ES2490243T3 - Derivados de insulina - Google Patents
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Abstract
Derivados de insulina que tienen una cadena lateral unida al grupo α-amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B o a un grupo ε-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la molécula de insulina progenitora mediante un enlace amida cuya cadena lateral comprende un grupo PEG monodisperso bifuncional que contiene independientemente en cada terminal un grupo seleccionado de -NH2 y -COOH; una fracción de diácido graso con 4 a 22 átomos de carbono, 2, 3 o 4 grupos de ácido carboxílico libre; y posibles enlazadores que enlazan los componentes individuales en la cadena lateral juntos mediante enlaces amida o éter, dichos enlazadores comprendiendo un grupo de ácido carboxílico libre.
Description
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E10178273
06-08-2014
Derivados de insulina
Campo de la invención
[0001] La presente invención se refiere a nuevos derivados de insulina humana que son solubles en valores de pH fisiológico y tienen un perfil de acción prolongado. La invención también se refiere a métodos para proveer tales derivados, en composiciones farmacéuticas que los contienen, para un método de tratamiento de la diabetes y la hiperglicemia usando los derivados de insulina de la invención y al uso de tales derivados de insulina en el tratamiento de diabetes y la hiperglicemia.
Antecedentes de la invención
[0002] Habitualmente, el tratamiento de la diabetes, tanto la diabetes de tipo 1 como la diabetes de tipo 2, se basa cada vez más en el tratamiento denominado intensivo de insulina. Según este tratamiento, los pacientes se tratan con varias inyecciones de insulina diarias comprendiendo una o dos inyecciones diarias de una insulina de acción prolongada para cubrir la necesidad de insulina basal complementada por inyecciones en bolo de una insulina de acción rápida para cubrir la necesidad de insulina relacionada con las comidas.
[0003] Las composiciones de insulina de acción prolongada son conocidas en la técnica. De este modo, un tipo principal de composiciones de insulina de acción prolongada comprende suspensiones acuosas inyectables de cristales de insulina o de insulina amorfa. En estas composiciones, los compuestos de insulina utilizados típicamente son insulina de protamina, insulina de zinc o insulina zinc-protamina.
[0004] Algunos inconvenientes se asocian al uso de suspensiones de insulina. Así, para asegurar una dosificación precisa, las partículas de insulina se deben suspender homogéneamente por agitación suave antes de que un volumen definido de la suspensión se retire de un vial o se expulse de un cartucho. Además, para el almacenamiento de las suspensiones de insulina, la temperatura se debe mantener dentro de unos límites más estrechos que para las soluciones de insulina para evitar la formación de grumos o la coagulación.
[0005] Otro tipo de composiciones de insulina de acción prolongada son soluciones que tienen un valor de pH inferior al pH fisiológico a partir del cual la insulina se precipitará debido al aumento en el valor del pH cuando se inyecta la solución. Un inconveniente derivado de estas soluciones es que la distribución del tamaño de las partículas del precipitado formado en el tejido durante la inyección, y de este modo, el perfil de liberación de la medicación, depende del flujo sanguíneo en el sitio de inyección y de otros parámetros bastante imprevisibles. Otro inconveniente es que las partículas sólidas de la insulina pueden actuar como irritante local causando una inflamación del tejido en el sitio de inyección.
[0006] La insulina humana tiene tres grupos amino primarios: el grupo N-terminal de la cadena A y de la cadena B y el grupo ε-amino de LysB29. Varios derivados de insulina que se sustituyen en uno o más de estos grupos se conocen en la técnica anterior. De este modo, la patente estadounidense n.º 3 528 960 (Eli Lilly) se refiere a insulinas de Ncarboxiaroil en las que uno, dos o tres grupos amino primarios de la molécula de insulina presentan un grupo carboxiaroil.
[0007] Según la patente GB n.º 1.492.997 (Nat. Res. Dev. Corp.), se ha descubierto que la insulina con una sustitución de carbamilo en NεB29 tiene un perfil mejorado de efecto hipoglucémico.
[0008] La solicitud de patente abierta a inspección pública JPH01254699 (Kodama Co., Ltd.) divulga una insulina donde un ácido graso está ligado al grupo amino de PheB1 o al grupo ε-amino de LysB29 o a ambos. El objetivo declarado de la derivación es obtener una preparación de insulina estable farmacológicamente aceptable.
[0009] Las insulinas que en la posición B30 tienen un aminoácido con al menos cinco átomos de carbono que no tienen que ser codificados necesariamente por un triplete de nucleótidos, se describen en la solicitud de patente abierta a inspección pública JPS5767548 (Shionogi). Se reivindica que los análogos de insulina son útiles en el tratamiento de la diabetes mellitus, particularmente en pacientes que son resistentes a la insulina debido a la generación de anticuerpos de insulina bovina o porcina.
[0010] El documento WO 95/07931 (Novo Nordisk A/S) divulga derivados de insulina humana en los que el grupo εamino de LysB29 tiene un sustituyente lipofílico. Estos derivados de insulina tienen un perfil de acción prolongada y son solubles en valores de pH fisiológico.
[0011] El documento EP 894095 divulga derivados de insulina en los que el grupo N-terminal de la cadena B y/o el grupo ε-amino de Lys en la posición B28, B29 o B30 tiene un sustituyente de la fórmula -CO-W-COOH, donde W puede ser un grupo hidrocarburo de cadena larga. Estos derivados de insulina tienen un perfil de acción prolongada y son solubles en valores de pH fisiológico.
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[0012] WO 2005/012347 (Novo Nordisk A/S) revela derivados de insulina que se basan en el reconocimiento de que la hidrofobicidad global de una molécula derivada de insulina tiene un papel importante para la potencia in vivo del derivado. Estos derivados de insulina humana son solubles a valores de pH fisiológico y también tienen un perfil de acción prolongado.
[0013] Lamentablemente, muchos diabéticos son reacios a someterse a terapia intensiva debido a la incomodidad asociada con la gran cantidad de inyecciones necesarias para mantener un control estricto de los niveles de glucosa. Este tipo de terapia puede ser tanto doloroso psicológicamente como físicamente. Mediante la administración oral, la insulina es rápidamente degradada en el tracto gastrointestinal y no es absorbida en el flujo sanguíneo. Por lo tanto, muchos investigadores han estudiado vías alternativas para la administración de insulina, tales como vías orales, rectales, transdérmicas y nasales. Hasta aquí, no obstante, estas vías de administración no han tenido como resultado una absorción de insulina eficaz.
[0014] El suministro pulmonar eficaz de una proteína depende de la capacidad para suministrar la proteína al epitelio alveolar del pulmón profundo. Las proteínas que se depositan en el epitelio de la vía respiratoria superior no se absorben en una medida significativa. Esto se debe al moco superpuesto que tiene un grosor de aproximadamente 3040 µm y actúa como una barrera para la absorción. Además, las proteínas depositadas en este epitelio se esclarecen por transporte mucociliar sobre las vías respiratorias y luego se eliminan por el tracto gastrointestinal. Este mecanismo también contribuye sustancialmente a la absorción baja de algunas partículas de proteína. La medida en la que las proteínas no son absorbidas y en cambio se eliminan por estas vías depende de su solubilidad, su tamaño, al igual que otras características menos entendidas.
[0015] No obstante, se reconoce ampliamente que las propiedades de los péptidos se pueden mejorar injertando en ellos moléculas orgánicas de tipo cadena. Tal injerto puede mejorar propiedades farmacéuticas tales como la vida media en el suero, la estabilidad contra la degradación proteolítica y la inmunogenicidad reducida.
[0016] Las moléculas similares a cadenas orgánicas frecuentemente usadas para mejorar las propiedades son cadenas a base de polietilenglicol o a base de polietileno, es decir, cadenas que se basan en la unidad de repetición -CH2CH2O-. De ahora en adelante, se usa la abreviatura "PEG" para el polietilenglicol.
[0017] La tecnología de PEG tradicional aprovecha la provisión de polipéptidos con tamaño aumentado (radio de Stoke) uniendo una molécula orgánica soluble al polipéptido (Kochendoerfer, G., et al., Science (299) 884-, 2003). Esta tecnología conduce a la depuración reducida en el hombre y los animales de un polipéptido de la hormona en comparación con el polipéptido nativo. Sin embargo, esta técnica es frecuentemente dificultada por la potencia reducida de los polipéptidos de la hormona sometida a esta técnica (Hinds, K., et al., Bioconjugate Chem. (11), 195 -, 2000). El documento WO 02/20033 divulga un método general para la síntesis de péptidos modificados de polímeros bien definidos.
[0018] No obstante, sigue existiendo la necesidad de insulinas con un perfil de acción más prolongada que los derivados de insulina conocidos hasta hoy y que sean al mismo tiempo solubles en valores de pH fisiológico y presenten una potencia comparable a la de la insulina humana. Además, existe la necesidad de más formulaciones de insulina que estén bien adecuadas para la aplicación pulmonar.
Resumen de la invención
[0019] La presente invención se basa en el reconocimiento de que la acilación de insulina se puede realizar en uno o más residuos de etilenglicol, propilenglicol y/o butilenglicol en combinación con residuos de ácidos grasos sorprendentemente ha demostrado una buena biodisponibilidad.
[0020] Las moléculas similares a las cadenas orgánicas, que se pueden usar para mejorar propiedades, son cadenas a base de polietilenglicol, a base de polipropilenglicol o a base de polibutilenglicol, es decir, cadenas que se basan en la unidad de repetición CH2CH2O-, CH2CH2CH2O-o CH2CH2CH2CH2O-. En adelante, la abreviatura "PEG" se usa para el polietilenglicol, "PPG" se usa para polipropilenglicol y "PBG" se usa para polibutilenglicol.
[0021] En un aspecto, la presente invención se refiere a derivados de insulina con una cadena lateral unida bien al grupo α-amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B o a un grupo ε-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la molécula de insulina progenitora mediante un enlace amida cuya cadena lateral comprende un grupo PEG bifuncional monodisperso que contiene independientemente en cada terminal un grupo seleccionado de -NH2 y -COOH; una fracción de diácido graso con 4 a 22 átomos de carbono; 2, 3 o 4 grupos de ácido carboxílico libre; y posibles enlazadores que enlazan los componentes individuales en la cadena lateral mediante enlaces amida o éter, dichos enlazadores opcionalmente comprenden un grupo de ácido carboxílico libre.
[0022] En un aspecto los derivados de insulina contienen un grupo PEG, PPG o PBG bifuncional que tiene de 2 a 20, de 2 a 10 o de 2 a 5 residuos de etilenglicol.
[0023] En un aspecto el diácido graso comprende de 4 a 22 átomos de carbono en la cadena de carbono.
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[0024] En un aspecto el diácido graso comprende de 6 a 22,de 8 a 20,de 8 a 18, de 4 a 18, de 6 a 18, de 8 a 16, de 8 a 22, de 8 a 17 o de 8 a 15 átomos de carbono en la cadena de carbono.
[0025] También se describe en la presente una variante donde el enlazador es un residuo de aminoácido, una cadena peptídica de 2-4 residuos de aminoácidos o tiene el motivo que es α-Asp; β-Asp; α-Glu; y-Glu; α-hGlu; δ-hGlu; -N(CH2COOH)CH2CO-; -N(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-; -N(CH2COOH)CH2CH2CO-o -N(CH2CH2COOH)CH2CO-.
[0026] En un aspecto el residuo de Lys en la cadena B será la posición B3; B29 o en una de las posiciones B23-B30.
donde Ins es la fracción de insulina progenitora que mediante el grupo α-amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B o un grupo ε-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la fracción de insulina se liga al grupo CO-en la cadena lateral mediante un enlace amida; cada n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; Q1, Q2, Q3 y Q4 independientemente uno del otro pueden ser
• (CH2CH2O)s -; donde s es 1-20
• -(CH2)r -donde r es un número entero de 4 a 22; o una cadena de hidrocarburo bivalente que comprende 1, 2 o 3 grupos -CH=CH-y un número de grupos -CH2-suficiente para dar un número total de átomos de carbono en la cadena en el rango de 4 a 22;
• -(CH2)t-o -(CH2OCH2)t-, donde t es un número entero de 1 a 6; • -(CR1R2)q-, donde R1 y R2 independientemente uno del otro pueden ser H, -COOH y R1 y R2 pueden ser diferentes en cada carbono, y q es 1-6, • -((CR3R4)q1)1 -(NHCO-(CR3R4)q1-NHCO)1-2-((CR3 R4)q1)1, o -((CR3R4)q1)1-(CONH-(CR3R4)q1-CONH)1
2-((CR3R4)q1-)-, donde R3 y R4 independientemente uno del otro pueden ser H, -COOH, y R3 y R4 pueden
ser diferentes en cada carbono, y q1 es 1-6-, o
• un enlace;
con la condición de que Q1 -Q4 son diferentes;
- •
- X1, X2 y X3 son independientemente
- •
- O;
- •
- un enlace; o •
donde R es hidrógeno o -(CH2)p-COOH, -(CH2)p-SO3H, -(CH2)p-PO3H2, -(CH2)p-O-SO3H; -(CH2)p-O-PO3H2 ; o
(CH2)p-tetrazolil, donde cada p independientemente de los otros p es un número entero en el rango de 1 a 6 y
Z es:
-COOH; -CO-Asp; -CO-Glu; -CO-Gly; -CO-Sar; -CH(COOH)2; -N(CH2COOH)2 ; -SO3H -OSO3H -OPO3H2
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-PO3H2 o -tetrazolil
y donde la cadena lateral comprende
- •
- un grupo PEG bifuncional, monodisperso que contiene independientemente en cada término un grupo seleccionado de –NH2 y –COOH:
- •
- una fracción de diácido graso con 4 a 22 átomos de carbono;
- •
- 2 o 3 grupos de ácido carboxílico libres;
• y enlazadores que enlazan los componentes individuales en la cadena lateral juntos mediante enlaces amida o éter, dichos enlazadores que comprenden un grupo de ácido carboxílico libre. [0028] Donde se menciona que R1, R2, R3 y R4 pueden ser diferentes en cada carbono se entiende que R1, R2, R3 y R4 pueden ser diferentes para cada valor de q o q1. [0029]En un aspecto r es de 6 a 22,de 8 a 20,de 8 a 18,de 4 a 18,de 6 a 18 de 8 a 16 de 8 a 22 de 8 a 17 de 8 a 15. [0030] En otro aspecto s está en el rango de 2-12, 2-4 o 2-3. [0031] En otro aspecto s es 1-20, de 1-10 o de 1-5. [0032] En un aspecto n es de 1-6, de 2-6, de 2-5, de 2-4, de 0-2 o de 2-3. [0033] En un aspecto q es de 1-5, de 1-4, de 1-3 o de 1-2. [0034] En un aspecto q1 es de 1-5, de 1-4, de 1-3 o de 1-2. [0035] En un aspecto t es de 1-6, de 1-5, de 1-4, de 1-3 o de 1-2. [0036] En un aspecto Z es -COOH. [0037] En un aspecto Z es -CO-Asp. [0038] En otro aspecto Z es -CO-Glu. [0039] En otro aspecto Z es -CO-Gly. [0040] En otro aspecto Z es -CO-Sar. [0041] En otro aspecto Z es -CH(COOH)2. [0042] En otro aspecto Z es -N(CH2COOH)2. [0043] En otro aspecto Z es -SO3H. [0044] En otro aspecto Z es -PO3H. [0045] En otro aspecto Z es O-SO3H; [0046] En otro aspecto Z es O-PO3H2; [0047] En otro aspecto Z es tetrazolil.
[0048] En otro aspecto la insulina progenitora es un análogo de insulina humana desB30. [0049] Ejemplos no limitativos de insulinas progenitoras son insulina humana; insulina humana desB1; insulina humana desB30; insulina humana GlyA21; insulina humana GlyA21 desB30; insulina humana AspB28; insulina porcina; insulina humana LysB28 ProB29; insulina humana GlyA21 ArgB31 ArgB32; insulina humana LysB3 GluB29 o insulina humana AspB28 desB30.
[0050] En otras formas de realización, el derivado de insulina se selecciona del grupo que consiste en NεB29-(3-[2-{2-(2[ω-carboxi-pentadecanoil-y-glutamil-(2-amino-etoxi)]-etoxi)-etoxi}-etoxi]-propinoil) insulina humana desB30, NεB29-(3-[2{2-(2-[ω-carboxi-heptadecanoil-y-glutamil-(2-amino-etoxi)]-etoxi)-etoxi}-etoxi]-propinoil) insulina humana desB30, NεB29{3-[2-(2-{2-[2-(ω-carboxi-pentadecanoilamino)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-etoxi]-propionil-y-glutamil insulina humana desB30,
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-(ω-[2-(2-{2-[2-(2-carboxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-etilcarbamoil]-heptadecanoil-α-glutamil) insulina humana
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desB30, NεB29-(ω[2-(2-{2-[2-(2-carboxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-etilcarbamoil]-heptadecanoil-y-glutamil) insulina humana
NεB29
desB30, -3-[2-(2-{2-[2-(ω-carboxi-heptadecanoilamino)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-etoxi]-propionil-γ-glutamil insulina
NεB29
humana desB30, -(3-(3-{2-[2-(3-[7-carboxiheptanoilamino]propoxi)etoxi]-etoxi}propilcarbamoil)propionil) insulina humana desB30, NεB29-(3-(3-{4-[3-(7-carboxiheptanoilamino)propoxi]butoxi}propilcarbamoil)-propionil-γ-glutamil) insulina
NεB29
humana desB30, -(3-(3-{2-[2-(3-[9-carboxinonanoilamino]propoxi)etoxi]etoxi}-propilcarbamoil)propionil) insulina
NεB29
humana desB30, -(3-(2-{2-[2-(9-carboxinonanoilamino)etoxi]etoxi}etilcarbamoil) propionil-y-glutamil) insulina
humana desB30, NεB29-(3-(3-{4-[3-(9-carboxinonanoilamino)propoxi]butoxi}-propilcarbamoil)propionil-y-glutamil) insulina
NεB29humana desB30, -(2-[3-(2-(2-{2-(7-carboxiheptanoilamino)etoxi}etoxi)-etilcarbamoil]propionil-y-glutamil) insulina humana desB30, NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-carboxipentadecanoilamino)etoxi]etoxi}etoxi)etoxi]propionil)) insulina humana
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desB30, -(3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(ω-carboxi-tridecanoilamino)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)
NεB29
etoxi]-etoxi}-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-propionoil-y-glutamil) insulina humana desB30, -(3-[2-(2-{2-[2-(ω-carboxitridecanoilamino)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-etoxi]-propionoil-y-glutamil) insulina humana desB30,NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(ωcarboxi-tridecanoilamino)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-etoxi]-etoxi}-propionoil-y-glutamil) insulina humana
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desB30, -(3-(2-{2-[2-(ω-carboxi-pentadecanoilamino)-etoxi]-etoxi}-etilcarbamoil)-propionil-y-glutamil) insulina
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humana desB30, -(3-(3-{2-[2-(3-[ω-carboxipentadecanoilamino]propoxi)etoxi]-etoxi}propilcarbamoil)propionil-yglutamil) insulina humana desB30,NεB29-(3-(3-{4-[3-(ω-carboxiundecanoilamino)propoxi]butoxipropilcarbamoil)propionil-yglutamil) insulina humana desB30, NεB29-(3-(3-{4-[3-(ω-carboxitridecanoilamino)propoxi]butoxipropil-carbamoil)propionil
NεB29
y-glutamil) insulina humana desB30, -(3-(2-{2-[2-(ω-carboxiundecanoilamino)etoxi]etoxi}etilcarbamoil)propionil-y
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glutamil) insulina humana desB30, -(3-(2-{2-[2-(ω-carboxitridecanoilamino)etoxi]etoxi}etilcarbamoil)-propionil-yglutamil) insulina humana desB30, NεB29-{3-[2-(2-{2-[2-(ω-carboxi-pentadecanoilamino)etoxi]etoxi}etoxi)etoxi]propionil
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gamma-y-D-glutamil) insulina humana desB30, -{3-[2-(2-{2-[2-(7-carboxiheptanoilamino)etoxi]etoxi}etoxi)etoxi]
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propionil-y-glutamil} insulina humana desB30, -{3-[2-(2-{2-[2-(9
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carboxinonanoilamino)etoxi]etoxi}etoxi)etoxi]propionil-y-glutamil} insulina humana desB30, -{3-[2-(2-{2-[2-(ω
NεB29
carboxiundecanoilamino)etoxi]etoxi}etoxi)etoxi]-propionil-y-glutamil} insulina humana desB30, -{3-[2-(2-{2-[2-(ωcarboxitridecanoilamino)etoxi]etoxi}etoxi)etoxi]propionil-y-glutamil} insulina humana desB30.
[0051] Los derivados de insulina según la invención se pueden proveer en forma de compuestos esencialmente desprovistos de zinc o en forma de complejos de zinc. Cuando se proveen complejos de zinc de un derivado de insulina según la invención, dos iones de Zn2+ , tres iones de Zn2+ o cuatro iones de Zn2+ se pueden ligar a cada hexámero de insulina. Las soluciones de complejos de zinc de los derivados de insulina contendrán mezclas de estas especies.
[0052] En otro aspecto de la invención, se puede proveer una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de insulina según la invención junto con un soporte farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de la diabetes de tipo 1, la diabetes de tipo 2 y otros estados que causan hiperglucemia en pacientes que necesitan este tratamiento. Un derivado de insulina según la invención se puede usar para producir una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2 y otros estados que causan hiperglucemia.
[0053] En otro aspecto de la invención, se provee una composición farmacéutica para tratar la diabetes de tipo 1, la diabetes de tipo 2 y otros estados que causan hiperglucemia en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de insulina según la invención mezclado con una insulina o un análogo de insulina que tiene un inicio de acción rápida, junto con portadores y aditivos farmacéuticamente aceptables.
[0054] En otro aspecto, la invención se refiere a la aplicación pulmonar para el tratamiento de la diabetes tipo 1, la diabetes tipo 2 y otros estados que causan hiperglicemia en un paciente que necesita este tratamiento, comprendiendo una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de insulina de acuerdo con la invención opcionalmente en una mezcla con una insulina o un análogo de insulina que tiene un inicio de acción rápido junto con portadores y/o aditivos farmacéuticamente aceptables.
[0055] En un aspecto de la invención, provee una composición farmacéutica que es una mezcla de un derivado de insulina según la invención y un análogo de insulina de acción rápida seleccionado en el grupo que consiste en insulina humana AspB28; insulina humana LysB28 ProB29 e insulina humana LysB3 GluB29.
[0056] El derivado de insulina según la invención y el análogo de insulina de acción rápida se pueden mezclar en una proporción de aproximadamente 90/10%, aproximadamente 70/30% o aproximadamente 50/50%.
[0057] En otro aspecto de la invención, se provee un método para tratar la diabetes de tipo 1, la diabetes de tipo 2 y otros estados que causan hiperglucemia en un paciente que necesita tal tratamiento, comprendiendo la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de insulina según la invención junto con un portador y aditivos farmacéuticamente aceptables.
[0058] En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar la diabetes de tipo 1, la diabetes de tipo 2
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y otros estados que causan hiperglicemia en un paciente que requiere tal tratamiento, que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de insulina según la invención mezclado con una insulina o un análogo de insulina que tiene un inicio de acción rápido, junto con un portador farmacéuticamente aceptable y aditivos farmacéuticos aceptables.
[0059] Según otro aspecto de la invención, los derivados de insulina comprenden una cadena lateral unida bien al grupo α-amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B o a un grupo ε-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la molécula de insulina progenitora mediante un enlace amida cuya cadena lateral comprende un grupo PEG monodisperso bifuncional que contiene independientemente en cada terminal un grupo seleccionado de -OH; -NH2 y -COOH; una fracción de diácido graso con 4 a 22 átomos de carbono; 2, 3 o 4 grupos de ácido carboxílico libre; y posibles enlaces que conectan los componentes individuales en la cadena lateral mediante enlace amida o éter. Dichos enlaces opcionalmente comprenden un grupo de ácido carboxílico libre.
[0060] En otro aspecto de la invención del grupo PEG del derivado de insulina tiene de 1 a 20, de 1 a 10 o de 1 a 5 residuos de etileno.
[0061] Según otro aspecto de la invención, los derivados de insulina comprenden una cadena lateral unida bien al grupo α-amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B o a un grupo ε-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la molécula de insulina progenitora mediante un enlace amida cuya cadena lateral comprende un grupo PEG monodisperso bifuncional que contiene independientemente en cada terminal un grupo seleccionado de -OH; -NH2 y -COOH; una fracción de diácido graso con 4 a 22 átomos de carbono; 2, 3 o 4 grupos de ácido carboxílico libre; y posibles enlaces que conectan los componentes individuales en la cadena lateral mediante enlace amida o éter. Dichos enlaces opcionalmente comprenden un grupo de ácido carboxílico libre.
[0062] Según otro aspecto de la invención, los derivados de insulina comprenden un grupo PEG disfuncional que tiene de 1 a 20;de 1 a 10 o de 1 a 5 unidades de etileno.
[0063] En otro aspecto de la invención los derivados de insulina comprenden un diácido graso que comprende de 4 a 22 átomos de carbono en la cadena de carbono.
[0064] En otro aspecto de la invención los derivados de insulina comprenden un ácido graso donde el diácido graso comprende de 6 a 22, de 8 a 20, de 8 a 18, de 4 a 18, de 6 a 18, de 8 a 16, de 8 a 22, de 8 a 17 o de 8 a 15 átomos de carbono en la cadena de carbono.
[0065] En otro aspecto de la invención los derivados de insulina comprenden un enlazador donde el enlazador es un residuo de aminoácido, una cadena peptídico de 2-4 residuos de aminoácidos o tiene el motivo a-Asp, �-Asp, a-Glu, y-Glu, a-hGlu, 8-hGlu, -N(CH2COOH)CH2CO-, -N(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-, -N(CH2COOH)CH2CH2CO-o N(CH2CH2COOH)CH2CO
[0066] En otro aspecto de la invención los derivados de insulina comprenden un residuo de Lys donde el residuo de Lys en la cadena B de la insulina progenitora está en cualquier posición B3 o en una de las posiciones B23-30.
en donde Ins es la fracción de insulina progenitora que mediante el grupo α-amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B o un grupo ε-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la fracción de insulina se una al grupo CO-en la cadena lateral mediante un enlace amida; cada n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; Q1, Q2, Q3, y Q4 pueden ser independientemente uno de otro
• (CH2CH2O)s -donde s es 1-20,
• -(CH2)r -donde r es un número entero de 4 a 22; o una cadena de hidrocarburo bivalente que comprende 1, 2 o 3 grupos -CH=CH-y un número de grupos -CH2-suficiente para dar un número total de átomos de carbono en la cadena en el rango de 4 a 22;
• -(CH2)t-o -(CH2OCH2)t-, donde t es un número entero de 1 a 6;
• -(CR1R2)q-, donde R1 y R2 independientemente uno del otro pueden ser H, -COOH, y R1 y R2 pueden ser diferentes en cada carbono, y q es 1-6,
• ((CR3R4)q1)1 -(NHCO-(CR3R4)q1-NHCO)1-2 -((CR3R4)q1)1 o -((CR3R4)q1)1 -(CONH-(CR3R4)q1
CONH)1-2-((CR3R4)q1-)-, donde R3 y R4 independientemente uno del otro pueden ser H, -COOH, y R3 y R4
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pueden ser diferentes en cada carbono, y q1 es 1-6-, o
- •
- un enlace; con la condición de que Q1 -Q4 son diferentes; X y V y G son independientemente
- •
- O,
- •
- un enlace; o •
donde R es hidrógeno o-(CH2)p-COOH, -(CH2)p-SO3H, -(CH2)p-PO3H2, -(CH2)p-O-SO3H; -(CH2)p-O-PO3H2; o -(CH2)ptetrazolilo, donde cada p independientemente del otro p es un número entero en el rango de 1 a 6 y
Z es:
-COOH; -CO-Asp; -CO-Glu; -CO-Gly; -CO-Sar; -CH(COOH)2; -N(CH2COOH)2; -SO3H -OSO3H -OPO3H2 -PO3H2 o -tetrazolilo.
[0068] En otro aspecto de la invención los derivados de insulina según la fórmula, s es de 6 a 22, de 8 a 20, de 8 a 18, de 4 a 18,de 6 a 18,de 8 a 16, de 8 a 22, de 8 a 17 o de 8 a 15.
[0069] En otro aspecto de la invención los derivados de insulina según la fórmula s es de 1 -20, de 1-10 o de 1-5.
[0070] En otro aspecto de la invención del derivado de insulina según la fórmula, Z es -COOH.
[0071] En otro aspecto de la invención del derivado de insulina según la invención, la insulina progenitora es un análogo de insulina humana desB30.
[0072] En otro aspecto de la invención del derivado de insulina según la invención, la insulina progenitora se selecciona del grupo que consiste en insulina humana; insulina humana desB1; insulina humana desB30; insulina humana GlyA21; insulina humana GlyA21 desB30; insulina humana AspB28; insulina porcina; insulina humana LysB28ProB29; insulina humana GlyA21 ArgB31ArgB32 e insulina humana LysB3GluB29.
[0073] En otras formas de realización el derivado de insulina según la invención se selecciona del grupo que consiste en
NεB29NεB29
-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-y-L-Glu-HN(CH2CH2O)4CH2CH2CO) insulina humana desB30; -(Nα-(HOOC(CH2)16
NεB29
CO)-y-L-Glu-HN(CH2CH2O)4CH2CH2CO) insulina humana des(B30); -(Nα-(HOOC(CH2CH2O)4CH2CH2NHOC(CH2)16CO)-α-L-Glu-) insulina humana des(B30); NεB29-{3-[2-(2-{2-[2-(15-carboxi-pentadecanoilamino)-etoxi]-etoxi}
NεB29
etoxi)-etoxi]-propionil-gamma-Glu insulina desB30 y -3-[2-(2-{2-[2-(17-carboxi-heptadecanoilamino)-etoxi]-etoxi}etoxi)-etoxi]-propionil y-Glu insulina desB30.
[0074] En otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes en un paciente que requiere tal tratamiento, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de insulina según la invención junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
[0075] En otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes en un paciente que requiere tal tratamiento, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de insulina según la invención mezclado con una insulina o un análogo de insulina que tiene un inicio de acción rápido, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
[0076] En otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica según la invención destinada para
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la administración pulmonar.
[0077] En otro aspecto de la invención, se provee un método para tratar la diabetes en un paciente que necesita tal tratamiento, que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de insulina según la reivindicación 1 junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
[0078] En otro aspecto de la invención, se provee un método para tratar la diabetes en un paciente que necesita tal tratamiento, que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de insulina según la reivindicación 1 mezclado con una insulina o un análogo de insulina que tiene un inicio de acción rápido, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
[0079] Los presentes derivados de insulina se caracterizan por tener una cadena lateral unida bien a un grupo Lys en la cadena B o al grupo amino N-terminal en la cadena B de la molécula de insulina progenitora cuya cadena lateral comprende uno o más residuos de etilenglicol, propilenglicol y/o butilenglicol y una fracción de ácido diácido.
[0080] El derivado de insulina según la invención está además caracterizado por el hecho de tener al menos un grupo de ácido carboxílico libre en la cadena lateral y puede comprender hasta 2, 3 o 4 grupos de ácido carboxílico libre o un grupo que esté cargado negativamente con pH neutro.
[0081] Los derivados de insulina solo contendrán un residuo de lisina. Este residuo de lisina puede estar en la posición B29 como en la insulina humana o en una de las posiciones B3; B30 o B23 a B28.
[0082] Los residuos de etilenglicol, propilenglicol y/o butilenglicol tendrán cualquier combinación de los tres grupos -OH; -NH2 y -COOH en cada extremo. Los residuos de etilenglicol, propilenglicol y/o butilenglicol típicamente serán en forma de un residuo de etilenglicol seguido de un residuo de butilenglicol o tendrán una longitud de cadena de 2 a 20 residuos de PEG, PPG o PBG correspondientes a un peso molecular de aproximadamente 200 a 800.
[0083] Los residuos de etilenglicol, propilenglicol y/o butilenglicol típicamente serán en forma de un residuo de etilenglicol seguido de un residuo de butileno -(CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O)m donde m es 1 a 20.
[0084] El PEG o PPG o PBG bifuncional tendrá cualquier combinación de los tres grupos -OH; -NH2 y -COOH en cada extremo y típicamente tendrá una longitud de cadena de 1 a 20 residuos de PEG correspondientes a un peso molecular de aproximadamente 200 a 1000.
[0085] Ejemplos no limitativos de fracciones de PEG de amino son H2N-(CH2)u-(OCH2CH2)m-O(CH2)u-COOH y H2 N(CH2)v-NH-CO-(CH2)u-(OCH2CH2)m-(CH2)u-COOH, donde u es independientemente 1 a 6, m es 2 a 20 y v es 1 a 6.
[0086] Ejemplos no limitativos de fracciones de PPG de amino son H2N-(CH2)u-(OCH2CH2CH2)m-O(CH2)u-COOH y H2N(CH2)v-NH-CO-(CH2)u-(OCH2CH2CH2)m-(CH2)u-COOH, donde u es independientemente 1 a 6, m es 2 a 20 y v es 1 a 6.
[0087] Ejemplos no limitativos de fracciones de PBG de amino son H2N-(CH2)u-(OCH2CH2CH2CH2)m-O(CH2)u-COOH y H2N-(CH2)v-NH-CO-(CH2)u-(OCH2CH2CH2CH2)m-(CH2)u-COOH, donde u es independientemente 1 a 6, m es 2 a 20 y v es 1 a 6.
[0088] El diácido graso típicamente comprenderá de 4 a 22, de 6 a 22, de 8 a 20, de 8 a 18, de 4 a 18, de 6 a 18, de 8 a 16,de 8 a 22, de 8 a 12,de 8 a 10,de 8 a 17 o de 8 a 15 átomos de carbono en la cadena de carbono.
[0089] Ejemplos no limitativos de la fracción de diácido graso son diácidos con la fórmula HOOC-(CH2)r1-COOH, donde r1 es 4 a 22. Ejemplos de diácidos grasos son ácido succínico, ácido hexanodioico, ácido octanodioico, ácido decanodioico, ácido dodecanodioico, ácido tetradecanodioico, ácido hexadecanodioico o ácido octadecanodioico.
[0090] La fracción de insulina, también denominada insulina progenitora en el presente texto, o un derivado de insulina según la invención puede ser insulina de origen natural tal como la insulina humana o la insulina porcina. Alternativamente, la insulina progenitora puede ser un análogo de insulina.
[0091] En un grupo de análogos de insulina progenitora, el residuo de aminoácido en la posición A21 es Asn.
[0092] En otro grupo de análogos de insulina progenitora, el residuo de aminoácido en la posición B1 ha sido eliminado. Un ejemplo específico de este grupo de análogos de insulina progenitora es la insulina humana desB1.
[0093] En otro grupo de análogos de insulina progenitora, el residuo de aminoácido en la posición B30 ha sido eliminado. Un ejemplo específico de este grupo de análogos de insulina progenitora es la insulina humana desB30.
[0094] En otro grupo de análogos de insulina progenitora, el residuo de aminoácido en la posición B28 es Asp. Un
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ejemplo específico de este grupo de análogos de insulina progenitora es la insulina humana AspB28.
[0095] En otro grupo de análogos de insulina progenitora, el residuo de aminoácido en la posición B28 es Lys y el residuo de aminoácido en la posición B29 es Pro. Un ejemplo específico de este grupo de análogos de insulina progenitora es la insulina humana LysB28 ProB29.
[0096] En otro grupo de análogos de insulina progenitora el residuo de aminoácido en la posición B30 es Lys y el residuo de aminoácido en la posición B29 es cualquier aminoácido codificable excepto Cys, Arg y Lys. Un ejemplo es un análogo de insulina donde el residuo de aminoácido en la posición B29 es Thr y el residuo de aminoácido en la posición B30 es Lys. Un ejemplo específico de este grupo de análogos de insulina progenitora es la insulina humana ThrB29 LysB30.
[0097] En otro grupo de análogos de insulina progenitora, el residuo de aminoácido en la posición B3 es Lys y el residuo de aminoácido en la posición B29 es Glu. Un ejemplo específico de este grupo de análogos de insulina progenitora es la insulina humana LysB3 GluB29.
[0098] Los enlazadores serán típicamente un residuo de aminoácido o una cadena de residuo de aminoácido que comprende hasta cuatro aminoácidos. Así, el enlazador se puede seleccionar del grupo consistente en a-Asp; -Asp; a-Glu; y-Glu; a-hGlu; 8-hGlu; -N(CH2COOH)CH2CO-, -N(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-; -N(CH2COOH)CH2CH2CO-o -N(CH2CH2COOH)CH2CO
[0099] En otro aspecto el enlazador puede ser una cadena compuesta por dos residuos de aminoácidos de los cuales uno tiene de 4 a 10 átomos de carbono y un grupo de ácido carboxílico en la cadena lateral mientras los demás tienen de 2 a 11 átomos de carbono pero ningún grupo de ácido carboxílico libre. El residuo de aminoácido sin grupo de ácido carboxílico libre puede ser un residuo de a-aminoácido neutro codificable. Ejemplos de tales enlaces son: a-Asp-Gly;
Gly-a-Asp; -Asp-Gly; Gly--Asp; a-Glu-Gly; Gly-a-Glu; y-Glu-Gly; Gly-y-Glu; a-hGlu-Gly; Gly-a-hGlu; 8-hGlu-Gly; y Gly8-hGlu.
[0100] En otro aspecto el enlazador es una cadena compuesta por dos residuos de aminoácidos, independientemente teniendo de 4 a 10 átomos de carbono, y ambos con un grupo de ácido carboxílico en la cadena lateral. Ejemplos de tales enlazadores son: a-Asp-a-Asp; a-Asp-a-Glu; a-Asp-a-hGlu; a-Asp--Asp; a-Asp-y-Glu; a-Asp-8-hGlu; -Asp-a-
Asp; -Asp-a-Glu; -Asp-a-hGlu; -Asp--Asp; -Asp-y-Glu; -Asp-8-hGlu; a-Glu-a-Asp; a-Glu-a-Glu; a-Glu-a-hGlu; a-Glu-a-Asp; a-Glu-y-Glu; a-Glu-8-hGlu; y-Glu-a-Asp; y-Glu-a-Glu; y-Glu-a-hGlu; y-Glu--Asp; y-Glu-y-Glu; y-Glu-8-hGlu; ahGlu-a-Asp; a-hGlu-a-Glu; a-hGlu-a-hGlu; a-hGlu--Asp; a-hGlu-y-Glu; a-hGlu-8-hGlu; 8-hGlu-a-Asp; 8-hGlu-a-Glu; 8hGlu-a-hGlu; 8-hGlu--Asp; 8-hGlu-y-Glu; y 8-hGlu-8-hGlu.
[0101] En otro aspecto el enlazador es una cadena compuesta por tres residuos de aminoácidos, independientemente teniendo de 4 a 10 átomos de carbono, los residuos de aminoácidos de la cadena siendo seleccionados del grupo de residuos con una cadena lateral neutra y residuos con un grupo de ácido carboxílico en la cadena lateral de modo que la cadena tiene al menos un residuo que tiene un grupo de ácido carboxílico en la cadena lateral. En un aspecto, los residuos de aminoácidos son residuos codificables.
[0102] En otro aspecto, el enlazador es una cadena compuesta por cuatro residuos de aminoácidos, independientemente teniendo de 4 a 10 átomos de carbono, los residuos de aminoácidos de la cadena siendo seleccionados del grupo con una cadena lateral neutral y residuos con un grupo de ácido carboxílico en la cadena lateral de modo que la cadena tiene al menos un residuo que tiene un grupo de ácido carboxílico en la cadena lateral. En un aspecto, los residuos de aminoácidos son residuos codificables.
[0103] Ejemplos de derivados de insulina descritos en la presente son los siguientes compuestos:
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-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-carboxiheptadecanoilamino)etoxi]etoxi}etoxi)-etoxi]propionil-y-glutamil) insulina humana desB30;
NεB29
-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-carboxihexadecanoilamino)etoxi]etoxi}etoxi)-etoxi]propionil-y-glutamil) insulina humana desB30;
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-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-carboxitridecanoilamino)etoxi]etoxiletoxi)-etoxi]propionil-y-glutamil) insulina humana desB30;
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-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-carboxiundecanoilamino)etoxi]etoxi}etoxi)-etoxi]propionil-y-glutamil) insulina humana desB30;
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-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-carboxinonanoilamino)etoxi]etoxi}etoxi)-etoxi]propionil-y-glutamil) insulina humana desB30;
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-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-carboxiheptanoilamino)etoxi]etoxi}etoxi)-etoxi]propionil-y-glutamil) insulina humana desB30;
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-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-carboxiheptadecanoilamino)etoxi]etoxi}etoxi)-etoxi]propionil) insulina humana desB30;
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-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-carboxihexadecanoilamino)etoxi]etoxi}etoxi)-etoxi]propionil) insulina humana desB30;
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-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-carboxitridecanoilamino)etoxi]etoxi}etoxi)-etoxi]propionil) insulina humana desB30;
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-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-carboxiundecanoilamino)etoxi]etoxi}etoxi)-etoxi]propionil) insulina humana desB30;
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-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-carboxinonanoilamino)etoxi]etoxi}etoxi)-etoxi]propionil) insulina humana desB30;
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-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-carboxiheptanoilamino)etoxi]etoxi}etoxi)-etoxi]propionil) insulina humana desB30;
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-(3-(3-{2-[3-(ω-carboxiheptadecanoilamino)propoxi]etoxi}-propilcarbamoil)propionil) insulina humana desB30;
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-(3-(3-{2-[3-(ω-carboxihexadecanoilamino)propoxi]etoxi}-propilcarbamoil)propionil) insulina humana desB30;
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-(3-(3-{2-[3-(ω-carboxipentadecanoilamino)propoxi]etoxi}-propilcarbamoil)propionil) insulina humana desB30;
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-(3-{2-[3-(ω-carboxitridecanoilamino)propoxi]etoxi}-propilcarbamoil)propionil) insulina humana desB30;
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-(3-(3-{2-[3-(ω-carboxiundecanoilamino)propoxi]etoxi}-propilcarbamoil)propionil) insulina humana desB30;
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-(3-(3-{2-[3-(ω-carboxinonanoilamino)propoxi]etoxi}-propilcarbamoil)propionil) insulina humana desB30;
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-(3-(3-{2-[3-(ω-carboxiheptanoilamino)propoxi]etoxi}-propilcarbamoil)propionil) insulina humana desB30;
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-(3-(3-{2-[3-(ω-carboxiheptadecanoilamino)propoxi]etoxi}-propilcarbamoil)propionil-γ-glutamil) insulina humana desB30;
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-(3-(3-{2-[3-(ω-carboxihexadecanoilamino)propoxi]etoxi}-propilcarbamoil)propionil-γ-glutamil) insulina humana desB30;
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-(3-(3-{2-[3-(ω-carboxipentadecanoilamino)propoxi]etoxi}-propilcarbamoil)propionil-γ-glutamil) insulina humana desB30;
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-(3-(3-{2-[3-(ω-carboxitridecanoilamino)propoxi]etoxi}-propilcarbamoil)propionil-γ-glutamil) insulina humana desB30;
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-(3-(3-{2-[3-(ω-carboxiundecanoilamino)propoxi]etoxi}-propilcarbamoil)propionil-γ-glutamil) insulina humana desB30;
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-(3-(3-{2-[3-(ω-carboxinonanoilamino)propoxi]etoxi}-propilcarbamoil)propionil-γ-glutamil) insulina humana desB30;
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-(3-(3-{2-[3-(ω-carboxiheptanoilamino)propoxi]etoxi}-propilcarbamoil)propionil-γ-glutamil) insulina humana desB30;
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-(3-(2-{2-[2-(ω-carboxipentadecanoilamino)etoxi]etoxi}-etilcarbamoil)propionil) insulina humana desB30;
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-(3-(2-{2-[2-(ω-carboxihexadecanoilamino)etoxi]etoxi}-etilcarbamoil)propionil) insulina humana desB30;
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-(3-(2-{2-[2-(ω-carboxipentadecanoilamino)etoxi]etoxi}-etilcarbamoil)propionil) insulina humana desB30;
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-(3-(2-{2-[2-(ω-carboxitridecanoilamino)etoxi]etoxi}-etilcarbamoil)propionil) insulina humana desB30;
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-(3-(2-{2-[2-(ω-carboxiundecanoilamino)etoxi]etoxi}-etilcarbamoil)propionil) insulina humana desB30;
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-(3-(2-{2-[2-(ω-carboxinonanoilamino)etoxi]etoxi}-etilcarbamoil)propionil) insulina humana desB30;
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-(3-(2-{2-[2-(ω-carboxiheptanoilamino)etoxi]etoxi}-etilcarbamoil)propionil) insulina humana desB30;
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-(3-(2-{2-[2-(ω-carboxiheptadecanoilamino)etoxi]etoxi}-etilcarbamoil)propionil-y-glutamil) insulina humana desB30;
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-(3-(2-{2-[2-(ω-carboxihexadecanoilamino)etoxi]etoxi}-etilcarbamoil)propionil-y-glutamil) insulina humana desB30;
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-(3-(2-{2-[2-(ω-carboxipentadecanoilamino)etoxi]etoxi}-etilcarbamoil)propionil-y-glutamil) insulina humana desB30;
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-(3-(3-{2-[3-(ω-carboxiundecanoilamino)propoxi]etoxi}-propilcarbamoil)propionil) B28D, insulina humana desB30;
NεB29
-(3-(3-{2-[3-(ω-carboxinonanoilamino)propoxi]etoxi}-propilcarbamoil)propionil) B28D, insulina humana desB30;
NεB29
-(3-(3-{2-[3-(ω-carboxiheptanoilamino)propoxi]etoxi}-propilcarbamoil)propionil) B28D, insulina humana desB30;
NεB29
-(3-(3-{2-[3-(ω-carboxiheptadecanoilamino)propoxi]etoxi}-propilcarbamoil)propionil-y-glutamil) B28D, desB30 insulina humana;
NεB29
- NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-carboxihexadecanoilamino)propoxi]etoxi}-propilcarbamoil)propionil-y-glutamil)
- B28D, insulina
- humana desB30; NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-carboxipentadecanoilamino)propoxi]etoxi}-propilcarbamoil)propionil-y-glutamil)
- B28D, insulina
- humana desB30;
-(3-(3-{2-[3-(ω-carboxitridecanoilamino)propoxi]etoxi}-propilcarbamoil)propionil-y-glutamil) B28D, insulina humana desB30;
NεB29
-(3-(3-{2-[3-(ω-carboxiundecanoilamino)propoxi]etoxi}-propilcarbamoil)propionil-y-glutamil) B28D, insulina humana desB30;
NεB29
-(3-(3-{2-[3-(ω-carboxinonanoilamino)propoxi]etoxi}-propilcarbamoil)propionil-y-glutamil) B28D, insulina humana desB30;
NεB29
-(3-(3-{2-[3-(ω-carboxiheptanoilamino)propoxi]etoxi}-propilcarbamoil)propionil-y-glutamil) B28D, insulina humana desB30;
NεB29
-(3-(2-{2-[2-(ω-carboxipentadecanoilamino)etoxi]etoxi}-etilcarbamoil)propionil) B28D, insulina humana desB30;
NεB29
-(3-(2-{2-[2-(ω-carboxihexadecanoilamino)etoxi]etoxi}-etilcarbamoil)propionil) B28D, insulina humana desB30;
NεB29
-(3-(2-{2-[2-(ω-carboxipentadecanoilamino)etoxi]etoxi}-etilcarbamoil)propionil) B28D, insulina humana desB30;
NεB29
-(3-(2-{2-[2-(ω-carboxitridecanoilamino)etoxi]etoxi}-etilcarbamoil)propionil) B28D, insulina humana desB30;
NεB29
-(3-(2-{2-[2-(ω-carboxiundecanoilamino)etoxi]etoxi}-etilcarbamoil)propionil) B28D, insulina humana desB30;
NεB29
-(3-(2-{2-[2-(ω-carboxinonanoilamino)etoxi]etoxi}-etilcarbamoil)propionil) B28D, insulina humana desB30;
NεB29
-(3-(2-{2-[2-(ω-carboxiheptanoilamino)etoxi]etoxi}-etilcarbamoil)propionil) B28D, insulina humana desB30;
NεB29
-(3-(2-{2-[2-(ω-carboxiheptadecanoilamino)etoxi]etoxi}-etilcarbamoil)propionil-y-glutamil) B28D, insulina humana desB30;
NεB29
-(3-(2-{2-[2-(ω-carboxihexadecanoilamino)etoxi]etoxi}-etilcarbamoil)propionil-y-glutamil) B28D, insulina humana desB30;
NεB29
-(3-(2-{2-[2-(ω-carboxipentadecanoilamino)etoxi]etoxi}-etilcarbamoil)propionil-γ-glutamil) B28D, insulina humana desB30;
NεB29
-(3-(2-{2-[2-(ω-carboxitridecanoilamino)etoxi]etoxi}-etilcarbamoil)propionil-y-glutamil) B28D, insulina humana desB30;
NεB29
-(3-(2-{2-[2-(ω-carboxiundecanoilamino)etoxi]etoxi}-etilcarbamoil)propionil-y-glutamil) B28D, insulina humana desB30;
NεB29
-(3-(2-{2-[2-(ω-carboxinonanoilamino)etoxi]etoxi}-etilcarbamoil)propionil-y-glutamil) B28D, insulina humana desB30;
NεB29
-(3-(2-{2-[2-(ω-carboxiheptanoilamino)etoxi]etoxi}-etilcarbamoil)propionil-y-glutamil) B28D, insulina humana desB30;
NεB29
-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-carboxiheptadecanoilamino)propoxi]etoxi}-etoxi)propilcarbamoil]propionil-y-glutamil) B28D, insulina humana desB30
NεB29
-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-carboxipentadecanoilamino)propoxi]etoxi}etoxi)-propilcarbamoil]propionil-y-glutamil) B28D, insulina humana desB30;
NεB29
-(3-[3-(2-{2-(ω-carboxipentadecanoilamino)propoxi]etoxi}etoxi)-propilcarbamoil]propionil-y-glutamil) B28D, insulina humana desB30;
NεB29
-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-carboxitridecanoilamino)propoxi]etoxi}etoxi)-propilcarbamoil]propionil-y-glutamil) B28D, insulina humana desB30;
NεB29
-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-carboxiundecanoilamino)propoxi]etoxi}etoxi)-propilcarbamoil]propionil-y-glutamil) B28D, insulina humana desB30;
NεB29
-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-carboxinonanoilamino)propoxi]etoxi}etoxi)-propilcarbamoil]propionil-y-glutamil) B28D, insulina humana desB30;
NεB29
-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-carboxiheptanoilamino)propoxi]etoxi}etoxi)-propilcarbamoil]propionil-y-glutamil) B28D, insulina humana desB30;
NεB29
-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-carboxiheptadecanoilamino)propoxi]etoxi}-etoxi)propilcarbamoil]propionil) B28D, insulina humana desB30;
NεB29
-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-carboxihexadecanoilamino)propoxi]etoxi}etoxi)-propilcarbamoil]propionil) B28D, insulina humana desB30;
E10178273
06-08-2014
NεB29
-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-carboxipentadecanoilamino)propoxi]etoxi}etoxi)-propilcarbamoil]propionil) B28D, insulina humana desB30;
NεB29
-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-carboxitridecanoilamino)propoxi]etoxi}etoxi)-propilcarbamoil]propionil) B28D, insulina humana desB30;
NεB29
NεB29
-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-carboxinonanoilamino)propoxi]etoxi}etoxi)-propilcarbamoil]propionil) B28D, insulina humana desB30; y
NεB29
-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-carboxiheptanoilamino)propoxi]etoxi}etoxi)-propilcarbamoil]propionil) B28D, insulina humana 10 desB30
Claims (11)
- 515354555E1017827306-08-2014REIVINDICACIONES
- 1.
- Derivados de insulina que tienen una cadena lateral unida al grupo α-amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B o a un grupo ε-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la molécula de insulina progenitora mediante un enlace amida cuya cadena lateral comprende un grupo PEG monodisperso bifuncional que contiene independientemente en cada terminal un grupo seleccionado de -NH2 y -COOH; una fracción de diácido graso con 4 a 22 átomos de carbono, 2, 3 o 4 grupos de ácido carboxílico libre; y posibles enlazadores que enlazan los componentes individuales en la cadena lateral juntos mediante enlaces amida o éter, dichos enlazadores comprendiendo un grupo de ácido carboxílico libre.
-
- 2.
- Derivados de insulina según la reivindicación 1, donde el grupo PEG bifuncional, monodisperso tiene de 2 a 20; de 2 a 10 o de 2 a 5 residuos de etilenglicol.
-
- 3.
- Derivados de insulina según la reivindicación 1, donde el diácido graso comprende de 6 a 22, de 8 a 20, de 8 a 18, de 4 a 18,de 6 a 18,de 8 a 16,de 8 a 22, de 8 a 17 o de 8 a 15 átomos de carbono en la cadena de carbono.
-
- 4.
- Derivados de insulina según la reivindicación 1, donde el enlazador es un residuo de aminoácido, una cadena peptídico de 2-4 residuos de aminoácido o tiene el motivo a-Asp, �-Asp, a-Glu, y-Glu, a-hGlu, 8-hGlu, -N(CH2COOH)CH2CO-, -N(CH2CH2COOH)CH2CH2O-, -N(CH2COOH)CH2CH2CO-o –N(CH2CH2COOH)CH2CO
-
- 5.
- Derivados de insulina según la reivindicación 1, donde el residuo de Lys en la cadena B de la insulina progenitora está en la posición B3, B29 o en una de las posiciones B23-30.
imagen1 donde Ins es la fracción de insulina progenitora que mediante el grupo α-amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B o un grupo ε-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la fracción de insulina se una al grupo CO-en la cadena lateral mediante un enlace amida; cada n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; Q1, Q2, Q3 y Q4 pueden ser independientemente uno de otro- •
- (CH2CH2O)s-donde s es 1-20 • -(CH2)r-donde r es un número entero de 4 a 22; o una cadena de hidrocarburo bivalente que comprende 1, 2 o 3 grupos -CH=CH-y varios grupos -CH2-suficientes para dar un número total de átomos de carbono en la cadena en el rango de 4 a 22; • -(CH2)t-o -CH2OCH2)t-, donde t es un número entero de 1 a 6; • -(CR1R2)q-, donde R1 y R2 independientemente uno del otro pueden ser H, -COOH, y R1 y R2 pueden ser diferentes en cada carbono, y q es 1-6, • -((CR3R4)q1)1 -(NHCO-(CR3R4)q1-NHCO)1-2-((CR3R4)q1)1 o -((CR3R4)q1)1-(CONH-(CR3R4)q1-CONH)1-2-((CR3R4)q1-)-, donde R3 y R4 independientemente uno del otro pueden ser H, -COOH, y R3 y R4 pueden ser diferentes en cada carbono, y q1 es 1-6-, o
- •
- un enlace;
con la condición de que Q1 -Q4 son diferentes; X1, X2 y X3 son independientemente- •
- O;
- •
- un enlace; o •
imagen2 donde R es hidrógeno o -(CH2)p-COOH, -(CH2)p-SO3H, -(CH2)p-PO3H2, -(CH2)p-O-SO3H; -(CH2)p-O-PO3H2; o -(CH2)ptetrazolilo, donde cada p independientemente de los otros p es un número entero en el rango de 1 a 6 y Z es: -COOH; -CO-Asp;60E1017827306-08-2014-CO-Glu; -CO-Gly; -CO-Sar; -CH(COOH)2;5 -N(CH2COOH)2 ; -SO3H -OSO3H -OPO3H2 -PO3H2 o10 -tetrazolilodonde la cadena lateral comprende• un grupo PEG monodisperso bifuncional que contiene independientemente en cada terminal un grupo seleccionado de 15 -NH2 y -COOH;- •
- una fracción de diácido graso con 4 a 22 átomos de carbono; y
- •
- 2, 3 o 4 grupos de ácido carboxílico; y
- •
- enlazadores que enlazan los componentes individuales en la cadena lateral juntos mediante enlaces amida, éter o
amina, dichos enlazadores comprendiendo un grupo de ácido carboxílico libre. 20 - 7. Derivados de insulina según la reivindicación 6, donde s es de 6 a 22, de 8 a 20, de 8 a 18, de 4 a 18, de 6 a 18, de 8 a 16,de 8 a 22,de 8 a 17 o de 8 a 15.
- 8. Derivado de insulina según la reivindicación 6, donde s es de 1-20, de 1-10 o de 1-5. 25
-
- 9.
- Derivado de insulina según la reivindicación 6, donde Z es -COOH.
-
- 10.
- Derivado de insulina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la insulina progenitora es un
análogo de insulina humana desB30. 30 -
- 11.
- Derivado de insulina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el derivado es N£B29-3-[2-(2-{2-[2(w-carboxi-heptadecanoilamino)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-etoxi]-propionil-y-glutamil insulina humana desB30
-
- 12.
- Composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes en un paciente que requiere tal tratamiento, que
imagen3 35 comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de insulina según la invención 1 junto con un portador farmacéuticamente aceptable.61
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| MX2011004357A (es) | 2008-10-30 | 2011-05-23 | Novo Nordisk As | Tratamiento de diabetes mellitus utilizando inyecciones de insulina con una frecuencia de inyeccion menor que a diario. |
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| EP2627670A2 (en) * | 2010-10-15 | 2013-08-21 | Novo Nordisk A/S | Novel n-terminally modified insulin derivatives |
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Family Cites Families (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3528960A (en) | 1968-10-07 | 1970-09-15 | Lilly Co Eli | N-carboxyaroyl insulins |
| GB1492997A (en) | 1976-07-21 | 1977-11-23 | Nat Res Dev | Insulin derivatives |
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| DK58285D0 (da) | 1984-05-30 | 1985-02-08 | Novo Industri As | Peptider samt fremstilling og anvendelse deraf |
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| PH25772A (en) | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
| NZ222907A (en) | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
| JPH01254699A (ja) | 1988-04-05 | 1989-10-11 | Kodama Kk | インスリン誘導体及びその用途 |
| JPH04502465A (ja) | 1988-12-23 | 1992-05-07 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ヒトインシュリン類似物質 |
| NZ232375A (en) | 1989-02-09 | 1992-04-28 | Lilly Co Eli | Insulin analogues modified at b29 |
| US5179189A (en) * | 1990-01-19 | 1993-01-12 | Nova Pharmaceutical Corporation | Fatty acid terminated polyanhydrides |
| US5359030A (en) * | 1993-05-10 | 1994-10-25 | Protein Delivery, Inc. | Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same |
| SK282495B6 (sk) * | 1993-09-17 | 2002-02-05 | Novo Nordisk A/S | Acylovaný inzulínový derivát a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje |
| US5693609A (en) * | 1994-11-17 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Acylated insulin analogs |
| US6251856B1 (en) * | 1995-03-17 | 2001-06-26 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivatives |
| DE69629210T2 (de) | 1995-03-17 | 2004-04-22 | Novo Nordisk A/S | Insulinabkömmlinge |
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| US6451970B1 (en) | 1996-02-21 | 2002-09-17 | Novo Nordisk A/S | Peptide derivatives |
| WO1998002460A1 (en) * | 1996-07-11 | 1998-01-22 | Novo Nordisk A/S | Selective acylation method |
| US7235627B2 (en) * | 1996-08-30 | 2007-06-26 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| DE122009000079I2 (de) | 1996-08-30 | 2011-06-16 | Novo Nordisk As Novo Alle | Glp-1 derivate |
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| BR9810592A (pt) | 1997-07-16 | 2000-09-12 | Novo Nordisk As | Composto, processos para preparar um composto, para tratar ou prevenir doenças do sistema endócrino e para a fabricação de um medicamento, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
| ZA989744B (en) * | 1997-10-31 | 2000-04-26 | Lilly Co Eli | Method for administering acylated insulin. |
| DE19828104A1 (de) * | 1998-06-24 | 1999-12-30 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von schlagzäh modifizierten, thermoplastischen Formmassen |
| DE69914611T2 (de) | 1998-08-28 | 2004-12-23 | Gryphon Therapeutics, Inc., South San Francisco | Verfahren zur herstellung von polyamidketten von genauer länge und deren konjugate mit proteinen |
| CA2353907A1 (en) | 1998-12-18 | 2000-06-29 | John Bondo Hansen | Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use |
| EP1147094A1 (en) | 1999-01-15 | 2001-10-24 | Novo Nordisk A/S | Non-peptide glp-1 agonists |
| US6309633B1 (en) * | 1999-06-19 | 2001-10-30 | Nobex Corporation | Amphiphilic drug-oligomer conjugates with hydroyzable lipophile components and methods for making and using the same |
| WO2002019963A2 (en) | 2000-09-08 | 2002-03-14 | Gryphon Therapeutics, Inc. | Synthetic erythropoiesis stimulating proteins |
| CA2447236A1 (en) | 2001-05-21 | 2002-11-28 | Nektar Therapeutics | Pulmonary administration of chemically modified insulin |
| US6828297B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US7186797B2 (en) * | 2001-08-10 | 2007-03-06 | Epix Pharmaceuticals, Inc. | Polypeptide conjugates with extended circulating half-lives |
| US6770625B2 (en) * | 2001-09-07 | 2004-08-03 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| WO2003105768A2 (en) * | 2002-06-13 | 2003-12-24 | Nobex Corporation | Methods of reducing hypoglycemic episodes in the treatment of diabetes mellitus |
| EP1644411A2 (en) * | 2003-07-11 | 2006-04-12 | Novo Nordisk A/S | Stabilised insulin compositions |
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