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ES2543795T3 - Estabilización de partículas virales - Google Patents

Estabilización de partículas virales Download PDF

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ES2543795T3
ES2543795T3 ES11714373.5T ES11714373T ES2543795T3 ES 2543795 T3 ES2543795 T3 ES 2543795T3 ES 11714373 T ES11714373 T ES 11714373T ES 2543795 T3 ES2543795 T3 ES 2543795T3
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ES
Spain
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drying
viral particles
vacuum
stabilization
lyophilization
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Jeffrey Drew
David Woodward
John Bainbridge
Amanda Corteyn
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Stabilitech Ltd
Original Assignee
Stabilitech Ltd
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Abstract

Método para conservar partículas virales que comprende: (a) proporcionar una solución acuosa de (i) partículas virales de Adenoviridae, Orthomyxoviridae, Paramyxoviridae, Parvoviridae, Picornaviridae o Poxviridae, (ii) uno o más azúcares, y (iii) una N,Ndi( alquilo C1-6)-glicina o N,N, N-tri(alquilo C1-6)-glicina, o una sal o éster fisiológicamente aceptable de la misma; y (b) desecar la solución para formar una composición que incorpora dicho virus.

Description

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litros. El envase tiene habitualmente un volumen de 0,1 a 100 litros, preferiblemente 0,5 a 100 litros, por ejemplo 0,5 a 50 litros, 1 a 20 litros o 5 a 10 litros.
Si la solución a granel intermedia almacenada va a ser liofilizada, se vierte habitualmente en una bandeja de liofilización previamente a la etapa de desecación.
El almacenamiento estable de la solución aumenta la flexibilidad del proceso de fabricación. De este modo, la solución puede ser fácilmente almacenada, transportada y posteriormente desecada.
Liofilización
La liofilización es un proceso de deshidratación utilizado habitualmente para conservar material perecedero o para hacer que el material sea más conveniente para el transporte. La liofilización representa una etapa clave para la fabricación de productos farmacéuticos de proteínas sólidas y vacunas. Sin embargo, los materiales biológicos están sujetos a tensiones tanto de liofilización como de desecación durante el proceso, que son capaces de desdoblar o desnaturalizar las proteínas. Además, la tasa de difusión de vapor de agua del material biológico congelado es muy baja y por lo tanto el proceso consume mucho tiempo. La técnica de conservación de la presente invención permite que los materiales biológicos sean protegidos contra las tensiones mecánicas por desecación y/o térmicas del procedimiento de liofilización.
Existen tres etapas principales para esta técnica, a saber, congelación, desecación primaria y desecación secundaria. La congelación se realiza habitualmente utilizando una máquina de liofilización. En esta etapa, es importante enfriar el material biológico por debajo de su punto eutéctico, (Teu) en el caso de productos cristalinos simples o temperatura de transición vítrea (Tg’) en el caso de productos amorfos, es decir por debajo de la temperatura más baja a la que las fases sólida y líquida del material pueden coexistir. Esto asegura que tenga lugar una sublimación en lugar de una fusión en la siguiente etapa de desecación primaria.
Durante la desecación primaria, la presión es controlada mediante la aplicación de niveles apropiados de vacío mientras que se suministra suficiente calor para permitir que el agua se sublime. Al menos un 50%, habitualmente un 60 a un 70%, del agua en el material se sublima en esta etapa. La desecación primaria puede ser lenta ya que demasiado calor podría degradar o alterar la estructura del material biológico. Una cámara condensadora de frío y/o placas condensadoras proporciona superficies sobre las que el vapor de agua es atrapado por resolidificación.
En el proceso de desecación secundaria, el agua de hidratación se elimina mediante la aplicación adicional de calor. Habitualmente, la presión también es reducida para fomentar un secado adicional. Después de completar el proceso de liofilización, el vacío puede romperse con un gas inerte tal como nitrógeno previamente al sellado o bien el material puede ser sellado bajo vacío.
Desecación al vacío
En ciertos modos de realización, la desecación se lleva a cabo utilizando desecación al vacío a aproximadamente 1300Pa. Sin embargo, la desecación al vacío no es esencial para la invención y en otros modos de realización la mezcla de conservación en contacto con la partícula viral se centrifuga (es decir, desecación giratoria) o es liofilizada (tal como se describe en mayor detalle más adelante). De manera ventajosa, el método de la invención comprende además someter a vacío la mezcla de conservación que contiene la partícula viral. De forma conveniente, el vacío se aplica a una presión de 20.000Pa o menos, preferiblemente 10.000Pa o menos. De manera ventajosa, el vacío se aplica durante un periodo de al menos 10 horas, preferiblemente 16 horas o más. Tal como es conocido por los expertos en el arte, el periodo de aplicación de vacío dependerá del tamaño de la muestra, la maquinaria utilizada y otros parámetros.
Desecación por pulverización y liofilización por pulverización
En otro modo de realización, la desecación se logra mediante desecación por pulverización o liofilización por pulverización de las partículas virales añadidas a la mezcla de conservación de la invención. Estas técnicas son bien conocidas para los expertos en el arte e implican un método de desecación de un suministro líquido a través de un gas, por ejemplo aire, gas libre de oxígeno o nitrógeno o, en el caso de liofilización por pulverización, nitrógeno líquido. El suministro líquido es atomizado en forma de una pulverización de gotículas. Las gotículas se desecan entonces por contacto con el gas en una cámara de desecación o con el nitrógeno líquido.
Desecación en lecho fluidizado
En un modo de realización adicional, la desecación se logra mediante desecación en lecho fluidizado de las partículas virales con la mezcla de conservación de la invención. Esta técnica es bien conocida para los expertos en el arte y habitualmente implica hacer pasar un gas (por ejemplo, aire) a través de una capa del producto bajo
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Tabla 5 – Resumen de tratamientos de excipientes, cada tratamiento se realizó por triplicado
Sacarosa (M)
Rafinosa (mM) SMM (M) Prueba de exposición térmica
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Una cepa de adenovirus que expresa la GFP fue formulada con las mezclas del excipiente de manera que, después de la liofilización y del tratamiento térmico, los niveles de adenovirus infeccioso recuperado pudieran ser analizados fácilmente. El adenovirus fue formulado con los excipientes y liofilizados antes de su almacenamiento a +4°C y +37°C durante una semana. Las muestras se inocularon posteriormente contando el número de células que 5 expresan la GFP- a las 48 horas posteriores a la inoculación.
Materiales y métodos
Preparación y liofilización del virus formulado
El adenovirus recombinante (Vector Biolabs) que expresa la GFP aumentada bajo un promotor de CMV, y con un título (previamente a la congelación) de 2x106 pfu/ml, se retiró del almacenamiento a -80°C y se dejó descongelar.
10 50µl de alícuotas del virus se diluyeron a 300µl en PBS que contiene una concentración variable de cada uno de los excipientes. Una lista completa de las formulaciones de excipientes sometidas a prueba puede verse en la Tabla 7 a continuación. Cada tratamiento se preparó en 6 réplicas de viales de 5ml. Se introdujeron parcialmente tapones de goma, y después de vortizar los viales se cargaron en el liofilizador VirTis Advantage y se liofilizaron en el programa 10 (ver Figura 8).
15 Tabla 7 de tratamientos de excipientes, cada tratamiento se realizó por triplicado
Sacarosa (M)
Rafinosa (mM) DMG (M) Prueba de exposición térmica (ºC)
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Tabla 13
ID de la muestra
Sacarosa (M) Rafinosa (mM) Excipiente Título (pfu/ml)
(M)
DMG SMM TMG
1
0,15 15,0 0,10 3,6E+3 6,0E+2* 4,8E+3
2
1,50 15,0 0,10 6,0E+4 1,6E+5 1,0E+5
3
0,15 150,0 0,10 2,4E+3 6,0E+2* 5,4E+3
4
1,50 150,0 0,10 9,0E+4 2,3E+5 9,0E+4
5
0,83 82,5 0,55 1,4E+5 1,7E+5 5,3E+4
6
0,83 82,5 0,55 1,6E+5 2,1E+5 1,2E+4
7
0,83 82,5 0,55 1,1E+5 2,7E5** 7,8E+4
8
0,15 15,0 1,00 1,9E+5 4,0E+4 2,9E+5
9
1,50 15,0 1,00 2,2E+5 9,0E+4 1,1E+5
10
0,15 150,0 1,00 1,9E+5 1,1E+5 3,1E+5
11
1,50 150,0 1,00 8,4E+4** 1,7E+5 6,6E+3
*= conteo por debajo de niveles detectables / valor asignado de límite de detección para facilitar la transformación de datos. **= punto de datos excluidos durante el ajuste fino del modelo como un valor atípico aparente
Se introdujeron parcialmente tapones de goma, y después de vortizar los viales se cargaron en un liofilizador y se liofilizaron en el programa 4 (ver la Figura 17). Después de la liofilización las muestras fueron inmediatamente
5 tapadas bajo vacío, retiradas, cerradas con cierres plegados sobre el recipiente y colocadas a 37°C para la prueba de exposición térmica. La prueba de exposición térmica tuvo una duración de 7 días, después de los cuales todos los viales se mantuvieron a 4°C hasta que fue factible someterlos a ensayo. Las muestras liofilizadas fueron reconstituidas en 300µl de SSC inmediatamente antes del ensayo.
Ensayo con adenovirus
10 Se prepararon células HEK 293 en placas de cultivo celular de 96 pocillos de fondo plano para la inoculación mediante sembrado a razón de 105 células por ml (100µl por pocillo) y se mantuvieron a 37°C con CO2 al 5%. Después de 2 horas las células se inocularon tal como sigue a continuación.
Las muestras de virus sometidas a la prueba de exposición térmica fueron diluidas a una relación de 1 en 10, y 1 en 100 en DMEM +10% FBS. Se añadieron a continuación 100µl de cada muestra del virus diluido resultante a pocillos
15 individuales de la placa de ensayo. De forma adicional, se descongeló un segundo alícuota del adenovirus original en SSC a partir de -80°C, y también se preparó una dilución en serie de 10 veces (de 1 en 10 a 1 en 100.000) en DMEM +10% FBS. Se inocularon dos repeticiones de esta dilución en serie de control positivo a cada placa de 96 pocillos utilizada. Después de 48 horas adicionales, se contó el número de células de GFP por pocillo se contó utilizando microscopio fluorescente.
20 Resultados
General
Se observó un buen rango de respuestas en cada experimento. La mayoría produjo un rango de actividad viral recuperada de entre tan solo un pequeño porcentaje y un 32-46% (ver Tabla 14).
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ES11714373.5T 2010-03-31 2011-03-31 Estabilización de partículas virales Active ES2543795T3 (es)

Applications Claiming Priority (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB201005521 2010-03-31
GB201005520 2010-03-31
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GB201005497 2010-03-31
EP10250706 2010-03-31
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