ES2330671T3

ES2330671T3 - Amilina y agonistas de amilina para el tratamiento de enfermedades y trastornos psiquiatricos.

Info

Publication number: ES2330671T3
Application number: ES06749305T
Authority: ES
Inventors: Kevin D. Laugero; Michael Hanley; Christine M. Mack; David G. Parkes; Andrew A. Young
Original assignee: Amylin Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Amylin Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2005-03-31
Filing date: 2006-03-31
Publication date: 2009-12-14
Anticipated expiration: 2026-03-31
Also published as: CN101189021A; US20090062193A1; AU2006230420A1; US7671023B2; US20110288028A1; WO2006105345A2; BRPI0606466A2; EP2248527A3; ATE480255T1; EP1888094A2; IL186200A0; NZ578298A; US20080287355A1; BRPI0609595A2; IL186200A; US20130184213A1; NZ561936A; CN101189021B; EA013121B1; EP2135617A3

Abstract

Utilización de una amilina, un agonista de la amilina, un análogo de la amilina o un derivado de la amilina seleccionados de entre el grupo constituido por un compuesto según la SEC. ID. nº: 3, SEC. ID. nº: 33, SEC. ID. nº: 35, SEC. ID. nº: 67, SEC. ID. nº: 80 o SEC. ID. nº: 83, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad o trastorno psiquiátrico, en la que la enfermedad o el trastorno es un trastorno del estado de ánimo, un trastorno de ansiedad o esquizofrenia, en la que el medicamento debe administrarse en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad o trastorno.

Description

Amilina y agonistas de amilina para el tratamiento de enfermedades y trastornos psiquiátricos.

Campo técnico

La presente exposición se refiere al campo médico y en particular a los campos de psicología y psiquiatría, así como de la salud, dieta y nutrición.

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Antecedentes

Las enfermedades y trastornos psiquiátricos (a las que se hace referencia asimismo como enfermedades o trastornos mentales) están descritas en recursos tales como el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders de la American Psychiatric Association o DSM-IV. Las categorías generales de trastornos mentales incluyen, de manera no limitativa, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, trastornos relacionados con sustancias, trastornos del sueño, trastornos somatomorfos y trastornos de la alimentación. Los ejemplos de trastornos del estado de ánimo incluyen: el bipolar y la depresión. Otras enfermedades que están comprendidas dentro de la categoría más general de los trastornos descritos anteriormente pueden encontrarse en el DSM-IV, que está incorporado como referencia en su totalidad. Existen enfermedades debilitantes que afectan a millones de personas e implican costes astronómicos, desde el punto de vista del tratamiento, pérdida de productividad y peaje emocional.

En el año 2001 el National Institute of Mental Health publicó un resumen de estadísticas describiendo el número de casos de trastornos mentales en América. En el informe, se estimaba que el 22,1% de los americanos con edades de 18 años y mayores padecían un trastorno mental en un año dado (Reiger et al. (1993) Archives of General Psychiatry 50:85-94). Cuando se aplicó al censo de 1998 en EE.UU. el número de personas afectadas fue de 44,3 millones.

Los trastornos depresivos pueden comprender, entre otras enfermedades, el trastorno depresivo grave, el trastorno distímico y el trastorno bipolar. Aproximadamente de 9 a 9,5 por ciento de la población de los EE.UU con edades de 18 años y mayores presentan una afección depresiva. Se ha informado que el coste directo de los trastornos depresivos es aproximadamente de 80 millardos \textdollar, siendo dos tercios producidos por las ocupaciones. Los costes indirectos asociados a los trastornos depresivos, tal como la pérdida de productividad son más difíciles de calcular debido a casos tal como el "acto de presencia", descrito como gente en el trabajo pero limitada su capacidad para producir o participar (Durso, Employee Benefit News, Dic. 2004).

Otra afección psiquiátrica son los trastornos de ansiedad. Estos trastornos de pueden incluir el trastorno del pánico, el trastorno obsesivo-compulsivo el trastorno del estrés postraumático, el trastorno de la ansiedad generalizada y las fobias. Aproximadamente 19,1 millones de americanos adultos con edades entre 18 y 54 años (aproximadamente el 13,3% de la población en este grupo de edad, en un año dado) presenta un trastorno de ansiedad.

Otra afección psiquiátrica frecuente son los trastornos de la alimentación. Existen tres tipos principales, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa y los trastornos de la bebida-alimentación. Son afecciones psiquiátricas con frecuencia relacionadas con las nociones percibidas acerca de la imagen corporal y son normalmente independientes del peso corporal real o del índice de la masa corporal. La mortalidad de la gente con anorexia se ha estimado en 0,56 por ciento al año o aproximadamente 5,6 por ciento por década, lo que es aproximadamente 12 veces superior a la tasa de muerte anual debida a todas las causas de muerte comprendidas entre las edades de las hembras de 15 a 24 años en la población general (Sullivan (1995) American Journal of Psychiatry 152:1073-1074). Debe señalarse que las enfermedades psiquiátricas normalmente presentan elementos de otros trastornos psiquiátricos.

Otra afección psiquiátrica es la esquizofrenia. En un año dado, más de 2 millones de personas son diagnosticadas clínicamente con esquizofrenia y existe un número de casos durante la vida de esta enfermedad de aproximadamente el 1% de la población EE.UU. La esquizofrenia es una enfermedad debilitante y crónica con un 75% estimado de pacientes tratados que no alcanzan nunca la recuperación completa. El tratamiento de la esquizofrenia con medicaciones antipsicóticas recientes (atípicas) frecuentemente viene acompañada del efecto secundario de ganancia de peso y posiblemente de diabetes.

Los tipos ejemplificativos de esquizofrenia incluyen la esquizofrenia paranoide. Estas personas son muy recelosas de los demás y con frecuencia presentan grandes esquemas de persecución en la raíz de su comportamiento. Las alucinaciones, y más frecuentemente los delirios, son parte predominante y frecuente de la enfermedad. Las personas con esquizofrenia desorganizada (Hebepherenic Schizophrenia) son verbalmente incoherentes y pueden presentar estados de ánimo y emociones que no son apropiadas a la situación. Las alucinaciones no se presentan habitualmente con la esquizofrenia desorganizada. La esquizofrenia catatónica es cuando una persona es sumamente introvertida, negativa y aislada, y presenta trastornos psicomotores notables. La esquizofrenia residual es cuando una persona no está padeciendo actualmente delirios, alucinaciones o habla y comportamientos desorganizados, pero carece de motivación e interés en la vida diaria. El trastorno esquizoafectivo es cuando una persona tiene síntomas de esquizofrenia así como un trastorno del estado de ánimo tal como la depresión grave, la manía bipolar o la manía mixta. La esquizofrenia indiferenciada es cuando se reúnen condiciones de criterios de diagnostico general para la esquizofrenia pero no se ajustan a ninguno de los subtipos anteriores o existen características de más de uno de los subtipos sin una predominancia clara de una serie específica de características de diagnostico.

Las enfermedades y trastornos psiquiátricos pueden encontrarse en cualquier grupo de edad. Por consiguiente estos trastornos pueden encontrarse en adultos jóvenes y adultos (definidos en la presente memoria como los de 65 años o de edad inferior) así como los lactantes, niños, adolescentes y personas de edad (definidos en la presente memoria como mayores de 65 años de edad). De hecho, determinados segmentos de la población pueden ser propensos específicamente a presentar una afección, tal como los trastornos de la alimentación en adolescentes y adultos jóvenes. Las personas de edad pueden ser particularmente sensibles a enfermedades tales como la depresión.

Los tratamientos actuales incluyen la terapia psicosocial y de comportamiento, la terapia electroconvulsionante y/o la medicación. Una forma frecuente de tratamiento de enfermedades psiquiátricas o por lo menos un componente del tratamiento, es la administración de la medicación. En la técnica se necesitan moléculas que (1) traten eficazmente los pacientes resistentes a los antidepresivos actuales (por ejemplo, tricíclicos, inhibidores de monoamina oxidasa, inhibidores selectivos de la reabsorción de la serotonina) (2) traten eficazmente la depresión, la ansiedad, esquizofrenia u otras enfermedades o trastornos psiquiátricos sin efectos secundarios indeseables de los productos farmacéuticos actuales (3) tengan un comienzo más rápido de la acción terapéutica y/o (4) mejoren las morbilidades físicas asociadas (por ejemplo, diabetes, dolor, ganancia de peso) que con frecuencia se presentan y hacen más difícil el tratamiento de las enfermedades psiquiátricas tales como la depresión, ansiedad y esquizofrenia por nombrar solo unas pocas.

Sumario

En un aspecto general en la presente memoria se proporciona la utilización de amilina y sus agonistas, análogos o derivados en cantidades terapéuticamente eficaces para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico, en el que la amilina, su agonista, su análogo, o su derivado se selecciona de entre el grupo constituido por un compuesto según la SEC. ID. nº: 3, SEC. ID. nº: 33, SEC. ID. nº: 35, SEC. ID. nº: 67, SEC. ID. nº: 80 o SEC. ID. nº: 83, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad o trastorno psiquiátrico, en la que la enfermedad o el trastorno psiquiátrico es un trastorno del estado de ánimo, un trastorno de ansiedad o la esquizofrenia o un trastorno relacionado con sustancias, en el que el trastorno relacionado con sustancias se selecciona de entre el grupo constituido por la dependencia a sustancias, la adicción a sustancias, el trastorno de ansiedad producido por sustancias y el trastorno del estado de ánimo producido por sustancias.

La invención proporciona también una amilina, su agonista, su análogo, o su derivado seleccionado de entre el grupo constituido un compuesto según la SEC. ID. nº: 3, SEC. ID. nº: 33, SEC. ID. nº: 35, SEC. ID. nº: 67, SEC. ID. nº: 80 o SEC. ID. nº: 83, para su utilización en el tratamiento de dicha enfermedad o trastorno psiquiátrico.

En determinadas formas de realización, el sujeto pesa demasiado. En otras formas de realización el sujeto es obeso. Incluso en otras formas de realización el sujeto es delgado, no pesa demasiado ni es obeso. En otras formas de realización todavía, el sujeto presenta una afección metabólica. Incluso en otras formas de realización, el sujeto padece diabetes, síndrome metabólico, tolerancia a la glucosa alterada o resistencia a la insulina.

En otro aspecto general, la amilina, o sus agonistas, análogos y derivados son para la administración en combinación con un tratamiento convencional para trastornos psiquiátricos. En determinadas formas de realización, la combinación incluye la administración de terapia electroconvulsionante (ECT). En otras formas de realización, la combinación incluye la administración de otra medicación psiquiátrica. Todavía en otras formas de realización, la medicación psiquiátrica es uno o más antidepresivos tricíclicos, inhibidores de monoamina oxidasa (MAOI), inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina (SSRI), serotonina e inhibidores de reabsorción de serotonina y noradrenalina (SNRI), antidepresivos herbarios (por ejemplo, la hierba de San Juan o Hypericum), o medicaciones antipsicóticas de segunda generación (SGA).

Breve descripción de los dibujos

Las figuras 1A y 1B son gráficos que representan los efectos de la amilina sobre el estrés provocado por la alimentación. En estos gráficos, R indica animales sometidos a estrés por limitación y C indica animales de referencia no sometidos a estrés por limitación.

La figura 2 es un gráfico que representa el efecto de la amilina y de los agentes de referencia sobre la hipertermia provocada por estrés en ratones.

La figura 3 es un gráfico que representa el efecto de la amilina y de los agentes de referencia sobre el enterramiento en mármol.

La figura 4 es un gráfico que representa el efecto de la amilina y del portador de referencia sobre animales que experimentan la prueba de nado forzado.

La figura 5 es un gráfico que representa el efecto de la amilina y de los agentes de referencia sobre la inhibición de la prepulsación.

La figura 6 es un gráfico que representa el efecto de la amilina y de los agentes de referencia sobre la locomoción provocada por la fenciclidina (PCP).

Las figuras 7A y 7B son gráficos que representan los efectos de la clozapina sobre el peso. El gráfico en la figura 7A representa el efecto de la clozapina sola sobre el peso y el gráfico en la figura 7B representa el efecto de la combinación de clozapina y amilina sobre el peso.

Descripción detallada

Se ha descubierto actualmente que la amilina, sus agonistas, sus análogos, los análogos de sus agonistas, sus derivados o una combinación de los mismos, pueden modular los sistemas de estrés y/o las acciones de CRF y/o de los glucocorticoides (GC), presentando de este modo nuevas opciones farmacoterapéuticas. Tal como se demuestra en la presente memoria la administración de amilina, parece reducir o proteger contra el estrés y sus efectos (por ejemplo, ansiedad, comportamiento obsesivo-compulsivo, depresión, psicosis, cambios en el comportamiento de alimentación). Los inventores demuestran también en la presente memoria que, en especial las pruebas específicas de comportamiento animal, los resultados de la administración de amilina en los efectos del comportamiento que incluyen acciones contra el estrés, ansiolíticas, antidepresivas y antipsicóticas.

En la exploración de nuevos tratamientos médicos, se señaló que numerosas patologías metabólicas (por ejemplo, diabetes, obesidad) están asociadas a la disfunción del comportamiento (por ejemplo, depresión grave, esquizofrenia). Aunque se cree generalmente que estas enfermedades son patológicas asociadas, existen pruebas recientes que sugieren que las alteraciones del comportamiento y metabólicas están fisiológicamente relacionadas en muchos casos (Laugero et al. (2001) Endocrinology 142:2796-2804; Laugero et al. (2002) Endocrinology 143:4552-4562; Dallman et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:11696-11701; Laugero (2004) Vitamins and Hormones, volumen 68, Litwack (ed.)). Un nexo común entre estos estados patológicos aparentemente dispares puede ser el estrés crónico y los cambios asociados en CRF del cerebro y las hormonas esteroideas adrenocorticales, GC.

Las moléculas CRF y GC desempeñan una función crítica en la modulación del comportamiento, la función neuroendocrina, autónoma y metabólica en condiciones normales y estresantes. El estrés crónico y la inducción de la expresión y la actividad de estas moléculas están muy asociados con las enfermedades del comportamiento como la ansiedad y la depresión, y también con algunas obesidades y diabetes. Existen pruebas que relacionan CRF y las anomalías adrenocorticales con el síndrome metabólico, los trastornos inflamatorios autoinmunitarios, la neurodegeneración aguda y crónica, los trastornos del sueño, el dolor crónico, los trastornos de la alimentación, el trastorno de la ansiedad crónica y la depresión grave (Wong et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:325-330; Sarnyai et al. (2001) Pharmacol. Rev. 53:209-243; Heinrichs et al. (1999) Baillieres Best Pract. Res. Clin. Encocrinol. Metab. 13: 541-554; Chrousos (2000) Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24:S50-S55; Peek et al (1995) Ann. N.Y. Acad. Sci. 771:665-676; Grammatopoulos et al. (1999) Lancet 354:1546-1549. Dallman et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:11696-11701).

Como se demuestra en la presente memoria, la amilina comparte propiedades de agentes ansiolíticos, antidepresivos y antipsicóticos en las pruebas de comportamiento. Por lo tanto, se ha descubierto que la amilina y los agonistas de amilina pueden tener capacidad sorprendente para tratar trastornos psiquiátricos. Los trastornos psiquiátricos que pueden tratarse incluyen los trastornos del estado de ánimo, los trastornos de ansiedad, de esquizofrenia y los trastornos relacionados con sustancias. Estos compuestos pueden ser particularmente eficaces en el tratamiento de los trastornos psiquiátricos que tienen elementos de trastornos metabólicos, o en el tratamiento de los pacientes con un trastorno psiquiátrico o con un trastorno psiquiátrico y que también padecen alteraciones metabólicas.

Los tipos más específicos de los trastornos mencionados anteriormente pueden encontrarse en el DSM-IV. Los siguientes son solamente ejemplos de trastornos que pueden tratarse por los procedimientos dados a conocer en la presente memoria. Los ejemplos incluyen los trastornos del estado de ánimo que pueden incluir trastornos depresivos y trastornos bipolares. Pueden caracterizarse además como trastornos depresivos graves, trastorno distímico, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno bipolar no especificado de otra manera, trastornos del estado de ánimo debidos a una enfermedad, trastorno del estado de ánimo provocado por sustancias o trastorno del estado de ánimo no especificado de otra manera. Los trastornos de la ansiedad pueden incluir el trastorno del pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés postraumático, trastorno por estrés agudo, trastorno por ansiedad generalizada, trastorno por ansiedad debido a una enfermedad, trastorno por ansiedad provocado por sustancias y trastorno por ansiedad no especificado de otra manera.

Los trastornos relacionados con sustancias, incluyen la drogodependencia, la drogadicción, el trastorno de ansiedad inducido por sustancias y el trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias. La drogodependencia y la drogadicción puede producirse con varias sustancias, incluyendo pero sin limitarse, a, alcohol, nicotina, cocaína, opioides, narcóticos, alucinógenos, anfetaminas, fenilciclidinas, sustancias similares a la fenilciclidina, inhaladores y sedantes. El trastorno de ansiedad inducido por sustancias puede suceder en respuesta a las sustancias que incluyen, pero no se limitan a, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, anfetaminas, fenilciclidinas, sustancias similares a la fenilciclidinas e inhaladores. El trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias puede producirse en respuesta a sustancias que incluyen, pero no se limitan a la cocaína, alucinógenos, opioides, anfetaminas, fenilciclidinas, sustancias similares a la fenilciclidinas e inhaladores. Los trastornos relacionados con sustancias pueden producirse en respuesta a una sustancia o a una combinación de sustancias, tal como en el trastorno relacionado con varias sustancias.

En algunas formas de realización, los procedimientos suministrados incluyen el tratamiento de trastornos psiquiátricos provocados por la medicación o trastornos psiquiátricos resultantes del tratamiento de una enfermedad. Por ejemplo, la disregulación homeostática hedonística es un trastorno neuropsicológico del comportamiento conocido en pacientes con enfermedad de Parkinson, que experimenta la terapia de sustitución de la dopamina. La terapia de la sustitución de la dopamina en estos pacientes parece estimular la vía dopaminérgica central y conduce a un trastorno del comportamiento con algunas similitudes a las asociadas a la adicción de estimulantes. Giovannoni et al. (2000) J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 68:423-428.

Se cree que las medicinas que no tratan solamente las enfermedades psiquiátricas, sino que también alivian las mordibilidades físicas asociadas de la enfermedad, cabría esperar que produjeran un aumento de velocidad de la respuesta al tratamiento y dieran éxito como resultado en pacientes con una enfermedad psiquiátrica. Las morbilidades físicas asociadas, como la diabetes, empeoran la morbilidad que acompaña a la enfermedad psiquiátrica y conduce a una reducción en la respuesta al tratamiento. La amilina y sus agonistas puede ser particularmente útil en los procedimientos descritos en la presente memoria a causa de sus efectos antidiabético, antiobesígeno y supresor del apetito. La amilina y sus agonistas pueden ser además beneficiosos para ayudar al sujeto en su capacidad para modificar las preferencias de alimentos descritas en la solicitud de patente US nº 60/666.681 en cotitularidad, presentada el 31 de marzo de 2005 y el expediente de la solicitud PCT nº 0113-PCT-0, presentada el 31 de marzo de 2006. Estos efectos pueden aumentar la velocidad de respuesta del tratamiento y dar como resultado el éxito en determinadas poblaciones de pacientes que padecen enfermedades psiquiátricas y que presentan obesidad, enfermedad relacionada con la obesidad o trastornos de la alimentación (por ejemplo, diabetes, síndrome metabólico, obesidad, síndrome de Cushing, enfermedad de Cushing, depresión atípica grave, esquizofrenia, trastorno afectivo estacional, poliquistosis ovárica, trastorno del estrés postraumático, síndrome de la alimentación nocturna, bulimia nerviosa, trastorno por bebida y alimentación, y síndrome de fatiga crónica). En determinadas formas de realización, los procedimientos no incluyen el tratamiento de la anorexia. En otras formas de realización, los procedimientos incluyen el tratamiento de enfermedades psiquiátricas asociadas a la anorexia.

Todavía otro aspecto general incluye la utilización del péptido amilina natural y el periféricamente segregado o un agonista, análogo, o derivado de amilina definido, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los trastornos psiquiátricos definidos. En algunos casos, el trastorno psiquiátrico puede proceder de la medicación para el tratamiento de una enfermedad diferente.

Debido a que el péptido amilina es una hormona segregada de forma natural, puede reducir el perfil del efecto secundario normalmente presente en los pacientes que reciben los tratamientos prescritos actualmente y los productos farmacéuticos para los trastornos psiquiátricos. Otro aspecto general incluye la utilización de compuestos que pueden tratar tanto la enfermedad psiquiátrica como las alteraciones metabólicas presentes en un sujeto.

Dichos amilina, agonistas de amilina, análogos de amilina o derivados de amilina pueden ser también superiores a algunos otros agentes antidepresivos, ansiolíticos y/o antipsicóticos, ya que no favorecen la ganancia de peso y, de hecho, pueden producir la pérdida de peso. Este atributo de la amilina puede conducir a una aceptación mayor entre los pacientes que son tratados de la enfermedad psiquiátrica.

Se contempla además que dicha amilina o sus agonistas, análogos o derivados, pueden utilizarse junto con otras medicaciones o terapias psiquiátricas, tales como las que se utilizan convencionalmente para tratar la enfermedad psiquiátrica, tales como los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de monoamina oxidasa (MAOI), los inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina (SSRI), inhibidores de reabsorción de serotonina y noradrenalina (SNRI), antidepresivos herbarios (por ejemplo, la hierba de San Juan o Hypericum), las medicaciones antipsicóticas de segunda generación (SGA), psicoanálisis, terapia cognitiva de comportamiento y terapia interpersonal. Cuando se utilizan junto con otras medicaciones o terapias psiquiátricas, la administración de la amilina o el agonista de amilina puede producirse simultánea o sucesivamente con otras medicaciones o terapias psiquiátricas. Por ejemplo, la amilina o su agonista puede administrarse durante el mismo periodo de tiempo que las demás medicaciones psiquiátricas, durante un periodo de solapamiento como las demás medicaciones psiquiátricas o en un periodo que no se solape con la administración de las demás medicaciones psiquiátricas. Como combinación o terapia añadida, las cualidades beneficiosas de amilina o de un agonista de amilina pueden contrarrestar o moderar uno o más de los efectos secundarios indeseables o de las medicaciones disponibles actualmente, por ejemplo, ganancia de peso, diabetes.

Por ejemplo, los SGA son productos terapéuticos eficaces para el tratamiento de los síntomas asociados a la esquizofrenia y a las afecciones psicóticas relacionadas. A pesar de estas ventajas en el tratamiento de la enfermedad psiquiátrica, los datos clínicos acumulados han puesto de manifiesto una asociación entre la utilización de los SGA y la ganancia de peso, la diabetes y la dislipidemia (American Diabetes Association et al. (2004) Diabetes Care 27: 596-601). La ganancia de peso puede ser un factor contribuyente para el incumplimiento del paciente con su medicación. Por eso, tan buena como pueda ser cualquier medicación, no proporciona ningún beneficio a un paciente que no la esté tomando, o que no la esté tomando adecuadamente. A título de ejemplo se han identificado que los SGA tales como la clozapina y la olanzapina probablemente producen ganancia de peso, además, estos dos SGA se han asociado también con el aumento del riesgo tanto para la diabetes como para la dislipidemia. En la presente memoria en el Ejemplo 3 se demuestra la capacidad de la amilina para reducir eficazmente la ganancia de peso corporal producida por el tratamiento con clozapina. Además, la amilina y los agonistas de amilina son también capaces de tratar o ayudar en el tratamiento de la diabetes y la dislipidemia. El agonista de amilina, pramlintida, ha sido aprobado por la FDA como una terapia adjunta a la insulina en el tratamiento de la diabetes (tipo 1 y tipo 2). Por consiguiente, cuando se utiliza con otras medicaciones psiquiátricas, la amilina y los agonistas de amilina pueden proporcionar no solamente un tratamiento adicional a la enfermedad psiquiátrica, sino también ser capaces de contrarrestar por lo menos un efecto secundario negativo de estas otras medicaciones psiquiátricas.

Tal como se utiliza en la presente memoria, un"sujeto" puede incluir cualquier mamífero, incluyendo los seres humanos. Un "sujeto" puede incluir también animales domésticos (por ejemplo, perros, gatos, caballos) así como otros animales. Los sujetos pueden padecer por lo menos uno de los trastornos psiquiátricos descritos en la presente memoria. Los sujetos que pueden beneficiarse de los procedimientos dados a conocer en la presente memoria pueden pesar demasiado o ser obesos; sin embargo, pueden ser también delgados. Pueden tener un trastorno o afección metabólica además de un trastorno psiquiátrico. Los trastornos metabólicos ejemplificativos incluyen la diabetes, el síndrome metabólico, resistencia a la insulina y la dislipidemia. Los sujetos pueden ser de cualquier edad. Por consiguiente, estos trastornos pueden encontrarse en adultos jóvenes y adultos (definidos en la presente memoria como los de 65 años de edad o inferiores) así como lactantes, niños, adolescentes y las personas mayores (definidos en la presente memoria como las de más de 65 años de edad). De hecho, determinados segmentos de la población pueden ser particularmente propensos a padecer una afección específica, tales como trastornos de la alimentación en adolescentes y adultos jóvenes. Las personas mayores pueden ser particularmente sensibles a afecciones tales como la depresión.

Tal como se utiliza en la presente memoria, y como se sobrentiende bien en la técnica, "tratamiento" es un método para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluyendo los resultados clínicos. "Tratar" o "paliar" una enfermedad, trastorno o afección significa que la extensión, manifestaciones clínicas indeseables de una afección, o ambas, de un trastorno o de una enfermedad disminuyen y/o el transcurso del avance de la enfermedad se hace más lento o se ralentiza, en comparación con la ausencia de tratamiento de la enfermedad. En el contexto de los procedimientos dados a conocer en la presente memoria, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan, al alivio o la mejora de uno o más síntomas, la disminución de la extensión del trastorno, el estado estabilizado (es decir, sin empeoramiento) del trastorno, el retardo o disminución del avance del trastorno, la mejora o paliación del trastorno y la remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable. "Tratamiento" puede significar también prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no recibe tratamiento. Además, el tratamiento no necesariamente ocurre por la administración de una dosis, sino que a menudo ocurre durante la administración de una serie de dosis. De este modo, una cantidad terapéuticamente eficaz, una cantidad suficiente para paliar, o una cantidad suficiente para tratar una enfermedad, trastorno o afección puede administrarse en una o más administraciones.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la forma singular "un", "una" y "el", "la" incluye las referencias en plural a menos que se indique de otra manera o se aclare en el contexto. Por ejemplo, como se deduce del contexto, "un" agonista de amilina puede incluir uno o más agonistas de amilina.

Sin desear estar ligado por la teoría, la amilina puede ejercer sus efectos psiquiátricos o de comportamiento modulando las zonas sensibles a GC (tales como el cerebro) y las funciones de impacto que son moduladas por la expresión y la actividad de los GC (por ejemplo, CFR) el comportamiento, la actividad del sistema nervioso autónomo, la función neuroendocrina y el metabolismo). Sin desear estar ligado por la teoría, la amilina, sus agonistas, análogos, sus derivados, pueden bloquear o reducir los efectos del comportamiento (por ejemplo, la ansiedad, la depresión) y metabólicos (por ejemplo, de alimentación, obesiógenos) de los GC, CRF cerebral o estrés crónico. Además, la amilina puede presentar algunas actividades antidepresivas, ansiolíticas y/o antipsicóticas que no están directamente relacionadas con sus actividades antidiabéticas o contra la obesidad. De nuevo, sin desear estar ligado con la teoría la amilina puede estar actuando, en parte, por modulación, o de otro modo, afectando la vía del estrés y/o las acciones reguladoras de CRF y/o GC en las respuestas del comportamiento, autónomas, neuroendocrinas y metabólicas.

El estrés, GC y CRF parecen tener una relación intrincada y complicada en la función fisiológica y metabólica. El estrés tiene profundos efectos en la función neuroendocrina (por ejemplo, el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA)), autónoma, de comportamiento (por ejemplo, ansiedad, depresión, drogadicción, alimentación) y metabólica (por ejemplo, deposición grasa, utilización de energía) en el hombre y los animales (Dallman el al. (2002) Hormones, Brain, and Behavior pags. 571-631, San Diego, CA USA: Academic Press.). Todos estos efectos son modulados por los GC. El neuropéptido CRF media muchas de las respuestas producidas por el estrés, incluyendo la inhibición aguda de la ingesta de alimentos y la ansiedad (Krahn et al. (1986) Brain Research Bulletin 17:285-289; Dunn et al.(1990) Brain Res. Brain Res. Rev. 15:71-100; Smagin et al. (1999) Am. J. Physiol. 276:R1461-1468; Koob (1999) Biol. Psychiatry 46:1167-1180). Las actividades de GC y CRF son rigurosamente interdependientes y juntas, aportan un sistema funcional y fisiológico bien descrito que controla la función del comportamiento, autónoma, neuroendocrina y metabólica (Dallman et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:11696-11701).

Las interrupciones en la relación de GC y CRF, tales como las causadas por el estrés, pueden tener profundos efectos sobre la salud. Mediante las acciones centrales de las hormonas glutocorticoides crónicamente elevadas (cortisol en el hombre, corticosterona en los roedores), el estrés crónico favorece la alimentación apetecible (por ejemplo, azúcar simple, grasa). Cuando el alimento apetecible está disponible, como está en abundancia en las sociedades modernas, el estrés crónico aumenta la proporción de calorías apetecibles consumidas (Pecoraro et al. (2004) Endocrinology 145:3754-3762; Laugero (2004) Vitamins and Hormones, Volumen 68. Ed. Gerald Litwack; Laugero et al. (2002) Endocrinology 143:4552-4562). El significado de esta respuesta, bajo los antecedentes de los GC elevados, es el aumento de la deposición de grasa en la zona abdominal o del tronco (Dallman et al (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:11696-11701), que es un factor de riesgo significativo e independiente para el desarrollo de la cardiovasculopatía (Bjorntorp (1993) Obesity Research 1:206; Carr et al. (2004) Diabetes 53:2087-2094). De hecho, la elevación del GC endógeno, como en los pacientes de la enfermedad de Cushing, o por administración exógena, como en los pacientes de lupus, producen síndrome metabólico (obesidad del tronco, resistencia a la insulina, hipertensión, hipertrigliceridemia) (Stewart (2003) The Adrenal Cortex, Williams Textbook of Endocrinology, 10^{a} edición, Saunders Publishing, U.S.). Además, la obesidad del tronco se caracteriza por un aumento de la actividad glucocorticoide, y se ha supuesto que, por la activación de la síntesis adrenocortical y de la secreción de GC, el estrés crónico desempeña una función significativa en el desarrollo de la obesidad del tronco y del síndrome metabólico (Bjorntorp (2001) Obes. Rev. 2:73-86; Rosmond et al. (2000) Obes. Res. 8:445-450; (Bjorntorp (1997) Nutrition 13:795-803; Dallman et al. (2002) Hormones, Brain, and Behavior pág. 571-631, San Diego, CA USA: Academic Press; Dallman et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:11696-11701).

La hiper- e hipocortisolemia son también características muy documentadas de enfermedades psiquiátricas, y los pacientes que padecen del síndrome metabólico presentan signos de secreción anormal de cortisol y son más probablemente los que presentan una enfermedad psiquiátrica tal como una depresión grave. El estrés crónico y el aumento asociado a la actividad central del CRF se cree que desempeña una función crítica en el desarrollo de la depresión clínica, los trastornos de ansiedad, la drogadicción, los trastornos de la alimentación y el síndrome metabólico (Chrousos et al. (2000) Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24:S50-S55; Koob (1999) Biol. Psychiatry 46:11671180. De hecho, los antagonistas de la molécula pequeña CRF están siendo investigados actualmente por sus acciones terapéuticas en pacientes con depresión grave, trastorno de ansiedad general, trastornos de la alimentación y otras patologías relacionadas con el estrés.

La amilina es una hormona que se segrega conjuntamente con la insulina en las células \beta pancreáticas y que tiene numerosos efectos metabólicos, incluyendo acciones glucorreguladoras. Las acciones glucorreguladoras de la amilina pueden estar relacionadas con sus efectos en el vacío gástrico, la supresión de la secreción de glucagón postprandial inapropiadamente elevada y la inhibición de la ingesta de alimentos (Yong (1997) Curr. Opin. in Endocrinology and Diabetes 4:282-290). Se está desarrollando un análogo agonista de amilina, la pramlintida, para el tratamiento de la diabetes de tipo 1 y 2 (Baron et al. (2002) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 2:63-82) y ha sido aprobada recientemente por la FDA para dicha utilización. Debido a sus efectos antidiabéticos, la amilina es también una buena candidata para el tratamiento del síndrome metabólico. Además, la amilina es una candidata para un fármaco contra la obesidad para los seres humanos debido a su efectos sobre el peso en animales (Mack et al. (2003) Diabetes 52 (Supl. 1) A389).

Los agonistas de amilina incluyen análogos del agonista de amilina, cuyos ejemplos están descritos en la patente US nº 5.686.411; patente US nº 6.610.824; patente US nº 5.998.367; patente US nº 6.087.334; la solicitud provisional US nº 60/617.468 presentada el 10/8/04; y la solicitud PCT nº PCT/US2005/004631. La invención se refiere a la utilización de un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por un compuesto según la SEC. ID. nº: 3, SEC. ID. nº: 33, SEC. ID. nº: 35, Sec. ID. nº: 67, SEC. ID. nº: 80, SEC. ID. nº: 81, SEC. ID. nº: 82, SEC. ID. nº: 83, en la que el componente no es la calcitonina. En determinadas formas de realización, la calcitonina es la calcitonina de salmón.

"Amilina" significa la hormona peptídica humana denominada amilina y segregada por las células beta del páncreas, y variaciones de la especie de la misma, cuyos ejemplos se describen en la patente US nº 5.234.906. Más específicamente, la amilina es una hormona polipeptídica de 37 aminoácidos segregada conjuntamente normalmente con la insulina por las células beta pancreáticas sin respuesta a la ingestión de nutrientes (véase, por ejemplo, Koda et al. (1992) Lancet 339:1179-1180). En este sentido, se utilizan indistintamente "amilina", y "amilina natural", es decir, amilina inalterada. La amilina a veces se denomina también "IAPP".

"Antagonista" significa un compuesto que produce una actividad biológica de la amilina, por ejemplo, que tiene una potencia mayor que la amilina o del orden cinco de magnitud (más o menos) de potencia comparada a la amilina, por ejemplo 4, 3, 2 ó 1 orden de magnitud, cuando se evalúa por mediciones conocidas en la técnica tales como, por ejemplo, estudios de unión/competencia por el receptor tal como se describe en la presente memoria.

En una forma de realización, el termino agonista se refiere a un compuesto que produce un efecto similar al de la amilina natural, por ejemplo un compuesto (1) en actividad un ensayo de la ingestión de alimento, vacío gástrico, secreción pancreática o pérdida de peso (solicitud PCT nº PCT/US2005/004631, presentada el 11 de febrero de 2005, similar al péptido natural de referencia humano y/o (2) que se une específicamente en un ensayo de referencia del receptor o en un ensayo competitivo de unión con la amilina. En una forma de realización, los agonistas se unirán en dichos ensayos con una afinidad superior a 1 \muM, y, en otra forma de realización, con una afinidad superior a 1-5 nM. Dichos agonistas pueden comprender un polipéptido que comprende un fragmento activo de amilina o una molécula química pequeña. En algunas formas de realización, un agonista es un péptido, no una molécula química pequeña. La calcitonina de salmón, la calcitonina, CGRP y/o sus respectivos análogos pueden estar excluidos del alcance del agonista de amilina a salvedad del lenguaje. En determinadas formas de realización un agonista de amilina no es una molécula química pequeña y las moléculas químicas pequeñas pueden estar excluidas del alcance del agonista de amilina a salvedad del lenguaje.

Los agonistas incluyen análogos de amilina y derivados de amilina. "Análogo" significa un péptido cuya frecuencia deriva de la de amilina incluyendo inserciones, sustituciones, prolongaciones y/o eliminaciones, que tienen por lo menos alguna identidad de aminoácido con la amilina o la zona de un péptido de la amilina. Los análogos pueden tener por lo menos 50 ó 55% de identidad de secuencias de aminoácidos con una amilina natural o por lo menos 70%, 80%, 90% o 95% de identidad de la secuencia de aminoácidos con una amilina natural. En una forma de realización, dichos análogos pueden comprender sustituciones de aminoácidos no conservadoras (incluyendo los aminoácidos no naturales y las formas L y D). Los análogos del agonista de amilina son análogos tal como se describen en la presente memoria y funcionan como un agonista de amilina.

Un "derivado" se define como una molécula que tiene una secuencia de aminoácidos de una amilina natural o análogo, pero que tiene además una modificación química de uno más de sus grupos laterales de aminoácido, átomos \alpha-carbono, grupo amino terminal o grupo ácido carboxílico terminal. Una modificación química incluye, pero no se limita a, añadir restos químicos, crear nuevos enlaces y eliminar restos químicos. Las modificaciones en los grupos laterales de aminoácidos, sin limitación, acilación de grupos \varepsilon-amino de lisina, N-alquilación de arginina, histidina, o lisina, alquilación del grupo de ácido carboxílico glutámico o aspártico, y desamidación de glutamina o asparagina. Las modificaciones del amino terminal incluyen, sin limitación, el desamino, N-alquilo inferior, N-di-alquilo inferior, alquilos forzados (por ejemplo, adamantilo ramificado, cíclico, condensado) y modificaciones de N-acilo. Las modificaciones del grupo carboxi terminal, incluyen sin limitación, la amida, alquilamida inferior, alquilos forzados (por ejemplo, adamantilo ramificado, cíclico, fusionado) alquilo, dialquilamida, y modificaciones del éster alquílico inferior. El alquilo inferior es alquilo C_{1}-C_{4}. Además, uno o más grupos laterales, o grupos terminales, puede estar protegido por grupos protectores conocidos por el químico de síntesis experto. El carbono \alpha de un aminoácido puede estar mono- o dimetilado.

La amilina humana (hAmilina o h-Amilina) presenta la secuencia de aminoácidos siguiente: Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Ala-Ile-Leu-Ser-Ser-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr (SEC. ID. nº: 1). La amilina de rata (rAmilina) presenta la secuencia siguiente:
KCNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPVLPPTNVGSNTY (SEC. ID. nº: 2). Se contempla la utilización de las amilinas de cualquier especie.

Los agonistas de amilina contemplados en la utilización dados a conocer en la presente memoria incluyen los descritos en las patentes US nº 5.686.411, nº 6.114.304 y nº 6.410.511 y la publicación de la solicitud PCT nº WO 93/10146. Dichos compuestos incluyen los que tienen la formula I:

\quad: ^{1}A_{1}-X-Asn-Thr-^{5}Ala-Thr-Y-Ala-Thr-^{10}Gln-Arg-Leu-B_{1}-Asn-^{15}Phe-Leu-C_{1}-D_{1}-E_{1}- ^{20}F_{1}-G_{1}-Asn-H_{1}-Gly-^{25}I_{1}-J_{1}-Leu-K_{1}-L_{1}-^{30}Thr-M_{1}-Val-Gly -Ser-^{35}Asn-Thr-Tyr \hskip2cm (SEC. ID. nº: 3)

en la que

A_{1} es Lys, Ala, Ser o hidrogeno;

B_{1} es Ala, Ser o Thr;

C_{1} es Val, Leu o Ile;

D_{1} es His o Arg;

E_{1} es Ser o Thr;

F_{1} es Ser, Thr, Gln, o Asn;

G_{1} es Asn, Gln o His;

H_{1} es Phe, Leu o Tyr;

I_{1} es Ala o Pro;

J_{1} es Ile, Val, Ala o Leu;

K_{1} es Ser, Pro, Leu, Ile o Thr;

L_{1} es Ser, Pro o Thr;

M_{1} es Asn, Asp o Gln;

X e Y son restos de aminoácidos seleccionados independientemente que tienen cadenas laterales que están unidas químicamente una a otra para formar un enlace intramolecular.

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La fracción C-terminal puede ser amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, arilamino, aralquilamino, alquiloxi, ariloxi, aralquiloxi o carboxilo. Las cadenas laterales adecuadas para X e Y incluyen grupos procedentes de alquilsulfhidrilos que pueden formar enlaces disulfuro; alquilácidos y alquilaminas que pueden formar lactamas cíclicas; alquil aldehídos, o alquil haluros y alquilaminas que pueden condensar y reducirse para formar un puente alquilamina; o cadenas laterales que pueden conectarse para formar un enlace alquilo, alquenilo, alquinilo, éter o tioéter. Las cadenas alquilo preferidas incluyen grupos alquilo inferior que presentan desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono.

Un aspecto adicional, composiciones y la utilización proporcionados en la presente memoria se refieren a análogos de agonista de SEC. ID. nº: 3 que no forman puente, y en la que X e Y se seleccionan independientemente de entre Ala, Ser, Cys, Val, Leu e Ile o alquilo, arilo o ésteres de aralquilo y éteres de Ser o Cys.

Los compuestos a título de ejemplo incluyen, pero no se limitan a des-^{1}Lys-h-amilina (SEC. ID. nº: 4), ^{28}Pro-h-amilina (SEC. ID. nº: 5), ^{25,28,29}Pro-h-amilina (SEC. ID. nº: 6), ^{18}Arg^{25,28}Pro-h-amilina (SEC. ID. nº: 7), y des-^{1}Lys-^{18}Arg^{25,28}Pro-h-amilina (SEC. ID. nº: 8), que presentan todos actividad de amilina in vivo en los animales de ensayo tratados, (por ejemplo, que provocan marcada hiperlactemia seguida de hiperglucemia). Además de presentar actividades características de amilina, se ha descubierto también que determinados compuestos proporcionados en la presente memoria poseen características de solubilidad y estabilidad cuando se comparan con la amilina humana. Ejemplos de estos compuestos incluyen ^{25}Pro^{26}Val^{28,29}Pro-h-amilina (SEC. ID. nº: 9), ^{25,28,29}Pro-h-amilina y ^{18}Arg^{25,28}Pro-h-amilina.

Otros compuestos incluyen ^{18}Arg^{25,28,29}Pro-h-amilina (SEC. ID. nº: 10), des-^{1}Lys^{18}Arg^{25,28,29}Pro-h-amilina (SEC. ID. nº; 11), des-^{1}Lys-^{25,28,29}Pro-h-amilina (SEC. ID. nº: 12), ^{25}Pro^{26}Val^{28,29}Pro-h-amilina (SEC. ID. nº: 13), ^{23}Leu^{25}Pro
^{26}Val^{28,29}Pro-h-amilina (SEC. ID. nº: 14), ^{23}Leu^{25}Pro^{26}Val^{28}Pro-h-amilina (SEC. ID. nº: 15), des-^{1}Lys^{23}Leu^{25}Pro^{26}Val
^{28}Pro-h-amilina (SEC. ID. nº: 16), ^{18}Arg^{23}Leu^{25}Pro^{26}Val^{28}Pro-h-amilina (SEC. ID. nº: 17), ^{18}Arg^{23}Leu^{25,28,29}Pro-h-amilina (SEC. ID. nº: 18), ^{18}Arg^{23}Leu^{25,28}Pro-h-amilina (SEC. ID. nº: 19), ^{17}Ile^{23}Leu^{25,28,29}Pro-h-amilina (SEC. ID. nº: 20), ^{17}Ile^{25,28,29}Pro-h-amilina (SEC. ID. nº: 21), des-^{1}Lys^{17}Ile^{23}Leu^{25,28,29}Pro-h-amilina (SEC. ID. nº: 22), ^{17}Ile^{18}Arg^{23}Leu-h-amilina (SEC. ID. nº: 23), ^{17}Ile^{18}Arg^{23}Leu^{26}Val^{29}Pro-h-amilina (SEC. ID. nº: 24), ^{17}Ile^{18}Arg^{23}Leu^{25}Pro^{26}Val^{28,29}Pro-h-amilina (SEC. ID. nº: 25), ^{13}Thr^{21}His^{23}Leu^{26}Ala ^{28}Leu^{29}Pro^{31}Asp-h-amilina (SEC. ID. nº: 26), ^{13}Thr^{21}His^{23}Leu^{26}Ala
^{29}Pro^{31}Asp-h-amilina (SEC. ID. nº: 27), des-^{1}Lys^{13}Thr^{21}His^{23}Leu^{26}Ala^{28}Pro^{31}Asp-h-amilina (SEC. ID. nº:28), ^{13}Thr
^{18}Arg^{21}His^{23}Leu^{26}Ala^{29}Pro^{31}Asp-h-amilina (SEC. ID. nº: 29), ^{13}Thr^{18}Arg^{21}His^{23}Leu ^{28,29}Pro^{31}Asp-h-amilina (SEC. ID. nº: 30) y ^{13}Thr^{18}Arg^{21}His^{23}Leu^{25}Pro^{26}Ala^{28,29}Pro^{31}Asp-h-amilina (SEC. ID. nº: 31).

Los agonistas de amilina contemplados en la utilización dada a conocer en la presente memoria incluyen análogos de polipéptido-6 de la familia de la amilina (AFP-6) tal como se describe en la solicitud provisional US nº 60/617.468 y en la solicitud PCT nº PCT/US05/036456. Un péptido AFP-6 maduro, conocido también como intermedina, presenta la secuencia de aminoácido siguiente:

TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPSHY (SEC. ID. nº: 32). El AFP-6 o los análogos de AFP-6 pueden estar o no amidados en el extremo del terminal C. Dichos análogos de AFP-6 incluyen los que tienen la formula II: X_{1}-X_{2}-X_{3}-X_{4}-X_{5}-X_{6}-X_{7}-X_{8}-QVQNLSHRLWQL-X_{21}-X_{22}-X_{23}-X_{24}-X_{25}-X_{26}-X_{27}-X_{28}-SAPV-X_{33}-PSSPHSY (SEC. ID. nº: 33) en la que

X_{1} falta, TQAQLLRVG (SEC. ID. nº: 34), cualquiera de uno o más aminoácidos consecutivos que la SEC. ID. nº: 34, N-arilo, o N-acilo con un sustituyente seleccionado de entre un resto acilo C_{1}-C_{18}, un alquilo sustituido o un heteroarilo;

X_{2} es M, S, C, L sustituido, L, K, D o E, donde la cadena lateral puede estar unida por un enlace amida, o cualquier aminoácido que puede formar un enlace con X_{8} por ejemplo un enlace bisulfuro o un enlace amida;

X_{3} es V, D, L, G, N, A, o S;

X_{4} es V, D, L, G, N, A, S o T;

X_{5} es V, D, L, G, N, A, o S;

X_{6} es V, D, L, G, N, A, S o falta;

X_{7} es T, S, Hse (homoSER), Ahb (ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-3-metilbutanoico) o (Ahp) (ácido 2R,3R)-2-amino-3-hidroxi-4-metilpentanoico;

X_{8} es M, S, C, L sustituido, K, D, o E o cualquier aminoácido que pueda formar un enlace con X_{2}, por ejemplo un enlace bisulfuro o amida;

X_{21} es M, G, P, A o falta;

X_{22} es M, G, P, A o falta;

X_{23} es M, G, P, A o falta;

X_{24} es M, G, P, A o falta;

X_{25} es M, G, P, A o falta;

X_{26} es R o falta, en la que cuando X_{26} falta, X_{27} falta;

X_{27} es R o falta, en la que cuando X_{27} falta, X_{26} falta;

X_{28} es D o E;

X_{33} es D o E.

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En otras formas de realización, los análogos de AFP-6 comprenden, o la zona activa está constituida por, compuestos con una secuencia de aminoácidos de formula (III): X_{1}-X_{2}-QNLSHRLWQL-X_{13}-X_{14}-X_{15}-X_{16}-X_{17}-X_{18}-X_{19}-X_{20}-SAPV-X_{25}-PSSPHSY (SEC. ID. nº: 35) en la que

X_{1} es Q o falta;

X_{2} es V o falta;

X_{13} es M, G, P, A o falta;

X_{14} es M, G, P, A o falta;

X_{15} es M, G, P, A o falta;

X_{16} es M, G, P, A o falta;

X_{17} es M, G, P, A o falta;

X_{18} es R o falta, en la que cuando X_{18} falta, X_{19} falta;

X_{19} es R o falta, en la que cuando X_{19} falta, X_{18} falta

X_{20} es D o E;

X_{25} es D o E.

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Las secuencias de aminoácidos de los análogos de AFP-6 a título de ejemplo para su utilización en los procedimientos dados a conocer incluyen:

RVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEC. ID. nº: 36)

GCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEC. ID. nº: 37)

CVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEC. ID. nº: 38).

QVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEC. ID. nº: 39)

VQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEC. ID. nº: 40)

VQNLSHRL-QLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEC. ID. nº: 41)

TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (SEC. ID. nº: 42)

TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLDSAPVDPSSPHSY (SEC. ID. nº: 43)

VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (SEC. ID. nº: 44)

CVLGTCQVQNLSHRLWQLRQESAPVEPSSPHSY (SEC. ID. nº: 45)

TQAQLLRVGCSNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEC. ID. nº: 46)

TQAQLLRVGCNTATCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEC. ID. nº: 47)

RVGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEC. ID. nº: 48)

TQAQLLRVGCDTATCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEC. ID. nº: 49)

TQAQLLRVGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEC. ID. nº: 50)

TQAQLLRVGMVLGTMQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEC. ID. nº: 51)

GMVLGTMQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEC. ID. nº: 52)

VGMVLGTMQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (SEC. ID. NO: 53)

RVGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEC. ID. nº: 54)

VGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (SEC. ID. nº: 55)

V-CNTA-TCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (SEC. ID. nº: 56)

GCNTATCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (SEC. ID. nº: 57)

TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQESAPVEPSSPHSY (SEC. ID. nº: 58)

TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVEPSSPHSY (SEC. ID. nº: 59)

GTMQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY (SEC. ID. nº: 60)

VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVEPSSPHSY (SEC. ID. nº: 61)

VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY (SEC. ID. nº: 62)

GCNTATCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY (SEC. ID. nº: 63)

GCSNLSTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY (SEC. ID. nº: 64)

GCGNLSTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY (SEC. ID. nº: 65)

GCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQESAPVEPSSPHSY (SEC. ID. nº: 66).

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Los agonistas de amilina dados a conocer en la presente memoria incluyen los análogos identificados en la patente US nº 6.087.334. Dichos agonistas de amilina útiles incluyen los análogos de formula IV: X_{1-}Xaa_{1}-X_{2}-Xaa_{2}-X_{3}-Xaa_{3}-X_{4}-Xaa_{4}-X_{5}-Xaa_{5}-X_{6} (SEC. ID. nº: 67) en la que

X_{1} es Lys, Arg o falta;

X_{2} es Xaa_{6}Xaa_{7}Xaa_{8}Xaa_{9} (SEC. ID. nº: 68) o Z-Xaa_{10}SerThr, con la condición de que si X_{2} es Z-Xaa_{10}SerThr, entonces X_{1} y Xaa_{1} están ambos ausentes;

X_{3} es AlaThr, AlaSer, SerMet, GluThr o ValThr;

X_{4} es ArgLeuAla, HisLeuAla, ArgIleAla, LysIleAla, ArgMetAla, HisMetAla, LysMetAla o ArgLeuThr,

X_{5} es PheLeu, PheIle, PheMet, TyrLeu, TyrIle, TyrMet, TrpIle o TrpMet;

X_{6} es ArgSerSerGlyTyr (SEC. ID. nº: 69), LysSerSerGlyTyr (SEC. ID. nº: 70), HisSerSerGlyTyr (SEC. ID. nº: 71), ProSerSerGlyTyr (SEC. ID. nº: 72), ArgSerArgGlyTyr (SEC. ID. nº: 73), ArgThrSerGlyTyr (SEC. ID. nº: 74), ArgAlaSerGlyTyr (SEC. ID. nº: 75), AlaSerSerGlyTyr (SEC. ID. nº: 76), ArgSerAlaGlyTyr (SEC. ID. nº: 77),
HisSerAlaGlyTyr (SEC. ID. nº: 78), ArgSerGlyTyr (SEC. ID. nº: 79), ArgSer, LysSer, HisSer, ArgThr, ProSer, o Arg;

Xaa_{1} es Cys o falta;

Xaa_{2} es Cys o Ala;

Xaa_{3} es Gln, Ala o Asn;

Xaa_{4} es Asn, Ala o Gln;

Xaa_{5} es Val, Ala, Ile, Met, Leu, PentilGly, o t-butilGly;

Xaa_{6} es Asn, Gln o Asp;

Xaa_{7} es Thr, Ser, Met, Val, Leu o Ile;

Xaa_{8} es Ala o Val;

Xaa_{9} es Thr o Ser;

Xaa_{10} es Leu, Val, Met o Ile;

Z es un grupo alcanoilo de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono o falta;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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Se observa que en toda la solicitud estas alternativas se escriben en grupos Markush, por ejemplo, cada posición de aminoácido que contiene más de un posible aminoácido. Se contempla especialmente que cada elemento del grupo Markush, se consideraría por separado, comprendiendo de este modo otra forma de realización, y el grupo Markush no debe leerse como una sola unidad.

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Los agonistas de amilina contemplados en la utilización en los procedimientos dados a conocer en la presente memoria incluyen los péptidos y análogos de la familia amilina descritos en la solicitud PCT nº PCT/US2005/004631. Dichos agonistas de amilina pueden incluir análogos que comprenden una secuencia de aminoácidos de formula V: Xaa_{1} X Xaa_{3} Xaa_{4} Xaa_{5} Xaa_{6} Y Xaa_{8} Xaa_{9} Xaa_{10} Xaa_{11} Xaa_{12} Xaa_{13} Xaa_{14} Xaa_{15} Xaa_{16} Xaa_{17} Xaa_{18} Xaa_{19} Xaa_{20} Xaa_{21} Xaa_{22} Xaa_{23} Xaa_{24} Xaa_{25} Xaa_{26} Xaa_{27} Xaa_{28} Xaa_{29} Xaa_{30} Xaa_{31} Xaa_{32} (SEC. ID. nº: 80) en la que

Xaa_{1} es A, C, hC (homoCys), D, E, F, I, L, K, hK, (homoLys), R, hR (homoArg), S, Hse(homoSer), T, G, Q, N, M, Y, W, P, Hyp (hidroxiPro), H, V o falta;

Xaa_{3} es A, D, E, N, Q, G, V, R, K, hK, hR, H, I, L, M o falta;

Xaa_{4} es A, I, L, S, Hse, T, V, M, o falta;

Xaa_{5} es A, S, T, Hse, Y, V, I, L, o M;

Xaa_{6} es T, A, S, Hse, Y, V, I, L, o M;

Xaa_{8} es A, V, I, L, F, o M;

Xaa_{9} es L, T, S, Hse, V, I, o M;

Xaa_{10} es G, H, Q, K, R, N, hK, o hR;

Xaa_{11} es K, R, Q, N, hK, hR o H;

Xaa_{12} es L, I, V, F, N, W, o Y;

Xaa_{13} es A, F, Y, N, Q, S, Hse, o T;

Xaa_{14} es A, D, E, G, N, K, Q, R, H, hR, o hK;

Xaa_{15} es A, D, E, F, L, S, Y, I, V, o M;

Xaa_{16} es L, F, M, V, Y, o I;

Xaa_{17} es H, Q, N, S, Hse, T, o V;

Xaa_{18} es K, hK, R, hR, H, u (Cit), o n (Orn)

Xaa_{19} es F, L, S, Hse, V, I, T, o falta;

Xaa_{20} es H, R, K, hR, hK, N, Q, o falta;

Xaa_{21} es T, S, Hse, V, I, L, Q, N, o falta;

Xaa_{22} es F, L, M, V, Y, o I;

Xaa_{23} es P o Hyp;

Xaa_{24} es P, Hyp, R, K, hR, hK, o H;

Xaa_{25} es T, S, Hse, V, I, L, F, o Y;

Xaa_{26} es N, Q, D, o E;

Xaa_{27} es T, V, S, F, I, o L;

Xaa_{28} es G, o A;

Xaa_{29} es S, Hse, T, V, I, L, o Y;

Xaa_{30} es E, G, K, N, D, R, hR, hK, H, o Q;

Xaa_{31} es A, T, S, Hse, V, I, L, F, o Y, y

Xaa_{32} es F, P, Y, Hse, S, T, o Hyp;

en la que X e Y son capaces de crear un enlace y se seleccionan independientemente restos con cadenas laterales que están químicamente unidos entre sí para formar un enlace intramolecular tal como los enlaces disulfuro; enlace amida; ácidos alquílicos y aminas alquílicas que pueden formar lactamas cítricas; aldehídos de alquilo o haluros de alquilo y alquilaminas que pueden condensarse y reducirse para formar una alquilamina o un puente de imina; o cadenas laterales que pueden conectarse para formar un enlace alquilo, alquenilo, alquinilo, éter o tioéter.

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Las cadenas alquilo pueden incluir grupos alquilo inferior que tienen desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono. En determinadas formas de realización el enlace intramolecular puede ser un enlace disulfuro, amida, imina, amina, alquilo o alqueno. En determinados formas de realización, X e Y se seleccionan independientemente de entre Ser, Asp, Glu, Lys, Orn o Cys. En determinadas formas de realización, X e Y son Cys y Cys. En otras formas de realización, X e Y son Ser y Ser. Todavía en otras formas de realización, X e Y son Asp y Lys o Lys y Asp.

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Los agonistas de amilina útiles pueden incluir también análogos que comprenden la secuencia de aminoácidos de formula VIII: Xaa_{1} Xaa_{2} Xaa_{3} Xaa_{4} Xaa_{5} Xaa_{6} Xaa_{7} Xaa_{8} Xaa_{9} Xaa_{10} Xaa_{11} Xaa_{12} Xaa_{13} Xaa_{14} Xaa_{15} Xaa_{16} Xaa_{17} Xaa_{18} Xaa_{19} Xaa_{20} Xaa_{21} Xaa_{22} P Xaa_{24} T N Xaa_{27} G S Xaa_{30} Xaa_{31} Xaa_{32} (SEC. ID. nº: 83) en la que

Xaa_{1} es A, C, D, F, K, T o falta;

Xaa_{2} es A, C, D, S o falta;

Xaa_{3} es A, D, N, o falta;

Xaa_{4} es A, L, T, o falta;

Xaa_{5} es A, o S;

Xaa_{6} es A, S, T, o V;

Xaa_{7} es A, C, o K;

Xaa_{8} es A, L, M, o V;

Xaa_{9} es L, o T;

Xaa_{10} es G, H, o Q;

Xaa_{11} es K, Q, o R;

Xaa_{12} es L, W, o Y;

Xaa_{13} es A, N, Q, S, o T;

Xaa_{14} es A, D, E, G, K, N, Q, o R;

Xaa_{15} es A, D, E, F, L, S, o Y;

Xaa_{16} es F, o L;

Xaa_{17} es H, Q, S, o V;

Xaa_{18} es K o R;

Xaa_{19} es F, L, S o falta;

Xaa_{20} es H, K, Q o falta;

Xaa_{21} es Q, T o falta;

Xaa_{22} es F, L o Y;

Xaa_{24} es P o R;

Xaa_{27} es T o V;

Xaa_{30} es E, K o N;

Xaa_{31} es A, o T; y

Xaa_{32} es F, Y o falta.

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Además se dan a conocer compuestos, en los que:

-: la secuencia de formula V o VIII comprende además 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o más modificaciones de sustituciones, inserciones, eliminaciones, prolongaciones y/o modificaciones.

-: la secuencia de formula V o VIII comprende una eliminación en la posición 24.

-: la secuencia de formula V comprende un Val insertado entre los aminoácidos en las posiciones 22 y 23.

-: la secuencia de formula V comprende un Gln insertado entre las posiciones 22 y 23.

-: la secuencia de formula V comprende una secuencia de Gln-Thr-Tyr entre las posiciones 22 y 23.

-: la secuencia de formula V comprende una secuencia de Leu-Gln-Thr-Tyr (SEC. ID. nº: 84) entre las posiciones 22 y 23.

-: las modificaciones de formula V pueden ser en el extremo N-terminal.

-: la fracción N-terminal de formula V, presenta una octiglicina añadida.

-: la fracción N-terminal de formula V, tiene y su capacidad añadida.

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Los compuestos ejemplificativos descritos haciendo referencia a la amilina humana (SEC. ID. nº: 1; hAmilina), amilina de rata (SEC. ID. nº: 2; rAmilina), y calcitonina de salmón (sCT) CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTY
PRTNTGSGTP (SEC. ID. nº: 85), modificaciones en la posición o las posiciones indicada(s) incluyen:

(1-7 hAmilin)(^{18}Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 86);

(1-7 hAmilin)(^{11,18}Arg^{22}Leu 8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 87);

(1-7 hAmilin)(^{11,18}Arg^{27}Pro 8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 88);

(1-7 hAmilin)(^{11,18}Arg 8-24 sCT)(30-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 89);

(1-7 hAmilin)(^{11,18}Arg 8-21 sCT)(27-37 rAmilin) (SEC. ID. nº: 90);

(^{8}Val^{9}Leu^{10}Gly 1-15hAmilin)(^{18}Arg 16-27 sCT)(31-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 91);

(^{1}Ala 1-7 hAmilin)(^{11,18}Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 92);

(^{3}Ala 1-7 hAmilin)(^{11,18}Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 93);

(^{4}Ala 1-7 hAmilin)(^{11,18}Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 94);

(^{6}Ala 1-7 hAmilin)(^{11,18}Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 95);

(^{2}Ala^{11,18}Arg 1-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 96);

(Isocap-^{7}Ala^{11,18} Arg 5-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 97);

(^{4}Ala^{11,18}Arg 1-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 98);

(^{5}Ala^{11,18}Arg 1-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 99);

(^{6}Ala^{11,18}Arg 1-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 100);

(1-7 hAmilin)(^{11}Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 101);

(^{13}Ser^{14}Gln^{15}Glu 1-16 hAmilin)(^{17} Arg ^{30} Asn^{32}Tyr17-32 sCT) (SEC. ID. nº: 102);

(^{3}Ala^{11,18}Arg 1-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 103);

(Acetil-^{2,7}Agy^{11,18} Arg 1-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 104);

(Acetil-^{2,7}Agy 1-27 hAmilin) (^{11,18} Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 105);

(Isocap-^{7}Ala^{10}Aib^{11}Lys(For)^{17}Aib^{18}Lys(For) 5-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 106);

(Isocap-^{7}Ala^{10}Aib^{11}Lys(For)^{17}Aib^{18}Lys(For) 5-24 sCT)(30-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 107);

(Isocap-^{7}Ala^{10}Aib^{11}Lys(For)^{17}Aib^{18}Lys(For) 5-22 sCT)(^{28,29}Pro 28-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 108);

(Isocap-^{7}Ala^{10}Aib^{11}Lys(For)^{17}Aib^{18}Lys(For) 5-21 sCT)(^{28,29}Pro 27-37hAmilin) (SEC. ID. nº: 109);

(1-7 hAmilin)(LLQQWQKLLQKLKQ (SEC. ID. nº: 110))(^{28}Pro^{29}Arg^{32}Thr 27-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 111);

(1-7 hAmilin)(LLQQLQKLLQKLKQY (SEC. ID. nº: 112))(^{28}Pro^{29}Arg^{32}Thr 28-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 113);

(^{6}Ser 1-7 hAmilin)(^{11,18}Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 114);

(^{6}Val 1-7 hAmilin)(^{11,18}Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 115);

(1-7 hAmilin)(^{11,18}Arg 8-18 sCT)(^{28}Pro^{29}Arg^{32}Thr 27-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 116);

(1-7 hAmilin)(^{11}Arg 8-17 sCT)(^{28}Pro^{29}Arg^{32}Thr 27-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 117);

(1-7 hAmilin)(^{11}Arg 8-16 sCT)(^{27}Tyr^{28}Pro^{29}Arg^{32}Thr 27-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 118);

(1-7 hAmilin)(^{11}Arg 8-15 sCT)(^{27}Tyr^{28}Pro^{29}Arg^{32}Thr 27-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 119);

(1-7 hAmilin)(^{11}Arg 8-14 sCT)(^{27}Tyr^{28}Pro^{29}Arg^{32}Thr 27-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 120);

(1-7 hAmilin)(^{11,18}Lys(For) 8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 121);

(^{6}D-Thr 1-7 hAmilin)(^{11,18}Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 122);

(Acetil-1-7 hAmilin)(^{11,18}Lys(PEG5000) 8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº:123);

(Acetil-^{1}Ala 1-7 hAmilin)(^{11}Lys(PEG5000)^{18}Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 124);

(Acetil-^{1}Ala 1-7 hAmilin)(^{11}Arg^{18}Lys(PEG5000) 8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 125);

(1-7 hAmilin)(^{11,18}Arg 8-21 sCT)(19-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 126);

(1-7 hAmilin)(^{11,18}Arg 8-21 sCT)(^{18}Leu 18-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 127);

(1-7 hAmilin)(8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 128);

(^{5}Ser 1-7 hAmilin)(^{11,18}Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 129);

(1-12 hAmilin)(^{18}Arg 13-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 130);

(1-12 hAmilin)(^{18}Arg 13-24 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 131);

(^{5}Ser^{15}Glu^{18}Arg 1-18h Amilin)(19-24 sCT)(30-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 132);

(^{6}Hse 1-7 hAmilin)(^{11,18}Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 133);

(^{6}Ahb 1-7 hAmilin)(^{11,18}Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 134);

(^{6}Anp 1-7 hAmilin)(^{11,18}Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 135);

^{6}Thr(OPO_{3}H_{2}) 1-7 hAmilin)(^{11,18}Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 136);

(^{7}Ala^{11,18} Arg5-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 137);

(1-7 hAmilin)(^{11,18} Orn8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 138);

(1-7 hAmilin)(^{11,18} Cit8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 139);

(1-7 hAmilin)(^{11,18} homoLys8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 140);

(L-Octilglicina-1-7 hAmilin)(^{11,18} Arg8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 141);

(N-3,6-dioxaoctanoil-17 hAmilin)(^{11,18}Arg8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 142);

(ciclo(1-7)-^{1}Asp^{7}Lys^{11,18} Arg1-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 143);

(ciclo(2-7)-^{2}Asp^{7}Lys 1-7 hAmilin)(^{11,18}Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 144);

(ciclo(2-7)hAmilin)(^{11,18}Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 145);

(1-7)hAmilin)(^{11,18}Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilin-9Anc) (SEC. ID. nº: 146);

(1-7)hAmilin)(^{11,18}Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilin-L-octilglicina) (SEC. ID. nº: 147);

(N-isocaproil-1-7)hAmilin)(^{11,18}Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 148);

(1-7)hAmilin)(^{11,18}homoArg 8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 149);

(^{1}Phe 1-7)hAmilin)(^{11,18}Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 150);

(1-7)hAmilin)(^{11,18}Arg 8-24 sCT)(^{32}Thr 30-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 151);

(1-7)hAmilin)(^{11,18}Arg 8-27 sCT)(33-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 152);

(^{15}Glu^{18}Arg 1-18 hAmilin)(19-24 sCT)(30-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 153);

(^{13}Ala^{14}Asp^{15}Phe 1-18 hAmilin)(19-23 sCT)(30-37 hAmilin) (SEC. ID. nº: 154); y

(2-18 hAmilin)(19-23 sCT)(30-36 hAmilin) (SEC. ID. nº:155). Los péptidos útiles, como los anteriores, pueden estar en forma de ácido o de amida.

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Los péptidos ejemplificativos dados asimismo a conocer en la presente memoria incluyen:

KCNTATCVLGKLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 156)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 157)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPPTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 158)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNVGSNTY (SEC. ID. nº: 159)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLPPTNVGSNTY (SEC. ID. nº: 160)

KCNTATCVLGRLANFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 161)

ACNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 162)

KCNAATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 163)

KCNTAACVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 164)

CANLSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 165)

isocaproyl-STAVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 166)

CSNASTCVLGRLSQBLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 167)

CSNLATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 168)

CSNLSACVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 169)

KCNTATCVLGRLSQELHKLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 170)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSGTP (SEC. ID. nº: 171)

CSALSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 172)

Ac-(Agy)SNLST(Agy)VLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 173)

Ac-K(Agy)NTAT(Agy)VLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 174)

Isocaproil-STAVL(Aib)RLSQELRLQTYPRTNTGSGTP (SEC. ID. nº: 175)

Isocaproil-STAVLG[K(For)]LSQELH[K(For)]LQTYPRTNTGSGTP (SEC. ID. nº: 176)

Isocaproil-STAVL(Aib)[K(For)]LSQEL(Aib)[K(For)]LQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 177)

Isocaproil-STAVL(Aib)(K(For)]LSQEL(Aib)[K(For)]LQTYPRTNVGSNTY (SEC. ID. nº: 178)

KCNTATCLLQQLQKLLQKLKQYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 179)

KCNTASCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 180)

KCNTAVCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 181)

KCNTATCVLGRLSQELHRYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 182)

KCNTATCVLG[K(For)]LSQELH[K(For)L]QTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 183)

KCNTA(d-Thr)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 184)

KCNTA(dAh)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 185)

Ac-ACNTATCVLGRLSQELHK(PEG5000)LQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 186)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 187)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 188)

KCNTATCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 189)

KCNTSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 190)

KCNTATCATQRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 191)

KCNTATCATQRLSQELHRLQTYPRTNVGSNTY (SEC. ID. nº: 192)

KCNTSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY (SEC. ID. nº: 193)

KCNTA(Hse)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 194)

KCNTA(Ahb)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 195)

KCNTA(Ahp)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 196)

KCNTAT(OPO3H2)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 197)

KCNTATCVLG(Om)LSQELH(Orn)LQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 198)

KCNTATCVLG(Cit)LSQELH(Cit)LQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 199)

KCNTATCVLG(hK)LSQELH(hK)LQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 200)

L-Octilglicina KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 201)

N-3,6-dioxaoctanoil-CNTATCVLGRLSQELHRLQTVPRTNTGSNTY(SEC. ID. nº: 202)

KCNTATCMLGRYTQDFHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 203)

DSNLSTKVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 204)

KDNTATKVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 205)

CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 206)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(9Anc) (SEC. ID. nº: 207)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(L-octilglicina) (SEC. ID. nº: 208)

N-isocaproil-KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 209)

KCNTATCVLG(hR)LSQELH(hR)LQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 210)

FCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 211)

KCNTATCVLGRLSQELH(Cit)LQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 212)

KCNTATCVLGRLSQELH(Om)LQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 213)

ICNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 214)

1-Octilglicina-CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 215)

Isocaproil-CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 216)

KCNTATCVLG(Cit)LSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 217)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(4ABU) (SEC. ID. nº: 218)

Isocaproil-KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(4ABU) (SEC. ID. nº: 219)

KCNTSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSEAF (SEC. ID. nº: 220)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPTNVGSEAF (SEC. ID. nº: 221)

KCNTATCVLGRLSRSLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 222)

KCNTATCVTHRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 223)

KCNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 224)

CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNT (SEC. ID. nº: 225)

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KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSETF (SEC. ID. nº: 227)

ACDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 228)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSKAF (SEC. ID. nº: 229)

KCDTATCVTHRLAGLLSRSQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 230)

KCNTATCVLGRLADALHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 231)

KCNTATCVLGPZAAFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 232)

SCNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 233)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTMPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 234)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTVPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 235)

KCNTATCVLGRLNEYLHRLQYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 236)

SCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 237)

KCNTATCVLGRLTEFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 238)

KCNTATCVLGRLAEFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 239)

KCNTATCVLGRLTDYLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 240)

KCNTATCVLGRLAQFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 241)

KCNTATCVLGRLADFLHRFQTFPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 242)

KCNTATCVLGRLADFLHRFHTTPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 243)

KCNTATCVLGRLADFLHRFQTFPRTNTGSGTP (SEC. ID. nº: 244)

CNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 245)

KCDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 246)

KCNTATCVLGRLFDFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 247)

KCNTATCVLGRLAAALHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 248)

TCDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 249)

CSNLSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY (SEC. ID. nº: 250)

KCNTATCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY (SEC. ID. nº: 251)

CSNLSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 252)

KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 253).

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Los compuestos que comprenden la secuencia de aminoácidos KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEC. ID. nº: 253) se dan a conocer.

Los derivados de los agonistas y análogos también están incluidos, en los que la estereoquímica de aminoácidos individuales puede invertirse desde (L)/S a (D)/R en uno o más puntos específicos. Están también incluidos los agonistas y análogos modificados por la glucosilación de los restos Asn, Ser y/o Thr.

Se proporcionan los agonistas y análogos de amilina que contienen menos carácter de péptido. Dichos miméticos peptídicos pueden incluir, por ejemplo, una o más de las sustituciones siguientes para enlaces amida -CO-NH-; depsipéptidos (-CO-O-), iminometilenos (-CH_{2}-NH-), trans-alquenos (-CH=CH-) beta-enaminonitrilos (-C(=CH-CN)-NH-), tioamidas (-CS-NH-), tiometilenos (-S-CH_{2}- o -CH_{2}-S), metilenos (-CH_{2}-C_{2}-) y retro-amidas (-NH-CO-).

Los compuestos proporcionados forman sales con varios ácidos y bases inorgánicos y orgánicos. Dichas sales incluyen las sales preparadas con ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, HCl, HBr, H_{2}SO_{4}, H_{3}PO_{4,} ácido trifluoracético, ácido acético, ácido fórmico, ácido metansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido maleico, ácido fumárico, y ácido alcanforsulfónico. Las sales preparadas con bases incluyen, por ejemplo, sales de amonio, sales de metales alcalinos, (tales como las sales de sodio y de potasio) y las sales de tierras alcalinas (tales como las sales de calcio y magnesio). En determinadas formas de realización, los compuestos forman sales de acetato, hidrocloruro y trifluoroacetato.

"Actividad de amilina" tal como se utiliza en la presente memoria puede incluir por lo menos una de las actividades conocidas en la técnica como se describe a continuación. La actividad de amilina puede incluir también la capacidad de la amilina para modular la respuesta al estrés, afectar a la actividad de GC y/o afectar la actividad de CFR en un cuerpo. Los agonistas de amilina deseables o los análogos de amilina pueden presentar por lo menos una propiedad compartida por los agentes antipsicóticos, antidepresivos y ansiolíticos utilizados en la presente memoria en los ejemplos 2 y 3.

En general, los agonistas de amilina o los análogos de agonistas de amilina se reconoce que se refieren a los compuestos que, interactuando o uniéndose directa o indirectamente con uno o más receptores, simula una acción de la amilina. Pueden denominarse también amilinomiméticos.

La actividad como agonistas y/o análogos de amilina puede confirmarse y cuantificarse llevando a cabo varios ensayos de cribado, incluyendo el ensayo de fijación del receptor del núcleo accumbens, el ensayo del músculo sóleo, un ensayo de vacío gástrico o mediante la capacidad para provocar hiperglicemia posprandial. Los procedimientos de los compuestos de experimentación de la actividad de amilina son conocidos en la materia. A título de ejemplo los procedimientos de identificación y los ensayos para la experimentación de los agonistas de amilina se describen en las patentes US nº 5.264.372 y nº 5.686.411.

El ensayo para la fijación al receptor, ensayo competitivo que mide la capacidad de los compuestos para unirse específicamente a los receptores de amilina unidos a la membrana. Una fuente preferida de las preparaciones de membrana utilizadas en el ensayo es el prosencéfalo basal que comprende membranas del núcleo accumbens y de las zonas circundantes. Los compuestos que se ensayan compiten en la unión a estas preparaciones del receptor con amilina de rata ^{125} I Bolton Hunter. Las curvas competitivas, en las que la cantidad unida (B) se representa en función del log de la concentración de ligando, son analizadas por ordenador utilizando los análisis por regresión no lineal a una ecuación logística de 4 parámetros (programa INPLOT, programa informático GraphPAD, San Diego, CA) o el programa ALLFIT de DeLean et al. (ALLFITT, versión 2,7 (NIH Bethesda, Md. 20892)). Munson et al. (1980) Anal. Biochem. 107:220-239.

Los ensayos de actividad biológica de los agonistas/análogos de amilina en el músculo sóleo pueden llevarse acabo utilizando los procedimientos descritos anteriormente (Leighton et al. (1988) Nature 335:632-635; Cooper et al. (1988) Proc. Natl. Acad Sci. USA 85:7763-7766), en los que la actividad agonista de amilina puede evaluarse midiendo la inhibición de la síntesis de glucógeno estimulada por la insulina. En resumen, un procedimiento ejemplificativo incluye tiras de músculo sóleo preparadas a partir de ratas Wistar macho 12 h en ayunas. Los tendones de los músculos se ligan antes del acoplamiento a pinzas de acero inoxidable. Las tiras de músculo se incuban previamente en matraces Erlenmeyer que contienen 3,5 ml de tampón de bicarbonato Krebs-Ringer, ácido N-2-hidroxietil-piperazina-N^{'}-2-etano-sulfónico 7 mM, pH 7,4, y piruvato 5,5 mM. Los matraces se sellan y se gasifican continuamente con O_{2} y CO_{2} en la proporción 19:1 (v/v). Después de la preincubación de los músculos en este medio durante 30 min a 37ºC en un baño de agua en movimiento, las tiras de músculos se transfieren a diales similares que contienen medio idéntico (excepto piruvato) con glucosa [U-^{14}C] añadida (0,5 \muCi/ml) e insulina (100 \muU/ml). Los matraces se sellan y se vuelven a gasificar durante unos 15 min iníciales en una incubación de 1h. Al final del periodo de incubación, los músculos se transfieren y se congelan rápidamente en N_{2} líquido. La concentración de lactato en el medio de incubación puede determinarse espectrofotométricamente y medirse la incorporación de [U-^{14}C] glucosa en glucógeno.

Los procedimientos de medición de la velocidad de vacío gástrico se dan a conocer, por ejemplo, en Young et al. (1995) Diabetologia 38:642-648. En un procedimiento con rojo de fenol, ratas conscientes reciben por sonda nasogástrica un gel acalórico que contiene metilcelulosa y un indicador de rojo de fenol. Veinte minutos después de la sonda nasogástrica, se anestesia a los animales utilizando halotano, se expone el estomago y se pinza en los esfínteres pilórico y esofágico inferior, se extrae y se abre en una solución alcalina. El contenido en el estomago puede deducirse a partir de la intensidad del rojo de fenol en la solución alcalina, medirse por absorbancia a una longitud de onda de 560 nm. En un procedimiento con glucosa tritiada, ratas conscientes se alimentan a la fuerza con glucosa tritiada en agua. Las ratas se sujetan suavemente por la cola, cuya punta se anestesia utilizando lidocaína. El tritio en el plasma separado de la sangre de la cola se recoge en varios puntos de tiempo y se detecta en un contador beta. Los compuestos de ensayo se administran normalmente aproximadamente un minuto antes de la sonda nasogástrica.

Los compuestos agonistas de amilina pueden presentar actividad en el ensayo de fijación del receptor de orden inferior a aproximadamente 1 a 5 nM, en algunas formas de realización inferior a aproximadamente 1 nM y en algunas formas de realización inferior a aproximadamente 50 pM. En el ensayo del musculo sóleo, los compuestos agonistas de amilina pueden presentar valores de EC_{50} de orden inferior a aproximadamente 1 a 10 micromolar. En los ensayos de vacío gástrico, los compuestos agonistas de amilina presentan valores de ED_{50} de orden inferior a 100 \mug/rata.

En un procedimiento ejemplificativo de preparación de los compuestos, los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden prepararse utilizando técnicas de síntesis de péptidos en fase sólida convencionales, por ejemplo utilizando un sintetizador de péptidos automático o semiautomático. Por lo general, utilizando dichas técnicas, un aminoácido protegido con \alpha-N-carbamoílo y un aminoácido acoplado a una cadena peptídica en crecimiento en una resina se acoplan a temperatura ambiente en un disolvente inerte tal como dimetilformamida, N-metilpirrolidinona o cloruro de metileno en presencia de agentes de acoplamiento tales como diciclohexilcarbodiimida y 1-hidroxi-benzotriazol en presencia de una base tal como la diisopropiletilamina. El grupo protector \alpha-N-carbamoílo se extrae de la resina peptídica resultante utilizando un reactivo tal como ácido trifluoroacético o piperidina, y la reacción de acoplamiento se repite con el aminoácido protegido en siguiente aminoácido protegido en N deseado que se añade a la cadena peptídica. Los grupos protectores en N adecuados son bien conocidos en la técnica, prefiriéndose en la presente memoria el t-butiloxicarbonilo (tBoc) y el fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc). Otros procedimientos para sintetizar o expresar la amilina y los agonistas de amilina y para purificarlos con conocidos por el experto en la materia.

Formulación/Administración/Dosis

La amilina, sus agonistas, sus análogos y sus derivados de amilina (denominados en la presente memoria en este apartado "compuestos") pueden administrarse solos o combinados con portadores excipientes farmacéuticamente aceptables, en dosis unitarias o múltiples. Estos compuestos farmacéuticos pueden formularse con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables así como cualquier otro adyuvante y excipiente conocido según las técnicas convencionales tales como las dadas a conocer en Remington,s Pharmaceutical Sciences de E. W. Martin. Véase también Wang et al. (1988) Journal of Parenteral Science and Technology Technical Report nº. 10, Supl. 42:2S.

En general, los compuestos pueden formularse en una composición estable farmacéuticamente segura para la administración a un paciente. Las formulaciones farmacéuticas contempladas para la utilización descritas en la presente memoria pueden comprender aproximadamente 0,01 a 6,0% (p/v) o 0,05 a 1,0% del compuesto; aproximadamente 0,02 a 0,5% (p/v), de un tampón de acetato, fosfato, citrato o glutamato que permite un pH de la composición final desde aproximadamente 3,0 a aproximadamente 7,0, aproximadamente 1,0 o 10% (p/v) de un carbohidrato o alcohol polihídrico tonificante y, opcionalmente, aproximadamente 0,005 a 1,0% (p/v), del conservante seleccionado de entre el grupo constituido por m-cresol, alcohol bencílico metil-, etil-, propil- y butil- parabenos y fenol. Dicho conservante está generalmente incluido si el péptido formulado debe incluirse en un producto para utilización múltiple.

En una forma de realización específica, una formulación farmacéutica puede contener un intervalo de concentraciones del compuesto, por ejemplo, entre aproximadamente 0,01% y aproximadamente entre 98% (p/v) o entre aproximadamente 1 a aproximadamente 98% (p/v) entre 80% y 90% (p/v) o entre aproximadamente 0,01% y aproximadamente 50% (p/v), o entre aproximadamente 10% a aproximadamente 25% (p/v) en esta forma de realización. Puede utilizarse una cantidad suficiente de agua para inyectables para obtener la concentración deseada de solución.

Si se desea, pueden estar presentes, agentes tonificantes adicionales tales como cloruro sódico, así como otros excipientes conocidos. En algunos casos, dichos excipientes son útiles en el mantenimiento de la tonicidad general de la formulación. Un excipiente puede incluirse en las formulaciones descritas actualmente a varias concentraciones. Por ejemplo, puede incluirse un excipiente en el intervalo de concentración comprendido entre aproximadamente 0,02% y aproximadamente 20% (p/p), aproximadamente 0,02% y 0,5% (p/p) aproximadamente 0,02% a aproximadamente 10% (p/p) o aproximadamente 1% a aproximadamente 20% (p/p). Además, como en las propias formulaciones presentes, un excipiente puede incluirse en forma sólida (incluyendo en polvo), líquida, semisólida o en gel.

Tal como se describe en la presente memoria, una variedad de portadores líquidos son adecuados para su utilización en las presentes formulaciones peptídicas, por ejemplo, agua o una mezcla o suspensión de disolvente acuoso/orgánico. Las formulaciones farmacéuticas pueden componerse de varias formas, por ejemplo, sólida, semisólida o líquida. El término "sólido", tal como se utiliza en la presente memoria, significa que comprende todas las utilizaciones normales de este término incluyendo, por ejemplo, polvos y formulaciones liofilizadas. Las formulaciones descritas actualmente pueden estar liofilizadas.

Las expresiones tampón, solución tampón y solución tamponada, cuando se utilizan haciendo referencia a la concentración de ión hidrógeno o al pH, se refieren a la capacidad de un sistema, particularmente de una solución acuosa, para resistir un cambio de pH o la adición de ácido o álcali o en la dilución con un disolvente. La característica de las soluciones tamponadas, que experimentan pequeños cambios del pH en la adición de ácido o base, es la presencia de un ácido débil y una sal de ácido débil, o una base débil y una sal de base débil. Un ejemplo del sistema anterior es ácido acético y acetato sódico. El cambio de pH es ligero siempre que la cantidad añadida de ión hidronio o hidroxilo no exceda la capacidad del sistema tampón para neutralizarlo.

La estabilidad de una formulación de péptido se aumenta manteniendo el pH de la formulación dentro del intervalo de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 7,0 cuando está en forma líquida. En una forma de realización, el pH de la formulación está comprendido en el intervalo entre aproximadamente 3,5 y 5,0, o aproximadamente 3,5 y 6,5, o aproximadamente 3,7 y 4,3 o aproximadamente 3,8 y 4,2. Un pH específico puede ser aproximadamente 4,0. Aunque no se pretenda estar ligado por esta teoría, se entiende actualmente que, en algunas formas de realización, donde el pH de la formulación farmacéutica excede de 5,5, la degradación química del péptido puede acelerarse de modo que el periodo de conservación es inferior a aproximadamente dos años.

En algunas formas de realización, el tampón utilizado en la práctica de la presente invención es un tampón acetato (por lo general a una concentración de la formulación final desde aproximadamente 1-5 mM, por ejemplo, 1,5 mM, a aproximadamente 60 mM), tampón fosfato (por lo general a una concentración de la formulación final desde aproximadamente 1-5 mM, por ejemplo, 1,5 mM, hasta aproximadamente 30 mM) o tampón glutamato (por lo general a una concentración final de la formulación desde aproximadamente 1-5 mM, por ejemplo, 1,5 mM, hasta aproximadamente 60 mM). En una forma de realización, el tampón es acetato a una concentración final de la formulación desde aproximadamente 5 mM hasta aproximadamente 30 mM.

Puede incluirse un estabilizador en la presente formulación pero, y significativamente, no se requiere necesariamente. Si se incluye, sin embargo, un estabilizador útil en presencia de la presente formulación es un carbohidrato o un alcohol polihídrico. Un estabilizador adecuado útil en la práctica de los presentes procedimientos es aproximadamente 1,0 a 10% (p/v) de un carbohidrato o alcohol polihídrico. Los alcoholes polihídricos y los carbohidratos comparten las mismas características en sus ejes centrales, es decir, -CHOH-CHOH-, que es responsable de la estabilización de las proteínas. Los alcoholes polihídricos incluyen en compuestos tales como sorbitol, manitol, glicerol y polietilenglicoles (PEG). Estos compuestos son moléculas de cadena lineal. Los carbohidratos, tales como la manosa, ribosa, sacarosa, fructuosa, trehalosa, maltosa, inositol y lactosa, por otra parte, son moléculas cíclicas que pueden contener un grupo ceto o aldehído. Se ha demostrado que estas dos clases de compuestos son eficaces en la estabilización de proteínas contra la desnaturalización causada por temperatura elevada y por procesos de congelación-descongelación o de liofilización. En las formas de realización en las que los sujetos padecen diabetes, los carbohidratos adecuados incluyen: galactosa, arabinosa, lactosa o cualquier otro carbohidrato que no presente un efecto desfavorable en un paciente diabético, es decir, el carbohidrato no está metabolizado para formar grandes concentraciones inaceptables de glucosa en la sangre. Dichos carbohidratos son bien conocidos en la técnica como adecuados para los diabéticos. La sacarosa y la fructosa son adecuadas para su utilización con el compuesto en sujetos no diabéticos.

En determinadas formas de realización, si se incluye un estabilizante, el compuesto se estabiliza con un alcohol polihídrico tal como sorbitol, manitol, inositol, glicerol, xilitol y copolímero de propileno/etileno glicol, así como varios PEG de peso molecular 200, 400, 1.450, 3.350, 4.000, 6.000 y 8.000). El manitol es un ejemplo de un alcohol polihídrico específico. Otra característica útil de las formulaciones liofilizadas descritas en la presente memoria es el mantenimiento de la tonicidad de las formulaciones liofilizadas con el mismo componente de la formulación que sirve para mantener su estabilidad. El manitol es un alcohol polihídrico específico utilizado con este fin.

La United States Pharmacopeia (USP) expone que deben añadirse agentes antimicrobianos en concentraciones bacteriostáticas o micoestáticas a las preparaciones contenidas en recipientes de dosis múltiples. Deben estar presentes en una concentración adecuada en el momento de su utilización para impedir la multiplicación de microorganismos introducidos de forma inadvertida en la preparación a la vez que se retira una fracción de los contenidos con una aguja hipodérmica y una jeringuilla, o utilizando otros medios invasivos para el suministro, tales como inyectores de pluma. Los agentes antimicrobianos deberían evaluarse para asegurar la compatibilidad con los demás componentes de la formula y su actividad debería evaluarse en la formula total para asegurar que un agente específico que es eficaz en una formulación no es ineficaz en otra. No es infrecuente encontrar que un agente antimicrobiano específico sea eficaz en una formulación pero no lo sea en otra.

Un conservante, en sentido farmacéutico corriente, es una sustancia que evita o inhibe el crecimiento microbiano y puede añadirse a formulaciones farmacéuticas con este fin para evitar el deterioro consiguiente de la formulación por los microorganismos. Aunque la cantidad de conservante no sea grande, no obstante puede afectar la estabilidad general del péptido.

Aunque el conservante para su utilización en las composiciones farmacéuticas puede estar comprendido entre 0,005 a 1,0% (p/v), el intervalo típico de cada conservante, solo o combinado con otros, es: alcohol bencílico (0,1-1,0%) o m-cresol (0,1-0,6%) o fenol (0,1-0,8%) o la combinación de metil- (0,05-0,25%) y etil- o propil-o butil- (0,005%-0,03%) parabenos. Los parabenos son ésteres de alquilo inferior del ácido para-hidroxibenzoico. Una descripción detallada de cada conservante está publicada en "Remington's Pharmaceutical Sciences" así como Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Vol. 1, 2ª ed., Avis et al. Ed., Mercel Dekker, Nueva York, N.Y. (1992).

La pramlintida, ^{25,28,29}Pro-h-amilina, no tiene tendencia a adsorberse en el vidrio en un recipiente de vidrio cuando en forma líquida, por consiguiente, no se requiere tensioactivo para estabilizar más la formulación farmacéutica. Sin embargo, con respecto a los compuestos que tienen dicha tendencia cuando están en forma líquida, debería utilizarse un tensioactivo en su formulación. Estas formulaciones pueden liofilizarse a continuación. Los tensioactivos con frecuencia producen la desnaturalización de las proteínas, tanto de destrucción hidrófoba como por la separación del puente salino. Las concentraciones relativamente bajas de tensioactivo pueden ejercer una potente actividad desnaturalizante, debido a las fuertes interacciones ente los restos de tensioactivo y las zonas reactivas en las proteínas. Sin embargo, la utilización juiciosa de esta interacción puede estabilizar las proteínas frente a la desnaturalización interfacial o superficial. Los tensioactivos que podrían estabilizar más el péptido pueden estar opcionalmente presentes en el intervalo de aproximadamente 0,001 a 0,3% (p/v) de la formulación total e incluyen polisorbato 80 (es decir, monooleato de polioxietileno (20) sorbitán), CHAPS® (es decir, 3-[(3-colamidopropil) dimetilamonio]1-propansulfonato), BRIJ® (por ejemplo, Brij 35, que es el éter laurílico de polioxietileno (23)), poloxámero u otro tensioactivo no
iónico.

Puede también ser deseable añadir cloruro sódico u otra sal para ajustar la tonicidad de la formulación farmacéutica, dependiendo del tonificante seleccionado. Sin embargo, esto es opcional, y depende de la formulación específica seleccionada. Las formulaciones parenterales por lo general pueden ser isotónicas o sustancialmente isotónicas.

Un portador adecuado para productos parenterales es el agua. El agua de calidad es adecuada para la administración parenteral puede prepararse bien por destilación o por ósmosis inversa. El agua para inyectables es el portador acuoso preferido para su utilización en las formulaciones farmacéuticas inyectables.

Es posible que puedan estar presentes otros ingredientes en las formulaciones farmacéuticas. Dichos ingredientes adicionales pueden incluir, por ejemplo, agentes humectantes, emulsionantes, aceites, antioxidantes, agentes de relleno, modificadores de tonicidad, agentes quelantes, iones metálicos, portadores oleaginosos, proteínas (por ejemplo, albúmina de suero humano, gelatina o proteínas) y un ión bipolar (por ejemplo, un aminoácido tal como la betaína, taurina, arginina, glicina, lisina e histidina). Además, las soluciones de polímero o las mezclas con polímeros proporcionan la oportunidad para la liberación controlada del péptido. Dichos ingredientes adicionales, desde luego, deberían no afectar desfavorablemente la estabilidad general de la formulación farmacéutica proporcionada en la presente memoria.

Los recipientes son también una parte integral de la formulación de una inyección y pueden considerarse un componente, no existe ningún recipiente que sea totalmente inerte, o no afecte de alguna manera el líquido que contiene, particularmente si ese líquido es acuoso. Por consiguiente, la selección de un recipiente para una inyección específica debe basarse en una consideración de la composición del recipiente, así como de la solución, del tratamiento al que estará sometido. La adsorción del péptido en la superficie del vidrio del vial puede también minimizarse, si es necesaria, mediante la utilización de vidrio de borosilicato, por ejemplo, vidrio de borosilicato nº 33 de Wheaton tipo I (Wheaton de tipo I-33) o su equivalente (Wheaton Glass Co.). Otros vendedores de viales y cartuchos de vidrio de borosilicato similares aceptables para la preparación incluyen Kimbel Glass Co; West Co. Bünder Glass GMBH y Forma Vitrum. Las propiedades biológicas y químicas del compuesto pueden estabilizarse mediante la formulación y liofilización en un vial de suero de borosilicato tipo I-33 de Wheaton hasta una concentración final de 0,1 mg/ml y 10 mg/ml del compuesto en presencia de manitol al 5% y Tween 80 al 0,02%.

Con objeto de permitir la introducción de una aguja en una jeringuilla hipodérmica en un vial de dosis múltiple y proporcionar el resellado tan pronto como la aguja se retira, el extremo abierto de cada vial se sella por lo general con un cierre de tapón de caucho mantenido en lugar por una banda de aluminio. Los tapones para los viales de vidrio, tales como, West 4416/50, 4416/50 (de teflón) y 4406/40, Abbott 5139 o cualquier tapón equivalente pueden utilizarse como cierre para el producto farmacéutico para inyectable. Estos tapones son compatibles con el péptido así como con los demás componentes de la formulación. Estos tapones pasan la prueba de integridad del tapón cuando se prueban utilizando patrones de utilización del paciente por ejemplo, el tapón puede resistir por lo menos aproximadamente 100 inyecciones. Alternativamente, el péptido puede liofilizarse en viales, jeringuillas o cartuchos para la redisolución posterior. Las formulaciones líquidas proporcionadas en la presente memoria pueden rellenarse en cartuchos con una o dos cámaras o jeringuillas con una o dos cámaras.

Cada uno de los componentes de la formulación farmacéutica descrita anteriormente es conocido en la técnica y está descrito en Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Vol. 1, 2^{a} ed., Avis et al. Ed, Mercel Dekker, Nueva York, N.Y. 1992.

El procedimiento de preparación para las formulaciones líquidas anteriores implica generalmente etapas de formación del compuesto, filtración estéril y rellenado. El procedimiento de la composición implica la disolución de ingredientes en orden especifico (por ejemplo, conservante seguido de estabilizantes/agentes de tonicidad, tampones y péptidos) o disolviendo al mismo tiempo.

Las formulaciones alternativas, por ejemplo, no parenterales, pueden no necesitar esterilización. Sin embargo si se desea la esterilización, o es necesario cualquier proceso de esterilización adecuado puede utilizarse en el desarrollo de la formulación farmacéutica del péptido proporcionado en la presente memoria. Los procesos de esterilización incluyen la filtración, vapor (calor húmedo), calor seco, gases (por ejemplo, óxido de etileno, formaldehido, dióxido de cloro, óxido de propileno, beta-propiolactona, ozono, cloropicrina, ácido peracético, bromuro de metilo y similares), exposición a una fuente de radiación y manipulación aséptica. La filtración es un procedimiento ejemplar de esterilización para las formulaciones líquidas descritas en la presente memoria. La formulación estéril implica filtración a través de 0,45 \mum y 0,22 \mum (1 o 2) que pueden estar conectados en serie. Después de la filtración, la solución se rellena en viales o recipientes adecuados.

En una forma de realización, las formulaciones farmacéuticas líquidas se destinan a administración parenteral. Las vías de administración adecuadas incluyen la intramuscular, la intravenosa, subcutánea, intradérmica, interarticular, intrafecal y similares. La vía subcutánea de administración es una vía específica. La administración por las mucosas es también particularmente adecuada. Estas vías por las mucosas incluyen pero no se limitan a, las vías oral, nasal, sublingual, pulmonar y bucal que pueden incluir la administración del péptido en forma líquida semisólida o sólida. La administración por estas vías requiere sustancialmente más péptido para obtener los efectos biológicos deseados debido a la biodisponibilidad en comparación con la administración parenteral. Además, la administración parenteral por liberación controlada puede conseguirse formando microcápsulas poliméricas, matrices, soluciones, implantes y dispositivos y administrándolos por vía parenteral o por medios quirúrgicos. Los ejemplos de formulaciones de liberación controlada se describen en las patentes US nº 6.368.630, nº 6.379.704 y nº 5.766.627. Estas formas farmacéuticas pueden tener una biodisponibilidad menor debido al atrapamiento de algún péptido en la matriz del polímero o dispositivo. Véase por ejemplo, las patentes US nº 6.379.704, nº 6.379.703 y nº 6.296.842.

Los compuestos pueden suministrarse en forma de dosificación unitaria que contienen una cantidad del compuesto que será eficaz en una o múltiples dosis para tratar o ayudar a tratar la enfermedad psiquiátrica y/o los efectos secundarios no deseados del tratamiento psiquiátrico/modificación. Como reconocerán los expertos en la materia una cantidad eficaz de agente terapéutico variara con muchos factores incluyendo la edad y el peso del paciente, el estado físico del paciente, la enfermedad que ha de tratarse y otros factores.

Sin embargo, las dosis típicas pueden contener desde un límite inferior desde aproximadamente 1 \mug, 5 \mug, 10 \mug, 50 \mug a 100 \mug hasta un límite superior de aproximadamente 100 \mug, 500 \mug, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg o 100 mg de compuesto farmacéutico al día. Se contemplan también otros intervalos de dosis tales como 0,1 \mug a 1 mg del compuesto por dosis. De este modo, las dosis ejemplificativas pueden ser 30, 60, 120, 240 o 360 \mug del compuesto por dosis. Las dosis al día pueden suministrarse en dosis unitarias discretas o proporcionarse continuamente en un periodo de 24 horas, o cualquier fracción de este periodo de 24 horas. El número de dosis al día puede ser de 1 a aproximadamente 4 dosis al día, aunque podrían ser más. La administración continua puede ser en forma de infusiones continuas. Las dosis y velocidades de infusión a título de ejemplo incluyen desde 0,005 nmoles/kg hasta aproximadamente 20 nmoles/g por dosis discreta o desde aproximadamente 0,01/pmoles/kg/min hasta aproximadamente 10 pmoles/kg/min en una infusión continua. Estas dosis e infusiones pueden suministrarse por administración intravenosa (i.v.) o administración subcutánea (s.c.). La dosis total/administración ejemplificativa de la composición farmacéutica i.v. dada puede ser aproximadamente 2 \mug a aproximadamente 8 mg al día, en tanto que la dosis total/administración de la composición farmacéutica s.c. dada puede ser aproximadamente de 6 \mug a aproximadamente 16 ó 24 mg al día.

Los siguientes ejemplos se proporcionan a título ilustrativo pero no limitativo de la invención.

Ejemplos Ejemplo 1

Ratas Sprague-Dawley® macho se sometieron al paradigma de retirada de azúcar y se observaron los efectos del estrés sobre la ingestión de azúcar. En resumen, se implantaron en ratas bombas osmóticas ALZET® que contienen portador o amilina de rata (300 \mug/kg/d). A todas las ratas se les proporcionó acceso a voluntad a pienso normal, agua y bebida con sacarosa al 30%. Posteriormente se retiró la bebida con sacarosa y la mitad de las ratas se sometieron, a diario, a 3 h de estrés suave con moderación durante 3 días sucesivos. Tras los 3 días, se administró sacarosa y se midió su consumo medio a diario durante 4 días. La ingesta de pienso se midió también durante tres días de retirada y estrés y durante los 4 días siguientes cuando se volvió a introducir la sacarosa. No se aplicó control durante los 4días de reintroducción de la sacarosa. Los resultados de este análisis se presentan en la figura 1 donde * es P<0,05 por análisis ANOVA y Fisher post-hoc de LSD.

En este modelo, el estrés crónico estimula la proporción de calorías totales tomadas en forma de azúcar. Como se muestra en la figura 1A el estrés producido por control aumentó significativamente la sacarosa media para la relación de consumo de pienso (% de referencia) (solución salina, R) durante el consumo con control sin producción de estrés (solución salina, C). La figura 1A demuestra también que la administración de amilina impide el aumento de la sacarosa media en la relación de consumo de pienso esperada como resultado del estrés producido por control. Se compara la relación sacarosa a pienso (expresada como porcentaje de referencia) entre las ratas con estrés inducido a las que se administro amilina (amilina, R) y a las ratas con control no estresadas a las que se administro amilina (amilina, C). Se compara también la relación sacarosa a pienso entre las ratas con estrés inducido a las que se administro amilina (amilina, R) y a las ratas con estrés inducido a las que se administró portador de referencia (solución salina), (solución salina, R). Como se demuestra, la administración de amilina reduce esta respuesta producida por el estrés. Por consiguiente, la administración de amilina parece reducir o proteger contra el estrés y sus efectos.

La figura 1B representa los mismos resultados del ensayo de estrés moderado desde una perspectiva diferente, la del consumo de pienso. Se cree que mientras que el estrés aumenta la alimentación apetitosa (por ejemplo, azucares sencillos), el estrés disminuye el consumo de comidas menos apetitosas (por ejemplo, pienso normal), respuesta típica al estrés. En línea con esta creencia, el estrés sin la administración de amilina disminuyó significativamente el consumo de pienso en los animales que experimentan el estrés de control. Se compara, por ejemplo, el consumo de pienso entre los animales controlados, tratados con solución salina y los animales de referencia tratados con solución salina en la figura 1B. La administración de amilina protege también contra esta respuesta de comportamiento al estrés, tal como indican los datos de ingesta de alimento en la figura 1B.

Como se describió anteriormente, el efecto agudo del estrés sobre la ingesta de alimento está mediado por una vía de CFR central (Smagin et al. (1999) Am. J. Physiol. 276:R1461-1468). Este resultado puede tener implicaciones de comportamiento ya que CFR administrado en el cerebro de animales produce ansiedad (Dunn et al., (1990) Brain Res. Brain Res. Rev. 15:71-100), y el estrés crónico y el aumento asociado en la actividad de CRF central se cree que desempeñan una función crítica en el desarrollo de la depresión clínica y de los trastornos de ansiedad (Chrousos (2000) Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24:S50;S55; Koob (1999) Biol. Psychiatry 46:1167-1180). Por consiguiente la amilina parece impactar en una vía central del estrés conocida por mediar los estados del comportamiento similares a la depresión y a la ansiedad y puede ser de utilidad como agente terapéutico para tratar las mismas.

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Ejemplo 2

Para confirmar la interpretación de los descubrimientos expuestos en el Ejemplo 1, se realizaron varios ensayos de comportamiento animal para probar los efectos ansiolíticos, antidepresivos y antipsicóticos de la administración de amilina. Los ensayos de comportamiento realizados utilizan modelos animales aceptados por la técnica que demuestran propiedades características de la afección clínica respectiva (por ejemplo, ansiedad, depresión, esquizofrenia, trastorno obsesivo-compulsivo) y por consiguiente presentan validez de la apariencia. Estas pruebas de comportamiento específicas son conocidas por ser sensibles a fármacos ansiolíticos, antidepresivos o antipsicóticos. Para estos ensayos, se administró amilina de rata a ratones a dosis que oscilan entre 0,1 y 10 mg/kg por vía intraperitoneal o mediante una bomba osmótica (ALZET®) implantada por vía subcutánea que contiene portador o amilina de rata, y su rendimiento se evaluó en el ensayo.

Hipertermia provocada por estrés

La temperatura corporal y el estado emocional están estrechamente relacionados en los seres humanos y la hipertermia provocada por estrés (SIH) en ratones se considera que tiene validez de pronóstico para determinados diagnósticos de ansiedad-estrés humanos. Los ensayos de SIH evalúan el efecto de los ansiolíticos o los agentes de ensayo en la hipertermia provocada por estrés y miden los efectos intrínsecos de estos fármacos en la temperatura del núcleo corporal del animal. Véase, por ejemplo, Zethof et al., (1994) Physiol. Behav. 55:109-115. Los ansiolíticos truncan el aumento en la temperatura del cuerpo, o la respuesta hipertérmica, después de la exposición a estrés. Los animales fueron tratados con amilina de rata (0,1, 1,0 o 10 mg/kg) o agentes de referencia (portador o 10 mg/kg de clordiosepóxido) 60 minutos antes del ensayo. Se sometieron los ratones a dos mediciones sucesivas de temperatura rectal 10 minutos aparte. El estrés de la primera medición provoca hipertermia que se midió mediante la segunda medición de temperatura. La diferencia entre las dos temperaturas (\DeltaT) fue la hipertermia provocada por estrés. Los resultados de este ensayo se presentan en la figura 2 donde * es P<0,05. Como se muestra en la figura 2 la administración de amilina, como la de la referencia ansiolítica positiva, clordiazepóxido (CDP), truncó la respuesta a SIH. Los resultados de la prueba con SIH demuestran la actividad ansiolítica de la administración de amilina. Se administró también amilina de manera crónica a razón de 300 \mug/kg/d con bombas implantadas por vía subcutánea y los animales se sometieron a la prueba con SIH. Tanto en la semana 1 como a las 4 semanas de administración, la infusión crónica de amilina truncó significativamente la respuesta a SIH, ya que infundió de manera crónica CDP a razón de 10 mg/kg/d.

Enterrado en mármol

Se utiliza enterrado en mármol como un modelo tanto para el trastorno de ansiedad como para el obsesivo-compulsivo. Véase, por ejemplo Chaki et al., (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther. 304:818-826. Los ansiolíticos suprimen la actividad de enterrado con mármol. Se inyectaron ratones con el agente de ensayo (amilina de rata a 0,1, 1,0 o 10 mg/kg, 20/kg de Buspirona o portador) 15 a 30 minutos antes de la prueba. Se colocaron a continuación los ratones individualmente en jaulas limpias que contenían 5 cm de lecho de madera dura y 20 mármoles espaciados uniformemente en filas de cinco. Se registró el número de mármoles enterrados en 30 minutos. Los resultados de este ensayo se presentan en la figura 3 donde * es P<0,05. Como se muestra en la figura 3, la administración de amilina, similar a la de la referencia positiva ansiolítica, buspirona, redujo el número de mármoles enterrados. La reducción en el enterrado de mármol con amilina a razón de 10 mg/kg y de buspirona a razón de 20 mg/kg fue estadísticamente significativa. Buspirona es un agonista parcial de 5-HT1A y un agente ansiolítico conocido. Los resultados del ensayo de enterrado en mármol demuestran la actividad ansiolítica y la actividad antiobsesiva compulsiva de la administración de amilina.

Prueba de nado forzado

La prueba de nado forzado (FST) es un paradigma utilizado frecuentemente para evaluar la actividad antidepresiva de los fármacos. Esta prueba se basa en la medición del tiempo de flotación del animal en un depósito lleno de agua. Cuando las ratas o ratones son forzados a nadar en un cilindro profundo con agua tibia se vuelven casi inmóviles y cesan de tratar de escapar. Esta postura inmóvil característica se cree que refleja un estado pseudodepresivo y está realmente influenciada por una amplia variedad de antidepresivos. Véase, por ejemplo Hédou et al., (2001) Pharmacol., Biochem. Behav. 70:65-76, Chaki et al (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther. 304:818-826. y Porsolt et al., (1977) Nature 266:730-732. Los antidepresivos disminuyen el tiempo de inmovilidad en la FST. La amilina de rata o portador se administró continuamente durante dos semanas a ratones mediante bombas osmóticas implantadas por vía subcutánea antes de la FST. El primer día, se colocaron los ratones en un depósito de agua durante una sesión de nado previo de 15 minutos. El segundo día, se volvieron a colocar los ratones en el depósito de agua para evaluación del trepado, la natación y la inmovilidad durante una sesión de prueba de 5 minutos. Los resultados de la FST se presentan en la figura 4 donde * es P<0,05. Como se muestra en la figura 4, la administración de amilina de rata redujo significativamente el tiempo consumido en el estado inmóvil. Por consiguiente, los resultados de la FST muestran la actividad antidepresiva de la administración de amilina.

Inhibición del prepulso

La prueba de inhibición del prepulso (PPI) mide la respuesta reflejo a la estimulación auditiva aplicada externamente (respuesta acústica alarmante) y está relacionada con la insuficiencia en la capacidad de control observada en la esquizofrenia. El reflejo acústico alarmante es una respuesta muy básica a los estímulos exterorreceptores fuertes y es utilizada extensamente para evaluar la reactividad sensomotora en animales y seres humanos. Un estimulo auditivo débil (prepulso, 74-82 dB) proporcionado antes del estimulo acústico fuerte (120 dB) trunca la respuesta alarmante. Este truncamiento de la respuesta alarmante se denomina inhibición del prepulso. Véase, por ejemplo, Conti et al. (2005) Behavioral Neuroscience 119:1052-1060. Los antipsicóticos aumentan la capacidad del estimulo del prepulso para truncar la respuesta alarmante al estimulo fuerte. Algunos agentes psicotomiméticos, tales como la fenciclidina (PCP) y ketamina, pueden reducir actualmente el tanto por ciento de inhibición del prepulso y estimular el estado pseudopsicótico en animales, que pueden estar antagonizados por agentes antipsicóticos.

Se inyectó a los ratones el agente de ensayo (amilina de rata a 0,1, 1,0 ó 10 mg/kg o portador) 15 minutos antes de la prueba o haloperidol a razón de 1 mg/kg 30 minutos antes de la prueba. Se colocaron los ratones en un receptáculo para animales y se colocó el receptáculo en una plataforma transductora en una cámara acústica. Se proporcionó un estímulo auditivo débil (prepulso) de 74, 78 y 82 dB antes del estimulo acústico fuerte (120 dB). Se registro la cantidad de "reacción" del animal al estimulo fuerte. Los resultados del ensayo PPI se presentan en la figura 5 donde * es P<0,05. Como se muestra en la figura 5, la administración de amilina a razón de 10 mg/kg, como la del halperidol de referencia positiva antipsicótico, aumentó significativamente el tanto por ciento de inhibición a todos los niveles de prepulso probados (74, 78 y 82 dB). Halperidol es un antagonista receptor de dopamina y un agente antipsicótico de primera generación. Los resultados de la prueba PPI demuestran los efectos antipsicóticos de la administración de amilina.

Locomoción provocada por fenciclidina (PCP)

La prueba de locomoción provocada por PCP se utiliza con las cámaras de actividad en campo abierto y mide la locomoción, puesta de manos y actividad estereotípica en las condiciones provocadas por anfetamina/PCP. La prueba tiene validez de diagnóstico para algunos fármacos antipsicóticos que normalizan la imperatividad y el comportamiento estereotípico observado con la anfetamina y PCP. Véase, por ejemplo, Williams et al. (2006) Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 30:239-243. Se inyectó a ratones el agente de ensayo (amilina de rata a razón de 0,1, 1,0 ó 10 mg/kg, 3 mg/kg de clozapina (CZP) o portador) 15 a 30 minutos antes de la inyección con 5 mg/kg de PCP. Se colocaron los animales en el centro de un campo abierto y se registró la actividad durante 60 minutos. En la figura 6 se presentan los resultados de este ensayo donde * es P<0,05. Como se muestra en la figura 6, la administración de amilina, como la de CZP de referencia positiva antipsicótica, redujo significativamente la distancia total recorrida a través de todos los tipos evaluados (total, central y periférica) en la prueba de locomoción provocada por PCP. La amilina, como CZP, redujo la actividad de puesta de manos y la actividad de puesta de manos provocada por PCP. La administración de amilina sola no afectó la actividad de referencia mientras que CPZ sola afectó la actividad de referencia. CZP es un fármaco antipsicótico de segunda generación atípico que tiene un perfil receptor mixto, que incluye el receptor de dopamina. CPZ presenta actividad antipsicótica superior, con menos efectos secundarios motores. Los resultados de la prueba de locomoción provocada por PCP demuestran la actividad antipsicótica de la administración de amilina.

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Ejemplo 3

Se examinó el efecto de la administración de amilina en la ganancia de peso provocada por la clozapina antipsicótica de segunda generación. Se implantaron por vía subcutánea en la región interescapular bombas osmóticas a ratas Sprague-Dawley® macho, adultas (dieta = 58% Kcal de grasa) a las que se les administró en continuo portador o fármaco durante 4 semanas. En un experimento, se trataron las ratas con portador o clozapina (0,025 y 0,25 mg/kg/día) en un segundo experimento, se trataron las ratas con clozapina (0,25 mg/kg/día) o clozapina (0,25 mg/kg/día) junto con amilina de rata (10 \mug/kg/día). La figura 7A presenta el aumento de ganancia de peso de las ratas tratadas con clozapina en comparación con las ratas tratadas con portador. La figura 7B demuestra que cuando se administraba conjuntamente amilina con clozapina, la amilina evitaba la ganancia de peso observada en las ratas tratadas sólo con clozapina.

Claims

1. Utilización de una amilina, un agonista de la amilina, un análogo de la amilina o un derivado de la amilina seleccionados de entre el grupo constituido por un compuesto según la SEC. ID. nº: 3, SEC. ID. nº: 33, SEC. ID. nº: 35, SEC. ID. nº: 67, SEC. ID. nº: 80 o SEC. ID. nº: 83, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad o trastorno psiquiátrico, en la que la enfermedad o el trastorno es un trastorno del estado de ánimo, un trastorno de ansiedad o esquizofrenia, en la que el medicamento debe administrarse en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad o trastorno.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que la enfermedad o trastorno es un trastorno de ansiedad.

3. Utilización según la reivindicación 2, en la que el trastorno de ansiedad es un trastorno obsesivo-compulsivo.

4. Utilización según la reivindicación 1, en la que la enfermedad o trastorno es la depresión.

5. Utilización según la reivindicación 1, en la que la enfermedad o trastorno es la esquizofrenia.

6. Utilización según la reivindicación 1, en la que debe administrarse al sujeto por lo menos otra medicación psiquiátrica.

7. Utilización de una amilina, de un agonista de la amilina, de un análogo de la amilina o de un derivado de la amilina seleccionados de entre el grupo constituido por un compuesto según la SEC. ID. nº: 3, SEC. ID. nº: 33, SEC. ID. nº: 35, SEC. ID. nº: 67, SEC. ID. nº: 80 o SEC. ID. nº: 83, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno psiquiátrico en la que el medicamento debe administrarse en una cantidad eficaz para tratar el trastorno, en la que el trastorno es un trastorno es un trastorno relacionado con sustancias, en la que el trastorno relacionado con sustancias se selecciona de entre el grupo constituido por la dependencia a sustancias, la adicción a sustancias, el trastorno de ansiedad inducido por sustancias y el trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias.

8. Utilización según la reivindicación 7, en la que el trastorno relacionado con sustancias es la adicción a sustancias, el trastorno de ansiedad inducido por sustancias o el trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias.

9. Amilina, un agonista de la amilina, un análogo de la amilina, o un derivado de la amilina seleccionados de entre el grupo constituido por un compuesto según la SEC. ID. nº: 3, SEC. ID. nº: 33, SEC. ID. nº: 35, SEC. ID. nº: 67, SEC. ID. nº: 80 o SEC. ID. nº: 83, para la utilización en el tratamiento de una enfermedad o trastorno psiquiátrico, en los que la enfermedad o el trastorno es un trastorno del estado de ánimo, un trastorno de ansiedad o la esquizofrenia.