ES2354699T3 - Gel reticulado biocompatible. - Google Patents
Gel reticulado biocompatible. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2354699T3 ES2354699T3 ES05717516T ES05717516T ES2354699T3 ES 2354699 T3 ES2354699 T3 ES 2354699T3 ES 05717516 T ES05717516 T ES 05717516T ES 05717516 T ES05717516 T ES 05717516T ES 2354699 T3 ES2354699 T3 ES 2354699T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- gel
- polymer
- linking
- cross
- crosslinking
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims abstract description 64
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 21
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 19
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 19
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 claims description 5
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 claims description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 4
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims description 4
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 4
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 abstract description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000037452 priming Effects 0.000 abstract 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 239000008154 viscoelastic solution Substances 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 3
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 2
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 2
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 2
- 210000001260 vocal cord Anatomy 0.000 description 2
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 2
- YSUQLAYJZDEMOT-UHFFFAOYSA-N 2-(butoxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCOCC1CO1 YSUQLAYJZDEMOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)ethoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCOCC1CO1 AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOBTWQWSFMZPNQ-UHFFFAOYSA-N 5-(oxiran-2-ylmethyl)-7-oxabicyclo[4.1.0]heptane Chemical compound C1CCC2OC2C1CC1CO1 XOBTWQWSFMZPNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008457 Artecoll Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001954 Restylane Polymers 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 230000003011 chondroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 239000002923 metal particle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- -1 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229940036220 synvisc Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
- C08J3/245—Differential crosslinking of one polymer with one crosslinking type, e.g. surface crosslinking
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/26—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
- C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
- C08J3/075—Macromolecular gels
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Procedimiento de fabricación de un gel reticulado biocompatible que comprende: una etapa de iniciación de la reticulación de una cantidad determinada de por lo menos un polímero biocompatible en solución por la adición de una cantidad de agente reticulante, una etapa de reacción de reticulación de dicha cantidad de polímero, una etapa de adición de una cantidad suplementaria de polímero de masa molecular superior a 500000 Da en solución con dilución de la mezcla de reacción de manera que disminuya la concentración global del polímero en solución, prosiguiendo la etapa de reticulación, y una etapa de parada de la reacción de reticulación por eliminación del agente reticulante.
Description
La presente invención se refiere a un procedimiento de fabricación de un gel reticulado biocompatible, a dicho gel y a la utilización de dicho gel para constituir una matriz que comprende por lo menos un principio activo dispersado o para separar, reemplazar o llenar un tejido biológico o aumentar el volumen de dicho tejido o también suplementar o reemplazar un fluido biológico. 5
El aumento del volumen tisular puede ser deseado a la vez en el caso de aplicaciones terapéuticas y con un fin cosmético. El mismo se puede efectuar mediante la introducción de una solución viscoelástica a base de productos permanentes o biodegradables en los tejidos biológicos.
La inyección de soluciones viscoelásticas a base de productos permanentes o biodegradables está prevista asimismo para reemplazar un fluido biológico. 10
Por ejemplo se utiliza para reemplazar el líquido sinovial natural que, en los pacientes artrósicos, ya no puede asegurar sus funciones condroprotectoras, de lubrificación y de absorción de los choques teniendo en cuenta una reducción de la cantidad y de la masa molecular de los glicosaminoglicanos constitutivos. Pero esta solución viscoelástica, cuando está constituida a base de productos biodegradables, es rápidamente eliminada de la bolsa sinovial. 15
En el caso de otras aplicaciones terapéuticas, este tipo de solución viscoelástica se utiliza para ciertos tejidos que necesitan ser ensanchados para asegurar su función; se trata por ejemplo de las cuerdas vocales, del esófago, del esfínter o de la uretra.
En el caso de las aplicaciones cosméticas, este tipo de solución viscoelástica se utiliza por ejemplo, para el llenado de las arrugas, el enmascarado de las cicatrices, o el aumento del volumen de los labios. La 20 inyección de estas soluciones viscoelásticas es un procedimiento simple, no invasivo, menos arriesgado y menos oneroso que la cirugía estética.
La utilización de solución viscoelástica a base de productos permanentes presenta la ventaja de una larga permanencia en los tejidos en los que se inyecta la solución viscoelástica.
La inyección de silicona se ha utilizado durante mucho tiempo. Sin embargo, teniendo en cuenta los 25 efectos indeseables a largo plazo de este procedimiento, que se caracterizan por la aparición de nódulos y de úlcera de la piel, esta práctica se ha abandonado poco a poco.
La inyección de micropartículas sólidas en suspensión permite asimismo un aumento del volumen tisular permanente. La patente US nº 5.344.452 describe la utilización de un sólido pulverulento, constituido por pequeñas partículas, de diámetro comprendido entre 10 µm y 200 µm, y que tienen una superficie muy lisa. 30 Artecoll® y Arteplast®, productos comercializados, están constituidos por una suspensión de microesferas de polimetacrilato en una solución de colágeno. La patente EP 1 091 775 propone una suspensión de fragmentos de hidrogel de metacrilato en una solución de hialuronato. Las partículas de silicona, cerámicas, de carbono o metálicas (patentes US nº 5.451.406, US nº 5.792.478 y solicitud US2002151466), y los fragmentos de politetrafluoroetileno, de vidrio o de polímeros sintéticos (solicitud US2002025340) se han utilizado asimismo 35 pero los resultados son decepcionantes. En efecto, pueden aparecer unas reacciones secundarias, fruto de la degradación biológica de la solución de puesta en suspensión biodegradable y de la migración de los fragmentos residuales, que pueden inducir una reacción inflamatoria. Además, la inyección de partículas a través de una aguja fina puede ser difícil si las partículas tienen un diámetro demasiado importante o una forma irregular que puede provocar la aglutinación de las partículas entre sí. Además, la inyección de partículas 40 frágiles puede perjudicar su estructura, lo cual conduce a la inyección de partículas demasiado finas que no se adhieren a las células circundantes sino que migran hacia otros tejidos, o son rápidamente digeridas por los macrófagos y los otros constituyentes del sistema linfático.
De manera general, el carácter permanente de estos productos induce unos inconvenientes importantes (US nº 6.436.424) que son en particular el riesgo de activación de los macrófagos, la migración de 45 los fragmentos sintéticos constitutivos del producto que puede provocar una reacción inflamatoria que puede incluso conducir a la aparición de granulomas. El tratamiento de estos granulomas necesita entonces o bien un tratamiento terapéutico por inyección de esteroides o bien un tratamiento quirúrgico por excisión, pudiendo estos tratamientos tener unas consecuencias graves en la salud del paciente o en su calidad de vida. Por consiguiente, los efectos secundarios de los productos permanentes son tan nefastos que desaniman a utilizar 50 estos productos con un fin puramente estético. Además, la inyección de solución viscoelástica a base de productos permanentes no permite el retoque si es necesario.
Entre los materiales biológicamente degradables, se encuentran unas suspensiones de colágeno o de ácido hialurónico reticulado.
Collagen Corporation ha desarrollado una preparación a base de colágeno reticulado con gutaraldehído descrita en la patente US nº 4.582.640. Sin embargo, este producto se degrada rápidamente en el seno del tejido en el que se inyecta, por los macrófagos, o por la acción enzimática o química y es a 5 continuación eliminado del tejido por el sistema linfático. La patente US nº 5.137.875 propone la utilización de suspensiones o soluciones acuosas de colágeno que contienen ácido hialurónico, pero este producto no puede constituir un tratamiento a largo plazo puesto que es también rápidamente digerido y después eliminado por el sistema linfático. Son por tanto necesarios unos tratamientos repetidos, lo cual genera un coste considerable y disminuye la calidad de vida del paciente. 10
La patente EP 0 466 300 propone la inyección de un gel viscoelástico bifásico compuesto por una matriz dispersada en una fase líquida, estando las dos fases compuestas por hialán, y hialuronato de alto peso molecular de origen animal, reticulado y extraído. La utilización de un polímero de alto peso molecular permite una mayor permanencia del gel biscoelástico biodegradable en el tejido. Esta tecnología ha dado lugar a varios productos en el mercado tales como el Hylaform®, para el llenado de las depresiones de la matriz intercelular 15 del tejido conjuntivo, o el Synvisc®, producto de viscosuplementación para el tratamiento de la artrosis.
Entre los productos biodegradables bifásicos, se pueden citar asimismo el Restylane®, Macrolane®, Perlant® o Durolane®, otras composiciones bifásicas constituidas por una fase fluida (hialuronato no reticulado) y por una fase compuesta por ácido hialurónico muy reticulado. Destinados al aumento del volumen tisular (rostro, senos) o al tratamiento artrósico, estos productos están basados en la tecnología NASHA de Q-Med. 20 Se ha observado asimismo que, en ciertos casos, la utilización de productos bifásicos podía inducir unas reacciones inflamatorias, incluso generar la aparición de granulomas (Laeschke K. Biocompatibility of microparticles into soft tissues fillers. Congress of Aesthetic Medicine and Dermatologie Surgery, Paris 2003) si bien estas reacciones se observan menos que en presencia de un gel a base de polímeros sintéticos. Además, la fase fluida se elimina muy rápidamente, lo cual genera una pérdida de material correspondiente al volumen 25 de esta fase fluida. Por consiguiente, cuando se busca un aumento del volumen tisular, son necesarios numerosos retoques después de la primera inyección, lo cual disminuye la calidad de vida del usuario.
Por último, se han propuesto varios geles viscoelásticos monofásicos o bien para homogenizar el porcentaje de reticulación en el seno del gel (solicitud de patente US 2003/0148995), o bien para controlar la biodegrabilidad del gel (US nº 4.963.666), o bien para controlar las propiedades viscolásticas del gel (US nº 30 5.827.937). Una alta reticulación de los polímeros permite una mayor permanencia en el tejido del gel viscoelástico biodegradable. Sin embargo la inyección del gel que comprende dicho polímero muy reticulado es más difícil. Además, la inyección de dicho gel fragiliza mecánicamente los lugares no reticulados del polímero que resultan más vulnerables a unos ataques bioquímicos y enzimáticos, lo cual favorece una degradación rápida del gel. 35
La invención tiene por objetivo proponer un gel reticulado biocompatible que evita los inconvenientes citados, que presenta las ventajas simultáneas de aplicación fácil en su utilización clínica y de duración de vida tal que el gel reticulado biocompatible desaparece cuando su función ya no se desea, pero suficiente para limitar el número de administraciones por actos médicos o quirúrgicos.
Con este fin, la invención tiene por objeto un procedimiento de fabricación de un gel reticulado 40 biocompatible que comprende las etapas siguientes:
- una etapa de iniciación de la reticulación de una cantidad determinada de por lo menos un polímero biocompatible en solución por la adición de una cantidad de agente reticulante,
- una etapa de reacción de reticulación de dicha cantidad de polímero,
- una etapa de adición de una cantidad suplementaria de polímero de masa molecular superior a 500.000 45 Da en solución con dilución de la mezcla de reacción de manera que disminuya la concentración global del polímero en solución, prosiguiendo la etapa de reticulación, y
- una etapa de parada de la reacción de reticulación por eliminación del agente reticulante.
La etapa de adición de una cantidad suplementaria de polímero permite la aportación de lugares de reacción nuevos. 50
Este procedimiento permite obtener un gel reticulado biocomatible que presenta simultáneamente las características de ser monofásico, polidensificado, cohesivo, inyectable y de larga permanencia.
Por cohesivo, se entiende una tendencia del gel a agruparse y no a expandirse o fragmentarse. El carácter cohesivo contribuye por tanto a la obtención de una compatibilidad elevada y de una larga permanencia in vivo del gel. 5
Por polidensificado, se entiende una variación del grado de reticulación en el seno mismo del gel. El carácter polidensificado del gel permite que la composición acumule las ventajas de inyectabilidad a través de una aguja de pequeño diámetro y de larga permanencia in vivo del gel.
El carácter monofásico permite reducir los riesgos de reacciones inflamatorias y de aparición de granulomas. 10
El efecto de larga permanencia del gel permite espaciar los actos médicos y por tanto mejorar la calidad de vida de los pacientes.
Un gel de este tipo monofásico polidensificado cohesivo obtenido según el procedimiento de la presente invención se caracteriza por una inyectabilidad facilitada y una remanencia in vivo superior a la de un gel monofásico de igual composición, cuyo porcentaje de reticulación es homogéneo en el seno del gel. 15
Según un modo de realización particular de la invención, la etapa de iniciación de la reticulación se realiza en medio básico.
Según otro modo de realización de la invención, la etapa de iniciación de la reticulación se realiza en medio ácido.
Preferentemente, la etapa de parada de la reticulación se realiza por diálisis. La diálisis asegura la 20 parada final de la reacción. La misma elimina el agente reticulante y las pequeñas cadenas de polímero que no han reaccionado.
Ventajosamente, los polímeros son de origen natural. La utilización de polímeros de origen natural permite una mejor biocompatibilidad, es decir que dicha utilización genera menos riesgos de reacción inflamatoria. 25
Preferentemente, los polímeros de origen natural son unos compuestos seleccionados de entre el grupo constituido por: el ácido hialurónico, la condroitina sulfato, el keratano, el keratano sulfato, la heparina, el heparano sulfato, la celulosa y sus derivados, los alginatos, el xantano, la carragenina, las proteínas o los ácidos nucleicos.
De manera aún más ventajosa, por lo menos un polímero de origen natural es un polímero no 30 naturalmente presente en el ser humano seleccionado de entre el grupo constituido por: la celulosa y sus derivados, los alginatos, el xantano, la carragenina, polímero que se reticula con por lo menos un polímero naturalmente presente en el ser humano seleccionado de entre el grupo constituido por: el ácido hialurónico, la condroitina sulfato, el keratano, el keratano sulfato, la heparina, el heparano sulfato, las proteínas o los ácidos nucléicos. 35
Ventajosamente, el agente reticulante es una molécula bi- o polifuncional seleccionadada entre los componentes del grupo constituido por los époxidos, las epihalohidrinas y la divinilsulfona.
La invención tiene asimismo por objeto un gel preparado mediante el procedimiento mencionado.
De manera preferida, el gel constituye una matriz que comprende por lo menos un principio activo dispersado. El gel será entonces utilizado como vector que permite una liberación progresiva de dicho principio 40 activo en el seno del líquido o del tejido biológico en el que ha sido inyectado.
Por último, la invención tiene por objeto la utilización de este gel para separar, reemplazar o llenar un tejido biológico o aumentar el volumen de dicho tejido o también suplementar o reemplazar un fluido biológico.
La invención se comprenderá mejor, y otros objetivos, detalles, características y ventajas de la misma se pondrán más claramente de manifiesto a partir de la descripción explicativa detallada siguiente, de un modo 45 de realización de la invención dado a título de ejemplo puramente ilustrativo y no limitativo.
El procedimiento de fabricación del gel reticulado biocompatible se caracteriza porque comprende las etapas sucesivas de iniciación de la reticulación de una cantidad determinada de por lo menos un polímero biocompatible en solución, de reacción de reticulación de dicha cantidad de polímero, de adición de una cantidad suplementaria de polímero de masa molecular superior a 500.000 Da en solución con dilución de la mezcla de reacción de manera que disminuya la concentración global del polímero en solución, prosiguiendo la 5 etapa de reticulación, y de parada de la reacción de reticulación mediante la eliminación del agente reticulante.
La etapa de iniciación de la reticulación se realiza mediante la adición de una cantidad de agente reticulante que es una molécula bi- o polifuncional seleccionada de entre los componentes del grupo constituido por los epóxidos, las epihalhoidrinas y la divinilsulfona. Los epóxidos preferidos son los componentes seleccionados de entre el grupo constituido por: el 1,4 butanodiol dliglicidil éter (también denominado 1,4-bis 10 (2,3-epoxipropoxi)butano), el 1-(2,3-epoxipropil) 2,3-epoxi ciclohexano y el 1,2-etanodiol diglicidil éter.
Según un modo de realización particular de la invención, la etapa de iniciación de la reticulación se realiza en medio básico. La reacción de reticulación efectuada en medio básico se traduce por la formación de enlaces éter que son muy sólidos. La reticulación por eterificación permite una permanencia más larga in vivo.
Según otro modo de realización de la invención, la etapa de iniciación de la reticulación se realiza en 15 medio ácido. La reacción de reticulación efectuada en medio ácido se traduce por la formación de enlaces éster que son más lábiles que los enlaces éter citados anteriormente. Sin embargo, una mayor labilidad de los enlaces puede presentar ciertas ventajas. En particular, dicho gel utilizado como matriz que comprende un principio activo dispersado permite otra cinética de liberación de dicho principio activo más adaptada a ciertas aplicaciones. 20
La reacción de reticulación es la reacción que asegura el enlace de las cadenas de cada polímero entre sí. La misma puede ser cuantificada por la determinación del porcentaje de reticulación.
El porcentaje de reticulación está definido como la relación entre el número de moles de agente reticulante que asegura el enlace de las cadenas de cada polímero y el número de moles de motivos del polímero. 25
La reticulación se efectúa en una gama de temperaturas preferidas de 25ºC a 60ºC.
La reticulación se puede efectuar sobre un mismo polímero o sobre una mezcla de polímeros.
Los polímeros empleados en la reacción de reticulación pueden ser sintéticos pero son ventajosamente de origen natural. La utilización de polímeros de origen natural permite una mejor biocompatibilidad, es decir que dicha utilización genera menos riesgos de reacción inflamatoria. 30
Preferentemente, se utilizan los polímeros de origen natural mencionados anteriormente.
Sin embargo, resulta evidente que la invención no se limita a los polímeros mencionados sino que puede utilizar unos polímeros de naturaleza y de tamaño diferente.
La etapa de adición de una cantidad suplementaria de polímero se acompaña de una dilución del medio de reacción de manera que la concentración total de polímero disminuye. 35
En estas condiciones, las cadenas de polímero que aportan unos lugares de reticulación nuevos reaccionarán con el agente de reticulación residual y/o añadido en pequeña cantidad, fijándose sobre el gel reticulado inicial y entre ellas con un porcentaje más bajo de reticulación puesto que la cantidad de agente de reticulación ha disminuido. El número de enlaces sobre las cadenas de gel formado en la primera etapa de reticulación es superior al número de enlaces entre éste y las cadenas añadidas y al número de enlaces entre 40 las cadenas añadidas. El grado de reticulación varía por tanto en el seno del gel final que está constituido por núcleos muy reticulados (por ejemplo con un porcentaje de reticulación de 25%) unidos entre sí por un gel cada vez menos reticulado (cuyo porcentaje de reticulación disminuye progresivamente y puede alcanzar 1%). Esta particularidad le confiere propiedades viscoelásticas excepcionales que permiten que el gel, presentando al mismo tiempo un porcentaje de reticulación importante y por tanto una larga permanencia in vivo, sea cohesivo 45 (un solo y mismo gel) e inyectable por cualquier clase de dispositivos médicos y en particular las agujas finas.
La adición de polímeros suplementarios se efectúa a cualquier nivel de avance de la reacción de reticulación inicial, ventajosamente al 75% de la reacción de reticulación inicial. Esta etapa se puede efectuar mediante la aportación de polímero de forma continua o discontínua.
Los polímeros suplementarios deben presentar una masa molecular superior a 500.000 Da. Pueden también ser sintéticos o naturales. Pueden ser añadidos en forma de mezcla de polímeros. Pueden ser de naturaleza o de tamaño idéntico o diferente de los utilizados en la etapa de reticulación inicial. De manera ventajosa, los polímeros suplementarios añadidos están constituidos por cadenas más largas que los polímeros presentes inicialmente. Esto confiere al gel una mejora de su estructura mecánica externa, 5 degradándose las cadenas largas más difícilmente que las cortas.
Este procedimiento permite por consiguiente obtener un gel reticulado biocompatible que presenta simultáneamente las características de ser monofásico, polidensificado, cohesivo, inyectable y de larga permanencia.
Según un cierto modo de realización de la invención, se añade una cantidad suplementaria de agente 10 reticulante cuando tiene lugar la etapa de adición de una cantidad suplementaria de polímero. Esta agente de reticulación podrá ser de naturaleza idéntica o diferente a la del utilizado cuando tiene lugar la reacción de iniciación de la reacción. Se selecciona preferentemente de entre los componentes del grupo mencionado. La cantidad añadida es netamente inferior a la cantidad añadida para la reticulación inicial.
La etapa de parada de la reacción de reticulación asegura la parada final de la reacción. La misma se 15 realiza por ejemplo por diálisis que permite eliminar el agente reticulante y las cadenas pequeñas de polímero que no han reaccionado. En efecto, la inyección de un gel que comprende dicho agente induce unas reacciones inflamatorias puesto que estos agentes son unos componentes químicos difícilmente asimilables y muy reactivos.
De manera preferida, el gel constituye una matriz que comprende por lo menos un principio activo 20 dispersado. El gel se utiliza entonces como vector que permite una liberación progresiva de dicho principio activo en el seno del líquido o del tejido biológico en el que ha sido inyectado. El principio activo es un agente farmacológicamente activo que puede ser por ejemplo un agente antioxidante. El principio activo puede también ser de naturaleza diferente. Una mezcla de principios activos de naturaleza diferente puede ser dispersada asimismo en el gel. 25
Este gel es preferentemente inyectado.
Por último, el gel se utiliza ventajosamente para separar, reemplazar o llenar un tejido biológico o aumentar el volumen de dicho tejido por ejemplo en el caso de aplicaciones terapéuticas (aumento del volumen de las cuerdas vocales, del esófago, del esfínter, de la uretra o de otros órganos) o con un fin cosmético para el llenado de las arrugas, el enmascarado de las cicatrices, o el aumento del volumen de los labios. 30
Puede también suplementar o reemplazar un fluido biológico, por ejemplo el líquido sinovial natural.
Se proponen unos ejemplos con el fin de ilustrar la invención pero no son en modo alguno limitativos de la invención.
Ejemplo 1 (comparativo)
Se diluyen 10 g de ácido hialurónico (PM=2x106Da) en 100 ml de una solución de NaOH al 1%. El 35 ácido hialurónico es hidratado por esta etapa previa a la reticulación.
El conjunto es homogeneizado en un mezclador hasta que se obtenga una solución transparente.
La reacción de reticulación es entonces iniciada por la adición de 470 µl de 1,4-butanodiol diglicidil éter (BD-DE) a la solución y el conjunto se mezcla durante 15 h a 25ºC, en una atmósfera privada de oxígeno.
El pH es ajustado al pH fisiológico con la ayuda de HCl 1M. El volumen es ajustado a 400 ml con la 40 ayuda de una solución tamponada a pH=7.
El gel obtenido se dializa a continuación durante 24 h (celulosa regenerada, limite de separación: PM=60 kDa) contra una solución tamponada a pH=7 (Gel I).
Este gel tiene un contenido en ácido hialurónico total de 2,5% en masa.
Ejemplo 2 (comparativo) 45
El gel se realiza en este caso de la misma manera que en el ejemplo 1 salvo que se añade una cantidad más importante de agente reticulante.
Se diluyen 10 g de ácido hialurónico (PM= 2x106 Da) en 100 ml de una solución de NaOH al 1%.
El conjunto es homogenizado en un mezclador hasta que se obtenga una solución transparente.
Se añaden a continuación 760 µl de 1,4-butanodiol diglicidil éter (BD-DE) a la solución y el conjunto se mezcla durante 15 h a 25ºC, en una atmósfera privada de oxígeno.
El pH es ajustado al pH fisiológico con la ayuda de HCl 1M. 5
El volumen es ajustado a 400 ml con la ayuda de una solución tamponada a pH =7.
El gel obtenido se dializa a continuación durante 24 h (celulosa regenerada, límite de separación: PM = 60 kDa) contra una solución tamponada a pH=7 (Gel II).
Este gel tiene un contenido en ácido hialurónico total de 2,5% en masa.
Ejemplo 3 (comparativo) 10
El gel se realiza en este caso de la misma manera que en los ejemplos 1 ó 2 salvo que se añade una cantidad aún más importante de agente reticulante.
Se diluyen 10 g de ácido hialurónico (PM=2x106 Da) en 100 ml de una solución de NaOH al 1%.
El conjunto se homogeneiza en un mezclador hasta que se obtenga una solución transparente.
Se añaden a continuación 950 µl de 1,4-butanodiol diglicidil éter (BD-DE) a la solución y el conjunto se 15 mezcla durante 15h a 25ºC, en una atmósfera privada de oxígeno.
El pH es ajustado al pH fisiológico con la ayuda de HCl 1M.
El volumen es ajustado a 400 ml con la ayuda de la solución tamponada a pH=7 y el conjunto se homogeneiza.
El gel obtenido se dializa a continuación durante 24h (celulosa regenerada, límite de separación: 20 PM=60 kDa) contra una solución tamponada a pH=7 (Gel III).
Este gel tiene un contenido en ácido hialurónico total de 2,5% en masa.
Ejemplo 4 (según la invención)
Se diluyen 10 g de ácido hialurónico (OM=2x106Da) en 100 ml de una solución de NaOH al 1%.
El conjunto se homogeneiza en un mezclador hasta que se obtenga una solución transparente. 25
La reacción de reticulación es iniciada por la adición de 950 µl de 1,4-butanodiol diglicidil éter (BD-DE) a la solución y el conjunto se mezcla durante 9 h a 25ºC en una atmosfera privada de oxígeno.
Después, se añade un polímero suplementario ajustando al mismo tiempo el volumen a 300 ml con la ayuda de una solución de ácido hialurónico al 0,5% pH=11 (PM=2x106 Da).
La reacción continua aún durante 6 h. El pH es ajustado al pH fisiológico con la ayuda de HCl 1M y el 30 volumen ajustado a 400 ml.
El conjunto se homogeneiza.
Con el fin de parar definitivamente la reacción de reticulación, el gel obtenido se dializa a continuación durante 24h (celulosa regenerada, límite de separación: PM=60 kDa) contra una solución tamponada a pH=7 (Gel IV). 35
Solamente este último gel está realizado según la invención, estando los otros tres tipos de gel realizados según el estado de la técnica, es decir con una reticulación uniforme.
Este gel tiene un contenido en ácido hialurónico total de 2,75% en masa.
Un estudio reológico ha sido realizado sobre los geles presentados en los ejemplos 1 a 4.
Este estudio consiste en la medición de la fuerza límite de extrusión (F) de un gel, es decir la fuerza a partir de la cual el gel puede ser extruído.
Para ello, el gel está contenido en un cilindro de acero inoxidable de 2,5 cm de diámetro y es extruído a través de un poro de 0,2 mm de diámetro.
Los resultados obtenidos están representados en la tabla siguiente: 5
- Tipo de gel
- F (N/mm2) =0,15N/mm2
- I
- 3,56
- II
- 5,85
- III
- 7,40
- IV
- 6,12
- :
- desviación estándar
Los geles I, II y III representan unos geles cuyo porcentaje de reticulación es constante en el gel. Solamente el gel IV presenta un gel cuyo porcentaje de reticulación es variable.
Este procedimiento pone en evidencia en primer lugar que una adición creciente de agente reticulante (entre los geles de tipo I a III) se traduce por una fuerza límite de extrusión también más importante, es decir 10 que la fuerza a aplicar para extruir un gel con porcentaje de reticulación creciente aumenta para los geles que presentan un porcentaje de reticulación homogéneo.
El gel del tipo IV (gel según la invención) al 2,75% en masa de ácido hialurónico se inyecta casi tan fácilmente como un gel al 2,5% en masa de ácido hialurónico de porcentaje de reticulación más bajo y homogéneo (gel de tipo II) y más fácilmente (con una fuerza F 15% más baja) que un gel al 2,5% en masa de 15 ácido hiarurónico cuyo porcentaje de reticulación es idéntico pero homogéneo (gel del tipo III).
Por consiguiente, este ejemplo prueba que un gel según la invención, cuyo porcentaje de reticulación es heterogéneo, permite, con un porcentaje de reticulación importante, y por tanto de permanencia in vivo importante, ser fácilmente extruido por unos dispositivos de tipo aguja fina.
Claims (12)
- REIVINDICACIONES1. Procedimiento de fabricación de un gel reticulado biocompatible que comprende: una etapa de iniciación de la reticulación de una cantidad determinada de por lo menos un polímero biocompatible en solución por la adición de una cantidad de agente reticulante,una etapa de reacción de reticulación de dicha cantidad de polímero, 5una etapa de adición de una cantidad suplementaria de polímero de masa molecular superior a 500000 Da en solución con dilución de la mezcla de reacción de manera que disminuya la concentración global del polímero en solución, prosiguiendo la etapa de reticulación, yuna etapa de parada de la reacción de reticulación por eliminación del agente reticulante.
- 2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de iniciación de la 10 reticulación se realiza en medio básico.
- 3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de iniciación de la reticulación se realiza en medio ácido.
- 4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se añade una cantidad suplementaria de agente reticulante cuando tiene lugar la etapa de adición de una cantidad 15 suplementaria de polímero.
- 5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la etapa de parada de la reticulación se realiza por diálisis.
- 6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque los polímeros son de origen natural. 20
- 7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque los polímeros de origen natural son unos compuestos seleccionados de entre el grupo constituido por: el ácido hialurónico, la condroitina sulfato, el keratano, el keratano sulfato, la heparina, el heparano sulfato, la celulosa y sus derivados, los alginatos, el xantano, la carragenina, las proteínas o los ácidos nucléicos.
- 8. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque por lo menos un polímero de origen 25 natural es un polímero no naturalmente presente en el ser humano seleccionado de entre el grupo constituido por: la celulosa y sus derivados, los alginatos, el xantano, la carragenina, polímero que es reticulado con por lo menos un polímero naturalmente presente en el ser humano seleccionado de entre el grupo constituido por: el ácido hialurónico, la condroitina sulfato, el keratano, el keratano sulfato, la heparina, el heparano sulfato, las proteínas o los ácidos nucleicos. 30
- 9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el agente reticulante es una molécula bi- o polifuncional seleccionada de entre los componentes del grupo constituido por los epóxidos, las epihalohidrinas y la divinilsulfona.
- 10. Gel preparado mediante el procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 9.
- 11. Gel según la reivindicación 10, caracterizado porque constituye un gel que comprende por lo 35 menos un principio activo dispersado.
- 12. Utilización del gel según la reivindicación 10 u 11, para separar, reemplazar o llenar un tejido biológico o aumentar el volumen de dicho tejido o también suplementar o reemplazar un fluido biológico.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0400987 | 2004-02-03 | ||
FR0400987A FR2865737B1 (fr) | 2004-02-03 | 2004-02-03 | Gel reticule biocompatible |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2354699T3 true ES2354699T3 (es) | 2011-03-17 |
Family
ID=34746373
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES05717516T Expired - Lifetime ES2354699T3 (es) | 2004-02-03 | 2005-01-31 | Gel reticulado biocompatible. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8052990B2 (es) |
EP (1) | EP1711552B1 (es) |
JP (1) | JP5105274B2 (es) |
KR (1) | KR101044339B1 (es) |
CN (1) | CN100582146C (es) |
AT (1) | ATE489420T1 (es) |
AU (1) | AU2005219595B2 (es) |
BR (1) | BRPI0507294B8 (es) |
CA (1) | CA2554597C (es) |
DE (1) | DE602005024919D1 (es) |
ES (1) | ES2354699T3 (es) |
FR (1) | FR2865737B1 (es) |
PL (1) | PL1711552T3 (es) |
RU (1) | RU2377260C2 (es) |
WO (1) | WO2005085329A1 (es) |
Families Citing this family (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE533791T1 (de) * | 2005-09-27 | 2011-12-15 | Univ Grenoble 1 | Mit einer polymerisierbaren gruppierung funktionalisiertes hydrogel und anwendungen davon als biosensoren oder bioreaktoren |
WO2008034176A1 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Ultraceuticals R & D Pty Ltd | Cross-linked polysaccharide gels |
FR2909285A1 (fr) * | 2006-12-01 | 2008-06-06 | Anteis Sa | "utilisation d'un gel anti-adhesif et anti fibrotique" |
FR2909560B1 (fr) | 2006-12-06 | 2012-12-28 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | Gel d'acide hyaluronique pour injection intradermique |
US20080287633A1 (en) * | 2007-05-18 | 2008-11-20 | Drumheller Paul D | Hydrogel Materials |
FR2918276B1 (fr) | 2007-07-02 | 2010-01-22 | Anteis Sa | "utilisation d'un gel de polysaccharide(s)naturel(s)pour la preparation d'une formulation injectable de traitement des degenerescences articulaires" |
FR2918377B1 (fr) * | 2007-07-05 | 2010-10-08 | Estelle Piron | Gel co-reticule de polysaccharides |
WO2009021526A1 (de) * | 2007-07-25 | 2009-02-19 | S & V Technologies Ag | Hyaluronsäuredispersion, herstellung und anwendung |
JP5670196B2 (ja) | 2007-11-16 | 2015-02-18 | バイセプト セラピューティクス、インク. | 紫斑を治療する組成物および方法 |
US8394782B2 (en) | 2007-11-30 | 2013-03-12 | Allergan, Inc. | Polysaccharide gel formulation having increased longevity |
FR2924615B1 (fr) * | 2007-12-07 | 2010-01-22 | Vivacy Lab | Hydrogel cohesif biodegradable. |
FR2927255B1 (fr) * | 2008-02-07 | 2011-08-12 | Keysan Consulting | Produits injectables biocompatibles a liberation de zinc et/ou de sel de saccharide sous forme de zinc et leurs utilisations. |
US8574629B2 (en) * | 2008-08-01 | 2013-11-05 | Anteis S.A. | Injectable hydrogel with an enhanced remanence and with an enhanced ability to create volume |
US8357795B2 (en) | 2008-08-04 | 2013-01-22 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-based gels including lidocaine |
CA2735173C (en) * | 2008-09-02 | 2017-01-10 | Tautona Group Lp | Threads of hyaluronic acid and/or derivatives thereof, methods of making thereof and uses thereof |
US9339514B2 (en) | 2008-09-12 | 2016-05-17 | Aptissen Sa | Method for treating glaucoma |
US8715266B2 (en) * | 2008-09-12 | 2014-05-06 | Aptissen Sa | Glaucoma surgery |
FR2938187B1 (fr) | 2008-11-07 | 2012-08-17 | Anteis Sa | Composition injectable a base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, de polyols et de lidocaine, sterilisee a la chaleur |
FR2945293B1 (fr) * | 2009-05-11 | 2011-06-17 | Teoxane | Procede de preparation d'un gel reticule. |
US20110172180A1 (en) | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan Industrie. Sas | Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use |
KR101764451B1 (ko) | 2010-03-12 | 2017-08-02 | 알러간 인더스트리 에스에이에스 | 피부 상태 개선을 위한 히알루론안 폴리머 및 만니톨을 포함하는 유체 조성물 |
PL3078388T3 (pl) | 2010-03-22 | 2019-08-30 | Allergan, Inc. | Usieciowane hydrożele do powiększania tkanek miękkich |
FR2962040B3 (fr) * | 2010-07-05 | 2012-08-10 | Alain Villette | Composition injectable comprenant un medicament injectable et un gel |
US9005605B2 (en) | 2010-08-19 | 2015-04-14 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US8883139B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-11-11 | Allergan Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US8889123B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-11-18 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
FR2968305B1 (fr) * | 2010-12-06 | 2014-02-28 | Teoxane | Procede de preparation d'un gel reticule |
FR2968996B1 (fr) | 2010-12-17 | 2013-04-12 | Anteis Sa | Formulation aqueuse injectable sterile utilisee en ophtalmologie |
WO2012143876A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Anteis S.A. | A sterile and injectable aqueous formulation for administration in the intra-articular space of an intra-articular joint |
US9393263B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-07-19 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions including antioxidants |
US20130096081A1 (en) | 2011-06-03 | 2013-04-18 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions |
US9408797B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-08-09 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions for fine line treatment |
KR102015676B1 (ko) | 2011-06-03 | 2019-10-21 | 알러간, 인코포레이티드 | 항산화제를 포함하는 피부 충전제 조성물 |
US20130244943A1 (en) | 2011-09-06 | 2013-09-19 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications |
US9662422B2 (en) | 2011-09-06 | 2017-05-30 | Allergan, Inc. | Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation |
CN108379112A (zh) * | 2011-09-14 | 2018-08-10 | 阿勒根公司 | 用于细纹治疗的真皮填充剂组合物 |
ITAN20110138A1 (it) | 2011-10-12 | 2012-01-11 | Regenyal Lab S R L | Sintesi di un gel iniettabile multifasico a base di acido ialuronico monofasico libero e reticolato e di acido ialuronico bifasico associato con idrossiapatite con inibitore della ialuronidasi microincapsulato. |
ITMI20120732A1 (it) | 2012-05-03 | 2013-11-04 | B S Srl | Polisaccaridi reticolati a memoria di forma |
FR2991876B1 (fr) | 2012-06-13 | 2014-11-21 | Vivacy Lab | Composition, en milieu aqueux, comprenant au moins un acide hyaluronique et au moins un sel hydrosoluble de sucrose octasulfate |
PL2861626T3 (pl) | 2012-06-15 | 2019-05-31 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Sposób przygotowywania kompozycji na bazie kwasu hialuronowego |
US20140315828A1 (en) | 2013-04-22 | 2014-10-23 | Allergan, Inc. | Cross-linked silk-hyaluronic acid compositions |
FR3006689A1 (fr) * | 2013-06-11 | 2014-12-12 | Benedicte Vincente Tauzin | Procede de reticulation de l'acide hyaluronique; procede de preparation d'un hydrogel injectable; hydrogel obtenu; utilisation de l'hydroget obtenu |
WO2014198406A1 (en) | 2013-06-11 | 2014-12-18 | Anteis S.A. | Method for crosslinking hyaluronic acid; method for preparing an injectable hydrogel; hydrogel obtained; use of the obtained hydrogel |
KR20160025026A (ko) * | 2013-06-28 | 2016-03-07 | 갈데르마 소시에떼아노님 | 가교된 히알루론산 생성물의 제조 방법 |
KR102277655B1 (ko) | 2013-09-27 | 2021-07-15 | 앙테이스 에스.아. | 분말 형태로 첨가되는 리도카인 및 알칼리 제제를 포함하며 히알루론산을 기본 성분으로 하고 열에 의해 살균된, 주입가능한 하이드로겔의 수득 방법 |
AR099900A1 (es) | 2014-04-01 | 2016-08-24 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Rellenos para tejidos blandos con polisacáridos con persistencia mejorada, kit, procedimiento, uso |
ES2761558T3 (es) | 2014-09-30 | 2020-05-20 | Allergan Ind Sas | Composiciones de hidrogel estables que incluyen aditivos |
FR3029928B1 (fr) | 2014-12-15 | 2018-03-09 | Teoxane | Gel reticule |
FR3037797B1 (fr) | 2015-06-24 | 2018-08-17 | Kylane Laboratoires Sa | Procede de preparation d'un hydrogel reticule injectable; hydrogel obtenu; utilisation de l'hydrogel obtenu |
US10836840B2 (en) * | 2015-06-30 | 2020-11-17 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Method for producing crosslinked hyaluronic acid |
EP3316911B1 (en) | 2015-06-30 | 2020-11-04 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Method of preparing a composition based on hyaluronic acid |
DE102015009271A1 (de) * | 2015-07-19 | 2017-01-19 | Tracey Lennemann | Neue Verwendung von Hyaluronsäure |
AU2016307289B2 (en) * | 2015-08-13 | 2023-01-05 | Simon Troy Humphrys | Composition for the treatment of joint conditions |
SI3347061T1 (sl) * | 2015-09-09 | 2021-11-30 | Eth Zuerich | Makroporozni hidrogeli za vbrizgavanje |
EP3162813A1 (en) | 2015-11-02 | 2017-05-03 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Process for depleting epoxide species in crosslinked poly-saccharide gel compositions and compositions obtained thereby |
US10456347B2 (en) | 2015-11-24 | 2019-10-29 | Bmi Korea Co., Ltd | Composition for injection of hyaluronic acid, containing hyaluronic acid derivative and DNA fraction, and use thereof |
FR3044557B1 (fr) | 2015-12-07 | 2017-12-01 | Benedicte Vincente Gavard Molliard Tauzin | Nouvelle composition injectable; procede de preparation de ladite composition; utilisation de ladite composition |
FR3047666A1 (fr) | 2016-02-15 | 2017-08-18 | Benedicte Vincente Gavard Molliard Tauzin | Composition injectable; procede de preparation de ladite composition; utilisation de ladite composition |
TWI727014B (zh) | 2016-03-24 | 2021-05-11 | 德商梅茲製藥有限兩合公司 | 修飾透明質酸與其製造方法及其用途 |
CA2961868A1 (en) * | 2016-04-08 | 2017-10-08 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Topical compositions containing cross-linked glycosaminoglycans |
US10300169B2 (en) | 2016-08-24 | 2019-05-28 | Allergan, Inc. | Co-crosslinked hyaluronic acid-silk fibroin hydrogels for improving tissue graft viability and for soft tissue augmentation |
CN106397795B (zh) * | 2016-08-31 | 2018-12-21 | 陕西佰傲再生医学有限公司 | 一种混合透明质酸凝胶及其制备方法 |
WO2018083195A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Method for preparing hyaluronic acid dermal fillers, dermal fillers obtained thereby and their use |
US11382853B2 (en) | 2016-11-11 | 2022-07-12 | Anteis S.A. | Hyaluronic acid dermal fillers crosslinked with citric acid, method for making same and uses thereof |
WO2018220283A1 (fr) | 2017-05-29 | 2018-12-06 | Kh Medtech Sarl | Composition injectable sterile contenant de l'acide hyaluronique reticule et de l'articaine |
CN112041378B (zh) | 2017-12-22 | 2024-02-09 | 高德美控股有限公司 | 可注射凝胶产品 |
KR20200130685A (ko) | 2018-02-06 | 2020-11-19 | 리젠 랩 에스에이 | 가교된 히알루론산 및 prp/bmc와의 조합물 |
US20190240335A1 (en) * | 2018-02-07 | 2019-08-08 | Promedon S.A. | Biocompatible Hydrogel Compositions |
CN112533960B (zh) | 2018-08-07 | 2022-12-27 | 梅尔兹制药公司 | 用于动态过滤交联水凝胶的方法 |
LU101045B1 (en) | 2018-12-11 | 2020-06-11 | Qventis GmbH | Method for the manufacture and use of a bionic hydrogel composition for medical applications |
EP4073148B1 (en) | 2019-12-09 | 2025-02-12 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Process for producing a composition comprising a crosslinked hydrogel |
EP4362993A1 (en) | 2021-06-30 | 2024-05-08 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Hyaluronic acid dermal fillers crosslinked with polyethylene glycol diglycidyl ether, method for making same and uses thereof |
CN114470333B (zh) * | 2022-03-09 | 2023-05-23 | 哈尔滨敷尔佳科技股份有限公司 | 交联重组胶原蛋白凝胶的制备方法 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5951789A (ja) * | 1982-09-18 | 1984-03-26 | Wako Pure Chem Ind Ltd | 安定化酵素 |
US4716224A (en) * | 1984-05-04 | 1987-12-29 | Seikagaku Kogyo Co. Ltd. | Crosslinked hyaluronic acid and its use |
US6174999B1 (en) * | 1987-09-18 | 2001-01-16 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
DK0627911T3 (da) * | 1992-02-28 | 2000-11-20 | Univ Texas | Fotopolymeriserbare bionedbrydelige hydrogeler somvævskontaktmaterialer og bærere med reguleret frigivelse |
HUT71776A (en) * | 1994-03-21 | 1996-01-29 | Ciba Geigy Ag | Antibody conjugates with improved properties |
EP0713707A1 (en) * | 1994-11-23 | 1996-05-29 | Collagen Corporation | In situ crosslinkable, injectable collagen composition for tissue augmention |
FR2733426B1 (fr) * | 1995-04-25 | 1997-07-18 | Debacker Yves | Dispositif medical pour le comblement des deformations du volume de la peau telles que rides et cicatrices par injection de 2 formes physico-chimiques differentes d'un polymere biologique |
US5827937A (en) * | 1995-07-17 | 1998-10-27 | Q Med Ab | Polysaccharide gel composition |
GB9902652D0 (en) * | 1999-02-05 | 1999-03-31 | Fermentech Med Ltd | Process |
FR2811996B1 (fr) * | 2000-07-19 | 2003-08-08 | Corneal Ind | Reticulation de polysaccharide(s), preparation d'hydrogel(s) ; polysaccharide(s) et hydrogel(s) obtenus,leurs utilisations |
AU2002230102B9 (en) * | 2001-01-31 | 2008-05-01 | Seikagaku Corporation | Crosslinked polysaccharide sponge |
AU2003213253B2 (en) * | 2002-02-21 | 2008-04-10 | Encelle, Inc. | Cross-linked bioactive hydrogel matrices |
JP4958368B2 (ja) * | 2002-02-28 | 2012-06-20 | 電気化学工業株式会社 | 架橋ヒアルロン酸 |
-
2004
- 2004-02-03 FR FR0400987A patent/FR2865737B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-31 WO PCT/FR2005/000197 patent/WO2005085329A1/fr not_active Application Discontinuation
- 2005-01-31 AU AU2005219595A patent/AU2005219595B2/en not_active Expired
- 2005-01-31 JP JP2006551875A patent/JP5105274B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-01-31 US US10/588,186 patent/US8052990B2/en active Active
- 2005-01-31 CN CN200580003963A patent/CN100582146C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2005-01-31 KR KR1020067015505A patent/KR101044339B1/ko active IP Right Grant
- 2005-01-31 AT AT05717516T patent/ATE489420T1/de active
- 2005-01-31 CA CA2554597A patent/CA2554597C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2005-01-31 EP EP05717516A patent/EP1711552B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2005-01-31 ES ES05717516T patent/ES2354699T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-01-31 DE DE602005024919T patent/DE602005024919D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-01-31 RU RU2006127591/04A patent/RU2377260C2/ru active
- 2005-01-31 PL PL05717516T patent/PL1711552T3/pl unknown
- 2005-01-31 BR BRPI0507294A patent/BRPI0507294B8/pt active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2865737A1 (fr) | 2005-08-05 |
CN1918219A (zh) | 2007-02-21 |
PL1711552T3 (pl) | 2011-04-29 |
KR101044339B1 (ko) | 2011-06-29 |
EP1711552B1 (fr) | 2010-11-24 |
RU2006127591A (ru) | 2008-02-10 |
CA2554597C (fr) | 2012-04-24 |
CA2554597A1 (fr) | 2005-09-15 |
JP2007520612A (ja) | 2007-07-26 |
WO2005085329A1 (fr) | 2005-09-15 |
US20070196426A1 (en) | 2007-08-23 |
RU2377260C2 (ru) | 2009-12-27 |
BRPI0507294B8 (pt) | 2021-07-27 |
US8052990B2 (en) | 2011-11-08 |
AU2005219595A1 (en) | 2005-09-15 |
FR2865737B1 (fr) | 2006-03-31 |
ATE489420T1 (de) | 2010-12-15 |
JP5105274B2 (ja) | 2012-12-26 |
BRPI0507294B1 (pt) | 2019-02-19 |
AU2005219595B2 (en) | 2010-07-29 |
CN100582146C (zh) | 2010-01-20 |
DE602005024919D1 (de) | 2011-01-05 |
KR20070004611A (ko) | 2007-01-09 |
EP1711552A1 (fr) | 2006-10-18 |
BRPI0507294A (pt) | 2007-07-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2354699T3 (es) | Gel reticulado biocompatible. | |
AU2004261752B2 (en) | Complex matrix for biomedical use | |
JP5574083B2 (ja) | 高い残留性及び容量を与える高い能力を有する注入可能なヒドロゲル | |
JP5571562B2 (ja) | 生分解性の単一相結着性親水ゲル | |
ES2640267T3 (es) | Hebras de ácido hialurónico reticulado y métodos de uso de las mismas | |
JP6063867B2 (ja) | ジスルフィド結合架橋生体適合性高分子ヒドロゲルおよびこれを含む製剤 | |
Zhuo et al. | Injectable hyaluronan-methylcellulose composite hydrogel crosslinked by polyethylene glycol for central nervous system tissue engineering | |
ES2743196T3 (es) | Rellenos de tejidos blandos de polisacárido con persistencia mejorada | |
BR112013012772B1 (pt) | Preparação e/ou formulação de proteínas reticuladas com polissacarídeos | |
EP2498764A1 (en) | Fragmented hydrogels | |
KR20100100915A (ko) | 의료 용도의 카르복시메틸셀룰로스 폴리에틸렌 글리콜 조성물 | |
WO2015125117A1 (en) | Dermocosmetic filler and uses thereof for aesthetic purposes | |
ES2836473T3 (es) | Método de preparación de una composición basada en ácido hialurónico | |
US9220807B2 (en) | Non-toxic cross-linker for hyaluronic acid | |
WO2014169300A1 (en) | Non-toxic cross-linker for halyuronic acid | |
RU2805502C2 (ru) | Стабилизированная гиалуроновая кислота | |
MXPA06008813A (es) | Gel entrelazado biocompatible | |
BR112021011574B1 (pt) | Ácido hialurônico modificado por aldeído, método para preparar o mesmo e aplicações do mesmo | |
ES2705231T3 (es) | Método para preparar una composición basada en ácido hialurónico | |
BR112021011574A2 (pt) | Ácido hialurônico modificado por aldeído, método para preparar o mesmo e aplicações do mesmo | |
MXPA06001060A (es) | Matriz compleja para uso biomedico |