ES2334286T3 - Homoserinlactonas n-aciladas sustituidas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I, **(Ver fórmula)** donde R1 es un grupo hidrocarbilo alifático de cadena lineal o cadena ramificada saturado o insaturado que contiene de 5 a 14 átomos de carbono; R2 es H, o un grupo alquilo C1 a C4; R3 es H o F, y cualquiera de sus enantiómeros.
Description
Homoserinlactonas N-aciladas
sustituidas.
La invención se refiere a homoserinlactonas
N-aciladas sustituidas. Más concretamente, se
refiere a ciertas homoserinlactonas N-aciladas
sustituidas que muestran actividad inmunosupresora a la vez que
muestran actividad biosensora reducida (autoinductora). La
invención se refiere adicionalmente, a una composición farmacéutica
que contiene semejante homoserinlactona N-acilada
sustituida como ingrediente activo.
Los compuestos inmunosupresores inducen una
inhibición del sistema de respuesta inmunitaria. Los compuestos que
se sabe que muestran actividad inmunosupresora incluyen el
metabolito fúngico Ciclosporina A y el antibiótico macrólido (un
metabolito de Streptomyces tsukabaensis) denominado FK506.
Estos agentes han sido utilizados ambos clínicamente y
experimentalmente para suprimir el sistema inmunitario en los
transplantes y en el tratamiento de numerosas enfermedades.
Las enfermedades autoinmunitarias son trastornos
en los que la discriminación del anfitrión entre los "propio"
y lo "no propio" falla y el sistema inmunitario del individuo
(tanto los componentes adquiridos como innatos) ataca los tejidos
propios. Estas enfermedades varían entre entidades comunes, tales
como la artritis reumatoide, la enfermedad autoinmunitaria del
tiroides y la diabetes mellitus de tipo 1 a entidades menos comunes,
tales como la esclerosis múltiple y enfermedades más raras tales
como la miastenia grave. Los avances en la ciencia biomédica básica
y, en particular, en la inmunología han indicado que la lesión
principal y fundamental responsable de la inducción y persistencia
de la mayoría de las enfermedades autoinmunitarias reside en la
proliferación de linfocitos T auto-reactivos. De
hecho, la mayoría de las enfermedades autoinmunitarias están ligadas
a la pérdida de homeostasis de las células T. El sistema
inmunitario sano se mantiene en equilibrio, aparentemente por la
producción contra-supresora de citoquinas por los
subgrupos de linfocitos T1 coadyuvantes (Th1) y T2 coadyuvantes
(Th2). En la autoinmunidad, predominan las citoquinas Th1; en la
alergia, se producen citoquinas Th2. Una citoquina íntimamente
asociada con el desarrollo de respuestas influenciadas por Th1 y,
por consiguiente, con las enfermedades autoinmunitarias es el
TNF-\alpha.
Tanto la Ciclosporina A como el FK506 han sido
utilizados clínicamente en el tratamiento de las enfermedades
autoinmunitarias con resultados esperanzadores.
Los fármacos inmunosupresores disponibles en la
actualidad tienen la desventaja de un índice terapéutico estrecho,
esto es toxicidad versus beneficio clínico. Se sabe que los
compuestos son nefrotóxicos, neurotóxicos y potencialmente
diabetogénicos y esto ha limitado su uso en los campos mencionados
antes. También existen problemas con la administración de estos
compuestos, su biodisponibilidad y el control de sus niveles tanto
clínicamente como en el laboratorio.
Se conocen homoserinlactonas
N-aciladas. En el documento WO 92/18614 se describen
compuestos que tienen la fórmula
donde n es 2 o 3; Y es O, S o NH; X
es O, S o NH y R es un alquilo C_{1}-C_{12} o
acilo opcionalmente sustituidos. Estos compuestos fueron descritos
en ese documento como autoinductores y como agentes para el control
de la expresión génica. Un autoinductor de origen natural es un
compuesto producido por un microorganismo durante el metabolismo
que después actúa incrementando la expresión de los genes del
microorganismo. También se mencionan compuestos de la misma serie
que los descritos en el documento WO 92/18614 en Journal of
Bacteriology, volumen 175, número 12, Junio de 1993, páginas
3856-3862 pero de nuevo no hay ilustración de que
puedan tener efecto alguno fuera de los
microorganismos.
\vskip1.000000\baselineskip
G. Papaccio, Diabetes Res. Clin. Pract. vol. 13,
Núm. 1, 1991, páginas 95-102 describe el uso de
N-acetilhomocistein-tiolactona como
potenciador de la superoxido-dismutasa en un intento
de aumentar la protección contra la diabetes inducida
químicamente.
El uso de
N-acetilhomocistein-tiolactona para
modificar la molécula de IgE es ilustrado por J. Ljaljevic et
al. en Od. Med. Nauka, vol. 24, 1971, páginas
137-143 y Chemical Abstracts, vol. 78, Núm. 7,
Febrero de 1973, resumen Núm. 41213a. No obstante, no existe
sugerencia en esta publicación a la inmunosupresión.
En el documento
US-A-5.591.872 se describe el
compuesto N-(3-oxododecanoil)homoserinlactona
como molécula autoinductora para Pseudomonas aeruginosa. En
"Infection and Immunity", vol. 66, Núm. 1, Enero de 1998, los
autores informan de la acción de la
N-(3-oxododecanoil)homoserinlactona (OdDHL)
en la inhibición de la proliferación estimulada por el mitógeno
concanavalina A de las células de bazo murino y la producción de
TNF-\alpha por macrófagos peritoneales murinos
adherentes estimulados por LPS.
En el documento WO 95/01175, se describió una
clase de compuestos relacionados con aquellos compuestos descritos
previamente en el documento WO 92/18614 por exhibir actividad
antialérgica e inhibir la liberación de histamina.
En el documento WO 01/74801 se describió una
nueva subclase de N-acilhomoserinlactonas. Estos
compuestos, que pueden estar representados por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es un grupo acilo de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde uno de R^{1} y R^{2} es H
y el otro se selecciona entre OR^{4}, SR^{4} y NHR^{4}, donde
R^{4} es H o alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{1} y
R^{2} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un
grupo ceto, y R^{3} es un grupo hidrocarbilo alifático saturado o
insaturado, de cadena lineal o ramificada que contiene de 8 a 11
átomos de carbono y está opcionalmente sustituido con uno o más
grupos sustituyentes seleccionados entre halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{6}, carboxi, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, carbamoilo opcionalmente mono- o
di-sustituido en el átomo de N con alquilo
C_{1}-C_{6} y NR^{5}R^{6} donde cada uno de
R^{5} y R^{6} se seleccionan entre H y alquilo
C_{1}-C_{6} o R^{5} y R^{6} junto con el
átomo de nitrógeno forman un grupo morfolino o piperazino, o
cualquiera de sus enantiómeros, son capaces de modular la respuesta
inmunitaria en el organismo animal vivo. En particular, tienen un
efecto inhibidor de la proliferación de linfocitos en seres humanos
y regulan a la baja la secreción de TNF-\alpha por
los monocitos/macrófagos y, en consecuencia, la activación de
linfocitos Th1 en seres humanos. Todas estas homoserinlactonas
N-aciladas descritas en la técnica anterior tienen
actividad biosensora que es una desventaja en un compuesto que
también posee actividad anti-proliferativa. El
propósito de los investigadores en este campo ha sido encontrar
compuestos relacionados con OdDHL que tengan propiedades
inmunomoduladoras comparables pero que tengan la ventaja de mostrar
una actividad biosensora reducida. Se da crédito a los autores de la
presente invención de que tales compuestos se han descubierto
ahora.
\newpage
Por consiguiente, la presente invención
proporciona en un primer aspecto un compuesto de fórmula I
donde R^{1} es un grupo
hidrocarbilo alifático de cadena lineal o cadena ramificada,
saturado o insaturado que contiene de 5 a 14 átomos de carbono;
R^{2} es H, o un grupo alquilo C_{1} a C_{4}; R^{3} es H o
F, y cualquiera de sus
enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo R^{1} de la fórmula I anterior es un
grupo hidrocarbilo alifático de cadena lineal o ramificada,
saturado o insaturado que contiene de 5 a 14 átomos de carbono. Por
ejemplo, R^{1} puede ser un grupo alquilo C5 a C14 de cadena
lineal o ramificada o un grupo alquenilo o alquinilo C5 a C14 de
cadena lineal o ramificada. Preferiblemente, R^{1} es un grupo
alquilo de cadena lineal que contiene de 5 a 14 átomos de carbono.
Los ejemplos específicos de tales grupos alquilo incluyen los
grupos pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo. De
acuerdo con una realización particularmente preferida de la
invención, el grupo R^{1} es n-octilo.
El grupo R^{2} de la fórmula I anterior se
selecciona del grupo que comprende H y un grupo alquilo C_{1} a
C_{4}. Los ejemplos de los grupos alquilo C_{1} a C_{4} que
pueden estar representados por R^{2} en la fórmula I anterior
incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo e isobutilo. Preferiblemente R^{2} en la
presente invención es H o metilo.
El grupo R^{3} en la fórmula I anterior se
selecciona entre H y flúor. Resultará evidente que cuando R^{3}
en la fórmula I es un grupo flúor, estará presente un centro quiral
adicional en el átomo de carbono al cual está anclado el grupo
flúor. La presente invención hace referencia a las formas
enantioméricas individuales de los compuestos así como a las mezclas
racémicas.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la
presente invención tienen la fórmula I anterior en la que el grupo
R^{1} es n-octilo, el grupo R^{2} es H o metilo
y el grupo R^{3} es H o flúor. Los ejemplos específicos de los
compuestos que son preferidos de acuerdo con la invención son
N-(4-aza-3-oxododecanoil)-L-homoserinlactona,
N-(4-metil-4-aza-3-oxododecanoil)-L-homoserinlactona,
y
N-(4-aza-2-fluoro-3-oxododecanoil)-L-homoserinlactona.
Los compuestos de la presente invención pueden,
en general, ser preparados mediante reacción de un ácido carboxílico
sustituido que tiene la fórmula
R^{1}R^{2}NC(O)CHR^{3}C(O)OH,
donde R^{1}, R^{2} y R^{3} se definen como antes, con
N,N'-carbonildiimidazol y haciendo reaccionar
después el N-acilimidazol intermedio con
L-homoserinlactona, típicamente en forma de
hidrocloruro.
Los ácidos carboxílicos descritos antes como
materiales de partida en la preparación pueden ser obtenidos, a su
vez, mediante reacción de la amina R^{1}R^{2}NH con un éster
etílico de ácido malónico opcionalmente sustituido para formar el
éster etílico de ácido carboxílico sustituido requerido que después
puede ser hidrolizado al ácido carboxílico. Por ejemplo, los
autores de la presente invención han descubierto que los ácidos
carboxílicos sustituidos de la fórmula anterior, donde R^{3} es
H, pueden ser preparados simplemente mediante reacción de la amina
R^{1}R^{2}NH con cloruro de etilmalonilo e hidrolizando después
el éster etílico resultante al ácido. En el caso en el que el grupo
R^{3} es un grupo flúor, los autores de la presente invención han
descubierto que se puede obtener el éster etílico de ácido
carboxílico sustituido deseado con un buen rendimiento a partir de
la reacción en la amina R^{1}R^{2}NH y fluoromalonato de
dimetilo.
Los compuestos de la presente invención tienen
uso como ingredientes farmacéuticamente activos en el tratamiento
de un individuo que padece una enfermedad o trastorno que es
sensible a la actividad de un inmunosupresor. Los compuestos de la
presente invención inhiben la proliferación de linfocitos y la
producción de TNF-\alpha, al mismo tiempo que
muestran una actividad autoinductora reducida en comparación con
OdDHL. De este modo, se pueden utilizar los compuestos para modular
el sistema inmunitario de un individuo, por ejemplo en el
tratamiento de enfermedades autoinmunitarias. Los ejemplos
específicos de las enfermedades autoinmunitarias que se pueden
tratar mediante la administración de una dosis eficaz de un
compuesto de la invención incluyen psoriasis, esclerosis múltiple y
artritis reumatoide. La dosificación que se va a administrar a un
individuo que necesita terapia dependerá, por supuesto, del
compuesto activo real utilizado, del modo de administración y del
tipo de tratamiento deseado así como de la masa corporal del
individuo. El compuesto activo que se va administrar como tal o en
forma de una composición medicinal apropiada contiene, por ejemplo,
un portador, excipiente o diluyente farmacéutico apropiado. También
se pueden utilizar otras sustancias en tales composiciones
medicinales, tales como antioxidantes y estabilizadores, cuyo uso es
bien conocido por los expertos en la técnica.
Etapa
1
A una solución enfriada con hielo de
n-octilamina (101,54 mmoles, 13,12 g) en
diclorometano seco (75 ml) se le añadió gota a gota cloruro de
etilmalonilo (50,77 mmoles, 6,5 ml) a lo largo de un período de 15
minutos y se agitó adicionalmente durante una hora. La solución se
lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio saturado (3x20 ml), HCl
2M (3x20 ml) y solución saturada de cloruro de sodio (1x20 ml). El
secado sobre MgSO_{4} y la evaporación rotatoria del disolvente
orgánico dieron
4-aza-3-oxododecanoato
de etilo en forma de un sólido de color blanco (8,5 g, 69%).
TLC R_{f} 0,43, Acetato de
etilo:hexano (1:1)
RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,93 (3H, t, J 6,0 Hz,
(CH_{3}(CH_{2})_{7}), 1,07-1,77
(13H, m, CH_{3}(CH_{2})_{5} y
OCH_{2}CH_{3}), 1,48 (2H, m,
CH_{3}(CH_{2})_{5})CH_{2}), 3,23 (2H,
t, J 7,5 Hz, CH_{3}(CH_{2})_{6}CH_{2}), 3,30
(2H, s, COCH_{2}COO), 4,23 (2H, c, J 7,5 Hz, OCH_{2}CH_{3}),
7,71 (1H, s ancho, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una solución agitada de
4-aza-3-oxododecanoato
de etilo (7,5 mmoles, 1,81 g) en etanol (50 ml) se le añadió una
solución de NaOH (8,75 mmoles, 350 mg) en agua (50 ml) y se continuó
agitando a la temperatura ambiente durante 16 horas. Esta mezcla se
sometió a evaporación rotatoria para separar el etanol. El residuo
se redisolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. Después se
aciduló con HCl 2M (pH 1). El ácido
4-aza-3-oxododecanoico
producto se extrajo con diclorometano (4x15 ml). Después de secar
sobre MgSO_{4} y de someter a evaporación rotatoria el
diclorometano, se obtuvo ácido
4-aza-3-oxododecanoico
en forma de un sólido de color blanco (1,35 g, 84,3%).
RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,9 (3H, t, J 6,15 Hz,
CH_{3}(CH_{2})_{7}), 1,3 (10H, m,
CH_{3}(CH_{2})_{5}), 1,54 (2H, m,
CH_{3}(CH_{2})_{5})CH_{2}-), 3,3 (2H,
t, J 6,4 Hz, CH_{3}(CH_{2})_{6}CH_{2}), 3,37
(2H, s, COCH_{2}CO), 7,19 (1H, s, NH), 10,64 (1H, s, COOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una solución agitada de ácido
4-aza-3-oxododecanoico
(5,74 mmoles, 1,23 g) en diclorometano seco (40 ml) se le añadieron
sucesivamente N,N'-carbonildiimidazol (5,02 mmoles,
943 mg), trietilamina (5,74 mmoles, 0,8 ml) e hidrocloruro de
L-homoserinlactona (5,74 mmoles, 790 mg). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante la noche y el disolvente
se sometió después a evaporación rotatoria. El residuo se redisolvió
en acetato de etilo (40 ml) y la solución se lavó con bicarbonato de
sodio saturado (2x25 ml), HCl 2M (3x25 ml) y salmuera (1x25 ml).
Después de secar sobre MgSO_{4} y eliminar el disolvente a vacío,
se purificó el producto aislado
4-aza-OdDHL mediante TLC utilizando
un sistema disolvente de Hexano - Acetato de etilo (1:4) (676 mg,
39,5%).
TLC R_{f} 0,23, Acetato de
etilo-hexano (4:1).
IR (KBr) 3293 (NH), 1771 (C=O anillo),
1685 (C=O3-amida), 1645 (C=O1-amida)
cm^{-1}.
RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,9 (3H, t, J 6,5 Hz,
CH_{3}(CH_{2})_{7}), 1,27 (10H, m,
CH_{3}(CH_{2})_{5}), 1,5 (2H, ancho,
CH_{3}(CH_{2})_{5})CH_{2}), 2,34 (1H,
dd, J 9,9 y 1,5 Hz, anillo,. 4\alpha-H), 2,66 (1H,
ddd, J 2,0, 3,8 y 6,8 Hz, anillo, 4\beta-H), 3,22
(2H, t, J 6,6 Hz, CH_{3}(CH_{2})_{6}CH_{2}),
3,28 (2H, s, COCH_{2}CO), 4,23 (1H, ddd, J 3,0, 4,4 y 6,3 Hz,
anillo, 3H), 4,49 (1H, dd, J 7,65 y 1,3 Hz, anillo,
5\alpha-H), 4,6 (1H, ddd, J 2,3, 4,9 y 8,7 Hz,
anillo, 5\beta-H), 7,14 (1H, t ancho,
4-NH), 8,2 (1H, d, J 6,8 Hz,
NH-HSL).
ES-MS m/z 299,13
(M+H, C_{15}H_{26}N_{2}O_{4} requiere m/z 298),
321,11 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se repitió el procedimiento descrito antes en el
Ejemplo 1, etapa 1, excepto que se utilizó
N-metil-n-octilamina
en lugar de n-octilamina. Se obtuvo el producto del
título en forma de un semisólido que se recristalizó en éter
dietílico (97%).
TLC R_{f} 0,5, Acetato de
etilo-hexano (1:1).
RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,87 (3H, t, J 6,7 Hz,
CH_{3}(CH_{2})_{7}), 1,26-1,32
(13H, m, CH_{3}(CH_{2})_{5} y
OCH_{2}CH_{3}), 1,5 (2H, s (ancho),
CH_{3}(CH_{2})_{5})CH_{2}), 2,94, 2,98
(3H, 2 x s, NCH_{3}), 3,24 (1H, dd, J 1,9 y 7,6 Hz,
CH_{3}(CH_{2})_{6}CH(H)), 3,39 (1H, ddd,
J 1,9, 5,6 y 7,6 Hz,
CH_{3}(CH_{2})_{6}CH(H)), 3,44 (2H, s,
COCH_{2}COO), 4,2 (2H, dos c, (solapamiento),
OCH_{2}CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se saponificó
4-aza-4-metil-oxododecanoato
de etilo (4,85 mmoles, 1,246 g) con una solución de NaOH (5,7
mmoles, 226 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito antes para
el
4-aza-3-oxododecanoato
de etilo en el Ejemplo 1, Etapa 2. Se obtuvo el ácido
4-aza-4-metil-3-oxododecanoico
producto en forma de un sólido de color blanco (1,03 g, 93%).
RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,89 (3H, t, J 6,0 Hz,
CH_{3}(CH_{2})_{7}), 1,3 (10H, m,
CH_{3}(CH_{2})_{5}), 1,58 (2H, s ancho,
CH_{3}(CH_{2})_{5}CH_{2}), 3,03 (3H, s,
NCH_{3}), 3,24 (2H, J 7,6 Hz
CH_{3}(CH_{2})_{6}CH_{2}), 3,42 (2H, s,
COCH_{2}COO), 10,15 (1H, s, COOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se acopló ácido
4-aza-4-metil-3-oxododecanoico
(3,9 mmoles, 896 mg) a hidrocloruro de
L-homoserinlactona (4,0 mmoles, 550 mg) de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 3. El producto
del título,
4-aza-4-metil-OdDHL
se purificó mediante PLC en Hexano - Acetato de etilo (1:4), (237
mg, 19,5%).
TLC R_{f} 0,19, Acetato de
etilo-hexano (4:1).
IR (KBr) 3299 (NH), 1776 (C=O anillo),
1683 (C=O 3-amida), 1654 (C=O
1-amida) cm^{-1}.
RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,88 (3H, t, J 5,6 Hz,
CH_{3}(CH_{2})_{7}), 1,27 (10H, m,
CH_{3}(CH_{2})_{5}), 1,53 (2H, s ancho,
CH_{3}(CH_{2})_{5})CH_{2}), 2,29 (1H,
dd, J 10,1 y 1,47 Hz, anillo, 4\alpha-H), 2,66
(1H, dd, J 2,0 y 5,6 Hz, anillo, 4\beta-H), 3,0
(3H, 2xs, NCH_{3}), 3,3 (2H, t, J 7,72 Hz,
CH_{3}(CH_{2})_{6}CH_{2}), 3,38 (2H, s,
COCH_{2}CO), 4,28 (1H, dddd, J 1,49, 3,19, 4,05 y 6,1 Hz, anillo,
3H), 4,48 (1H, t, J 9,1 Hz, anillo, 5\alpha-H),
4,6 (1H, dddd, J 1,5, 2,6, 4,5 y 7,2 Hz, anillo,
5\beta-H), 8,84 (1H, d, J 7,4 Hz,
NH-HSL).
ES-MS m/z 313,14
(M+H, C_{16}H_{28}N_{2}O_{4} requiere m/z 312),
335,12 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución agitada de fluoromalonato de
dimetilo (1 mmol, 150,11 mg) en metanol anhidro (10 ml) se le añadió
una solución de n-octilamina (1 mmol, 166 \mul) en
metanol (5 ml) gota a gota a lo largo de un período de una hora a la
temperatura ambiente. Después se agitó adicionalmente a la
temperatura ambiente durante dos horas. La solución se sometió a
evaporación rotatoria y el residuo se redisolvió en acetato de
etilo. La solución de acetato de etilo se lavó sucesivamente con HCl
2 M (2x10 ml) y solución saturada de cloruro de sodio (1x15 ml). El
secado sobre MgSO_{4} y la evaporación rotatoria del disolvente
orgánico dieron un sólido de color blanco que era una mezcla de
bisamida y
4-aza-2-fluoro-3-oxododecanoato
de etilo. El producto deseado se purificó en forma de un sólido de
color blanco mediante PLC en éter de petróleo
40-60-éter dietílico (3:2), (117 mg, 47%).
TLC R_{f} 0,23, éter de
petróleo-éter dietílico (3:2).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,88 (3H, t, J 6,4 Hz,
CH_{3}(CH_{2})_{7}), 1,29 (10H, m,
CH_{3}(CH_{2})_{5}), 1,54 (2H, s ancho,
CH_{3}(CH_{2})_{5})CH_{2}), 3,32 (2H,
m, J 6,6 Hz, CH_{3}(CH_{2})_{6}CH_{2}), 3,9
(3H, s, OCH_{3}), 5,28 (1H, d, J 49,2, C(H)F), 6,42
(1H, s, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una solución agitada de
4-aza-2-fluoro-3-oxododecanoato
de metilo (0,28 mmoles, 70 mg) en metanol (15 ml) se le añadió una
solución de NaOH (0,28 mmoles, 11,2 mg) en metanol (15 ml) y se
agitó adicionalmente a la temperatura ambiente durante dos horas.
Esta mezcla se sometió a evaporación rotatoria para eliminar el
metanol. El residuo se redisolvió en agua (25 ml) y la solución
acuosa se lavó con acetato de etilo. Después se aciduló con HCl 2M
(pH 1). El ácido
4-aza-2-fluoro-3-oxododecanoico
producto se extrajo en acetato de etilo (3x15 ml). Después de secar
sobre MgSO_{4} y someter a evaporación rotatoria el acetato de
etilo, se obtuvo el ácido
4-aza-2-fluoro-3-oxododecanoico
en forma de un sólido de color blanco (64 mg, 99%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,9 (3H, t, J 6,6 Hz,
CH_{3}(CH_{2})_{7}), 1,31 (10H, m,
CH_{3}(CH_{2})_{5}), 1,60 (2H, m,
CH_{3}(CH_{2})_{5}CH_{2}), 3,4 (2H, J 6,8 Hz
CH_{3}(CH_{2})_{6}CH_{2}), 5,3 (1H, d, J 47,2
Hz, C(H)F), 6,7 (1H, s, NH), 7,3 (1H, s ancho,
COOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una solución agitada de ácido
4-aza-2-fluoro-3-oxododecanoico
(0,28 mmoles, 64 mg) en diclorometano seco (20 ml) se le añadieron
sucesivamente 1,1'-carbonildiimidazol (0,3 mmoles,
49 mg), trietilamina (0,3 mmoles, 42 \mul) e hidrocloruro de
L-homoserinlactona (0,3 mmoles, 42 mg). Esta mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante la noche y el disolvente
se sometió después a evaporación rotatoria. El residuo se redisolvió
en acetato de etilo (30 ml). La solución de acetato de etilo se lavó
con bicarbonato de sodio saturado (2x20 ml), KHSO_{4} 1 M (2x20
ml) y salmuera (1x20 ml). Se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente
se sometió a evaporación rotatoria. El
4-aza-4-metil-OdDHL
producto se purificó mediante PLC en acetato de etilo (8,2 mg,
10,4%).
TLC R_{f} 0,32, Acetato de
etilo.
IR (KBr) 3298 (NH), 1772 (C=O anillo),
1683 (C=O 3-amida), 1653 (C=O
1-amida) cm^{-1}.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,89 (3H, t, J 6,9 Hz,
CH_{3}(CH_{2})_{7}), 1,3 (10H, m,
CH_{3}(CH_{2})_{5}), 1,56 (2H, m,
CH_{3}(CH_{2})_{5}CH_{2}), 2,27 (1H, dd, J
8,97 y 2,3 Hz, anillo, 4\alpha-H), 2,80 (1H, ddd,
J 1,4, 2,54 y 5,34 Hz, anillo, 4\beta-H), 3,33
(2H, m, CH_{3}(CH_{2})_{6}CH_{2}), 4,28 (1H,
dd, J 1,4 y 4,5 Hz, anillo, 3H), 4,53 (1H, m, anillo,
5\alpha-H), 4,64 (1H, ddd, J 2,64, 2,94 y 4,14 Hz,
anillo, 5\beta-H), 5,3 (1H, dd, J 10,2 y 38,0 Hz,
CF(H)), 6,63 (1H, s, 4-NH), 7,5 (1H, dd, J
13,3, 6,4 Hz, NH-HSL).
ES-MS m/z 317,12
(M+H, C_{15}H_{25}FN_{2}O_{4} requiere m/z 316),
339,09 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Se utilizó el análisis de proliferación celular
con concanavalina A (ConA) para evaluar el efecto de los compuestos
de homoserinlactona (HSL) de ensayo sobre la activación y la
proliferación de células T. Se evaluó la proliferación mediante la
incorporación de timidina-[H^{3}] al ADN. Se obtuvieron ratones
BALB/c hembra de ocho semanas de edad de Harlan (Bicester, Oxon,
Reino Unido) y se les administraron alimento y agua ad
libitum. Se prepararon suspensiones de esplenocitos separando
los bazos y colocándolos en medio RPMI 1640. Los bazos se
impelieron a través de mallas de alambre con tamaño de poro de 70
\mum utilizando el émbolo de una jeringa de 5 ml para producir
una suspensión de células individuales. Las células se sedimentaron
mediante centrifugación, y los eritrocitos se lisaron con Tris
0,017 M, tampón cloruro de amonio 0,144 M, pH 7,2. Los leucocitos se
lavaron dos veces con medio RPMI 1640 con suero de ternera fetal
(FCS) al 2% (vol/vol) y se resuspendieron en medio de cultivo
celular completo (CTCM) que consistía en medio RPMI 1640 con FCS al
5%, L-glutamina 2 mM, y
2-mercaptoetanol 5 x 10^{-5} M. Se sometieron a
ensayo los compuestos HSL a diluciones al doble en sentido
descendente que oscilaban de 1 mM a 0,1 \muM en un volumen final
de 200 \mul de CTCM, que contenía ConA (Sigma, Poole, Reino
Unido) a 1 \mug/ml y 100.000 células de bazo. Tras la incubación
durante 48 horas a 37ºC en aire con CO_{2} al 5%, se añadió
timidina-[H^{3}] de 0,25 \muCi (Amersham) en un volumen de 10
\mul preparado en medio RPMI 1640 y las células se incubaron
durante 24 horas más. Las células se recogieron sobre litros de
fibra de vidrio con un cosechador Filtermate Packard. Tras la
adición de 25 \mul de Microscint-O (Packard) a
cada pocillo, los filtros se sometieron a recuento con el contador
de centelleo TopCount Packard.
La proliferación de esplenocitos murinos
inducida por mitógeno (Concanavalina A) estuvo indicada por la
incorporación de timidina tritiada al ADN de las células de bazo de
ratón como demuestran las cuentas por minuto utilizando el contador
de centelleo. El efecto inhibidor de un compuesto HSL que estaba
siendo sometido a ensayo sobre la proliferación celular estuvo
indicada por una reducción de las cuentas por minuto.
La Figura 1 muestra los gráficos de cuentas por
minuto (CPM) frente a las concentraciones (micromolar) del
compuesto de la técnica anterior OdDHL y el compuesto
N-(4-aza-3-oxododecanoil)-L-homoserinlactona
(4-aza-OdDHL). Como se puede
observar a partir de esta Figura, la
4-aza-OdDHL, como la OdDHL, inhibe
la proliferación de esplenocitos. La Figura 2 muestra gráficos
similares a los de la Figura 1, excepto que, aquí, se realiza una
comparación del gráfico obtenido para OdDHL con el obtenido para el
compuesto
N-(4-metil-4-aza-3-oxododecanoil)-L-homoserinlactona
(4-metil-4-aza-OdDHL).
Como se muestra en la Figura 2, el compuesto
4-metil-4-aza-OdDHL
inhibe la proliferación de esplenocitos. Las Figuras 1 y 2 también
muestran los gráficos de la actividad autoinductora de los
compuestos de HSL frente a la concentración de HSL (micromolar).
Se determinó el valor de CI50, esto es, la dosis
de compuesto (micromolar) requerida para inhibir el 50% de una
población en proliferación de esplenocitos murinos, para
4-aza-OdDHL,
4-metil-4-aza-OdDHL
y para el compuesto
N-(2-fluoro-4-aza-3-oxododecanoil)-L-homoserinlactona
(2-fluoro-4-aza-OdDHL).
También se determinó para cada uno de estos
compuestos la actividad autoinductora como medida de la capacidad
del compuesto para inducir la producción de luz en un sistema
bioinformador bacteriano diseñado específicamente. Se midió la
actividad autoinductora (AI) mediante la capacidad del compuesto de
ensayo N-acil-homoserinlactona
(AHL) para inducir bioluminiscencia en E. coli que contiene
un plásmido informador de bioluminiscencia basado en lux. Para la
detección de una AHL de cadena larga, tal como OdDHL, se utilizó
E. coli JM109 que albergaba el plásmido informador pSB1075.
Este informador contiene el gen lasR de P. aeruginosa y el
promotor lasl fusionado a luxCDABE de P. luminiscens y
responde preferentemente a las AHL con cadenas aciladas de
10-14 carbonos de longitud.
Los bioanálisis se realizaron en placas de
microtitulación de 96 pocillos. En resumen, se colocaron 10 \mul
del compuesto que se estaba sometiendo a ensayo en una placa con
pocillos de microtitulación y se diluyeron seriadamente utilizando
caldo LB para producir un intervalo de concentración de 100 \muM a
100 fM. Se realizaron diluciones similares con OdDHL sintética y se
utilizaron como control positivo. Se añadieron a cada pocillo 100
\mul de una cepa biosensora durante la noche y se midió la emisión
de luz después de 4 horas de incubación a 37ºC. Se evaluó la
producción de luz como cuentas por segundo en un aparato TopCount
Perkin Elmer calibrado para medir la bioluminiscencia. Los valores
se expresan como el porcentaje de bioluminiscencia medido después
de la exposición del bioinformador a OdDHL durante cuatro horas a
37ºC. El análisis de regresión logarítmica del intervalo de
diluciones de OdDHL sintética devolvió típicamente un coeficiente de
los valores de determinación por encima de 0,96.
Se obtuvieron los valores de CI_{50} (\muM)
y de actividad A.I. (10 \muM) para los compuestos de ensayo y para
OdDHL se muestran en la siguiente Tabla.
* CI50 = dosis de compuesto requerida para
inhibir el 50% de una población en proliferación de esplenocitos
murinos. Medida utilizando la incorporación de timidina-[H^{3}]
como marcador de la proliferación y determinada mediante análisis de
regresión no lineal. Todos los coeficientes de los valores de
determinación fueron de más de 0,98.
** La actividad autoinductora es una medida de
la capacidad del compuesto para inducir la producción de luz en un
sistema bioinformador bacteriano diseñado específicamente. Los
valores se expresan como un porcentaje de la bioluminiscencia medida
después de la exposición de la bacteria a OdDHL durante 4 horas a
37ºC.
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula I,
donde R^{1} es un grupo
hidrocarbilo alifático de cadena lineal o cadena ramificada saturado
o insaturado que contiene de 5 a 14 átomos de carbono; R^{2} es H,
o un grupo alquilo C_{1} a C_{4}; R^{3} es H o F, y cualquiera
de sus
enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, donde R^{1} es un grupo alquilo de cadena lineal que contiene
de 5 a 14 átomos de carbono.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, donde R^{1} es un grupo n-octilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, donde el grupo R^{2} se selecciona
entre H o un grupo metilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que es
N-(4-aza-3-oxododecanoil)-L-homoserinlactona.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que es
N-(4-metil-4-aza-3-oxododecanoil)-L-homoserinlactona.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que es
N-(4-aza-2-fluoro-3-oxododecanoil)-L-homoserinlactona.
8. Una composición farmacéutica que comprende,
como componente activo, un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7 y uno o más portadores, excipientes o
diluyentes farmacéuticamente aceptables.
9. Un método de elaboración de un compuesto de
fórmula I,
donde R^{1} es un grupo
hidrocarbilo alifático de cadena lineal o cadena ramificada saturado
o insaturado que contiene de 5 a 14 átomos de carbono; R^{2} es H,
o un grupo alquilo C_{1} a C_{4}; R^{3} es H o F, y cualquiera
de sus enantiómeros, cuyo método comprende hacer reaccionar un ácido
carboxílico sustituido que tiene la fórmula
R^{1}R^{2}NC(O)CHR^{3}C(O)OH,
donde R^{1}, R^{2} y R^{3} se definen como antes, con
N,N'-carbonildiimidazol y después hacer reaccionar
el N-acilimidazol intermedio con
L-homoserinlactona.
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