ES2548240T3

ES2548240T3 - Terapias para el cáncer y composiciones farmacéuticas usadas en las mismas

Info

Publication number: ES2548240T3
Application number: ES06838847.9T
Authority: ES
Inventors: Neal Clifford Goodwin; James Patrick Mc Govren
Original assignee: ProNAi Therapeutics Inc
Current assignee: Sierra Oncology Inc
Priority date: 2005-12-01
Filing date: 2006-12-01
Publication date: 2015-10-15
Anticipated expiration: 2026-12-01
Also published as: EP1971371B1; US20120294851A1; EP1971371A2; US20090324587A1; EP3000480A1; CA2631931A1; JP5623016B2; WO2007064945A2; WO2007064945A3; US8822646B2; CA2631931C; JP2009519242A

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: un oligonucleótido y un agente quimioterapéutico, en la que el oligonucleótido comprende la SEC ID Nº 1251, o el complemento de la misma.

Description

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hibridaciones de ácido nucleico. En “condiciones de baja rigurosidad”, una secuencia de ácido nucleico de interés hibridará con su complemento exacto, secuencias con desemparejamientos de una sola base, secuencias estrechamente relacionadas (por ejemplo, secuencias con una homología del 90 % o mayor), y secuencias que tienen solo homología parcial (por ejemplo, secuencias con una homología del 50-90 %). En “condiciones de rigurosidad media”, una secuencia de ácido nucleico de interés hibridará solo con su complemento exacto, secuencias con desemparejamientos de una sola base, y secuencias estrechamente relacionadas (por ejemplo, una homología del 90 % o mayor). En “condiciones de alta rigurosidad”, una secuencia de ácido nucleico de interés hibridará únicamente con su complemento exacto y (dependiendo de condiciones tales como la temperatura), con secuencias con desemparejamientos de una sola base. En otras palabras, en condiciones de alta rigurosidad, la temperatura puede estar elevada para excluir la hibridación de secuencias con desemparejamientos de una sola base.

Las “condiciones de alta rigurosidad”, cuando se usan en referencia a la hibridación de ácidos nucleicos, comprenden condiciones equivalentes a la unión o hibridación a 42 ºC en una solución que consiste en SSPE 5X (NaCl 43,8 g/l, NaH2PO4 H2O 6,9 g/l y EDTA 1,85 g/l, ajustándose el pH a 7,4 con NaOH), SDS al 0,5 %, reactivo de Denhardt 5X y ADN de esperma de salmón desnaturalizado a 100 µg/ml seguido de lavado en una solución que comprende SSPE 0,1X, SDS al 1,0 % a 42 ºC cuando se emplea una sonda de aproximadamente 500 nucleótidos de longitud.

Las “condiciones de rigurosidad media”, cuando se usan en referencia a la hibridación de ácidos nucleicos, comprenden condiciones equivalentes a la unión o hibridación a 42 ºC en una solución que consiste en SSPE 5X (NaCl 43,8 g/l, NaH2PO4 H2O 6,9 g/l y EDTA 1,85 g/l, ajustándose el pH a 7,4 con NaOH), SDS al 0,5 %, reactivo de Denhardt 5X y ADN de esperma de salmón desnaturalizado a 100 µg/ml seguido de lavado en una solución que comprende SSPE 1,0X, SDS al 1,0 % a 42 ºC cuando se emplea una sonda de aproximadamente 500 nucleótidos de longitud.

Las “condiciones de baja rigurosidad” comprenden condiciones equivalentes a la unión o hibridación a 42 ºC en una solución que consiste en SSPE 5X (NaCl 43,8 g/l, NaH2PO4 H2O 6,9 g/l y EDTA 1,85 g/l, ajustándose el pH a 7,4 con NaOH), SDS al 0,1 %, reactivo de Denhardt 5X [Denhardt 50X contiene por cada 500 ml: 5 g de Ficoll (Tipo 400, Pharmacia), 5 g de BSA (Fracción V; Sigma)] y ADN de esperma de salmón desnaturalizado a 100 µg/ml seguido de lavado en una solución que comprende SSPE 5X, SDS al 1,0 % a 42 ºC cuando se emplea una sonda de aproximadamente 500 nucleótidos de longitud.

La presente invención no está limitada a la hibridación de sondas de aproximadamente 500 nucleótidos de longitud. La presente invención contempla el uso de sondas de entre aproximadamente 8 nucleótidos hasta varios cientos (por ejemplo, al menos 5000) nucleótidos de longitud. Un experto en la materia entiende que las condiciones de rigurosidad pueden alterarse para sondas de otros tamaños (véase, por ejemplo, Anderson y Young, Quantitative Filter Hybridization, en Nucleic Acid Hybridization [1985] y Sambrook et al., Molecular Cloning-A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y., 2001, y Current Protocols in Molecular Biology, M. Ausubel et al., eds., (Current Protocols, un proyecto común entre Greene Publishing Associates, Inc. y John Wiley & Sons, Inc., y los suplementos hasta 2006).

Se sabe bien en la técnica que pueden emplearse numerosas condiciones equivalentes que comprenden condiciones de baja rigurosidad; se tienen en consideración factores tales como la longitud y la naturaleza (ADN, ARN, composición de bases) de la sonda y la naturaleza de la diana (ADN, ARN, composición de bases, presente en solución o inmovilizada, etc.) y la concentración de las sales y otros componentes (por ejemplo, la presencia o ausencia de formamida, sulfato de dextrano, polietilenglicol) y la solución de hibridación puede variarse para generar condiciones de baja rigurosidad de hibridación diferentes de, pero equivalentes a, las condiciones anteriormente indicadas. Además, se conocen en la técnica condiciones que promueven la hibridación en condiciones de alta rigurosidad (por ejemplo, el aumento de la temperatura de hibridación y/o etapas de lavado, el uso de formamida en la solución de hibridación, etc.) (De nuevo véase la definición anterior para “rigurosidad”).

Tal como se usa en el presente documento, la expresión “condiciones fisiológicas” se refiere a condiciones de rigurosidad específicas que se aproximan o son condiciones de dentro de un animal (por ejemplo, un ser humano). Las condiciones fisiológicas ejemplares para su uso in vitro incluyen, pero sin limitación, 37 ºC, aire al 95 %, CO2 al 5 %, medio comercial para el cultivo de células de mamífero (por ejemplo, medio DMEM disponible a través de Gibco, MD), suero al 5-10 % (por ejemplo, suero de ternera o suero de caballo), tampones adicionales y opcionalmente hormonas (por ejemplo, insulina y factor de crecimiento epidérmico).

Tal como se usa en el presente documento, el término “aislado”, cuando se usa en relación a un ácido nucleico, tal como en “un oligonucleótido aislado” o “polinucleótido aislado” se refiere a una secuencia de ácido nucleico que está identificada y separada de al menos un componente o contaminante con el que normalmente se asocia habitualmente en su fuente natural. El ácido nucleico aislado por lo tanto está presente en una forma o configuración que es diferente de la que se encuentra en la naturaleza. Por el contrario, los ácidos nucleicos no aislados son ácidos nucleicos tales como ADN y ARN encontrados en el estado en el que existen en la naturaleza. Por ejemplo, una secuencia de ADN dada (por ejemplo, un gen) se encuentra en el cromosoma de la célula hospedadora en

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ambientales. Las muestras biológicas pueden obtenerse de animales (incluyendo seres humanos) y abarcan fluidos, sólidos, tejidos y gases. Las muestras biológicas incluyen productos de la sangre tales como plasma, suero y similares. Las muestras ambientales incluyen material ambiental tal como materia de la superficie, suelo, agua, cristales y muestras industriales. Sin embargo, dichos ejemplos no deben entenderse como limitantes de los tipos de muestra aplicables a la presente invención. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención se encuentran dentro del alcance de la invención. Además, a menos que se afirme lo contrario, las estructuras ilustradas en el presente documento también pretenden incluir compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C se encuentran dentro del alcance de esta invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.

Tal como se usa en el presente documento, las terapias conjuntas incluyen cualquier compuesto oligonucleotídico que puede usarse solo o en combinación con otras terapias para el cáncer para tratar el cáncer.

II. Terapias para el cáncer

Las terapias para el cáncer de la presente invención incluyen compuestos oligonucleotídicos, agentes quimioterapéuticos, radioterapia, cirugía o combinaciones de los mismos.

A. Compuestos oligonucleotídicos

1. Dianas de oncogén

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona inhibidores antigenes de oncogenes. La presente invención no se limita a la inhibición de un oncogén particular. De hecho, la presente invención abarca antigenes inhibidores para cualquier número de oncogenes incluyendo, pero sin limitación, aquellos divulgados en el presente documento.

a. Ras

Un gen que ha captado la atención de muchos científicos es el proto-oncogén humano c-Ha-ras. Este gen actúa como un distribuidor central, retransmitiendo señales químicas a células y controlando la división celular. La alteración del gen ras puede hacer que el gen se quede en la posición de “encendido”. Se cree que el oncogén ras está detrás de hasta un 30 % de los cánceres, incluyendo el cáncer de colon, cáncer de pulmón, carcinoma de vejiga y mamario (Bos, Cancer Res. 49: 4682-4689 [1989]). El oncogén ras, por lo tanto, se ha convertido en una diana para fármacos terapéuticos.

Hay varios informes que demuestran que los oligonucleótidos complementarios a diversos sitios del ARNm de ras pueden inhibir la síntesis de la proteína ras (p21), lo cual disminuye la velocidad de proliferación en cultivo celular (Patente de Estados Unidos Nº 5.576.208; Patente de Estados Unidos Nº 5.582.986; Daska et al., Oncogene Res. 5: 267-275 [1990]; Brown et al., Oncogene Res. 4: 243-252 [1989]; Saison-Behmoaras et al., EMBO J. 10: 1111-1116 [1991)]. Se ha demostrado que oligonucleótidos complementarios a la región flanqueante 5’ del transcrito de ARN de c-Has-ras inhiben el crecimiento tumoral en ratones desnudos durante hasta 14 días (Gray et al., Cancer Res. 53: 577-580 [1993]). Recientemente se comunicó que un oligonucleótido antisentido dirigido a una mutación puntual (G>C) en el codón 12 del ARNm de c-Has-ras inhibió la proliferación celular así como el crecimiento tumoral en ratones desnudos cuando se inyectó por vía subcutánea (Patente de Estados Unidos Nº 5.576.208; Patente de Estados Unidos Nº 5.582.986; Schwab et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 10460-10464 [1994]; cada uno de los cuales se incorpora en el presente documento por referencia). Los investigadores también han comunicado que determinados fármacos antisentido encogieron tumores ováricos en ensayos clínicos pequeños (Roush et al., Science 276:1192-1194 [1997]).

b. her-2

El oncogén her-2 (también conocido como oncogén neu o erbB-2) codifica una tirosina quinasa de tipo receptor (RTK) que se ha investigado extensivamente debido a su papel en varios carcinomas humanos (Hynes y Stern, Biochim. et Biophy. Acta 1198: 165-184 [1994]; Dougall et al., Oncogene 9: 2109-2123 [1994]) y en el desarrollo de mamíferos (Lee et al., Nature 378: 394-398 [1995]). La secuencia de la proteína HER-2 se determinó a partir de un ADNc que se clonó mediante homología con el ARNm del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) procedente de la placenta (Coussens et al., Science 230: 1132-1139 [1985]) y procedente de una línea celular de carcinoma gástrico (Yamamoto et al., Nature 319: 230-234 [1986]). Se ha demostrado que el ARNm de her-2 es de aproximadamente 4,5 kb (Coussens et al., Science 230: 1132-1139 [1985]; Yamamoto et al., Nature 319: 230-234 [1986]) y codifica una glucoproteína transmembrana de 185 kDa en tejidos humanos normales y malignos (p185HER-2) (Hynes y Steen, Biochim. et Biophys. Acta 1198: 165-184 [1994]; Dougall et al., Oncogene 9: 21092123 [1994]). La sobreexpresión de HER-2 provoca la transformación fenotípica de células cultivadas (DiFiore et al., Science 237: 178-182 [1987]; Hudziak et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 7159-7163 [1987]) y se ha asociado con

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está limitada a un mecanismo particular. De hecho, no es necesario un entendimiento del mecanismo para poner en práctica la presente invención. Sin embargo, se contempla que los oligonucleótidos en algunas realizaciones sean aquellos que tienen un contenido de GC de al menos un 50 % y al menos dos dinucleótidos de GC. También, en algunas realizaciones, los oligonucleótidos no hibridan consigo mismos. En realizaciones adicionales, los oligonucleótidos se diseñan con al menos una A o T para minimizar la autohibridación. En otras realizaciones más, se usan programas informáticos comercialmente disponibles para explorar oligonucleótidos respecto de su capacidad para autohibridar. En otras realizaciones más, los oligonucleótidos son de al menos 10 o 15 nucleótidos y no más de 100 nucleótidos de longitud. En realizaciones adicionales, los oligonucleótidos son de 18-26 nucleótidos de longitud. En realizaciones adicionales, los oligonucleótidos comprenden las secuencias de unión a proteínas universales CGCCC y CGCG o los complementos de las mismas.

En algunas realizaciones, los oligonucleótidos hibridan con una región promotora de un gen cadena arriba de la caja de TATA del promotor. En realizaciones adicionales, se diseñan los oligonucleótidos para que hibriden con regiones de la región promotora de un oncogén que se sabe que está unido a proteínas (por ejemplo, factores de transcripción). En algunas realizaciones, los compuestos oligonucleotídicos no son completamente homólogos a otras regiones del genoma humano. La homología de los compuestos oligonucleotídicos de la presente invención con otras regiones del genoma puede determinarse usando herramientas de búsqueda disponibles (por ejemplo, BLAST, disponible en el sitio de internet de NCBI).

La presente invención no está limitada a los oligonucleótidos descritos en el presente documento. Pueden identificarse otros oligonucleótidos adecuados (por ejemplo, usando los criterios descritos anteriormente u otros criterios). Los oligonucleótidos candidatos pueden ensayarse respecto a su eficacia usando cualquier método adecuado. Por ejemplo, los oligonucleótidos candidatos pueden evaluarse respecto de su capacidad para prevenir la proliferación celular a diversas concentraciones. En algunas realizaciones, los oligonucleótidos inhiben la expresión génica o la proliferación celular a bajas concentraciones (por ejemplo, menos de 20 µM, o10 µM en ensayos in vitro).

c. Zonas oligonucleotídicas

En algunas realizaciones, las regiones en la región promotora de un oncogén se definen adicionalmente como regiones para la hibridación de oligonucleótidos. En algunas realizaciones, estas regiones se citan como “zonas calientes”.

En algunas realizaciones, las zonas calientes se definen basándose en compuestos oligonucleotídicos que se han demostrado que son efectivos (véase la sección anterior acerca de los oligonucleótidos) y aquellos que se contemplan como eficaces basándose en los criterios para los oligonucleótidos descritos anteriormente. En algunas realizaciones, las zonas calientes abarcan 10 pb cadena arriba y cadena abajo de cada compuesto incluido en cada zona caliente y tienen al menos un CG o más en un incremento de 40 pb adicionalmente cadena arriba o cadena abajo de cada compuesto. En realizaciones adicionales, las zonas calientes abarcan un máximo de 100 pb cadena arriba y cadena abajo de cada compuesto oligonucleotídico incluido en la zona caliente. En realizaciones adicionales, las zonas calientes se definen en las regiones de inicio de cada promotor. Estas zonas calientes se definen bien basándose en secuencias eficaces o secuencias contempladas y tienen una longitud máxima preferida de 200 pb. Basándose en los criterios anteriormente descritos, se diseñaron zonas calientes ejemplares. Estas zonas calientes se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1 Zonas calientes ejemplares

Gen: Zonas calientes

Bcl-2: 679-720, 930-1050. 1070-1280. 11420-1760

c-erbB-2: 206-346, 384-437

c-K-ras: 1-290, 433-659

c-Ha-ras: 21-220, 233-866, 1417-1536, 1637-1728

c-myc: 71-263, 299-770

TGF-α: 1-90, 175-219, 264-370, 434-934, 968-1183

d. Descripción

Para el gen bcl-2, el oligómero puede ser cualquier oligómero que hibride con la SEC ID Nº 1249 o 1254. En otro aspecto, el oligómero puede ser cualquier oligómero que hibride con los nucleótidos 500-2026, los nucleótidos 5001525, los nucleótidos 800-1225, los nucleótidos 900-1125, los nucleótidos 950-1075 o los nucleótidos 970-1045 de la

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Her2/neu incluyen anticuerpos biespecíficos MDX-210(FCγR1-Her2/neu) y MDX-447 (Medarex), pertuzumab (rhuMAb 2C4, Genentech). Los inhibidores de HER2/neu tales como los mencionados anteriormente pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores de HER2/neu distintos y/o con uno o más agentes quimioterapéuticos de una o más clases diferentes.

11.: Inhibidores de la angiogénesis

Se cree que los inhibidores de la angiogénesis inhiben al factor del crecimiento endotelial vascular, es decir, VEGF, inhibiendo de este modo la formación de nuevos vasos sanguíneos necesarios para la supervivencia tumoral. Los inhibidores de VEGF incluyen moléculas que inhiben la función o producción de uno o más VEGF. Estos incluyen inhibidores de molécula pequeña de VEGF, anticuerpos para VEGF, oligómeros antisentido, inhibidores de ARNi y otros oligómeros que reducen la expresión de tirosinacinasas. Los inhibidores comunes de la angiogénesis incluyen, sin limitación, bevacizumab (Avastin®, Genentech). Otros inhibidores de la angiogénesis incluyen, sin limitación, ZD6474 (AstraZeneca), Bay-43-9006, sorafenib (Nexavar, Bayer), semaxamib (SU5416, Pharmacia), SU6668 (Pharmacia), ZD4190 (N-(4-bromo-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]quinazolin-4-amina, Astra Zeneca), Zactima ™ (ZD6474, N-(4-bromo-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]quinazolin-4-amina, Astra Zeneca), Vatalanib, (PTK787, Novartis), el anticuerpo monoclonal IMC-1C11 (Imclone) y similares. Los inhibidores de la angiogénesis tales como los mencionados anteriormente pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores de la angiogénesis distintos y/o con uno o más agentes quimioterapéuticos de una o más clases diferentes.

12.: Otros inhibidores de cinasas

Además de los inhibidores de EGFR, HER2 y VEGF se usan otros inhibidores de cinasas como agentes quimioterapéuticos. Los inhibidores de cinasa Aurora incluyen, sin limitación, compuestos tales como 4-(4-N benzoilamino)anilina)-6-metoxi-7-(3-(1-morfolino)propoxi)quinazolina (ZM447439, Ditchfield et al., J. Cell. Biol., 161:267-80 (2003)) y hesperadina (Haaf et al., J. Cell Biol., 161: 281-94 (2003)). Otros compuestos adecuados para su uso como inhibidores de cinasa Aurora se describen en Vankayalapati H, et al., Mol. Cancer Ther. 2:283-9 (2003). Los inhibidores de cinasa SRC/Ab1 incluyen, sin limitación, AZD0530 (4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4metilpiperacin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina). Los inhibidores de tirosina cinasas incluyen moléculas que inhiben la función o producción de una o más tirosina cinasas. Estos incluyen inhibidores de molécula pequeña de tirosina cinasas, anticuerpos para tirosina cinasas y oligómeros antisentido, inhibidores de ARNi y otros oligómeros que reducen la expresión de tirosina cinasas. CEP-701 y CEP-751 (cefalón) actúan como inhibidores de tirosina cinasas. El mesilato de imatinib es un inhibidor de tirosina cinasa que inhibe a bcr-abl uniéndose al sitio de unión a ATP de bcr-abl e inhibe de manera de competitiva la actividad enzimática de la proteína. Aunque el imatinib es bastante selectivo para bcr-abl, también inhibe a otras dianas tales como c-kit y PDGF-R. Los inhibidores de FLT3 incluyen, sin limitación, tandutinib (MLN518, Millenium), Sutent (SU11248, [2-dietilaminometil]amida del ácido 5-[5fluoro-2-oxo-1,2-dihidroindol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico, Pfizer), midostaurina (4’-N-Benzoil estaurosporina, Novartis), lefunomida (SU101) y similares. Los inhibidores de MEK incluyen, sin limitación, 2-(2Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclo-propilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida) (PD184352/CI-1044, Pfizer), PD198306 (Pfizer), PD98059 (2’-amino-3’-metoxiflavona), UO126 (Promega), Ro092210 a partir de extractos microbianos fermentados (Roche), lactona del ácido resorcíclico, L783277, también aislado a partir de extractos microbianos (Merck) y similares. Los inhibidores de tirosina cinasa tales como aquellos mencionados anteriormente pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores de tirosina cinasa distintos y/o con uno o más agentes quimioterapéuticos de una o más clases diferentes.

13.: Inhibidores del proteasoma

Se cree que los inhibidores del proteasoma inhiben la rotura de algunas de estas proteínas que se han marcado para su destrucción. Esto da como resultado una detención del crecimiento o muerte de la célula. Los inhibidores del proteasoma comunes incluyen, sin limitación, bortezomib, ortezomib y similares. Los inhibidores del proteasoma tales como aquellos mencionados anteriormente pueden usarse en combinación con otros uno o más inhibidores del proteasoma y/o con uno o más agentes quimioterapéuticos de una clase diferente.

14.: Inmunoterapias

Se cree que las inmunoterapias se unen y bloquean dianas específicas, alterando de este modo la cadena de sucesos necesaria para la proliferación de células tumorales. Las inmunoterapias comunes incluyen, sin limitación, rituximab y otros anticuerpos dirigidos contra CD20, campath-1H y otros anticuerpos dirigidos contra CD-50, epratuzumab y otros anticuerpos dirigidos contra CD-22, galiximab y otros anticuerpos dirigidos contra CD-80, apolizumab HU1D10 y otros anticuerpos dirigidos contra HLA-DR, y similares. Pueden conjugarse radioisótopos al anticuerpo, dando como resultado radioinmunoterapia. Dos de estos productos anti-CD20 son tositumomab (Bexxar) e ibritumomab (Zevalin). Las inmunoterapias, tales como aquellas mencionadas anteriormente, pueden usarse en combinación con una o más inmunoterapias distintas y/o con uno o más agentes quimioterapéuticos de una o más clases diferentes.

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(d): Las moléculas que estimulan la hidrólisis de la glucosilceramida también elevan los niveles de ceramida. La enzima, GlcCer glucosidasa, que está disponible para su uso en la enfermedad de Gaucher, particularmente con retinol o pentanol como aceptores de glucosa y/o un activador de la enzima, pueden usarse como agentes terapéuticos. La saposina C y análogos de la misma, así como análogos del fármaco antipsicótico, cloropromacina, también pueden ser útiles.

(e): Los inhibidores de la síntesis de la glucosilceramida incluyen, sin limitación, PDMP (N-[2-hidroxi-1-(4morfolinilmetil)-2-feniletildecanamida]), PMPP (D,L-treo-(1-fenil-2-hexadecanoilamino-3-morfolino-1-propanol), P4

: o PPPP (D-treo-1-fenil-2-palmitoilamino-3-pirrolidino-1-propanol), etilendioxi-P4, 2-decanoilamina-3morfolinoprofenona, tamixofeno, raloxifeno, mifepristona (RU486), N-butildesoxinogirimicina y la quimioterapia antiandrógeno (bicalutamida + acetato leuprolida). Zavesca, (1,5-(butilimino)-1,5-didesoxi-D-glucitol) usado normalmente para tratar la enfermedad de Gaucher, es otro inhibidor de la síntesis de glucosilceramida.

(f): Los inhibidores de ceramida se incluyen, sin limitación, N-oleoiletanolamina, una forma truncada de la ceramida, D-MAPP (D-eritro-2-tetradecanoilamino-1-fenil-1-propanol) y el inhibidor relacionado B13 (p-nitro-D-MAPP).

(g): Los inhibidores de la esfingosina cinasa también dan como resultado niveles aumentados de ceramida. Los inhibidores incluyen, sin limitación, safingol (L-treo-dihidroesfingosina), N,N-dimetil esfingosina, trimetilesfingosina y análogos y derivados de esfingosina tales como dihidroesfingosina, y miriocina.

(h): Las fumonisinas y análogos de fumonisinas, aunque inhiben a la ceramida sintasa, también aumentan los niveles de esfinganina debido a la inhibición de la biosíntesis de esfingolípidos desde cero, dando como resultado apoptosis.

(i): Otras moléculas que aumentan los niveles de ceramida incluyen, sin limitación, miltefosina (hexadecilfosfocolina). Los moduladores de esfingolípidos, tales como aquellos mencionados anteriormente, pueden usarse en combinación con uno o más moduladores de esfingolípidos distintos y/o con uno o más agentes quimioterapéuticos de una o más clases diferentes.

20.: Oligómeros

Además de oligonucleótidos de la presente invención, se han usado otros oligonucleótidos como terapias para el cáncer. Estos incluyen Genasense (oblimersen, G3139, de Genta), un oligonucleótido antisentido que se dirige a bcl2 y G4460 (LR3001, de Genta) otro oligonucleótido antisentido que se dirige a c-myb. Otros oligómeros incluyen, sin limitación, ARNpi, señuelos, oligonucleótidos de ARNi y similares. Los oligonucleótidos, tales como aquellos mencionados anteriormente, pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores de oligonucleótidos distintos y/o con uno o más agentes quimioterapéuticos de una o más clases diferentes.

21.: Otros fármacos quimioterapéuticos

Los agentes quimioterapéuticos no clasificados adicionales se describen en la Tabla 2 a continuación.

Tabla 2 Agentes quimioterapéuticos no clasificados adicionales.

Nombre Genérico: Nombre Comercial Fabricante

Aldesleucina (des-alanil-1, serina-125 interleucina-2 humana): Proleukin Chiron Corp., Emeryville, CA

Alemtuzumab (anticuerpo anti CD52 de IgG1κ): Campath Millennium and ILEX Partners, LP, Cambridge, MA

Alitretinoína (ácido 9-cis-retinoico): Panretin Ligand Pharmaceuticals, Inc., San Diego CA

Alopurinol (sal monosódica de 1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona): Zyloprim GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC

Altretamina (N,N,N’,N’,N",N",-hexametil-1,3,5-triazin-2, 4, 6-triamina): Hexalen US Bioscience, West Conshohocken, PA

Amifostina (etanotiol, 2-[(3-aminopropil)amino]-, dihidrogenofosfato (éster)): Ethyol US Bioscience

Anastrozol (1,3-Benzenodiacetonitrilo, a, a, a’, a’-tetrametil-5-(1H-1,2,4triazol-1-ilmetilo)): Arimidex AstraZeneca Pharmaceuticals, LP, Wilmington, DE

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Trióxido arsénico: Trisenox Cell Therapeutic, Inc., Seattle, WA

Asparaginasa (aminohidrolasa de L-asparagina, tipo EC-2): Elspar Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ

BCG vivo (preparación liofilizada de una cepa atenuada de Mycobacterium bovis (Bacillus Calmette-Gukin [BCG], subcepa Montreal): TICE BCG Organon Teknika, Corp., Durham, NC

Cápsulas de bexaroteno (ácido 4-[1-(5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8pentametil-2-naptalenil)etenil]benzoico): Targretin Ligand Pharmaceuticals

Gel de bexaroteno: Targretin Ligand Pharmaceuticals

Implante de carmustina con polifeprosan 20: Gliadel Wafer Guilford Pharmaceuticals, Inc., Baltimore, MD

Celecoxib (como bencenosulfonamida de 4-[5-(4-metilfenil)-3(trifluorometil)-1H-pirazol-1-ilo]): Celebrex Searle Pharmaceuticals, England

Clorambucilo (ácido 4-[bis(2cloroetil)amino]bencenobutanoico): Leukeran GlaxoSmithKline

Cladribina (2-cloro-2’-desoxi-b-D-adenosina): Leustatin, 2-CdA R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute, Raritan, NJ

Dacarbazina (5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imidazol-4-carboxamida (DTIC)): DTIC-Dome Bayer AG, Leverkusen, Germany

Dactinomicina, actinomicina D (actinomicina producida por Streptomyces parvullus, C62H86N12O16): Cosmegen Merck

Darbepoyetina alfa (péptido recombinante): Aranesp Amgen, Inc., Thousand Oaks, CA

Denileucina diftitox (péptido recombinante): Ontak Seragen, Inc., Hopkinton, MA

Dexrazoxano ((S)-4,4’-(1-metil-1,2-etanodiil)bis-2,6-piperazindiona): Zinecard Pharmacia & Upjohn Company

Propionato de dromostanolona (propionato de 17b-Hidroxi-2a-metil-5aandrostan-3-ona): Dromostanolone Eli Lilly & Company, Indianapolis, IN

Propionato de dromostanolona: Masterone para inyección Syntex, Corp., Palo Alto, CA

Solución B de Elliott
Solución B de Elliott: Orphan Medical, Inc

Epoetina alfa (péptido recombinante): Epogen Amgen, Inc

Estramustina (estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol(17(beta))-, 3-[bis(2cloroetil)carbamato] 17-(dihidrogenofosfato), sal disódica, monohidrato, o estradiol 3-[bis(2-cloroetil)carbamato] 17-(dihidrogenofosfato), sal disódica monohidrato): Emcyt Pharmacia & Upjohn Company

Exemestano (6-metilenandrosta-1,4-dien-3, 17-diona): Aromasin Pharmacia & Upjohn Company

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24-09-2015

Filgrastim (r-metHuG-CSF): Neupogen Amgen, Inc

Floxuridina (intraarterial) (2’-desoxi-5-fluorouridina): FUDR Roche

Fulvestrant (7-alfa-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]estra1,3,5-(10)-trien-3,17-beta-diol): Faslodex IPR Pharmaceuticals, Guayama, Puerto Rico

Ozogamicina de gemtuzumab (anti-CD33 hP67,6): Mylotarg Wyeth Ayerst

Hidroxiurea: Hydrea Bristol-Myers Squibb

Ifosfamida (2-óxido de 3-(2-cloroetil)-2-[(2-cloroetil)amino]tetrahidro-2H1,3,2-oxazafosforina): IFEX Bristol-Myers Squibb

Mesilato de imatinib (metanosulfonato de 4-[(4-Metil-1-piperacinil)metil]N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-fenil]benzamida): Gleevec Novartis AG, Basel, Switzerland

Interferón alfa-2a (péptido recombinante): Roferon-A Hoffmann-La Roche, Inc., Nutley, NJ

Interferón alfa-2b (péptido recombinante): Intron A (Betaseron liofilizado) Schering AG, Berlin, Germany

Irinotecan HCl (trihidrato de clohidrato (4S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4piperidinopiperidino)carboniloxi]-1H-pirano[3, 4’: 6,7] indolicino[1,2-b] quinolin-3,14(4H,12H)diona): Camptosar Pharmacia & Upjohn Company

Letrozol (4,4’-(1H-1,2,4-Triazol-1-ilmetilen)dibenzonitrilo): Femara Novartis

Leucovorina (ácido L-Glutámico, N[4[[(2-amino-5-formil-1,4,5,6,7,8hexahidro-4oxo-6-pteridinil)metil]amino]benzoil], sal cálcica (1:1)): Wellcovorin, Leucovorin Immunex, Corp., Seattle, WA

Levamisol HCl (monocloridrato de (-)-(S)-2,3,5,6-tetrahidro-6fenilimidazo [2,1-b]tiazol, C11H12N2S·HCl): Ergamisol Janssen Research Foundation, Titusville, NJ

Lomustina (1-(2-cloro-etil)-3-ciclohexil-1-nitrosourea): CeeNU Bristol-Myers Squibb

Mecloretamina, mostaza de nitrógeno (clorhidrato de 2-cloro-N-(2cloroetil)-N-metiletanamina): Mustargen Merck

Acetato de megestrol 17α(acetiloxi)-6-metilpregna-4,6-dien-3,20-diona: Megace Bristol-Myers Squibb

Melfalano, L-PAM (4-[bis(2-cloroetil) amino]-L-fenilalanina): -Alkeran GlaxoSmithKline

Mercaptopurina, 6-MP (monohidrato de 1,7-dihidro-6H-purin-6-tiona): Purinethol GlaxoSmithKline

Mesna (sulfonato sódico de 2-mercaptoetano): Mesnex Asta Medica

Metotrexato (ácido N-[4-[[(2,4-diamino-6pteridinil)metil]metilamino]benzoil]-L-glutámico): Methotrexate Lederle Laboratories

Metoxsalen (9-metoxi-7H-furo[3,2-g][1]-benzopiran-7-ona): Uvadex Therakos, Inc., Way Exton, Pa

Mitomicina C: Mutamycin Bristol-Myers Squibb

mitomicina C: Mitozytrex SuperGen, Inc., Dublin, CA

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Mitotano (1,1-dicloro-2-(o-clorofenil)-2-(p-clorofenil)etano): Lysodren Bristol-Myers Squibb

Mitoxantrona (diclorhidrato de 1,4-dihidroxi-5,8-bis[[2-[(2hidroxietil)amino etil]amino]-9,10-antracenodiona): Novantrone Immunex Corporation

Fenpropionato de nandrolona: Durabolin-50 Organo, Inc., West Orange, NJ

Nofetumomab: Verluma Boehringer Ingelheim Pharma Germany

Oprelvekin (IL-11): Neumega Genetics Institute, Inc., Alexandria, VA

Pamidronato (ácido (3-amino-1-hidroxipropiliden)bis-fosfónico, sal disódica, pentahidrato, (APD)): Aredia Novartis

Pegademasa ((monometoxipolietilenglicol succinimidilo)11-17adenosina desaminasa): Adagen (Pegademasa Bovina) Enzon Pharmaceuticals, Inc., Bridgewater, NJ

Pegaspargasa (monometoxipolietilenglicol succinimidil L-asparaginasa): Oncaspar Enzon

Pegfilgrastim (conjugado covalente de G-CSF humano metionil recombinante (Filgrastim) y monometoxipolietilenglicol): Neulasta Amgen, Inc

Pentostatina: Nipent Parke-Davis Pharmaceutical Co., Rockville, MD

Pipobromano: Vercyte Abbott Laboratories, Abbott Park, IL

Plicamicina, Mitramicina (antibiótico producido por Streptomyces plicatus): Mithracin Pfizer, Inc., NY, NY

Quinacrina (6-cloro-9-(1-metil-4-dietil-amina)butilamino-2metoxiacridina): Atabrine Abbott Labs

Rasburicasa (péptido recombinante): Elitek Sanofi-Synthelabo, Inc.,

Sargramostim (péptido recombinante): Prokine Immunex Corp

Estreptozocina (estreptozocina 2-desoxi-2[[(metilnitrosoamino)carbonil]amino]-a(y b)-D-glucopiranosa y 220 mg de ácido cítrico anhidro): Zanosar Pharmacia & Upjohn Company

Talco (Mg3Si4O10(OH)2): Sclerosol Bryan, Corp., Woburn, MA

Temozolomida (3,4-dihidro-3-metil-4-oxoimidazo[5,1-d]-as-tetracin-8carboxamida): Temodar Schering

Tenipósido, VM-26 (4’-desmetilepipodofillotoxina 9-[4,6-O-(R)-2teniliden-(beta)-D-glucopiranósido]): Vumon Bristol-Myers Squibb

Testolactona ([dgr]-lactona del ácido 13-hidroxi-3-oxo-13,17secoandrosta-1,4-dien-17-oico): Teslac Bristol-Myers Squibb

Tioguanina, 6-TG (2-amino-1,7-dihidro-6H-purin-6-tiona): Thioguanine GlaxoSmithKline

Tiotepa (Aziridina, sulfuro de 1,1’,1"-fosfinotioilidintris-, o Tris (1aziridinil) fosfina): Thioplex Immunex Corporation

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Topotecán HCl (clorhidrato de (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9dihidroxi-1H-pirano[3’,4’: 6,7]indolicino[1,2-b]quinolin-3,14-(4H,12H)diona): Hycamtin GlaxoSmithKline

Toremifeno (citrato de 2-(p-[(Z)-4-cloro-1,2-difenil-1-butenil]-fenoxi)N,N-dimetiletilamina (1:1)): Fateston Roberts Pharmaceutical Corp., Eatontown, NJ

Tositumomab, 131I Tositumomab (anticuerpo monoclonal inmunoterapéutico marino recombinante de IgG2a lambda anti-CD20 (131I es un anticuerpo radioinmunoterapéutico)): Bexxar Corixa Corp., Seattle, WA

Tretinoína, ATRA (ácido todo transretinoico): Vesanoid Roche

Mostaza de uracilo: Cápsulas de Mostaza de uracilo Roberts Labs

Valrubicina, N-trifluoroacetiladriamicin-14-valerato ((2S-cis)-2[1,2,3,4,6,11-hexahidro-2,5,12-trihidroxi-7metoxi-6,11-dioxo-[[42,3,6tridesoxi-3-[(trifluoroacetil)-amino-α-L-lyxo-hexopiranosil]oxil]-2naftacenil]-2-oxoetil pentanoato): Valstar Anthra --> Medeva

Zoledronato, ácido zoledrónico (monohidrato del ácido (1-Hidroxi-2imidazol-1-il-fosfonoetil) fosfónico): Zometa Novartis

22. Cócteles

Los agentes quimioterapéuticos pueden incluir cócteles de dos o más fármacos quimioterapéuticos mencionados

5 anteriormente. En varias realizaciones, un agente quimioterapéutico es un cóctel que incluye dos o más agentes alquilantes, platinos, antimetabolitos, antraciclinas, taxanos, camptotecinas; nitrosoureas, inhibidores de EGFR, antibióticos, inhibidores de HER2/neu, inhibidores de la angiogénesis, inhibidores de cinasas, inhibidores de proteasoma, inmunoterapias, terapias hormonales, terapias fotodinámicas, vacunas para el cáncer, moduladores de esfingolípidos, oligómeros o combinaciones de los mismos.

10 En una realización, el agente quimioterapéutico es un cóctel que incluye una inmunoterapia, un agente alquilante, una antraciclina, una camptotecina y prednisona. En otras realizaciones, el agente quimioterapéutico es un cóctel que incluye rituximab, un agente alquilante, una antraciclina, una camptotecina y prednisona. En otras realizaciones, el agente quimioterapéutico es un cóctel que incluye rituximab, ciclofosfamida, una antraciclina, una camptotecina y

15 prednisona. En otras realizaciones más, el agente quimioterapéutico es un cóctel que incluye rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona (por ejemplo, R-CHOPS).

En otra realización, el agente quimioterapéutico es un cóctel que incluye doxorubicina, ifosfamida y Mesna.

20 En otras realizaciones, el agente quimioterapéutico es un cóctel que incluye un antimetabolito y un taxano. Por ejemplo, el agente quimioterapéutico incluye gemcitabina y Taxotere.

En otras realizaciones, el agente quimioterapéutico es un cóctel que incluye dacarbazina, mitomicina, doxorubicina y cisplatino. 25 En otras realizaciones, el agente quimioterapéutico es un cóctel que incluye doxorubicina y dacarbazina.

En realizaciones alternativas, el agente quimioterapéutico es un cóctel que incluye un agente alquilante, una camptotecina, una antraciclina y dacarbazina. En otros ejemplos, el agente quimioterapéutico incluye ciclofosfamida, 30 vincristina, doxorubicina y dacarbazina.

En otras realizaciones más, el agente quimioterapéutico es un cóctel que incluye un agente alquilante, metotrexato, un antimetabolito y una o más antraciclinas. Por ejemplo, el agente quimioterapéutico incluye 5-fluorouracilo, metotrexato, ciclofosfamida, doxorubicina y epirubicina.

35 En otras realizaciones más, el agente quimioterapéutico es un cóctel que incluye un taxano y prednisona o estramustina. Por ejemplo, el agente quimioterapéutico puede incluir docetaxel combinado con prednisona o estramustina.

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Claims

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