ES2338539T3 - Pirazolamidas para uso en el tratamiento del dolor. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de amida del ácido 1H-pirazol-4-carboxílico para su uso en un procedimiento para tratar el dolor inflamatorio o neuropático, seleccionándose el compuesto entre: **(Ver fórmula)**
Description
Pirazolamidas para su uso en el tratamiento del
dolor.
La presente invención se refiere a ciertos
compuestos de pirazolamida que son útiles como inhibidores de los
canales de sodio, y más particularmente al tratamiento del dolor
inflamatorio o neuropático por dichos compuestos.
Se ha informado de que los agentes que bloquean
los canales de sodio son eficaces en el tratamiento de diversas
patologías, y han encontrado uso particular como anestésicos locales
y en el tratamiento de arritmias cardiacas. También se ha informado
de que los agentes que bloquean los canales de sodio también pueden
ser útiles en el tratamiento del dolor, incluyendo dolor
neuropático; véase, por ejemplo, Tanelian y col. Pain Forum.
4(2), 75-80 (1995). Las evidencias
preclínicas demuestran que los agentes que bloquean los canales de
sodio suprimen selectivamente el disparo neural ectópico anormal en
neuronas periféricas y centrales lesionadas, y es mediante este
mecanismo por lo que se piensa que son útiles para aliviar el dolor.
Coherente con esta hipótesis, se ha demostrado que los canales de
sodio se acumulan en el nervio periférico en el sitio de lesión
axonal (Devor y col. J. Neurosci. 132: 1976 (1993)). Alteraciones
en el nivel de expresión o distribución de los canales de sodio
dentro de un nervio lesionado, por lo tanto, tienen una importante
influencia sobre la patofisiología del dolor asociado con este tipo
de traumatismo.
Un creciente conjunto de evidencias sugiere que
un canal de Na resistente a tetrodotoxina (TTX), dependiente de
voltaje, PN3 (Na_{v}1.8), puede desempeñar una tarea principal en
la sensibilización en estados de dolor neuropático. El dolor
neuropático puede describir como un dolor asociado con el daño o
alteración permanente del sistema nervioso periférico o central.
Las manifestaciones clínicas del dolor neuropático incluyen una
sensación de quemazón o choque eléctrico, sensaciones de deformación
corporal, alodinia e hiperalgesia.
PN3 es un miembro de una familia de subunidades
alfa de canales de sodio que se abren por voltaje. Los nombres para
esta familia incluyen SCN, SCNA, y Na_{v}x.x. Hay actualmente 10
miembros conocidos que se subdividen en dos subfamilias Na_{v}1
(todos menos SCN6A) y Na_{v}2 (SCN6A). El canal humano se clonó
por Rabert y col. (Pain 78(2): 107-114
(1998)). También se ha clonado PN3 de otra especie. Véase,
por ejemplo, Chen y col., Gene 202(1-2),
7-14 (1997); Souslova y col., Genomics 41(2),
201-209 (1997); Akopian y col., Nature
379(6562), 257-262 (1996).
Ratones mutantes PN3-nulos
muestran una analgesia pronunciada a estímulos nocivos mecánicos
(Akopian A.N. y col., Nature Neurosci., 2(6):
541-548 (1999)). La "eliminación (knock down)"
selectiva de la proteína PN3 en el ganglio de la raíz dorsal con
oligodesoxinucleótidos antisentido específicos evita la hiperalgesia
y la alodinia causada por lesión crónica de un nervio o tejido
(Porreca y col., Proc. Nat. Acad. Sci., USA, 96:
7640-7644 (1999)). Las propiedades biofísicas de PN3
lo hacen muy adecuado para sostener un disparo repetitivo de
neuronas sensoriales a los potenciales despolarizados
característicos de nervios periféricos lesionados. En modelos tanto
humanos como animales de dolor neuropático, hay una expresión
aumentada de PN3 en el sitio de la lesión del nervio periférico
(Clare y col., DDT 5: 506-519 (2000); Coward y
col., Pain 85: 41-50 (2000)).
Los pacientes con dolor neuropático no responden
a fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE)
y la resistencia o insensibilidad a opiáceos es común. La mayoría
de los demás tratamientos tienen eficacia limitada o efectos
secundarios indeseables. Mannion y col. Lancet, 353:
1959-1964 (1999) del Department of Anesthesia and
Critical Care, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical
School escribieron: "No hay tratamiento para evitar el desarrollo
del dolor neuropático, ni para controlar adecuadamente, de forma
predecible y específicamente el dolor neuropático
establecido".
PN3 es una diana molecular prometedora para el
tratamiento del dolor neuropático. Una de las características más
atractivas de PN3 es la naturaleza altamente restringida y
periférica de su expresión. Estudios antisentido no han revelado
efectos adversos aparentes (particularmente relacionados con el
SNC), coherente con la distribución periférica localizada del canal
(Novakovic y col., J. Neurosci., 18(6):
2174-2187 (1998)). Además, el elevado umbral de
activación de PN3 sugiere que el canal puede estar relativamente no
implicado en la nocicepción normal. Estas propiedades de PN3
presentan la posibilidad de que el bloqueo selectivo de este canal
de sodio que se abre por voltaje particular (VGSC) puede ofrecer
alivio eficaz del dolor sin la desventaja significativa de efectos
secundarios normalmente asociada con fármacos bloqueantes de VGSC
más promíscuos. Los compuestos de la descripción son potentes
inhibidores de los canales PN3.
Ohkawa y col. han descrito una clase de éteres
cíclicos que son de uso como bloqueantes de canales de sodio
(patente de Estados Unidos Nº 6.172.085).
Actualmente, la gabapentina es el tratamiento
principal del mercado para el dolor neuropático. Como con la
epilepsia, su mecanismo de acción para el dolor es desconocido. En
un fármaco muy seguro y fácil de usar, que contribuye a sus ventas.
La eficacia para el dolor neuropático no es impresionante, ya que
solamente el 30% de los pacientes responde al tratamiento con
gabapentina. La carbamazepina también se usa para tratar el dolor
neuropático.
En vista de la cantidad limitada de agentes
actualmente disponibles y los bajos niveles de eficacia de los
agentes disponibles, existe una necesidad apremiante de compuestos
que sean inhibidores específicos potentes de los canales de iones
implicados en el dolor neuropático. La descripción proporciona
dichos compuestos, procedimientos para usarlos, y composiciones que
incluyen los compuestos.
Ahora se ha descubierto que las pirazolamidas y
sulfonamidas son potentes inhibidores de los canales de sodio. En
el siguiente análisis, la invención se ejemplifica por referencia a
la inhibición de canales de sodio que están localizados en el
sistema nervioso periférico, y en particular aquellos inhibidores
que son inhibidores selectivos de PN3, y son útiles para tratar el
dolor neuropático a través de la inhibición del flujo de iones a
través de canales que incluyen la subunidad PN3. El enfoque del
análisis es solamente por claridad de ilustración.
Los compuestos y procedimientos de la
descripción son útiles para tratar enfermedades en las que el
bloqueo o inhibición de uno o más canales de iones PN3 proporciona
alivio de la enfermedad. Es de particular interés el uso de los
compuestos y procedimientos de la descripción para tratar el dolor y
trastornos del sistema nervioso central o periférico. La presente
invención es de uso para tratar el dolor tanto inflamatorios como
neuropático.
La descripción proporciona compuestos que son
útiles en el tratamiento de enfermedades a través de la inhibición
del flujo de iones sodio a través de canales de sodio dependientes
de voltaje. Más particularmente, la descripción proporciona
compuestos, composiciones y procedimientos que son útiles en el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central o
periférico, particularmente dolor y dolor crónico.
En un aspecto, la presente invención proporciona
un compuesto amida del ácido
1H-pirazol-4-carboxílico
para su uso en un procedimiento para tratar el dolor inflamatorio o
neuropático, en el que el compuesto se selecciona entre compuestos
enumerados en la reivindicación 1.
En otro aspecto, la invención proporciona un
procedimiento para fabricar un compuesto amida del ácido
1H-pirazol-4-carboxílico
h del aspecto anterior, que comprende: poner en contacto un
anhídrido a con un éter alílico b para formar el aducto c; poner en
contacto el aducto c con hidrazina o un derivado de hidrazina para
formar el aducto d; tratar d con una base para producir el ácido
carboxílico e; activar el ácido pirazol carboxílico e mediante la
conversión en el cloruro del ácido carboxílico g; y hacer reaccionar
el ácido pirazol carboxílico g con la amina HNR^{4}R^{5} en
presencia de una base para dar amida del ácido
1H-pirazol-4-carboxílico
h de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
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\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{2}, R^{4} y
R^{5} son los restos apropiados para el compuesto de producto
final relevante del aspecto
anterior.
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Las realizaciones de la invención se exponen en
las reivindicaciones.
Otros objetivos, ventajas y realizaciones de la
invención serán evidentes a partir de la revisión de la siguiente
descripción detallada.
La Fig. 1 es una tabla que representa las
estructuras de compuestos representativos de la descripción.
La presente invención se refiere al tratamiento
del dolor inflamatorio (que es un síntoma o un resultado de una
patología o síndrome) y dolor neuropático (respuesta anormal de una
vía sensorial lesionada o alterada, a menudo sin aporte dañina
claro).
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El término "dolor" se refiere a todas las
categorías de dolor neuropático e inflamatorio incluyendo el dolor
que se clasifica temporalmente, por ejemplo, dolor crónico y
dolor agudo; y el dolor que se clasifica en términos de su
gravedad, por ejemplo, leve, moderado, o severo (véase,
por ejemplo, Harrison's Principles of Internal Medicine, pág.
93-98 (Wilson y col., eds., 12a ed. 1991); Williams
y col., J. of Medicinal Chem. 42:1481 -1485 (1999)).
Dolor "neuropático", como se ha descrito
anteriormente, se refiere a dolor provocado por lesión o cambios
crónicos en las vías sensoriales periféricas y/o centrales, donde el
dolor a menudo existe o persiste sin un aporte dañino obvio.
"Medio biológico", como se usa en este
documento se refiere ambientes biológicos tanto in vitro como
in vivo. Los "medios biológicos" in vitro
ejemplares incluyen, aunque sin limitación, cultivo celular, cultivo
tisular, homogenados, plasma y sangre. Generalmente se realizan
aplicaciones in vivo en mamíferos, preferiblemente seres
humanos.
"Compuesto de la descripción", como se usa
en ese documento se refiere a los compuestos analizados en este
documento, sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de estos
compuestos. "Inhibición" y "bloqueo", se usan de forma
intercambiable en este documento para hacer referencia al bloqueo
parcial o completo de un canal PN3 por un compuesto de la
descripción, que conduce a una disminución en el flujo de iones en o
fuera de una célula en la que se encuentra un canal PN3.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" incluye sales de los compuestos activos que se
preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo
de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos
descritos en este documento. Cuando los compuestos de la descripción
contienen funcionalidades relativamente ácidas, pueden obtenerse
sales de adición de bases poniendo en contacto la forma neutra de
dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada,
puro o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de
adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de
sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico, o magnesio, o una
sal similar. Cuando los compuestos de la descripción contienen
funcionalidades relativamente básicas, pueden obtenerse sales de
adición de ácidos poniendo en contacto la forma neutra de dichos
compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, puro o en
un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen los derivados de ácidos
inorgánicos como ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico,
carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico,
monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico,
monohidrogenosulfúrico, yodhídrico, o fosforoso y similares, así
como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no
tóxicos como ácido acético, propiónico, isobutírico, maleico,
malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico,
mandélico, ftálico, bencenosulfónico,
p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico,
metanosulfónico, y similares. También se incluyen sales de
aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos
orgánicos como ácido glucurónico o galacturónico y similares
(véase, por ejemplo, Berge y col., "Pharmaceutical
Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66,
1-19). Ciertos compuestos específicos de la
descripción contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que
permite que los compuestos se conviertan en sales de adición de
bases o de ácidos.
Las formas neutras de los compuestos se
regeneran preferiblemente poniendo en contacto la sal con una base
o ácido y aislando el compuesto precursor del modo convencional. La
forma precursora del compuesto difiera de las diversas formas
salinas en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en
disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a
la forma precursora del compuesto para los propósitos de la
descripción.
Además de las formas salinas, la descripción
proporciona compuestos, que están en forma de profármaco. Los
profármacos de los compuestos descritos en este documento son
aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos en
condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la
descripción. Además, los profármacos pueden convertirse en los
compuestos de la descripción por procedimientos químicos o
bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los
profármacos pueden convertirse lentamente en los compuestos de la
descripción cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico
con una enzima o reactivo químico adecuado.
Ciertos compuestos de la descripción pueden
existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas,
incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son
equivalentes a las formas no solvatadas y se incluyen dentro del
alcance de la descripción. Ciertos compuestos de la descripción
pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En
general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos
contemplados por la descripción y se pretende que estén dentro del
alcance de la descripción.
Ciertos compuestos de la descripción tienen
átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces;
los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos e isómeros
individuales se incluyen dentro del alcance de la descripción.
Los compuestos de la descripción también pueden
contener proporciones no naturales de isotipos atómicos en uno o
más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo,
los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radiactivos, tales
como, por ejemplo, tritio (^{3}H), yodo-125
(^{125}I) o carbono-14 (^{14}C). Todas las
variaciones isotópicas de los compuestos de la descripción, sean
radiactivas o no, se pretende que estén incluidas dentro del
alcance de la descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el medicamento es para
tratar el dolor neuropático. En una realización alternativa, el
medicamento es para tratar el dolor inflamatorio.
En una realización, el tratamiento del dolor
inflamatorio o neuropático es por inhibición de canales de
sodio.
Compuestos representativos de la descripción se
exponen en el Ejemplo 24 y la Fig. 1. Las actividades hacia PN3 de
compuestos seleccionados de la descripción se proporcionan en la
Tabla 1. Los números de compuesto de la Tabla 1 hacen referencia a
los números de compuesto expuestos en el Ejemplo y las figuras.
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la descripción pueden
prepararse usando materiales de partida fácilmente disponibles de
proveedores comerciales o intermedios conocidos. Los ejemplos de
materiales de partida disponibles de proveedores comerciales
incluyen, aunque sin limitación, ácido
3-metil-2-fenilpirazol-4-carboxílico,
ácido
1-fenil-5-propil-1H-pirazol-4-carboxílico,
ácido
1-4-clorofenil)-5-propil-1H-pirazol-4-carboxílico,
ácido
2-(4-clorofenil)-3-trifluorometil)pirazol-4-carboxílico,
ácido
1-4-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico,
ácido
1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico,
ácido
5-fluoro-1-fenilpirazol-4-carboxílico
y ácido
1-(4-fluorofenil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico.
El Esquema 1 expone un esquema sintético ejemplar para la
preparación de intermedios conocidos usados para preparar
compuestos de la descripción.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema 1, el anhídrido a se pone en
contacto con el éter alílico b para formar el aducto c. El sistema
de anillo pirazol d se forma poniendo en contacto el aducto c con
hidrazina o un derivado de hidrazina. El grupo trifluorometilo de
la pirazol cetona d se elimina por tratamiento con base para
producir el ácido carboxílico e.
Están disponibles numerosas vías para elaborar
el resto de ácido carboxílico de intermedios de la descripción. En
un procedimiento ejemplar, el ácido pirazol carboxílico (compuesto
f; Esquema 2) se activa mediante la conversión en el cloruro del
ácido carboxílico (compuesto g; Esquema 2) y se hace reaccionar con
una amina (por ejemplo; HNR^{4}R^{5}) en un disolvente orgánico
tal como diclorometano o tetrahidrofurano en presencia de una base
tal como trietilamina o piridina para dar una amida en el que Y
es:
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y X es O (compuesto h; Esquema
2).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los monómeros PN3 así como alelos y variantes
polimórficas de PN3 son subunidades de canales de sodio. La
actividad de un canal de sodio que comprende subunidades PN3 puede
evaluarse usando una diversidad de ensayos in vitro e in
vivo, por ejemplo, midiendo la corriente, midiendo el
potencial de membrana, midiendo el flujo de iones, por
ejemplo, sodio o guanidinio, midiendo la concentración de sodio,
midiendo segundos mensajeros y niveles de transcripción, y usando,
por ejemplo, colorantes sensibles a voltaje, indicadores
radiactivos, y electrofisiología de pinzamiento zonal.
Varios modelos experimentales en ratas son
apropiados para evaluar la eficacia de los compuestos de la
descripción. Por ejemplo, puede usarse la estrecha ligadura de los
nervios espinales descrita por Kim y col., Pain 50:
355-363 (1992) para determinar experimentalmente el
efecto de los compuestos de la descripción sobre un canal PN3. Por
ejemplo, puede usarse un ensayo de bloqueo en vitro
de canales de sodio para determinar la eficacia de compuestos de la
descripción como bloqueantes de canales de sodio en un modelo in
vitro por la inhibición de la propagación de potencial de
acción por el compuesto en preparaciones de nervios aisladas
(Kourtney y Stricharz, LOCAL ANESTHETICS,
Springer-Verlag, Nueva York, 1987). El ensayo de
alodinia mecánica in vivo también de uso para determinar la
eficacia de compuestos de la descripción (Kim y Chung Pain 50:355
(1992)). La sensibilidad mecánica puede evaluarse usando un
procedimiento descrito por Chaplan y col., J. Neurosci. Methods 53:
55-63 (1994). Otros ensayos de uso son conocidos
para los especialistas en la técnica. Véase, por ejemplo, Loughhead
y col., patente de Estados Unidos Nº 6.262.078.
Los inhibidores de los canales de sodio PN3
pueden ensayarse usando PN3 recombinante biológicamente activo, o
canales de sodio resistentes a TTX de origen natural, o usando
células nativas, como células del sistema nervioso que expresan un
canal PN3. Los canales PN3 pueden aislarse,
co-expresarse o expresarse en una célula, o
expresarse en una membrana derivada de una célula. En dichos
ensayos, PN3 se expresa solo para formar un canal de sodio
homomérico o se co-expresa con una segunda subunidad
(por ejemplo, otro miembro de la familia PN3) para formar un
canal de sodio heteromérico. Los vectores de expresión ejemplares
incluyen, aunque sin limitación, PN3-pCDNA3.1. El
canal PN3 se expresa de forma estable en sistemas de expresión de
mamíferos.
La inhibición puede ensayarse usando uno de los
ensayos in vitro o in vivo descritos anteriormente.
Las muestras o ensayos que se tratan con un inhibidor o activador
potencial de canales de sodio se comparan con muestras de control
sin el compuesto de ensayo, para examinar el grado de inhibición. A
las muestras de control (no tratadas con activadores o inhibidores)
se les asigna un valor de actividad relativa de canal de sodio de
100. La inhibición de canales que comprenden PN3 se consigue cuando
el valor de actividad de canal de sodio relativo al control es
menor del 70%, preferiblemente menor del 40% y aún más
preferiblemente, menos del 30%. Los compuestos que disminuyen el
flujo de iones causarán una disminución detectable en la densidad
de corriente de iones disminuyendo la probabilidad de que se abra un
canal que comprende PN3, disminuyendo la conductancia a través del
canal, disminuyendo la cantidad de canales, o disminuyendo la
expresión de canales.
Los cambios en el flujo de iones puede evaluarse
determinando cambios en la polarización (es decir, el potencial
eléctrico) de la célula o membrana que expresa el canal de sodio. Un
medio preferido para determinar cambios en la polarización celular
es midiendo los cambios en la corriente o el voltaje con las
técnicas de pinzamiento de voltaje y pinzamiento zonal, usando el
modo "unido a célula", el modo "de dentro a fuera", el
modo "de fuera a fuera", el modo "célula perforada", el
modo "uno o dos electrodos", o el modo "célula completa"
(véase, por ejemplo, Ackerman y col., New Engl. J. Med. 336:
1575-1595 (1997)). Las corrientes celulares
completas se determinan convenientemente usando la metodología
convencional (véase, por ejemplo, Hamil y col., Pflugers.
Archiv. 391: 85 (1981)). Otros ensayos conocidos incluyen: ensayos
de flujo de rubidio radiomarcado y ensayos de fluorescencia usando
colorantes sensibles a voltaje (véase, por ejemplo,
Vestergarrd-Bogind y col., J. Membrane Biol. 88:
67-75 (1988); Daniel y col., J. Pharmacol. Meth. 25:
185-193 (1991); Holevinsky y col., J. Membrane
Biology 137: 59-70 (1994)). Pueden realizarse
ensayos para compuesto capaces de inhibir o aumentar el flujo de
sodio a través de las proteínas de canal por la aplicación de los
compuestos a una solución de baño en contacto con y que comprende
células que tienen un canal de la presente invención (véase, por
ejemplo, Blatz y col., Nature 323: 718-720
(1986); Park, J. Physiol. 481: 555-570 (1994)).
Generalmente, los compuestos a ensayar están presentes en el
intervalo de aproximadamente 1 pM a aproximadamente 100 mM,
preferiblemente de aproximadamente 1 pM a aproximadamente 1
\muM.
Los efectos de los compuestos de ensayo sobre la
función de los canales pueden medirse por cambios en las corrientes
eléctricas o flujo iónico o por las consecuencias de los cambios en
las corrientes y el flujo. Los cambios en la corriente eléctrica o
el flujo iónico se miden por aumentos o disminuciones en el flujo
de iones tales como iones sodio o guanidinio (véase, por
ejemplo, Berger y col., patente de Estados Unidos Nº
5.688.830). Los cationes pueden medirse en una diversidad de modos
convencionales. Pueden medirse directamente por cambios en la
concentración de los iones o indirectamente por el potencial de
membrana o por el radiomarcaje de los iones. Las consecuencias del
compuesto de ensayo sobre el flujo de iones pueden ser bastante
variadas. Por consiguiente, puede usarse cualquier cambio
fisiológico adecuado para evaluar la influencia de un compuesto de
ensayo sobre los canales de esta invención. Los efectos de un
compuesto de ensayo pueden medirse por un ensayo de unión a toxina.
Cuando las consecuencias funcionales de determinan usando células
intactas o animales, también se puede medir una diversidad de
efectos tales como la liberación de transmisor, la liberación de
hormonas, cambios transcripcionales en marcadores genéticos tanto
conocidos como no caracterizados, cambios en el metabolismo celular
tales como crecimiento celular o cambios de pH, y cambios en los
segundos mensajeros intracelulares tales como Ca^{2+}, o
nucleótidos cíclicos.
La exploración de alta capacidad de
procesamiento (HTS) es de uso para identificar candidatos
prometedores de la descripción. Fisiológicamente, los canales de Na
se abren y se cierran en una escala de tiempo de ms. Para superar
el corto tiempo en el que los canales están abiertos, el ensayo HTS
puede realizarse en presencia de un agente que modifica la abertura
del canal, tal como deltametrina. Este agente modifica la abertura
de los canales de Na y mantiene el poro abierto durante periodos
prolongados de tiempo. Además, aunque los canales de Na son
principalmente selectivos para Na, otros cationes monovalentes
pueden penetrar el canal.
La especificidad y el efecto de los agentes
bloqueantes de PN3 de la descripción también pueden ensayarse
frente a bloqueantes no específicos de PN3, tales como tetracaína,
mexilitina, y flecainida.
La presente memoria descriptiva describe
composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente
farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos pueden prepararse y administrarse
en una amplia diversidad de formas de dosificación oral, parenteral
y tópica. Por tanto, los compuestos pueden administrarse por
inyección, es decir, por vía intravenosa, intramuscular,
intracutánea, subcutánea, intraduodenal, o intraperitoneal. Además,
los compuestos descritos en este documento pueden administrarse por
inhalación, por ejemplo, por vía intranasal. Además, los compuestos
de la descripción pueden administrarse por vía transdérmica. Por
consiguiente, la descripción también proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable y un compuesto neutro de la descripción
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos de la descripción, los vehículos
farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las
preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos,
píldoras, cápsulas, obleas, supositorios, y gránulos dispersables.
Un vehículo puede ser una o más sustancias, que también pueden
actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, aglutinantes,
conservantes, agentes disgregantes de comprimidos, o un material de
encapsulación.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente
dividido, que está en mezcla con el componente activo finamente
dividido. En comprimidos, el componente activo se mezcla con el
vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en
proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño
deseados.
Los polvos y comprimidos contienen
preferiblemente del 5% o el 10% al 70% del compuesto activo. Son
vehículos adecuados carbonato de magnesio, estearato de magnesio,
talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina,
tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de
baja temperatura de fusión, manteca de cacao, y similares. Se
pretende que el término "preparación" incluya la formulación
del compuesto activo con material de encapsulación como un vehículo
que proporciona una cápsula en la que el componente activo con o
sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo, que por tanto
está en asociación con el mismo. Asimismo, se incluyen obleas y
grageas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, obleas, y
grageas pueden usarse como formas de dosificación sólidas adecuadas
para administración oral.
Para preparar supositorios, primero se funde una
cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de
ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa
homogéneamente en la misma, como por agitación. La mezcla homogénea
fundida después se vierte en moldes de tamaño adecuado, se deja
enfriar, y por lo tanto solidificar.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, agua o
soluciones de agua/propilenglicol. Para inyección parenteral,
pueden formularse preparaciones líquidas en solución en solución
acuosa de polietilenglicol.
Pueden prepararse soluciones acuosas adecuadas
para uso oral disolviendo el componente activo en agua y añadiendo
colorantes, aromatizantes, estabilizadores, y agentes espesantes
adecuados según se desee. Pueden formarse suspensiones acuosas
adecuadas para uso oral dispersando el componente activo finamente
dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o
sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y
otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma
sólida, que se pretenden convertir, poco antes de su uso, en
preparaciones en forma líquida para administración oral. Dichas
formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones.
Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo,
colorantes, aromatizantes, estabilizadores, tampones, edulcorantes
artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes
solubilizantes, y similares.
La preparación farmacéutica está preferiblemente
en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se
subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del
componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una
preparación envasada, conteniendo el envase cantidades distintas de
preparación, tal como comprimidos, cápsulas, y polvos envasados en
viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede
ser una cápsula, comprimido, oblea, o gragea en sí misma, o puede
ser la cantidad apropiada de cualquiera de estas en forma
envasada.
La cantidad de componente activo en una
preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse de 0,1 mg
a 10000 mg, más típicamente de 1,0 mg a 1000 mg, mucho más
típicamente de 10 mg a 500 mg, de acuerdo con la aplicación
particular y la potencia del componente activo. La composición puede
contener también, si se desea, otros agentes terapéuticos
compatibles.
Los compuestos de la descripción son para su uso
en el tratamiento, prevención o mejora del dolor neuropático o
inflamatorio. El procedimiento incluye administrar a un paciente que
necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de pirazol de la descripción o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Formas ejemplares de dolor tratadas por un
compuesto de la descripción incluyen, dolor postoperatorio, dolor
por osteoartritis, dolor asociado con cáncer metastásico, neuropatía
secundaria a inflamación metastásica, neuralgia del trigémino,
neuralgia del glosofaríngeo, adiposis dolorosa, dolor ardiente,
neuralgia herpética y postherpética aguda, neuropatía diabética,
causalgia, avulsión del plexo braquial, neuralgia occipital,
distrofia simpático refleja, fibromialgia, gota, dolor del miembro
fantasma, dolor ardiente, dolor después de apoplejía, lesiones
talámicas, radiculopatía, y otras formas de síndromes de dolor
neurálgico, neuropático, e idiopático.
El dolor neuropático generalmente está causado
por lesión o infección de los nervios sensoriales periféricos.
Incluye, aunque sin limitación, dolor por traumatismo de un nervio
periférico, infección por herpesvirus, diabetes mellitus,
causalgia, avulsión del plexo, neuroma, amputación de una
extremidad, y vasculitis. El dolor neuropático también está causado
por daño nervioso por alcoholismo crónico, infección con el virus de
la inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo, uremia, o deficiencias
de vitaminas.
En el tratamiento de las afecciones anteriores,
los compuestos utilizados en el procedimiento de la descripción se
administran a la dosificación inicial de aproximadamente 0,001 mg/kg
a aproximadamente 1000 mg/kg por día. Un intervalo de dosis diaria
de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg es más
típico. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variarse dependiendo
de los requisitos del paciente, la gravedad de la afección que se
está tratando, y el compuesto que se está empleando. La
determinación de la dosificación apropiada para una situación
particular pertenece a las habilidades del facultativo.
Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones más
pequeñas, que son menores de la dosis óptima del compuesto. Después,
la dosificación se aumenta en pequeños incrementos hasta que se
alcanza el efecto óptimo en las circunstancias. Por conveniencia,
la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en
partes durante el día, si se desea.
Los siguientes ejemplos se ofrecen para
ilustrar, pero no para limitar, la invención reivindicada.
En los siguientes ejemplos, a menos que se
indique otra cosa, las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC);
las operaciones se realizan a temperatura ambiental o ambiente
(típicamente un intervalo de aproximadamente
18-25ºC); la evaporación de disolvente se realizó
usando un rotavapor a presión reducida (típicamente,
4,5-30 mm de Hg) con una temperatura de baño de
hasta 60ºC; el transcurso de las reacciones típicamente estuvo
seguido de cromatografía en capa fina y los tiempos de reacción se
proporcionan solamente para ilustrar; los productos mostraron datos
satisfactorios de RMN de ^{1}H y/o EMCL; los rendimientos (cuando
se proporcionan) son solamente para ilustrar; y también se usa las
siguientes abreviaturas convencionales: p.f. (punto de fusión), l
(litro), ml (mililitros), mmol (milimoles), g (gramos), mg
(miligramos), min. (minutos), EMCL (espectrometría de masas por
cromatografía líquida) y h (horas), PS (poliestireno), DIEA
(diisopropiletilamina).
Se preparó
1,1,1,5,5,5-hexafluoro-3-isobutoximetilen-pentano-2,4-diona
de acuerdo con procedimientos experimentales descritos en Synthesis
1990, 347-350.
Se añadió 3-clorofenilhidrazina
(1,04 g, 7,29 mmol) a una solución de
1,1,1,5,5,5-hexafluoro-3-isobutoximetilen-pentano-2,4-diona
(2,13 g, 7,29 mmol) en acetonitrilo (3 ml) a 0ºC. La mezcla de
reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 16 h y
se concentró a presión reducida. El residuo bruto se trató con
metanol (25 ml) e hidróxido potásico (2,00 g) y la mezcla de
reacción se llevó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida y el producto bruto se recogió en
agua, se acidificó con ácido clorhídrico 6 M y se extrajo con
acetato de etilo (5 x 50 ml). Las fases orgánicas se recogieron, se
concentraron y el producto bruto se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice dando ácido
1-(3-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico.
EMCL m/z = 288,9 (M-H)^{-}.
Se añadió cloruro de
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonilo
(0,100 g, 0,324 mmol) a una solución de
4-aminopiridina (0,036 g, 0,387 mmol) y piridina
(0,078 ml, 0,969 mmol) en acetonitrilo (10 ml). La mezcla de
reacción se calentó a 60ºC durante 12 h, se concentró y el producto
bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
dando piridina-4-ilamida del ácido
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico.
EMCL m/z = 366,9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonilo
(0,250 g, 0,808 mmol) a una solución de clorhidrato de
3-metilsulfonilanilina (0,184 g, 0,889 mmol) y
trietilamina (0,563 ml, 4,04 mmol) en acetonitrilo (20 ml). La
mezcla de reacción calentó a 60ºC durante 12 h, se concentró y el
producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice dando (3-metano
sulfonil-fenil)-amida del ácido
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,37 (s, 1H), 8,17
(s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,0 Hz),
7,59-7,66 (m, 3H), 7,51 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,15
(s, 3H); EMCL m/z = 443,9
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonilo
(0,100 g, 0,324 mmol) a una solución de
2-(3-fluoro-fenil)etilamina
(0,051 ml, 0,389 mmol) y trietilamina (0,135 ml, 0,972 mmol) en
acetonitrilo (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a
temperatura ambiente, se concentró y el producto bruto se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando
[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-amida
del ácido
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico.
EMCL m/z = 412,0 (M+H)^{+}.
Se añadió hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(BOP) (0,083 g; 0,189 mmol) a una solución de ácido
1-(3-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
(0,050 g; 0,172 mmol),
3-trifluorometil-bencilamina (0,030
g; 0,206 mmol) y trietilamina (0,072 ml; 0,516 mmol) en
tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 4 h, se concentró y el producto bruto
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando
3-trifluorometil-bencilamida del
ácido
1-(3-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico.
EMCL m/z = 448,8 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
2-4-difluoro-fenilamina
(0,004 g; 0,029 mmol) a una suspensión de cloruro de
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonilo
(0,010 g; 0,032 mmol) y PS-DIEA (0,1 g) en
acetonitrilo (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 12 h momento en el cual se añadió
PS-trisamina (0,1 g) para eliminar el exceso de
cloruro de ácido. Después de 12 h adicionales de agitación, la
mezcla de reacción se filtró y se concentró dando
(2,4-difluoro-fenil)-amida
del ácido
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico.
EMCL m/z = 399,8 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
2-fluoro-3-trifluorometil-fenilamina
(0,007 g; 0,039 mmol) a una suspensión de cloruro de
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonilo
(0,010 g; 0,032 mmol) y PS-DIEA (0,1 g) en
acetonitrilo (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 12 h momento en el cual se añadió una elevada carga
de PS-TSCI (0,2 g) para eliminar el exceso de
amina. Después de 12 h adicionales de agitación, la mezcla de
reacción se filtró y se concentró dando
(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida
del ácido
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico.
EMCL m/z = 449,9 (M-H)^{-}.
Se añadió
3-trifluorometil-bencilamina (0,014
ml, 0,100 mmol) a una suspensión de ácido
1-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
(0,030 g; 0,109 mmol) y PS-carbodiimida (0,2 g) en
cloruro de metileno (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 12 h momento en el cual la mezcla de
reacción se filtró y se concentró dando
3-trifluorometil-bencilamida del
ácido
1-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico.
EMCL m/z = 432,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonilo
(3,00 g, 9,70 mmol) a fluoruro de
3-amino-bencenosulfonilo (1,87 g,
10,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) que contenía piridina (2,35
ml, 29,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a
temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el producto
bruto se purificó por cromatografía en columna dando fluoruro de
3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonil]-amino}-bencenosulfonilo
(3,23 g, 74%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ciclopropil-amina
(0,012 ml, 0,167 mmol) a fluoruro de
3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonil]-amino}-bencenosulfonilo
(0,025 g, 0,055 mmol) en CH_{2}Cl_{2 }(10 ml). La mezcla
de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se
concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó por
cromatografía en columna dando
(3-ciclopropilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
(0,015 g, 55%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió N-cianocarbonimidato
de difenilo (0,235 g, 0,984 mmol) a
(3-amino-fenil)-amida
del ácido
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
(0,250 g, 0,656 mmol) en CH_{3}CN (10 ml) y se calentó a 80ºC
durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en
columna dando
(3-ciano-2-fenil-isourea)-amida
del ácido
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
(0,258 g, 75%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
(3-ciano-2-fenil-isourea)-amida
del ácido
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
(0,050 g, 0,095 mmol) a una solución de metilamina (10 ml, 20 mmol,
2 M en THF) y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó por
cromatografía en columna dando
N'-metil-cianoguanidina del ácido
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
(0,038 g, 88%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
N-metilsulfona-carbonimidato de
difenilo (0,573 g, 1,97 mmol) a
(3-amino-fenil)-amida
del ácido
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
(0,500 g, 1,31 mmol) en CH_{3}CN (20 ml) y se calentó a 80ºC
durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en
columna dando
(3-metilsulfona-2-fenil-isourea)-amida
del ácido
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
(0,700 g, 92%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
(3-metilsulfona-2-fenil-isourea)-amida
del ácido
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
(0,025 g, 0,0432 mmol) a una solución de
ciclopropil-amina (0,030 ml, 0,432 mmol) en THF (5
ml) y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó por
cromatografía en columna dando
[3-(N'-metilsulfona-N''-ciclopropil-guanidino)-fenil]-amida
del ácido
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
(0,015 g, 65%).
Se añadió cloruro de
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonilo
(0,100 g, 0,323 mmol) a ácido
3-amino-borónico monohidrato (0,060
g, 0,388 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) que contenía piridina
(0,078 ml, 0,970 mmol). La mezcla de reacción se agitó 2 horas a
80ºC, se concentró a presión reducida y el producto bruto se
purificó por cromatografía en columna dando (ácido
3-borónico-fenil)-amida
del ácido
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico.
(0,130 g, 98%).
Se añadió
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,002 g,
0,00244 mmol) a una mezcla desgasificada (N_{2}) de (ácido
3-borónico-fenil)-amida
del ácido
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
(0,100 g, 0,244 mmol), Na_{2}CO_{3} (0,052 g, 0,488 mmol), y
2-bromo-tiazol (0,048 g, 0,292 mmol)
en H_{2}O/tolueno (1 ml/2 ml). La mezcla de reacción se calentó a
80ºC durante 12 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se
extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las fases orgánicas se recogieron, se
concentraron y el producto bruto se purificó por cromatografía en
columna dando
(3-tiazol-2-il-fenil)-amida
del ácido
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
(0,074 g, 67%).
Se añadió sulfamida (0,010 g, 0,105 mmol) a
(3-amino-fenil)-amida
del ácido
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
(0,020 g, 0,00525 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y se
calentó a 120ºC durante una noche. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó por
cromatografía en columna dando
(3-sulfamida-fenil)-amida
del ácido
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
(0,013 g, 54%).
Se añadió cloruro de dimetilsulfamoílo (0,010 g,
0,105 mmol) a
(3-amino-fenil)-amida
del ácido
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
(0,025 g, 0,0656 mmol) en CH_{3}CN (2 ml) que contenía piridina
(0,016 ml, 0,196 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una
noche, se concentró a presión reducida y el producto bruto se
purificó por cromatografía en columna dando
(3-dimetilsulfamida-fenil)-amida
del ácido
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
(0,019 g, 59%).
PN3 expresados de forma estable en un línea
celular huésped se mantuvieron en DMEM con suero bovino fetal al 5%
y 300 \mug/ml de G-418. Las células se
subcultivaron y se hicieron crecer hasta confluencia en placas de
96 pocillos 24-48 h antes de cada experimento.
Después de retirar el medio de crecimiento, las células se lavaron
con tampón caliente (Hepes-Tris 25 mM, cloruro de
colina 135 mM, cloruro potásico 5,4 mM, sulfato de magnesio 0,98
mM, glucosa 5,5 mM, y 1 mg/ml de BSA, pH 7,4) y se incubaron en
tampón en un calentador de portaobjetos a 36ºC durante
aproximadamente 10 minutos. Se añadieron diversas concentraciones de
los compuestos de ensayo o bloqueantes convencionales de canales de
sodio (10 \muM) y después deltametrina (10 \muM) a cada
pocillo. Después de exponer las células a deltametrina durante 5
minutos, se añadió ^{14}C-guanidinio 5 \muM, se
incubaron con el radioligando (30-60 min.), se
lavaron con tampón enfriado en hielo, y se disolvieron en hidróxido
sódico 0,1 N. La radiactividad y la concentración de proteínas de
cada lisado celular se determinaron por recuento de centelleo
líquido y el ensayo de proteínas usando el reactivo Pierce BCA.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo determina la eficacia de compuestos
de la descripción en aliviar uno de los síntomas en un modelo in
vivo de dolor neuropático producido por ligadura del nervio
espinal, concretamente alodinia mecánica.
Se indujo alodinia táctil en ratas usando los
procedimientos descritos por Kim y Chung, Pain 50:
355-363 (1992). En resumen, las ratas se
anestesiaron con isoflurano inhalado al 2- 5% y se mantuvo por
isoflurano al 1%. Cada animal después se colocó en una posición
prona, se hizo una incisión lateral de 3 cm, y se separaron los
músculos paraespinales del lado izquierdo de la apófisis espinosa al
nivel L4-S2. La apófisis transversa L6 después se
retiró para identificar visualmente los nervios espinales
L4-L6. Los nervios espinales L5 y L6 después se
aislaron individualmente y se ligaron fuertemente con hilo de seda.
Después se cerró la herida en capas por suturas de seda. Estos
procedimientos produjeron ratas que desarrollaron un aumento
significativo en la sensibilidad a estímulos mecánicos que no
provocaban una respuesta en ratas normales.
La sensibilidad mecánica se evaluó usando un
procedimiento descrito por Chaplan y col., J. Neurosci. Methods 53:
55-63 (1994). En resumen, se aplicó una serie de
ocho filamentos de Von Frey de fuerza de rigidez variada a la
superficie plantar de la pata trasera ipsilateral a las ligaduras
con la fuerza justa para doblar el filamento. Los filamentos se
mantuvieron en esta posición durante no más de tres segundos o hasta
que la rata presentó una respuesta alodínica positiva. Una
respuesta alodínica positiva consistía en levantar la pata afectada
inmediatamente seguido de lamedura o agitación de la pata. El orden
y frecuencia con que se aplicaron los filamentos individuales se
determinaron usando el procedimiento arriba-abajo de
Dixon. El ensayo se inició con el pelo intermedio de la serie
aplicándose filamentos posteriores de modo consecutivo, de forma
ascendente o descendente, dependiendo de si se obtuvo una respuesta
negativa o positiva, respectivamente, con el filamento inicial.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo determina la eficacia de compuestos
en aliviar uno de los síntomas de dolor neuropático producido por
mononeuropatía unilateral, concretamente hiperalgesia térmica.
Las ratas que habían recibido cirugía como se ha
descrito anteriormente se evaluaron para la sensibilidad a
hiperalgesia térmica al menos 5-7 días después de la
cirugía. En resumen, las ratas se colocaron debajo de jaulas de
plexiglass invertidas sobre una plataforma de vidrio elevada y se
dirigió una fuente de calor radiante debajo del vidrio a la pata
trasera plantar. Se midió duración de tiempo antes de que se
retirara la pata trasera del suelo a la décima más cercana de un
segundo. El tiempo límite para el estímulo de calor fue 40
segundos, y se calibró la luz de modo que la duración este estímulo
no quemara o formara ampollas en la piel. Se tomaron tres
mediciones de latencia para cada pata trasera ipsilateral a la
ligadura en cada sesión de ensayo, alternando patas traseras
izquierda y derecha, con intervalos de más de 1 minuto entre los
ensayos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados muestran que después de
administración oral los compuestos de la descripción producen
efectos anti-alodínicos eficaces a dosis menores de
o iguales a 100 mg/kg. Los resultados muestran que después de
administración IV los compuestos de la descripción producen afectos
anti-hiperalgésicos eficaces a dosis menores de o
iguales a 30 mg/kg. Globalmente, se descubrió que los compuestos de
la descripción son eficaces para revertir los síntomas tipo
alodinia mecánica y tipo hiperalgesia térmica.
El Ejemplo 24 expone compuestos representativos
de la descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (12)
1. Un compuesto de amida del ácido
1H-pirazol-4-carboxílico
para su uso en un procedimiento para tratar el dolor inflamatorio o
neuropático, seleccionándose el compuesto entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
2. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionándose el compuesto entre el grupo constituido por:
(2-Metil-5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Piridin-4-ilamida del ácido
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico;
Éster metílico del ácido
3-fenil-2-[(1-fenil-5-propil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-propiónico;
Fenetil-amida del ácido
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico;
(3-Metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico;
[2-(3-Fluoro-fenil)-etil]-amida
del ácido
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico;
[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-amida
del ácido
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico;
[2-(2-Cloro-fenil)-etil]-amida
del ácido
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico;
4-Trifluorometil-bencilamida del
ácido
1-fenil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico;
[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-amida
del ácido
1-(3-cloro-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-amida
del ácido
1-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico;
(3-Sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico;
y
[3-(2-Dimetilamino-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico.
3. El compuesto de la reivindicación 1, siendo
el compuesto un compuesto numerado de 1 a 150 inclusive.
4. El compuesto de la reivindicación 1, siendo
el compuesto un compuesto numerado de 152 a 300 inclusive.
5. El compuesto de la reivindicación 1, siendo
el compuesto un compuesto numerado de 301 a 500 inclusive.
6. El compuesto de la reivindicación 1, siendo
el compuesto un compuesto numerado de 501 a 750 inclusive.
7. El compuesto de la reivindicación 1, siendo
el compuesto un compuesto numerado de 751 a 1000 inclusive.
8. El compuesto de la reivindicación 1, siendo
el compuesto un compuesto numerado de 1001 a 1188 inclusive.
9. El compuesto de cualquier reivindicación
precedente para su uso en un procedimiento para tratar el dolor
neuropático.
10. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 para su uso en un procedimiento para tratar
el dolor inflamatorio.
11. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el tratamiento del dolor
inflamatorio o neuropático es por inhibición de canales de
sodio.
12. Un procedimiento para fabricar un compuesto
de amida del ácido
1H-pirazol-4-carboxílico
de la reivindicación 1, que comprende:
poner en contacto un anhídrido a con un éter
alílico b para formar el aducto c;
poner en contacto el aducto c con hidrazina o un
derivado de hidrazina para formar el aducto d;
tratar d con una base para producir ácido
carboxílico e;
activar el ácido pirazol carboxílico e mediante
conversión en el cloruro de ácido carboxílico g; y
hacer reaccionar el cloruro de ácido pirazol
carboxílico g con una amina HNR^{4}R^{5} en presencia de una
base para producir el compuesto de amida del ácido
1H-pirazol-4-carboxílico
h de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
en el que R^{2}, R^{4} y
R^{5} son los restos apropiados para el compuesto de producto
final relevante de la
\hbox{reivindicación
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