ES2331853T3 - Derivados de isoquinolina como inhibidores de rho-cinasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que R1 es H, alquilo (C1-C6); R'', NH-alquilo(C1-C6), NHR'', o N[alquilo(C1-C6)]2; R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo(C1-C6); R3 es H, halógeno, alquilo (C1-C6); alquileno (C1-C6)-R'', OH, O-R" NH2, NHR", NR"R" o NH-C(O)-R", R4 es H, halógeno, hidroxi, CN, alquilo (C1-C6); R'', alquileno (C1-C6)-R''; R5 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo (C1-C6); alquenilo (C2-C6), R'' alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10), alquenileno (C2-C6)-arilo (C6-C10), alquilen(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), CH(OH)-alquilo(C1-C8), NH2, NH-R'', NH-SO2H, NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2-R'', NH-C(O)-alquilo (C1-C6), NH-C(O)-R'', C(O)N[alquilo (C1-C6)]2, C(O)OH, o C(O)O-alquilo(C1-C6); R6 es H, R'', alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C6)-R'', alquilen (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), alquileno (C1-C6)-O-R'', alquileno (C1-C6)-CH[R'']2, C(O)-alquileno (C1-C6)-R'', alquilen (C1-C6)-C(O)NH2, alquileno(C1-C6)-C(O)N-R'', o alquilen (C1-C5)-C(O)N[R'']2, R7 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo (C1-C6); alquen (C2-C6) R'' alquenileno (C2-C6)-arilo (C6-C10), alquileno (C1-C6)-R'', CH(OH)-alquilo(C1-C6), NH2, NH-R'', NH-SO2H, NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2-R'', SO2-NH2, SO2-NHR'', NH-C(O)-alquilo (C1-C6), NH-C(O)-R'', C(O)N[alquilo (C1-C6)]2, C(O)OH, o C(O)O-alquilo(C1-C6); R8 es H, halógeno o alquilo (C1-C6); n es 1, 2, 3 ó 4; y L es O u O-alquileno (C1-C6); donde R'' es cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo (C5-C10), arilo (C6-C10); y R" es cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo (C5-C10), arilo (C6-C10), alquilo (C1-C6); alquileno (C1-C6)-R'', alquilen (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), alquileno (C1-C6)-O-R'', o alquilen(C1-C6)-NRxRy; y en el que Rx y Ry son independientemente entre sí alquilo (C1-C6); heterociclilo (C5-C10), arilo (C6-C10), alquilen(C1-C4)-heterociclilo(C5-C10), alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10), alquilen(C1-C4)-NH-alquilo(C1-C6), alquilen(C1-C4)-NH[alquilo(C1-C6)]2, alquilen(C1-C4)-N[alquil(C6-C10)]2, o alquileno (C1-C4)-N[heterociclilo (C5-C10)]2; y en la que en los residuos R4, R5, R7 y R8 un átomo de hidrógeno del alquilo o el alquileno opcionalmente puede estar sustituido por OH, F, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 o CON(CH3)2; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de isoquinolina como inhibidores de
Rho-cinasa.
La presente invención se refiere a derivados de
isoquinolina novedosos, su preparación y su uso en el tratamiento
y/o prevención de enfermedades relacionadas con la inhibición de
Rho-cinasa y/o de la fosforilación mediada por
Rho-cinasa de la fosfatasa de la cadena ligera de
miosina.
La activación de la pequeña GTPasa RhoA tras la
estimulación agonista da lugar a la conversión de RhoA desde su
forma inactiva unida a GDP a la forma activa unida a GTP con una
posterior unión y activación de la cinasa Rho. Se conocen dos
isoformas, la cinasa Rho 1 y la cinasa Rho 2. La cinasa Rho 2 se
expresa en células del músculo liso vascular y en células
endoteliales. La activación de la cinasa Rho 2 por la RhoA activa
unida a GTP conduce a la sensibilización al calcio de las células
del músculo liso a través de la inhibición mediada por
fosforilación de la actividad de la fosfatasa de miosina de cadena
ligera y, de esta manera, a la regulación positiva de la actividad
de la cadena ligera reguladora de la miosina (Uehata et al.,
Nature 1997, 389, 990-994).
Se sabe que la Rho-cinasa está
implicada en la vasoconstricción, que incluye el desarrollo del tono
miógeno (J. Appl. Physiol. 2005, 1940-8, 98),
contracción del músculo liso bronquial (Am. J. Resp. Cell Mol. Biol.
20, 1190-1200), hipertensión, es decir hipertensión
pulmonar (Heart, 91, 391-2, 2005) e hipertensión
ocular (Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42,
137-144), disfunción endotelial (Eur. J. Pharmacol.
2005, 512, 247-249), arteriosclerosis, reestenosis
(Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254), utilización de
glucosa, hipertrofia cardiaca (Hypertension 2000, 35,
313-318), disfunción eréctil (Nature Medicina 2001,
7, 119-122), retinopatía, inflamación, enfermedades
inmunitarias, SIDA, osteoporosis, trastorno funcional del cerebro,
infección de los tubos digestivos con bacterias (WO 98/06433),
desarrollo de cáncer, motilidad y proliferación del músculo liso
vascular (Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193;
Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), motilidad y
proliferación endotelial (Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269,
633-640), formación de fibras de estrés (Science
1997, 275, 1308-1311; J. Cell Biol. 2000, 150,
797-806), agregación plaquetaria (FEBS Lett. 2000,
466, 70-74; Blood 1999, 94,
1665-1672), activación del sistema de transporte de
intercambio Na/H (EMBO J. 1998, 17, 4712-4722),
enfermedad de Alzheimer (Science 2003, 302,
1215-1217), activación de la aducina (J. Biol.
Chem., 273, 5542-5548, 1998), y en la señalización
del SREB (elemento de unión de respuesta del esterol) y sus efectos
sobre el metabolismo lipídico (Circ. Res., 92,
1296-304, 2003).
Por lo tanto, un compuesto que tiene efecto
inhibitorio sobre la Rho-cinasa y/o sobre la
fosforilación mediada por Rho-cinasa de la
fosfatasa de cadena ligera de la miosina es útil para el tratamiento
y/o prevención de enfermedades que implican a la
Rho-cinasa como la causa principal de la enfermedad,
por ejemplo hipertensión, es decir hipertensión polmunar e
hipertensión ocular, trastorno circulatorio periférico; angina de
pecho, vasoespasmo cerebral, asma, nacimiento prematuro,
hiperagregabilidad de plaquetas, Enfermedad Arterial Oclusiva
Periférica (PAOD, por sus siglas en inglés), Enfermedad Pulmonar
Obstructiva Crónica (COPD, por sus siglas en inglés), desarrollo de
cáncer, y disfunción eréctil, o como la causa secundaria de la
enfermedad, por ejemplo arteriosclerosis, insuficiencia orgánica
isquémica (daño orgánico final), fibrosis pulmonar, fibrosis
hepática, insuficiencia hepática, fibrosis renal,
glomeruloesclerosis renal, insuficiencia renal, hipertrofia
orgánica, hipertrofia prostática, complicaciones de diabetes,
reestenosis de vasos sanguíneos, aterosclerosis, cáncer,
hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca; enfermedades
isquémicas; inflamación; enfermedades autoinmunes; SIDA, osteopatía
tal como osteoporosis, trastorno funcional cerebral, infección del
tracto digestivo con bacterias, sepsis, síndrome de insuficiencia
respiratoria en adultos, retinopatía, glaucoma y enfermedad de
Alzheimer.
El documento WO 01/64238 describe derivados de
isoquinolina-5-sulfonamida
opcionalmente sustituidos con un grupo heterocíclico unido a
-(CH_{2})_{1-6}-O-(CH_{2})_{0-6}-,
a
-(CH_{2})_{0-6}-S-(CH_{2})_{0-6}-
o a -(CH_{2})_{0-6} útiles como agentes
neuroprotectores.
El documento JP 10087629 A describe derivados de
isoquinolina útiles para el tratamiento de infecciones causadas por
Helicobacter pylori tales como por ejemplo gastritis o úlcera. Los
derivados de isoquinolina están preferentemente sustituidos en
posición 5 por
X-[alquileno(C_{1}-C_{6})]_{0-1}-Y
en el que X puede ser oxígeno e Y puede ser un grupo arilo o un
grupo heterocíclico.
Hagihara et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999,
7, 2647-2666) describen la
6-benciloxi-isoquinolina para el
tratamiento de infecciones provocadas por Helicobacter pylori. El
documento US 5.480.883 describe genéricamente como inhibidores del
receptor PDGF y/o EGF útiles para inhibir la proliferación celular a
compuestos de la fórmula "Ar
I-X-Ar II" en la que X puede ser
(CHR_{1})_{m}-Z-(CHR_{1})_{n},
por ejemplo Z-CH_{2}, en el que Z puede ser O,
R_{1} es hidrógeno o alquilo, Ar I puede ser entre otros un
sistema de anillo heteroarilo bicíclico C_{5-12}
opcionalmente sustituido y Ar II puede ser entre otros un sistema
heterocíclico saturado monocíclico C_{3-7}
opcionalmente sustituido.
\newpage
El documento WO 03/053330 describe derivados de
isoquinolina de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L^{2} es halógeno y
R^{10} puede ser un grupo
heterocíclicoC5-6-alquilenoC_{1-5}
como intermedios en la síntesis de inhibidores de
GSK-3.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento EP 1 541 559 A1 describe derivados
de isoquinolina sustituidos con un anillo de piperidinilo como
inhibidores de Rho cinasa.
Takami et. al. (Bioorganic Medical
Chemistry 12(9), (2004). 2115-2137) describen
el diseño y síntesis de inhibidores de Rho cinasa que incluyen
derivados de isoquinolina sustituidos con un anillo de
piperidinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización de la presente invención es un
compuesto de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} es
H,
alquilo (C_{1}-C_{6});
R',
NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
NH-R', o
N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2};
R_{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6});
R_{3} es
H,
halógeno,
alquilo (C_{1}-C_{6});
alquileno
(C_{1}-C_{6})-R',
OH,
O-R''
NH_{2},
NHR'',
NR''R'' o
NH-C(O)-R'',
R_{4} es
H,
halógeno,
hidroxi,
CN,
alquilo (C_{1}-C_{6});
R',
alquileno
(C_{1}-C_{6})-R';
R_{5} es
H,
halógeno,
CN,
NO2,
alquilo (C_{1}-C_{6});
alquenilo (C_{2}-C_{6}),
R',
alquilen(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}),
alquenileno
(C_{2}-C_{6})-arilo
(C_{6}-C_{10}),
alquilen(C_{1}-C_{6})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}),
CH(OH)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
NH_{2},
NH-R',
NH-SO_{2}H,
NH-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
NH-SO_{2}-R',
NH-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
NH-C(O)-R',
C(O)N[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2},
C(O)OH, o
C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6});
R_{6} es
H,
R',
alquilo (C_{1}-C_{8}),
alquileno
(C_{1}-C_{6})-R',
alquilen
(C_{1}-C_{6})-O-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
alquileno
(C_{1}-C_{6})-O-R',
alquileno
(C_{1}-C_{6})-CH[R']_{2},
C(O)-alquileno
(C_{1}-C_{6})-R',
alquilen
(C_{1}-C_{6})-C(O)NH_{2},
alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-R',
o
alquilen
(C_{1}-C_{6})-C(O)N[R']_{2},
R_{7} es
H,
halógeno,
CN,
NO_{2},
alquilo (C_{1}-C_{6});
alquenilo (C_{2}-C_{6}),
R',
alquenileno
(C_{2}-C_{6})-arilo
(C_{6}-C_{10}),
alquileno
(C_{1}-C_{6})-R',
CH(OH)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
CH(OH)-aril(C_{6}-C_{10}),
CH(OH)-heterociclil(C_{5}-C_{10}),
NH_{2},
NH-R',
NH-SO_{2}H,
NH-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
NH-SO_{2}-R',
SO_{2}-NH_{2},
SO_{2}-NHR',
NH-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
NH-C(O)-R',
C(O)N[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2},
C(O)OH, o
C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6});
R_{8} es H, halógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6});
n es 1, 2, 3 ó 4; y
L es O u O-alquileno
(C_{1}-C_{6});
en la que
R' es
cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}),
heterociclilo
(C_{5}-C_{10}),
arilo (C_{6}-C_{10}); y
R'' es
cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}),
heterociclilo
(C_{5}-C_{10}),
arilo (C_{6}-C_{10}),
alquilo (C_{1}-C_{6});
alquileno
(C_{1}-C_{6})-R',
alquilen
(C_{1}-C_{6})-O-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
alquileno
(C_{1}-C_{6})-O-R',
o
alquilen(C_{1}-C_{6})-NR_{x}R_{y};
y
en el que R_{x} y R_{y} son
independientemente entre sí
alquilo (C_{1}-C_{6});
heterociclilo
(C_{5}-C_{10}),
arilo (C_{6}-C_{10}),
alquilen(C_{1}-C4)-heterociclilo(C_{5}-C_{10}),
alquilen
(C_{1}-C4)-arilo
(C_{6}-C_{10}),
alquilen(C_{1}-C4)-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilen(C_{1}-C4)-NH[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},
alquilen(C_{1}-C_{4})-N[arilo(C_{6}-C_{10})]_{2},
o
alquileno
(C_{1}-C_{4})-N[heterociclilo
(C_{5}-C_{10})]_{2};
en la que en los residuos R_{4}, R_{5},
R_{7} y R_{8} un átomo de hidrógeno del alquilo o el alquileno
opcionalmente puede estar sustituido por OH, F, OCH_{3}, COOH,
COOCH_{3}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2},
CONH_{2}, CONHCH_{3} o CON(CH_{3})_{2};
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R_{1} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
arilo(C_{6}-C_{10}),
NH-alquil(C_{1}-C_{6}),
NH-aril(C_{6}-C_{10}) o
N[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}. Más
preferiblemente, R_{1} es H, halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{4}),
NH-alquil(C_{1}-C_{4}),
N[alquil(C_{1}-C_{4})]_{2} o
NH-fenil. Lo más preferentemente, R_{1} es H,
alquilo(C_{1}-C_{2}) o
NH-alquil(C_{1}-C_{2}),
preferido especialmente H.
Preferiblemente, R_{2} es H, halógeno o
alquilo (C_{1}-C_{4}). Preferentemente, R_{2}
es H o alquilo(C_{1}-C_{4}). Más
preferentemente, R_{2} es H,
alquilo(C_{1}-C_{2}). R_{2} puede estar
unido a cualquier átomo de carbono del anillo de piperidina
incluyendo la posición en la que se enlaza el grupo de unión L.
R_{3} es preferentemente H, halógeno,
alquileno(C_{1}-C_{4})-R',
O-R'' o NHR''. Más preferido, R_{3} es H o NHR''.
Lo más preferiblemente, R_{3} es H,
NH-heterociclilo (C_{5}-C_{6}) o
NH-fenilo, de forma especialmente preferida es H,
NH-heteroarilo (C_{5}-C_{6}) que
contiene uno o más átomos de N o NH-fenilo. Los más
preferido especialmente, R_{3} es H. Ejemplos de sustituyentes
R_{3} son
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o
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\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R4 es H, halógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}). Más preferiblemente, R_{4} es
H, halógeno o alquilo (C_{1}-C4). Lo más
preferiblemente, R_{4} es H.
Preferentemente, R_{5} es H, halógeno, CN,
alquilo(C_{1}-C_{6}), R',
NH-aril(C_{6}-C_{10}) o
alquileno(C_{1}-C_{6})-R'.
Más preferiblemente, R_{5} es H, halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), R', NH-arilo
(C_{6}-C_{10}) o alquileno
(C_{1}-C_{6})-R'. Lo más
preferentemente, R_{5} es H, halógeno,
arilo(C_{6}-C_{10}),
NH-aril(C_{6}-C_{10}),
alquil(C_{1}-C_{2})-aril(C_{6}-C_{10}),
alquilo(C_{1}-C_{6}) o
heteroarilo(C_{5}-C_{10}). Especialmente
preferido, R_{5} es H, halógeno, fenilo,
alquilo(C_{1}-C_{6}) o
heteroarilo(C_{5}-C_{6}). Ejemplos de
R_{5} son hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, nitrilo, nitro,
(p-metoxi)-fenilo,
N-anilina, fenilo, bencilo, metilo, etilo, vinilo,
2-propenilo, s-butenilo,
ciclopropilo, tienilo, tetrazol, amino,
4-metoxi-anilina,
N-acetil o un sustituyente del grupo que consiste
en
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o
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Preferiblemente, R_{6} es H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), R', alquileno
(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), alquileno
(C_{1}-C_{4})-heterociclilo
(C_{5}-C_{10}), alquileno
(C_{1}-C_{4})-C(O)-heterociclilo
(C_{5}-C_{10}), alquileno
(C_{1}-C_{4})-C(O)-arilo
(C_{6}-C_{10}) o alquileno
(C_{1}-C_{6})-arilo
(C_{6}-C_{10}). Más preferido, R_{6} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
heterociclilo(C_{5}-C_{10}),
alquileno(C_{1}-C_{4})-
heterociclil(C_{5}-C_{10}) o
alquileno(C_{1}-C_{6})-
aril(C_{6}-C_{10}). Ejemplos de R_{6}
son H, metilo, etilo, propilo, butilo, s-butilo,
pentilo, 3-metil-butilo, isopropilo,
trifluorometilo, 3,3,3-trifluorobutilo,
ciclopropilo, metileno ciclopropil, 2-pyrimidinilo,
bencilo o un sustituyente del grupo que consiste en
\newpage
o
Preferentemente, R_{7} es H, halógeno, CN,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}), R' o
alquileno(C_{1}-C_{6})-cicloalquil(C_{3}-C_{8}).
Más preferido, R_{7} es H, halógeno, CN,
alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquenilo(C_{1}-C_{4}), fenilo,
ciclopropilo o heteroarilo(C_{5}-C_{6}).
Lo más preferentemente, R_{7} es H, fluoro, cloro, bromo, metilo,
etilo, fenilo, nitrilo, ciclopropilo, tienilo o vinilo.
R_{8} es preferiblemente H, halógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}). Más preferiblemente, R_{8} es
H, Cl, F, metilo o etilo.
Preferiblemente, n es 1, 2 ó 3. Más preferido, n
es 1.
El grupo de unión L se puede enlazar al anillo
de piperidina en cualquier posición vía un átomo de carbono del
anillo de piperidina. En una realización preferida, L se une a la
posición 4 del anillo de piperidina
o
L es une a la posición 3 del anillo de
piperidina
En una realización especialmente preferida, L se
une a la posición 4 del anillo de piperidina.
En una realización preferida adicional. L es
O-metileno, O-etileno o
preferentemente O. Más preferentemente, L es
O-metileno, O-etileno u O unido a la
posición 4 del anillo de piperidina.
En las realizaciones preferidas de la presente
invención uno o más o todos los grupos contenidos en los compuestos
de fórmula (I) pueden tener, independientemente entre sí, cualquiera
de las definiciones preferidas, más preferidas o las más preferidas
de los grupos especificados anteriormente o cualquiera o alguna de
la denotaciones específicas que están comprendidas por las
definiciones de los grupos y especificadas anteriormente, siendo
todas las combinaciones de las definiciones preferidas, más
preferidas o las más preferidas y/o denotaciones específicas un
objeto de la presente invención. También con respecto a todas las
realizaciones preferidas la invención incluye los compuestos de la
fórmula (I) en todas las formas estereoisómeras y mezclas de formas
estereoisómeras y todas las proporciones, y sus sales
fisiológicamente aceptables.
El término "*-" en los sustituyentes
ejemplificados vide supra marca el punto en el que está unido
el sustituyente, lo que significa, por ejemplo, para un
sustituyente R_{3}
un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida es un compuesto de la
fórmula (I) en la que
R_{1} es H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo
(C_{6}-C_{10}), NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), NH-arilo
(C_{6}-C_{10}), o
N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2};
R_{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6});
R_{3} es H, halógeno,
alquileno(C_{1}-C_{4})-R',
O-R'' o NHR'', en el que R' y R'' se definen como
más arriba;
R4 es H, halógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6});
R_{5} es H, halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), CN,
arilo(C_{6}-C_{10}),
NH-aril(C_{6}-C_{10}),
alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}),
heterociclilo(C_{5}-C_{10}) o
alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclil(C_{5}-C_{10});
R_{6} es H, R',
alquileno(C_{1}-C_{4})-heterociclil(C_{5}-C_{10}),
alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)-aril(C_{6}-C_{10}),
alquileno(C_{1}-C_{4})-C(O)-heterociclil(C_{5}-C_{10}),
alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10})
o alquilo(C_{1}-C_{6}).
R_{7} es H, halógeno, CN,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}) o R';
R_{8} es H, halógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6});
n es 1, 2 ó 3, y
L es O, O-metileno u
O-etileno;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida adicional es un
compuesto de la fórmula (I) en la que
R_{1} es H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo
(C_{6}-C_{10}), NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), NH-arilo
(C_{6}-C_{10}), o
N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2};
R_{2} es H o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R_{3} es H, halógeno o NHR'', en el que R'' se
define como más arriba;
R4 es H, halógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R_{5} es H, halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
arilo(C_{6}-C_{10}),
NH-aril(C_{6}-C_{10}),
alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10})
o heterociclil(C_{5}-C_{10});
R_{6} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), R',
alquileno(C_{1}-C_{4})-heterociclil(C_{5}-C_{10})
o
alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10});
R_{7} es H, halógeno, CN,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}) o R';
R_{8} es H, halógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6});
n es 1, 2 ó 3; y
L es O;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización especialmente preferida es un
compuesto de la fórmula (I) en la que
R_{1} es H, alquilo
(C_{1}-C_{4}), NH-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
N[alquilo(C_{1}-C_{4})]_{2} o
NH-fenilo;
R_{2} es H o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R_{3} es H, NH-heteroarilo
(C_{5}-C_{6}) o NH-fenilo;
R4 es H, halógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R_{5} es H, halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{4}),
aril(C_{6}-C_{10}),
NH-aril(C_{6}-C_{10}),
alquilo(C_{1}-C_{2})-aril(C_{6}-C_{10})
o heteroarilo(C_{5}-C_{10});
R_{6} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
heterociclilo(C_{5}-C_{10}),
alquileno(C_{1}-C_{4})-heterociclil(C_{5}-C_{10}),
arilo(C_{6}-C_{10}) o
alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10});
R_{7} es H, halógeno, CN,
alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquenilo(C_{1}-C_{4}), fenilo,
ciclopropilo,
heteroarilo(C_{5}-C_{6});
R_{8} es H, halógeno o alquilo
(C_{1}-C4);
n es 1; y
L es O;
y sus sales fisiológicamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Como en cualquier realización de la invención,
en las realizaciones precedentes que contienen definiciones
preferidas, más preferidas y lo más preferidas o de ejemplo de
compuestos de acuerdo con la invención, uno o más o todos los
grupos pueden tener cualquiera de sus definiciones preferidas, más
preferidas y lo más preferidas especificadas anteriormente o
cualquiera o alguna de la denotaciones específicas que se incluyen
en sus definiciones y se han especificado anteriormente.
Los patrones de sustitución de la isoquinolina y
el piperidilo se numeran en el texto según las reglas de la
IUPAC:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales fisiológicamente aceptables de los
compuestos de la fórmula (I) se refieren tanto a sus sales orgánicas
como a sus sales inorgánicas según se describe en Remington's
Pharmaceutical Sciences (17ª edición, página 1418 (1985)). Debido a
la estabilidad física y química y a la solubilidad, para los grupos
ácidos se da preferencia, entre otras, a sales de sodio, potasio,
calcio y amonio; para grupos básicos se da preferencia, entre otros,
a sales de ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido
málico, ácido tartárico, ácido metilsulfónico, ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, o de ácidos carboxílicos o ácidos
sulfónicos, por ejemplo en forma de hidrocloruros, hidrobromuros,
fosfatos, sulfatos, metanosulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos,
fumaratos, malatos, gluconatos, y sales de aminoácidos, de bases
naturales o de ácidos carboxílicos. La preparación de sales
fisiológicamente aceptables a partir de compuestos de la fórmula (I)
y (II) que son capaces de formación de sales, incluyendo sus formas
estereoisómeras, tiene lugar de una forma conocida per se.
Los compuestos de la fórmula (I) forman sales estables de metales
alcalinos, de metales alcalinotérreos o sales de amonio
opcionalmente sustituido, con reactivos básicos tales como
hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, alcoholatos y amoniaco o
bases orgánicas, por ejemplo trimetilamina o trietilamina,
etanolamina, dietanolamina o trietanolamina, trometamol o
aminoácidos básicos, por ejemplo lisina, ornitina o arginina. Cuando
los compuestos de fórmula (I) tienen grupos básicos, también pueden
prepararse sales de adición de ácidos estables con ácidos fuertes.
Son sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables
adecuadas de los compuestos de la invención sales de ácidos
inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico,
metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y de ácidos orgánicos tales
como, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico,
cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico,
isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico,
succínico, p-toluenosulfónico y tartárico.
Las sales con un anión fisiológicamente
inaceptable tal como, por ejemplo, el trifluoroacetato también están
dentro del marco de la invención como intermedios útiles para la
preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables
y/o para el uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo in
vitro.
La terminología "derivado fisiológicamente
funcional" utilizada en la presente memoria se refiere a
cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de la
fórmula (I) de la invención, por ejemplo un N-óxido, que tras la
administración a un mamífero tal como, por ejemplo, un ser humano es
capaz de formar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula
(I) o un metabolito activo del mismo.
Los derivados fisiológicamente funcionales
incluyen profármacos de los compuestos de la invención, tal como se
describe, por ejemplo, en H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull.
1994, 42, 57-61. Dichos profármacos pueden
metabolizarse en vivo para dar un compuesto de la invención. Estos
profármacos pueden ser o no ser activos por sí mismos.
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula (I) en la forma de sus racematos, mezclas racémicas y
enantiómeros puros y a sus diastereómeros y sus mezclas.
Si los radicales o sustituyentes pueden darse
más de una vez en los compuestos de la fórmula (I), todos pueden,
independientemente unos de otros, tener el significado establecido y
ser iguales o diferentes.
Los compuestos de la invención también pueden
existir en diferentes formas polimórficas, por ejemplo, como formas
polimórficas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimórficas de
los compuestos de la invención pertenecen al ámbito de la invención
y son un aspecto adicional de la invención.
Todas las referencias al (los)
"compuesto(s) de fórmula (I)" a partir de ahora en la
presente memoria se refieren al (los) compuesto(s) de
fórmula (I) como se ha(n) descrito antes, y sus sales y
solvatos fisiológicamente aceptables como se describe en la
presente memoria.
Los términos alquilo
(C_{1}-C_{2}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{8}) y los sustituyentes alquileno
correspondientes se entienden como un resto hidrocarbonado que puede
ser lineal, es decir de cadena lineal, o ramificado y que tiene 1,
2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, respectivamente. Esto
también se aplica si un grupo alquilo se presenta como un
sustituyente en otro grupo, por ejemplo, en un grupo alcoxi
(O-alquilo), S-alquilo o un grupo
-O-alquilen(C_{1}-C_{6})-O-,
un grupo alcoxicarbonilo o un grupo arilalquilo. Son ejemplos de
grupos alquilo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo y
los n-isómeros de todos estos grupos, isopropilo,
isobutilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo,
2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, isohexilo,
sec-butilo, terc-butilo o
terc-pentilo. Los grupos alquilo pueden estar (si
no se manifiesta de otra manera) halogenados una o más veces, es
decir los grupos alquilo pueden estar fluorados, es decir
perfluorados. Ejemplos de grupos alquilo halogenados son CF_{3} y
CH_{2}CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3} o
-O-(CF_{2})_{2}-O-.
Son grupos alquenilo, por ejemplo, vinilo,
1-propenilo, 2-propenilo (= alilo),
2-butenilo, 3-butenilo,
2-metil-2-butenilo,
3-metil-2-butenilo,
5-hexenilo o 1,3-pentadienilo.
Son grupos alquinilo, por ejemplo, etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo (=
propargilo) o 2-butinilo.
El término halógeno se refiere a flúor, cloro,
bromo o yodo. Los grupos cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) son grupos alquilo cíclicos que
contienen 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono en el anillo, tales
como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
ciclooctilo, que también pueden estar sustituidos y/o contener 1 ó
2 dobles enlaces (grupos cicloalquilo insaturados) de tal forma que,
por ejemplo, los grupos ciclopentenilo o ciclohexenilo pueden estar
unidos mediante cualquier átomo de carbono.
Un grupo arilo
(C_{6}-C_{10}) se refiere a un anillo aromático
o a un sistema de anillos que comprende dos anillos aromáticos que
están condensados o unidos de otra forma, por ejemplo, un grupo
fenilo, naftilo, bifenilo, tetrahidronaftilo, alfa- o
beta-tetralona, indanilo o
indan-1-on-ilo. Un
grupo arilo (C_{6}-C_{10}) preferido es
fenilo.
Un grupo heterociclilo
(C_{5}-C_{10}) significa un sistema anular mono-
o bicíclico que comprende, aparte de carbono, uno o más
heteroátomos tales como, por ejemplo, 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno,
1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2 átomos de azufre o combinaciones de
diferentes heteroátomos. Los restos heteroarilo pueden estar unidos
en cualquiera de las posiciones, por ejemplo, en la posición 1, la
posición 2, la posición 3, la posición 4, la posición 5, la
posición 6, la posición 7 o la posición 8. Los grupos heterociclilo
(C_{5}-C_{10}) pueden ser (1) aromáticos [=
grupos heteroarilo] o (2) saturados o (3) mixtos
aromáticos/saturados.
Los grupos heterociclilo
(C_{5}-C_{10}) adecuados incluyen acridinilo,
azocinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, benzomorfolinilo,
benzotienilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo,
benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo,
bencisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo,
carbolinilo, furanilo, quinazolinilo, quinolinilo,
4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo,
cromanilo, cromenilo,
cromen-2-onilo, cinolinilo,
decahidroquinolinilo,
2H,6H-1,5,2-ditiazinilo,
dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofurano,
furilo, furazanilo, homomorfolinilo, homopiperazinilo,
imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo,
1H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo,
3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo,
isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo
(bencimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo,
naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo,
oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo,
fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo,
piperazinilo, piperidinilo, prolinilo, pteridinilo, purinilo,
piranilo, pirazinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo,
piridazinilo, piridonilo, piridooxazoles, piridoimidazoles,
piridotiazoles, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo,
pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo,
tetrahidrofuranoílo, tetrahidroisoquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo,
6H-1,2,5-tiadazinilo, tiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, tienilo, triazolilo,
tetrazolilo y xantenilo. Piridilo se refiere a 2-, 3- y
4-piridilo. Tienilo representa 2- y
3-tienilo. Furilo se refiere a 2- y
3-furilo. También se incluyen los N-óxidos
correspondientes de estos compuestos, por ejemplo,
1-oxi-2-, 3- o
4-piridilo.
Pueden darse sustituciones en restos
heterociclilo (C_{5}-C_{10}) en átomos de
carbono libres o en átomos de nitrógeno.
Son ejemplos preferidos de restos heterociclilo
(C_{5}-C_{10}) pirazinilo, piridilo,
pirimidinilo, pirazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo,
piperidinilo, tienilo, benzofurilo, quinolinilo, tetrazolilo y
triazolilo.
Los grupos
arilo(C_{6}-C_{10}) y
heterociclilo(C_{5}-C_{10}) están sin
sustituir o sustituidos uno o más veces por grupos adecuados
independientemente seleccionados de halógeno, CF_{3}, NO_{2},
N_{3}, CN,
C(O)-alquil(C_{1}-C_{6}),
C(O)-aril(C_{1}-C_{6}),
COOH, COOalquil(C_{1}-C_{6}), CONH_{2},
CONHalquil(C_{1}-C_{6}),
CON[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2},
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquileno(C_{1}-C_{6})-OH,
alquileno(C_{1}-C_{6})-NH_{2},
alquileno(C_{1}-C_{6})-NHalquil(C_{1}-C_{6}),
alquileno(C_{1}-C_{6})-N[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2},
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
O-alquil(C_{1}-C_{6}),
O-C(O)-alquil(C_{1}-C_{6}),
O-C(O)-aril(C_{6}-C_{10}),
O-C(O)-heterociclil(C_{5}-C_{10}),
PO_{3}H_{2}, SO_{3}H, SO_{2}-NH_{2},
SO_{2}NHalquil(C_{1}-C_{6}),
SO_{2}N[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2},
S-alquil(C_{1}-C_{6});
S-alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}),
S-alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclil(C_{5}-C_{10}),
SO-alquil(C_{1}-C_{6}),
SO-alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}),
SO-alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclil(C_{5}-C_{10}),
SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}),
SO_{2}-alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclil(C_{5}-C_{10}),
SO_{2}-NH-alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}),
SO_{2}-NH-alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclil(C_{5}-C_{10}),
SO_{2}-N[alquil(C_{1}-C_{6})][alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10})],
SO_{2}-N[alquil(C_{1}-C_{6})][alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclil(C_{5}-C_{10})],
SO_{2}-N[alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10})]_{2},
SO_{2}-N[
alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclil(C_{5}-C_{10})]_{2},
C(NH)(NH_{2}), NH_{2},
NH-alquil(C_{1}-C_{6}),
N[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2},
NH-C(O)-alquil(C_{1}-C_{6}),
NH-C(O)O-alquil(C_{1}-C_{6}),
NH-C(O)-aril(C_{6}-C_{10}),
NH-C(O)-heterociclil(C_{5}-C_{10}),
NH-C(O)O-aril(C_{6}-C_{10}),
NH-C(O)O-heterociclil(C_{5}-C_{10}),
NH-C(O)-NH-alquil(C_{1}-C_{6}),
NH-C(O)-NH-aril(C_{6}-C_{10}),
NH-C(O)-NH-heterociclil(C_{5}-C_{10}),
NH-SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{6}),
NH-SO_{2}-aril(C_{6}-C_{10}),
NH-SO_{2}-heterociclil(C_{5}-C_{10}),
N-alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-alquil(C_{1}-C_{6}),
N-alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)O-alquil(C_{1}-C_{6}),
N-alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-aril(C_{6}-C_{10}),
N-alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-heterociclil,
N-alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)O-aril(C_{6}-C_{10}),
N-alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)O-heterociclil(C_{5}-C_{10}),
N-alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-NH-alquil(C_{1}-C_{6})],
N-alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-NH-aril(C_{6}-C_{10}),
N-alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-NH-heterociclil(C_{5}-C_{10}),
N[alquil(C_{1}-C_{6})]-C(O)-N[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2},
N[alquil(C_{1}-C_{6})]-C(O)-N[alquil(C_{1}-C_{6})]-aril(C_{6}-C_{10}),
N[alquil(C_{1}-C_{6})]-C(O)-N[alquil(C_{1}-C_{6})]-heterociclil(C_{5}-C_{10}),
N[alquil(C_{1}-C_{6})]-C(O)-N[aril(C_{6}-C_{10})]_{2},
N[alquil(C_{1}-C_{6})]-C(O)-N[heterociclil(C_{5}-C_{10})]_{2},
N[aril(C_{6}-C_{10})]-C(O)-alquil(C_{1}-C_{6}),
N[heterociclil(C_{5}-C_{10})]-C(O)-alquil(C_{1}-C_{6}),
N[aril(C_{6}-C_{10})]-C(O)O-alquil(C_{1}-C_{6}),
N[heterociclil(C_{5}-C_{10})]-C(O)O-alquil(C_{1}-C_{6}),
N(aril)-C(O)-aril(C_{6}-C_{10}),
N[heterociclil
(C_{5}-C_{10})]-C(O)-aril(C_{6}-C_{10}), N[aril(C_{6}-C_{10})]-C(O)O-aril(C_{6}-C_{10}), N[heterociclil(C_{5}-C_{10})]-C(O)O-aril(C_{6}-C_{10}), N[aril(C_{6}-C_{10})]-C(O)-NH-alquil(C_{1}-C_{6}), N[heterociclil(C_{5}-C_{10})]-C(O)-NH-alquil(C_{1}-C_{6}), N(aril)-C(O)-NH-aril(C_{6}-C_{10}), N[heterociclil(C_{5}-C_{10})]-C(O)-NH-aril(C_{6}-C_{10}), N[aril(C_{6}-C_{10})]-C(O)-N[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}, N[heterociclil(C_{5}-C_{10})]-C(O)-N[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}, N[aril(C_{6}-C_{10})]-C(O)-N[alquil(C_{1}-C_{6})]-aril(C_{6}-C_{10}), N[heterociclil(C_{5}-C_{10})]-C(O)-N[alquil(C_{1}-
C_{6})]-aril(C_{6}-C_{10}), N[aril(C_{6}-C_{10})]-C(O)-N[aril(C_{6}-C_{10})]_{2}, N[heterociclil(C_{5}-C_{10})]-C(O)-N[aril(C_{6}-C_{10})]_{2}, arilo (C_{6}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}), O-alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}), heterociclilo (C_{5}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclil(C_{5}-C_{10}), O-alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclil(C_{5}-C_{10}), en los que el arilo (C_{6}-C_{10}) o heterociclilo (C_{5}-C_{10}) pueden estar sustituidos una a 3 veces con halógeno, OH, NO_{2}, CN, O-alquil(C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH_{-}alquil(C_{1}-C_{6}), N[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}, SO_{2}CH_{3}, COOH, C(O)O-alquil(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, alquileno(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6}), alquileno(C_{1}-C_{6})-O-aril(C_{6}-C_{10}), O-alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}); o en los que el arilo (C_{6}-C_{10}) está sustituido vecinalmente por un grupo O-alquilen(C_{1}-C_{4})-O de modo que se forma un anillo de 5-8 miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos los átomos de oxígeno. Los sustituyentes arilo o heterociclilo de los grupos arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{5}-C_{10}) no pueden estar sustituidos adicionalmente con un grupo que contiene arilo o heterociclilo.
(C_{5}-C_{10})]-C(O)-aril(C_{6}-C_{10}), N[aril(C_{6}-C_{10})]-C(O)O-aril(C_{6}-C_{10}), N[heterociclil(C_{5}-C_{10})]-C(O)O-aril(C_{6}-C_{10}), N[aril(C_{6}-C_{10})]-C(O)-NH-alquil(C_{1}-C_{6}), N[heterociclil(C_{5}-C_{10})]-C(O)-NH-alquil(C_{1}-C_{6}), N(aril)-C(O)-NH-aril(C_{6}-C_{10}), N[heterociclil(C_{5}-C_{10})]-C(O)-NH-aril(C_{6}-C_{10}), N[aril(C_{6}-C_{10})]-C(O)-N[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}, N[heterociclil(C_{5}-C_{10})]-C(O)-N[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}, N[aril(C_{6}-C_{10})]-C(O)-N[alquil(C_{1}-C_{6})]-aril(C_{6}-C_{10}), N[heterociclil(C_{5}-C_{10})]-C(O)-N[alquil(C_{1}-
C_{6})]-aril(C_{6}-C_{10}), N[aril(C_{6}-C_{10})]-C(O)-N[aril(C_{6}-C_{10})]_{2}, N[heterociclil(C_{5}-C_{10})]-C(O)-N[aril(C_{6}-C_{10})]_{2}, arilo (C_{6}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}), O-alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}), heterociclilo (C_{5}-C_{10}), alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclil(C_{5}-C_{10}), O-alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclil(C_{5}-C_{10}), en los que el arilo (C_{6}-C_{10}) o heterociclilo (C_{5}-C_{10}) pueden estar sustituidos una a 3 veces con halógeno, OH, NO_{2}, CN, O-alquil(C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH_{-}alquil(C_{1}-C_{6}), N[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}, SO_{2}CH_{3}, COOH, C(O)O-alquil(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, alquileno(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6}), alquileno(C_{1}-C_{6})-O-aril(C_{6}-C_{10}), O-alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}); o en los que el arilo (C_{6}-C_{10}) está sustituido vecinalmente por un grupo O-alquilen(C_{1}-C_{4})-O de modo que se forma un anillo de 5-8 miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos los átomos de oxígeno. Los sustituyentes arilo o heterociclilo de los grupos arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{5}-C_{10}) no pueden estar sustituidos adicionalmente con un grupo que contiene arilo o heterociclilo.
Los sustituyentes preferidos para los grupos
arilo(C_{6}-C_{10}) son
alquilo(C_{1}-C_{4}),
O-alquil(C_{1}-C_{4}),
O-fenil,
C(O)O-alquil(C_{1}-C_{6}),
C(O)OH,
C(O)-alquil(C_{1}-C_{4}),
halógeno, NO_{2}, SO_{2}NH_{2}, CN,
SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4}),
NH-SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4}),
NH2,
NH-C(O)-alquil(C_{1}-C_{4}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
alquilo(C_{1}-C_{4})-OH,
C(O)N[alquil(C_{1}-C_{4})]_{2},
C(O)NH_{2},
N[alquil(C_{1}-C_{4})]_{2},
alquenileno(C_{1}-C_{4})-aril(C_{6}-C_{10}),
en los que el arilo(C_{6}-C_{10}) puede
estar sustituidos adicionalmente por
alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquileno(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{6}),
O-alquil(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}),
o pueden estar sustituidos vecinalmente con un grupo
O-alquileno(C_{1}-C_{4})-O
por lo que se forma junto con los átomos de carbono a los que están
unidos los átomos de oxígenos un anillo de 5-8
miembros.
En los grupos fenilo monosustituidos el
sustituyente puede estar situado en la posición 2, en la posición 3
o en la posición 4, prefiriéndose la posición 3 y la posición 4. Si
un grupo fenilo tiene dos sustituyentes, éstos pueden estar
situados en la posición 2,3, en la posición 2,4, en la posición 2,5,
en la posición 2,6, en la posición 3,4 o en la posición 3,5. En los
grupos fenilo que tienen tres sustituyentes, los sustituyentes
pueden situarse en la posición 2,3,4, en la posición 2,3,5, en la
posición 2,3,6, en la posición 2,4,5, en la posición 2,4,6 o en la
posición 3,4,5.
Las declaraciones anteriores en relación a los
grupos fenilo se aplican igualmente a grupos divalentes obtenidos a
partir de grupos fenilo, es decir, fenileno que puede ser
1,2-fenileno, 1,3-fenileno o
1,4-fenileno no sustituido o sustituido. Las
declaraciones anteriores también se aplican de forma correspondiente
al subgrupo arilo en grupos arilalquileno. Son ejemplos de grupos
arilalquileno, que también pueden no estar sustituidos o estar
sustituidos en el subgrupo arilo así como en el subgrupo alquileno,
bencilo, 1-feniletileno,
2-feniletileno, 3-fenilpropileno,
4-fenilbutileno,
1-metil-3-fenil-propileno.
Sustituyentes preferidos para los grupos
heterociclilo(C_{5}-C_{10}) son
alquilo(C_{1}-C_{4}),
O-alquil(C_{1}-C_{4}),
alquileno(C_{1}-C_{4})-fenil,
halógeno,
alquileno(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4}),
heterociclilo(C_{5}-C_{10}),
alquileno(C_{1}-C_{4})-N[alquil(C_{1}-C_{4})]_{2},
o arilo(C_{6}-C_{10}), en los que el
arilo(C_{6}-C_{10}) puede estar
adicionalmente sustituido por
alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquileno(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{6}),
O-alquil(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}),
o puede estar vecinalmente sustituido por un grupo
O-alquileno(C_{1}-C_{4})-O
por lo que se forma junto con los átomos de carbono a los que están
unidos los átomos de oxígenos un anillo de 5-8
miembros.
Los sustituyentes generales y preferidos de los
grupos arilo(C_{6}-C_{10}) y
heterociclilo(C_{5}-C_{10}) se pueden
combinar con las definiciones generales y preferidas de R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, n y
L según se describe más arriba.
Por lo tanto la presente invención también se
refiere a los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales
fisiológicamente aceptables y/o sus profármacos para el uso como
productos farmacéuticos (o medicamentos), al uso de los compuestos
de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus
profármacos para la producción de productos farmacéuticos para el
tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con
Rho-cinasa y/o la fosforilación mediada por
Rho-cinasa de la fosfatasa de la cadena ligera de
miosina, es decir para el tratamiento y/o prevención de
hipertensión, es decir hipertensión pulmonar e hipertensión ocular,
trastorno circulatorio periférico, angina de pecho, vasoespasmo
cerebral, asma, parto prematuro, hiperagregabilidad de las
plaquetas, Enfermedad Arterial Oclusiva Periférica (PAOD),
Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (COPD), desarrollo de
cáncer, disfunción eréctil, arteriosclerosis, insuficiencia
orgánica isquémica (daño del órgano afectado), fibrosis pulmonar,
fibrosis hepática, insuficiencia hepática, fibrosis renal,
glomeruloesclerosis renal, insuficiencia renal, hipertrofia
orgánica, hipertrofia prostática, complicaciones de diabetes,
reestenosis de vasos sanguíneos, ateroesclerosis, cáncer,
hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca; enfermedades
isquémicas; inflamación; enfermedades autoinmunes; SIDA, osteopatía
tal como osteoporosis, trastorno funcional cerebral, infección del
tracto digestivo con bacterias, sepsis, síndrome de insuficiencia
respiratoria en adultos, retinopatía, glaucoma y enfermedad de
Alzheimer.
La presente invención se refiere además a
preparaciones farmacéuticas (o composiciones farmacéuticas) que
contienen una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula
(I) y/o a sus sales fisiológicamente tolerables y/o a sus
profármacos y a un vehículo farmacéuticamente aceptable, es decir, a
una o más sustancias o excipientes portadores farmacéuticamente
aceptables, es decir, una o más sustancias portadoras (o vehículos)
y/o a aditivos (o excipientes) farmacéuticamente aceptables.
Los productos farmacéuticos se pueden
administrar por vía oral, por ejemplo, en forma de píldoras,
comprimidos, comprimidos lacados, comprimidos recubiertos,
gránulos, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones,
jarabes, emulsiones, suspensiones o mezclas en aerosol. Sin embargo,
la administración también se puede realizar por vía rectal, por
ejemplo, en forma de supositorios, o por vía parenteral, por
ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, en forma
de soluciones para inyección o soluciones para perfusión,
microcápsulas, implantes o varillas, o por vía percutánea o tópica,
por ejemplo, en forma de pomadas, soluciones o tinturas, o en otras
formas, por ejemplo, en forma de aerosoles o pulverizadores
nasales.
Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención se preparan de forma conocida por si misma y conocida
para un experto en la materia, utilizándose sustancias portadoras
orgánicas y/o inorgánicas inertes farmacéuticamente aceptables
además del o los compuestos de fórmula I o y/o su o sus sales
fisiológicamente aceptables y/o su o sus profármacos. Para la
producción de píldoras, comprimidos, comprimidos revestidos y
cápsulas de gelatina dura es posible utilizar, por ejemplo,
lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o
sus sales, etc. Son sustancias vehículos para cápsulas de gelatina
blanda y supositorios, por ejemplo, grasas, ceras, polioles
semisólidos y líquidos, aceites naturales o hidrogenados, etc. Son
sustancias vehículos adecuadas para la producción de disoluciones,
por ejemplo, disoluciones inyectables, o de emulsiones o jarabes,
por ejemplo, agua, disolución salina, alcoholes, glicerol,
polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, aceites vegetales,
etc. Son vehículos adecuados para microcápsulas, implantes o
varillas, por ejemplo, copolímeros de ácido glicólico y ácido
láctico. Las preparaciones farmacéuticas contienen normalmente de
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 90% en peso de los compuestos
de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus
profármacos. La cantidad de ingrediente activo de fórmula (I) y/o
sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus profármacos en las
preparaciones farmacéuticas es normalmente de aproximadamente 0,5 mg
a aproximadamente 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 1 a
aproximadamente 500 mg.
Además de los principios activos de fórmula (I)
y/o de sus sales fisiológicamente aceptables y/o de sus profármacos
y de las sustancias portadoras, las preparaciones farmacéuticas
pueden contener uno o más aditivos tales como, por ejemplo, cargas,
disgregadores, aglutinantes, lubricantes, agentes humectantes,
estabilizantes, emulsionantes, conservantes, edulcorantes,
colorantes, agentes potenciadores de sabor, aromatizantes,
espesantes, diluyentes, sustancias tampón, disolventes,
solubilizantes, agentes para lograr un efecto retardante, sales para
alterar la presión osmótica, agentes de recubrimiento o
antioxidantes. Pueden contener también dos o más compuestos de
fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus
profármacos. En caso de que una preparación farmacéutica contenga
dos o más compuestos de la fórmula (I), la selección de los
compuestos individuales puede tener como objetivo un perfil
farmacológico global específico de la preparación farmacéutica. Por
ejemplo, un compuesto muy potente con una duración de acción más
corta se puede combinar con un compuesto de acción prolongada de
menor potencia. La flexibilidad permitida con respecto a la elección
de sustituyentes en los compuestos de la fórmula (I) permite mucho
control sobre las propiedades biológicas y
físico-químicas de los compuestos y de este modo
permite la selección de tales compuestos deseados. Asimismo, además
de al menos un compuesto de fórmula (I) y/o de sus sales
fisiológicamente aceptables y/o de sus profármacos, las
preparaciones farmacéuticas también pueden contener uno o más
ingredientes terapéutica o profilácticamente activos.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Cuando se utilizan los compuestos de la fórmula
(I) la dosis puede variar dentro de límites amplios y, como es
habitual y es conocido por el médico, debe ser apropiada para las
dolencias individuales en cada caso particular. Depende, por
ejemplo, del compuesto específico empleado, de la naturaleza y
gravedad de la enfermedad a ser tratada, del modo y programa de
administración, de si la afección tratada es una afección aguda o
crónica o de si se realiza una profilaxis. Se puede establecer una
dosificación apropiada empleando métodos clínicos bien conocidos en
la técnica médica. En general, la dosis diaria para lograr los
resultados deseados en un adulto que pesa aproximadamente 75 kg es
de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg,
preferentemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 50
mg/kg, en particular de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente
10 mg/kg. (en cada caso en mg por kg de peso corporal). La dosis
diaria se puede dividir, en particular en el caso de la
administración de cantidades relativamente grandes, en varias
administraciones, por ejemplo en 2, 3 ó 4 administraciones
separadas. Como es habitual, dependiendo del comportamiento
individual puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo
de la dosis diaria indicada.
Además, los compuestos de la fórmula (I) se
pueden usar como productos intermedios de síntesis para la
preparación de otros compuestos, en particular de otros principios
activos farmacéuticos, que son obtenibles a partir de los
compuestos de la fórmula I, por ejemplo por introducción de
sustituyentes o modificación de grupos funcionales.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
preparar según los compuestos de ejemplo siguientes sin limitar el
alcance de las reivindicaciones.
En general, los grupos protectores que aún
pueden estar presentes en los productos obtenidos en la reacción de
acoplamiento se retiran después por procedimientos convencionales.
Por ejemplo, los terc-butilo grupos protectores, en
particular un grupo terc-butoxicarbonilo que es una
forma protegida de un grupo amidino, puede desprotegerse, es decir
convertirse en el grupo amidino, por tratamiento con ácido
trifluoroacético. Como ya se ha explicado, después de la reacción
de acoplamiento también se pueden generar grupos funcionales a
partir de grupos precursores adecuados. Además, a continuación puede
realizarse una conversión en una sal fisiológicamente aceptable o
un profármaco de un compuesto de fórmula (I) por procedimientos
conocidos.
En general, una mezcla de reacción que contiene
un compuesto final de la fórmula (I) o un intermedio se elabora y,
si se desea, a continuación el producto se purifica por
procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica.
Por ejemplo, un compuesto sintetizado se puede purificar utilizando
métodos bien conocidos tales como cristalización, cromatografía o
cromatografía de líquidos de alta resolución de fase inversa
(RP-HPLC) u otros métodos de separación basados,
por ejemplo, en el tamaño, carga o hidrofobicidad del compuesto.
Análogamente, para caracterizar un compuesto de la invención, se
pueden utilizar métodos bien conocidos tales como análisis de la
secuencia de aminoácidos, RMN, IR y espectrometría de masas
(EM).
Debe apreciarse que las modificaciones que no
afectan sustancialmente a la actividad de las diferentes
realizaciones de esta invención están incluidas dentro de la
invención descrita en la presente memoria. Por consiguiente, los
ejemplos siguientes tienen la finalidad de ilustrar pero no de
limitar la presente invención.
Método nº
1
Columna: YMC J'sphere 33x2 4 \mum
gradiente (AcN+0,05% de TFA): H2O+0,05% de TFA;
5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3 min)
\vskip1.000000\baselineskip
Método nº
2
Columna: YMC J'sphere 33x2 4 \mum
gradiente (AcN+0,05% de TFA): H2O+0,05% de TFA,
5:95 (0 min) a 95:5 (3,4 min) a 95:5 (4,4 min)
\vskip1.000000\baselineskip
Método nº
3
Columna: YMC J'sphere 33x2 4 \mum
gradiente AcN+0,08% de FA: H2O+0,1% de FA; 5:95
(0 min) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3 min)
\vskip1.000000\baselineskip
Método nº
Superior
Columna: YMC YMC J'sphere ODS H80 20X2 1 4
\mu
gradiente 0 min 96% de H2O(0,05% de TFA)
2,0 min - 95% de ACN; 95% de ACN bis 2,4 min; 4% de ACN 2,45 min
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25 g (116,3 mmol) de
3-bromo-4-metoxibenzaldehído,
19,0 mL (18,3 g, 174,5 mmol) de dimetil acetal del aminoacetaldehído
y 250 mL de tolueno se calentaron a reflujo durante 6 horas
utilizando un aparato Dean-Stark. El disolvente y
el exceso de reactivo se destilaron y el producto bruto (aprox. 37
g) se utilizó para la siguiente etapa sin ninguna purificación
adicional.
La imina se disolvió en 240 mL de THF. Se
añadieron gota a gota a 0ºC 11,1 mL (12,6 g, 116,3 mmol) de
cloroformiato de etilo. Después de agitar durante 5 minutos, se
añadieron gota a gota 24,3 mL (23,2 g, 139,2 mmol) de
trietilfosfito. La mezcla se agitó durante 18 h a temperatura
ambiente. A continuación se destilaron los disolventes. El exceso
de reactivo se eliminó por adición repetida de 100 ml de tolueno y
evaporación de los disolventes. El P,N-acetal
(aprox. 62 g) se utilizó para la siguiente etapa sin ninguna
purificación adicional.
El P,N-acetal, 51,3 mL (88,2 g,
465,2 mmol) de tetracloruro de titanio y 300 mL de cloroformo se
calentaron a reflujo durante 48 h. La mezcla se vertió sobre hielo
y el pH se ajustó a 9 utilizando amoniaco acuoso. La extracción
repetida con acetato de etilo seguida por eliminación de los
disolventes dio 14,8 g (53%.) de
7-bromo-6-metoxiisoquinolina.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta = 9,16 (1H, s), 8,46 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,46 (1H, s),
7,76 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,51 (1H, s), 4,01 (3H, s).
MS: m/z = 238 (MH^{+}).
Se añadieron a 0ºC 3,6 mL (9,5 g, 37,8 mmol) de
BBr_{3} a una disolución de 4,5 g (18,9 mmol) de
7-bromo-6-metoxi-isoquinolina
en 30 mL de diclorometano y se agitó durante 18 h a temperatura
ambiente. Se añadió disolución acuosa de NaHCO_{3} para ajustar
el pH a 8. La extracción con cloroformo/isopropanol (3/1) seguido
por secado sobre sulfato sódico y eliminación de los disolventes
dio 2,7 g (64%) del compuesto 1.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta = 9,19 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 6,1 Hz),
7,78 (1H, d, J = 6,1 Hz), 7,34 (1H, s).
MS: m/z = 224 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Los intermedios siguientes se sintetizaron
utilizando este procedimiento:
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RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta = 10,84 (1H, s), 9,21 (1H, s), 8,40 (1H, d, J = 5,8 Hz),
7,67 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,01 (2H, m).
MS: m/z = 164 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta = 11,06 (1H, s), 9,07 (1H, s), 8,33 (1H, d, J = 5,6 Hz),
7,88 (1H, d, J = 11,4 Hz), 7,64 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,31 (1H, d, J
= 8,6 Hz).
MS: m/z = 164 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta = 11,55 (1H, s), 9,47 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 6,5 Hz),
8,11 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,31 (1H, s), 7,25 (1H, s), 2,76 (3H,
s).
MS: m/z = 160 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta = 11,87 (1H, s), 9,58 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 6,5 Hz),
8,18 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,35 (1H, s), 7,25 (1H, s), 2,71 (3H, s),
2,35 (3H, s).
MS: m/z = 174 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta = 11,55 (1H, s), 9,52 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 6,8 Hz),
8,26 (1H, d, J = 6,8Hz), 7,42 (1H, s), 2,76 (3H, s), 2,42 (3H,
s).
MS: m/z = 174 (MH^{+}).
Método de LCMS nº 1, tiempo de retención 0,14
min, masa detectada 146,08 [M+H]^{+}.
Se añadieron 0,61 mL (1,02 g, 7,6 mmol) de
cloruro de sulfurilo a una disolución de 1,0 g (6,9 mmol) del
compuesto 7 en 30 mL de diclorometano. Se añadieron tres gotas de
éter dietílico y la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 5 h. Los disolventes se eliminaron por destilación y el
resto se trató con disolución acuosa de NaHCO_{3}. El precipitado
se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 1,1 g (89%) del
compuesto 8 como un sólido verde-amarillo.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta = 11,37 (1H, s), 9,18 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 6 Hz), 8,00
(1H, d, J= 8,8 Hz), 7,83 (1H, J = 6 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,7
Hz).
MS: m/z = 180 (MH^{+}).
Se añadieron gota a gota 7,9 mL (19,18 g, 120
mmol) de bromo a una suspensión de 17,42 g (120 mmol) del compuesto
7 en 250 mL de cloroformo a temperatura ambiente. Después de agitar
durante 2 h se añadió acetato de etilo. El precipitado se filtró,
se lavó con acetato de etilo y se secó. Se añadió cuidadosamente
disolución acuosa de NaHCO_{3}. El precipitado se filtró y se
lavó con disolución de NaHCO_{3} hasta que el filtrado tuvo un pH
de 8. El secado dio 23,78 g (88%) del compuesto 9 como un sólido
blanquecino.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta = 11,30 (1H, s), 9,13 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 5,9 Hz),
8,02 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,78 (1H, J = 5,9 Hz), 7,40 (1H, d, J =
8,8 Hz).
MS: m/z = 224 (MH^{+}).
En atmósfera de argón se añadieron 1,77 g (12,2
mmol) del compuesto 7 a una disolución de 5,0 g (13,5 mmol) de
tetrafluoroborato de bis(piridin)yodonio en 100 mL de
diclorometano seco. Se añadió gota a gota a 0ºC una disolución de
2,4 mL (4 g, 26,8 mmol) de ácido trifluorometanosulfónico en 20 mL
de diclorometano seco y la mezcla se agitó durante 3 horas a
temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron por destilación
y el resto se trató con disolución acuosa de NaHCO_{3}. El
precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para rendir 3,2 g
(97%) del compuesto 10 como un sólido beige. RMN de ^{1}H
(d_{6}-DMSO): \delta = 9,09 (1H, s), 8,47 (1H,
d, J = 6,1 Hz), 8,04 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,76 (1H, J = 6,1 Hz), 7,37
(1H, d, J = 8,8 Hz).
MS: m/z = 272 (MH^{+}).
Se añadieron 3,75 mL (4,15 g, 23,8 mmol) de azo
dicarboxilato de dietilo a 12,7 g (19,9 mmol) de trifenilfosfina
unida a polímero (PS-PPh_{3}, aprox. 1,6 mmol/g,
Argonaut) en 250 mL de diclorometano a 0ºC y se agitaron durante 15
min. Se añadieron 4,45 g (19,9 mmol) de
5-bromo-isoquinolin-6-ol
(9), 4,0 g (19,9 mmol) de
Boc-(4-hidroxi)piperidina y 4,1 mL (3,0 g,
29,8 mmol) de trietilamina. La mezcla se agitó durante 16 h. El
polímero se eliminó por filtración a través de Celite y los
disolventes se destilaron. Se añadieron 20 mL de diclorometano y el
precipitado se aisló por filtración. El producto bruto (8 g) se
purificó por cromatografía instantánea ("flash") utilizando
acetato de etilo/n-heptano como eluyente para dar
4,78 g (60%) del compuesto 11.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta = 9,24 (1H, s), 8,97 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 6 Hz), 8,20
(1H, d, J = 9 Hz), 7,85 (1H, d, J= 6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 9 Hz),
5,02 (1H, m), 3,58 (2H, m), 3,40 (2H, m), 1,91 (2H, m), 1,70 (2H,
m), 1,41 (9H, s).
MS: m/z = 407 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Las unidades estructurales siguientes se
sintetizaron según este método:
utilizando el compuesto 10 como
producto de
partida.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 9,04 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 6 Hz), 7,93 (1H, d, J = 9
Hz), 7,86 (1H, d, J = 6 Hz), 7,27 (1H, d, J= 9 Hz), 4,87 (1H, m),
3,66 (4H, m), 1,93 (4H, m), 1,48 (9H, s).
MS: m/z = 455 (MH^{+}).
utilizando el compuesto 1 como
producto de
partida.
Método de LCMS nº 4, tiempo de retención 1,13
min, masa detectada 407,4 [M+H]^{+}.
Una disolución de 0,55 g (1,34 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
4-(5-bromo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(11) en 14 mL de DMSO se añadió a una mezcla de 1,0 g (4,0 mmol) de
bis(pinacolato)diboro, 0,78 g (8,0 mmol) de
K_{2}CO_{3} y 29 mg (0,03 eq.) de
Pd(dppf)Cl_{2}. Se burbujeó argón a través de la
mezcla durante 30 min y a continuación se calentó la mezcla de
reacción en un reactor de microondas (CEM Discovery) a 100ºC
durante 60 min. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió
agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de
eliminar el disolvente el producto se aisló por cromatografía
instantánea (acetato de etilo/n-heptano) para
rendir: 269 mg (44%) del compuesto 14 como un sólido blanco. Método
de LCMS nº 4, tiempo de retención 1,30 min, masa detectada 433,3
[M+H]^{+}.
En atmósfera de argón se añadieron 47 mg (0,4
mmol) de Zn(CN)_{2} y 23 mg de
Pd(PPh_{3})_{4} (0,02 eq) a una disolución de 62
mg (0,4 mmol) de éster terc-butílico del ácido
4-(5-bromo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(11) en DMF. La reacción se calentó durante 5 minutos a 150ºC en un
reactor de microondas (CEM Discovery). Después de enfriar a
temperatura ambiente se añadieron agua y acetato de etilo. La mezcla
se filtró a través de celita, se lavó con acetato de etilo y se
concentró para rendir 176 mg del compuesto 15.
MS: m/z = 354 (MH^{+}).
En atmósfera de argón se añadieron 35 mg (0,3
mmol) de Zn(CN)_{2} y 17 mg (0,05 eq) de
Pd(PPh_{3})_{4} a una disolución de 122 mg (0,3
mmol) de éster terc-butílico del ácido
4-(7-bromo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(13) en DMF. La reacción se calentó durante 5 minutos a 150ºC en un
reactor de microondas (CEM Discovery). Después de enfriar a
temperatura ambiente se añadieron agua y acetato de etilo. La mezcla
se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo y se
concentró. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa para
rendir 77 mg del compuesto 16.
Método de LCMS nº 4, tiempo de retención 1,06
min, masa detectada 354,5 [M+H]^{+}.
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En atmósfera de argón se añadieron 40 \muL
(0,04 mmol) de NaOH 1N, 4,6 mg (0,04 mmol) de
L-prolina, 3,8 mg (0,02 mmol) de CuI y 15,6 mg
(0,24 mmol) de NaN_{3} a una disolución de 91 mg (0,2 mmol) de
éster terc-butílico del ácido
4-(5-yodo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(12) en 2 mL de DMSO. La mezcla se calentó a 60ºC durante 18 h. Se
añadieron de nuevo, en las mismas cantidades, NaOH y
L-prolina y la reacción se calentó a 60ºC durante 5
h. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió agua. El
precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío para dar
74 mg del compuesto 17, que se utilizó sin ninguna purificación
adicional.
MS: m/z = 370 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En atmósfera de argón se añadieron 600 \muL
(0,6 mmol) de NaOH 1N, 13,8 mg (0,12 mmol) de
L-prolina, 7,6 mg (0,04 mmol) de CuI y 52 mg (0,8
mmol) de NaN_{3} a una disolución de 163 mg (0,4 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
4-(5-bromo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(11) en 0.6 mL de agua. La mezcla se calentó a 95ºC durante 3 h en
un reactor de microondas (CEM Discovery). Después de enfriar a
temperatura ambiente se añadieron agua y acetato de etilo. La
mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo y
se concentró. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa
para rendir 42 mg del compuesto 18 (que contenía algo de 11 como
impureza). Método de LCMS nº 4, tiempo de retención 0,97 min, masa
detectada 344,5 [M+H]^{+}.
En atmósfera de argón se añadieron 340 mg de
tributil-vinil-estannano (1,07 mmol,
1,2 eq.) y 103 mg de Pd(PPh_{3})_{4}
(0,1 eq.) a una disolución de 364 mg de éster terc-butílico del ácido 4-(7-Bromo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (13) (0,98 mmol) en 4 ml de tolueno. La reacción se calentó a 100ºC en un reactor de microondas (CEM Discovery) durante 1 h.
(0,1 eq.) a una disolución de 364 mg de éster terc-butílico del ácido 4-(7-Bromo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (13) (0,98 mmol) en 4 ml de tolueno. La reacción se calentó a 100ºC en un reactor de microondas (CEM Discovery) durante 1 h.
Después de enfriar a temperatura ambiente se
añadieron agua y acetato de etilo. La mezcla se filtró a través de
un cartucho de Celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró.
El producto crudo se purificó por HPLC preparativa para rendir 256
mg (81%) del compuesto 19.
Método de LCMS nº 4, tiempo de retención 1,19
min, masa detectada 355,5 [M+H]^{+}.
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Las unidades estructurales siguientes se
sintetizaron según este método:
utilizando el compuesto 11 como
producto de
partida.
Método de LCMS nº 4, tiempo de retención 1,11
min, masa detectada 355,4 [M+H]^{+}.
utilizando el compuesto 13 y
tributil-tiofen-2-il-estannano
como productos de
partida.
Método de LCMS nº 4, tiempo de retención 1,26
min, masa detectada 411,5 [M+H]^{+}.
Se disolvieron 12,4 g de
4-fluorobenzaldehído en 100 mL de tolueno y se
hicieron reaccionar con 10,5 g del dimetilacetal del
2-Aminoacetaldehído y 1,90 g (10 mmol) de ácido
p-toluensulfónico monohidratado durante dos horas
en un aparato Dean Stark. La solución se dejó enfriar, se extrajo
con bicarbonato sódico saturado, agua y salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se
disolvió en 100 ml de etanol. Se añadieron en porciones 1,89 g de
borohidruro sódico. La agitación se continuó durante una noche.
Para el tratamiento, se añadió ácido acético hasta que no se pudo
observar desprendimiento de gas alguno. Después, la disolución se
evaporó a sequedad, se recogió en diclorometano y se lavó dos veces
con agua. La capa orgánica se extrajo con salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. El producto en bruto
obtenido (20 g) se utilizó para
reacciones adicionales sin purificación. R_{t} = 0,86 min (Método nº 1). Masa detectada: 182,1 (M-OMe^{-}), 214,2 (M+H^{+}).
reacciones adicionales sin purificación. R_{t} = 0,86 min (Método nº 1). Masa detectada: 182,1 (M-OMe^{-}), 214,2 (M+H^{+}).
Se disolvieron 20 g de
(2,2-Dimetoxi-etil)-(4-fluoro-bencil)-amina
(21) en 120 ml de diclorometano. Se añadieron 20 mL de piridina. Se
añadió gota a gota a 0ºC una solución de 23,8 g de cloruro del ácido
p-toluenosulfónico en diclorometano. La reacción se
dejó calentar a la temperatura ambiente y se continuó agitando hasta
que se completó la conversión. Para el tratamiento, la mezcla de
reacción se extrajo dos veces con ácido clorhídrico 2 M, dos veces
con bicarbonato sódico y una vez con salmuera. La capa orgánica se
secó sobre sulfato magnésico, se evaporó a sequedad y el producto
bruto obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice para
rendir 22,95 g del compuesto 22 como un aceite naranja. R_{t} =
1,71 min (Método nº 4). Masa detectada: 336,1
(M-OMe^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron 41,6 g de AlCl_{3} en 400 ml
de diclorometano. A temperatura ambiente, se añadió una disolución
de 22,95 g de
N-(2,2-Dimetoxi-etil)-N-(4-fluoro-bencil)-4-metil-bencenosulfonamida
(22) en 150 ml de diclorometano. Se continuó agitando a temperatura
ambiente durante toda la noche, la disolución se vertió sobre hielo,
la capa orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo dos veces con
diclorometano y a continuación las capas orgánicas combinadas se
extrajeron dos veces con bicarbonato sódico. La capa orgánica se
secó sobre sulfato magnésico, se evaporó a sequedad y el producto
bruto obtenido (8,75 g) se purificó por cromatografía en gel de
sílice para producir 2,74 g del compuesto 23. R_{t} = 0,30 min
(Método nº 4). Masa detectada: 148,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 1,5 g de
6-fluoro-isoquinolina (23) en 4,5 ml
de cloruro de sulfurilo se calentó a 60ºC en un reactor de
microondas (CEM Discovery) durante 8 h. Después de enfriar a
temperatura ambiente la mezcla se vertió sobre hielo y se extrajo
tres veces con CHCl_{3}. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4}
el disolvente se eliminó por destilación y el producto crudo se
purificó por cromatografía instantánea para rendir 930 mg del
compuesto 24.
Método de LCMS nº 1, tiempo de retención 1,37
min, masa detectada 182,01 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron en porciones 213 mg (5,6 mmol) de
NaBH_{4} a 0ºC a una disolución de 1,0 g (4,7 mmol) de
1-Boc-2-metil-piperidin-4-on
en 10 mL de EtOH. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
otras 2 h. El disolvente se eliminó por destilación y el resto se
disolvió en agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos
veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración el
disolvente se eliminó por destilación y el producto bruto se
purificó por cromatografía en columna con
n-heptano/acetato de etilo (1/1) para rendir 367 mg
(36%) del isómero cis 25 y 205 mg (20%) del isómero trans 26 además
de 97 mg (10%) de la mezcla de ambos isómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
Isómero Cis (25):
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta= 4,28 (1H,
m), 4,17 (1H, m), 3,82 (1H, m), 3,26 (1H, m), 1,85 (1H, ddd, J=
14,7, 6,6, y 3,4 Hz), 1,77 (1H, m), 1,66 (2H, m), 1,33 (3H, d, J =
7,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Isómero Trans (26):
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta = 4,50
(1H, m), 4,04 (1H, m), 3,95 (1H, m), 2,87 (1H, dt, J = 2,9 y 13,6
Hz), 1,93 (1H, m), 1,83 (1H, m), 1,53 (1H, m), 1,32 (1H, m), 1,14
(3H, d, J = 7,1 Hz).
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En una atmósfera de argón se añadieron 81 mg
(0,2 mmol) de éster terc-butílico del ácido
4-(5-bromo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(11) y 24 mg (0,26 mmol) de anilina a una disolución de 27 mg (0,28
mmol) de NaOtBu en 3 mL de tolueno. Después de agitar a
temperatura ambiente durante 10 min., se añadieron 9 mg (0,05 eq) de
Pd_{2}dba_{3} y la mezcla se calentó a 100ºC en un reactor de
microondas (CEM Discovery) durante 1 h. Después de enfriar a
temperatura ambiente se añadieron agua y acetato de etilo. La capa
orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró.
La purificación por HPLC dio el intermedio protegido con Boc que se
trató con 2 mL de HCl 5-6 N en isopropanol durante
2 h. Se filtró el hidrocloruro y se sometió a otra cromatografía de
HPLC para rendir el compuesto 27 como trifluoroacetato (31,3
mg).
Método de LCMS nº 2, tiempo de retención 0,78
min, masa detectada 320,26 [M+H]^{+}.
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En una atmósfera de argón se añade una
disolución 2 M de dimetil zinc (0,5 mL, 93,7 mg, 4 eq.) en tolueno
a una disolución de 100 mg (0,24 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
4-(5-bromo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(11) y 10 mg de cloruro de
(1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen)paladio(II)
(0,056 eq. Pd(dppf)Cl_{2}) en 3 mL de dioxano. La
mezcla se calentó a 100ºC durante 5 h. Después de enfriar los
disolventes se eliminaron por destilación y el resto se sometió a
HPLC preparativa para dar el intermedio protegido con Boc que se
trató con HCl 5-6 N en isopropanol durante 2 h a
temperatura ambiente. La eliminación de los disolventes dio 13,7 mg
(18%) del compuesto 28.
Método de LCMS nº 1, tiempo de retención 0,67
min, masa detectada 243,24 [M+H]^{+}.
Se añadieron 0,3 mL de agua a una disolución de
81 mg (0,2 mmol) de éster terc-butílico del ácido
4-(5-bromo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(11), 195 mg (0,6 mmol) de Cs_{2}CO_{3}, 14,6 mg (0,02 mmol) de
Pd(dppf)Cl_{2} y 51 mg (0,26 mmol) de
benciltrifluoroborato potásico en 3 mL de THF. Se burbujeó argón a
través de la mezcla durante 10 minutos y a continuación la reacción
se calentó a reflujo durante 16 h (conversión incompleta). Después
de enfriar a temperatura ambiente se añadieron agua y acetato de
etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}.
Después de la eliminación de los disolventes se añadieron 2 mL de
HCl 5-6 N en isopropanol. Después de 2 h los
disolventes se separaron por destilación y el resto se sometió dos
veces a HPLC preparativa para dar 3,5 mg del compuesto 29 como
trifluoroacetato.
Método de LCMS nº 3, tiempo de retención 0,56
min, masa detectada 319,23 [M+H]^{+}.
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Una disolución de 200 mg (0,44 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
4-(5-yodo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(12), 107 mg (0,88 mmol) de DMAP, 4,7 mg (0,1 eq) de Pd sobre
carbón (10%), 150 \muL (0,88 mmol) de trietilamina y 58 mg (0,22
mmol) de Mo(CO)_{6} en 3 mL de etanol se calentó a
135ºC durante 1 h en un reactor de microondas (CEM Discovery). A
continuación se añadieron agua y acetato de etilo y la mezcla se
filtró a través de un cartucho de Celite. Después de la eliminación
de los disolventes el resto se sometió a HPLC preparativa para dar
7,4 mg de intermedio protegido con Boc. Para eliminar el grupo Boc
el intermedio se trató con 2 mL de HCl 5-6 N en
isopropanol a temperatura ambiente durante 2 h. La purificación por
HPLC preparativa dio 2,5 mg del compuesto 30 como sal de TFA.
Método de LCMS nº 3, tiempo de retención 0,14
min, masa detectada 301,29 [M+H]^{+}.
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Se añadieron 60 \muL de disolución de NaOH 1N,
6,9 mg (0,3 eq) de L-prolina, 3,8 mg (0,1 eq) de CuI
y 26 mg (0,4 mmol) de NaN_{3} a una disolución de 82 mg (0,2
mmol) de éster terc-butílico del ácido
4-(5-Bromo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(11) en 2 mL de etanol/agua (7/3). La mezcla se calentó a 95ºC
durante 3 h en un reactor de microondas (CEM Discovery). Después de
enfriar se añadieron agua y acetato de etilo y la mezcla se filtró a
través de un cartucho de Celite. Después de eliminar los
disolventes por destilación el resto se sometió a HPLC preparativa.
El intermedio protegido en el N con Boc se desprotegió por
tratamiento con 2 mL de HCl 5-6 N en isopropanol
durante 2 h a temperatura ambiente. Después se añadió agua y todos
los disolventes se eliminaron por liofilización para dar 18 mg del
compuesto 31 como hidrocloruro.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta = 9,60 (1H, s), 8,95 (2H, s ancho), 8,56 (1H, d, J = 7,1
Hz), 8,41 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,85 (1H, d, J = 9,0 Hz),
7,81(1H, d, J = 9,0 Hz), 5,03 (1H, m), 3,13 (1H, m), 2,92
(1H, m), 2,15 (2H, m), 1,99 (2H, m), 1,84 (1H, m), 1,55 (1H,
m).
Método de LCMS nº 1, tiempo de retención 0,35
min, masa detectada 244,25 [M+H]^{+}.
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En atmósfera de argón se añadieron 78 mg (1,2
mmol) de NaN_{3} y 64 mg (1,2 mmol) de NH_{4}Cl a una disolución
de 35 mg (0,1 mmol) de éster terc-butílico del
ácido
4-(5-Ciano-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(15) en 1 mL de DMF. La mezcla se calentó a aproximadamente 160ºC y
7 bares de presión durante 3 h en un reactor de microondas (CEM
Discovery). Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió
disolución acuosa de NH_{4}Cl y diclorometano. La mezcla se
filtró a través de un cartucho de separación de fases y la capa
acuosa se lavó dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas se
combinaron y los disolventes se separaron por destilación. El resto
se sometió a HPLC preparativa para rendir 4 mg (8%) del compuesto 32
como trifluoroacetato. Método de LCMS nº 3, tiempo de retención
0,90 min, masa detectada 297,04 [M+H]^{+}.
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Se añadieron 4 mg (0,1 eq.) de ascorbato sódico
y 0,5 mg (0,01 eq.) de sulfato de Cobre(II) hidratado a una
disolución de 73 mg (0,2 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
4-(5-Azido-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(17) y 14 mg (0,2 mmol) de metil propargil éter en 4 ml de
agua/terc-butanol (1/1). La mezcla se agitó durante
18 h a temperatura ambiente. A continuación se añadió acetato de
etilo y la mezcla se filtró a través de un cartucho de Celita.
Después de eliminar los disolventes el resto se sometió a HPLC
preparativa. El intermedio protegido en el N con Boc se desprotegió
por tratamiento con 2 mL de HCl 5-6 N en isopropanol
durante 2 h a temperatura ambiente. A continuación el disolvente se
evaporó y el producto se aisló por HPLC preparativa para rendir 2,8
mg del compuesto 33 como trifluoroacetato.
Método de LCMS nº 3, tiempo de retención 0,08
min, masa detectada 340,17 [M+H]^{+}.
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El compuesto del título se obtuvo utilizando 20
mg (0,2 mmol) de fenilacetileno según el procedimiento descrito
para el compuesto 33. Rendimiento 2,5 mg del compuesto 34 como
trifluoroacetato.
Método de LCMS nº 3, tiempo de retención 0,14
min, masa detectada 372,2 [M+H]^{+}.
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Se añadió 1 mg de Paladio al 5% sobre carbón
(0,02 eq.) a una disolución de 174 mg de éster
terc-butílico del ácido
4-(7-vinil-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(19) (0,49 mmol, 1 eq.) en 15 mL de metanol. La olefina se
hidrogenó a 5 bares de H_{2} a temperatura ambiente durante toda
la noche. Solo se observó conversión parcial, así que se eliminó el
catalizador por filtración y se añadió catalizador nuevo. Otro
tratamiento bajo las mismas condiciones de hidrogenación completó
la reacción. A continuación el catalizador se eliminó por
filtración y el producto crudo se purificó por HPLC preparativa para
dar 97 mg del intermedio protegido con Boc.
El grupo protector se eliminó por tratamiento
con HCl 5-6 N en isopropanol durante 2 h a
temperatura ambiente. El disolvente se destiló y se añadieron agua
y acetonitrilo. La liofilización de la mezcla dio 53 mg del
compuesto 35.
Método de LCMS nº 1, tiempo de retención 0,71
min, masa detectada 257,18 [M+H]^{+}.
\newpage
El compuesto de ejemplo siguiente se sintetizó
según este método:
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utilizando el compuesto 19A como el
producto de
partida.
Método de LCMS nº 2, tiempo de retención 0,17
min, masa detectada 257,21 [M+H]^{+}.
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A -78ºC se añadieron 0,6 mL (0,98 mmol, 1,6 M en
hexano) de n-butil litio a una disolución de 200 mg
(0,49 mmol, 1 eq.) de éster terc-butílico del ácido
4-(5-bromo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(11) en 3 mL de THF. Después de 30 min se añadieron 110 \muL (115
mg, 1,08 mmol) de benzaldehído y la mezcla se dejó calentar a
temperatura ambientes. Después de 2 h de agitación a temperatura
ambiente se añadieron agua y acetato de etilo. Las capas se
separaron y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Después de
secado sobre Na_{2}SO_{4} y evaporación del disolvente el resto
se sometió a HPLC preparativa para rendir el intermedio protegido
con Boc.
El grupo Boc se eliminó disolviendo el producto
intermedio en isopropanol y adición de HCl 5-6 N en
isopropanol. El hidrocloruro precipitado se aisló por filtración
para rendir 5,2 mg del compuesto 37 (3%).
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta = 9,43 (1H, s), 8,50 (1H, s ancho), 8,40 (1H, s ancho),
8,30 (3H, m), 7,87 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,33 (2H, d, J = 7,4 Hz),
7,28 (2H, t, J= 7,4 Hz), 7,19 (1H, t. J = 7,4 Hz), 6,74 (1H, s),
6,34 (1H, s), 5,10 (1H, m), 3,25 (2H, m), 3,15 (2H, m), 2,19 (2H,
m), 1,93 (2H, m).
Método de LCMS nº 1, tiempo de retención 0,80
min, masa detectada 335,22 [M+H]^{+}.
\newpage
El compuesto de ejemplo siguiente también se
sintetizó según este método:
Método de LCMS nº 1, tiempo de retención 0,55
min, masa detectada 273,2 [M+H]^{+}.
Se añadieron 62,8 mg de carbonato potásico (0,46
mmol, 4 eq.) y 10,7 \muL de cloruro de metanosulfonilo (0,13
mmol, 1,2 eq.) a una disolución de 39 mg (0,11 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
4-(5-Amino-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(18) (que contiene algo de compuesto 11) en 3 mL de DMF. La
reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. A
continuación se añadieron agua y acetato de etilo. La mezcla se
filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo y se
concentró para rendir un único producto. El intermedio protegido en
el N con Boc se desprotegió por tratamiento con 2 mL de HCl
5-6 N en isopropanol durante 2 h a temperatura
ambiente. A continuación el disolvente se evaporó y el producto se
aisló por HPLC preparativa para rendir 18,5 mg del compuesto 39.
Método de LCMS nº 1, tiempo de retención 0,39 min, masa detectada
340,15 [M+H]^{+}.
En atmósfera de argón se añadieron 81,5 mg (0,2
mmol) de éster terc-butílico del ácido
4-(5-bromo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(11) y 14,2 mg de acetamida (0,24 mmol, 1,2 eq.) a una disolución
de 27 mg (0,28 mmol, 1,4 eq) de NaOtBu en 3 mL de tolueno. Después
de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente se añadieron 9,1
mg (0,01 mmol, 0,05 eq) de Pd_{2}(dba)_{3} y 11,9
mg (0,04 mmol, 0,2 eq) de
2-(dt-butilfosfino)bifenilo. La reacción se
calentó a 120ºC durante 2 h en un reactor de microondas (CEM
Discovery). A continuación se añadieron agua y acetato de etilo. La
mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo y
se concentró. El resto se sometió dos veces a HPLC preparativa para
rendir el intermedio protegido en el N con Boc. El intermedio
protegido en el N con Boc se desprotegió por tratamiento con 2 mL de
HCl 5-6 N en isopropanol durante 2 h a temperatura
ambiente. A continuación el disolvente se evaporó y el producto se
aisló por HPLC preparativa para rendir 2,5 mg del compuesto 40.
Método de LCMS nº 3, tiempo de retención 0,15
min, masa detectada 286,15 [M+H]^{+}.
Los correspondientes compuestos protegidos en N
con Boc se trataron con HCl 5-6 N en isopropanol
durante 2 h a temperatura ambiente. Los hidrocloruros precipitados
se aislaron por filtración y se secaron. Cuando fue necesario, se
llevó a cabo una purificación adicional por HPLC preparativa.
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Se añadió disolución acuosa de Na_{2}CO_{3}
(0,2 ml, 0,4 mmol, 2 eq. 2M) a una disolución de 81 mg (0,2 mmol, 1
eq.) de éster terc-butílico del ácido
4-(5-Bromo-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(11) y 1,5 eq. (0,3 mmol) del correspondiente ácido borónico
(reactivo 2) en 3 mL de DME. Se burbujeó argón a través de la
mezcla de reacción durante 10 min. A continuación se añadieron 23 mg
(0,1 eq.) de Pd(PPh_{3})_{4} y la reacción se
agitó a 95ºC durante toda la noche bajo atmósfera de argón. Después
de enfriar se añadieron 2 ml de agua y 10 ml de acetato de etilo.
La capa orgánica se separó, se secó y el disolvente se separó por
destilación. El resto se sometió a HPLC preparativa.
El grupo Boc se eliminó disolviendo el producto
intermedio en isopropanol y adición de HCl 5-6 N en
isopropanol. El precipitado se aisló por filtración.
En algunas reacciones no precipitó el
hidrocloruro o la pureza del precipitado fue insatisfactoria. En
estos casos el disolvente se separó por destilación y el resto se
purificó por HPLC preparativa.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Los ejemplos siguientes se sintetizaron
utilizando este método:
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Se añadió la base a una disolución de reactivo 1
(típicamente 0,2 mmol) y reactivo 2 en DME. Se burbujeó argón a
través de la mezcla de reacción durante 10 min. A continuación se
añadió el catalizador y la reacción se agitó a temperatura de
reflujo durante toda la noche bajo atmósfera de argón. Después de
enfriar se añadieron 2 ml de agua y 10 ml de acetato de etilo. La
mezcla se filtró a través de un cartucho de celita. Los disolventes
se eliminaron por destilación y el resto se sometió a HPLC
preparativa.
El intermedio aislado se desprotegió por
tratamiento con 2 mL de HCl 5-6 N en isopropanol
durante 2 h a temperatura ambiente. El disolvente se destiló y el
precipitado se aisló por filtración. En algunas reacciones no
precipitó el hidrocloruro o la pureza del precipitado fue
insatisfactoria. En estos casos el disolvente se separó por
destilación y el resto se purificó por HPLC preparativa.
\newpage
Utilizando este método se prepararon los
ejemplos siguientes:
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Se añadieron 85 mg (0,62 mmol) de
K_{2}CO_{3} y 70 mg (0,15 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
4-[5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-isoquinolin-6-iloxi]-piperidin-1-carboxílico
(14) a una disolución de 22 mg (0,18 mmol)
2-Bromo-propeno en 2 mL de DMF. En
atmósfera de argón se añadieron 5,6 mg (0,05 eq) de
Pd(dppf)Cl_{2} y la mezcla se calentó a 100ºC
durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se
añadieron agua y diclorometano. La mezcla se filtró a través de un
cartucho de celita. Los disolventes se eliminaron por destilación y
el resto se sometió a HPLC preparativa. El intermedio aislado se
desprotegió por tratamiento con 2 mL de HCl 5-6 N
en isopropanol durante 2 h a temperatura ambiente. El disolvente se
destiló y se aisló el compuesto 83 por HPLC preparativa para dar 3,2
mg como trifluoroacetato.
Método de LCMS nº 3, tiempo de retención 0,15
min, masa detectada 269,15 [M+H]^{+}.
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Utilizando este método se prepararon los
ejemplos siguientes:
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Se disolvieron 2 g de
6-Metoxi-isoquinolina en 25 mL de
tetrahidrofurano seco. Se añadieron gota a gota 12,56 mL de una
disolución 1 M de trietil borohidrato de potasio. La disolución se
dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h, a continuación se
añadieron gota a gota 3,29 g de
4,4,4-Trifluoro-1-yodobutano.
La disolución se dejó agitar durante toda la noche, después se
añadieron 32 mL de hidróxido sódico 1M y 12 mL de disolución de
peróxido sódico (35%). Se continuó agitando durante otras 3 horas,
después la disolución se diluyó con diclorometano, se extrajo con
agua y salmuera y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se
evaporó a sequedad. La cromatografía en gel de sílice rinde 1,03 g
del producto deseado.
Método de LCMS nº 1, tiempo de retención 1,20
min, masa detectada 270,06 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
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Se trataron 1,02 g de
6-Metoxi-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-isoquinolina
(87) con tribromuro de boro como se ha descrito para la síntesis
del compuesto 1 para dar 410 mg del producto deseado 88. Método de
LCMS nº 1, tiempo de retención 1,04 min, masa detectada 256,00
[M+H]^{+}.
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Se disolvieron 100 mg del compuesto 88, 118 mg
de Boc-(4-hidroxi)piperidina y 416 mg de
Difenil-[4-[1H,1H,2H,
2H-perfluorodecil]fenil]fosfina en 5 mL de tetrahidrofurano seco. Se añadieron 208 mg de Bis(1H,2H,2H,3H,3H-perflourononil)-azodicarboxilato y la reacción se dejó agitar durante toda la noche. La mezcla se evaporó a sequedad y se filtró sobre un cartucho de Fluoro-Flash de 5 g. El producto crudo obtenido se purificó por HPLC preparativa para rendir 46 mg del producto deseado.
2H-perfluorodecil]fenil]fosfina en 5 mL de tetrahidrofurano seco. Se añadieron 208 mg de Bis(1H,2H,2H,3H,3H-perflourononil)-azodicarboxilato y la reacción se dejó agitar durante toda la noche. La mezcla se evaporó a sequedad y se filtró sobre un cartucho de Fluoro-Flash de 5 g. El producto crudo obtenido se purificó por HPLC preparativa para rendir 46 mg del producto deseado.
Método de LCMS nº 1, tiempo de retención 1,51
min, masa detectada 439,13 [M+H]^{+}.
Se disolvieron 42 mg del compuesto 89 en ácido
clorhídrico 5M en isopropanol. La disolución se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas y otras 2 horas a 40ºC, se evaporó a
sequedad y se recogió en agua y se liofilizó tres veces para dar 32
mg del producto deseado como la sal de hidrocloruro. Método de LCMS
nº 1, tiempo de retención 0,98 min, masa detectada 338,16
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Las isoquinolinas siguientes se sintetizaron de
una manera similar según se ha descrito para el compuesto 90,
utilizando los haluros de alquilo apropiados:
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Se disolvieron 1,5 eq de aldehído en 1 mL de
metanol y se añadieron, disueltos en metanol, 50 mg del compuesto
124 y 27 mg de acetato sódico anhidro. Se añadieron 0,250 mL de una
disolución 1M de cianoborohidruro sódico en THF. La reacción se
dejó en marcha durante toda la noche, a continuación la disolución
se filtró, se evaporó a sequedad y el residuo se recogió en acetato
de etilo. La capa orgánica se extrajo con una disolución de
carbonato sódico al 5% en agua, y después con cloruro sódico al 5%
en agua. La capa orgánica se secó, se evaporó a sequedad y se
purificó por cromatografía en RP.
\newpage
Este procedimiento se utilizó para obtener los
compuestos 93 a 123:
\vskip1.000000\baselineskip
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Todas las LCMS en esta tabla se obtuvieron
utilizando el método de LCMS nº 2.
\vskip1.000000\baselineskip
A 500 mg (1,5 mmol) de trifenilfosfina (enlazada
a poliestireno, 3mmol/g) y 10 ml de diclorometano se añadieron
0,195 mL (1,2 mmol) de azodicarboxilato de dietilo (o
alternativamente azodicarboxilato de diisopropilo). La mezcla de
reacción se dejó agitar durante 10 min. y a continuación se
añadieron 0,14 mL de trietilamina, 145 mg de
6-hidroxiisoquinolina (7) (o una cantidad
equivalente de un isoquinol adecuado diferente) (reactivo 1) y 1
mmol del aminoalcohol protegido con boc deseado (reactivo 2). La
reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que no se pudo
observar más conversión por CL-EM. Para la
elaboración, la disolución se filtró, el residuo se lavó con
diclorometano y la capa orgánica se lavó dos veces con hidróxido
sódico 1N, dos veces con agua y una vez con salmuera, se secó sobre
sulfato magnésico y se evaporó. El producto crudo se purificó por
HPLC preparativa para dar del producto acoplado protegido con
boc.
El producto de partida se disolvió en ácido
clorhídrico 2M y se hizo reaccionar durante toda la noche. A los
compuestos con poca solubilidad acuosa, se les añadió metanol o
dioxano hasta que se obtuvo una disolución homogénea.
Alternativamente, se utilizó ácido clorhídrico 4M en isopropanol
para hacer reaccionar el compuesto. La mezcla de reacción se
liofilizó y se obtuvo el producto desprotegido como el
correspondiente hidrocloruro de la amina libre.
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El intermedio protegido en el N con Boc,
obtenido como una mezcla enantiomérica de compuesto 140 y compuesto
143, se separó en los enantiómeros en una columna quiral (Chiralcel
OD-H/56 250 x 4,6 mm). La eliminación del grupo
protector como la etapa final se llevó a cabo como se ha descrito en
el procedimiento general.
No se ha determinado la configuración absoluta
de los estereocentros.
Compuesto 140: intermedio protegido con Boc que
eluye más pronto;
Compuesto 143: intermedio protegido con Boc que
eluye más tarde.
\vskip1.000000\baselineskip
El intermedio protegido en el N con Boc,
obtenido como una mezcla enantiomérica de compuesto 141 y compuesto
142, se separó en los enantiómeros en una columna quiral (Chiralpak
AD-H/40 250 x 4,6 mm). La eliminación del grupo
protector como la etapa final se llevó a cabo como se ha descrito en
el procedimiento general.
No se ha determinado la configuración absoluta
de los estereocentros.
Compuesto 141: intermedio protegido con Boc que
eluye más pronto;
Compuesto 142: intermedio protegido con Boc que
eluye más tarde.
\vskip1.000000\baselineskip
La
7-cloro-6-fluoro-isoquinolina
se obtiene por la misma secuencia de reacción, utilizada para la
síntesis de la
6-Fluoro-isoquinolina (23),
partiendo de
3-Cloro-4-fluoro-benzaldehído.
R_{t} = 0,77 min (Método nº 2). Masa detectada: 182,1/184,1
(M+H^{+}).
Se disuelven 7,0 g (38,1 mmol) de
6-fluoroisoquinolina (23) en 60 mL de ácido
sulfúrico concentrado. A 0ºC se añaden 10,18 g de
N-clorosuccinimida. Después de 1 h se añaden otros
5,2 g de N-clorosucciminida y la disolución se
calienta a 50ºC. Se añaden dos porciones más de 5,2 g de
N-clorosuccinimida sucesivamente y se continúa
agitando a 50ºC hasta que la reacción se completa. La mezcla de
reacción se enfría a temperatura ambiente, se vierte sobre hielo y
se ajusta a pH 10 por adición de hidróxido sódico. El precipitado se
filtra, se recoge en diclorometano y se lava con hidróxido sódico
acuoso. La capa orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se
evapora y el producto bruto se purifica por HPLC preparativa para
rendir 4,04 g de
5-cloro-6-fluoro-isoquinolina
(151) como trifluoroacetato. R_{t} = 0,97 min (Método nº 2). Masa
detectada: 182,0/184,0 (M+H^{+}).
Bajo enfriamiento se añaden 2,0 mL de ácido
nítrico concentrado a 2,8 mL de ácido sulfúrico. Posteriormente se
añaden 350 mg de 8-fluoroisoquinolina (23), la
reacción se calienta a temperatura ambiente y se deja agitar
durante toda la noche. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo,
se extrae con diclorometano y se ajusta a pH alcalino por adición
de hidróxido sódico. La capa acuosa se extrae de nuevo con
diclorometano. La capa de diclorometano se seca sobre sulfato
magnésico y se evapora para dar 90 mg de
6-Fluoro-5-nitro-isoquinolina,
que se puede utilizar sin purificación adicional. R_{t} = 1,03
min (Método nº 1). Masa detectada: 193,0 (M+H^{+}).
Se disuelven 7,49 g de éster
terc-butílico del ácido
4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico
en 20 mL de dimetilacetamida seca. Se añaden 1,49 g de hidruro
sódico (60%). A continuación se añade gota a gota una disolución de
3,65 g de 6-fluoroisoquinolina (23). La disolución
se calienta a 80ºC durante 2 horas, después se elimina el disolvente
y el residuo se recoge en diclorometano. La capa orgánica se extrae
dos veces con agua y luego con salmuera, se seca sobre sulfato
magnésico y se evapora a sequedad. El producto bruto se purifica por
cromatografía en gel de sílice para rendir 6,22g de éster
terc-butílico del ácido
4-(isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico.
R_{t} = 1,32 min (Método nº 1). Masa detectada: 329,1
(M+H^{+}).
El éster terc-butílico del ácido
4-(isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(154) se desprotege por el procedimiento general descrito en AAV2
para rendir el compuesto del título como sal de HCl. R_{t} = 0,20
min (Método nº 2). Masa detectada: 229,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El ejemplo siguiente se sintetizó según este
método:
Utilizando como producto de partida la
4-cloro-6-fluoro-isoquinolina
(24).
Método de LCMS nº 2, tiempo de retención 0,56
min, masa detectada 263,12 [M+H]^{+}.
Se disuelven 150 mg de hidrocloruro de
6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina
(124) en 10 mL de piridina seca. Se añaden 177 mg de trietilamina y
69 mg de 4-cloropirimidina y la disolución se agita
a 65ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre
salmuera y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas combinadas se secan sobre sulfato magnésico, se evaporan
a sequedad y el producto bruto se purifica por HPLC preparativa. El
producto se convierte en la correspondiente sal de HCl recogiendo el
producto en mL de ácido clorhídrico 1 N seguido por liofilización.
Rendimiento: 47 mg. R_{t} = 1,05 min (Método nº 2). Masa
detectada: 307,1 (M+H^{+}).
Se disuelven 75 mg de hidrocloruro de
6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina
(124) en 5 mL de piridina seca y 5 mL de DMF. Se añaden 55 mg de
2-cloro-4-trifluorometil-pirimidina
y la disolución se agita a 60ºC durante 3 horas. Los disolventes se
eliminan a vacío y el residuo se recoge en salmuera y se extrae tres
veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan
sobre sulfato magnésico, se evaporan a sequedad y el producto bruto
se purifica por HPLC preparativa. El producto se convierte en la
correspondiente sal de HCl recogiendo el producto en mL de ácido
clorhídrico 1 N seguido por liofilización. Rendimiento: 29 mg.
R_{t} = 1,69 min (Método nº 2). Masa detectada: 375,1
(M+H^{+}).
Se disuelven 300 mg (1,13 mmol) de hidrocloruro
de
6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina
(124) en 10 mL de metanol. Se añaden sucesivamente 202 mg de
trietilamina, tamices moleculares 4A, 600 mg de ácido acético
glacial, 871 mg de
(1-etoxi-ciclopropiloxi)-trimetil-silano
y 101 mg de cianoborohidrato de sodio y la mezcla de reacción se
calienta a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfría
a temperatura ambiente, se añaden 6 mL de hidróxido sódico 2N y la
mezcla de reacción se filtra. El filtrado se evapora, el residuo se
recoge en diclorometano, se extrae con hidróxido sódico 2 N y
salmuera, se seca sobre sulfato sódico, se evapora a sequedad y el
producto bruto se purifica por HPLC preparativa. Las fracciones del
producto se evaporan, el producto se recoge en ácido clorhídrico 2
N y se liofiliza.
Rendimiento: 60 mg. R_{t} = 0,50 min (Método
nº 1). Masa detectada: 269,2 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 3,97 g (12,1 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
4-(isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(154) en 100 ml de diclorometano y se añaden 4,47 g (18,1 mmol) de
ácido 3-cloro-perbenzoico (70%) a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 1 h y
a continuación se lava con disolución saturada de bicarbonato
sódico. La fase acuosa se separa y extrae con diclorometano. Las
capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato magnésico y se
evaporan, para rendir 4,19 g de producto bruto, que se puede
utilizar para conversión adicional sin purificación. R_{t} = 1,46
min (Método nº 1). Masa detectada: 345,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 3,5 g (10,16 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
4-(2-oxi-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(160) en 250 ml de etanol saturado con HCl a 50ºC. La disolución
transparente se concentró a vacío y el residuo se refluyó en 50 ml
POCl_{3}. Después de 3 h el POCl_{3} se eliminó a vacío y el
residuo se recogió en H_{2}O. El pH se ajustó a 11 mediante la
adición de hidróxido sódico y la solución acuosa se extrajo dos
veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron
sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El residuo se
purificó por HPLC preparativa, mediante la cual se obtuvo el
compuesto del título como trifluoroacetato. Éste se convirtió en la
correspondiente sal de HCl disolviendo el producto en HCl 2 N
seguido de liofilización. Rendimiento: 950 mg. R_{t} = 1,03 min
(Método nº 1). Masa detectada: 263,1/265,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,23 g (4,11 mmol) de hidrocloruro
de
1-cloro-6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina
(161) en 50 ml de diclorometano y se añaden 0,85 ml (6,15 mmol) de
trietilamina. A 0ºC se añade gota a gota una disolución de 1,09 g
(5,0 mmol) de carbonato de terc-butilo en 10 ml de
diclorometano y la mezcla se deja estar a temperatura ambiente
durante toda la noche. Para la elaboración, la mezcla se lavó dos
veces con H_{2}O, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó,
para rendir 1,1 g del producto deseado, que se pudo utilizar sin
purificación adicional. R_{t} = 1,88 min (Método nº 4). Masa
detectada: 363,1/365,2 (M+H^{+}).
Se calentaron 154 mg (0,42 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
4-(1-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(162) en 15 ml de una disolución acuosa de metilamina (40%) a 110ºC
en un tubo sellado. Después de 7 h la mezcla de reacción se evaporó
y el residuo se recogió en disolución saturada de bicarbonato sódico
y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se
secó sobre sulfato magnésico y el disolvente se eliminó a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de
etilo/metanol 5:1). Rendimiento: 45 mg. R_{t} = 1,14 min (Método
nº 4). Masa detectada: 358,3 (M+H^{+}).
El éster terc-butílico del ácido
4-(1-metilamino-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(163) se convirtió en el compuesto del título desprotegido por el
procedimiento general, descrito en AAV2, por el que se pudieron
obtener 34 mg de la correspondiente sal de HCl. R_{t} = 0,69 min
(Método nº 1). Masa detectada: 258,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo la ruta sintética, descrita para el
compuesto 164, se prepararon los compuestos siguientes partiendo
del éster terc-butílico del ácido
4-(1-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(162) y de las correspondientes aminas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 5,0 g (22,8 mmol) de
2-cloro-5-formil-bencenosulfonamida
en 50 ml de diclorometano. Se añaden 4,08 g (34,3 mmol) de
dimetilformamida dimetilacetal y la mezcla se refluyó durante 2 h.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la disolución se lavó
dos veces con H_{2}O, se secó sobre sulfato magnésico y se
evaporó. Se obtuvieron 5,16 g del producto bruto y se utilizaron en
la siguiente etapa sin purificación adicional. R_{t} = 1,14 min
(Método nº 1). Masa detectada: 275,1/277,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 200 mg (0,88 mmol) de hidrocloruro
de
6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina
(124) en 20 ml de metanol y se añaden 158 mg (1,56 mmol) de
trietilamina. Después de agitar durante 15 minutos a temperatura
ambiente se añadieron 467 mg (7,78 mmol) de ácido acético glacial,
482 mg (1,76 mmol) de
2-cloro-N-dimetilaminometilen-5-formil-bencenosulfonamida
(168), 166 mg (2,64 mmol) de cianoborohidruro sódico y tamices
moleculares recientemente secados y la mezcla se refluyó durante 3
h. Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla
se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en
diclorometano y se lavó dos veces con disolución saturada de
bicarbonato sódico y salmuera. Después de secado sobre sulfato
magnésico y evaporación del disolvente, el producto bruto se
purificó por HPLC preparativa, por la cual se pudieron aislar 133 mg
del producto deseado como trifluoroacetato. R_{t} = 0,87 min
(Método nº 2), Masa detectada: 487,2/489,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 133 mg (0,27 mmol) de
2-cloro-N-dimetilaminometilen-5-[4-(isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-ilmetil]-bencenosulfonamida
(169) en etanol. Después de añadir 50 ml de NaOH 2N, la disolución
se calentó a 60ºC durante 6 h. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla se neutralizó por adición de HCl acuoso y el
disolvente se eliminó a vacío. El residuo se agitó con etanol, se
filtraron las sales inorgánicas y el filtrado se evaporó. R_{t} =
0,78 min (Método nº 2), Masa detectada: 432,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trataron 90 mg (0,47 mmol) de
6-Fluoro-5-nitro-isoquinolina
(152) con éster terc-butílico del ácido
4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico
siguiendo el método descrito para la preparación del compuesto
154.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se desprotegieron 18,5 mg (0,05 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
4-(5-nitro-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(171) siguiendo el procedimiento, descrito en AAV2, por el que se
pudieron aislar 12,5 mg del compuesto del título como sal de HCl.
R_{t} = 0,57 min (Método nº 1). Masa detectada: 274,2
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de
7-cloro-6-fluoro-isoquinolina
(150), se preparó el compuesto del título por la misma ruta
sintética que para el compuesto 124. R_{t} = 0,66 min (Método nº
1), Masa detectada: 263,1/265,1 (M+H^{+}).
Esquema general de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 188 g de
5-fluoro-indanona-1
(174) en 1,81 l de éter dietílico, se añaden 50 ml de EtOH saturado
con HCl a 0ºC y se añaden durante un periodo de 1 hora 1,1 l de una
disolución de nitrito de etilo al 15% en éter.
Se deja agitar la disolución durante 3 horas más
para alcanzar la temperatura ambiente, a continuación el disolvente
se elimina parcialmente y el producto precipitado se recoge por
filtración.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron los 129 g del producto de la Etapa
1 a una mezcla de 170 g de PCl_{5} en 2 l de POCl_{3}. A
continuación se añadió HCl gaseoso a 0ºC hasta que se alcanzó la
saturación de la disolución. La mezcla que quedaba se calentó a
60ºC durante 6 h, el disolvente se eliminó parcialmente a vacío y el
residuo se hidrolizó sobre una mezcla de hielo picado/agua. El
producto precipitado se aisló por filtración.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 155g del producto de la Etapa 2 a
una mezcla de 740 ml de HOAc y 330 ml de HI (57%) que contenía 53 g
de fósforo rojo. Después de calentar a reflujo durante 4 horas, la
disolución se trató con NaOH concentrado (hasta pH = 8) y el
producto precipitado se aisló por filtración.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 16,5 g de
N-Boc-4-hidroxipiperidina
en 210 ml de diglime y se trataron con 4,1 g de NaH al 50% bajo
nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura
ambiente, a continuación se añadieron 14,8 g del producto de la
Etapa 4. La mezcla se dejó agitar durante 1 día a temperatura
ambiente, después se añadieron 100 ml de tolueno y la mezcla
resultante se lavó con agua tres veces. Se recogieron las fases
orgánicas y el disolvente se eliminó a vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 100 mg del compuesto 178 y 1,1
equivalentes de la correspondiente anilina en 5 ml de dioxano, se
añaden 350 mg de Cs_{2}CO_{3}, 20 mg de
Pd(OAc)_{2} y 60 mg de XANTHPHOS y la mezcla
resultante se calienta a reflujo en atmósfera de nitrógeno hasta
que se consume el producto de partida. (la reacción se sigue por
CL-EM). El disolvente se separa a vacío y el residuo
se somete a cromatografía en un sistema de HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
Los productos de la Etapa 5 se disuelven en 5 ml
de etanol saturado con HCl gaseoso. Después de agitar durante 5 h
se aísla el producto deseado por eliminación del disolvente a
vacío.
Todos los derivados trisustituidos en 3, 5 y 6
se sintetizaron según el procedimiento ilustrado por la síntesis
del compuesto 184. Para la síntesis del compuesto 185, se utilizó
acetamida como componente amina en la etapa de acoplamiento de
Pd.
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Se disolvieron 200 mg de éster
terc-butílico del ácido
4-(3-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(178) en 5 ml de CH_{3}CN y se calentaron a 85ºC. A continuación
se añadió como sólido una mezcla de 148 mg de
N-bromosuccinimida y la mezcla resultante se calentó
a reflujo durante 1 h. El disolvente se eliminó a vacío y el
residuo se sometió a cromatografía instantánea ("flash") en
columna. El rendimiento del producto aislado fue 41% LCMS: masa
detectada: 441,03, R_{t}= 2,41 min (Método nº 1).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se disolvieron 150 mg de éster
terc-butílico del ácido
4-(5-bromo-3-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(181) en una mezcla de 9 ml de dioxano y 3 ml de agua, se añadieron
47 mg de ácido
4-fluoro-benceno-borónico,
47 mg de Na_{2}CO_{3} y 40 mg de
Pd(PPh_{3})_{4} y la mezcla resultante se calentó
a 100ºC durante 6 h. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo
se sometió a cromatografía en un sistema de HPLC. Rendimiento: 44%
LCMS: masa detectada: 457,22, R_{t}= 2,45 min (Método nº 1).
Se disolvieron 70 mg de éster
terc-butílico del ácido
4-[3-cloro-5-(4-fluoro-fenil)-isoquinolin-6-iloxi]-piperidin-1-carboxílico
(182) en 7ml de tolueno, se añadieron 20 mg de
Pd(OAc)_{2}, 60 mg de XANTHPHOS, 400 mg de
Cs_{2}CO_{3} y 30 mg de 3,4,5-trimetoxianilina
y la mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 6 h. A
continuación el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se
sometió a cromatografía en un sistema de HPLC. El rendimiento de
producto aislado fue 24%.
LCMS: masa detectada: 604,17, RT = 1,81 min
(Método nº 1).
Se disolvieron 20 mg de éster
terc-butílico del ácido
4-[5-(4-fluoro-fenil)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-isoquinolin-6-iloxi]-piperidin-1-carboxílico
(183) en 5 ml de etanol saturado con HCl (gaseoso). La mezcla
resultante se agitó durante 1, a continuación se evaporó el
disolvente y el producto se recogió. Rendimiento: 85%.
LCMS: masa detectada: 503,22, R_{t}= 1,22 min
(Método nº 1).
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\newpage
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El compuesto 266 se sintetizó de una forma
similar a la descrita para el compuesto 90, utilizando yoduro de
etilo. Método de LCMS nº 1, tiempo de retención 0,98 min, masa
detectada 257,31 [M+H]^{+}.
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También utilizando la misma secuencia de
reacción que para la síntesis de la
6-Fluoro-isoquinolina (23), se
obtuvieron los dos compuestos siguientes:
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R_{t} = 0,83 min (Método nº 1). Masa
detectada: 182,12 (M+H^{+}).
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R_{t} = 0,70 min (Método nº Superior). Masa
detectada: 162,3 (M+H^{+}).
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El hidrocloruro de
8-cloro-6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina
(269) se obtuvo de una manera similar a la descrita más arriba para
la síntesis de (124), partiendo de 267 R_{t} = 0,63 min (Method nº
1). Masa detectada: 263,14 (M+H^{+}).
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El hidrocloruro de
6-(piperidin-4-iloxi)-7-metil-isoquinolina
(270) se obtuvo de una manera similar a la descrita más arriba para
la síntesis de (124), partiendo de 268 R_{t} = 0,64 min (Method nº
1). Masa detectada: 243,18 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente conjunto de compuestos se obtuvo de
la misma manera, siguiendo el procedimiento de aminación reductora
utilizado para obtener los ejemplos 93-123
utilizando 269, 129 o 270, respectivamente y los aldehídos
correspondientes como producto de partida. Todas las LCMS en las
tablas siguientes se obtuvieron utilizando el método de LCMS nº
2.
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La
5,6,7-trifluoro-isoquinolina (373)
se obtiene por la misma secuencia de reacción, utilizada para la
síntesis de la
6-fluoro-isoquinolina (23),
partiendo de 3,4,5-trifluorobenzaldehído.
La purificación final por HPLC preparativa dio
la isoquinolina deseada como trifluoroacetato. R_{t} = 1,15 min
(Método nº 2). Masa detectada: 183,0.
El compuesto del título se sintetizó siguiendo
el protocolo descrito para el éster terc-butílico
del ácido 4-(isoquino-
lin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (154). R_{t} = 1,27 min (Método nº Superior). Masa detectada: 365,2 (M+H^{+}).
lin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (154). R_{t} = 1,27 min (Método nº Superior). Masa detectada: 365,2 (M+H^{+}).
Se desprotege el éster
terc-butílico del ácido
4-(5,7-difluoro-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(374) en Metanol/HCl 2 N por el procedimiento general descrito en
AAV2 para rendir el compuesto del título como sal de HCl. R_{t} =
0,43 min (Método nº Superior). Masa detectada: 265,1
(M+H^{+}).
Se disolvieron 5,0 g (27,5 mmol) de
7-cloro-6-fluoro-isoquinolina
(150) en 90 ml de ácido sulfúrico conc. A temperatura ambiente se
añadieron 7,35 g (55,0 mmol) de
N-cloro-succinimida y la mezcla se
agitó a 50ºC. Después de dejar estar durante toda la noche a
temperatura ambiente se añadieron otros 3 eq. de
N-cloro-succinimida y en la
siguiente se añadieron de nuevo 5 eq. de
N-cloro-succinimida y se aumentó la
temperatura a 80ºC. Después de que no se pudiera detectar ninguna
conversión adicional, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y
se vertió sobre hielo. La disolución acuosa se llevó a pH básico
añadiendo NaOH sólido. El precipitado se filtró y se lavó tres
veces con diclorometano. Después del secado de los filtrados
orgánicos con MgSO4 y la evaporación del disolvente se pudieron
aislar 1,09 g de la isoquinolina deseada. R_{t} = 1,26 min (Método
nº Superior). Masa detectada: 216,0/218,0 (M+H^{+}).
El compuesto del título se sintetizó siguiendo
el protocolo descrito para el éster terc-butílico
del ácido 4-(isoquino-
lin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (154). Después de la purificación final por HPLC preparativa y evaporación de las fracciones del producto, el grupo Boc ya está parcialmente desprendido. R_{t} = 1,71 min (Método nº 2). Masa detectada: 397,2/399,2 (M+H^{+}).
lin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (154). Después de la purificación final por HPLC preparativa y evaporación de las fracciones del producto, el grupo Boc ya está parcialmente desprendido. R_{t} = 1,71 min (Método nº 2). Masa detectada: 397,2/399,2 (M+H^{+}).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se disolvieron 150 mg de éster
terc-butílico del ácido
4-(5,7-dicloro-isoquinolin-6-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
(377, ya parcialmente desprotegido) en 10 ml de diclorometano y se
añade 1 ml de ácido trifluoroacético a 0ºC. La disolución se agita
durante 2 h a temperatura ambiente. Para la elaboración, se
añadieron 50 ml de diclorometano y la disolución se lavó con
disolución saturada de NaHCO3. Se separaron las capas y la fase
acuosa se extrajo una vez con diclorometano. Las capas orgánicas
combinadas se lavaron de nuevo con disolución saturada de NaHCO3,
se secaron con MgSO4 y se evaporaron. El residuo se purificó por
HPLC preparativa. Las fracciones del producto se evaporaron y el
residuo se disolvió en HCl 2 n. Después de la evaporación, se aisló
el compuesto del título como sal de HCl. R_{t} = 0,90 min (Método
nº 2). Masa detectada: 297,1/299,1 (M+H^{+}).
Para medir la inhibición de la
Rho-cinasa, se determinaron los valores de IC_{50}
de acuerdo con el siguiente protocolo:
- \quad
- Tampón: Tris 25 mM pH 7,5; BSA al 0,02%; Glicerol al 5%; Triton X100 al 0,008%; DMSO al 2%, DTT 1 mM; MgCl_{2} 1 mM; 0,5 \muCi/pocillo de \gamma^{33}P ATP
- \quad
- Enzima: ROCKII o ROK\alpha) (Upstate, Catálogo nº 14-451 Lote nº 24880U) 0,1 ng/\mul Concentración final de ATP en la mezcla de reacción 40 \muM
- \quad
- Sustrato biotinilado, diluido a 0,25 \muM con tampón descrito más arriba (sin ATP)
\vskip1.000000\baselineskip
1. 10 \mul de tampón de Tris (\pm
Inhibidor)
2. Añadir 30 \mul de solución de enzima
3. Comenzar la reacción con 30 \mul de mezcla
sustrato/ATP/ATP33
4. Incubar durante 20 min a la temperatura
ambiente
5. Parar la reacción con 30 \mul de EDTA 50
mM
6. Transferir 50 \mul de la disolución parada
a la Streptavidin Flash Plate plus (placa con estreptavidina),
Perkin Elmer, SMP 103A
7. Incubar durante 30 min a temperatura
ambiente
8. Lavar 4 veces con 300 \mul de PBS/Tween 20
al 0,1%
9. Se determinó la radiactividad en el
pocillo
\global\parskip1.000000\baselineskip
La actividad dada se denota como el logaritmo
negativo de la IC_{50} (pIC_{50}) como sigue:
+: 3,0 \leq pIC_{50} < 4,0
++ 4,0 \leq pIC_{50} < 5,0
+++: 5,0 \leq pIC_{50} < 6,0
++++: 6,0 \leq pIC_{50}
Claims (36)
1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} es
H,
alquilo (C_{1}-C_{6});
R',
NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
NHR', o
N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2};
R_{2} es hidrógeno, halógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6});
R_{3} es
H,
halógeno,
alquilo (C_{1}-C_{6});
alquileno
(C_{1}-C_{6})-R',
OH,
O-R''
NH_{2},
NHR'',
NR''R'' o
NH-C(O)-R'',
R_{4} es
H,
halógeno,
hidroxi,
CN,
alquilo (C_{1}-C_{6});
R',
alquileno
(C_{1}-C_{6})-R';
R_{5} es
H,
halógeno,
CN,
NO_{2},
alquilo (C_{1}-C_{6});
alquenilo (C_{2}-C_{6}),
R'
alquilen(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{10}),
alquenileno
(C_{2}-C_{6})-arilo
(C_{6}-C_{10}),
alquilen(C_{1}-C_{6})-heterociclilo(C_{5}-C_{10}),
CH(OH)-alquilo(C_{1}-C_{8}),
NH2,
NH-R',
NH-SO_{2}H,
NH-SO2-alquilo(C_{1}-C_{6}),
NH-SO_{2}-R',
NH-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
NH-C(O)-R',
C(O)N[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2},
C(O)OH, o
C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6});
R_{6} es
H,
R',
alquilo (C_{1}-C_{8}),
alquilo
(C_{1}-C_{6})-R',
alquilen
(C_{1}-C_{6})-O-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
alquileno
(C_{1}-C_{6})-O-R',
alquileno
(C_{1}-C_{6})-CH[R']_{2},
C(O)-alquileno
(C_{1}-C_{6})-R',
alquilen
(C_{1}-C_{6})-C(O)NH_{2},
alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)N-R',
o
alquilen
(C_{1}-C_{5})-C(O)N[R']_{2},
R_{7} es
H,
halógeno,
CN,
NO_{2},
alquilo (C_{1}-C_{6});
alquen (C_{2}-C_{6})
R'
alquenileno
(C_{2}-C_{6})-arilo
(C_{6}-C_{10}),
alquileno
(C_{1}-C_{6})-R',
CH(OH)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
NH2,
NH-R',
NH-SO_{2}H,
NH-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
NH-SO_{2}-R',
SO_{2}-NH_{2},
SO_{2}-NHR',
NH-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
NH-C(O)-R',
C(O)N[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2},
C(O)OH, o
C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6});
R_{8} es H, halógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6});
n es 1, 2, 3 ó 4; y
L es O u O-alquileno
(C_{1}-C_{6});
donde
R' es
cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}),
heterociclilo
(C_{5}-C_{10}),
arilo (C_{6}-C_{10}); y
R'' es
cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}),
heterociclilo
(C_{5}-C_{10}),
arilo (C_{6}-C_{10}),
alquilo (C_{1}-C_{6});
alquileno
(C_{1}-C_{6})-R',
alquilen
(C_{1}-C_{6})-O-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
alquileno
(C_{1}-C_{6})-O-R',
o
alquilen(C_{1}-C_{6})-NR_{x}R_{y};
y
en el que R_{x} y R_{y} son
independientemente entre sí
alquilo (C_{1}-C_{6});
heterociclilo
(C_{5}-C_{10}),
arilo (C_{6}-C_{10}),
alquilen(C_{1}-C4)-heterociclilo(C_{5}-C_{10}),
alquilen
(C_{1}-C4)-arilo
(C_{6}-C_{10}),
alquilen(C_{1}-C4)-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilen(C_{1}-C4)-NH[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},
alquilen(C_{1}-C_{4})-N[alquil(C_{6}-C_{10})]_{2},
o
alquileno
(C_{1}-C_{4})-N[heterociclilo
(C_{5}-C_{10})]_{2}; y
en la que en los residuos R_{4}, R_{5},
R_{7} y R_{8} un átomo de hidrógeno del alquilo o el alquileno
opcionalmente puede estar sustituido por OH, F, OCH_{3}, COOH,
COOCH_{3}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2},
CONH_{2}, CONHCH_{3} o CON(CH_{3})_{2};
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}),
arilo(C_{6}-C_{10}),
NH-alquil(C_{1}-C_{6}),
NH-aril(C_{6}-C_{10}) o
N[alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}.
3. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 o 2, en el que R_{1} es H,
alquilo(C_{1}-C_{4}),
NH-alquil(C_{1}-C_{4}),
N[alquil(C_{1}-C_{4})]_{2} o
NH-fenil.
4. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{1} es H,
alquilo(C_{1}-C_{2}) o
NH-alquil(C_{1}-C_{2}).
5. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{1} es H.
6. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{3} es H, halógeno,
alquileno(C_{1}-C_{4})-R',
O-R'' o NHR'', y en el que R' y R'' se definen como
en la reivindicación 1.
7. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R_{3} es H o NHR''.
8. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{3} es H;
NH-heterociclil(C_{5}-C_{6}),
preferentemente
NH-heteroaril(C_{5}-C_{6})
que contiene uno o más átomos de N; o NH-fenil.
9. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que R_{8} es H, halógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}).
10. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que R_{8} es H, Cl, F, metilo o
etilo.
11. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que R_{4} es H, halógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}).
12. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que R_{4} es H, halógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}).
13. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 12, en el que R_{4} es H.
14. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que R_{5} es H, halógeno, CN,
alquilo (C_{1}-C_{6}), R',
NH-aril(C_{8}-C_{10}),
alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10})
o
alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclil(C_{5}-C_{10}).
15. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 14, en el que R_{5} es H, halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), R',
NH-aril(C_{6}-C_{10}),
alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{5}-C_{10})
o
alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclil(C_{5}-C_{10}).
16. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 15, en el que R_{5} es H, halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo
(C_{6}-C_{10}),
NH-aril(C_{6}-C_{10}),
alquilo(C_{1}-C_{2})-aril(C_{6}-C_{10})
o heteroarilo (C_{5}-C_{10}).
17. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 16, en el que R_{7} es H, halógeno, CN,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), R' o
alquileno(C_{1}-C_{6})-cicloalquil(C_{3}-C_{8}).
18. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 17, en el que R_{7} es H, halógeno, CN,
alquilo (C_{1}-C_{4}),
alquenilo-(C_{2}-C_{4}), fenilo, ciclopropilo o
heteroarilo(C_{5}-C_{6}).
19. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 18, en el que R_{7} es H, fluoro, cloro,
bromo, metilo, etilo, fenilo, nitrilo, ciclopropilo, tienilo o
vinilo.
20. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 19, en el que n es 1, 2 ó 3.
21. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 20, en el que n es 1.
22. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 21, en el que R_{2} es H, halógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}).
23. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 22, en el que R_{2} es H o alquilo
(C_{1}-C_{4}).
24. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 23, en el que R_{2} es H, alquilo
(C_{1}-C_{2}).
25. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 24, en el que R_{6} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), R',
alquileno(C_{1}-C_{4})-cicloalquil(C_{3}-C_{8}),
alquileno(C_{1}-C_{4})-heterociclil(C_{5}-C_{10}),
alquileno(C_{1}-C_{4})-C(O)-heterociclil(C_{5}-C_{10}),
alquileno(C_{1}-C_{4})-C(O)-aril(C_{6}-C_{10})
o
alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}).
26. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 25, en el que R_{6} es H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), heterociclilo
(C_{5}-C_{10}),
alquileno(C_{1}-C_{4})-heterociclil(C_{5}-C_{10})
o
alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}).
27. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 26, en el que L está unido a la posición 3 o a
la posición 4 del anillo de piperidina.
28. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 27, en el que L está unido a la posición 4 del
anillo de piperidina.
29. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 28, en el que L es O-metileno,
O-etileno o preferentemente O.
\vskip1.000000\baselineskip
30. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que
R_{1} es H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo
(C_{6}-C_{10}), NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), NH-arilo
(C_{6}-C_{10}), o
N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2};
R_{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6});
R_{3} es H, halógeno,
alquileno(C_{1}-C_{4})-R',
O-R'' o NHR'', en el que R' y R'' se definen como en
la reivindicación 1;
R4 es H, halógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6});
R_{5} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, CN,
arilo(C_{6}-C_{10}),
NH-aril(C_{6}-C_{10}),
alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10}),
heterociclilo(C_{5}-C_{10}) o
alquileno(C_{1}-C_{6})-heterociclil(C_{5}-C_{10});
R_{6} es H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), R',
alquileno(C_{1}-C_{4})-heterociclil(C_{5}-C_{10}),
alquileno(C_{1}-C_{6})-C(O)-aril(C_{6}-C_{10}),
alquileno(C_{1}-C_{4})-C(O)-heterociclil(C_{5}-C_{10}),
o
alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10});
R_{7} es H, halógeno, CN,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}) o R';
R_{8} es H, halógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6});
n es 1, 2 ó 3, y
L es O, O-metileno u
O-etileno.
\vskip1.000000\baselineskip
31. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que
R_{1} es H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo
(C_{6}-C_{10}), NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), NH-arilo
(C_{6}-C_{10}), o
N[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2};
R_{2} es H o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R_{3} es H, halógeno o NHR'', en el que R'' se
define como más arriba;
R4 es H, halógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R_{5} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno,
arilo(C_{6}-C_{10}),
NH-aril(C_{6}-C_{10}),
alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10})
o heterociclil(C_{5}-C_{10});
R_{6} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), R',
alquileno(C_{1}-C_{4})-heterociclil(C_{5}-C_{10})
o
alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10});
R_{7} es H, halógeno, CN,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}) o R';
R_{8} es H, halógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6});
n es 1, 2 ó 3; y
L es O.
\vskip1.000000\baselineskip
32. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que
R_{1} es H, alquilo
(C_{1}-C_{4}), NH-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
N[alquilo(C_{1}-C_{4})]_{2} o
NH-fenilo;
R_{2} es H o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R_{3} es H, NH-heteroarilo
(C_{5}-C_{6}) o NH-fenilo;
R4 es H, halógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R_{5} es H,
alquilo(C_{1}-C_{4}), halógeno,
aril(C_{6}-C_{10}),
NH-aril(C_{6}-C_{10}),
alquilo(C_{1}-C_{2})-aril(C_{6}-C_{10})
o heteroarilo(C_{5}-C_{10});
R_{6} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
heterociclilo(C_{5}-C_{10}),
alquileno(C_{1}-C_{4})-heterociclil(C_{5}-C_{10}),
arilo(C_{6}-C_{10}) o
alquileno(C_{1}-C_{6})-aril(C_{6}-C_{10});
R_{7} es H, halógeno, CN,
alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquenilo(C_{1}-C_{4}), fenilo,
ciclopropilo,
heteroarilo(C_{5}-C_{6});
R_{8} es H, halógeno o alquilo
(C_{1}-C4);
n es 1; y
L es O.
\vskip1.000000\baselineskip
33. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, seleccionado del grupo
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
34. El uso de por lo menos uno de los compuestos
de la fórmula (I) y/o su sal fisiológicamente aceptable según una
de las reivindicaciones 1 a 33, para producir un medicamento.
35. El uso de por lo menos uno de los compuestos
de la fórmula (I) y/o su sal fisiológicamente aceptable según una
de las reivindicaciones 1 a 33, para producir un medicamento para el
tratamiento y/o prevención de hipertensión, hipertensión pulmonar,
hipertensión ocular, trastorno circulatorio periférico, angina de
pecho, vasoespasmo cerebral, asma, parto prematuro,
hiperagregabilidad de las plaquetas, Enfermedad Arterial Oclusiva
Periférica (PAOD), Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (COPD),
desarrollo de cáncer, disfunción eréctil, arteriosclerosis,
insuficiencia orgánica isquémica (daño del órgano afectado),
fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, insuficiencia hepática,
fibrosis renal, glomeruloesclerosis renal, insuficiencia renal,
hipertrofia orgánica, hipertrofia prostática, complicaciones de
diabetes, reestenosis de vasos sanguíneos, ateroesclerosis, cáncer,
hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca, enfermedades
isquémicas; inflamación; enfermedades autoinmunes; SIDA, osteopatía
tal como osteoporosis, trastorno funcional cerebral, infección del
tracto digestivo con bacterias, sepsis, síndrome de insuficiencia
respiratoria en adultos, retinopatía, glaucoma o enfermedad de
Alzheimer.
36. Un medicamento que comprende una cantidad
eficaz de al menos un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 33, y/o una sal farmacológicamente aceptable
del mismo, excipientes y vehículos tolerados fisiológicamente y,
cuando sea apropiado, aditivos adicionales y/u otros ingredientes
activos.
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|---|---|---|---|
| EP05013868 | 2005-06-28 | ||
| EP05013868 | 2005-06-28 |
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|---|---|
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| CN110407777B (zh) * | 2019-08-15 | 2022-09-09 | 湖北远大富驰医药化工股份有限公司 | 一种呋虫胺的合成方法 |
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Family Cites Families (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2485537B2 (fr) | 1977-04-13 | 1986-05-16 | Anvar | Dipyrido(4,3-b)(3,4-f)indoles, procede d'obtention, application therapeutique et compositions pharmaceutiques les contenant |
| EP0541559A1 (en) | 1990-07-31 | 1993-05-19 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Catalytic equilibration of selected halocarbons |
| US5480883A (en) * | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| GB9516709D0 (en) | 1995-08-15 | 1995-10-18 | Zeneca Ltd | Medicament |
| ZA9610741B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
| ES2286834T5 (es) * | 1996-08-12 | 2011-01-31 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Medicamentos que comprenden un inhibidor de la rho quinasa. |
| JPH1087629A (ja) | 1996-09-18 | 1998-04-07 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途 |
| EP1007525A1 (en) | 1997-08-29 | 2000-06-14 | Zeneca Limited | Aminometyl oxooxazolidinyl benzene derivatives |
| TW575567B (en) | 1998-10-23 | 2004-02-11 | Akzo Nobel Nv | Serine protease inhibitor |
| GB9912701D0 (en) | 1999-06-01 | 1999-08-04 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US6541456B1 (en) | 1999-12-01 | 2003-04-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial 2-deoxystreptamine compounds |
| CA2398388A1 (en) * | 2000-01-20 | 2001-07-26 | Koji Kato | Novel piperidine compound and pharmaceutical thereof |
| US7217722B2 (en) | 2000-02-01 | 2007-05-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same |
| AU2001239947A1 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Curis, Inc. | Methods and compositions for regulating adipocytes |
| GB0004887D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| AR033517A1 (es) | 2000-04-08 | 2003-12-26 | Astrazeneca Ab | Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos |
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