CN113372341A - 三氟醋酸二氢异喹啉衍生物的合成方法及装置 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种三氟醋酸二氢异喹啉衍生物的合成方法及装置；首先通过酸胺缩合，通常是先活化苯甲酸，然后再与色胺反应，其中丙基磷酸酐是形成酰胺的优越试剂，是良好的缩合剂，丙基磷酸酐可将苯甲酸上的氧原子转变成一个离去基团，而进行反应，生成二氢异喹啉，然后以Cu(OAc)2为氧化剂，通过C‑H键活化构建异喹啉，得到合成三氟醋酸二氢异喹啉衍生物小分子荧光探针的合成路线。该路线具有操作简单、原料价格较低、安全高效及最终产品纯度较高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，尤其涉及一种三氟醋酸二氢异喹啉衍生物的合成方法及装置。
背景技术
小分子荧光探针中三氟醋酸二氢异喹啉衍生物的发明属于生物化学和化学生物学检测领域，具体涉及小分子荧光探针及其在染色体分析和细胞遗传学中的应用。
现报告的小分子荧光探针中的ID-IQ，具有聚集诱导发射特性(具有聚集诱导发光增强效应，极大的克服了传统发光分子在固体状态下导致荧光猝灭的不足)，用于CP成像。
但现有的ID-IQ在有机合成方面，其收率和纯度都较低、原料价格及其昂贵、经济效益不高、实验操作系数高和安全性极低的风险。
发明内容
本发明的目的在于提供一种三氟醋酸二氢异喹啉衍生物的合成方法及装置，解决现有技术中的现有的ID-IQ在有机合成方面，其收率和纯度都较低、原料价格及其昂贵、经济效益不高、实验操作系数高和安全性极低的风险的问题。
为实现上述目的，本发明提供了一种三氟醋酸二氢异喹啉衍生物的合成方法，包括如下步骤：
将色胺、苯甲酸和丙基磷酸酐置于40ML的微波管中，加入乙酸乙酯，放入微波仪中，120℃反应2小时，生成二氢异喹啉第一粗品；
将反应得到的二氢异喹啉第一粗品通过萃取和纯化后得到二氢异喹啉成品；
将得到的二氢异喹啉成品、二苯基乙炔、Cu(OAc)2、CF3COOAg和铑催化剂置于三口瓶中，加入乙酸乙酯，反应升温至80℃，反应进行30min，得到小分子荧光探针。
将反应得到的二氢异喹啉第一粗品通过萃取和纯化后得到二氢异喹啉成品的步骤，包括：
配置萃取液，将反应得到的二氢异喹啉第一粗品通过萃取液进行反复萃取，收集有机相；
同时利用饱和食盐水进行洗涤，利用无水硫酸钠进行干燥，得到为棕红色固体的二氢异喹啉第二粗品；
配置洗脱剂，将硅胶、二氢异喹啉第二粗品、石英砂和棉花依次放入纯化柱中，将配置得到的洗脱剂倒入纯化柱中进行洗脱，得到二氢异喹啉成品。
在配置萃取液，将反应得到的二氢异喹啉第一粗品通过萃取液进行反复萃取，收集有机相的步骤中，
反复萃取的次数为三次，分别将每次萃取得到的有机相和水相进行点板监测，直到水相中不含化合物，萃取结束。
配置洗脱剂，将硅胶、二氢异喹啉第二粗品、石英砂和棉花依次放入纯化柱中，将配置得到的洗脱剂倒入纯化柱中进行洗脱，得到二氢异喹啉成品的步骤，还包括，
将洗脱得到的溶液进行点板检测，收集纯度较高的部分后，将纯度较高的部分进行旋干、称重得到纯度较高的二氢异喹啉(compound 2)成品。
将得到的二氢异喹啉成品、二苯基乙炔、Cu(OAc)2、CF3COOAg和铑催化剂置于三口瓶中，加入乙酸乙酯，反应升温至80℃，反应进行30min，得到小分子荧光探针的步骤，还包括，
在进行反应的同时，利用TLC板和LCMS对反应过程进行检测。
本发明还提供一种采用上述所述的三氟醋酸二氢异喹啉衍生物的合成方法的合成装置，包括搅拌件，所述搅拌件包括加热座、磁力搅拌器和磁子，所述加热座的上方设置有所述三口瓶，所述加热座的内部还设置有所述磁力搅拌器，所述三口瓶的内部设置有所述磁子。
本发明的一种三氟醋酸二氢异喹啉衍生物的合成方法及装置，首先通过酸胺缩合，通常是先活化苯甲酸，然后再与色胺反应，其中丙基磷酸酐是形成酰胺的优越试剂，是良好的缩合剂，丙基磷酸酐可将苯甲酸上的氧原子转变成一个离去基团，而进行反应，生成二氢异喹啉，然后以Cu(OAc)2为氧化剂，通过C-H键活化构建异喹啉，得到合成三氟醋酸二氢异喹啉衍生物小分子荧光探针的合成路线。该路线具有操作简单、原料价格较低、安全高效及最终产品纯度较高的优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1是本发明提供的合成三氟醋酸二氢异喹啉衍生物的反应式。
图2是本发明提供的合成二氢异喹啉的反应式。
图3是本发明提供的合成二氢异喹啉的LCMS数据分析图。
图4是本发明提供的合成二氢异喹啉的TLC点板情况图。
图5是本发明提供的合成二氢异喹啉的纯化LCMS数据分析图。
图6是本发明提供的合成三氟醋酸二氢异喹啉衍生物的TLC点板情况图。
图7是本发明提供的合成三氟醋酸二氢异喹啉衍生物的LCMS数据分析图。
图8是本发明提供的合成三氟醋酸二氢异喹啉衍生物的初次纯化的LCMS数据分析图。
图9是本发明提供的合成三氟醋酸二氢异喹啉衍生物的二次纯化的LCMS数据分析图。
图10是本发明提供的搅拌件的结构示意图。
1-加热座、2-磁力搅拌器、3-磁子。
具体实施方式
请参阅图1至图10，本发明提供一种三氟醋酸二氢异喹啉衍生物的合成方法，包括如下步骤：
将色胺(1)、苯甲酸(1a)和丙基磷酸酐(T3P)置于40ML的微波管中，加入乙酸乙酯，放入微波仪中，120℃反应2小时，生成二氢异喹啉(compound2)第一粗品；
将反应得到的二氢异喹啉(compound 2)第一粗品通过萃取和纯化后得到二氢异喹啉(compound 2)成品；
将得到的二氢异喹啉(compound 2)成品、二苯基乙炔(2a)、Cu(OAc)2、CF3COOAg和铑催化剂置于三口瓶中，加入乙酸乙酯，反应升温至80℃，反应进行30min，得到小分子荧光探针(ID-IQ)。
在本实施方式中，以9.36mmol色胺(1)和11.33mmol苯甲酸(1a)为原料，与18.72mmol丙基磷酸酐(T3P)置入40ML的微波管后，加入5ML乙酸乙酯，在微波仪中，以120℃反应2小时，进行缩合反应后，通过丙基磷酸酐(T3P)可将苯甲酸(1a)上的氧原子转变成一个离去基团，而进行反应，生成14.98mmol二氢异喹啉(compound 2)，将得到的14.98mmol二氢异喹啉(compound 2)加入放置有15.52mmol二苯基乙炔(2a)、22.55mmolCF3COOAg和铑催化剂的三口瓶中，以15.01mmolCu(OAc)2为氧化剂，通过C-H键活化构建异喹啉，得到合成三氟醋酸二氢异喹啉衍生物小分子荧光探针(ID-IQ)。最终产物经LCMS、TCL板两种检测方法对化合物的结构进行鉴定，确认得到了目标化合物。实验表明本实验路线能够合成目标三氟醋酸二氢异喹啉衍生物小分子荧光探针(ID-IQ)，且该路线具有操作简单、原料价格较低、安全高效及最终产品纯度较高的优点。
在将色胺(1)、苯甲酸(1a)和丙基磷酸酐(T3P)置于40ML的微波管中，加入乙酸乙酯，放入微波仪中，120℃反应2小时，生成二氢异喹啉(compound2)第一粗品的步骤中，通过LCMS和HPLC对反应过程进行监测，待到反应完全后，将反应体系降至室温。
在本实施方式中，配制样品所选溶剂为无水MeOH，通过LCMS和HPLC监测结果5-95碱性(1.0min)LCMS检测反应，92％产物生成，产物MS＝247，出峰时间RT＝0.859min，通过LCMS谱图上观察到反应干净，没有过多的杂质，降低纯化过程的难度。
将反应得到的二氢异喹啉(compound 2)第一粗品通过萃取和纯化后得到二氢异喹啉(compound 2)成品的步骤，包括：
配置萃取液，将反应得到的二氢异喹啉(compound 2)第一粗品通过萃取液进行反复萃取，反复萃取的次数为三次，收集有机相，分别将每次萃取得到的有机相和水相进行点板监测，直到水相中不含化合物，萃取结束；
同时利用饱和食盐水进行洗涤，利用无水硫酸钠进行干燥，得到为棕红色固体的二氢异喹啉(compound 2)第二粗品；
配置洗脱剂，将硅胶、二氢异喹啉(compound 2)第二粗品、石英砂和棉花依次放入纯化柱中，将配置得到的洗脱剂倒入纯化柱中进行洗脱，将洗脱得到的溶液进行点板检测，收集纯度较高的部分后，将纯度较高的部分进行旋干、称重得到纯度较高的二氢异喹啉(compound 2)成品。
在本实施方式中，配置(二氯甲烷：甲醇＝31)的萃取液对二氢异喹啉(compound2)第一粗品进行萃取，反复萃取三次，收集有机相，通过TLC点板监测萃取过程：分别将萃取所得的有机相和水相进行点板监测，直到水相中不含化合物，萃取结束。(展开剂：DCM:MeOH＝20:1)。并通过饱和食盐水进行洗涤，通过无水硫酸钠进行干燥，得到酒红色液体，真空干燥得到中间体化合物二氢异喹啉(compound 2)的第二粗品，然后准备足够数量的锥形瓶，配制(二氯甲烷:甲醇＝200:1；二氯甲烷:甲醇＝100:1二氯甲烷:甲醇＝50:1)的不同浓度的洗脱剂，将100～200目的硅胶，compound 2粗品，石英砂，棉花依次放入纯化柱中，洗脱剂倒入纯化柱中进行洗脱，将洗脱过后得到的溶液进行点板检测，收集纯度较高的部分，旋干，称重。得到纯度较高的compound 2，M＝0.35g。纯度较低的compound 2，M＝0.60g。产率：86％。根据LCMS图谱的纯化监测结果：5-95酸性(1.2min)LCMS检测反应，95％产物生成，产物MS＝247，出峰时间RT＝0.375min。
将得到的二氢异喹啉(compound 2)成品、二苯基乙炔(2a)、Cu(OAc)2、CF3COOAg和铑催化剂置于三口瓶中，加入乙酸乙酯，反应升温至80℃，反应进行30min，得到小分子荧光探针(ID-IQ)的步骤，还包括在进行反应的同时，利用TLC板和LCMS对反应过程进行检测。
在本实施方式中，称取14.98mmol二氢异喹啉(compound 2)成品，15.52mmol二苯基乙炔(2a)，15.01mmolCu(OAc)2，22.55mmolCF3COOAg和铑催化剂置于三口瓶中，加入185ml乙酸乙酯，反应升温至80℃，反应进行30min。TLC板和LCMS均进行检测，原料反应完全后，停止反应。将所得产品进行称重。
TLC板情况：(展开剂：DCM:MeOH＝20:1)，结果显示反应已经完成。Rf1＝0.52(左边：原料点)；Rf2＝0.73(右边：产物点)(中间为交叉点)。
LCMS监测：5-95酸性(1.2min)LCMS检测反应，70％产物生成，产物MS＝423，出峰时间RT＝0.574min。
在得到的三氟醋酸二氢异喹啉衍生物小分子荧光探针(ID-IQ)粗品内依次加入硅胶和乙醇，在真空环境下进行旋干，通过纯化仪进行初次纯化操作，将初次纯化后得到的溶液进行旋干，并通过LCMS进行监测。
在本实施方式中，在得到的三氟醋酸二氢异喹啉衍生物小分子荧光探针(ID-IQ)内依次加入1.5倍质量的100～200目硅胶和适量乙醇，在真空环境下进行旋干，通过纯化仪进行纯化操作，将纯化后得到的溶液进行旋干，并通过LCMS进行监测。LCMS监测结果显示：5-95酸性(1.2min)LCMS检测反应，97％产物生成，产物MS＝423，出峰时间RT＝0.582min。
将旋干后得到的产品加入去离子水进行冻干，完成二次纯化操作，并通过LCMS进行监测。
在本实施方式中，将旋干后得到的产品加入去离子水进行冻干是为了使得所得产品性状更好。LCMS监测：5-95酸性(1.2min)LCMS检测反应，100％产物生成，产物MS＝423，出峰时间RT＝0.642min。
本发明还提供一种采用上述所述的三氟醋酸二氢异喹啉衍生物的合成方法的合成装置，包括搅拌件，所述搅拌件包括加热座1、磁力搅拌器2和磁子3，所述加热座1的上方设置有三口瓶，所述加热座1的内部还设置有所述磁力搅拌器2，三口瓶的内部设置有所述磁子3。
在本实施方式中，利用所述加热座1对三口瓶进行加热，利用所述磁力搅拌器2带动所述磁子3转动，从而对三口瓶内的化合物进行搅拌，使得反应速率更快。
以上所揭露的仅为本发明一种较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例的全部或部分流程，并依本发明权利要求所作的等同变化，仍属于发明所涵盖的范围。
Claims (6)
1.一种三氟醋酸二氢异喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，包括步骤如下：
将色胺、苯甲酸和丙基磷酸酐置于40ML的微波管中，加入乙酸乙酯，放入微波仪中，120℃反应2小时，生成二氢异喹啉第一粗品；
将反应得到的二氢异喹啉第一粗品通过萃取和纯化后得到二氢异喹啉成品；
将得到的二氢异喹啉成品、二苯基乙炔、Cu(OAc)2、CF3COOAg和铑催化剂置于三口瓶中，加入乙酸乙酯，反应升温至80℃，反应进行30min，得到小分子荧光探针。
2.如权利要求1所述的三氟醋酸二氢异喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，将反应得到的二氢异喹啉第一粗品通过萃取和纯化后得到二氢异喹啉成品的步骤，包括：
配置萃取液，将反应得到的二氢异喹啉第一粗品通过萃取液进行反复萃取，收集有机相；
同时利用饱和食盐水进行洗涤，利用无水硫酸钠进行干燥，得到为棕红色固体的二氢异喹啉第二粗品；
配置洗脱剂，将硅胶、二氢异喹啉第二粗品、石英砂和棉花依次放入纯化柱中，将配置得到的洗脱剂倒入纯化柱中进行洗脱，得到二氢异喹啉成品。
3.如权利要求2所述的三氟醋酸二氢异喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，在配置萃取液，将反应得到的二氢异喹啉第一粗品通过萃取液进行反复萃取，收集有机相的步骤中，
反复萃取的次数为三次，分别将每次萃取得到的有机相和水相进行点板监测，直到水相中不含化合物，萃取结束。
4.如权利要求2所述的三氟醋酸二氢异喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，配置洗脱剂，将硅胶、二氢异喹啉第二粗品、石英砂和棉花依次放入纯化柱中，将配置得到的洗脱剂倒入纯化柱中进行洗脱，得到二氢异喹啉成品的步骤，还包括，
将洗脱得到的溶液进行点板检测，收集纯度较高的部分后，将纯度较高的部分进行旋干、称重得到纯度较高的二氢异喹啉成品。
5.如权利要求1所述的三氟醋酸二氢异喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，将得到的二氢异喹啉成品、二苯基乙炔、Cu(OAc)2、CF3COOAg和铑催化剂置于三口瓶中，加入乙酸乙酯，反应升温至80℃，反应进行30min，得到小分子荧光探针的步骤，还包括，
在进行反应的同时，利用TLC板和LCMS对反应过程进行检测。
6.采用如权利要求1所述的三氟醋酸二氢异喹啉衍生物的合成方法的合成装置，其特征在于，
包括搅拌件，所述搅拌件包括加热座、磁力搅拌器和磁子，所述加热座的上方设置有所述三口瓶，所述加热座的内部还设置有所述磁力搅拌器，所述三口瓶的内部设置有所述磁子。
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