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ES2542953T3 - Heteroaril-ciclohexil-tetraazabenzo[e]azulenos como antagonistas del receptor V1a de la vasopresina - Google Patents

Heteroaril-ciclohexil-tetraazabenzo[e]azulenos como antagonistas del receptor V1a de la vasopresina Download PDF

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ES2542953T3
ES2542953T3 ES11714564.9T ES11714564T ES2542953T3 ES 2542953 T3 ES2542953 T3 ES 2542953T3 ES 11714564 T ES11714564 T ES 11714564T ES 2542953 T3 ES2542953 T3 ES 2542953T3
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ES
Spain
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trans
pyridin
ethyl
heteroaryl
formula
Prior art date
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Active
Application number
ES11714564.9T
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English (en)
Inventor
Cosimo Dolente
Patrick Schnider
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HOFFMANN LA ROCHE
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
HOFFMANN LA ROCHE
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de la fórmula I**Fórmula** en la que: R1 se elige entre el grupo formado por: i) H, ii) -alquilo C1-6, sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6, iii) -S(O)2-alquilo C1-6, cuyo alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6, iv) -C(O)-alquilo C1-6, cuyo alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6, v) -C(O)O-alquilo C1-6, cuyo alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegi dos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6; vi) cicloalquilo, sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; vii) S(O)2-(CH2)q-NRiRii, en el que q es el número 0 ó 1, Ri y Rii con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por H y alquilo C1-6, o Ri y Rii junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos individualmente entre N, O y S, y dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por oxo, halógeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6, viii) -(CH2)r-NRiiiRiv, en el que r es el número 1, 2 ó 3, Riii y Riv se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por H y alquilo C1-6, o Riii y Riv junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos individualmente entre N, O y S, y dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por oxo, halógeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6, y ix) -C(O)(CH2)s-NRvRvi, en el que s es el número 1, 2 ó 3, Rv y Rvi se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por H y alquilo C1-6, o Rv y Rvi junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos individualmente entre N, O y S, y dicho heterociclilo está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por oxo, halógeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; R2 es halógeno; y R3 es un anillo heteroarilo de 6 eslabones, sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno-alquilo C1-6, halógeno-alcoxi C1-6 e hidroxi-alquilo C1-6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCIÓN
Heteroaril-ciclohexil-tetraazabenzo[e]azulenos como antagonistas del receptor V1a de la vasopresina
5 Antecedentes de la invención
La vasopresina es un péptido de 9 aminoácidos que se produce principalmente en el núcleo paraventricular del hipotálamo. En la periferia, la vasopresina actúa como neurohormona y estimula la vasoconstricción, glucogenólisis y antidiuresis.
Se conocen tres receptores de la vasopresina, todos ellos pertenecientes al grupo I de receptores unidos a la proteína G. El receptor de la V1a se expresa en el cerebro, el hígado, la musculatura lisa vascular, el pulmón, el útero y los testículos, el receptor de la V1b o de la V3 se expresa en el cerebro y en la glándula pituitaria, el receptor de la V2 se expresa en el riñón, lugar donde regular la reabsorción de agua y media los efectos antidiuréticos de la
15 vasopresina (Robben y col., Am. J. Physiol. Renal Physiol. 291, F257-70, 2006, “Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus”). Los compuestos que tienen actividad sobre el receptor de la V2 pueden provocar, por tanto, efectos secundarios en la homeostasis sanguínea.
El receptor de la oxitocina guarda relación con el grupo de receptores de vasopresina y media en los efectos de la neurohormona oxitocina en el cerebro y en la periferia. Se cree que la oxitocina tiene efectos ansiolíticos centrales (Neumann, J. Neuroendocrinol. 20, 858-65, 2008, “Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviours in both females and males”). El antagonismo del receptor central de oxitocina podría conducir, pues, a efectos ansiogénicos, que se consideran efectos secundarios no deseados.
25 En el cerebro, la vasopresina actúa como neuromodulator y su efecto se eleva en la amígdala durante el estrés (Ebner y col., Eur. J. Neurosci. 15, 384-8, 2002, “Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats”). Se sabe que los acontecimientos estresantes de la vida pueden disparar una depresión y ansiedad importantes (Kendler y col., Arch. Gen. Psychiatry 60, 789-96, 2003, “Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety”) y que los dos tienen una co-morbididad muy elevada, en la que la ansiedad suele preceder a una depresión importante (Regier y col., Br. J. Psychiatry, supl. 24-8, 1998, “Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders”). El receptor de la V1a se expresa ampliamente en el cerebro y en particular en las zonas de limbo, tales como la amígdala, el septo lateral o el hipocampo, que desempeñan un
35 papel importante en la regulación de la ansiedad. Es cierto que los ratones “knock-out” de la V1a presentan una reducción del comportamiento de ansiedad en el ensayo plus-maze, de campo abierto y en la jaula de luz-oscuridad (Bielsky y col., Neuropsychopharmacology 29, 483-93, 2004, “Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice”). La regulación decreciente del receptor de la V1a aplicando una inyección de oligonucleótidos antisentido en el septo produce también una reducción del comportamiento ansioso (Landgraf y col., Regul. Pept. 59, 229-39, 1995, “V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxietyrelated behavior in rats”). La vasopresina o el receptor de la V1a intervienen también en otros trastornos neuropsicológicos: los estudios genéticos recientes han asociado el polimorfismo de secuencia del promotor del receptor de la V1a humana con los trastornos del espectro autista (Yirmiya y col., 11, 488-94, 2006, “Association
45 between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills”), se ha constatado que la administración intranasal de la vasopresina influye en la agresión de machos humanos (Thompson y col., Psychoneuroendocrinology 29, 35-48, 2004, “The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication”) y se ha comprobado que los niveles de vasopresina son elevados en pacientes esquizofrénicos (Raskind y col., Biol. Psychiatry 22, 453-62, 1987, “Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients”) y en pacientes que sufren un trastorno obsesivocompulsivo (Altemus y col., Arch. Gen. Psychiatry 49, 9-20, 1992, “Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder”).
El receptor de la V1a media también en los efectos cardiovasculares de la vasopresina en el cerebro regulando
55 desde una posición central la presión sanguínea y las pulsaciones del corazón en el núcleo del tracto solitario (Michelini y Morris, Ann. N. Y. Acad. Sci. 897, 198-211, 1999, “Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise”). En la periferia, este receptor induce la contracción de la musculatura lisa vascular y la inhibición crónica del receptor de la V1a mejora los parámetros hemodinámicos en las ratas que sufren infarto de miocardio (Van Kerckhoven y col., Eur. J. Pharmacol. 449, 135-41, 2002, “Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats”). Por consiguiente, se espera que sean ventajosos los antagonistas de la V1a, que tienen una mejor penetración a través de la barrera hematoencefálica.
Se ha demostrado en un estudio clínico que un antagonista del receptor de la vasopresina V1a es eficaz para reducir
65 la dismenorrea (Brouard y col., Bjog. 107, 614-9, 2000, “Effect of SR49059, an orally active V1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhea”). Los antagonistas del receptor de la V1a se han empleado también
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ZnBr2 bromuro de cinc
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas, métodos de uso y métodos de obtención de los compuestos mencionados previamente.
La presente invención se describe con referencia a sus formas específicas de ejecución, pero se da por supuesto para los expertos que se pueden introducir cambios y se pueden sustituir elementos por otros equivalentes sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Además, pueden introducirse muchas modificaciones para adaptar una situación, un material, un planteamiento de cuestión, un proceso, un paso o varios pasos de un proceso concretos, al espíritu y alcance objetivos de la presente invención. Se da por supuesto que dichas modificaciones están incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Las formas de ejecución individuales pueden combinarse entre sí.
Los compuestos de la fórmula I pueden contener átomos de carbono asimétricos. Por consiguiente, la presente invención abarca todas las formas estereoisómericas de los compuestos de la fórmula I, incluidos todos los enantiómeros y mezclas de los mismos, es decir, sus isómeros ópticos individuales y las mezclas de los mismos. Podrán estar presentes centros asimétricos adicionales, en función de la naturaleza de los diversos sustituyentes existentes en la molécula. Cada centro asimétrico producirá con independencia dos isómeros ópticos y se da por supuesto que todos los isómeros ópticos y todos los diastereómeros posibles de las mezclas y de los compuestos puros o parcialmente purificados están también incluidos dentro de esta invención. La presente invención abarca todas las formas estereoisoméricas de estos compuestos. La síntesis independiente de estos diastereómeros o sus separaciones cromatográficas pueden realizarse por métodos ya conocidos de la técnica modificando de forma adecuada la metodología aquí descrita. La estereoquímica absoluta puede determinarse por cristalografía de rayos X de los productos cristalinos o de los compuestos intermedios cristalinos, que se derivatizan, si fuera necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida. Si se desea, las mezclas racémicas de los compuestos pueden separarse de modo que se aíslen los enantiómeros individuales. La separación puede llevarse a cabo por métodos bien conocidos de la técnica, por ejemplo la condensación de una mezcla racémica de compuestos con un compuesto enatioméricamente puro para formar una mezcla de diastereómeros, y posterior separación de los diastereómeros individuales por métodos estándar, como son la cristalización fraccionada o la cromatografía.
Esto se aplica en particular al grupo de cabeza (HG) heteroarilo de los compuestos de la fórmula I, a saber:
R3
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HG
en la que por lo menos los átomos de carbono 1 y 4 son átomos de carbono asimétricos y R3 podría contener además átomos de carbono asimétricos. Se da por supuesto que la presente invención incluye todos los estereoisómeros individuales de los grupos de cabeza y las mezclas de los mismos.
En particular, estos grupos de cabeza HG son:
R3 R3 R3R3
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HG-1 HG-2 HG-3 HG-4
trans cis
.
Se da por supuesto además que todas las formas de ejecución de la invención aquí descritas pueden combinarse entre sí.
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Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R1 es 1-oxo-etilo. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R1 es 1-oxo-2-hidroxietilo. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R1 es –C(O)(CH2)s-NRvRvi, en la que s es el número 1, y Rv y Rvi con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por H y alquilo C1-6. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R1 es 1-oxo-2-dimetilamino-etilo. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R1 es S(O)2-alquilo C1-6. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R1 es metilsulfonilo. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R1 es S(O)2-(CH2)q-NRiRii, en la que q es el número 0, y Ri y Rii con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por H y alquilo C1-6. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R1 es N,N-dimetilsulfonamidilo. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R2 es cloro. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R2 es flúor. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 se elige entre el grupo formado por i) piridinilo, sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6, ii) pirazinilo, sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 alquilo C1-6, iii) piridazinilo sin sustituir y iv) pirimidinilo, sin sustituir o sustituir por 1 ó 2 alquilo C1-6. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 es i) piridinilo, sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por halógeno y alquilo C1-6, o ii) pirazinilo sin sustituir. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 se elige entre el grupo formado por piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 3-cloro-piridin-2-ilo, 3,5-difluor-piridin-2-ilo, 6-cloro-piridin-2-ilo, 5fluor-piridin-2-ilo, 3-fluor-piridin-2-ilo y pirazin-2-ilo. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 se elige entre el grupo formado por piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 6-cloro-piridin-2-ilo, 5-fluor-piridin-2-ilo, 3-fluor-piridin-2-ilo y pirazin-2-ilo. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 es piridinilo, sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por halógeno, alquilo C16 y alcoxi C1-6. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 es piridin-2-ilo. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 es 6-metil-piridin-2ilo. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 es 6-etil-piridin-2-ilo. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 es 6-isopropil-piridin2-ilo. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 es 6-metoxi-piridin-2ilo. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 es 3-cloro-piridin-2ilo. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 es 6-cloro-piridin-2ilo. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 es 6-fluor-piridin-2ilo. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 es 5-fluor-piridin-2ilo. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 es 4-cloro-piridin-2lo. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 es 3-fluor-piridin-2ilo. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 es 3,5-difluor-piridin2-ilo. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 es piridin-3-ilo. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 es 2-cloro-piridin-3ilo. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 es pirazinilo, sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 alquilo C1-6. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 es pirazin-2-ilo.
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Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 es 6-metil-pirazin-2ilo. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 es -metil-pirazin-2ilo.
5 Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 es 3,6-dimetilpirazin-2-ilo. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 es piridazinilo. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 es piridazin-3iloCierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 es pirimidinilo, sin
10 sustituir o sustituido por 1 ó 2 alquilo C1-6. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 es pirimidin-2-ilo. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 es 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 es 2-metil-pirimidin
15 4-ilo. Cierta forma de ejecución de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en la que R3 se elige entre el grupo formado por piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 6-etil-piridin-2-ilo, 6-isopropil-piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, 6cloro-piridin-2-ilo, 6-fluor-piridin-2-ilo, 5-fluor-piridin-2-ilo, 4-cloro-piridin-2-ilo, 3-fluor-piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, 2-cloropiridin-3-ilo, 2-fluor-piridin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, 4,6-dimetil-pirimidin-2-ilo, 2-metil-pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 6-metil
20 pirazin-2-ilo, 3-metil-pirazin-2-ilo, 3,6-dimetil-pirazin-2-ilo y piridazin-3-ilo.
En la parte experimental se describen compuestos de la invención que se recogen en la tabla siguiente.
ejemplo
estructura ejemplo estructura
1
Cl N N N N N O O 45 Cl N N N N N O O F
2
Cl N H N N N N ClH ClH 46 Cl N H N N N N F
3
Cl N N N N N 47 Cl N N N N N F
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ejemplo
estructura ejemplo estructura
4
Cl N N N N N O O 48 Cl N N N N N O O
5
Cl N H N N N N 49 Cl N H N N N N
6
Cl N N N N N 50 Cl N N N N N
7
Cl N N N N N O O 51 Cl N N N N N O O Cl
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ejemplo
estructura ejemplo estructura
8
Cl N H N N N N 52 Cl N H N N N N Cl
9
Cl N N N N N 53 Cl N N N N N Cl
10
Cl N N N N N O O 54 Cl N N N N N O O F
11
Cl N N N N N 55 Cl N H N N N N F
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ejemplo
estructura ejemplo estructura
12
Cl N N N N N 56 Cl N N N N N F
13
Cl N N N N N O O O 57 Cl N N N N N N O O
14
Cl N H N N N N O 58 Cl N N N N N N O O
15
Cl N N N N N O 59 Cl N H N N N N N
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ejemplo
estructura ejemplo estructura
16
Cl N N N N N O O Cl 60 Cl N N N N N N
17
Cl N H N N N N Cl 61 Cl N H N N N N N
18
Cl N N N N N Cl 62 Cl N N N N N N
19
Cl N N N N N O O F 63 Cl N N N N N N O O
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ejemplo
estructura ejemplo estructura
20
Cl N H N N N N F 64 Cl N H N N N N N ClH
21
imagen9 Cl N N N N N F 65 Cl N N N N N N
22
F Cl N N N N N O O 66 Cl N N N N NN O O
23
F Cl N H N N N N ClH ClH 67 Cl N H N N N NN
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ejemplo
estr uctura ejemplo estructura
24
Cl N F N N N N 68 N Cl N N N N N
25
Cl N Cl N N N N O O 69 Cl N N N N N N O O
26
Cl N Cl N H N N N 70 N Cl N N H N N N
27
Cl N Cl N N N N 71 N Cl N N N N N
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ejemplo
estructura ejemplo estructura
28
Cl N N N N N O O F 72 Cl N N N N N N O O
29
Cl N N N N N O O F 73 Cl N H N N N N N
30
Cl N N N N N F 74 Cl N N N N N N
31
Cl N N N N N F 75 Cl N N N N N N O O
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ejemplo
estructura ejemplo estructura
32
Cl N F N N N N 76 Cl N H N N N N N
33
Cl N F N N N N 77 Cl N N N N N N
34
Cl N F N N N N F F 78 Cl N N N N N N O O
35
Cl N F N N N N O 79 Cl N H N N N N N ClH
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ejemplo
estructura ejemplo estructura
36
Cl N F N N N N N H 80 Cl N N N N N N
37
Cl N F N N N N O 81 Cl N N N N NN
38
Cl N F N N N N O OH 82 Cl N N N N N O O Cl
39
Cl N F N N N N O N HO O 83 Cl N H N N N N Cl
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ejemplo
estructura ejemplo estructura
40
Cl N N N N N F SO O 84 Cl N N N N N Cl
41
Cl N N N N N F S N O O 85 F Cl N O O N N N N F
42
F N N N N N O O F 86 F Cl N H N N N N F
43
F N H N N N N F 87 F Cl N N N N N F
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
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imagen15
O
II
con un compuesto de la fórmula III
R2
5
para obtener un compuesto de la fórmula I, en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente para la fórmula I.
10 Los procesos se describen con mayor detalle en los siguientes esquemas y procedimientos generales de A a G.
imagen16 imagen17R3 imagen18
R3 imagen19 imagen20HS N n-butanol
N H
reflujo N+N NNH2 R2
N O imagen21R1 R2 N
imagen22R1 II III I
Esquema 1: esquema general A
15 Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por condensación térmica de una hidrazida de la fórmula II y una tiolactama de la fórmula III. La síntesis de los compuestos de la fórmula II se describe en los siguientes esquemas generales D-G. Los compuestos de la fórmula III pueden obtenerse con arreglo a los procedimientos descritos en el siguiente esquema general C. El esquema general A se ilustra a continuación con mayor detalle mediante el
20 procedimiento general X.
imagen23
imagen24
imagen25
5
10
15
20
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O
Oimagen26 imagen27Simagen28O
CF3 RO imagen29O
imagen30
o R3-ZnX
IV cat. Pd(PPh3)4 tetrahidrofurano de t.amb. a reflujo imagen31 imagen32R3 bis(pinacolato)diboro cat. (dppf)PdCl2.CH2Cl2/ dppf (1:1)
RO O
KOAc, 1,4-dioxano 90°C
imagen33
imagen34V R3-X, cat. Pd(OAc)2/ PPh3 (1:2)
1,2-dimetoxietano/
imagen35R3-X, K2CO3,sol. acuosa Na2CO3 cat. ((1,3-diisopropilimidazol80°C 2-ilideno)(3-cloropiridilo)) imagen36O
O
imagen37B PdCl2 ROH, reflujo
imagen38K+
RO imagen39O F FBF
KHF2 acetona/H2O (3:1), RT
VI RO imagen40O
R = Me, Et X = halógeno dppf = 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno VII
Esquema 4: esquema general D
Los compuestos intermedios ésteres de ácidos 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílicos de la fórmula V pueden obtenerse en las condiciones de una reacción de Suzuki a partir de un éster de un ácido 4-trifluormetanosulfoniloxiciclohex-3-enocarboxílico de la fórmula IV y un ácido heteroaril-borónico, un éster de ácido heteroaril-borónico o una sal heteroaril-trifluorborato, en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o tolueno, en presencia de cantidades catalíticamente suficientes de una mezcla 1:2 de acetato de paladio (II) y trifenilfosfina o de una mezcla 1:1 de acetato de paladio (II) y un ligando bisfosfina o tetrakis(trifenil-fosfina)paladio(0) y en presencia de una base del tipo fosfato potásico o carbonato potásico, que se emplean tal cual o en forma de solución acuosa, a una temperatura de reacción entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. Como alternativa pueden obtenerse los compuestos intermedios ésteres de ácidos 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílicos de la fórmula V en las condiciones de la reacción de Negishi a partir de un éster de un ácido 4-trifluormetanosulfoniloxi-ciclohex-3enocarboxílico de la fórmula IV y un haluro de heteroaril-cinc, en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo el tetrahidrofurano, y Pd(PPh)3 a una temperatura de reacción entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. Como alternativa compuestos de la fórmula V puede obtenerse por condensación a reflujo de una sal trifluorborato potásico de la fórmula VII con un haluro de heteroarilo R3-X en presencia de una base, por ejemplo el carbonato potásico, y un catalizado adecuado de paladio, por ejemplo el cloruro de (1,3-diisopropilimidazol-2-ilideno)(3cloropiridil)paladio (II), en un disolvente apropiado, por ejemplo un alcohol. La sal trifluorborato potásico de la fórmula VII puede obtenerse a temperatura ambiente por tratamiento de un éster de ácido (RS)-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-ciclohex-3-eno-carboxílico de la fórmula VI con hidrogenodifluoruro potásico en una mezcla de acetona y agua. Los compuestos de la fórmula VI pueden obtenerse por condensación a 90°C de un compuesto
5
10
15
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25
30
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de la fórmula IV con bis(pinacolato)diboro en presencia de una base apropiada, por ejemplo el acetato potásico, y un catalizador de paladio idóneo, por ejemplo una mezcla 1:1 de 1,1’-bis(di-fenilfosfino)ferroceno y un aducto de diclorometano y dicloro(1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II) en un disolvente apropiado, por ejemplo 1,4dioxano. Como alternativa, los compuestos de la fórmula V pueden obtenerse en condiciones de reacción de Suzuki a partir de un compuesto de la fórmula VI y un haluro de heteroarilo R3-X en un disolvente orgánico idóneo, por ejemplo 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o tolueno, en presencia de cantidades catalíticamente suficientes de una mezcla 1:2 de acetato de paladio(II) y trifenilfosfina o una mezcla 1:1 de acetato de paladio(II) y un ligando bisfosfina o tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y en presencia de una base, por ejemplo una sal fosfato o carbonato de metales alcalinos, que puede emplearse en estado sólido o en forma de solución acuosa, a una temperatura de reacción entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. El esquema general D se ilustra a continuación con mayor detalle mediante los procedimientos generales I y III.
R3R3 R3
ROH, reflujo
V VIII VIII-b
R = Me, Et
R3 R3R3 R3
2M NaOH,
2M NaOH, 1,4-dioxano, RT
1,4-dioxano, RT +
imagen41
imagen42
HOimagen43O ROimagen44O ROimagen45O HOimagen46O
IX-a VIII-a VIII-b IX-b
Esquema 5: esquema general E
Los compuestos intermedios ésteres de ácidos 4-hetero-aril-ciclohexano-carboxílicos de la fórmula VIII se obtienen normalmente a temperatura ambiente en forma de mezcla de isómeros cis y trans por reducción de los compuestos intermedios ésteres de ácidos 4-heteroaril-ciclohex-3-enil-carboxílicos de la fórmula V con presión de gas hidrógeno (1 bar) en un disolvente adecuado, por ejemplo acetato de etilo o un alcohol, en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de paladio o platino sobre carbón u óxido de platino (IV). Los compuestos de las fórmulas V y VIII, cuyo resto R3 está sustituido por uno o más sustituyentes haluro distinto de flúor, pueden sufrir una deshalogenación parcial o completa en estas condiciones de reacción. El ácido formado como consecuencia de la reacción de deshalogenación puede neutralizarse añadiendo a la mezcla reaccionante una base, por ejemplo una trialquilamina. El tratamiento previo del catalizador de paladio o de platino con un haluro de cinc puede impedir o reducir la deshalogenación de los compuestos de las fórmulas V y VIII, cuyo resto R3 está sustituido por uno o más sustituyentes haluro distintos del flúor. Las mezclas cis/trans de los compuestos intermedios ésteres de ácidos 4heteroaril-ciclohexano-carboxílicos de la fórmula VIII pueden separarse en algunos casos aplicando los métodos habituales, por ejemplo una columna de gel de sílice o cromatografía de alta eficacia o cristalización, obteniéndose los compuestos intermedios ésteres de ácidos cis-4-heteroaril-ciclohexano-carboxílicos puros de la fórmula VIII-a y los compuestos intermedios ésteres de ácidos trans-4-heteroaril-ciclohexano-carboxílico de la fórmula VIII-b, que pueden saponificarse para generar los compuestos intermedios ácidos cis-4-heteroaril-ciclohexano-carboxílicos puros de la fórmula IX-a y los compuestos intermedios ácidos trans-4-heteroaril-ciclohexano-carboxílicos puros de la fórmula IX-b en condiciones estándar, por ejemplo agitación a temperatura ambiente en una mezcla de una solución acuosa de hidróxido sódico y un disolvente etéreo, por ejemplo el 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o éter de dietilo. Como alternativa, los compuestos intermedios ácidos trans-4-heteroaril-ciclohexano-carboxílicos de la fórmula IX-b pueden obtenerse por epimerización a reflujo del isómero cis de las mezclas cis/trans de los compuestos intermedios ésteres de ácidos 4-heteroaril-ciclo-hexanocarboxílicos de la fórmula VIII empleando una base adecuada, p.ej. un alcóxido de metal alcalino, por ejemplo el etilato sódico o potásico, en un disolvente adecuado, por ejemplo etanol o tolueno, y posterior saponificación de la mezcla reaccionante en bruto, que puede estar formada por un compuesto intermedio ácido trans-4-heteroaril-ciclohexano-carboxílico IX-b y un compuesto intermedio éster de ácido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico VIII-b, en condiciones estándar, por ejemplo
imagen47
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agitándola a temperatura ambiente en la mezcla de una solución acuosa de hidróxido sódico y un disolvente etéreo, por ejemplo 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o éter de dietilo. En este caso, la reacción de epimerización puede llevarse a cabo en un disolvente de tipo alcohol, como alternativa la mezcla reaccionante en bruto puede acidificarse por adición de ácido sulfúrico concentrado y calentarse a reflujo para obtener el compuesto intermedio éster de ácido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula VIII-b. A continuación se ilustra el esquema general E con mayor detalle mediante los procedimientos de IV a VII.
N N
N 1) HCl conc., NaNO2
70% HF-piridina Cl NH2 F
NaNO2 2) CuCl
de 0°C a t.amb.
de 0°C a t.amb.
imagen49
imagen50
ROimagen51O ROimagen52O ROimagen53O
VIII-1 VIII-2 VIII-3
Cl
O
F
NH2
N
N
N
N 70% HF-piridina
POCl3, DMF
NaNO2
120 °C
de 0°C a t.amb.
imagen54
imagen55RO O
ROimagen56O ROimagen57O ROO imagen58VIII-7
VIII-4 VIII-5 VIII-6
R = Me, Et
10 Esquema 6: esquema general F
Los compuestos de la fórmula VIII-1 (compuestos de la fórmula VIII, en la que R3 es un grupo 2-cloro-piridin-3-ilo) pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula VIII-2 (compuestos de la fórmula VIII, en la que R3 es un grupo 2-amino-piridin-3-ilo) por tratamiento sucesivo con una mezcla de ácido clorhídrico concentrado y nitrito sódico 15 y cloruro de cobre (I). Los compuestos de la fórmula VIII-2 pueden convertirse en compuestos de la fórmula VIII-3 (compuestos de la fórmula VIII, en la que R3 es un grupo 2-fluor-piridin-3-ilo) y los compuestos de la fórmula VIII-4 (compuestos de la fórmula VIII, en la que R3 es un grupo 6-amino-piridin-2-ilo) pueden convertirse en compuestos de la fórmula VIII-5 (compuestos de la fórmula VIII, en la que R3 es un grupo 6-fluor-piridin-2-ilo) por tratamiento con HF-piridina del 70% y nitrito sódico. Los compuestos de la fórmula VIII-7 (compuestos de la fórmula VIII, en la que R3
20 es un grupo 6-cloro-piridin-2-ilo) pueden sintetizarse a partir de compuestos de la fórmula VIII-6 (compuestos de la fórmula VIII, en la que R3 es un grupo 6-metoxi-piridin-2-ilo) por tratamiento con oxicloruro de fósforo en N,Ndimetilformamida a 120°C.
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resultante a 500 rpm y 4ºC durante 20 min, se rechaza el culote y se centrifuga el líquido sobrenadante a 4ºC y
43.000 g durante 1 hora (19.000 rpm). Se suspende de nuevo el culote en 12,5 ml de tampón de lisis + 12,5 ml de sucrosa del 20% y se homogeneíza en un Polytron durante 1-2 min. Se determina la concentración de proteína por el método de Bradford y se guardan partes alícuotas a -80°C hasta el momento del uso. Para los estudios de fijación
5 se mezclan 60 mg de esferillas SPA de silicato de itrio (Amersham®) con una parte alícuota de membrana en el tampón de fijación (50 mM Tris, 120 mM cloruro sódico, 5 mM cloruro potásico, 2 mM dicloruro cálcico, 10 mM dicloruro magnésico) durante 15 minutos con agitación. Se añaden a cada hoyo de una placa de 96 hoyos 50 µl de la mezcla de esferillas/membrana, después se añaden 50 µl de vasopresina-H3 4 nM (American Radiolabeled Chemicals). Para medir la fijación total se añaden 100 µl de tampón de fijación a los hoyos en cuestión, para la
10 fijación no específica se añaden 100 µl de vasopresina 8,4 mM fría y para el compuesto a ensayar 100 µl de una serie de diluciones de cada compuesto en sulfóxido de dimetilo del 2 %. Se incuba la placa a temperatura ambiente durante 1 h, se centrifuga a 1000 g durante 1 min y se hace el recuento en un aparato Packard Top-Count. Se restan las cuentas de fijación no específica de cada hoy y se normalizan los datos a la fijación específica máxima, que se establece en el 100%. Para calcular los valores de la IC50 se ajusta la curva empleando un modelo de regresión no
15 lineal (XLfit) y se calcula el valor Ki con la ecuación de Cheng-Prussoff.
Los siguientes datos representativos demuestran la actividad antagonista de los compuestos de la presente invención contra el receptor de la V1a humana.
Ej.
pKi (hV1a) Ej. pKi (hV1a) Ej. pKi (hV1a)
1
8,72 30 9,22 59 8,03
2
8,00 31 9,25 60 8,66
3
9,10 32 9,25 61 6,37
4
9,70 33 9,52 62 7,02
5
7,86 34 9,73 63 9,40
6
9,05 35 9,01 64 7,73
7
9,00 36 7,55 65 8,64
8
7,35 37 8,79 66 8,01
9
8,96 38 8,64 67 5,96
10
8,66 39 8,60 68 6,90
11
7,15 40 9,75 69 9,22
12
8,07 41 9,22 70 7,82
13
9,30 42 9,28 71 8,77
14
7,25 43 7,61 72 8,92
15
8,48 44 8,05 73 7,26
16
9,52 45 8,30 74 7,95
17
8,55 46 6,70 75 8,92
18
9,22 47 7,60 76 7,35
19
9,22 48 9,22 77 8,29
20
7,78 49 7,47 78 9,10
21
8,74 50 8,34 79 8,17
22
9,52 51 8,66 80 8,14
23
8,14 52 7,09 81 8,33
24
9,00 53 7,86 82 9,30
25
9,37 54 9,00 83 8,14
26
9,00 55 7,16 84 9,30
27
9,27 56 8,09 85 8,96
28
9,70 57 8,80 86 8,03
29
8,82 58 7,69 87 8,89
20
Tabla 3: pKi sobre la V1a humana de compuestos de ejemplos seleccionados
Composiciones farmacéuticas
25 Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden emplearse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede realizarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
30 Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Como excipientes pueden utilizarse la lactosa, el almidón de maíz
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A una mezcla del (RS)-(4-(etoxicarbonil)ciclohex-1-enil)trifluorborato potásico (1 eq.), un haluro de heteroarilo (1,2 eq.) y carbonato potásico (3 eq.) en un alcohol del tipo etanol o metanol (0,2 M) se le añade el cloruro de (1,3diisopropilimidazol-2-ilideno)(3-cloropiridil)paladio (II) (0,02 eq.). Se agita la mezcla a reflujo durante 1-20 h. Se enfría
5 a temperatura ambiente y se evapora el disolvente. Se tritura el residuo en un disolvente orgánico, por ejemplo éter de metilo y tert-butilo o acetato de etilo. Se separa el precipitado por filtración. Se concentra el líquido filtrado a sequedad. Por purificación mediante cromatografía flash se obtiene un compuesto intermedio éster de ácido 4heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico de la fórmula (V).
10 Éster de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico 1 (RS)-4-piridin-2-il-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo
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15 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro en un rendimiento del 63 % a partir del bromuro de 2-piridil-cinc con arreglo al procedimiento general (I). EM m/e: 232 ([M+H]+).
Éster de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico 2 (RS)-4-(6-metil-piridin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo 20
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de líquido incoloro en un rendimiento del 56 % a partir del bromuro de 2-metil-6-piridilcinc con arreglo al procedimiento general (I). EM m/e: 246 ([M+H]+).
Éster del ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico 3 (RS)-4-(6-etil-piridin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo
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Cl
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón en un rendimiento del 64 % a partir de la 3,6-dicloropiridazina con arreglo al procedimiento general (III). EM m/e: 267 ([M+H]+).
Éster de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico 20 (RS)-4-(3-amino-piridin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo
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10 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 65 % a partir de la 3-amino-2-cloropiridina con arreglo al procedimiento general (III). EM m/e: 247 ([M+H]+).
Éster de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico 21 15 (RS)-4-(3,5-difluor-piridin-2-il)-ciclohex-3-eno-carboxilato de etilo
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro en un rendimiento del 61 % a partir de la 2-bromo20 3,5-difluorpiridina con arreglo al procedimiento general (III). EM m/e: 268 ([M+H]+).
Compuestos intermedios ésteres de ácidos 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula (VIII)
Procedimiento general (IV): hidrogenación catalizada con óxido de platino (IV)
25 Se purga con argón una solución de un compuesto intermedio éster de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico de la fórmula V en acetato de etilo (0,1 M). Se le añade el óxido de platino (IV) (0,3 eq.) y se llena el matraz con
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hidrógeno. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente con una presión atmosférica de hidrógeno (1 bar) durante 1-16 h. Se separa el catalizador por filtración a través de Decalite®. Se concentra el líquido filtrado a sequedad, obteniéndose una mezcla cis/trans de un compuesto intermedio éster de ácido 4-heteroarilciclohexanocarboxílico de la fórmula VIII en bruto, que puede utilizarse normalmente para el paso siguiente sin más 5 purificación.
Procedimiento general (V): hidrogenación catalizada con paladio sobre carbón
Se purga con argón una solución de un compuesto intermedio éster de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico
10 de la fórmula V y opcionalmente una base del tipo trietilamina (1 eq.), en un disolvente orgánico, por ejemplo acetato de etilo o tolueno (0,1 M). Se le añade paladio al 10% sobre carbón activo (0,05 eq.) y se llena el matraz con hidrógeno. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente con una presión atmosférica de hidrógeno (1
bar) durante 20-72 h. Se separa el catalizador por filtración a través de Decalite®. Se lava el líquido filtrado con una porción de agua. Se extrae la fase acuosa con una o dos porciones de acetato de etilo. Se reúnen las fases
15 orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran a sequedad, obteniéndose una mezcla cis/trans de un compuesto intermedio éster de ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula VIII en bruto, que puede utilizarse normalmente para el paso siguiente sin más purificación.
Procedimiento general (VI): Epimerización
20 Se calienta a reflujo durante 20-72 h una mezcla de compuesto intermedio éster de ácido cis/trans-4-heteroarilciclohexanocarboxílico de la fórmula VIII y etilato sódico (3-6 eq.) en etanol. En estas condiciones de reacción puede producirse la saponificación parcial del compuesto intermedio éster de acido trans-4-heteroarilciclohexanocarboxílico de la fórmula VIII-b resultante, formándose el compuesto intermedio acido trans-4-heteroaril
25 ciclohexanocarboxílico de la fórmula IX-b. Dicho compuesto intermedio acido trans-4-heteroarilciclohexanocarboxílico de la fórmula IX-b puede convertirse de nuevo en un compuesto intermedio éster de acido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula VIII-b realizando sucesivamente el enfriamiento de la mezcla a 0-5°C, la adición de ácido sulfúrico concentrado (7-9 eq.) y el calentamiento de la mezcla a reflujo durante 1-2 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se reparte entre un disolvente orgánico, por ejemplo
30 acetato de etilo o éter de metilo y tert-butilo, y una solución acuosa 2M de carbonato sódico. Se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con dos o tres porciones de disolvente orgánico. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran a sequedad. Por purificación mediante cromatografía flash se obtiene el compuesto intermedio éster de acido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula VIII-b.
35 Compuesto intermedio éster de acido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 1 cis/trans-4-piridin-2-il-ciclohexanocarboxilato de etilo
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40 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro en un rendimiento cuantitativo a partir del (RS)-4piridin-2-il-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (IV). EM m/e: 234 ([M+H]+).
Compuesto intermedio éster de acido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 2 trans-4-piridin-2-il-ciclohexanocarboxilato de etilo 45
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente marrón en un rendimiento del 86 % a partir del cis/trans-4-piridin-2-il-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (VI). EM m/e: 234 ([M+H]+).
Compuesto intermedio éster de acido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 3 cis/trans-4-(6-metil-piridin-2-il)-ciclohexano-carboxilato de etilo
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10 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de líquido incoloro en un rendimiento del 98 % a partir del ((RS)-4-(6metil-piridin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (IV). EM m/e: 248 ([M+H]+).
Compuesto intermedio éster de acido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 4 15 trans-4-(6-metil-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de líquido ligeramente amarillo en un rendimiento cuantitativo a partir
20 del cis/trans-4-(6-metil-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (VI). EM m/e: 248 ([M+H]+).
Compuesto intermedio éster de acido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 5 cis/trans-4-(6-etil-piridin-2-il)-ciclohexano-carboxilato de etilo
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de líquido incoloro en un rendimiento del 97 % a partir del ((RS)-4-(6etil-piridin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (IV). EM m/e: 262 ([M+H]+).
Compuesto intermedio éster de acido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 6 trans-4-(6-etil-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo
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10 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro en un rendimiento del 59 % a partir del cis/trans-4(6-etil-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (VI). EM m/e: 262 ([M+H]+).
Compuesto intermedio éster de acido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 7 15 cis/trans-4-(6-isopropil-piridin-2-il)-ciclohexano-carboxilato de etilo (2:1)
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de líquido incoloro en un rendimiento del 97 % a partir del ((RS)-4-(6
20 isopropil-piridin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (IV). EM m/e: 276 ([M+H]+).
Compuesto intermedio éster de acido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 8 trans-4-(6-isopropil-piridin-2-il)-ciclohexano-carboxilato de etilo
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo en un rendimiento del 61 % a partir del cis/trans-4(6-isopropil-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (VI). EM m/e: 276 ([M+H]+).
Compuesto intermedio éster de acido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 9 cis/trans-4-(6-metoxi-piridin-2-il)-ciclohexano-carboxilato de etilo
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de líquido incoloro en un rendimiento del 95 % a partir del (RS)-4-(6metoxi-piridin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (V). EM m/e: 264 ([M+H]+).
15 Compuesto intermedio éster de acido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 10 trans-4-(6-metoxi-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo
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20 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente marrón en un rendimiento cuantitativo a partir del cis/trans-4-(6-metoxi-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (VI). EM m/e: 264 ([M+H]+).
Compuesto intermedio éster de acido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 11 25 trans-4-(6-cloro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo
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A una solución del trans-4-(6-metoxi-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo (0,55 g, 2,1 mmoles) en N,Ndimetilformamida (21 ml) se le añade a temperatura ambiente el oxicloruro de fósforo (0,96 ml, 10 mmoles). Se agita 5 a 90°C durante 2 h y después se agita a 120°C durante 24 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte sobre hielo triturado, se agita durante 10 minutos y se extrae con tres porciones de 100 ml de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con dos porciones de 50 ml de agua y una porción de 50 ml de salmuera, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra a sequedad. Por purificación mediante cromatografía flash se obtiene el compuesto epigrafiado (0,20 g, 36%) en forma de aceite ligeramente amarillo. EM
10 m/e: 268 ([M+H]+).
Compuesto intermedio éster de acido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 12
cis/trans-4-(6-amino-piridin-2-il)-ciclohexano-carboxilato de etilo (2:1)
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15
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de líquido incoloro en un rendimiento del 95 % a partir del (RS)-4-(6amino-piridin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (V). EM m/e: 249 ([M+H]+).
20 Compuesto intermedio éster de acido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 13 trans-4-(6-amino-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo
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N
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25 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 74 % a partir del cis/trans-4-(6-amino-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (VI). EM m/e: 248 ([M+H]+).
Compuesto intermedio éster de acido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 14
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trans-4-(6-fluor-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo
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5 lote 1: A una solución de trans-4-(6-amino-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo (0,050 g, 0,20 mmoles) en fluoruro de hidrógeno al 70% en piridina (0,47 ml, 18 mmoles) se le añade a 0-5°C el nitrito sódico sólido (0,015 g, 0,22 mmoles). Se retira el baño de enfriamiento después de 20 minutos y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se reparte la mezcla reaccionante entre una mezcla de agua-hielo (50 ml) y éter de metilo y tert-butilo (50 ml). Se recoge la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa con dos porciones de
10 50 ml de éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una porción de 30 ml de una solución acuosa 2M de hidróxido sódico y una porción de 30 ml de salmuera, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra a sequedad, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto (0,08 g).
lote 2: A una solución de trans-4-(6-amino-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo (0,25 g, 1,0 mmoles) en
15 fluoruro de hidrógeno al 70 % en piridina (2,4 ml, 92 mmoles) se le añade a 0-5°C el nitrito sódico sólido (0,076 g, 1,1 mmoles). Se retira el baño de enfriamiento después de 20 minutos y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se reparte la mezcla reaccionante entre una mezcla de agua-hielo (100 ml) y éter de metilo y tert-butilo (100 ml). Se recoge la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa con dos porciones de 100 ml de éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una porción de 30 ml de una
20 solución acuosa 2M de hidróxido sódico, una porción de 30 ml de salmuera, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra a sequedad, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto (0,145 g). Se reúnen los lotes y se purifican por cromatografía flash empleando como eluyente n-heptano/acetato de etilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,16 g, 51%) en forma de aceite incoloro. EM m/e: 252 ([M+H]+).
25 Compuesto intermedio éster de acido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 15 cis/trans-4-(5-fluor-piridin-2-il)-ciclohexano-carboxilato de etilo
F
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30 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de líquido incoloro en un rendimiento del 97 % a partir del (RS)-4-(5fluor-piridin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (V). EM m/e: 252 ([M+H]+).
Compuesto intermedio éster de acido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 16 trans-4-(5-fluor-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo 35
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de líquido amarillo en un rendimiento cuantitativo a partir del cis/trans4-(5-fluor-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (VI). EM m/e: 252 ([M+H]+)
Compuesto intermedio éster de acido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 17 cis/trans-4-(4-amino-piridin-2-il)-ciclohexano-carboxilato de etilo (3:1)
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10 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo en un rendimiento del 91 % a partir del (RS)-4-(4-amino-piridin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (V). EM m/e: 249 ([M+H]+).
15 Compuesto intermedio éster de acido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 18 cis/trans-4-(4-amino-piridin-2-il)-ciclohexano-carboxilato de etilo (1:9)
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20 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo en un rendimiento del 92 % a partir del cis/trans-4(4-amino-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo (3:1) con arreglo al procedimiento general (VI). EM m/e: 249 ([M+H]+).
Compuesto intermedio éster de acido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 19 25 cis/trans-4-(4-cloro-piridin-2-il)-ciclohexano-carboxilato de etilo (1:6)
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A una solución del cis/trans-4-(4-amino-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo (1:9) (0,638 g, 2,57 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (11,0 ml, 128 mmoles) se le añade en pequeñas porciones a 0-5°C el nitrito sódico 5 (4,43 g, 64,2 mmoles). Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente. Se le añade en una porción el cloruro de cobre (I) (10,7 g, 108 mmoles). Se agita durante 2 h y después se trata a 0-5°C con una solución de hidróxido sódico al 32 % (9,52 ml, 103 mmoles). Se reparte la mezcla reaccionante entre diclorometano (50 ml) y agua (20 ml). Se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con dos porciones de 100 ml de diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una porción de 25 ml de agua, se secan con sulfato sódico anhidro y se
10 concentran con vacío. Por cromatografía flash empleando como eluyente n-heptano/acetato de etilo se obtiene el compuesto epigrafiado (0,186 g, 27%) en forma de aceite incoloro.
Compuesto intermedio éster de acido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 20 cis/trans-4-(3-fluor-piridin-2-il)-ciclohexano-carboxilato de etilo 15
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de líquido incoloro en un rendimiento del 97 % a partir del (RS)-4-(3fluor-piridin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (V). EM m/e: 252 ([M+H]+).
Compuesto intermedio éster de acido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 21 trans-4-(3-fluor-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo
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25 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro en un rendimiento cuantitativo a partir del cis/trans4-(3-fluor-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (VI). EM m/e: 252 ([M+H]+).
Compuesto intermedio éster de acido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 22 30 cis/trans-4-piridin-3-il-ciclohexanocarboxilato de etilo (7:3)
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro en un rendimiento del 89 % a partir del (RS)-4piridin-3-il-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (V). EM m/e: 234 ([M+H]+).
Compuesto intermedio éster de acido heteroaril-ciclohexanocarboxílico 23 trans-4-piridin-3-il-ciclohexanocarboxilato de etilo
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10
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amorfo de color ligeramente marrón en un rendimiento cuantitativo a partir del cis/trans-4-piridin-3-il-ciclohexano-carboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (VI). EM m/e: 234 ([M+H]+).
15 Compuesto intermedio éster de acido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 24 cis/trans-4-(2-amino-piridin-3-il)-ciclohexano-carboxilato de etilo
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20 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro en un rendimiento cuantitativo a partir del (RS)-4(2-amino-piridin-3-il)-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (V). EM m/e: 249 ([M+H]+).
25 Compuesto intermedio éster de acido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 25 trans-4-(2-amino-piridin-3-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo
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NH2
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 82 % a partir del cis/trans-4-(2-amino-piridin-3-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (VI). EM m/e: 249 ([M+H]+).
Compuesto intermedio éster de acido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 26 trans-4-(2-cloro-piridin-3-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo
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A una solución del trans-4-(2-amino-piridin-3-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo (0,21 g, 0,86 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (3,7 ml, 43 mmoles) se le añade a 0-5°C el nitrito sódico sólido (1,49 g, 21,5 mmoles). Se retira el baño de enfriamiento y se le añade a temperatura ambiente el cloruro de cobre (I) (3,58 g, 36,2 mmoles). Se
15 agita durante 2 h y se reparte la mezcla entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Se recoge la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa con dos porciones de 50 ml de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran a sequedad. Por cromatografía flash empleando como eluyente nheptano/acetato de etilo se obtiene el compuesto epigrafiado (0,093 g, 44%) en forma de aceite amarillo. EM m/e: 268 ([M+H]+).
20 Compuesto intermedio éster de acido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 27 trans-4-(2-fluor-piridin-3-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo
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25 A una solución del trans-4-(2-amino-piridin-3-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo (0,25 g, 1,0 mmoles) en fluoruro de hidrógeno del 70 % en piridina (2,4 ml, 92 mmoles) se le añade a 0-5°C el nitrito sódico sólido (0,076 g, 1,1 mmoles). Se retira el baño de enfriamiento después de 30 minutos y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se reparte la mezcla reaccionante entre una mezcla de agua-hielo (50 ml) y éter de metilo y tert-butilo
30 (50 ml). Se recoge la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa con una porción de 100 ml de éter de metilo y tert
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butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran a sequedad. Por cromatografía flash empleando como eluyente n-heptano/acetato de etilo se obtiene el compuesto epigrafiado (0,11 g, 44%) en forma de aceite ligeramente amarillo. EM m/e: 252 ([M+H]+).
Compuesto intermedio éster de acido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 28 cis/trans-4-pirimidin-2-il-ciclohexanocarboxilato de etilo (7:3)
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10 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente marrón en un rendimiento del 78 % a partir del (RS)-4-pirimidin-2-il-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (V). EM m/e: 235 ([M+H]+).
Compuesto intermedio éster de acido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 29 15 cis/trans-4-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-ciclohexano-carboxilato de etilo (4:1)
imagen114
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo en un rendimiento del 97 % a partir del (RS)-4-(4,6
20 dimetil-pirimidin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (V). EM m/e: 263 ([M+H]+).
Compuesto intermedio éster de acido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 30 trans-4-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-ciclohexano-carboxilato de etilo
25
imagen115
imagen116N
N
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo en un rendimiento del 71 % a partir del cis/trans-4(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (VI). EM m/e: 263 ([M+H]+).
Compuesto intermedio éster de acido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 31 cis/trans-4-(2-metil-pirimidin-4-il)-ciclohexano-carboxilato de etilo (2:1)
imagen118
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de líquido incoloro en un rendimiento del 98 % a partir del (RS)-4-(2metil-pirimidin-4-il)-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (V). EM m/e: 249 ([M+H]+).
Compuesto intermedio éster de acido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 32 15 trans-4-(2-metil-pirimidin-4-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo
N
N
imagen119
imagen120
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón en un rendimiento cuantitativo a partir del cis/trans
20 4-(2-metil-pirimidin-4-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (VI). EM m/e: 249 ([M+H]+).
Compuesto intermedio éster de acido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 33 cis/trans-4-pirazin-2-il-ciclohexanocarboxilato de etilo
25
imagen121
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de líquido incoloro en un rendimiento del 72 % a partir del (RS)-4-(3cloro-pirazin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo y trietilamina (1 eq.) como aditivo con arreglo al procedimiento general (V). EM m/e: 235 ([M+H]+).
Compuesto intermedio éster de acido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 34 trans-4-pirazin-2-il-ciclohexanocarboxilato de etilo
imagen122
imagen123
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo en un rendimiento cuantitativo a partir del cis/trans4-pirazin-2-il-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (VI). EM m/e: 235 ([M+H]+).
Compuesto intermedio éster de acido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 35 cis/trans-4-(6-metil-pirazin-2-il)-ciclohexano-carboxilato de etilo 15
imagen124
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo en un rendimiento cuantitativo a partir del (RS)-4-(6-metil-pirazin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (V). EM m/e: 20 249 ([M+H]+).
Compuesto intermedio éster de acido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 36 trans-4-(6-metil-pirazin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo
imagen125
imagen126
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo en un rendimiento del 66 % a partir del cis/trans-4(6-metil-pirazin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (VI). EM m/e: 249 ([M+H]+).
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Compuesto intermedio éster de acido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 37 cis/trans-4-(3-metil-pirazin-2-il)-ciclohexano-carboxilato de etilo (2:1)
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5 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo en un rendimiento del 88 % a partir del (RS)-4-(3metil-pirazin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (V). EM m/e: 249 ([M+H]+).
Compuesto intermedio éster de acido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 38 10 trans-4-(3-metil-pirazin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo
imagen128
imagen129
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo en un rendimiento del 56 % a partir del cis/trans-415 (3-metil-pirazin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (VI). EM m/e: 249 ([M+H]+).
Compuesto intermedio éster de acido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 39 cis/trans-4-(3,6-dimetil-pirazin-2-il)-ciclohexano-carboxilato de etilo (2:1)
imagen130
20
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de líquido amarillo en un rendimiento del 90 % a partir del (RS)-4-(3,6dimetil-pirazin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (V). EM m/e: 263 ([M+H]+).
25 Compuesto intermedio éster de acido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 40 trans-4-(3,6-dimetil-pirazin-2-il)-ciclohexano-carboxilato de etilo
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo en un rendimiento del 89 % a partir del cis/trans-4(3,6-dimetil-pirazin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (VI). EM m/e: 263 ([M+H]+).
Compuesto intermedio éster de acido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 41 cis/trans-4-piridazin-3-il-ciclohexanocarboxilato de etilo
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10
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de líquido amarillo en un rendimiento del 90 % a partir del (RS)-4-(6cloro-piridazin-3-il)-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo y trietilamina (1 eq.) como aditivo con arreglo al procedimiento general (V). EM m/e: 235 ([M+H]+).
15 Compuesto intermedio éster de acido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 42 cis/trans-4-(3-amino-piridin-2-il)-ciclohexano-carboxilato de etilo (3:1)
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20 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo en un rendimiento cuantitativo a partir del (RS)-4-(3-amino-piridin-2-il)-ciclohex-3-eno-carboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (V). EM m/e: 249 ([M+H]+).
25 Compuesto intermedio éster de acido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 43 cis/trans-4-(3-amino-piridin-2-il)-ciclohexano-carboxilato de etilo (1:11)
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NH2
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 46 % a partir del cis/trans-4-(3-amino-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo (3:1) con arreglo al procedimiento general (VI). EM m/e: 249 ([M+H]+).
Compuesto intermedio éster de acido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 44 cis/trans-4-(3,5-difluor-piridin-2-il)-ciclohexano-carboxilato de etilo (2:1)
F
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10
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo en un rendimiento del 99 % a partir del (RS)-4-(3,5-difluor-piridin-2-il)-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (V). EM m/e: 270 ([M+H]+).
15 Compuesto intermedio éster de acido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 45 trans-4-(3,5-difluor-piridin-2-il)-ciclohexano-carboxilato de etilo (1:9)
F
imagen138
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo en un rendimiento del 25 % a partir del cis/trans-4-(3,5-difluor-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo (2:1) con arreglo al procedimiento general (VI). EM m/e: 270 ([M+H]+).
25 Compuestos intermedios ácidos 4-heteroaril-ciclohexano-carboxílicos de la fórmula (IX)
Procedimiento general (VII): Saponificación
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Se agita a temperatura ambiente durante 20 h una solución de un éster de ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula VII en 1,4-dioxano (0,1 M) y una solución acuosa 2M de hidróxido sódico (10 eq.). Se reparte la mezcla reaccionante entre un disolvente orgánico, por ejemplo acetato de etilo o éter de metilo y tert-butilo, y agua. Se
5 extrae la fase orgánica con una o dos porciones de una solución acuosa 0,5 M de hidróxido sódico. Se acidifica la fase acuosa por adición de una solución acuosa 2M de cloruro de hidrógeno y se extrae con dos o tres porciones de disolvente orgánico. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran a sequedad, obteniéndose un ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula IX, que puede utilizarse normalmente para el paso siguiente sin más purificación.
10 Ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 1 ácido trans-4-(6-cloro-piridin-2-il)-ciclohexano-carboxílico
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15 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 98 % a partir del trans-4-(6cloro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (VII). EM m/e: 238 ([M-H]–).
Ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 2 20 ácido trans-4-(6-fluor-piridin-2-il)-ciclohexano-carboxílico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento cuantitativo a partir del trans-4-(625 fluor-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (VII). EM m/e: 222 ([M-H]–).
Ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 3 ácido cis/trans-4-(4-cloro-piridin-2-il)-ciclohexano-carboxílico
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O OH
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 78 % a partir del cis/trans-4-(4cloro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo (1:6) con arreglo al procedimiento general (VII). EM m/e: 238 ([M-H]–).
35 Ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 4 ácido trans-4-(2-cloro-piridin-3-il)-ciclohexano-carboxílico
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5 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 97 % a partir del trans-4-(2cloro-piridin-3-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (VII). EM m/e: 238 ([M-H]–),
Ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 5 10 ácido trans-4-(2-fluor-piridin-3-il)-ciclohexano-carboxílico
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15 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 97 % a partir del trans-4(2-fluor-piridin-3-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (VII). EM m/e: 222 ([M-H]–).
Ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 6
ácido cis/trans-4-pirimidin-2-il-ciclohexanocarboxílico (2:1) 20
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Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 70 % a partir del cis/trans-4-pirimidin-2-il-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (VII). EM m/e: 205 ([M
25 H]–).Ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 7 ácido cis/trans-4-piridazin-3-il-ciclohexanocarboxílico (3:2) Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón en un rendimiento cuantitativo a partir del cis/trans4-piridazin-3-il-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (VII). EM m/e: 205 ([M-H]–).
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Ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 8 ácido trans-4-(3-cloro-piridin-2-il)-ciclohexano-carboxílico
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10 A una solución del cis/trans-4-(3-amino-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo (1:11) (0,570 g, 2,30 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (37%; 20 ml) se le añade en pequeñas porciones a 0-5ºC el nitrito sódico (0,292 g, 4,23 mmoles). Se agita durante 20 minutos y se le añade el cloruro de cobre (I) (0,493 g, 4,83 mmoles) en una porción. Después de 10 minutos se calienta la mezcla reaccionante a 65°C (temperatura del baño de aceite). Se
15 mantiene la temperatura a 65°C durante 20 h. Se enfría la mezcla reaccionante a 0-5°C y se ajusta el pH a 4 por adición de una solución acuosa de hidróxido sódico (del 32%; 20 ml). Se extrae la fase acuosa de color verde con tres porciones de 75 ml de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. El residuo se purifica por cromatografía flash a través de SiO2 empleando como eluyente nheptano/acetato de etilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,424 g, 77%) en forma de sólido blanco mate. EM
20 m/e: 240 ([M+H]+).
Ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 9 ácido trans-4-(3,5-difluor-piridin-2-il)-ciclohexano-carboxílico
F
imagen148
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate en un rendimiento cuantitativo a partir del cis/trans-4-(3,5-difluor-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo (1:9) con arreglo al procedimiento general (VII). EM m/e: 240 ([M-H]–).
30 Compuestos intermedios hidrazida de la fórmula (II)
Procedimiento general (VIII): formación de hidrazida a partir de un ácido A una solución de un compuesto intermedio ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula (IX) (1 eq.) y trietilamina (1,05 eq.) en tetrahidrofurano (0,2 M) se le añade a 0°C el cloroformiato de etilo (1,05 eq.). Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h. Se separan las sales amónicas por filtración. Se añade al líquido filtrado una solución fría de hidrazina hidratada (2 eq.) en metanol (0,2 M). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura
5 ambiente durante 2-16 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se reparte el residuo entre un disolvente orgánico, por ejemplo acetato de etilo o diclorometano, y agua. Se separa la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa con dos o tres porciones de disolvente orgánico. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío, obteniéndose un compuesto intermedio hidrazida de la fórmula (II), que se emplea normalmente para el paso siguiente sin más purificación.
10 Procedimiento general (IX): formación de hidrazida a partir de un éster
Se calienta a reflujo durante 16-72 h una mezcla de un compuesto intermedio éster de ácido 4-heteroarilciclohexano-carboxílico de la fórmula (VIII) (1 eq.) e hidrazina hidratada (2-6 eq.) en n-butanol (0,2-1 M). Se enfría la
15 mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se reparte entre un disolvente orgánico, por ejemplo acetato de etilo o diclorometano, y agua. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con dos porciones de disolvente orgánico. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío, obteniéndose un compuesto intermedio hidrazida de la fórmula (II), que se emplea normalmente para el paso siguiente sin más purificación.
20 Hidrazida 1
hidrazida del ácido trans-4-piridin-2-il-ciclohexano-carboxílico
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NH2
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 84 % a partir del trans-4piridin-2-il-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (IX). EM m/e: 220 ([M+H]+). 30 Hidrazida 2 hidrazida del ácido trans-4-(6-metil-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico
imagen150
NH2
35 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 44 % a partir del trans-4-(6metil-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (IX). EM m/e: 234 ([M+H]+).
Hidrazida 3 40 hidrazida del ácido trans-4-(6-etil-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico
imagen151
NH2
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 66 % a partir del trans-4-(6etil-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (IX). EM m/e: 248 ([M+H]+). Hidrazida 4 hidrazida del ácido trans-4-(6-isopropil-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico
imagen152
NH2
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo en un rendimiento del 98 % a partir del trans-4-(6
isopropil-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (IX). EM m/e: 262 ([M+H]+). 15 Hidrazida 5
hidrazida del ácido trans-4-(6-metoxi-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico
imagen153
NH2
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 81 % a partir del trans-4-(6metoxi-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (IX). EM m/e: 250 ([M+H]+).
Hidrazida 6 25 hidrazida del ácido trans-4-(6-cloro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico
imagen154
NH2
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 84 % a partir del ácido trans-4(6-cloro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico con arreglo al procedimiento general (VIII). EM m/e: 254 ([M+H]+) Hidrazida 7 hidrazida del ácido trans-4-(6-fluor-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico
imagen155
NH2
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 92 % a partir del ácido
trans-4-(6-fluor-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico con arreglo al procedimiento general (VIII). EM m/e: 238 ([M+H]+) 15 Hidrazida 8
hidrazida del ácido trans-4-(5-fluor-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico
imagen156
NH2
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 69 % a partir del trans-4-(5fluor-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (IX). EM m/e: 238 ([M+H]+).
Hidrazida 9 25 hidrazida del ácido cis/trans-4-(4-cloro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico
imagen157
NH2
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 74 % a partir del ácido cis/trans-4-(4-cloro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico con arreglo al procedimiento general (VIII). EM m/e: 254 5 ([M+H]+)
Hidrazida 10
hidrazida del ácido trans-4-(3-fluor-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico 10
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NH2
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento cuantitativo a partir del trans-4-(3fluor-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (IX). EM m/e: 238 ([M+H]+). Hidrazida 11 hidrazida del ácido cis/trans-4-(3-fluor-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico (7,8:1)
imagen159
NH2
20
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 91 % a partir del cis/trans-4-(3fluor-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (IX). EM m/e: 238 ([M+H]+). 25 Hidrazida 12 hidrazida del ácido trans-4-piridin-3-il-ciclohexano-carboxílico
imagen160
NH2
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 53 % a partir del trans-4-piridin-3-il-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (IX). EM m/e: 220 ([M+H]+). Hidrazida 13 hidrazida del ácido trans-4-(2-cloro-piridin-3-il)-ciclohexanocarboxílico
imagen161
NH2
10
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 97 % a partir del ácido trans-4(2-cloro-piridin-3-il)-ciclohexanocarboxílico con arreglo al procedimiento general (VIII). EM m/e: 254 ([M+H]+). 15 Hidrazida 14 hidrazida del ácido trans-4-(2-fluor-piridin-3-il)-ciclohexanocarboxílico
imagen162
NH2
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 82 % a partir del ácido trans-4(2-fluor-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico con arreglo al procedimiento general (VIII). EM m/e: 238 ([M+H]+).
Hidrazida 15 25 hidrazida del ácido cis/trans-4-pirimidin-2-il-ciclohexanocarboxílico
imagen163
NH2
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 81 % a partir del ácido cis/trans-4-pirimidin-2-il-ciclohexanocarboxílico con arreglo al procedimiento general (VIII). EM m/e: 221 ([M+H]+). Hidrazida 16 hidrazida del ácido trans-4-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-ciclohexanocarboxílico
imagen164
imagen165N
N
imagen166
NH2
10
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 87 % a partir del trans-4-(4,6dimetil-pirimidin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (IX). EM m/e: 249 ([M+H]+). 15 Hidrazida 17 hidrazida del ácido trans-4-(2-metil-pirimidin-4-il)-ciclohexanocarboxílico
N N
imagen167
imagen168
NH2
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 58 % a partir del trans-4(2-metil-pirimidin-4-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (IX). EM m/e: 235 ([M+H]+).
25 Hidrazida 18
hidrazida del ácido trans-4-(pirazin-2-il)-ciclohexano-carboxílico
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NH2
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo en un rendimiento cuantitativo a partir del trans-4(pirazin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (IX). Hidrazida 19 hidrazida del ácido trans-4-(6-metil-pirazin-2-il)-ciclohexanocarboxílico
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NH2
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 82 % a partir del trans-4-(6metil-pirazin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (IX). EM m/e: 235 ([M+H]+). 15 Hidrazida 20 hidrazida del ácido trans-4-(3-metil-pirazin-2-il)-ciclohexanocarboxílico
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NH2
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 73 % a partir del trans-4-(3metil-pirazin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (IX). EM m/e: 235 ([M+H]+).
Hidrazida 21 25 hidrazida del ácido trans-4-(3,6-dimetil-pirazin-2-il)-ciclohexanocarboxílico
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HN O NH2
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 90 % a partir del trans-4-(3,6dimetil-pirazin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general (IX). EM m/e: 249 ([M+H]+). 5 Hidrazida 22
hidrazida del ácido cis/trans-4-piridazin-3-il-ciclohexanocarboxílico
NH2
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento cuantitativo a partir del ácido cis/trans-4-piridazin-3-il-ciclohexanocarboxílico con arreglo al procedimiento general (VIII). EM m/e: 221 ([M+H]+) 15 Hidrazida 23 hidrazida del ácido trans-4-(3-cloro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico
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imagen174
NH2
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 97 % a partir del ácido trans-4(3-cloro-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico con arreglo al procedimiento general (VIII). EM m/e: 254 ([M+H]+)
Hidrazida 24 25 hidrazida del ácido trans-4-(3,5-difluor-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico
F
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NH2
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 67 % a partir del ácido trans-4(3,5-difluor-piridin-2-il)-ciclohexanocarboxílico con arreglo al procedimiento general (VIII). EM m/e: 256 ([M+H]+). 5 Compuestos intermedios tiolactama de la fórmula III
7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]di-azepina-4-carboxilato de tert-butilo
10 a) 4-cloro-2-clorometil-1-nitro-benceno A una solución del alcohol 5-cloro-2-nitrobencílico (80 g, 0,42 moles) y trietilamina (64 ml, 0,46 moles) en diclorometano (840 ml) se le añade por goteo el cloruro de tionilo (34 ml, 0,46 moles) durante un período de 30 minutos manteniendo la temperatura interna por debajo de 32°C enfriando con un baño de agua. Se agita la mezcla reaccionante durante 3 h. Se evapora el disolvente y se tritura el residuo en éter de metilo y tert-butilo caliente (970
15 ml). Se separan las sales amónicas por filtración y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (85 g, 99%) en forma de aceite marrón, que se emplea en el paso siguiente sin purificación. EM m/e: 205 (M+). b) (5-cloro-2-nitro-bencilamino)-acetato de etilo Se calienta a reflujo durante 8 h una mezcla del 4-cloro-2-clorometil-1-nitro-benceno (85 g, 0,41 moles), clorhidrato
20 del éster etílico de la glicina (70 g, 0,50 moles) y trietilamina (121,4 ml, 0,8665 moles) en etanol (1000 ml). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo en éter de metilo y tert-butilo caliente. Se separan las sales amónicas por filtración y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (111 g, 99%) en forma de sólido amorfo de color marrón, que se emplea en el paso siguiente sin purificación. EM m/e: 273 (M+H+). c) [tert-butoxicarbonil-(5-cloro-2-nitro-bencil)-amino]-acetato de etilo
25 Se agita a 0°C durante 2 h una solución del (5-cloro-2-nitro-bencilamino)-acetato de etilo (110 g, 0,403 moles), dicarbonato de di-tert-butilo (180 g, 0,807 moles) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (2,51 g, 0,0202 moles) en diclorometano (1200 ml) y después a temperatura ambiente durante 16 h más. Se evapora el disolvente y se purifica el producto en bruto por cromatografía flash empleando como eluyente una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado (76,4 g, 51%) en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo. EM m/e: 373
30 (M+H+). d) [(2-amino-5-cloro-bencil)-tert-butoxicarbonil-amino]-acetato de etilo A una solución del [tert-butoxicarbonil-(5-cloro-2-nitro-bencil)-amino]-acetato de etilo (69,0 g, 0,186 moles) en acetato de etilo (1200 ml) se le añade el bromuro de cinc (8,5 g, 0,037 moles). Después de 15 minutos se purga la mezcla reaccionante con argón. Se añade el catalizador de paladio (al 10% sobre carbón activo, 7,9 g, 0,0074
35 moles) y se hidrogena la mezcla a presión atmosférica durante un período de aprox. 48 h hasta que se hayan consumido aprox. 13 l de gas hidrógeno. Se separa el catalizador por filtración y se lava el líquido filtrado con dos porciones de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, cada una. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (60,6 g, 95,5%) en forma de sólido ceroso amarillo. EM m/e: 343 (M+H+).
40 e) 7-cloro-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[1,4]di-azepina-4-carboxilato de tert-butilo A una solución del [(2-amino-5-cloro-bencil)-tert-butoxicarbonil-amino]-acetato de etilo (60 g, 0,18 moles) en tetrahidrofurano (600 ml) se le añade en pequeñas porciones a 5ºC el tert-butóxido potásico (22 g, 0,19 moles) enfriando con un baño de agua-hielo. Una vez finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento, se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h y se le añaden agua (400 ml), una solución acuosa
45 saturada de cloruro amónico (280 ml) y acetato de etilo (800 ml). Pasados 10 minutos se recoge el precipitado por filtración. Se separan las fases del líquido filtrado, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío. Se reúne el residuo con el precipitado, que se ha recogido previamente por filtración, y se cristaliza en acetato de etilo caliente, obteniéndose el compuesto epigrafiado (46 g, 88%) en forma de sólido blanco. EM m/e: 295 (M-H+).
50 f) 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]di-azepina-4-carboxilato de tert-butilo Se calienta a reflujo durante 3 h una mezcla del 7-cloro-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[1,4]diazepina-4-carboxilato de tert-butilo (41,1 g, 0,139 moles) y 1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxifenilo) (31,5 g, 0,0763 moles) en tetrahidrofurano (1100 ml). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo en éter de metilo y tert-butilo.
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