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ES2339493T3 - Procedimiento de preparacion de compuestos de piridin-metilsulfinilo. - Google Patents

Procedimiento de preparacion de compuestos de piridin-metilsulfinilo. Download PDF

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ES2339493T3
ES2339493T3 ES07117670T ES07117670T ES2339493T3 ES 2339493 T3 ES2339493 T3 ES 2339493T3 ES 07117670 T ES07117670 T ES 07117670T ES 07117670 T ES07117670 T ES 07117670T ES 2339493 T3 ES2339493 T3 ES 2339493T3
Authority
ES
Spain
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compound
chloride
formula
salt
alkyl
Prior art date
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Active
Application number
ES07117670T
Other languages
English (en)
Inventor
Pietro Allegrini
Marcello Rasparini
Gabriele Razzetti
Simone Mantegazza
Vittorio Lucchini
Alberto Bologna
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Dipharma Francis SRL
Original Assignee
Dipharma Francis SRL
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en forma de un único enantiómero (R) o (S) o como una mezcla de los mismos, **(Ver fórmula)** en la cual Q es =CR8- o =N-; cada uno de R1, R2, R3 y R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con hidroxi; alquiltio (C1-C6); alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi (C1-C6); fenil-alquilo (C1-C6); fenil-alcoxi (C1-C6) y -N(RaRb) en que cada uno de Ra y Rb es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6) o Ra y Rb, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocícliclo saturado; y cada uno de R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con hidroxi; alquiltio (C1-C6); alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con halógeno, alquil (C1-C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo y oxazol-2-ilo; que comprende la reacción de reducción de un compuesto de fórmula (II), o una sal del mismo, en forma de un enantiómero individual (R) o (S) o en forma de una mezcla enantiómera de los mismos, **(Ver fórmula)** en la que Q y R1-R7 son como se definieron anteriormente; con un cloruro de ácido sulfónico, en presencia de un agente básico y, si es necesario, en un disolvente aprótico orgánico; y, si se desea, la conversión de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) y, si es el caso, la conversión de un compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo o viceversa.

Description

Procedimiento de preparación de compuestos de piridin-metilsulfinilo.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de compuestos de piridin-metilsulfinilo útiles en terapia.
Antecedentes tecnológicos
Los compuestos de piridin-metilsulfinilo actúan como inhibidores de bombas de protones y son usados en el tratamiento de patologías relacionadas con un aumento de la secreción gástrica. Ejemplos de estos compuestos, conocidos como "prazoles", son omeprazol, esomepraol, patoprazol, rabeprazol, lansoprazol, tenatoprazol e hidroximeprazol.
La síntesis de estos compuestos se lleva a cabo sustancialmente siguiendo el esquema indicado a continuación, en el que R_{1}-R_{7} y Q son, por ejemplo, como se definen en la presente memoria descriptiva.
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Es evidente que esta síntesis requiere un cierto número de etapas complejas.
El documento WO 98/40378 desvela la síntesis de "prazoles" mediante reducción de los respectivos N-óxidos. Los agentes reductores ilustrados para llevar a cabo esta reacción son peligrosos de manejar (por ejemplo, Ni-Raney), a veces incompatibles con el sustrato que va a ser reducido (por ejemplo, Ni-Raney/H_{2} o Ru/H_{2}), o difícilmente disponibles en el mercado (por ejemplo, bis-tiomorfolina) y caros. Además de ello, la síntesis del N-óxido intermedio descrita en ese documento incluye un procedimiento complejo y que requiere tiempo. Esto hace que el procedimiento sea incompatible con los requisitos para la producción industrial y pone de manifiesto la necesidad de procedimientos sintéticos mejorados.
Sumario de la invención
Se ha encontrado ahora un nuevo procedimiento para la preparación de compuestos de piridin-metilsulfinilo que tienen la fórmula (I) descrita en la presente memoria descriptiva, que supera los problemas técnicos anteriormente mencionados y proporciona dichos compuestos y sus sales con un grado de pureza igual o mayor a 99,5%.
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Descripción detallada de la invención
El objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en forma de un único enantiómero (R) o (S) o una mezcla de los mismos,
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en la cual
Q es =CR_{8}- o =N-;
cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hidroxi; alquiltio (C_{1}-C_{6}); alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi (C_{1}-C_{6}); fenil-alquilo(C_{1}-C_{6}); fenil-alcoxi (C_{1}-C_{6}) y -N(R_{a}R_{b}) en que cada uno de R_{a} y R_{b} es independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) o R_{a} y R_{b}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado; y cada uno de R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hidroxi; alquiltio(C_{1}-C_{6}); alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con halógeno, alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo y oxazol-2-ilo;
que comprende la reacción de reducción de un compuesto de fórmula (II), o una sal del mismo en forma de un enantiómero individual (R) o (S) o en forma de una mezcla enantiómera de los mismos,
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en la que Q y R_{1}-R_{7} son como se definieron anteriormente;
con un cloruro de ácido sulfónico, en presencia de un agente básico y, si es necesario, en un disolvente aprótico orgánico; y, si se desea, la conversión de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) y, si es el caso, la conversión de un compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo o viceversa.
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En cada uno de R_{1}-R_{8}, independientemente, un átomo de halógeno puede ser, por ejemplo, flúor, cloro o bromo.
Un grupo o resto alquilo en uno de los sustituyentes R_{1}-R_{8} es preferentemente un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, en particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o terc-butilo, más preferentemente metilo, etilo o propilo.
Un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con hidroxi es preferentemente un grupo (C_{1}-C_{4}) sustituido con uno o dos grupos hidroxi, en particular -CH_{2}OH.
Un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6}) sustituido con halo es preferentemente un grupo alcoxi (C_{1}-C_{4}) sustituido con uno, dos o tres átomos de halógenos como se definieron anteriormente, más preferentemente dos o tres átomos de flúor, en particular -OCHF_{2} o -OCH_{2}CHF_{3}.
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Un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6}) sustituido con alcoxi (C_{1}-C_{6}) es normalmente un grupo alcoxi (C_{1}-C_{4}) sustituido con alcoxi (C_{1}-C_{4}), preferentemente alcoxi C_{1}-C_{3}-OCH_{3}, en particular -OR-(CH_{2})_{3}-OCH_{3}.
Un grupo -N(R_{a}R_{b}) es preferentemente un grupo amino, metilamino, etilamino, propilamino o dimetilamino. Cuando R_{a} y R_{b}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado, éste puede ser un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno u oxígeno adicional. Ejemplos de dicho grupo son pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que:
Q es =CH- o =N-;
R_{2} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hidroxi;
R_{3} es alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1}-C_{4}) o halógeno;
R_{4} es alquilo (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4});
R_{6} es hidrógeno o alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con halógeno;
R_{7} es hidrógeno o alcoxi (C_{1}-C_{4}); y
R_{1} y R_{5} son hidrógeno.
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Ejemplos específicos de compuestos de fórmula (I) son:
\circ 2-(3,4-dimetoxipirid-2-il)metanesulfinil-5-difluorometoxi-1H-bencimidazol(pantoprazol);
\circ 2-(4-cloro-3-metoxipirid-2-il)metanesulfinil-5-difluorometoxi-1H-bencimidazol;
\circ 5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil}-1H-bencimidazol(omeprazol);
\circ 5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3-metil-5-hidroximetil-2-piridinil)-metil]sulfinil}-1H-bencimidazol(hidroximeprazol);
\circ 2-{[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil)metil]sulfinil}-1H-bencimidazol(lansoprazol);
\circ 2-{[3-metil-4-(3-metoxi-propoxi)-2-piridinil)metil]sulfinil}-1H-bencimidazol(rabeprazol); y
\circ 5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil}-1H-imidazo[4,5-b]piridina(tenatoprazol);
y sus sales.
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Un cloruro de ácido sulfónico es, por ejemplo, cloruro de alquilsulfonilo (C_{1}-C_{6}), un cloruro de aril-alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo opcionalmente sustituido o un cloruro de arilsulfonilo opcionalmente sustituido.
Un cloruro de alquilsufonilo (C_{1}-C_{6}), que puede ser lineal o ramificado, es preferentemente un cloruro de alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido, más preferentemente cloruro de metilsulfonilo, cloruro de etilsulfonilo, cloruro de butilsulfonilo, en particular cloruro de metilsulfonilo.
Un cloruro de aril-alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo es, por ejemplo, un cloruro de fenil-alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo o un cloruro de naftil-alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, en particular un cloruro de fenil-alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo. Cuando está sustituido, dicho grupo puede estar sustituido en el resto arilo y/o alquilo con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, por ejemplo, cloruro, bromo o yodo, nitro y alquilo (C_{1}-C_{4}), por ejemplo, metilo. Un ejemplo preferido de cloruro de aril-alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfonilo es cloruro de bencil-sulfonilo.
Un cloruro de arilsulfonilo es, por ejemplo, cloruro de fenilsulfonilo o cloruro de naftilsulfonilo, en particular cloruro de fenilsulfonilo. Cuando está sustituido, éste puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, por ejemplo, cloruro, bromo o yodo, nitro y alquilo (C_{1}-C_{6}), por ejemplo, metilo. Ejemplos preferidos de cloruro de arilsulfonilo son cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de p-nitrobencenosulfonilo o cloruro de p-bromobencenosulfonilo.
Un agente básico es, por ejemplo, una base inorgánica u orgánica, normalmente un metal alcalino o alcalinotérreo, preferentemente carbonato o hidróxido de litio, sodio, potasio o calcio; en particular hidróxidos de sodio, potasio, litio o calcio y carbonatos de sodio o potasio; o una amina orgánica terciaria como trietilamina o etildiisopropilamina, o una amina cíclica secundaria como piperidina, piperazina o morfolina o una amina cíclica terciaria como N-metil-piperidina o N-metil-morofolina, o una diamina, por ejemplo, tetrametiletilendiamina.
Preferentemente, un agente básico es trietilamina o etildiisopropilamina, más preferentemente etildiisopropilamina.
Un disolvente aprótico orgánico puede ser un único disolvente o una mezcla de dos a cuatro, en particular 2 ó 3 de dichos disolventes. Un disolvente orgánico normalmente es un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, detil-éter; un hidrocarburo alifático, por ejemplo, hexano, heptano o ciclohexano; un hidrocarburo aromático, por ejemplo, tolueno; un disolvente clorurado, por ejemplo, diclorometano o dicloroetano; un disolvente de éster, por ejemplo, acetato de etilo o acetato de butilo; o un disolvente aprótico dipolar, por ejemplo, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida o dimetilsulfóxido. Preferentemente, dicho disolvente es diclorometano o acetonitrilo, más preferentemente acetonitrilo.
La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura que varíe aproximadamente en el intervalo de -20ºC a la temperatura de reflujo del disolvente o mezcla de reacción, preferentemente de -15ºC a 0ºC.
La relación estequiométrica de cloruro de ácido sulfónico a un compuesto (II) o una sal del mismo puede variar aproximadamente en el intervalo de 1,0 a 6,0; preferentemente de aproximadamente 3,0 a 4,0.
La relación estequiométrica de equivalentes de agente básico a moles de un compuesto (II) o una sal del mismo puede variar aproximadamente en el intervalo de 1,0 a 20,0; preferentemente de aproximadamente 8,0 a 16,0; más preferentemente de aproximadamente 11,8 a 12,2.
La conversión de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, y viceversa, se puede llevar a cabo con procedimientos conocidos.
Un compuesto así obtenido de fórmula (I), por ejemplo, 2-{[3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridinil)metil]-sulfi-
nil}-1H-bencimidazol, o una sal del mismo, tiene un grado de pureza igual o mayor que 99,5%, en particular de aproximadamente 99,9% o más.
Un compuesto de fórmula (II), o una sal del mismo, puede ser preparado mediante un procedimiento que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (III), o una sal del mismo
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en la que Q y R_{1}-R_{7} son como se definieron anteriormente, con un agente oxidante, si es necesario, en presencia de un catalizador, si es necesario, calentando, si es necesario, en presencia de un agente básico y, si es el caso, en un disolvente.
Una sal de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III) es preferentemente una sal por adición de ácidos o bases, preferentemente una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, la sal de sodio.
Un agente oxidante puede ser un perácido orgánico, por ejemplo, ácido meta-cloroperbenzoico, ácido peracético, ácido trifluoroperacético, ácido monoperoxiftálico o sus sales, o ácido ftalimidoperhexanoico; o un peróxido, por ejemplo, peróxido de hidrógeno o sus compuestos de adición como urea-peróxido de hidrógeno, o percarbonato de sodio, hidro-peróxido de terc-butilo, hidroperóxido de ciclohexilo, 2-hidroxiperoxihexafluoro-2-propano; o un dioxirano como dimetildioxirano o metil(trifluorometil)dioxirano; o un hipoclorito como hipoclorito de sodio o hipoclorito de terc-butilo; o N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida o cloramina-T, o con peryodato de sodio o peroxodisulfato de potasio (K_{2}S_{2}O_{8}) o hidrógeno-persulfato de potasio (KHSO_{5}). Preferentemente, el agente oxidante es hipoclorito de sodio.
Un catalizador puede ser una sal o complejo de metales de transición de un metal escogido entre Mo, V y W, como el molibdato de sodio [Na_{2}MoO_{4}], molibdato de amonio [(NH_{4})_{2}MoO_{4}], metavanadato de sodio [NaVO_{3}], vanadil-acetil-acetonato [VO(Acac)_{2}] o wolframato de sodio [Na_{2}WO_{4}].
Un agente básico puede ser, por ejemplo, un hidróxido o carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, preferentemente litio, sodio, potasio o calcio; preferentemente hidróxidos de sodio, potasio, litio o calcio, carbonatos de sodio o potasio; en particular hidróxido de sodio.
Un disolvente puede ser agua o un disolvente orgánico prótico o aprótico, como se definió anteriormente, o una mezcla de dos a cuatro, en particular 2 ó 3 de dichos disolventes; en particular una mezcla de acetonitrilo y agua.
La reacción de oxidación de un compuesto (III), o una sal del mismo, con o sin un catalizador, se puede llevar a cabo a una temperatura que varía aproximadamente en el intervalo de -10ºC a la temperatura de reflujo del disolvente o mezcla de reacción; preferentemente, a una temperatura que varía aproximadamente en el intervalo de 0ºC a 30ºC.
La relación estequiométrica de un compuesto (III), o una sal del mismo, a un agente oxidante, puede variar aproximadamente en el intervalo de 0,8 a 1,2, preferentemente de aproximadamente 0,9 a 0,95.
El catalizador puede estar presente en cantidades molares que varían en el intervalo de 0,5 a 20%, preferentemente de 1 a 10%, con respecto a la cantidad de compuesto (III), o sal del mismo.
Un compuesto así obtenido de fórmula (III) puede ser preparado según procedimientos conocidos, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de fórmula (IV), o una sal del mismo,
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en la que X es un grupo lábil, por ejemplo, cloro, y R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se definen en la presente memoria descriptiva; con un compuesto de fórmula (V) o una sal del mismo
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en la que Q, R_{5}, R_{6} y R_{7} son como se definen en la presente memoria descriptiva, en presencia de una base, a temperatura ambiente, y la conversión opcional del compuesto resultante en otro compuesto de fórmula (III).
Los siguientes ejemplos ilustran la invención:
Ejemplo 1 2-{[3-Metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridinil)metil]-sulfinil}-1H-bencimidazol (1) (rabeprazol)
En matraz de fondo redondo de 3 bocas equipado con condensador a reflujo, termómetro y agitador magnético, bajo una atmósfera de nitrógeno, se introducen sal de sodio de 2-[4-(3-metoxipropoxi)-3-metil-1-oxipiridin-2-il-metilsulfinil]-1H-bencimidazol (intermedio II) (5,0 g; 13,0 mmoles), diclorometano (20 ml), trietilamina (16,5 g; 162 mmoles). La mezcla de reacción se enfría a -10ºC y se hace gotear una solución de cloruro de metilsulfonilo (7,4 g; 65 mmoles) en 10 ml de diclorometano. Después de diluir con agua, las fases se separan y la fase orgánica se evapora hasta dar un residuo. Se obtienen 2,3 g de producto.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 1,96 (2H, m); 2,17 (3H, s); 3,22 (3H, s); 3,43 (2H, t); 4,08 (2H, t); 4,65 y 4,75 (2H, dd); 6,95 (1 H, d); 7,25 (2H, m); 7,62 (2H, m); 8,21 (1 H, d).
Siguiendo un procedimiento análogo, partiendo del respectivo intermedio de fórmula (II), se obtienen los siguientes compuestos:
\circ 2-(4-cloro-3-metoxipirid-2-il)metanesulfinil-5-difluorometoxi-1H-bencimidazol;
\circ 5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil}-1H-bencimidazol;
\circ 5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3-metil-5-hidroximetil-2-piridinil)-metil]sulfinil}-1H-bencimidazol;
\circ 2-{[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil)metil]sulfinil}-1H-bencimidazol;
\circ 5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil}-1H-imidazo[4,5-b]piridina; y
\circ 2-(3,4-dimetoxipirid-2-il)metanesulfinil-5-difluorometoxi-1H-bencimidazol.
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Ejemplo 2 2-{[3-Metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridinil)metil]-sulfinil}-1H-bencimidazol (I) (rabeprazol)
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas equipado con condensador a reflujo, termómetro y agitador magnético, bajo una atmósfera de nitrógeno, se introducen sal de sodio de 2-[4-(3-metoxipropoxi)-3-metil-1-oxipiridin-2-il-metilsulfinil]-1H-bencimidazol (7,5 g; 19,4 mmoles), acetonitrilo (30 ml) y etildiisopropilamina (30,0 g, 232 mmoles). La mezcla de reacción se enfría a -10ºC y se hace gotear en la misma cloruro de metilsulfonilo (7,8 g; 67,9 mmoles) durante 6 horas. Posteriormente la mezcla de reacción se vierte en 100 ml de agua y se añade NaOH hasta un pH > 13. Las fases se separan, se añade acetato de isorpopilo y se evapora hasta dar un residuo, que se recoge con acetonitrilo. El producto se cristaliza y se obtienen 4,8 g del producto del título (rendimiento: 70%).
Siguiendo un procedimiento análogo, se obtienen los siguientes compuestos:
\circ 2-(4-cloro-3-metoxipirid-2-il)metanesulfinil-5-difluorometoxi-1H-bencimidazol;
\circ 5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]-sulfinil}-1H-bencimidazol;
\circ 5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3-metil-5-hidroximetil-2-piridinil)-metil]sulfinil}-1H-bencimidazol;
\circ 2-{[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil)-metil]sulfinil}-1H-bencimidazol;
\circ 5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]-sulfinil}-1H-imidazo[4,5-b]piridina; y
\circ 2-(3,4-dimetoxipirid-2-il)metanesulfinil-5-difluorometoxi-1H-bencimidazol.
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Ejemplo de preparación
2-[4-(3-Metoxipropoxi)-3-metil-1-oxipiridin-2-il-metilsulfinil]-1H-bencimidazol (intermedio II, forma polimórfica I)
En un reactor de 500 ml equipado con encamisado de agua, agitación magnética, termómetro y bajo nitrógeno, se introducen sal de potasio de 2-[4-(3-metoxipropoxi)-3-metil-1-oxipiridin-2-il-metilsulfinil]-1H-bencimidazol (20,0 g; 50,3 mmoles), acetonitrilo (200 ml) y agua (40 ml). Después de la disolución del sustrato, la mezcla se enfría a +20ºC y se hace gotear en la misma hipoclorito de sodio (10,3% p/p; 40,8 g; 56,5 mmoles) durante 5 horas.
Después de eso, se añade sulfito de sodio (5,0 g) y seguidamente cloruro de sodio hasta la separación de las fases y el pH se ajusta a 5 con ácido fórmico. La fase acuosa se separa y se vuelve a extraer con acetato de etilo (2 x 50 ml), seguidamente las fases orgánicas se combinan y se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio. Tras concentrar, cristaliza el producto del título. Rendimiento: aproximadamente 80%. El producto tiene un espectro SRPD en el que los picos de difracción más intensos se sitúan a 5,7; 11,6; 13,3; 18,2; 18,9; 20,6; 23,2; 23,6; 24,1; 24,8;
\pm 0,2º en 2\theta.
2-[4-(3-Metoxipropoxi)-3-metil-1-oxipiridin-2-il-metilsulfinil]-1H-bencimidazol (intermedio II, forma polimórfica II)
El producto puede ser adicionalmente purificado mediante suspensión en metanol y adición de una cantidad estequiométrica de metóxido de sodio para favorecer la disolución. El producto se hace precipitar de la solución resultante mediante la adición de una cantidad estequiométrica de ácido acético. El precipitado resultante se filtra, se lava con metanol y se seca en un secador estático. El rendimiento de cristalización es de 90%. El producto resultante tiene un espectro XRPD en el que los picos de difracción más intensos se sitúan a 5,5; 13,0; 18,4; 19,6; 20,3; 21,2; 22,4; 24,0; 25,1; 28,3 y 29,1 \pm 0,2º en 2 \theta.

Claims (6)

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en forma de un único enantiómero (R) o (S) o como una mezcla de los mismos,
7
en la cual
Q es =CR_{8}- o =N-;
cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hidroxi; alquiltio (C_{1}-C_{6}); alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi (C_{1}-C_{6}); fenil-alquilo (C_{1}-C_{6}); fenil-alcoxi (C_{1}-C_{6}) y -N(R_{a}R_{b}) en que cada uno de R_{a} y R_{b} es independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) o R_{a} y R_{b}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocícliclo saturado; y cada uno de R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hidroxi; alquiltio (C_{1}-C_{6}); alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con halógeno, alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo y oxazol-2-ilo;
que comprende la reacción de reducción de un compuesto de fórmula (II), o una sal del mismo, en forma de un enantiómero individual (R) o (S) o en forma de una mezcla enantiómera de los mismos,
8
en la que Q y R_{1}-R_{7} son como se definieron anteriormente;
con un cloruro de ácido sulfónico, en presencia de un agente básico y, si es necesario, en un disolvente aprótico orgánico; y, si se desea, la conversión de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) y, si es el caso, la conversión de un compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo o viceversa.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que un cloruro de ácido sulfónico se selecciona entre un cloruro de alquilsulfonilo (C_{1}-C_{6}), un cloruro de aril-alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo y un cloruro de arilsulfonilo.
3. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que un cloruro de ácido sulfónico es un cloruro de alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}).
4. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el agente básico es un hidróxido o carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo; una amina orgánica terciara, una amina secundaria cíclica, una amina terciaria cíclica o una diamina.
5. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que el agente básico es trietilamina o etildiisopropilamina.
6. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la relación estequiométrica de un compuesto (II), o una sal del mismo respecto, al cloruro de ácido sulfónico varía aproximadamente en el intervalo de 1,0 a 6,0.
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