS Aprobado por Tet-System al 10% (sin medio acondicionado WEHI 3B)

Los ensayos celulares se realizaron como se indica a continuation:

Las suspensiones celulares se prepararon mediante la recoleccion de celulas del cultivo (las celulas utilizadas en este ensayo estaban en crecimiento en fase logaritmica tardia con alta viabilidad.) Las celulas se diluyeron en el medio de crecimiento apropiado, como se ha descrito anteriormente, hasta 1,1 veces la concentration final (de 50.000 celulas/ml a 200.000 celulas/ml, dependiendo de la estirpe celular).

Los compuestos que se ensayan (10 |jl, 10 veces la concentracion final) se anadieron a una placa de 96 pocillos de fondo plano. Despues se anadio la suspension celular (90 jl por pocillo) y la placa se incubo durante 40 horas a 37 °C, CO2 al 5%. Se anadieron 10 |jl de Alamar Blue por pocillo y las placas se devolvieron a la incubadora durante 4-6 horas adicionales. Despues, las placas se leyeron a 544 nm.

Resultados

Los resultados se proporcionan en la Tabla 1, donde +++ es <1 jM, ++ es <5 jM y + es <20 jM.

Tabla 1 (NE = No Ensayado)

: CI50_nM para JAK1 CI50_nM para JAK2 CI50_nM para JAK3 CI50_nM para BafT_J2 CI50_nM para BAF3wt CI50_nM para BafT_J3 CI50_nM para CTLL2

2: NE + + + + + + + + + + + + + + + + + +

3: NE + + + + + + + + + + + + + + + +

4: NE + + + + + + + + + + + + + + + + + +

5: NE + + + + + + + + + + + + + + + + +

10: NE + + + + + + + + + + + + + + + + + +

11: + + + + + + + + + + + + + + + + + + +

13: + + + + + + + + + + + + + + + + + +

14: + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +

15: + + + + + + + + + + + + >20000 >20000 >20000

16: + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +

18: + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +

22: NE + + + + + + + + + + + + + + + +

29: NE + + + + + + + + + + + + + + + + + +

30: NE + + + + + + + + + + + + + + + + +

31: + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +

32: NE + + + + + + + + + + + + + + + + +

34: + + + + + + + + + + + + >20000 >20000

35: NE + + + + + + + + + + +

37: NE + + + + + + + + + + + + + + + + + +

44: NE + + + + + + + + + + + + + + +

45: NE + + + + + + + + + + + + + + + + + +

47: + + + + + + + + + + + + + + + +

48: + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +

50: + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +

52: NE + + + + + + + + + + + + + + + + + +

53: + + + + + + + + + + + + + + + + + + +

55: NE + + + + + + + + + + + + + +

56: NE + + + + + + + + + + + + + +

58: NE + + + + + + + + + + + + + + + + +

62: NE + + + + + + + + + + + + + + + + + +

63: NE + + + + + + + + + + + + + + + + + +

65: NE + + + + + + + + + + + + + + + +

68: NE + + + + + + + + + + + + + + + +

70: NE + + + + + + + + + + + + + + + + +

71: NE + + + + + + + + + + + + + + + +

72: NE + + + + + + + + + + + + + + + + +

73: NE + + + + + + + + + + + + + + + + +

74: NE + + + + + + + + + + + + + +

76: NE + + + + + + + + + + + + + + + + +

79: NE + + + + + + + + + + + + + + + +

81: NE + + + + + + + + + + + + + + + + +

83: NE + + + + + + + + + + + + + + + + + +

84: NE + + + + + + + + + + + + + + + + +

85: NE + + + + + + + + + + + + + + + + + +

87: NE + + + + + + + + + + + + + + + + + +

88: NE + + + + + + + + + + + + + + + + + +

89: NE + + + + + + + + + + + + + + + + + +

90: NE + + + + + + + + + + + + + + + + + +

91: NE + + + + + + + + + + + + + + + + + +

92: NE + + + + + + + + + + + + + + +

93: NE + + + + + + + + + + + + + + + + + +

94: NE + + + + + + + + + + + + + + + + +

95: NE + + + + + + + + + + + + + + + + + +

96: NE + + + + + + + + + + + + + + + + + +

97: NE + + + + + + + + + + + + + + + + + +

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98: NE + + + + + + + + + + + + + + + + + +

Ejemplo 31- Ensayo de los compuestos en modelos de enfermedad

El efecto de los compuestos sobre la iniciacion, progresion y metastasis tumorales puede evaluarse en modelos animales de eficacia in vivo relevantes. Los modelos pueden ser modelos de xenoinjertos de tumores humanos en ratones inmunodeficientes, a partir de estirpes celulares tumorales humanas o preferentemente de tumores humanos primarios o metastasicos. Otros modelos pueden ser xenoinjertos de tumores humanos que crecen en sitios ortotopicos, modelos de enfermedad diseminada y modelos de tumores transgenicos o marcados. Los modelos tambien pueden incluir la reseccion quirurgica del tumor primario y la evaluacion de la enfermedad metastasica.

Los modelos pueden seleccionarse para asegurar que la diana farmacologica molecular se expresa. Los ejemplos de tumores que muestran desregulacion de la via JAK/STAT incluyen el carcinoma de prostata, el cancer de mama, el carcinoma de colon, incluyendo la leucemia, el linfoma, el mieloma, los tumores de ovario, el melanoma, el carcinoma de pulmon, el glioma y los tumores de las celulas renales.

La eficacia puede medirse en estos modelos mediante diversos resultados dependiendo del tipo de tumor (solido, leucemico o metastasico) y pueden incluir la medida de la aparicion del tumor, de la tasa de crecimiento tumoral, de la carga tumoral, del retardo en el crecimiento tumoral, de la muerte de la celulas tumorales, de la incidencia de metastasis, de la obtencion de imagenes del tumor y de la invasividad/metastasis mediante diversos enfoques incluyendo las celulas o los reactivos marcados, la supervivencia, la angiogenesis, la histopatologia.

Los modelos animales de eficacia in vivo tambien pueden usarse para la determinacion de la aditividad o la sinergia del efecto de los compuestos en combinacion con otros farmacos.

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad articular poliarticular inflamatoria destructiva cronica, caracterizada por la proliferation sinovial pasiva y la infiltration subintima de celulas inflamatorias. Aunque la etiologia sigue sin esclarecerse, se reconoce generalmente que la AR es una enfermedad autoinmune y la artritis es una consecuencia de la perdida de tolerancia frente a un autoantigeno especifico de cartilago. En este contexto, se han establecido modelos animales que se desarrollan alrededor de la induction de la AR por un autoantigeno tales como 1. artritis inducida por colageno de tipo II (AIC) y 2. una combinacion de un antigeno de bacterias gramnegativas (LPS) con un estudio de panel de 4 anticuerpos monoclonales (AcM). Un tercer modelo de artritis es la artritis inducida por adyuvante (AIA), que se realiza principalmente en ratas. El mecanismo subyacente de la AIA sigue siendo controvertido. Sin embargo, se demostro que una proteina de choque termico micobacteriana de 65 kD comparte una secuencia nonapeptidica de la molecula de proteina del nucleo de proteoglicano, y sugiere que AIA tambien es una enfermedad inducible por un antigeno autologo.

En la AIA, a ratas Lewis de ocho semanas de edad se les proporciono Adyuvante de Freund Completo (AFC) preparado mediante la suspension en forma de emulsion de Mycobacterium butyricum muertas por calor en parafina iiquida a 12 mg/ml. La artritis inducida por AFC puede estimularse mediante la inyeccion de 50 pl de AFC por via intradermica en emulsion, ya sea en la almohadilla plantar o en la base de la cola. Desde el dia 7 (aparicion de la artritis), las ratas se examinan diariamente para determinar la puntuacion de artritis clinica en una escala de 0-4: 0, normal; 1, hinchazon minima; 2, hinchazon media; 3, hinchazon grave y 4, severa y que no soporta peso. Para cada extremidad, se puntuan la parte media de la pata delantera, la muneca, las articulaciones de los dedos, la parte media del pie, el tobillo y las articulaciones de los dedos proporcionando una puntuacion clinica maxima de 48 por rata. Los animales se sacrificaron el dia 17 y las patas traseras se amputaron y se fijaron en formalina al 7,4 %. Despues de la descalcificacion y la inclusion en parafina, las extremidades se seccionaron en un plano sagital medio, se tineron con eosina y hematoxilina y se examinaron al microscopio para determinar la formation de pano sinovial (erosion y destruction oseas y del cartilago), la vascularization (formacion de vasos sanguineos, mediante tincion con CD31) y la infiltracion de celulas mononucleares (T, B y macrofagos).

En la AIC, se usan ratones DBA/1 que llevan el haplotipo de CMH H-2q ya que son mas susceptibles a la AIC. En general, se usa colageno heterologo, ya que es mas inmunogenica/artritogenico que el colageno de tipo II homologo. Los ratones se ceban con una emulsion que consiste en colageno de tipo II bovino y Adyuvante de Freund Completo en una proportion 1:1 (concentration final = 2 mg/ml). La emulsion (0,1 ml) se inyecta en la cola de cada raton aproximadamente a 1-2°cm de la base. Deberia ser visible un bolo blanquecino debajo de la dermis. Se administra un refuerzo de colageno de tipo II (200 pg por raton) por via intraperitoneal en PBS el dia 21. Los ratones altamente susceptibles a la AIC (DBA/1) desarrollan artritis generalmente 4-5 semanas despues la estimulacion inicial. Puede observarse la artritis plenamente desarrollada, incluyendo las patas rojas e hinchadas, 3-5 dias despues de la aparicion y la artritis inflamatoria activa persiste mas de 3-4 semanas. Aunque la inflamacion con el tiempo disminuira, el dano en las articulaciones visto como anquilosis es permanente. La evaluacion de los sintomas de la AIC es esencialmente similar al modelo de AFP en la que a los signos clinicos se le asigna una puntuacion clinica (0-4) basada en la gravedad de la enfermedad. Tambien pueden realizarse mediciones histologicas en las articulaciones fijadas con formalina para evaluar la erosion, los infiltrados celulares y la hiperplasia.

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En la artritis inducida por LPS-AcM combinados, puede inducirse una artritis severa y constante en ratones mediante una combinacion de LPS y una mezcla de AcM que reconocen epitopos individuales agrupados en un fragmento peptidico de 83 aminoacidos situado en la region CB11 del colageno de tipo II. Este modelo se desarrollo basandose en la hipotesis de que la toxina o las toxinas bacterianas absorbidas a traves del tracto gastrointestinal desempenan un papel sinergico y patologico con niveles subartritogenicos de autoanticuerpos frente al colageno de tipo II en el desencadenamiento de la AR. Las ventajas de este modelo son: 1. se induce una artritis sincronizada (100 %) rapidamente a los 7 dias; 2. pueden usarse diversas cepas de raton ya que la administracion de la mezcla de AcM anti-colageno de tipo II sortea el requisito de la generacion por el hospedador de autoanticuerpos para el colageno de tipo II, por tanto la artritis puede inducirse en ratones que no poseen haplotipos de CMH susceptibles a la AIC; y 3. facilidad de administracion del AcM y el LPS ya sea por cualquiera de las vias i.v. e i.p.

Las enfermedades inflamatorias intestinales (EII) que incluyen la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU) representan un grupo de trastornos cronicos caracterizados por la inflamacion del tracto gastrointestinal. La EC puede afectar cualquier parte del tracto digestivo, mientras que la CU solo afecta al colon y al recto. La CU provoca inflamacion y ulceras, por lo general en el colon sigmoide y el recto. Los infiltrados celulares son complejos y las citocinas proinflamatorios son evidentes en la EC y la CU.

Se establece un modelo experimental de CU en ratones Balb/C mediante la administracion de dextrano sulfato de sodio (DSS al 3 %) aislado a partir de Leuconostoc spp. en agua potable. El experimento tiene una evolucion temporal relativamente corta (8 dias) y los parametros para la evaluacion de la colitis incluyen la perdida de peso corporal, la consistencia de las heces, la hemorragia rectal, el acortamiento de la longitud del colon, el dano de las criptas y el analisis de citocinas en anillos de colon.

En la EC, se sensibilizan ratones Balb/C el dia 0 con 50 |jl, 2 veces, de dinitrofluobenceno (DNFB) 5 mg/ml por via epicutanea en el abdomen y los pies afeitado en dos dias consecutivos. Normalmente el DNFB se solubiliza en acetona:aceite de oliva (4:1). El dia 5 los ratones se exponen por via intracolonica a 50 jl de acido dinitrobenceno sulfonico (DNS) a 6 mg/ml en etanol al 10 %. Los ratones se sacrifican el dia 8. Los parametros que se miden incluyen la supresion del numero total de celulas sanguineas y de los tipos celulares, la proteasa 1 de mastocitos de la mucosa (MMCP-1) en el suero, el nivel de TNFa en homogeneizado de colon, la consistencia de las heces, la permeabilidad vascular y el numero de parches colonicos. Tambien se evaluara el numero de neutrofilos y de mastocitos que son indicativos del dano colonico y de la afluencia celular mediante examenes histologicos y microscopicos.

El asma se limita a la especie humana, pero a menudo se usan modelos animales para investigar aspectos particulares de esta enfermedad humana. Se ha demostrado que las biopsias bronquiales y el fluido de lavado broncoalveolar (LBA) recuperados de los pacientes que padecen asma contienen un mayor numero de linfocitos T, linfocitos B, eosinofilos y mastocitos activados. Muchos pacientes que padecen asma estan sensibilizados y tienen anticuerpos de inmunoglobulina E (IgE) especificos para uno o mas alergenos inhalados. La atopia se considera una causa importante del asma. En los individuos atopicos, la inhalacion de alergenos induce preferentemente una respuesta de los linfocitos T cooperadores 2 (Th2). En la mayoria de los modelos actuales, los ratones se sensibilizan mediante inyeccion intraperitoneal (ip) de ovoalbumina (OVA), a menudo junto con un adyuvante sesgado para Th2, tal como el alumbre. En el modelo clasico de raton para el asma, se sensibilizan activamente ratones C57/BL6 el dia 0 mediante inyeccion ip de 10 |jg de OVA absorbidos en 1 mg de alumbre. Desde el dia 1421 los ratones se exponen diariamente a OVA en aerosol durante un periodo de 30 minutos. El dia 22, la inflamacion de las vias respiratorias es evidente. El fluido de LBA recuperado de estos animales demuestra un aumento en el espacio peribronquiolar que consiste en infiltrados celulares mixtos de celulas mononucleares y eosinofilos. Pueden presentarse anticuerpos IgE especificos para OVA en el suero de animales sensibilizados. La poblacion de celulas mononucleares consiste principalmente en celulas de fenotipo Th2 que secretan citocinas IL-4 e IL-5. La IL-4 promueve el cambio de isotipo de los linfocitos B hacia la sintesis de IgE y la IL-5 influye en la produccion, maduracion y activacion de los eosinofilos.

Cualquier analisis de documentos, actas, materiales, dispositivos, articulos o similares que se haya incluido en la presente memoria descriptiva es unicamente con el fin de proporcionar un contexto para la presente invencion. No debe tomarse como un reconocimiento de que cualquiera o todas estas materias forman parte de la base de la tecnica anterior o eran de conocimiento general frecuente en el campo relevante para la presente invencion como existia en Australia o en otro lugar antes de la fecha de prioridad de cada reivindicacion de la presente solicitud.

En las reivindicaciones que siguen y en la descripcion de la invencion precedente, excepto cuando el contexto requiera otra cosa debido al lenguaje explicito o a la implicacion necesaria, la palabra "comprende", o variaciones tales como "comprenden" o "que comprende", se usa en un sentido inclusivo, es decir, para especificar la presencia de las caracteristicas indicadas, pero no excluye la presencia o la adicion de otras caracteristicas en diversas realizaciones de la invencion.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de formula Ib

imagen1

en la que

Z es NR2 o S;

A y B independientemente estan ausentes o son un alquileno Ci-6 sustituido o sin sustituir en el que uno o mas atomos de carbono pueden estar opcionalmente reemplazados por O, CO, NR2, NR2CO, CONR2, NR2SO2, SO2NR2, S y/o S(O)n;

R1 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, OH, halogeno, CN, NO2, NR2R3, SO2R3, SO2NR2R3, CF3, OCF3, NR2SO2R3, CO2R3, COSR3, CSR3, COR3, NR2, CSR3, NR2CSR3,

CONR2R3, NR2COR3, NR2CONR2R3, SO3R3, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heterociclilo sustituido o sin sustituir que tiene hasta 3 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y SO2;

R se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, OH, halogeno, CN, NO2, CO2R3, CONR2R3, NR2COR3, SO3R3, cicloalquilo C3-8, arilo y heterociclilo que tiene hasta 3 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y SO2, cada uno de los cuales puede estar sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, OH, OCF3, halogeno, CN, NO2, NR2R3, SO2R3, SO2NR2R3, NR2SO2R3, CO2R3, COR3, NR2COR3, R2NHCO2R3, CONR2R3, NR2CONR2R3 y

heterociclilo sustituido o sin sustituir que tiene hasta 3 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y SO2;

R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, CN, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heterociclilo sustituido o sin sustituir que tiene hasta 3 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y SO2; y m es de 1 a 3;

sales y/o estereoisomeros del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que A esta ausente, es alquileno C1-6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-6 divalente sustituido o sin sustituir y B esta ausente o es S.
3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R se selecciona independientemente entre halogeno, CO2R3, CONR2R3, cicloalquilo C3-8, arilo de 5 o 6 miembros y heterociclilos de 5 a 8 miembros que tienen hasta 3 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y SO2, cada uno de los cuales puede estar sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, heterociclilos sustituidos o sin sustituir de 5 a 8 miembros con hasta 3 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y SO2, R2OH, R2NHCO2R3, OCF3, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, OH, NR2R3, SO2NR2R3, NR2SO2R3, NR2COR3, CONR2R3, NR2CONR2R3, COR3, CO2R3 y/o SO2R3 en los que R2 y R3 son como se han definido en la reivindicacion 1.
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R se selecciona independientemente entre fenilo sin sustituir o sustituido con al menos uno de NR2R3, NR2COR3, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, heterociclilos sustituidos o sin sustituir de 5 a 8 miembros que tienen hasta 3 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y SO2, SO2NR2R3, NR2CONR2R3, NR2SO2R3, R2OH, R2NHCO2R3, OCF3, CONR2R3 o alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir; heterociclilo saturado o insaturado de 5 a 9 miembros que tiene de 1 a 2 atomos de N sin sustituir o sustituidos con al menos uno de alcoxi C1-6, CO2R3 o NR2R3; y heterociclilos saturados o insaturados de 5 a 9 miembros que tienen de 1 a 2 atomos de O sin sustituir o sustituidos con al menos uno de alcoxi C1-6, CO2R3 o NR2R3.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 se selecciona

independientemente entre H, halogeno, alquenilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, OH, halogeno, NO2, NR2R3, NR2COR3, CO2R3, SO2R3, NR2SO2R3, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir de 5 o 6 miembros o heterociclilo saturado o insaturado sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros que tiene hasta 3 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y SO2.

5
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 5, en el que el heterociclilo saturado o insaturado sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros que tiene hasta 3 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y SO2 es morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-oxido, tiomorfolino-1,1-dioxido, NR2-piperazina, 4-hidroxi piperidina, 3-hidroxi pirrolidina, 3-hidroxipirrol, piperidina y pirrolidina.

10
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que uno de B-R y A-R1 es un aceptor de Michael seleccionado entre

15

imagen2

imagen3

20

en las que D es O o N;

25 R4 se selecciona entre H y alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir; y

R5 y R6 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir, alquilo Ci-4NR8R9, alquilo Ci-4OR8+, arilo sustituido o sin sustituir o pueden estar unidos para formar un anillo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos seleccionados entre O, S, SO2 y NR4;

30 R7 se selecciona entre OH, O-alquilo C1-4, NR8R9;

p es de 0 a 4; y

donde R8 y R9 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir o pueden estar unidos para formar un anillo sustituido de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos seleccionados entre O, S, SO2 y NR4; y

35 R10 se selecciona entre H y alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir.

imagen4
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que se selecciona entre

N.°

Estructura N.° Estructura

1

1 H torxx-, *J> 54 h2n Yn N\ ) H YY ,N Y, /

2

h2n H }yurNY\ Wn <J> 55 "O N^Y ri\ H YY ,N vY-^

3

HN H orvri Wn YAn^ Oo 56 "O Yn N\ ) ri\ H YYY vY-^ S o

4

vv Oo 57 \ H VY^n YA^nY

5

n"Q H /rNrNsA wn yyn^ Oo 58 'Xh o=sYY o W/ \ H L ,N. ,N. fif Y rl f ° s-Y^n YY^,n^y

8

\ °Y° H frVrY WN YYn^ Oo 59 /YNAkA y ° >ynyMYY sYY YYN^ Y°

10

h2n /0^ H frNrNY^i Wn YYn^ o> 60 o /V YY ytVyY s-YY YYN^ Y

N.°

Estructura N.° Estructura

11

H2N 'csO o-b, 0 ( H V^n U> 61 H V N N /l t i i r\ S N

12

\ 0 /fQ w« v.n^, U> 62 ^'"0 ^ HN~~A\ \ H \<kL ,-:.N 1 ,-k N s - v o ' ^

13

^NH HN «rNrNY\ VVN U> 63 ~~NH " oSb %iNrNin wi ,;-N ,;:b ^ b '' - N '1 k

14

v HN '0 0 \ H frYN y^l WN o> 64 'k~NH \ H V ,-N^ , Nk /v;> "'"o-ki l k- , ^ k/0

15

H9k frNrNv 0> 65 o _II /^^r\ °=s^ ^ >-NH k '.'''' --■"\ \ H by' N cy' N Z''- N " ' '""okl. ,: N k k k J S ^ ^ Q ^

N.°

Estructura

16

imagen5

N.°

imagen6

66

imagen7

imagen8

Estructura

imagen9

17

imagen10

imagen11

18

19

20

imagen12

imagen13

imagen14

imagen15

67

imagen16

imagen17

68

imagen18

69

imagen19

o

70

imagen20

21

imagen21

imagen22

N.°

Estructura N.° Estructura

22

frVr> nh2 72 An^Aa Q H ' \ H TJAn AT. w

25

H p Xl-Q H hNrNr\ W-N o> 73 o ^NAAAA " \\ /) O AA \ H S^\^N T;k^0-''''\^Tk

26

1 H xs^N lKJ nh2 74 F caa H <;^yNyN'Ty ry AA<A TA. .nA

28

h2n F p \ H <frYN Yk Wn U> 75 crV oA-A A^ H V ,N. .N. /V AT A AT T V x Wn TAYA

29

^frNrN yA U> 76 A/° H y. ,n, /\ at a at r ?

30

H ysaa, °an^O \ A H <frNrN yA V^N aan^ Oo 77 A=o N H L /N. ,N. At a at a? V-A /,n A A .n. A

31

,N A XrQ „ <frYN yA Wn aan^ o> 78 h2n An aA \ H V ,N. ,N. At a at a? VAa AAnT

N.°

Estructura N.° Estructura

32

0 ° Q \ H frNrN Oo 79 ,o ->'°-t H L.ntn^ S-k^N kkk/N\k

33

0 w 0=syy "Q \ H frNrNr^ n^n kYN^ k/° 80 Y— h \ N-. kl 0 ^ ) H Yf y YY r ? 'SYN YkNk

34

Rvnh2 (A- Y-/ H frV Y\ m-Yn ' k^> 81 ,o Y _ HNY ) H Y ,N^ ,N. Yf T Yfi Y? yYN kNJ

35

0 II YN,H ° k=A H krNrNYki mY^N W A N N ^ k/° 82 o ';‘-NH H Yf Y r ) i i WN YYnY

36

\ H Yn Y" Y.....i Y-° 83 o // °kY /HN-Y\ /) Y h YnY YY Y° Y Yl1

37

-~Y~\ H Y >ynyny^ VY^N L, X k/° 84 \ ^~~N Yk H Y/YNY^n Y° Y O....-...1

N.°

Estructura N.° Estructura

38

Br, H '"'"o-J'L ^,N k Jk b v ^ N "i k ,,o 85 'h—NH__^ 6 'f^\ M H . Y-'W'N^Yk / -0 Yk \ki....j

39

'W^NH H ,vyVN^i WN ^N'^i Yo 86 B\ H L, , N^, N ^ O '""oY. ,-N 1 Y. S -- y O
40

..Wnyny^i "'"Q Y /M k Y S '-' N | Y° 87 HO' Vl .:■ Y H V ,■ N N ^ O ''o-kL N 1 Y„ s - y °

41

Hy y_ \ H VO k „o 88 HO~^ H L '^N Y N'~ ° "'"ok[. ,;N 1 ,'-;k s ^ y ° °

42

__, \ 0 HN V*Un Y° 89 HO' Y" \ H k, N ^ N ^ ""okl. ,;N i Y b N "i Y°

43

Y”0 1 H u J V ,JJ Y kv - ' OT v 90 HO~^ ^~k H nr VNkn S N k,, o

N.°

Estructura N.° Estructura

44

h2n -cXX) Vr"'n Vv" X° 91 o _____ // /?'NH 0 X^X ' A H hNTNn o VXn XX0^n.x

45

N\ X XT H \ XXXNXT TXX TX- X^O 92 cX Xn" T /) ° H X H V .l\L ,N_ XT x xTi X?

46

1 H n x T \] vx* y Xh 93 hnOnxx X^XN XT X XT X? XX^N x^x

47

v~nh XxX) h x? ° )ynyn/Yn^ vX n X 94 O^nh /^N ^~X H Xt XN XX"0'" \T^n k_T\ S °

48

y~NH °xq h yYNYNrY^°H VX* TT 95 XX H XXxNXT r\ TX^n 1X^^/\/nX

49

O ■° Wks H Vyy^ TT^X IX. H | ] k__0 96 XX H X TyVXT r~\ XT^n IT ,nX

50

/X ° HN~~s_— u \ k 0 X/ H TTXn vX~^ s y o 97 h2n^ X H XT x XT X? xs^XN XX/NX

N.°

Estructura N.° Estructura

51

h2n ■o \ O' V ^ \ H V O vX” XX 98 HN N \ H X N N <-Hj x r ? x s n xYY-X

52

N\ ^ n' \ H vX XX 99 Xf „ f V N X- X« XX

53

o HN e /'==r\ »X\ .> o , ^ H 1 XXk N 0 xYY X S Q 100 Brv H V N ,;f\ O xY--. ,N X X S ^ • ' ' o

101 \ H V^n
9. Un proceso para la preparacion del compuesto de formula Ib de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende la etapa de acoplar un compuesto de formula II

5

imagen23

en la que,

10

Z es como se ha definido en la reivindicacion 1; y X es un grupo saliente

con R como se ha definido en la reivindicacion 1 anteriormente y un compuesto de formula III

imagen24

15 en la que

A, R1 y m son como se han definido en la reivindicacion 1.
10. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de formula Ib de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
11. Un compuesto de formula Ib de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 10 para su uso en un metodo para el tratamiento de una enfermedad asociada a cinasas.

5 12. El compuesto o la composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en los que la

enfermedad asociada a cinasas es una enfermedad inmunologica e inflamatoria, enfermedad hiperproliferativa, enfermedad viral, enfermedad metabolica o enfermedad vascular.
13. Un compuesto de formula Ib de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en un 10 metodo de inhibicion de una cinasa en una celula.